EA021801B1 - Аминопиримидиновые противораковые соединения - Google Patents

Abstract

Соединения формулы (1a), определенные в настоящем описании, фармацевтически приемлемые соли, способы синтеза, промежуточные соединения, составы и способы лечения ими заболеваний, включая раковые заболевания, опосредованные, по меньшей мере частично, FAK.

Description

Настоящее изобретение относится в значительной степени к лечению раковых заболеваний, к прицельной терапии, к некоторым химическим соединениям, препаратам и способам лечения опухолей и раковых заболеваний указанными соединениями.

Киназа фокальной адгезии (РАК) представляет собой цитоплазмическую тирозинкиназу, которая играет главную роль в трансдукции сигнала, передаваемого интегринами, семейством гетеродимерных рецепторов для клеточной адгезии. РАК и интегрины сгруппированы в перимембранных структурах, называемых адгезионными бляшками.

Система сигнализации РАК через ЕКК, Р13К и р130сак играет важную роль в пролиферации, выживании и миграции раковых клеток. Сообщалось, что сверхэкспрессия рРАК и/или РАК наблюдается во многих раковых опухолях. Усиление пролиферации опухолевых клеток ίη νίνο наблюдалось после индуцирования экспрессии РАК в астроцитомных клетках человека. Сагу е! а1., 1. Се11 8с1., 109:1787-94 (1996). РАК сверхэкспрессируется в случае раковых заболеваний простаты, молочной железы, щитовидной железы, толстой кишки, при меланоме и при раке мозга и легких, причем уровень экспрессии РАК непосредственно коррелирует с опухолями, демонстрирующими наиболее агрессивный фенотип. Уешег е! а1., Ьапсе!, 342(8878):1024-25 (1993); О\\епк е! а1., Сапсег Кек., 55:2752-55 (1995); Маипд е! а1., Опсодепе, 18:6824-28 (1999); Уапд е! а1., 1. Се11 8ст, 113:4221-30 (2000). РАК проявляет высокую активность в эпителиальных и мезенхимальных опухолях человека, таких как меланома, лимфома и множественная миелома. Повышенное содержание РАК коррелирует с повышенной инвазивностью и повышенной способностью к метастазированию рака.

Ингибирование сигнальной системы РАК ш νίίτο индуцирует остановку клеточного роста, снижает подвижность и может вызвать гибель клеток. Было показано, что КО-РАК и ΟΝ-РАК ингибируют рост опухоли ш νίνο. РАК известна также как РТК2.

В гепатоцитах ТСР() вызывает 8гс-зависимую активацию РАК; и существует доказательство того, что сигнальная система РАК необходима для транскрипционной повышающей регуляции мезенхимальных маркеров и маркеров инвазивности и для делокализации связанного с мембраной Е-кадхерина. Ехр. Се11 Кек., 314, 143-52 (2008).

В ряде публикаций раскрыты соединения, которые, как считают, обладают активностью в отношении ингибирования РАК или других киназ, например Сапсег Кек., 68(6), 1935-1944 (2008), И8 6649608, И8 6878697, И8 7109335, И8 7109337, И8 7122670, И8 7230098, И8 7351712, И8 7514446, И8 7521457, И8 2004/0220177, И8 2005/0124637, И8 2005/0203114, И8 2005/0256144, И8 2005/0256145, 2007/0203161,

2008/0293708,

И8

И8

2006/0252748,

2008/0176881, и8 и8 и8 и8 и8 и8

2008/0039447,

2009/0054395, и8 и8

2008/0132504,

2009/0149438,

УО 2007/021937, УО 2008/051547, 2009/020990, УО 2009/071535,

2007/0015207,

2008/0182840,

УО 2001/64655, УО 2001/070741, УО 02/096888, УО 2006/021454,

УО 2008/094602, УО 2008/094737, УО 2008/129380, УО УО 2009/105498, УО 2009/143389.

Существует необходимость в создании ингибиторов РАК, обладающих потенциалом в отношении достижения клинического и регуляторного одобрения для лечения заболеваний, таких как рак.

Сущность изобретения

В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1а, как представлено далее:

где Х₁ представляет собой СН₂, расположенный в мета-положении относительно К⁶ Х₂ представляет собой -(СН₂)_0-1-;

-ИКК

К представляет собой ^{вз А} или

А представляет собой СН или Ν;

К¹ представляет собой галоген или СРз;

К² представляет собой -Р(О)Р⁹К¹⁰;

К³ представляет собой -8(О)2К^П, -8(О)2NК¹¹К¹², 11 12

-С(О)ХК^ПК¹²,

-С(О)ОК¹

-\'К8(О)_;К или

- 1 021801

К⁴ представляет собой -х-у-ζ, где х представляет собой С_4-6циклоалкил, С₆арил, С_4-6гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом Ν, С_4-6гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один гетероатом Ν; у отсутствует или представляет собой С_4-6гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один гетероатом Ν; и ζ отсутствует или представляет собой С1_-3алкил, необязательно замещенный 1-2 гидрокси или С_1-6алкоксигруппой, или ζ представляет собой гидрокси- или -С(О)О-С_0-3алкил; или -х-у-ζ представляет собой С_0-6алкокси, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил или С_0-6алкил, каждый, необязательно замещенные 1-2 гидроксигруппой;

К⁵ представляет собой С_1-2алкил, необязательно замещенный 1-3 независимыми гидроксигруппами;

К⁶ представляет собой водород, галоген или -С_1-3алкокси;

К⁹ и К¹⁰ представляют собой независимо С_0-4алкокси;

К¹¹ и К¹² представляют собой независимо С_0-6алкил, которые, взятые вместе при любом из своих атомов, могут образовывать моноциклический кольцевой фрагмент, содержащий от 5 до 6 углеродов в кольце, содержащий 1-2 гетероатома Ν; и

К¹¹ или К¹² могут независимо, взятые вместе по любому из своих атомов с кольцом, к которому присоединен К³, образовывать кольцо.

В некоторых аспектах соединения настоящего изобретения представляют собой ингибиторы киназ, включая РАК. В некоторых аспектах соединения настоящего изобретения представляют собой селективные ингибиторы РАК.

В некоторых аспектах настоящее изобретение включает способы лечения пролиферативных заболеваний, включая раковые заболевания, опосредованные, по меньшей мере частично, РАК, одной или в комбинационных режимах с другими агентами.

Настоящее изобретение включает соединения и их соли, любые их физические формы, включая сольваты и гидраты, приготовление соединений, промежуточные соединения и фармацевтические композиции и их лекарственные формы.

Подробное описание изобретения

Соединения.

В некоторых аспектах настоящее изобретение включает соединения представленной выше формулы 1а, где (подрод 1):

К¹ представляет собой галоген или -СР₃;

Х₁ представляет собой СН₂, расположенный в мета-положении относительно К⁶;

Х₂ представляет собой -(СН₂)_0-1-;

К⁶ представляет собой водород, галоген или С_1-3алкокси;

К² представляет собой -Р(О)К⁹К¹⁰;

К⁹ и К¹⁰ независимо представляют собой С_0-4алкокси;

-ЫК.^ПК

К представляет собой

К³ представляет

Р4 или собой -§(О)₂К¹¹,

-8(О)2ЫКК¹²,

-С(О)ЫК¹¹К¹²,

-С(О)ОК¹¹, -Х'К8(О)_;К или

К¹¹ и К¹² независимо представляют собой С0-6алкил, которые, взятые вместе при любом из своих атомов, могут образовывать моноциклический кольцевой фрагмент, содержащий от 5 до 6 углеродов в кольце, содержащий 1-2 гетероатома Ν; и

К¹¹ или К¹² могут независимо, взятые вместе по любому из своих атомов с кольцом, к которому присоединен К³, образовывать кольцо;

К⁴ представляет собой -х-у-ζ, где х представляет собой С_4-6циклоалкил, С₆арил, С_4-6гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом Ν, С_4-6гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один гетероатом Ν; у отсутствует или представляет собой С4-6гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один гетероатом Ν; и ζ отсутствует или представляет собой С1-3алкил, необязательно замещенный 1-2 гидрокси или С1-6алкоксигруппой, или ζ представляет собой гидрокси- или -С(О)О-С0-3алкил; или -х-у-ζ представляет собой С_0-6алкокси, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил или С_0-6алкил, каждый, необязательно замещенные 1-2 гидроксигруппой, или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых вариантах формулы 1а или подрода 1-4 (подрод 5):

Х₂ представляет собой СН₂;

К представляет собой '

К¹ представляет собой С1, Вг или -СР₃;

К³ представляет собой -Ы(СН₃)§(О)₂СН₃ или -С(О)ЫНСН₃; К⁶ представляет собой метокси.

- 2 021801

В некоторых вариантах формулы 1а или подрода 4-7 (подрод 8):

А представляет собой СН;

К¹ представляет собой -СР₃;

К³ представляет собой -С(О)ННСН₃.

В некоторых вариантах формулы 1а или подрода 1 (подрод 9) соединение или соль по п.1 имеет формулу (подрод 9):

где К⁶ представляет собой метокси;

К⁹ и К¹⁰ независимо представляют собой Со_-3алкокси.

В некоторых вариантах формулы 1а или подрода 4 (подрод 10): Х₂ представляет собой СН₂;

К представляет собой ^1,4 ;

К¹ представляет собой Вг, С1 или -СР₃;

К⁴ представляет собой -х-у-ζ, где х представляет собой С_4-6циклоалкил, фенил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил; у отсутствует или представляет собой пиперидинил или пиперазинил и ζ отсутствует или представляет собой Ц_-3алкил, необязательно замещенный 1-2 гидроксигруппами, или ζ представляет собой гидрокси- или -С(О)О-С_0-3алкил; или -х-у-ζ представляет собой С_0-6алкокси, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил или С_0-6алкил, причем каждый необязательно замещен 1-2 гидрокси;

К⁵ представляет собой метил;

К⁶ представляет собой метокси.

В некоторых вариантах формулы 1а или подрода 10 (подрод 11) К⁹ и К¹⁰ независимо представляют собой С0-3алкокси.

В некоторых вариантах формулы 1а или подрода 10 или 11 (подрод 12) К⁴ представляет собой С_4-6циклоалкил, который необязательно замещен гидрокси, пиперазинил, который необязательно замещен Ν-метилом, -С(О)О-С_0-3алкил, или С1_-3алкил, необязательно замещенный 1-2 гидроксигруппами.

В некоторых вариантах формулы 1а или подродов 10 или 11 (подрод 13):

К¹ представляет собой -СР₃;

К⁴ представляет собой -х-у-ζ, где х представляет собой С_4-6циклоалкил, фенил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил; у отсутствует и ζ отсутствует или представляет собой С_1-3алкил, необязательно замещенный 1-2 гидроксигруппами, гидрокси- или -С(О)О-С0-3алкил.

В некоторых вариантах формулы 1а или любого его подрода соединение присутствует в виде вещества в практически чистой форме.

В некоторых вариантах соединение выбирают из любого одного из приведенных здесь примеров или его фармацевтически приемлемых солей.

Каждое из приведенных выше определений переменных включает любой их набор, и соединения формулы 1а включают любые комбинации таких переменных или подгруппы переменных.

В некоторых аспектах настоящее изобретение включает любые приведенные здесь примеры соединений и их фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение включает соединения и их соли и их физические формы, приготовление соединений, полезные промежуточные соединения и фармацевтические композиции и их лекарственные формы.

Соединения настоящего изобретения и термин соединение в формуле изобретения включают любые фармацевтически приемлемые соли или сольваты и любые аморфные или кристаллические формы или таутомеры, независимо от того, указаны они конкретно в контексте или нет.

