JP2014516074A - ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン化合物ならびにそのPDE2阻害剤および/またはCYP3A4阻害剤としての使用 - Google Patents
ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン化合物ならびにそのPDE2阻害剤および/またはCYP3A4阻害剤としての使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
「−Q1−R5」は、Q1aR5、Q1bR5、またはQ1cR5:
R1は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C4)アルケニル、(C3〜C4)アルキニル、−CF3、−CHF2、−CH2F、または(C3〜C15)シクロアルキルであり、
R2は、−NHR3または−N(R3)2であり、
各R3は、独立して選択された1、2、3、4または5個のR9でそれぞれが置換されていてもよい、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、および(C3〜C15)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
またはR2が−N(R3)2であるとき、前記R3の両方は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1個または2個のオキソ基(O=)を含んでいてもよく、またフルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−OR8、−(C=O)−N(R8)2、−O−(C=O)−R8、−OR8、−O−(C=O)−OR8、−SR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−S(O)2N(R8)2、−NH−(C=O)−R8、−NH−(C=O)−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−NH−(C=O)−N(R8)2、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−R8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−OR8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−N(R8)2、(C3〜C15)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(C1〜C14)ヘテロ環、および(C1〜C13)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい、4〜6員ヘテロ環を形成していてもよく、前記(C3〜C15)シクロアルキルおよび(C1〜C14)ヘテロ環はそれぞれ、1個の二重または三重結合を含んでいてもよく、また1個〜2個のオキソ(O=)基を含んでいてもよく、前記(C3〜C15)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(C1〜C14)ヘテロ環、および(C1〜C13)ヘテロアリールはそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)ハロアルキル、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、および(C2〜C6)アルキニルからそれぞれ独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく、
各R4は、水素、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−CF3、−CHF2、−CH2F、および(C3〜C15)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R4aは、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C4)アルケニル、(C3〜C4)アルキニル、−CF3、−CHF2、−CH2F、または(C3〜C15)シクロアルキルであり、
R5は、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、またはR5g:
ここでnは、0、1、2、3または4であり、
R6は、水素、ハロ、(C1〜C6)アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2−(C1〜C6)アルキル、−SF5、−CN、−(C1〜C6)アルキル−CN、−NO2、−(C=O)−R8、−(C=O)−OR8、−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−SR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、−NH−(C=O)−R8、−NH−(C=O)−OR8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−R8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−OR8、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C15)シクロアルキル、(C1〜C14)ヘテロ環、(C6〜C10)アリール、および(C1〜C13)ヘテロアリールからなる群から選択され、前記(C3〜C15)シクロアルキルおよび(C1〜C14)ヘテロ環はそれぞれ、1個の二重または三重結合を含んでいてもよく、また1個〜2個のオキソ(O=)基を含んでいてもよく、
各R7は、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−O−(C1〜C6)アルキル、および(C3〜C15)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
またはR6および近接するR7が、これらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される1個〜3個の置換基でそれぞれが置換されていてもよい、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは5員もしくは6員ヘテロ環を形成しており、
または2つの近接するR7が、これらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される1個〜3個の置換基でそれぞれが置換されていてもよい、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは5員もしくは6員ヘテロ環を形成しており、
各R8は、存在する場合は常に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C15)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C15)シクロアルキル、−CF3、−CH2F、および−CHF2からなる群から独立して選択され、
各R9は、ハロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2−(C1〜C6)アルキル、−CN、−(C1〜C6)アルキル−CN、−NO2、−(C=O)−R8、−(C=O)−OR8、−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−SR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、−NH−(C=O)−R8、−NH−(C=O)−OR8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−R8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−OR8、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C15)シクロアルキル、(C1〜C14)ヘテロ環、(C6〜C10)アリール、および(C1〜C13)ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記(C3〜C15)シクロアルキルおよび(C1〜C14)ヘテロ環はそれぞれ、1個の二重または三重結合および1個〜2個のオキソ(O=)基を含んでいてもよく、前記(C3〜C15)シクロアルキル、(C1〜C14)ヘテロ環、(C6〜C10)アリール、および(C1〜C13)ヘテロアリール部分はそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、および−CF3から独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい]。
R2が−N(R3)2であり、
各R3が、(C1〜C6)アルキルから独立して選択され、
または前記R3の両方が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1個または2個のオキソ基(O=)を含んでいてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−OR8、−(C=O)−N(R8)2、−O−(C=O)−R8、−OR8、−O−(C=O)−OR8、−SR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−S(O)2N(R8)2、−NH−(C=O)−R8、−NH−(C=O)−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−NH−(C=O)−N(R8)2、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−R8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−OR8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−N(R8)2、(C3〜C15)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(C1〜C14)ヘテロ環、および(C1〜C13)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい、4員〜6員ヘテロ環を形成していてもよく、前記(C3〜C15)シクロアルキルおよび(C1〜C14)ヘテロ環はそれぞれ、1個の二重または三重結合を含んでいてもよく、また1個〜2個のオキソ(O=)基を含んでいてもよく、前記(C3〜C15)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(C1〜C14)ヘテロ環、および(C1〜C13)ヘテロアリールはそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)ハロアルキル、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、および(C2〜C6)アルキニルからそれぞれ独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい、(式Ia、Ib、および/またはIcも含めた)式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
各R6が、水素、ハロ、(C1〜C6)アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2−(C1〜C6)アルキル、−SF5、−CN、−(C1〜C6)アルキル−CN、−NO2、−(C=O)−R8、−(C=O)−OR8、−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−SR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、−NH−(C=O)−R8、−NH−(C=O)−OR8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−R8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−OR8、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C15)シクロアルキル、(C1〜C14)ヘテロ環、(C6〜C10)アリール、および(C1〜C13)ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記(C3〜C15)シクロアルキルおよび(C1〜C14)ヘテロ環はそれぞれ、1個の二重または三重結合を含んでいてもよく、また1個〜2個のオキソ(O=)基を含んでいてもよく、
各R7は、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−O−(C1〜C6)アルキル、および(C3〜C15)シクロアルキルからなる群から独立して選択される、(式Ia、Ib、および/またはIcを含め、またR5が、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、またはR5gであるものも含めた)式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