Настоящее изобретение включает изомеры соединений. Соединения, которые могут содержать один или более асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Если соединение настоящего изобретения содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможны геометрические цис/транс (или Ζ/Е) изомеры. Если полученное соединение содержит, например, кетогруппу или группу оксима или ароматический фрагмент, может существовать таутомерный изомеризм (таутоизомеризм). Отдельное соединение может существовать в виде изомеров более одно- 3 021801 го типа.

Настоящее изобретение включает любые стереоизомеры, даже если они конкретно не представлены, индивидуально, а также смеси, геометрические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли. Если соединение или стереоцентр указаны или изображены без определенной стереохимии, их следует рассматривать как включающие все возможные индивидуальные изомеры, конфигурации и их смеси. Таким образом, образец соединения, содержащего смесь стереоизомеров, охватывает как упоминание стереоизомеров, так и упоминание без определения стереохимии. Также включены любые цис/трансизомеры или таутомеры раскрытых соединений.

В объем настоящего изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений изобретения, включая соединения, демонстрирующие более одного типа измеризма и смеси одного или более из них.

Если существует таутомер соединения формулы (I), полученное соединение формулы (I) настоящего изобретения включает любые возможные таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли и их смеси, за исключением случаев, когда конкретно указано иное.

Соединения настоящего изобретения не ограничены соединениями, в которых все атомы существуют в их природном изотопном виде. Настоящее изобретение включает соединения, в которых один или более атомов водорода, углерода или других атомов заменены другими их изотопами. Такие соединения могут быть полезны в качестве исследовательских или диагностических инструментов при фармакокинетических исследованиях метаболизма и в анализах связывания. Ссылка на соединение или атом в соединении включает изотопологи, т.е. образцы, в которых атом или соединение отличается только в отношении изотопного обогащения и/или в положении изотопного обогащения. В качестве примера, в некоторых случаях может оказаться желательным заменить один или более атомов водорода дейтерием (Ό) или заменить атом углерода изотопом ¹³С. Другие примеры изотопов, которые можно вводить в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, хлора, фтора, йода, азота, кислорода, фосфора и серы. Некоторые меченные изотопами соединения настоящего изобретения можно использовать при исследовании распределения лекарств в субстратах и/или тканях. Замещения тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, могут предоставить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например увеличивая время полужизни или уменьшая необходимые дозировки, и, следовательно, могут оказаться предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Замещения эмитирующими позитроны изотопами можно использовать в исследованиях с помощью позитронной эмиссионной топографии (РЕТ) для исследования рецепторной занятости субстрата.

Кроме того, соединения могут быть аморфными или могут существовать или их можно получить в различных кристаллических формах или полиморфах, включая сольваты и гидраты. Настоящее изобретение включает любые такие представленные здесь формы, при любой степени чистоты. Указание на соединение рег 5С означает полученное соединение любой неконкретизированной стереохимии, физической формы и независимо от того, связано ли оно с растворителем или водой.

Соединения настоящего изобретения могут существовать как в сольватированной, так и в несольватированной формах. Термин сольват используют здесь для определения молекулярного комплекса, включающего соединение настоящего изобретения и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин гидрат используют, если растворителем служит вода. Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с настоящим изобретением включают гидраты и сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно замещенным, например О₂О. й_б-ацетон, й₆-ДмСо.

Кроме того, в объем настоящего изобретения включены комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарство-хозяин, где в противоположность вышеуказанным сольватам лекарство и хозяин присутствуют в стехиометрическом или нестехиометрическом количествах. Включены также комплексы лекарственных средств, содержащих два или более органических и/или неорганических компонента, которые могут быть в стехиометрическом или нестехиометрическом количестве. Образованные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными.

Настоящее изобретение включает пролекарства соединений настоящего изобретения, которые могут, после введения пациенту, превращаться в соединения настоящего изобретения, например, в результате гидролитического расщепления. Пролекарства в соответствии с настоящим изобретением можно, например, получить в результате замены соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях настоящего изобретения, определенными фрагментами, которые хорошо известны специалистам как про-фрагменты, известными специалистам способами. Особенно благоприятными производными и пролекарствами настоящего изобретения являются такие, которые повышают биодоступность соединений, когда такие соединения вводят пациенту, улучшают доставку исходного соединения в конкретное биологическое место, повышают растворимость, позволяя осуществлять введение путем инъекций, изменяют метаболизм или изменяют скорость экскреции.

Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения можно легко получить, смешивая вместе растворы полученного соединения и нужной кислоты или основания, в зависимости от ситуации. Соль можно высадить из раствора и собрать фильтрованием или можно выделить, выпаривая

- 4 021801 растворитель. Степень ионизации соли может варьироваться от полностью ионизированной соли до почти неионизированной.

Соединения, которые являются основными, могут образовывать соли с широким кругом органических и неорганических кислот. Кислотами, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот таких основных соединений, являются те, которые образуют приемлемые соли присоединения кислот. Если соединение настоящего изобретения является основным, его соответствующие соли можно легко получить из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутамовую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памоевую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоты и т.п. Другие соли представляют собой аспартат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, эдисилат, глуцептат, глюкуронат, гексафторфосфат, хибензат, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, малонат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, оротат, оксалат, пальмитат, гидрофосфат, дигидрофосфат, фосфат, сахарат, стеарат, тартрат, тозилат и трифторацетат.

Если полученное соединение настоящего изобретения является кислым, его соответствующие соли можно легко получить из фармацевтически приемлемых оснований, включая неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из таких неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, соли одновалентной и двухвалентной меди, соли двухвалентного и трехвалентного железа, лития, магния, марганца (ίο и ои§), калия, натрия, цинка и т.п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, а также циклических аминов и замещенных аминов, таких как встречающихся в природе и синтезированных замещенных аминов. Другие фармацевтически приемлемые органические основания, с которыми можно образовывать соли, включают ионообменные смолы, такие как, например, аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν',Ν'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, смолы полиаминов, прокаин, пурины, теобром, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Другие примеры включают бензатин, диоламин, глицин, меглумин и оламин.

Синтез

Настоящее изобретение включает раскрытые здесь соединения, промежуточные соединения, примеры и способы синтеза.

Фосфонаты.

Схема 1

О ί р>

о' 'о гидролиз

X

О V

А ✓ ч о он ί

А у X

СГ С1 η ΐ θ гидролиз О_х у галогенирование ' ' но^Хон дигалогенид замещение

НОН ί

Л ч

о фосфоноеая кислота фосфонат алкиллщрофосфоиат фосфоновой кислоты активация + РОН

Получение диалкилфосфонатов можно осуществить множеством способов. Например, один диалкилфосфонат можно превратить в другой, отличающийся диалкилфосфонат, как представлено на схеме 1. Гидролиз диалкилфосфоната в кислотных условиях, таких как концентрированная хлористоводородная кислота, приводит к получению соответствующей фосфоновой кислоты. Другие кислотные реагенты можно использовать для осуществления такой трансформации, включая, но ими не ограничиваясь, НВг и НВг/НОАс. Указанную трансформацию можно также осуществить, используя щелочные условия, например обрабатывая ΝαΟΗ/МсОН или используя реагенты, такие как, но ими не ограничиваясь, ΤΜ8Ι, ТМ8Вг, ΤΜδΟ/ΝαΙ и ΝαΙ в растворителях, таких как ацетон, ацетонитрил, ЭСМ. хлороформ и диоксан. На схемах Х-Υ представляет собой соответствующий арил, аралкил или другой фрагмент, как раскрыто в настоящем описании, содержащий специфицированную фосфорную группу. В частности, Υ соответствует Х₁ в формуле 1. Каждый К, Кет, Κν представляет собой фосфорный заместитель, как раскрыто и определено в настоящем описании, такой как К⁹, К¹⁰ в формуле 1.

Схема 2

Арилфосфоновые кислоты можно получить из арилгалогенидов/трифлатов, используя катализаторы - переходные металлы и используя реакцию с аддуктами фосфиновой кислоты с последующим окислением реагентами, такими как перхлорат или перекись водорода (схема 2).

Гидролиз диалкилфосфоната до фосфоновой кислоты обычно происходит через промежуточный алкилгидрофосфонат (схема 1), который можно выделить, если остановить реакцию до осуществления полной конверсии. Использование условий основного гидролиза, в частности, приводит к эффективному выделению промежуточного соединения алкилгидрофосфоната.

Полученные таким образом фосфоновые кислоты и алкилгидрофосфонаты можно активировать рядом способов до реакции со спиртами, получая необходимые диалкилфосфонаты или алкилалкилфосфинаты соответственно. Один из способов активирования включает галогенирование, например используя такие реагенты, как оксалилхлорид, тионилхлорид, оксихлорид фосфора и оксибромид фосфора или в чистом виде или в соответствующих растворителях, таких как ИСМ и ИСЕ. При желании, к полученной смеси можно добавлять каталитические количества ДМФ. Обработка полученных таким образом фосфиновых дигалогенидов спиртами приводит к получению искомых диалкилфосфонатов. Другой способ активации включает образование активного сложного эфира, используя реакцию с реагентами, такими как ИСС и РуВОР. Специалистам должно быть известно множество других связующих реагентов для активации фосфоновых кислот аналогичным образом. Использование условий Митсунобу, например РРйз/ΌΕΑΌ или эквивалентных реагентов, представляет собой следующий способ активации системы фосфоновая кислота/алкилгидрофосфонат, которая после обработки соответствующим спиртом обеспечивает получение нужных диалкилфосфонатов или алкилалкилфосфинатов соответственно. Фосфоновые кислоты можно также превратить в диалкилфосфонаты, используя кислотный катализ, например ТкОН, в присутствии алкилового спирта.

Схема 3

Диалкилфосфонаты можно также получить, используя способ Михаэлиса-Арбузова, как представлено на схеме 3, в котором алкилгалогениды или сульфонаты (например, На1=Вг, I, С1, ОМк; У=СК⁷К⁸) нагревают с триалкилфосфитами.

Схема 4

X

в в

Фосфонаты, содержащие Р-водород, можно подвергнуть взаимодействию с алкилгалогенидами или сульфонатами (например, На1=С1, Вг, I, ОМк; У=СК⁷К⁸) в присутствии основания, включая, но ими не ограничиваясь, Иа₂СО₃, К₂СО₃, ΝαΟΗ, С§₂СО₃, Εΐ₃Ν, ΌΙΡΕΑ и ΌΒΌ, и в подходящих растворителях, например в ацетонитриле, ДМФ, диоксане, ΌΜΑ, получая Р-замещенные продукты в результате химических реакций §^-типа (схема 4). Кроме того, фосфонаты, содержащие Р-водород, можно подвергнуть взаимодействию с арилгалогенидами или трифлатами (например, На1=С1, Вг, I, ОТ!; У=связь). используя условия с катализаторами на основе переходных металлов. Примеры таких условий включают, но ими не ограничиваются, Рй₂(йЬа)₃/Хаи1РЬо8/С8₂СО₃/диоксан. Как и в случае многих реакций, катализируемых Рй(0) или другими переходными металлами, выбор катализатора, лиганд катализатора, основание, растворитель и температура могут быть важными переменными, используемыми для оптимизации таких реакций.

Фосфинаты.

Схема 5

Алкилфосфинаты можно получить множеством способов, раскрытых выше для алкилфосфонатов. Например, используя условия Михаэлиса-Арбузова, где алкилдиалкоксифосфин подвергают взаимодействию с алкилгалогенидом или сульфонатом (например, На1=Вг, I, С1, ОМ§; У=СК⁷К⁸).

- 6 021801

Схема 6

Аналогично фосфонатам, катализируемые переходными металлами реакции фосфинатов, содержащих Р-водород, также приводят к получению производных фосфинатов при взаимодействии с арилгалогенидами или трифлатами (например, На1=Вг, I, С1, ОМ§; У=связь). Реакция фосфинатов, содержащих Р-водород, с алкилгалогенидами или сульфонатами (например, На1=С1, Вг, I, ОТГ; У=У=СК⁷К⁸) в присутствии основания также происходит в результате 8Ν2 реакций по типу реакций с фосфонатами (схема 6).

Фосфиноксиды.

Схема 7

Фосфиноксиды можно получить, используя несколько способов, включая способ через реакцию диалкилфосфонатов с углеродными нуклеофилами, включая, но ими не ограничиваясь, реагенты Гриньяра (схема 7).

Схема 8

Как и в случае фосфонатов и фосфинатов, оксиды диалкилфосфинов, содержащие Р-водород, можно подвергнуть взаимодействию с алкилгалогенидами или сульфонатами (например, На1=Вг, I, С1, ОМ§; У=СК⁷К⁸) в основных условиях или арилгалогенидами (например, На1=Вг, I, С1, ОТГ; У=связь) с катализаторами на основе переходных металлов с образованием Р-замещенных производных (схема 8).

Схема 9

Другие способы получения оксидов фосфинов включают окисление фосфинов окисляющими агентами, такими как, но ими не ограничиваясь, перекись водорода (схема 9).

Схема 10

Кроме того, диалкилалкоксифосфины можно подвергнуть взаимодействию с алкилгалогенидами или сульфонатами (например, На1=Вг, I, С1, ОМ§; У=СК⁷К⁸) с образованием оксидов фосфинов в результате химических реакций типа Михаэлиса-Арбузова (схема 10).

Схема 11

Фосфонаты можно алкилировать по альфа-углероду, используя депротонирование сильными основаниями, неограничивающими примерами которых являются 1-ВиОК, п-ВиЫ, NаН и БОЛ. затем обрабатывая углеродными электрофилами, например МсГ ДМФ и хлороформиатами (схема 11) (К^т и/или К^п может быть метилом). Регулирование стехиометрии компонентов реакции может привести к получению моно- или диалкилированных продуктов. Кроме того, последовательное использование основания, электрофила № 1, основания и электрофила № 2 является другим средством для эффективного регулирования диалкилирования.

5-Замещенные производные 2,4-диаминопиримидина.

2,4-Диаминопиримидины можно синтезировать, используя несколько подходов, получая целевые молекулы, представляющие фармакологический интерес. Далее приведены неограничивающие примеры различных подходов, которые специалисты могут использовать для получения целевых молекул, и примеры типов, раскрытых в данном документе.

- 7 021801

Коммерчески доступные 5-замещенные 2,4-дихлорпиримидины (А) можно подвергнуть взаимодействию непосредственно с анилинами или аминами в δΝΑτ реакциях, получая смеси монозамещенных продуктов Βί и Ви (схема 12). В зависимости от используемых условий и природы анилина/амина и X группы, может образовываться преобладающий изомер. В таких ситуациях или в условиях минимальной региоселективности изомеры можно разделить (полностью или частично), используя хроматографию и/или кристаллизацию. Отнесение структур к каждому чистому изомеру можно осуществить, используя ЯМР эксперименты, особенно используя НМВС эксперименты (гетероядерная многополосная корреляция), которые могут обнаружить 3-связанную Н-С корреляцию между Ο₄-ΝΗ и С₅-С в случае 4-замещенного продукта, что не наблюдается для Ο₂-ΝΗ изомера. Альтернативно, смесь региоизомеров (Вт/Втт) можно подвергнуть взаимодействию со вторым анилином/амином, получая смесь продуктов Ст/Стт, которую можно разделить, используя такие методики, как препаративная ВЭЖХ (МЭР), получая чистые изомеры. Отнесение структуры можно осуществить путем сравнения спектральных данных с теми изомерами, данные для которых были получены описанными выше способами, или непосредственно, используя ЯМР эксперименты.

Кроме δΝΑτ замещений групп хлора в положениях 2- и 4-, как указано выше, специалистам известно, что другие группы также могут служить в качестве подходящих уходящих групп, которые можно заменить аминами и анилинами в соответствующих условиях. Примеры замещаемых групп включают, но ими не ограничиваются, алкилтио, алкилсульфонил, бром, трихлорметил, фтор, сульфонилокси и Ν-бензотриазолилокси и в каждом случае уходящие группы в 2- и 4-положении могут быть одинаковыми или различными. Действительно, в некоторых обстоятельствах может оказаться предпочтительным, чтобы замещаемые группы в 2- и 4-положении были различными, так как это предоставляет возможность извлечь преимущество из различия потенциалов уходящих групп и, таким образом, регулировать региохимию δΝΑτ реакции.

Схема 13

Другой подход к получению 2-анилино, 4-анилино или 2,4-дианилинопиримидинов включает арилирование аминопиримидина, катализируемое переходными металлами. В типичном способе 2- или 4-аминопиримидин нагревают с арил- или гетероарилбромидом или йодидом в присутствии йодида меди(1), этилендиаминового лиганда и основания - карбоната калия в диоксане. Другими, обычно используемыми реагентами являются РК-пентадиенон-Рб. ΝαΟΡΙι и Хаи1Рйо8. В зависимости от природы X группы в 5-положении (что соответствует К¹ в формуле 1) такие реакции можно осуществлять для

2,4-диаминопиримидинов и при этом наблюдается некоторое предпочтение для одной или другой аминогруппы. Ка может соответствовать аминогруппе ΝΗ-Χ₂Κ формулы 1 или предшественнику; Αγ-КЬ может соответствовать замещенной фенильной группе формулы 1; Кс может соответствовать аминогруппе формулы 1 или предшественнику; Ατ-Κά или ΗθΐΑτ-Κά могут соответствовать ΝΗ-Χ₂Κ формулы 1 или

- 8 021801 предшественнику.

Кроме рефункционализации активированной пиримидиновой системы, нужные производные можно также получить путем конструирования самого пиримидинового кольца.

Например, реакция соответствующим образом замещенного гуанидина с соответствующим образом замещенным β-формиловым эфиром, в-(диметиламино)пропеноатом или в-(алкокси)пропеноатом приводит к получению гидроксипиримидина, как указано на представленной выше схеме. Такие гидроксипиримидины можно хлорировать, используя реагенты, такие как РОС1₃, с образованием промежуточных соединений, аналогичных тем, которые раскрыты на схеме 17 (Вы). 0' замещение в реагентах может быть таким же, как финальная К¹ группа формулы 1 (О) или может отличаться, как требуется для обеспечения успешного осуществления реакций циклизации и/или галогенирования. Если 0' отличается от К¹, взаимное превращение Ц' в К¹ можно осуществить, используя множество способов, известных специалистам, неограничивающий перечень которых раскрыт далее в описании.

Схема 15

Другие способы получения соответствующим образом функционализированных производных пиримидина включают модификацию коммерчески доступных урацила или тиоурацила. Например, δ-метилирование тиоурацила с использованием йодометана и основания приводит к получению промежуточного соединения, которое можно функционализировать по С₅ положению, чтобы ввести О или предшественник О. О'. Пример такой С₅-функционализации представляет собой галогенирование, с использованием брома в уксусной кислоте, Ν-йодосукцинимида в ДМФ или Ν-хлорсукцинимида в уксусной кислоте, что приводит к введению в положение С5 группы брома, йода или хлора соответственно. Такие группы, как СР₃ можно ввести, используя реакцию с СР₃1 в присутствии Ре8О₄, Н₂О₂ и ДМСО.

Аналогичные реакции по положению С₅ можно также использовать для самого урацила и производных, превращенных в 4-хлор (для производных тиоурацила), или 2,4-дихлорпиримидиновых производных, используя реакцию с такими реагентами, как РОС1₃.

Взаимное превращение функциональных групп.

Различные функциональные группы, существующие в целевых молекулах и примерах (например, X в 5-положении пиримидиновой системы или на подвешенных Ν-арильных или Ν-бензильных группах), можно ввести, соответствующим образом выбирая исходные вещества, или если финальная функциональная группа недоступна непосредственно, используя указанный процесс, или если такая функциональность может ставить под угрозу последующие реакции для создания целевой молекулы, можно использовать альтернативные функциональные группы и затем превратить в конечные целевые функциональные группы различными способами и в такие моменты последовательности реакций, которые легко могут определить специалисты.

Например, неограничивающий список таких трансформаций включает следующие превращения:

Ат/Не1Ат-ОМе—Ат/Не1Ат-ОН (ВВг₃),

Ат/Не1Ат-кН₂—Ат/Не1Ат-С1 (ΝαΝΘ₂, СиС1),

Ат/Не1Ат-Вт- >Аг/Не1Аг-С\ (РД₂(ДЬа)₃, Ζη^₂, ΌΡΡΡ),

Ме >СО₂Н (КМпО₄),

СО.-Н >СО2Ме (МеОН, 11АО +

ОН>О-алкил (алкилгалогенид, основание),

С’О₂Н—ίΌΝΡ'Ρ (ЕЭС, НОА1, 1)1РЕА Н]МК'К),

Аг/Не1Аг—Вт-Ат/Не1Ат-СО₂Ме (РД₂(ДЬа)₃, ΌΡΡΡ, СО(д), МеОН),

Вг—СО₂Н (ΐ-ВиЫ, СО₂),

Аг/Не1Аг-Н—Аг/Не1Аг-Вг (ΝΌδ),

- 9 021801

С\ >СО;Н (конц. Н₂8О₄),

Аг/Не1Лг-Вг- >Аг/11е1АгАК'К (Ра₂(аЬа)₃, ΌΡΡΡ, ΗΝΚ'Κ),

Аг/Не1Лг-1/Вг>Лг/Не1Аг-СР₃ (СЬСОЛа. Си1, ΝΜΡ).

Примеры взаимного превращения других функциональных групп (ΕΟΙ), относящиеся к созданию анилиновых и бензиламиновых синтонов, используют в δΝΑτ химических реакциях с

2,4-дихлорпиримидинами или пиримидинами с другими заменяемыми уходящими группами, как показано далее.

Как показано на схеме 16, нитро- или азидобензолы можно восстановить до нужных соединений анилина в различных условиях. Типичное гидрирование в присутствии Ра/С катализатора в растворителях, таких как метанол, этанол, этилацетат, приведет к получению нужного продукта. В случае восстановления азида можно эффективно использовать условия Стаудингера и РЬ₃Р. Многие предшественники анилина коммерчески доступны для превращения в сам анилин. Производные Ν-ацила, такие как амиды, можно гидролизовать в кислотных или щелочных условиях, получая анилин. В случае карбаматов, например трет-бутоксикарбонилом (Вое) защищенных анилинов, ацильную группу можно удалить, используя НС1 в растворителях, таких как диоксан, или используя ТРА в ЭСМ. Ршое защищенные анилины требуют щелочных условий, обычно пиперидина в ДМФ, чтобы удалить ацильный фрагмент.

Если К представляет собой электроноакцепторную группу и/или если ароматическая система представляет собой п-дефицитный гетероцикл, фтор (или другой галоген или трифлат), идеально конъюгированный с указанным фтором, можно заменить в ^Аг условиях самим аммиаком или эквивалентом аммиака или предшественником.