「−Q1−R5」がQ1aR5またはQ1bR5であり、
R1が(C1〜C6)アルキルであり、
R2が−NHR3または−N(R3)2であり、
各R3が、独立して(C1〜C6)アルキルであり、
または前記R3の両方が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、フルオロ、−CN、−O−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)アルキル、−S(O)2R8、−S(O)2N(R8)2、−NH−(C=O)−R8、−NH−(C=O)−OR8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−R8、(C1〜C14)ヘテロ環、および(C1〜C13)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい4員〜6員ヘテロ環を形成していてもよく、前記(C1〜C14)ヘテロ環および(C1〜C13)ヘテロアリールはそれぞれ、(C1〜C6)アルキルからそれぞれ独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく、
各R4が水素であり、
R4aが(C1〜C6)アルキルであり、
R5がR5aまたはR5bであり、
R6が、ハロ、(C1〜C6)アルキル、−CF3、−CHF2、−OR8、および(C3〜C15)シクロアルキルからなる群から選択され、
各R7が、ハロおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
各R8が、存在する場合は常に、(C1〜C6)アルキルおよび−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C15)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
各R9が水素であり、
nが、0、1または2である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
R6が、水素、ハロ、(C1〜C6)アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2−(C1〜C6)アルキル、−SF5、−CN、−(C1〜C6)アルキル−CN、−NO2、−(C=O)−R8、−(C=O)−OR8、−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−SR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、−NH−(C=O)−R8、−NH−(C=O)−OR8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−R8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−OR8、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C15)シクロアルキル、(C1〜C14)ヘテロ環、(C6〜C10)アリール、および(C1〜C13)ヘテロアリールからなる群から選択され、前記(C3〜C15)シクロアルキルおよび(C1〜C14)ヘテロ環はそれぞれ、1個の二重または三重結合を含んでいてもよく、また1個〜2個のオキソ(O=)基を含んでいてもよく、
各R7が、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−O−(C1〜C6)アルキル、および(C3〜C15)シクロアルキルからなる群から独立して選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
「−Q1−R5」が、Q1aR5:
R1が(C1〜C6)アルキルであり、
各R3が、独立して選択された1、2、または3個のR9でそれぞれが置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、および(C3〜C15)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
またはR2が−N(R3)2であるとき、前記R3の両方が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1個または2個のオキソ基(O=)を含んでいてもよい4員〜6員ヘテロ環を形成していてもよく、フルオロ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−OR8、−(C=O)−N(R8)2、−O−(C=O)−R8、−OR8、−O−(C=O)−OR8、−SR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−S(O)2N(R8)2、−NH−(C=O)−R8、−NH−(C=O)−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−NH−(C=O)−N(R8)2、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−R8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−OR8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−N(R8)2、(C3〜C15)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(C1〜C14)ヘテロ環、および(C1〜C13)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく、前記(C3〜C15)シクロアルキルおよび(C1〜C14)ヘテロ環はそれぞれ、1個の二重または三重結合を含んでいてもよく、また1個〜2個のオキソ(O=)基を含んでいてもよく、前記(C3〜C15)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(C1〜C14)ヘテロ環、および(C1〜C13)ヘテロアリールはそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)ハロアルキル、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、および(C2〜C6)アルキニルからそれぞれ独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4が水素であり、
R4aが(C1〜C6)アルキルであり、
R5が、R5a、R5b、R5c、またはR5d:
R1が、メチル、−CF3、−CHF2、または−CH2Fであり、
R2が−N(R3)2であり、前記R3の両方は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
R20aおよびR20bはそれぞれ、独立して(C1〜C3)アルキル(たとえば、メチルまたはエチル)であり、
またはR20aおよびR20bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、5員または6員ヘテロ環(ピロリジニルやピペリジニルなど)を形成しており、
R6が、メチル、エチル、またはClである、式Iaの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
R1が、メチル、−CF3、−CHF2、または−CH2Fであり、
R2が−N(R3)2であり、前記R3の両方は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
R20aおよびR20bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成しており、
R6が、メチル、エチル、またはClである、式Iaの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
R1が、メチル、−CF3、−CHF2、または−CH2Fであり、
R2が−N(R3)2であり、前記R3の両方は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
R20aおよびR20bはそれぞれ、独立して(C1〜C3)アルキル(たとえば、メチルまたはエチル)であり、
またはR20aおよびR20bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、5員または6員ヘテロ環[たとえば、ピロリジニルまたはピペリジニル]を形成しており、
R6が、メチル、エチル、またはClである、式Ibの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
4−(アゼチジン−1−イル)−1−メチル−3−[1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−[5−(4−シクロプロピルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−4−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−1−メチル−3−{1−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−3−{5−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−[5−(4−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−4−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−3−[5−(4−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
メチル(1−{3−[5−(4−シクロプロピルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}アゼチジン−3−イル)カルバメート;
4−(アゼチジン−1−イル)−3−[5−(4−シクロプロピルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−3−[5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−1−メチル−3−{1−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−1−メチル−3−{1−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1−メチル−3−{1−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−3−[5−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−3−[5−(4−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−[5−(4−シクロプロピルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;または
3−{5−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−4−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
である化合物または薬学的に許容できるその塩である。
4−(アゼチジン−1−イル)−1−メチル−3−[1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
1−メチル−1H−ピラゾール(110g、1.34mol)の無水テトラヒドロフラン(2L)溶液に、撹拌しながら、−78℃でn−ブチルリチウム(2.5M、590mL、1.47mol)を滴下した。加え終えた後、混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル(277g、1.47mol)を加え、混合物を徐々に室温に温め、終夜撹拌した。反応混合物の温度を10℃未満に保ちながら、飽和塩化アンモニウム水溶液(1L)を滴下した。得られる混合物を1N塩酸水溶液でpH約6に酸性化した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(3×1L)で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を石油エーテル(3×300mL)で洗浄し、得られる固体を真空乾燥して、生成物を白色の固体として得た。収率:157g、1.25mol、93%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (s, 3H), 6.72-6.74 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 8.35 (br s,
2H).