Арил- или гетероарилгалогениды и трифлаты можно также подвергнуть взаимодействию в условиях катализа на основе переходных металлов с эквивалентами аммиака или предшественниками, чтобы обеспечить введение азотной функциональной группы. Специалистам известно большое число катализаторов, лигандов, оснований и растворителей, цитированных в обширной литературе и которые коммерчески доступны для таких превращений.

Бензиламины как синтоны в ^Аг реакциях с 2,4-дихлорпиримидинами или пиримидинами с другими заменяемыми 2- и 4-уходящими группами можно также получить, используя ряд других подходов.

- 10 021801

На схеме 22 представлены несколько репрезентативных примеров некоторых более часто используемых способов. Первичные амиды можно восстановить до целевых бензиламинов, используя восстанавливающие агенты, такие как комплексы ЫЛ1Н₄ и борана; альдегиды претерпевают восстановительное аминирование под действием эквивалентов аммиака в присутствии восстанавливающих агентов, таких как Ν;·ιί'.'Ν(ΒΗ₃) и Ыа(ОЛс)зВН; бензилгалогениды претерпевают типичные 8Ν₂ замещения эквивалентами или предшественниками аммиака и бензонитрилы можно восстановить, используя ряд восстанавливающих агентов, примерами которых являются никель Рэнея и ЫЛ1Н₄.

Пример синтеза диалкил (4-аминобензил)фосфонатов из других диалкилфосфонатов.

Примеры диалкил (4-аминобензил)фосфонатов можно получить в соответствии со схемой 18. Например, коммерчески доступный диэтил (4-нитробензил)фосфонат I можно гидролизовать до соответствующей фосфоновой кислоты II, используя концентрированную хлористо-водородную кислоту. Указанную кислоту можно превратить в дихлорид фосфоновой кислоты III, используя оксалилхлорид и реакцию с алкиловыми спиртами, получая диалкилфосфонаты IV. Нитрогруппу можно восстановить множеством способов, включая гидрирование в присутствии палладиевого катализатора, получая диалкил (4аминобензил)фосфонаты V.

Пример синтеза диалкил (З-аминобензил)фосфонатов с использованием реакции МихаэлисаАрбузова.

Диалкилбензилфосфонаты можно также получить, используя реакцию Михаэлиса-Арбузова, нагревая триалкилфосфиты VI с 1-бромметил-З- или 4-нитробензолом VII, получая диалкил (3- или 4-нитробензил)фосфонаты VIII непосредственно (схема 19). Нитрогруппу можно восстановить, используя различные условия, известные специалистам, включая, но ими не ограничиваясь, каталитическое гидрирование в присутствии палладия-на-угле, получая диалкил (3- или 4-аминобензил)фосфонаты IX.

Пример синтеза диалкил (3- и 4-аминофенил)фосфонатов, используя реакцию Ρά(0) сочетания.

Диалкил 3- или 4-аминофенилфосфонаты можно получить, как представлено на схеме 20. Катализируемые палладием реакции п-или м-бромнитробензола XI с диэтилфосфонатом X приводят к получе- 11 021801 нию диэтил 3- или 4-нитрофенилфосфонатов XII. Указанные фосфонаты можно гидролизовать до соответствующих фосфоновых кислот XIII, используя концентрированную хлористо-водородную кислоту, и затем обрабатывают тионилхлоридом, получая дихлориды фосфоновой кислоты XIV. Реакция указанных дихлоридов со спиртами приводит к получению диалкил 3- или 4-нитрофенилфосфонатных эфиров XV, которые можно восстановить до соответствующих анилинов XVI путем гидрирования.

Пример синтеза алкил (3- и 4-аминобензил)алкилфосфинатов с помощью реакции МихаэлисаАрбузова.

Примеры алкилфосфинатных промежуточных соединений можно получить в соответствии со схемой 21, используя реакцию Михаэлиса-Арбузова. Например, п- или м-нитробензилбромиды XVIII можно нагревать с чистым диэтоксиметилфосфином XVII (т.е. К=Е1, К„=Ме), получая этилметил (4- или

3-нитробензил)фосфинат XIX. Полученные нитросоединения можно восстановить различными способами, включая гидрирование в присутствии палладиевого катализатора, получая соответствующие аминобензилфосфинаты XX, в данном случае этил (3- или 4-аминобензил)метилфосфинат.

Пример синтеза алкилгидрофосфонатов и фосфоновых кислот с помощью гидролиза диалкилфосфонатов.

Как представлено на схеме 22, алкилгидрофосфонаты XXI и фосфоновые кислоты XXII можно синтезировать из соответствующих диэтилфосфонатов, используя гидролиз концентрированной хлористоводородной кислотой. Остановка реакции до наступления полного гидролиза позволяет выделить как алкилгидрофосфонат, так и фосфоновую кислоту, используя такие хроматографические методики, как препаративная ВЭЖХ.

Пример синтеза диалкил (3- и 4-аминобензил)фосфиноксидов с помощью реакции МихаэлисаАрбузова.

Диалкилбензилфосфиноксиды можно получить в соответствии со схемой 23, используя реакцию диалкилфосфинхлорида XXIII, например хлордиметилфосфина с алкоксидом, например этоксидом натрия, с образованием промежуточного соединения, алкилдиалкилфосфинита XXIV, в данном примере этилдиметилфосфинита. Такой промежуточный фосфинит можно подвергнуть взаимодействию без выделения или очистки с бензилгалогенидом, например 3- или 4-нитробензилбромидом XVIII при повышенных температурах, используя реакцию Михаэлиса-Арбузова, получая нужные диалкилбензилфосфиноксиды XXV, в данном случае диметил (3- или 4-нитробензил)фосфиноксид. Нитрогруппу этого примера можно восстановить, используя различные условия, например гидрирование в присутствии катализатора, палладия-на-угле, получая диалкил (3- и 4-аминобензил)фосфиноксиды XXVI.

Пример синтеза диалкил (3- и 4-аминофенил)фосфиноксидов в реакции сочетания опосредованной Ρά(0).

- 12 021801

Схема 24

Диалкил(3- и 4-аминофенил)фосфиноксиды можно получить, как представлено на схеме 24. Реакция диэтилфосфоната XXVII с алкилмагнийбромидом (например, метилмагнийбромидом) при температуре от 0°С до комнатной температуры приводит к получению диалкилфосфиноксида XXVIII (например, диметилфосфиноксида), который можно подвергнуть реакции сочетания с палладиевым катализатором с 3- или 4-нитройодобензолом XXIX, получая диалкил (3- или 4-нитрофенилфосфин)оксид XXX (например, диметил (3- или 4-нитрофенилфосфин)оксид). Нитрогруппу можно восстановить множеством способов, включая каталитическое гидрирование, получая нужные анилиновые промежуточные соединения

XXXI.

Пример диалкилирования диалкилбензилфосфонатов.

Схема 25

Диалкилбензилфосфонаты, такие как диэтил(4-нитробензил)фосфонат I, можно моноалкилировать по бензильному углероду, используя реакцию с сильным основанием, неограничивающим примером которого является БОА, с последующим введением подходящего алкилгалогенида, такого как йодометан. Полученный таким образом моноалкилированный продукт XXXII можно алкилировать второй раз по бензильному углероду через депротонирование гидридом натрия и реакцию с алкилгалогенидом, таким как йодометан, получая производные XXXIII. В случае, представленном на схеме, нитропроизводные продукты можно восстановить до соответствующих анилинов XXXIV и XXXV такими способами, как каталитическое гидрирование.

Пример синтеза производных 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она.

Производные аминолактама можно получить в соответствии со схемой 26. Метил 2-метил-6нитробензоат можно бромировать по бензильному положению ΝΒ8, получая производное XXXVI. Полученный сложный эфир можно циклизовать, используя метиламин, получая нитролактам XXXVII, который можно восстановить до производного анилина XXXVIII. Бромирование XXXVIII при низкой температуре приводит к получению 7-амино-4-бром-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она XXXIX. Полученное вещество можно подвергнуть взаимодействию с производными 4-хлорпиримидина и затем осуществить реакции, известные специалистам в данной области, которые превращают бромфункциональные группы в другие используемые группы, неограничивающими примерами которых являются алкокси, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил и циклоалкил.

Пример способа получения 2-замещенных ^метил-^[3-({[5-(трифторметил)пиримидин-4ил]амино}метил)пиридин-2-ил]метансульфонамидов, например ^[3-({[2-({4-[(диэтилфосфорил)метил]фенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}метил)пиридин-2-ил]-^метилметансульфонамид.

- 13 021801

Реакция 2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидина ХЬ с Х-[3-(аминометил)пиридин-2-ил]-Ыметилметансульфонамидом (\УО 2007/072158, \УО 2008/115369) в присутствии диизопропилэтиламина приводит к получению раствора Ы-[3-({[2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}метил)пиридин-2-ил]-Ы-метилметансульфонамида ХЫа и его региоизомера Ы-[3-({[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}метил)пиридин-2-ил]-Ы-метилметансульфонамида ХЫЪ. При перемешивании в крупных масштабах при 0°С происходит осаждение чистого 4-замещенного изомера ХЫа. Реакция образца чистой смеси Х-[3-({[2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}метил)пиридин-2ил]-Ы-метилметансульфонамида с анилинами, такими как 4-[(диэтилфосфорил)метил]анилин, в присутствии ТРА и ТРЕ при микроволновом облучении приводит к получению 2-замещенных Ы-метил-Х-[3({[5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}метил)пиридин-2-ил]метансульфонамидов (например, ^-[3-({[2-({4-[(диэтилфосфорил)метил]фенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}метил)пиридин-2-ил]-Ы-метилметансульфонамида, пример 10).

Например, диэтил [4-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат (пример 1).

Реакция 2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидина ХЬ с Ы-[3-(аминометил)пиридин-2-ил]-Хметилметансульфонамидом (\УО 2007/072158, \УО 2008/115369) в присутствии диизопропилэтиламина приводит к получению смеси Ы-[3-({[2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}метил)пиридин-2ил]-Ы-метилметансульфонамида и его региоизомера Ы-[3-({[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}метил)пиридин-2-ил]-Л-метилметансульфонамида ХЫа/ХЫЪ. Реакция указанной смеси с анилинами, такими как коммерчески доступный диэтил(4-аминобензил)фосфонат, в присутствии ТРА и ТРЕ при микроволновом облучении приводит к получению 2-замещенных Ы-метил-Х-[3-({[5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}метил)пиридин-2-ил]метансульфонамидов и региоизомеров, которые можно разделить, используя препаративную ВЭЖХ, получая, например, диэтил [4-({4-[({2[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2ил}амино)бензил]фосфонат (пример 1).

- 14 021801

Пример способа получения 2-замещенных Ы-метил-2-{[5-(трифторметил)пиримидин-4ил]амино}бензамидов, например диэтил (4-{[4-{[2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфоната (пример 20).

Реакция 2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидина ХЬ с коммерчески доступными

2-амино-Ы-метилбензамидом и диизопропилэтиламином при комнатной температуре в течение ночи приводит к получению смеси 2-{[2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-Л-метилбензамида и 2-{ [4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-Л-метилбензамида (ХЬШа/ХЬШЬ). Тщательное растирание смеси с метиленхлоридом приводит к получению чистого образца целевого 4-замещенного продукта ХЬШа. Концентрирование маточных растворов и хроматографическая очистка полученного остатка на силикагеле с использованием 5% ЕЮАс в метиленхлориде в качестве элюента, выделение менее полярного соединения приводит к получению дополнительно чистого 4-замещенного изомера плюс смеси изомеров, которую, при желании, можно подвергнуть дальнейшей хроматографической обработке. Реакция чистого 2-{[2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-Л-метилбензамида ХЬШа с анилинами, такими как диэтил(4-аминобензил)фосфонат, в присутствии ТРА и ТРЕ при микроволновом облучении приводит к получению нужных продуктов (например, диэтил (4-{[4-{[2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфоната, пример 20).