(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ボロン酸(C1)(60.0g、0.476mol)および1−ブロモ−4−メチルベンゼン(75.0g、0.438mol)を1,2−ジメトキシエタン(1.2L)と2M炭酸ナトリウム水溶液(550mL)の混合物に混ぜた混合物を、脱気し、N2でパージし、次いでこの手順を2回繰り返した。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(3.1g、4.4mmol)を加え、混合物をN2で2回パージした。反応混合物を加熱還流し、N2中で3時間撹拌した。混合物を冷却し、減圧下で1,2−ジメトキシエタンを除去し、残渣に水(500mL)を加え、得られる混合物をジクロロメタン(3×500mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:100:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって精製すると、生成物が黄色の液体として得られた。収率:55.0g、319mmol、73%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.42 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.29 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.29 (br AB四重線, JAB=8 Hz, ΔνAB=18 Hz, 4H), 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1H).
N,N−ジメチルホルムアミド(300mL)を0℃に冷却し、オキシ塩化リン(80g、0.52mol)で処理した。加え終えた後、得られる混合物を室温に温め、1時間撹拌した。5−(4−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(C2)(30.0g、174mmol)を加え、反応混合物を120℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を氷水(700mL)中に注ぎ、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH約8に調整した。得られる混合物をジクロロメタン(4×300mL)で抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:1:100〜1:30の酢酸エチル石油エーテル溶液)によって精製すると、生成物が黄色の固体として得られた。収率:28.2g、141mmol、81%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.46 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.33 (br AB四重線,
JAB=8 Hz, ΔνAB=17 Hz, 4H), 8.04 (s, 1H), 9.60 (s, 1H).
ジイソプロピルアミン(85.2mL、0.60mol)のテトラヒドロフラン(600mL)溶液に、−78℃でn−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液、240mL、0.60mol)を滴下した。反応液を−78℃で30分間撹拌しておいた後、4,6−ジクロロピリミジン(89.4g、0.600mol)のテトラヒドロフラン(600mL)溶液を約−90℃で滴下し、撹拌は1時間続けた。この混合物に、5−(4−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(C3)(60.0g、300mmol)のテトラヒドロフラン(600mL)溶液を約−90℃で滴下した。加え終えた後、反応混合物をこの温度で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸(60g)で失活させ、混合物を室温に温め、次いで減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残渣を酢酸エチル(2L)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1L)で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチルから再結晶させると、生成物が白色の固体として得られた。収率:82.0g、235mmol、78%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.39 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.26 (s, 1H), 7.17 (br AB四重線, JAB=8 Hz, ΔνAB=32 Hz, 4H), 7.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)[1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メタノール(C4)(60g、170mmol)とクロロホルム(1.8L)の混合物に、Dess−Martinペルヨージナン(110g、258mmol)を室温で少量ずつ加えた。加え終えた後、反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水酸化ナトリウム水溶液(0.5N、2×800mL)、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。メタノールから再結晶させると、生成物が淡黄色の固体として得られた。収率:31.3g、90.1mmol、53%。LCMS m/z 346.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.33 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 7.07-7.15 (br AB四重線, JAB=8 Hz, ΔνAB=8 Hz, 4H), 8.15 (s, 1H), 8.49 (s, 1H).
(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)[1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メタノン(C5)(200mg、0.576mmol)のアセトニトリル(6.0mL)溶液に、アゼチジン(39.0μL、0.576mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(151μL、0.867mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。生成物をそれ以上精製せずにステップ7に進めた。LCMS m/z 368.4 (M+1).
[4−(アゼチジン−1−イル)−6−クロロピリミジン−5−イル][1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メタノン(C6)(ステップ6からのもの、≦0.576mmol)のピリジン(5.0mL)溶液に、メチルヒドラジン(0.302mL、5.74mmol)を加え、反応液を85℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:0〜30%のメタノールジクロロメタン溶液)によって精製して、表題生成物を無色の油状物として得た。収率:2ステップで200mg、0.556mmol、97%。LCMS m/z 360.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.21-2.30 (m, 2H), 2.34 (br s, 3H), 3.75-4.04 (br m, 4H), 3.91 (s,
3H), 3.99 (s, 3H), 7.20 (br AB四重線, JAB=8.1
Hz, ΔνAB=33 Hz, 4H),
7.67 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
1−メチル−3−[1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−[(3S)−3−(ピペリジン−1−イル)ピロリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
2.56-2.68 (br m, 1H), 2.90-3.16 (v br m, 1H), 3.26-3.78 (br m, 3H), 3.87 (s,
3H), 4.00 (s, 3H), 7.16 (br AB四重線, JAB=8 Hz,
ΔνAB=26 Hz, 4H),
7.66 (s, 1H), 8.29 (s, 1H).
3−[5−(4−シクロプロピルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−4−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
アセトニトリル(50mL)中で、1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オール(5.50g、36.6mmol)をN−ヨードスクシンイミド(97%、12.7g、54.8mmol)およびテトラフルオロホウ酸(50%水溶液、23.0mL、183mmol)と合わせ、反応混合物を5時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム(18.6g、220mmol)を含有する水(50mL)中に少量ずつ注いだ。気体の発生が止んでしまってから、混合物を濾過し、暗色の固体を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(25mL)および水(2×25mL)で続けて洗浄した。得られる固体を50℃で終夜真空乾燥して、生成物をクリーム色の固体として得た。収率:9.35g、33.9mmol、93%。LCMS m/z 277.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ3.87 (s, 3H), 8.07 (s, 1H), 12.08 (v br s, 1H).
1,2−ジクロロエタン(90mL)中で、3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オール(C8)(9.35g、33.9mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(10.5mL、135mmol)、およびオキシ塩化リン(9.57mL、102mmol)を合わせ、混合物を2時間80℃に加熱した。これを、室温に冷却した後、炭酸水素ナトリウム(28.7g、339mmol)を2−プロパノール(90mL)および水(90mL)に混ぜた冷えた混合物(0〜5℃)を含有するビーカーに、激しく撹拌しながら少量ずつ加えた。得られる混合物を0〜5℃で6時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られる固体を濾過によって収集し、水で洗浄して、生成物を黄色の固体として得た。収率:8.45g、28.7mmol、85%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ4.04 (s, 3H), 8.82 (s, 1H).