Пример способа получения 2-замещенных Ы-[3-(метилсульфонил)бензил]-5(трифторметил)пиримидин-4-аминов, например диэтил (4-{[4-{[3-(метилсульфонил)бензил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфоната, пример 25.

Реакция 2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидина ХЬ с коммерчески доступными 1-[3-(метилсульфонил)фенил]метанамином и диизопропилэтиламином при 0°С в течение ночи приводит к получению смеси 2-хлор-Ы-[3-(метилсульфонил)бензил]-5-(трифторметил)пиримидин-4-амина и

4-хлор-Ы-[3-(метилсульфонил)бензил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-амина ХЫУа/ХЫУЬ. Сырую смесь кристаллизуют из метиленхлорида, получая образец чистого нежелательного 2-замещенного изомера ХЫУЬ. Маточные растворы подвергают хроматографической обработке на силикагеле, элюируя смесью 1: 1 гексан:этилацетат, получая дополнительно чистый образец 2-замещенного изомера плюс образец требуемого 2-хлор-Ы-[3-(метилсульфонил)бензил]-5-(трифторметил)пиримидин-4-амина ХЫУа. Реакция этого последнего изомера с анилинами, такими как диэтил(4-аминобензил)фосфонат, в присутствии ТРА и ТРЕ при микроволновом облучении приводит к получению целевого продукта (например, диэтил (4-{ [4-{ [3-(метилсульфонил)бензил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфоната, пример 25).

- 15 021801

Пример способа получения 2-замещенных ^[3-(метилсульфинил)бензил]-5(трифторметил)пиримидин-4-аминов, например диэтил (4-{[4-{[3-(метилсульфинил)бензил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфоната, пример 47.

2,4-Дихлор-5-(трифторметил)пиримидин ХЬ подвергают взаимодействию с 1-[3-(метилсульфинил)фенил]метанамингидрохлоридом (Вюогд. Мей. СЬет. Ьей. 2005, 15, 4136-4142) и диизопропилэтиламином при 0°С в течение ночи, получая смесь 2-хлор-^[3-(метилсульфинил)бензил]5-(трифторметил)пиримидин-4-амина и 4-хлор-^[3-(метилсульфинил)бензил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-амина ХЬУа/ХЬУЬ. Образец чистого, искомого 4-замещенного изомера ХЬУа выделяют как неполярный компонент смеси хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:3 гексан:этилацетат. Реакция этого последнего изомера с анилинами, такими как диэтил(4-аминобензил)фосфонат, в присутствии ТРА и ТРЕ при микроволновом облучении приводит к получению целевого продукта (например, диэтил (4-{ [4-{ [3-(метилсульфинил)бензил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}бензил)фосфоната, пример 47).

Пример способа получения 2-{[5-хлор/бром-2-(ариламино)пиримидин-4-ил]амино}^метилбензамидов.

5-Хлор- и 5-бром-2,4-диаминопроизводные пиримидины можно получить в результате реакций, аналогичных тем, что были ранее раскрыты для 5-трифторметильных вариантов, например, как представлено на схеме 12, используя 5-хлор- или 5-бром-варианты ХЬШа, а именно ХЬУ1а и ХЬУПа соответственно.

- 16 021801

Схема 27

Другие соединения настоящего изобретения можно получить через соединения-предшественники, соответствующие К формулы 1, в соответствии с представленными далее способами, где неограничивающими вариантами К могут быть:

Исходными промежуточными соединениями могут быть любые бромарильные или гетероарильные предшественники К, которые могут быть присоединены к пиримидиновому ядру на любой стадии, как раскрыто в настоящем описании, через амин. Общее конденсированное кольцо представляет собой произвольное, необязательно замещенное кольцо или другой заместитель, как раскрыто выше для К.

Реакция 1 на схеме 27 изображает реакцию перекрестного сочетания с использованием палладия с любой арильной или гетероарильной группой (Ар) в условиях реакции Сузуки с соответствующим бораном или боронатом, описанными в примере 63 и в других приведенных в настоящем описании примерах или в любых подходящих вариантах.

Реакции 2, 3 и 10 также изображают Рй реакции сочетания с использованием палладия, используемые для достижения дальнейшего разнообразия различных циклических заместителей. Исходное соединение брома можно обработать аналогично реакции 2 соответствующим образом функционализированным циклическим боронатом, как в соединении 232Р. В соответствующих случаях полученное соединение можно восстановить таким способом, как гидрирование, соединение 232Е. Альтернативно, функциональные группы реагентов можно возвратить, как в реакциях 3 и 10, представленных в соединении 205Е. К¹ и К представляют собой любые заместители, как раскрыто в настоящем описании.

Боронатный продукт реакции 3 можно функционализировать, как в реакции 4, в условиях, таких как в примере 205, используя обработку КНР₂, с последующим алкилированием.

В соответствии с реакциями 5-7 аминоалкильную и амидную функциональные группы можно ввести в группу К. Как раскрыто в соединении 109Е, соответствующий арилбромид можно присоединить к фенэтилбороновой кислоте с последующим восстановительным аминированием или присоединением амида, как в примерах 116 и 117. Модификации согласно реакции 8 можно использовать для введения ненасыщенного алкинового спейсера для функциональной группы, как в примерах 75-77, используя Рй-опосредованное присоединение алкина.

Далее, бром можно заменить амином, как, например, в примерах 199 и 208. Естественно, специалистам будет понятно, что такие реакции являются общими и что указанные примеры не являются ограничивающими.

- 17 021801

Диэтил (3-аминобензил)фосфонат.

Смесь 3-нитробензилбромида (648 мг, 3,00 ммоль) и триэтилфосфита (0,669 мл, 3,90 ммоль) перемешивают при 140°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Избыток триэтилфосфита удаляют при пониженном давлении и полученный остаток очищают, используя хроматографию на силикагеле, элюируя 2% МеОН в дихлорметане, получая диэтил (3-нитробензил)фосфонат, 0,80 г (выход: 98%).

'Н ЯМР (С1)_;О1). 400 МГц): δ 1,27 (т, 1=6,8 Гц, 6Н), 3,43 (д, 1=22,0 Гц, 2Н), 4,08 (кв, 1=6,8 Гц, 4Н),

7,58 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=2,4 Гц, 1Н);

МС (Εδ+): т/ζ 273,99 (МН+);

ВЭЖХ: ΐ_Κ=2,92 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Раствор диэтил (3-нитробензил)фосфоната, полученного, как раскрыто выше, в МеОН (5 мл) гидрируют в присутствии 10% Рй/С (100 мг) в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая искомый продукт диэтил (3-аминобензил)фосфонат (0,690 г, выход: 95%), который используют непосредственно в дальнейших химических реакциях без очистки.

'Н ЯМР (СИС1₃, 400 МГц): δ 1,24 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 3,04 (д, 1=21,6 Гц, 2Н), 3,66 (шир.с, 2Н), 4,01 (кв, 1=7,2 Гц, 4Н), 6,57 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,67-6,68 (м, 2Н), 7,08 (т, 1=7,6 Гц, 1Н);

МС (Εδ+): т/ζ 244,00 (МН+);

ВЭЖХ: ΐ_Κ=2,24 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Диэтил (2-аминобензил)фосфонат.

Получают способом, раскрытым для диэтил (3-аминобензил)фосфоната. Промежуточное соединение, диэтил (3-нитробензил)фосфонат, получают с 97% выходом в виде масла коричневатого цвета.

'Н ЯМР (С1)_;О1). 400 МГц): δ 1,23 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 3,79 (д, 1=22,8 Гц, 2Н), 4,01 (кв, 1=7,2 Гц, 4Н), 7,48-7,53 (м, 2Н), 7,64 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=8,0 Гц, 1Н);

МС (Εδ+): т/ζ 273,99 (МН+);

ВЭЖХ: ΐ_Κ=2,89 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Диэтил (2-аминобензил)фосфонат получают с 94% выходом и используют непосредственно в дальнейших химических реакциях без очистки.

'II ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 1,24 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 3,12 (д, 1=20,8 Гц, 2Н), 3,98 (кв, 1=7,2 Гц, 4Н), 4,25 (шир.с, 2Н), 6,70-6,75 (м, 2Н), 7,01-7,08 (м, 2Н);

МС (Εδ+): т/ζ 244,00 (МН+);

ВЭЖХ: ΐ_Κ=2,63 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

- 18 021801

Диэтил [ 1 -(4-аминофенил)этил] фосфонат.

М ЬОА в ТГФ (1,83 мл, 3,66 ммоль) добавляют по каплям в атмосфере Ν₂ к перемешиваемому раствору диэтил (4-нитробензил)фосфоната (1,00 г, 3,66 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С. Через 1 ч по каплям добавляют йодометан (0,456 мл, 7,32 ммоль) и полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин, затем оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 3-4 ч. Затем медленно добавляют воду (10 мл), затем ЕЮАс (20 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют ЕЮАс (3x20 мл). Органические фазы объединяют, сушат (Мд§О₄), концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают, используя хроматографию на силикагеле, элюируя 10% ЕЮАс в гексанах, получая 180 мг чистого диэтил [1-(4-нитрофенил)этил]фосфоната (выход: 17%) и 680 мг смеси диэтил (4-нитробензил)фосфоната и диэтил [2-(4-нитрофенил)пропан-2-ил]фосфоната.

Диэтил [ 1 -(4-нитрофенил)этил] фосфонат.

¹Н ЯМР (СЮО1). 400 МГц): δ 1,19 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,57 (д, 1=7,2 Гц, 1,5Н), 1,61 (д, 1=7,2 Гц, 1,5Н), 3,52 (кв, 1=7,6 Гц, 0,5Н), 3,57 (кв, 1=7,6 Гц, 0,5Н), 3,93-4,00 (м, 2Н), 4,06-4,10 (м, 2Н), 7,60 (дд, 1=2,4, 8,8 Гц, 2Н), 8,20 (дд, 1=1,2, 8,8 Гц, 2Н);

МС (Е8⁺): т/ζ 288,09 (МН+);

ВЭЖХ: 0=1,36 мин (СЭЖХ ТОР, полярная).

Раствор диэтил [1-(4-нитрофенил)этил]фосфоната (180 мг) в МеОН (5 мл) гидрируют в присутствии 10% Ρά/С (50 мг) в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют и полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая 150 мг целевого диэтил [1-(4-аминофенил)этил]фосфоната (выход: 94%), который используют непосредственно в дальнейших химических реакциях без очистки.

¹Н ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): δ 1,16 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,27 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,50 (д, 1=7,6 Гц, 1,5Н), 1,53 (д, 1=7,6 Гц, 1,5Н), 3,01-3,10 (м, 1Н), 3,76-3,82 (м, 1Н), 3,89-3,93 (м, 1Н), 3,97-4,03 (м, 2Н), 6,66-6,68 (м, 2Н), 7,12-7,15 (м, 2Н);

МС (Е8⁺): т/ζ 258,04 (МН+);

ВЭЖХ: 0=2,20 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Диэтил [2-(4-аминофенил)пропан-2-ил]фосфонат.

Раствор диэтил [1-(4-нитрофенил)этил]фосфоната (206 мг, 0,717 ммоль) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν₂ обрабатывают порциями №Н (60% в минеральном масле, 143 мг,

3,58 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 5 мин, затем добавляют по каплям йодометан (0,268 мл, 4,30 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение еще 5 ч. Медленно добавляют воду (10 мл), затем добавляют ЕЮАс (20 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют ЕЮАс (3x20 мл). Органические фазы объединяют, сушат (Мд§О₄), концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают, используя хроматографию на силикагеле, элюируя 5% МеОН в дихлорметане, получая 103 мг целевого диэтил [2-(4-нитрофенил)пропан-2-ил]фосфоната (выход: 48%).

¹Н ЯМР (СЮО1). 400 МГц): δ 1,22 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,64 (с, 3Н), 1,69 (с, 3Н), 3,94-4,01 (м, 4Н), 7,78 (дд, 1=2,4, 9,2 Гц, 2Н), 8,21 (дд, 1=0,8, 8,8 Гц, 2Н);

МС (Е8⁺): т/ζ 302,11 (МН+);

ВЭЖХ: 0=1,44 мин (СЭЖХ ТОР, полярная).

Диэтил [2-(4-нитрофенил)пропан-2-ил]фосфонат (103 мг), полученный, как раскрыто выше, гидрируют в присутствии 10% Ρά/С (50 мг) в МеОН (5 мл) в течение 4 ч. Полученную смесь фильтруют и полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая 92,5 мг целевого диэтил [2-(4аминофенил)пропан-2-ил]фосфоната (выход: 99%), который используют в дальнейших химических реакциях без очистки.

¹Н ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): δ 1,20 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,54 (с, 3Н), 1,59 (с, 3Н), 3,65 (шир.с, 2Н), 3,803,94 (м, 2Н), 6,66 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,32 (дд, 1=2,4, 8,8 Гц, 2Н);

МС (Е8⁺): т/ζ 272,02 (МН+);

ВЭЖХ: 0=2,45 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

3-[(Диметилфосфорил)метил] анилин.

Раствор хлордиметилфосфина (250 мг, 2,60 ммоль) в ТГФ (0,7 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии этоксида натрия (194 мг, 2,85 ммоль) в ТГФ (0,8 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем обрабатывают 1-(бромметил)-3нитробензолом (560 мг, 2,59 ммоль). Затем полученную смесь перемешивают в атмосфере азота при 10°С в запаянной ампуле в течение 2 ч, концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают, используя на силикагеле, элюируя 5% МеОН в дихлорметане, получая 153 мг диметил(3нитробензил)фосфаноксида (выход: 28%).

¹Н ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): δ 1,53 (д, 1=12,4 Гц, 6Н), 3,27 (д, 1=14,0 Гц, 2Н), 7,55 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,16 (дд, 1=0,8, 7,2 Гц, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ 214,00 (МН+);

ВЭЖХ: 0=2,16 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Диметил(3-нитробензил)фосфаноксид (153 мг), полученный, как раскрыто выше, гидрируют в присутствии 10% Ρά/С (100 мг) в МеОН (5 мл) в течение ночи. Полученную смесь фильтруют и полученный

- 19 021801 фильтрат концентрируют в вакууме, получая 128 мг целевого 3-[(диметилфосфорил)метил]анилина (выход: 96%), который используют в дальнейших химических реакциях без очистки.

¹Н ЯМР (ΟΌΟ1₃, 400 МГц): δ 1,44 (д, 1=12,8 Гц, 6Н), 3,06 (д, 1=15,6 Гц, 2Н), 3,81 (шир.с, 2Н), 6,556,58 (м, 3Н), 7,08 (т, 1=7,6 Гц, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ 184,02 (МН+);

ВЭЖХ: ΐ_κ=0,58 и 0,90 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

4-[(Диметилфосфорил)метил]анилин.

Получают способом, раскрытым выше для получения 3-[(диметилфосфорил)метил]анилина, используя 1-(бромметил)-4-нитробензол. Промежуточное нитросоединение, диметил(4нитробензил)фосфаноксид, получают с 21% выходом.

'II ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 1,51 (д, 1=12,8 Гц, 6Н), 3,27 (д, 1=14,4 Гц, 2Н), 7,47 (дд, 1=2,4, 8,8 Гц, 2Н), 8,22 (д, 1=8,4 Гц, 2Н);

МС (Е§⁺): т/ζ 214,00 (МН+);

ВЭЖХ: ΐρ=2,17 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

4-[(Диметилфосфорил)метил]анилин получают с 95% выходом и используют непосредственно в дальнейших химических реакциях без очистки.

'Н ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 1,41 (д, 1=12,4 Гц, 6Н), 3,05 (д, 1=15,2 Гц, 2Н), 3,74 (шир.с, 2Н), 6,65 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,99 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 2Н);

МС (Е§⁺): т/ζ 184,01 (МН+);

ВЭЖХ: ΐ_κ=0,56 и 0,75 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

3-[(Диэтилфосфорил)метил] анилин.

Получают способом, раскрытым выше для получения 3-[(диметилфосфорил)метил]анилина, используя хлордиэтилфосфин. Промежуточное нитросоединение, диэтил(3-нитробензил)фосфаноксид, получают с 80% выходом.

'Н ЯМР (СО₃ОО. 400 МГц): δ 1,13 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,17 (т, 1=8,0 Гц, 3Н), 1,73-1,85 (м, 4Н), 3,40 (д, 1=13,2 Гц, 2Н), 7,60 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,23 (дд, 1=1,6, 7,6 Гц, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ 242,01 (МН+);

ВЭЖХ: С=2.45 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Производное анилина, 3-[(диэтилфосфорил)метил]анилин, получают с выходом 97% и используют непосредственно в дальнейших химических реакциях без очистки.

'Н ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 1,12-1,20 (м, 6Н), 1,62-1,71 (м, 4Н), 3,03 (д, 1=14,4 Гц, 2Н), 3,72 (шир.с, 2Н), 6,56-6,62 (м, 3Н), 7,08 (т, 1=7,6 Гц, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ 212,02 (МН+);

ВЭЖХ: ΐ_κ=1,62 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

3-[(Диэтилфосфорил)метил] анилин.

Получают способом, раскрытым выше для получения 3-[(диметилфосфорил)метил]анилина, используя хлордиэтилфосфин и 1-(бромметил)-4-нитробензол. Промежуточное нитросоединение, диэтил(4нитробензил)фосфаноксид, получают с 70% выходом.

'Н ЯМР (СО₃ОО. 400 МГц): δ 1,13 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,17 (т, 1=8,0 Гц, 3Н), 1,74-1,84 (м, 4Н), 3,40 (д, 1=13,6 Гц, 2Н), 7,55 (дд, 1=1,6, 8,8 Гц, 2Н), 8,21 (д, 1=8,4 Гц, 2Н);

МС (Е§⁺): т/ζ 241,99 (МН+);

ВЭЖХ: С=2.45 мин (Ζ03; полярная 5 мин).

Производное анилина, 4-[(диэтилфосфорил)метил]анилин, получают с выходом 97% и используют непосредственно в дальнейших химических реакциях без очистки.

'II ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 1,12-1,20 (м, 6Н), 1,59-1,68 (м, 4Н), 3,02 (д, 1=14,4 Гц, 2Н), 6,64 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,02 (дд, 1=1,6, 8,0 Гц, 2Н);

МС (Е§⁺): т/ζ 212,02 (МН+);

ВЭЖХ: ΐ_κ=1,14 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

3-[(Дипропан-2-илфосфорил)метил]анилин.

Получают способом, раскрытым выше для получения 3-[(диметилфосфорил)метил]анилина, используя дипропан-2-илфосфинистый хлорид. Промежуточное нитросоединение, (3-нитробензил)(дипропан-2-ил)фосфаноксид, получают с 75% выходом.

'II ЯМР (СО₃ОО. 400 МГц): δ 1,13-1,21 (м, 12Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 3,42 (д, 1=11,6 Гц, 2Н), 7,58 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=1,6 Гц, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ 270,04 (МН+);

ВЭЖХ: С=2.74 мин (Ζ03; полярная 5 мин).

Производное анилина, 3-[(дипропан-2-илфосфорил)метил]анилин, получают с выходом 91% и используют непосредственно в дальнейших химических реакциях без очистки.

'Н ЯМР (СО₃ОО. 400 МГц): δ 1,12-1,19 (м, 12Н), 2,05-2,13 (м, 2Н), 3,12 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 6,60-6,70 (м, 3Н), 7,03 (т, 1=7,6 Гц, 1Н);

- 20 021801

МС (Е8⁺): т/ζ 240,04 (МН+);

ВЭЖХ: 1_К=2,07 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

4-[(Дипропан-2-илфосфорил)метил]анилин.

Получают способом, раскрытым выше для получения 3-[(диметилфосфорил)метил]анилина, используя дипропан-2-илфосфинистый хлорид и 1-(бромметил)-4-нитробензол. Промежуточное нитросоединение, (4-нитробензил)(дипропан-2-ил)фосфаноксид, получают с 85% выходом.

¹Н ЯМР (С1ТО1). 400 МГц): δ 1,14-1,21 (м, 12Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 3,41 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 7,61 (дд, 1=2,0, 8,8 Гц, 2Н), 8,19 (д, 1=8,8 Гц, 2Н);

МС (Е8⁺): т/ζ 270,04 (МН+);

ВЭЖХ: 1_К=2,74 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Производное анилина, 4-[(дипропан-2-илфосфорил)метил]анилин, получают с выходом 92% и используют непосредственно в дальнейших химических реакциях без очистки.

¹Н ЯМР (СЭ₃ОЭ. 400 МГц): δ 1,10-1,17 (м, 12Н), 2,02-2,10 (м, 2Н), 3,10 (д, 1=12,4 Гц, 2Н), 6,69 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,07 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 2Н);

МС (Е8⁺): т/ζ 240,04 (МН+);

ВЭЖХ: 1_К=1,91 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Диметилфосфаноксид.

Диэтилфосфит (1,29 мл, 10 ммоль) медленно добавляют по каплям к раствору метилмагнийбромида в ТГФ (1,4 М, 21,4 мл, 30 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч осторожно добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл), затем добавляют МеОН (10 мл). Полученное твердое вещество белого цвета удаляют фильтрованием и полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая целевой диметилфосфаноксид в виде прозрачного масла (0,45 г, выход: 58%). Полученное вещество затем сушат, подвергают азеотропной перегонке с толуолом для удаления воды, перед использованием в последующих химических реакциях.

’Н ЯМР (1ТО. 400 МГц): δ 1,68 (дд, 1=4,0, 14,4 Гц, 6Н), 7,09 (д.кв, 1=4,0, 489,2 Гц, 1Н).

4-(Диметилфосфорил)анилин.

Дегазированную суспензию 1-йодо-4-нитробензола (90 мг, 0,36 ммоль), диметилфосфаноксида (29,2 мг, 0,38 ммоль), бис-(дибензилиденацетон)палладия (3,31 мг, 0,0036 ммоль), ХайРбоз (6,27 мг, 0,0108 ммоль) и Сз₂СО₃ (165 мг, 0,506 ммоль) в сухом диоксане (0,4 мл) нагревают в запаянной ампуле при 90°С в течение 4 ч. Охлажденную смесь фильтруют, полученный фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток подвергают хроматографической обработке на силикагеле, элюируя 5% МеОН в дихлорметане, получая 26 мг диметил(4-нитрофенил)фосфаноксида (выход: 36%).