4−クロロ−3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(C9)(2.00g、6.79mmol)、3−フルオロアゼチジン(833mg、7.46mmol)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)、およびテトラヒドロフラン(40mL)を合わせ、室温で18時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した後、残渣を水で希釈した。濾過すると、生成物が黄褐色の固体として得られた。収率:1.91g、5.73mmol、84%。LCMS m/z 334.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ3.91 (s, 3H), 4.47-4.63 (m, 2H), 4.75-4.90 (m, 2H),
5.44-5.64 (m, 1H, JHF=58.0 Hz), 8.31 (s, 1H).
1,4−ジオキサン(10mL)中で、4−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(C10)(500mg、1.50mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(910mg、2.63mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(98%、56mg、0.060mmol)、およびトリシクロヘキシルホスフィン(96%、35.1mg、0.120mmol)を合わせた。リン酸カリウム(97%、657mg、3.00mmol)を水(5mL)に溶かした水溶液を加え、反応混合物を150℃および200Wで90分間のマイクロ波照射にかけた。反応混合物を酢酸エチル(20mL)とリン酸緩衝水溶液(20mL)とに分配し、水層を酢酸エチル(2×20mL)およびジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[勾配:35%〜100%の(10%メタノール酢酸エチル溶液)ヘプタン溶液]によって精製すると、生成物がガラス状物として得られた。収率:302.3mg、1.05mmol、70%。
LCMS m/z 288.1 (M+1). 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ3.83-3.92 (m, 2H), 3.93
(s, 6H), 4.14-4.26 (m, 2H), 5.23-5.43 (m, 1H, JHF=58.0 Hz), 7.63 (d,
J=0.6 Hz, 1H), 7.99 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H).
1,4−ジオキサン(7mL)中で、4−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(C11)(300mg、1.04mmol)、1−ブロモ−4−シクロプロピルベンゼン(617mg、3.13mmol)、および炭酸カリウム(289mg、2.09mmol)を合わせた。酢酸パラジウム(II)(98%、50.2mg、0.219mmol)を加え、反応混合物を100℃で48時間加熱した。濾過して固体を除去し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[勾配:25%〜50%の(10%メタノール酢酸エチル溶液)ヘプタン溶液]を使用して精製すると、生成物がガラスとして得られた。収率:205.3mg、0.509mmol、49%。LCMS m/z 404.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.61-0.66 (m, 2H), 0.91-0.97 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 1H), 3.77-3.95
(br m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.07-4.26 (br m, 2H), 5.15-5.36 (m, 1H,
JHF=57.5 Hz), 7.05 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.23 (br d, J=8.4 Hz, 2H),
7.71 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
4−(アゼチジン−1−イル)−1−メチル−3−{1−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
4,6−ジクロロピリミジン−5−カルバルデヒド(1.00g、5.65mmol)をクロロホルムに溶かした0℃の溶液に、アゼチジン(99%、0.392mL、5.71mmol)およびトリエチルアミン(5滴)を加えた。反応混合物を室温に温め、次いで18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:0%〜100%の酢酸エチルヘプタン溶液)によって精製して、生成物を得た。収率:880mg、4.45mmol、79%。
LCMS m/z 198.1, 200.1 (M+1). 1H
NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.34-2.43 (m, 2H),
4.12-4.33 (br m, 4H), 8.30 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
1,2−ジメトキシエタン(30mL)および水(3mL)の中で、(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ボロン酸(C1)(1.00g、7.94mmol)、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.79g、7.92mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(279mg、0.397mmol)、および炭酸ナトリウム(3.37g、31.8mmol)を合わせ、反応混合物を還流温度で18時間加熱した。反応液が室温に冷えた後、それを真空中で濃縮し、追加の水で希釈し、酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:0%〜100%の酢酸エチルヘプタン溶液)での精製によって、生成物を得た。収率:630mg、2.77mmol、35%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.95 (s, 3H), 6.60 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.94
(br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H), 8.89 (br d, J=2 Hz, 1H).
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(C13)(390mg、1.72mmol)と酢酸(4mL)の混合物に、N−ヨードスクシンイミド(95%、427mg、1.80mmol)を加え、反応混合物を70℃で1時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:0%〜100%の酢酸エチルヘプタン溶液)にかけて、生成物を白色の固体として得た。収率:524mg、1.48mmol、86%。APCI m/z 353.8 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.89 (s, 3H), 7.66 (s, 1H), 8.00 (br d, J=8 Hz, 1H), 8.17 (br dd,
J=8, 2 Hz, 1H), 8.83 (br d, J=2 Hz, 1H).
2−(4−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(C14)(50mg、0.14mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶かした−78℃の溶液に、n−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液、74μL、0.185mmol)をゆっくりと滴下した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで、4−(アゼチジン−1−イル)−6−クロロピリミジン−5−カルバルデヒド(C12)(28.1mg、0.142mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を加えた。撹拌を−78℃で1.5時間続け、次いで水を加え、冷却浴から反応混合物を取り出した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:94:5:1のジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミン)を使用して精製すると、生成物が得られた。収率:40mg、0.094mmol、67%。LCMS m/z 425.2, 427.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ2.17-2.26 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.89-3.97 (m, 2H),
4.23-4.31 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.79 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.85
(s, 1H), 7.92 (br dd, J=8, 2 Hz, 1H), 8.58 (br d, J=2 Hz, 1H).
[4−(アゼチジン−1−イル)−6−クロロピリミジン−5−イル]{1−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}メタノール(C15)(30mg、0.071mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を、0℃に冷却し、Dess−Martinペルヨージナン(33.1mg、0.078mmol)を少量ずつ加えた。加え終えた後、反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温に温め、さらに18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液(1mL)およびチオ硫酸ナトリウム水溶液(1mL)で失活させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルを使用してのクロマトグラフィー精製[勾配:0%〜100%の(95:2.5:2.5の酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン)ヘプタン溶液]によって、生成物を得た。収率:29mg、0.069mmol、97%。LCMS m/z 423.1, 425.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ2.30-2.39 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 4H),
7.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.00-8.13 (m, 3H), 8.72 (br s, 1H).
[4−(アゼチジン−1−イル)−6−クロロピリミジン−5−イル]{1−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}メタノン(C16)(200mg、0.473mmol)の1,4−ジオキサン(4mL)溶液に、メチルヒドラジン(98%、0.254mL、4.73mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を固体として得た。収率:120mg、0.290mmol、61%。LCMS m/z 415.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.25-2.34 (m, 2H), 3.79-4.04 (br m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.98 (s, 3H),
7.80 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.12-8.16 (m, 1H), 8.17 (s, 1H),
8.77-8.79 (m, 1H).
(3R)−1−{3−[1−(4−エチルフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル]−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
エタノール(40mL)中で、4−エチルアニリン(2.08mL、16.6mmol)とオキソ酢酸エチル(50%トルエン溶液、3.30mL、16.6mmol)を合わせ、室温で3時間撹拌した。炭酸カリウム(5.75g、41.6mmol)およびイソシアノメチル4−メチルフェニルスルホン(98%、3.98g、20.0mmol)を加え、反応混合物を3時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物をCeliteで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:0%〜33%の酢酸エチルヘプタン溶液)によって精製すると、生成物が透明な褐色の油状物として得られ、静置すると凝固した。収率:3.03g、12.4mmol、75%。LCMS m/z 245.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.73 (q, J=7.6 Hz,
2H), 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.27 (br AB四重線, JAB=8.6
Hz, ΔνAB=24 Hz, 4H),
7.66 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.1 Hz, 1H).
エチル1−(4−エチルフェニル)−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(C17)(6.5g、27mmol)をテトラヒドロフラン(45mL)に溶かした−78℃の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(1Mテトラヒドロフラン溶液、27mL、27mmol)を加え、反応混合物を−78℃で0.5時間撹拌し、次いで室温に温め、さらに2時間撹拌した。飽和酒石酸カリウム水溶液を加えて反応を失活させた。水層を酢酸エチル(10mL)で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られる淡黄色の油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:0%〜5%のメタノール酢酸エチル溶液)を使用して精製すると、生成物が得られた。収率:3.8g、18.8mmol、70%。LCMS m/z 203.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.29 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.73 (q, J=7.6 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H),
2.35-2.53 (br s, 1H), 7.13-7.14 (br s, 1H), 7.35 (br AB四重線, JAB=8.5 Hz, ΔνAB=27 Hz, 4H), 7.62 (br s, 1H).
[1−(4−エチルフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル]メタノール(C18)(2.50g、12.4mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液を、活性酸化マンガン(IV)(96%、11.1g、123mmol)で処理し、混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、反応混合物をCeliteで濾過し、フィルターパッドをジクロロメタンで洗浄した。濾液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:30%〜80%の酢酸エチルヘプタン溶液)による精製を行って、生成物を得た。収率:1.8g、9.0mmol、73%。LCMS m/z 201.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.31 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.75 (q, J=7.6 Hz, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H, 推定;溶媒ピークにより一部不明確), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.77
(dd, J=0.8, 0.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=0.9 Hz, 1H), 9.76 (d, J=0.8 Hz, 1H).
実施例1ステップ4において(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)[1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メタノール(C4)の合成について記載した手順と類似した手順を使用して、1−(4−エチルフェニル)−1H−イミダゾール−5−カルバルデヒド(C19)を生成物に変換した。粗生成物である黄色の固体を、ヘプタンと酢酸エチルの1:1混合物で洗浄して、生成物を得た。収率:473mg、1.35mmol、74%。LCMS m/z 348.9 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.29 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.73 (q, J=7.6 Hz, 2H), 6.27 (br s, 1H),
7.14-7.15 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 4H), 7.69 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H).
酢酸エチル層を水酸化ナトリウム水溶液でなく炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄したことを除き、実施例1ステップ5において(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)[1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メタノン(C5)の合成について記載した手順と類似した手順を使用して、(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)[1−(4−エチルフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル]メタノール(C20)を生成物に変換した。この場合では再結晶を行わず、生成物を固体として得た。収率:701mg、2.02mmol、94%。LCMS m/z 346.9 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.31 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.75 (q, J=7.6 Hz, 2H), 7.30-7.36 (m, 4H),
7.61 (br s, 1H), 7.85 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H).
メチルヒドラジン(18.1mg、0.393mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液に、(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)[1−(4−エチルフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル]メタノン(C21)(136mg、0.392mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液を加えた。ピリジン(41mg、0.52mmol)を加えた後、反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:0%〜20%の酢酸エチルヘプタン溶液)によって精製すると、回収された出発材料(35mg、0.10mmol)と共に、生成物が得られた。収率:81mg、0.24mmol、61%(回収された出発材料に基づくと82%)。LCMS m/z 339.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.62 (q, J=7.6 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H),
7.11-7.15 (m, 4H), 7.52 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.73 (s,
1H).
4−クロロ−3−[1−(4−エチルフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル]−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(C22)(37mg、0.11mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、(3R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(12.4mg、0.109mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(14.5mg、0.109mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:0%〜15%の酢酸エチルメタノール溶液)にかけて、生成物をガラス状物として得た。収率:13mg、0.031mmol、28%。LCMS m/z 417.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク: δ1.17 (t, J=7.6 Hz,
3H), 2.49-2.65 (m, 8H), 3.51-3.61 (br m, 1H), 3.72-3.81 (br m, 1H), 4.08 (s,
3H), 7.10 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.22-7.29 (m, 2H, 推定;溶媒ピークにより一部不明確), 7.40 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H).
4−(アゼチジン−1−イル)−3−{5−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
エチル5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(2.00g、8.58mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶かした0℃の溶液を、水素化ジイソブチルアルミニウム(1Mテトラヒドロフラン溶液、18.9mL、18.9mmol)で処理し、混合物を室温に温め、18時間撹拌した。飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、撹拌を4時間続けた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:100:1の酢酸エチル/メタノール)によって精製すると、生成物が得られた。収率:1.63g、8.53mmol、99%。LCMS m/z 192.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.44 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 7.51 (s, 1H).