’Н ЯМР (СЭ_;ОЭ. 400 МГц): δ 1,86 (д, 1=13,6 Гц, 6Н), 8,06 (дд, 1=8,8, 10,8 Гц, 2Н), 8,38 (дд, 1=1,6,

8,8 Гц, 2Н);

МС (Е8⁺): т/ζ 199,96 (МН+);

ВЭЖХ: 1_К=1,96 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Диметил(4-нитрофенил)фосфаноксид, полученный, как раскрыто выше, гидрируют в присутствии 10% Рб/С (15 мг) в МеОН (5 мл) в течение 2 ч. Затем смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, получая 19 мг целевого 4-(диметилфосфорил)анилина (выход: 86%), который используют непосредственно в дальнейших химических реакциях без очистки.

’Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 1,67 (д, 1=12,8 Гц, 6Н), 4,11 (шир.с, 2Н), 6,73 (дд, 1=2,0, 8,4 Гц, 2Н), 7,48 (дд, 1=8,4, 11,2 Гц, 2Н);

МС (Е8⁺): т/ζ 170,04 (МН+);

ВЭЖХ: 1_К=1,23 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

3-(Диметилфосфорил)анилин.

Получают способом, раскрытым выше для получения 4-(диметилфосфорил)анилина, используя

1-йодо-3-нитробензол. Промежуточное нитросоединение, диметил(3-нитрофенил)фосфаноксид, получают с 27% выходом.

’Н ЯМР (С1ТО1). 400 МГц): δ 1,87 (д, 1=13,6 Гц, 6Н), 7,83 (дт, 1=2,4, 7,6 Гц, 1Н), 8,19 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,45 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,66 (дт, 1=1,6, 12,0 Гц, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ 199,96 (МН+);

ВЭЖХ: 1_К=2,06 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Производное анилина, 3-(диметилфосфорил)анилин, получают с выходом 96% и используют непосредственно в дальнейших химических реакциях без очистки.

’Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 1,69 (д, 1=12,8 Гц, 6Н), 3,91 (шир.с, 2Н), 6,81 (дт, 1=1,2, 8,0 Гц, 1Н), 6,97 (дд, 1=7,6, 11,6 Гц, 1Н), 7,12 (дт, 1=2,0, 13,2 Гц, 1Н), 7,23-7,28 (м, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ 170,02 (МН+);

ВЭЖХ: 1_К=1,27 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Диэтил (4-аминофенил)фосфонат.

Смесь Рб(РРб₃)₄ (3,0 г, 25 ммоль), п-бромнитробензола (50 г, 250 ммоль), диэтилфосфоната (51,5 г, 370 ммоль) и триэтиламина (50 г, 500 ммоль) в ЕЮН (1,5 л) дегазируют 3 раза, затем перемешивают при

- 21 021801 кипении с обратным холодильником в течение ночи.

Полученную смесь фильтруют, полученный фильтрат концентрируют в вакууме и остаток подвергают хроматографической обработке на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:ЕЮАс 5:1, получая 60 г диэтил (4-нитрофенил)фосфоната (выход: 94%).

Смесь диэтил (4-нитрофенил)фосфоната (150 мг, 0,58 ммоль), ЕЮН (40 мл) и 10% Рй/С (30 мг) гидрируют при давлении водорода 50 фунт/кв.дюйм (345 кПа) при 40°С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют и полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая 130 мг целевого диэтил (4-аминофенил)фосфоната (выход: 98%), который используют непосредственно в дальнейших химических реакциях без очистки.

Ή ЯМР (СИС1₃, 400 МГц): δ 1,17-1,27 (м, 6Н), 3,91-4,07 (м, 4Н), 6,62 (дд, 1=3,6, 8,4 Гц, 2Н), 7,51 (дд, 1=8,4, 12,8 Гц, 2Н);

МС: т/ζ 230,05 [МН+].

Диэтил (3-аминофенил)фосфонат.

Диэтил (3-нитрофенил)фосфонат получают способом, раскрытым выше для диэтил (4-нитрофенил)фосфоната, используя м-бромнитробензол (выход: 49%).

Ή ЯМР (СИС1₃, 400 МГц): δ 1,35 (т, 1=6,8 Гц, 6Н), 4,10-4,23 (м, 4Н), 7,68 (м, 1Н), 8,15 (м, 1Н), 8,39 (м, 1Н), 8,76-8,75 (д, 1Н).

Раствор диэтил (3-нитрофенил)фосфоната (520 мг, 2,0 ммоль) и §пС1₂ (1,8 г, 8 ммоль) в ЕЮН (50 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем полученную смесь фильтруют и полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая сырой продукт, который очищают, используя препаративную ВЭЖХ, получая 320 мг целевого диэтил (3-аминофенил)фосфоната (выход: 69%).

Ή ЯМР (ДМСО-й₆, 400 МГц): δ 1,20 (м, 6Н), 3,91-4,00 (м, 4Н), 5,39 (шир.с, 2Н), 6,73-6,81 (м, 2Н), 6,91 (дд, 1=1,6, 16,4 Гц, 1Н), 7,11-7,16 (м, 1Н);

МС: т/ζ 230,10 [МН+].

(4-Нитрофенил)фосфоновая кислота.

Раствор диэтил (4-нитрофенил)фосфоната (60 г, 230 ммоль) в 250 мл концентрированной НС1 (водн.) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Избыток НС1 удаляют при пониженном давлении и полученный продукт используют в дальнейших химических реакциях без очистки (46,8 г, выход: 100%).

(3-Нитрофенил)фосфоновая кислота.

Получают способом, раскрытым для (4-нитрофенил)фосфоновой кислоты, используя диэтил (3-нитрофенил)фосфонат (выход: 76%).

Дихлорид (4-нитрофенил)фосфоновой кислоты.

Раствор (4-нитрофенил)фосфоновой кислоты (1,0 г, 5 ммоль) в §ОС1₂ (30 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 5 ч. Полученную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха и сырой дихлорид (4-нитрофенил)фосфоновой кислоты выделяют, используя непосредственно в дальнейших химических реакциях без очистки.

Дихлорид (3-нитрофенил)фосфоновой кислоты.

Получают способом, раскрытым для дихлорида (4-нитрофенил)фосфоновой кислоты, используя (3-нитрофенил)фосфоновую кислоту.

Дипропан-2-ил (4-нитрофенил)фосфонат.

Раствор дистиллированного сухого пропан-2-ола (20 мл) и триэтиламина (1,0 г, 10 ммоль) добавляют по каплям к дихлориду (4-нитрофенил)фосфоновой кислоты (1,2 г, 5 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение ночи, смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:ЕЮАс: 5:1, получая 360 мг целевого дипропан2-ил (4-нитрофенил)фосфоната (выход: 25%).

Ή ЯМР (СИС1₃, 400 МГц): δ 1,18 (д, 1=6,0 Гц, 6Н), 1,33 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 4,65-4,73 (м, 2Н), 7,93 (дд, 1=8,8, 12,8 Гц, 2Н), 8,22 (дд, 1=3,2, 8,8 Гц, 2Н).

Дипропан-2-ил (3-нитрофенил)фосфонат.

Получают способом, раскрытым для дипропан-2-ил (4-нитрофенил)фосфоната, используя дихлорид (3-нитрофенил)фосфоновой кислоты (выход: 41%).

Ή ЯМР (СИС1₃, 400 МГц): δ 1,19 (д, 1=6,0 Гц, 6Н), 1,34 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 4,68-4,73 (м, 2Н), 7,60 (м, 1Н), 8,08 (дд, 1=7,6, 12,8 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,57 (д, 1=14,0 Гц, 1Н).

Следующие два фосфонатных эфира получают в соответствии с раскрытым выше способом получения дипропан-2-ил (4-нитрофенил)фосфоната и дипропан-2-ил (3-нитрофенил)фосфоната, используя соответствующий дихлорид фосфоновой кислоты и спирт.

5,5-Диметил-2-(4-нитрофенил)-1,3,2-диоксафосфинан 2-оксид.

Выход: 75%.

Ή ЯМР (СИС1₃, 400 МГц): δ 1,07 (с, 3Н), 1,10 (с, 3Н), 3,84 (дд, 1=11,2, 13,6 Гц, 2Н), 4,28 (дд, 1=9,6,

- 22 021801

10,8 Гц, 2Н), 7,95-8,00 (м, 2Н), 8,26-8,29 (м, 2Н).

5,5-Диметил-2-(3-нитрофенил)-1,3,2-диоксафосфинан 2-оксид.

Выход: 76%.

¹Н ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 1,07 (с, 3Н), 1,13 (с, 3Н), 3,86 (дд, 1=11,2, 13,6 Гц, 2Н), 4,31 (дд, 1=9,6,

10,8 Гц, 2Н), 7,66 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 8,38 (м, 1Н), 8,61 (д, 1=14,4 Гц, 1Н).

Дипропан-2-ил (4-аминофенил)фосфонат.

Смесь дипропан-2-ил (4-нитрофенил)фосфоната (287 мг, 1,0 ммоль), ί-РгОН (30 мл) и 10% Рй/С (30 мг) гидрируют при давлении водорода 50 фунт/кв.дюйм (345 кПа) при 40°С в течение 6 ч. Реакционную смесь затем фильтруют и полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая 238 мг целевого дипропан-2-ил (4-аминофенил)фосфоната (выход: 92%), который используют непосредственно в дальнейших химических реакциях без очистки.

'II ЯМР (ДМСО-й₆, 400 МГц): δ 1,11 (д, 1=6,0 Гц, 6Н), 1,21 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 4,38-4,43 (м, 2Н), 5,74 (шир.с, 2Н), 6,56-6,59 (м, 2Н), 7,27-7,32 (м, 2Н).

Дипропан-2-ил (3-аминофенил)фосфонат.

Получают способом, раскрытым для дипропан-2-ил (4-аминофенил)фосфоната, используя дипропан-2-ил (3-нитрофенил)фосфонат.

Выход: 45%.

'Н ЯМР (ДМСО-й₆, 400 МГц): δ 1,15 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,24 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 4,45-4,50 (м, 2Н), 5,35 (шир.с, 2Н), 6,70-6,77 (м, 2Н), 6,58 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,10-7,25 (м, 1Н);

МС: т/ζ 257,97 [МН+].

4-(5,5-Диметил-2-оксидо-1,3,2-диоксафосфинан-2-ил)анилин.

Получают способом, раскрытым для дипропан-2-ил (4-аминофенил)фосфоната, используя

5.5- диметил-2-(4-нитрофенил)-1,3,2-диоксафосфинан 2-оксид.

Выход: 41%;

'Н ЯМР (ДМСО-й₆, 400 МГц): δ 0,97 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 3,78 (м, 2Н), 4,08 (м, 2Н), 5,91 (шир.с, 2Н), 6,61 (дд, 1=3,6, 8,4 Гц, 2Н), 7,34 (м, 2Н);

МС: т/ζ 242,10 [МН+].

3-(5,5-Диметил-2-оксидо-1,3,2-диоксафосфинан-2-ил)анилин.

Получают способом, раскрытым для дипропан-2-ил (4-аминофенил)фосфоната, используя

5.5- диметил-2-(3-нитрофенил)-1,3,2-диоксафосфинан 2-оксид.

Выход: 63%;

'Н ЯМР (ДМСО-й₆, 400 МГц): δ 0,94 (с, 3Н), 1,07 (с, 3Н), 3,84 (дд, 1=9,6, 10,8 Гц, 2Н), 4,07 (дд, 1=11,2, 14,0 Гц, 2Н), 5,43 (шир.с, 2Н), 6,75-6,78 (м, 2Н), 6,88 (д, 1Н), 7,16 (м, 1Н);

МС: т/ζ 242,11 [МН+].