実施例5ステップ3で1−(4−エチルフェニル)−1H−イミダゾール−5−カルバルデヒド(C19)の合成について記載した手順と類似した手順を使用して、(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール(C23)を生成物に変換した。この場合では、クロマトグラフィーを実施しなかった。収率:1.46g、7.72mmol、92%。LCMS m/z 191.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.93 (s, 3H), 7.96 (s, 1H), 9.76 (s, 1H).
実施例1ステップ4で(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)[1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メタノール(C4)の合成について記載した手順と類似した手順を使用して、5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(C24)を生成物に変換した。この場合では、生成物を再結晶によって精製せず、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:10:1のヘプタン/酢酸エチル、次いで2:1のヘプタン/酢酸エチル)を使用して精製した。収率:1.26g、3.73mmol、70%。LCMS m/z 339.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.4-3.0 (v br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.36 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.74
(s, 1H).
(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)メタノール(C25)(1.20g、3.55mmol)のクロロホルム(30mL)溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(2.26g、5.33mmol)を少量ずつ加え、混合物を2時間撹拌した。濾過した後、濾液を真空中で濃縮し、酢酸エチル(300mL)で希釈し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(3×150mL)で洗浄し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:5:1のヘプタン/酢酸エチル)を使用して精製すると、生成物が得られた。収率:1.16g、3.45mmol、97%。LCMS m/z 337.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.97 (s, 3H), 7.92 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).
0℃のアセトニトリル(30mL)中で、(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)メタノン(C26)(1.14g、3.39mmol)をアゼチジン(98%、0.212mL、3.08mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.645mL、3.70mmol)と合わせた。次いで混合物を室温に温め、18時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:100:1の酢酸エチル/メタノール)によって精製して、生成物を得た。収率:1.07g、3.00mmol、97%。LCMS m/z 356.2, 358.2, 360.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ2.25-2.36 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.96-4.09 (br m, 4H),
7.85 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H).
メチルヒドラジン(98%、1.57mL、29.2mmol)および[4−(アゼチジン−1−イル)−6−クロロピリミジン−5−イル](5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノン(C27)(1.04g、2.92mmol)をピリジン(15mL)に混ぜた混合物を16時間85℃に加熱した。真空中で揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:0.5%〜5%のメタノール酢酸エチル溶液)を使用して精製して、生成物を固体として得た。収率:960mg、2.76mmol、94%。LCMS m/z 348.3, 350.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ2.25-2.34 (m, 2H), 3.84-4.04 (br m, 4H), 3.97 (s, 3H),
4.05 (s, 3H), 7.67 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
エタノール(10mL)中で、4−(アゼチジン−1−イル)−3−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(C28)(345mg、0.991mmol)、(4−ホルミルフェニル)ボロン酸(163mg、1.09mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11.6mg、0.0100mmol)、および炭酸ナトリウム(210mg、1.98mmol)を合わせた。水(2mL)を加え、反応混合物を100℃で18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水で希釈した。水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー[勾配:0%〜100%の(90:5:5の酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン)ヘプタン溶液]にかけた。生成物は、多少の不純物との混合物として得られ、さらに精製することなく次のステップで使用した。収率:270mg、0.723mmol、73%。APCI m/z 374.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
生成物のピークのみ: δ2.25-2.34 (m, 2H),
3.8-4.0 (br m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.61 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.76
(s, 1H), 7.92 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 9.97 (s, 1H).
4−{4−[4−(アゼチジン−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}ベンズアルデヒド(C29)(220mg、0.589mmol)のジクロロメタン溶液に、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(0.116mL、0.885mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。追加の三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(0.05mL、0.4mmol)を反応液に導入し、撹拌を1時間続けた。反応液に固体炭酸ナトリウムを加え、得られる反応混合物を、クロマトグラフィー精製[勾配:0%〜100%の(90:5:5の酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン)ヘプタン溶液]用のシリカゲルカラムに直接かけ、これにより、生成物が白色の固体として得られた。収率:130mg、0.329mmol、56%。LCMS m/z 396.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.24-2.34 (m, 2H), 3.80-4.02 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H),
6.75 (t, JHF=56.0 Hz, 1H), 7.54 (br AB四重線, JAB=8.3
Hz, ΔνAB=15 Hz, 4H),
7.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H)
3−置換1−R1−置換1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンの、(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)ケトンからの、アミン付加に続くヒドラジン環化による調製
鈴木反応による4−(アゼチジン−1−イル)−1−メチル−3−(1−メチル−5−置換−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
式Iの化合物(式Ia、IbまたはIcのいずれか一つの化合物を含む)は、PDE2活性をモジュレートまたは阻害するのに有用である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、他のPDE受容体サブタイプと比べると、PDE2の選択的モジュレーターまたは阻害剤である。したがって、こうした本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて認知障害、統合失調症、認知症などの中枢神経系の疾患または状態を予防および/または治療するのに有用である。
本アッセイでは、ヒト全長PDE2A3酵素に対する試験物質の活性を、Amersham TRKQ7100の指示(GE Healthcare、Arlington Heights、IL、USA)を変更した[3H]−cGMPシンチレーション近接アッセイ(SPA)を使用して求めた。PDE2A3タンパク質は、sf21昆虫細胞のFLAG精製から、このタグ(抗FLAG M2、Sigma Aldrich、St.Louis、MO、USA)に対する標準的なアフィニティー精製手順を使用して取得した。簡潔に述べると、SPAアッセイは、環状ヌクレオチドであるcGMPと比べて、線状ヌクレオチドであるGMPに優先的に結合する、PDE SPAケイ酸イットリウムビーズ(Perkin Elmer RPNQ0024;PerkinElmer,Inc.、Waltham、MA、USA)を使用して実施した。3H−GMP産物は、Wallac MicroBetaシンチレーションカウンターを使用して検出した。反応時間は、酵素によって基質の10〜20%が加水分解された時間を基準にして選択した。
WalskyおよびObach、「Validated Assays For Human Cytochrome P450 Activities」、Drug Metabolism And Disposition、第32巻6号、647〜660頁、2004に記載のアッセイなどの有効なCYP3Aアッセイを使用して、式Idの化合物のCYP3A4 IC50およびCYP3A5 IC50を測定することができる。化学的な阻害表現型判定に式Idの化合物を利用する実際的な方法である、2ステップの時間依存的不活性化動力学的評価を行った。式Idの化合物は、CYP3A4を短期間でIC85まで不活性化する能力を有するので、クリアランスの低い化合物には追加の非無希釈法(以下を参照されたい)も利用できるが、その代謝へのCYP3A5の寄与を評価する必要がある。時間依存的な実験は、式Idの化合物を用いた行程、活性ベンチマークを確立するための媒体対照、最後に、ケトコナゾール[CAS番号:65277−42−1、化学名:1−[4−(4−{[(2R,4S)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}フェニル)ピペラジン−1−イル]エタン−1−オン]を競合的pan−CYP3A阻害剤として使用する行程の3行程からなるものであった。式Idの化合物および媒体行程について、評価の第1ステップは、CYP3A5であると遺伝子型判定された単一ドナー(すなわち、CYP3A5*1/*1、*1/*3、*3/*3)からのヒト肝臓ミクロソームまたは多個体のドナーからプールされた肝臓ミクロソームを、式Idの化合物または媒体に加える、不活性化反応からなるものであった。37℃でプレインキュベートして平衡に達するようにしてから5分後、10mMのNADPH再生系0.01mL(最終濃度:1mMのMgCl2存在下の100mMのリン酸カリウム緩衝液中に5mMのグルコース−6−リン酸、1mMのNADP+、および1U/mLのグルコース−6−リン酸脱水素酵素、または1mMのNADPH)を式Idの化合物および媒体対照行程に送達して、不活性化反応を開始した。5分間インキュベートした後、不活性化または媒体対照反応からの一定分量を取り、活性を測定するためにCYP3A基質に加えた。試験化合物についてのCYP3Aのベースライン寄与を確立するために、ケトコナゾールを競合的pan阻害剤として利用した。次いでこれをCYP3A4特異的阻害剤での結果と比較し、その差を、残存する無影響のCYP3A5活性であると想定した。同様の方法を使用して、式Idの化合物の能力を、無希釈不活性化反応において、低いクリアランスの試験化合物でも試験した。ケトコナゾール研究では、100μMのケトコナゾールを、CYP3A5と遺伝子型判定された単一ドナーの肝臓ミクロソームHLMおよびCYP3A基質に導入し、5分間プレインキュベートした後、NADPH再生系またはNADPHを加えて、反応を開始した。CYP3A基質の消費および/またはその(1または複数の)代謝産物の生成モニターすることにより、活性を測定した。
Claims (37)
- 式Iの化合物
「−Q1−R5」は、Q1aR5、Q1bR5、またはQ1cR5:
R1は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C4)アルケニル、(C3〜C4)アルキニル、−CF3、−CHF2、−CH2F、または(C3〜C15)シクロアルキルであり、
R2は、−NHR3または−N(R3)2であり、
各R3は、独立して選択された1、2、3、4または5個のR9でそれぞれが置換されていてもよい、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、および(C3〜C15)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
またはR2が−N(R3)2であるとき、前記R3の両方は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1個または2個のオキソ基(O=)を含んでいてもよく、またフルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−OR8、−(C=O)−N(R8)2、−O−(C=O)−R8、−OR8、−O−(C=O)−OR8、−SR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−S(O)2N(R8)2、−NH−(C=O)−R8、−NH−(C=O)−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−NH−(C=O)−N(R8)2、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−R8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−OR8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−N(R8)2、(C3〜C15)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(C1〜C14)ヘテロ環、および(C1〜C13)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい、4〜6員ヘテロ環を形成していてもよく、前記(C3〜C15)シクロアルキルおよび(C1〜C14)ヘテロ環はそれぞれ、1個の二重または三重結合を含んでいてもよく、また1個〜2個のオキソ(O=)基を含んでいてもよく、前記(C3〜C15)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(C1〜C14)ヘテロ環、および(C1〜C13)ヘテロアリールはそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)ハロアルキル、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、および(C2〜C6)アルキニルからそれぞれ独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく、
各R4は、水素、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−CF3、−CHF2、−CH2F、および(C3〜C15)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R4aは、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C4)アルケニル、(C3〜C4)アルキニル、−CF3、−CHF2、−CH2F、または(C3〜C15)シクロアルキルであり、
R5は、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、またはR5g:
ここでnは、0、1、2、3または4であり、
R6は、水素、ハロ、(C1〜C6)アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2−(C1〜C6)アルキル、−SF5、−CN、−(C1〜C6)アルキル−CN、−NO2、−(C=O)−R8、−(C=O)−OR8、−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−SR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、−NH−(C=O)−R8、−NH−(C=O)−OR8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−R8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−OR8、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C15)シクロアルキル、(C1〜C14)ヘテロ環、(C6〜C10)アリール、および(C1〜C13)ヘテロアリールからなる群から選択され、前記(C3〜C15)シクロアルキルおよび(C1〜C14)ヘテロ環はそれぞれ、1個の二重または三重結合を含んでいてもよく、また1個〜2個のオキソ(O=)基を含んでいてもよく、
各R7は、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−O−(C1〜C6)アルキル、および(C3〜C15)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
またはR6および近接するR7が、これらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される1個〜3個の置換基でそれぞれが置換されていてもよい、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは5員もしくは6員ヘテロ環を形成しており、
または2つの近接するR7が、これらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される1個〜3個の置換基でそれぞれが置換されていてもよい、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは5員もしくは6員ヘテロ環を形成しており、
各R8は、存在する場合は常に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C15)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C15)シクロアルキル、−CF3、−CH2F、および−CHF2からなる群から独立して選択され、
各R9は、ハロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2−(C1〜C6)アルキル、−CN、−(C1〜C6)アルキル−CN、−NO2、−(C=O)−R8、−(C=O)−OR8、−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−SR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、−NH−(C=O)−R8、−NH−(C=O)−OR8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−R8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−OR8、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C15)シクロアルキル、(C1〜C14)ヘテロ環、(C6〜C10)アリール、および(C1〜C13)ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記(C3〜C15)シクロアルキルおよび(C1〜C14)ヘテロ環はそれぞれ、1個の二重または三重結合および1個〜2個のオキソ(O=)基を含んでいてもよく、前記(C3〜C15)シクロアルキル、(C1〜C14)ヘテロ環、(C6〜C10)アリール、および(C1〜C13)ヘテロアリール部分はそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、および−CF3から独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい]。 - R1が(C1〜C6)アルキルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R1がメチルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R2が−N(R3)2であり、
各R3が、(C1〜C6)アルキルから独立して選択され、
または前記R3の両方が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1個または2個のオキソ基(O=)を含んでいてもよく、またフルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−OR8、−(C=O)−N(R8)2、−O−(C=O)−R8、−OR8、−O−(C=O)−OR8、−SR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−S(O)2N(R8)2、−NH−(C=O)−R8、−NH−(C=O)−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−NH−(C=O)−N(R8)2、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−R8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−OR8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−N(R8)2、(C3〜C15)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(C1〜C14)ヘテロ環、および(C1〜C13)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい、4員〜6員ヘテロ環を形成していてもよく、前記(C3〜C15)シクロアルキルおよび(C1〜C14)ヘテロ環はそれぞれ、1個の二重または三重結合を含んでいてもよく、また1個〜2個のオキソ(O=)基を含んでいてもよく、前記(C3〜C15)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(C1〜C14)ヘテロ環、および(C1〜C13)ヘテロアリールはそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)ハロアルキル、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、および(C2〜C6)アルキニルからそれぞれ独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよい、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - R2が−NHR3であり、R3が(C1〜C6)アルキルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 各R4が水素である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R4aが(C1〜C6)アルキルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R6が、水素、ハロ、(C1〜C6)アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2−(C1〜C6)アルキル、−SF5、−CN、−(C1〜C6)アルキル−CN、−NO2、−(C=O)−R8、−(C=O)−OR8、−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−SR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、−NH−(C=O)−R8、−NH−(C=O)−OR8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−R8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−OR8、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C15)シクロアルキル、(C1〜C14)ヘテロ環、(C6〜C10)アリール、および(C1〜C13)ヘテロアリールからなる群から選択され、前記(C3〜C15)シクロアルキルおよび(C1〜C14)ヘテロ環はそれぞれ、1個の二重または三重結合を含んでいてもよく、また1個〜2個のオキソ(O=)基を含んでいてもよく、
各R7が、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−O−(C1〜C6)アルキル、および(C3〜C15)シクロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - R6が、水素、ハロ、−CF3、−CHF2、または−CH2Fである、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R6が、−(C=O)−R8、−(C=O)−OR8、−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−SR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、−NH−(C=O)−R8、−NH−(C=O)−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−N[(C1〜C6)アルキル]−(C=O)−R8、または−N[(C1〜C6)アルキル]−(C=O)−OR8である、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R6が(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C15)シクロアルキルである、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R6が、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C14)ヘテロ環、(C6〜C10)アリール、または(C1〜C13)ヘテロアリールである、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R6が、ハロ、(C1〜C6)アルキル、−CF3、−CHF2、−OR8、(C3〜C15)シクロアルキルである、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 各R7が、ハロおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択される、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 各R8が、存在する場合は常に、(C1〜C6)アルキルおよび−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C15)シクロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- nが、0、1または2である、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 「−Q1−R5」が、Q1aR5:
R1が(C1〜C6)アルキルであり、
各R3が、独立して選択された1、2、または3個のR9でそれぞれが置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、および(C3〜C15)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
またはR2が−N(R3)2であるとき、前記R3の両方が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1個または2個のオキソ基(O=)を含んでいてもよい4員〜6員ヘテロ環を形成していてもよく、フルオロ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−OR8、−(C=O)−N(R8)2−O−(C=O)−R8、−OR8、−O−(C=O)−OR8、−SR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−S(O)2N(R8)2、−NH−(C=O)−R8、−NH−(C=O)−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−NH−(C=O)−N(R8)2、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−R8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−OR8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−N(R8)2、(C3〜C15)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(C1〜C14)ヘテロ環、および(C1〜C13)ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく、前記(C3〜C15)シクロアルキルおよび(C1〜C14)ヘテロ環はそれぞれ、1個の二重または三重結合を含んでいてもよく、また1個〜2個のオキソ(O=)基を含んでいてもよく、前記(C3〜C15)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(C1〜C14)ヘテロ環、および(C1〜C13)ヘテロアリールはそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)ハロアルキル、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)アルケニル、および(C2〜C6)アルキニルからそれぞれ独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4が水素であり、
R4aが(C1〜C6)アルキルであり、
R5が、R5a、R5b、R5c、またはR5d:
- 4−(アゼチジン−1−イル)−1−メチル−3−[1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−[5−(4−シクロプロピルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−4−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−1−メチル−3−{1−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−3−{5−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−[5−(4−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−4−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−3−[5−(4−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
メチル(1−{3−[5−(4−シクロプロピルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}アゼチジン−3−イル)カルバメート;
4−(アゼチジン−1−イル)−3−[5−(4−シクロプロピルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−3−[5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−1−メチル−3−{1−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−1−メチル−3−{1−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1−メチル−3−{1−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−3−[5−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−3−[5−(4−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3−[5−(4−シクロプロピルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;または
3−{5−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−4−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 1−メチル−3−[1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−[(3S)−3−(ピペリジン−1−イル)ピロリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンである、請求項29に記載の式Idの化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 請求項1から32のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
- ヒトにおいて統合失調症と関連する認知機能障害を治療する方法であって、前記ヒトに、治療有効量の請求項1から32のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
- CYP3A4を、請求項29に記載の式Idの化合物もしくは請求項32の化合物または薬学的に許容できるその塩と接触させることを含む、CYP3A4の活性を阻害する方法。
- CYP3A4を、CYP3A5の存在下で、請求項29に記載の式Idの化合物もしくは請求項32の化合物または薬学的に許容できるその塩と接触させることを含む、CYP3A4の活性を選択的に阻害する方法。
- 請求項29に記載の式Idの化合物または請求項32の化合物を使用することを含む、化合物の代謝へのCYP3A4対CYP3A5の相対的な寄与を明らかにする方法。
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