Этил (4-амино-3 -метоксибензил)метилфосфинат.

Смесь (3-метокси-4-нитрофенил)метанола (0,5 г, 2,73 ммоль) и тионилхлорида (0,3 мл, 4,09 ммоль) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем полученную смесь концентрируют в вакууме, получая 0,55 г 4-(хлорметил)-2-метокси-1-нитробензола (выход: 100%), который используют в дальнейших химических реакциях без очистки.

'II ЯМР (СП₃ОП, 400 МГц): δ 4,00 (с, 3Н), 4,60 (с, 2Н), 7,05 (дд, 1=8,34, 1,77 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,34 Гц, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ 202,0264 [МН+] (ТОР, полярная).

Смесь 4-(хлорметил)-2-метокси-1-нитробензола (1,1 г, 5,46 ммоль) и диэтилметилфосфонита (0,89 г, 1,2 ммоль) нагревают при 100°С в течение 16 ч в запаянной ампуле. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный сырой остаток очищают, используя систему РЗСО СотЬШакЬ, элюируя 0-5% МеОН в ЭСМ в качестве элюента, получая 0,641 г этил (3-метокси-4-нитробензил)метилфосфината (выход: 43% выход).

МС (Е§⁺): т/ζ 273,99 [МН+] (2Ц3; полярная 5 мин).

К раствору этил (3-метокси-4-нитробензил)метилфосфината (0,64 г, 2,34 ммоль) в этаноле (5,0 мл) добавляют палладий 10 вес.% на активированном угле (0,25 г). Реакционную смесь откачивают, продувают газообразным водородом (3х) и оставляют при перемешивании в атмосфере водорода в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая 0,54 г этил (4-амино-3-метоксибензил)метилфосфината (выход: 95%). Полученное соединение используют в последующих реакциях без дополнительной очистки.

МС (Е§⁺): т/ζ 244,01 [МН+] (2Ц3; полярная 5 мин).

Диэтил (4-амино-3-метоксибензил)фосфонат.

Указанное соединение получают способом, раскрытым выше для получения этил (4-амино-3метоксибензил)метилфосфината, используя триэтилфосфит на первой стадии.

МС (Е§⁺): т/ζ 274,01 [МН+] (2Ц3; полярная 5 мин).

Метил 2-(бромметил)-6-нитробензоат (XXXVI).

Раствор метил 2-метил-6-нитробензоата (ТЬ (1996), 37, 5425, 15,6 г, 80 ммоль), (21,4 г, 120

- 23 021801 ммоль) и перекиси бензоила (200 мг, 0,82 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (250 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 8 ч. Полученную реакционную смесь концентрируют досуха и сырую смесь очищают, используя хроматографию на силикагеле, элюируя смесью 2% этилацетат/гексаны, получая 10,5 г метил 2-(бромметил)-б-нитробензоата (XXXVI, выход: б5%).

¹Н ЯМР (ΟΌΟ1₃, 400 МГц): δ 3,98 (с, 3Н), 4,57 (с, 2Н), 7,59 (дд, 1Н, 1=7,8, 8,4 Гц), 7,78 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,1 (д, 1Н, 1=8,4 Гц).

-Метил-7 -нитро -2,3 -дигидро - 1Н-изоиндол- 1-он (XXXVII).

Раствор метиламина в этаноле (10 мл, 80 ммоль, 8 М раствора в этаноле) добавляют к раствору метил 2-(бромметил)-б-нитробензоата (8,1 г, 29,б ммоль) в ТГФ (30 мл). После перемешивания в течение 2 ч полученную реакционную смесь концентрируют досуха и добавляют воду (30 мл) при быстром перемешивании. Полученное твердое вещество выделяют фильтрованием и сушат, получая 4,35 г 2-метил-7нитро-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (XXXVII, выход: 78%).

¹Н ЯМР (ΟΌΟ1₃, 400 МГц): δ 3,21 (с, 3Н), 4,44 (с, 2Н), 7,б4 (м, 2Н), 7,73-7,74 (м, 1Н).

- Амино -2 -метил-2,3 -дигидро - 1Н-изоиндо л-1-он (XXXVIII).

Раствор 2-метил-7-нитро-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (б,09 г, 31 ммоль) в смеси ОСМ:этанол (8:2) гидрируют при давлении водорода 40 фунт/кв.дюйм (275,8 кПа) в присутствии 5% Рй/С (500 мг) до тех пор, пока не прекращается поглощение Н2. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат сушат (Ыа₂8О₄) и концентрируют в вакууме, получая 4,45 г 7-амино-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (XXXVIII, выход: 73%).

'Н ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): 5 3,11 (с, 3Н), 4,27 (с, 2Н), 5,19 (шир.с, 2Н), 5,5 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,71 (д, 1Н, 1=7,2 Гц).

- Амино -4-бром-2 -метил-2,3 -дигидро -1 Н-изоиндол- 1-он (XXXIX).

ΝΒ8 (2,3 г, 12,9б) добавляют к холодному (от -8 до -10°С) раствору 7-амино-2-метил-2,3-дигидро1Н-изоиндол-1-она (2 г, 12,4 ммоль) в ЭСМ (40 мл) и смесь перемешивают при температуре от -8 до -10°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляют водный 10% раствор тиосульфата натрия (30 мл) и перемешивание продолжают в течение еще 20 мин. Слои разделяют и водный слой экстрагируют ЭСМ (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (3x40 мл) и солевым раствором (30 мл) и органический слой сушат (Να₂δΟ₄) и концентрируют в вакууме, получая 3,2 г сырого продукта. Полученное вещество тщательно растирают с этилацетатом (10 мл), получая 2,2 г чистого 7-амино-4-бром-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (XXXIX, выход: 74%).

'II ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 3,14 (с, 3Н), 4,20 (с, 2Н), 5,20 (шир.с, 2Н), 5,49 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 5,79 (д, 1Н, 1=8,4 Гц).

2-Хлор^-[3-(метилсульфонил)бензил]-5-(трифторметил)пиримидин-4-амин ^Ь^а).

Диизопропилэтиламин (31,5 мл, 180 ммоль) добавляют к суспензии 2,4-дихлор-5трифторметилпиримидина 15,0 г, 69,4 ммоль) и 1-[3-(метилсульфонил)фенил]метанамингидрохлорида (13,3 г, б0 ммоль) в ТГФ (300 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем полученную смесь выпаривают досуха, полученный остаток переносят в метиленхлорид (100 мл) и полученный раствор промывают водой (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой остаток переносят в горячий метиленхлорид (35 мл), затем оставляют при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре. Образовавшееся твердое вещество выделяют фильтрованием (9,4 г) и определяют как чистый образец более полярной компоненты смеси продуктов, (4-хлор-^[3-(метилсульфонил)бензил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин X^IVЬ). Маточные растворы адсорбируют на силикагеле и подвергают хроматографической обработке на силикагеле, элюируя смесью гексан:этилацетат 50:50, получая 8,5 г чистого неполярного соединения (2-хлор-^[3-(метилсульфонил)бензил]-5-(трифторметил)пиримидин-4-амин X^IVа) и далее 0,7 г полярной компоненты.

.\11\а: 'Н ЯМР (ДМСО-й_б): δ 8,б3 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,4б (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,83 (дт, 1=7,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,бб (дт, 1=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,б3 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,72 (д, 1=б,0 Гц, 2Н), 3,20 (с, 3Н);

¹³С ЯМР (ДМСО-й_б): δ 162,58, 158,33, 155,80 (кв, 1=5 Гц), 140,89, 139,87, 132,40, 129,56, 125,86, 125,67, 123,42 (кв, 1=272 Гц), 105,24 (кв, 1=32 Гц), 43,б5, 43,51.

НМВС трехсвязанная корреляция наблюдается между С'У-протоном на 8,б3 м.д. и С⁵-углеродом на ~105 м.д.

2-Хлор^-[3-(метилсульфинил)бензил]-5-(трифторметил)пиримидин-4-амин (X^Vа).

Получают способом, раскрытым выше для получения 2-хлор-^[3-(метилсульфонил)бензил]-5(трифторметил)пиримидин-4-амина ^Ь^а), используя 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидин ^Ь, 324 мг, 1,5 ммоль), 1-[3-(метилсульфинил)фенил]метанамингидрохлорид (249 мг, 1,2 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,б5 мл, 3,75 ммоль) в ТГФ (10 мл). Чистый целевой 2-хлор-^[3-(метилсульфинил)бензил]-5-(трифторметил)пиримидин-4-амин (X^Vа, 1б2 мг) выделяют хроматографически как неполярную компоненту, элюируя смесью гексан:этилацетат 25:75.

'II ЯМР (ДМСО-й_б): δ 8,61 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,б7 (с, 1Н), 7,49-7,58 (м, 2Н), 7,45 (дт,

- 24 021801

1=6,6, 2,0 Гц, 1Н), 4,70 (д, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,72 (с, 3Н);

¹³С ЯМР (ДМСО-а₆): δ 162,59, 158,35, 155,74 (кв, 1=5 Гц), 146,49, 139,73, 129,47, 129,24, 123,43 (кв, 1=272 Гц), 122,40, 122,36, 105,16 (кв, 1=32 Гц), 43,84, 43,23.

НМВС трехсвязанная корреляция наблюдается между С-^протоном на 8,61 м.д. и С⁵-углеродом на ~105 м.д.

2-{[2-Хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-^метилбензамид (ХЬШа).

Раствор 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина (ХЬ, 9,5 г, 44,0 ммоль) и 2-амино-^метилбензамида (6,0 г, 40 ммоль) в ТГФ (50 мл) обрабатывают Э1РЕА (15 мл, 8,6 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь продуктов концентрируют в вакууме и полученный остаток тщательно растирают с метиленхлоридом, получая твердое вещество белого цвета, которое представляет собой чистый образец неполярной компоненты смеси (2-{[2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-^метилбензамид ХЬШа). Метиленовые маточные растворы концентрируют и полученный остаток подвергают хроматографической обработке на силикагеле, элюируя 5% ЕЮАс в метиленхлориде, получая следующий образец чистого неполярного изомера (0,6 г), образец, содержащий 90% неполярного плюс 10% полярного изомера (ХЬШЬ, 0,7 г) и 1:1 смесь обоих изомеров (3 г). Полный выход обоих изомеров: 9,3 г (70%).

ХЬШа: ^!Н ЯМР (ДМСО-а₆): δ 12,06 (с, 1Н), 8,86 (кв, 1=4,3 Гц, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,38 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=7,8, 1.2 Гц, 1Н), 7,59 (тд, 1=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,26 (тд, 1=7,6, 0,9 Гц, 1Н), 2,80 (д, 1=4,5 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (ДМСО-а₆): δ 168,60, 162,19, 156,78 (кв, 1=5 Гц), 156,42, 137,52, 131,57, 128,02, 123,14 (кв, 1=272 Гц), 123,87, 122,31, 107,25 (кв, 1=32 Гц), 26,24.

В экспериментах НМВС трехсвязанная корреляция наблюдается между С^-протоном на 12,06 м.д. и С⁵-углеродом на ~107 м.д.

Диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат.

1,0 М раствор дихлорида цинка в эфире (4,07 мл, 4,07 ммоль) добавляют к раствору

2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина (0,803 г, 3,70 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (6,7 мл) и ΐ-ВиОН (6,7 мл). Через 30 мин добавляют диэтил (4-амино-3-метоксибензил)фосфонат (1,01 г, 3,70 ммоль), затем добавляют триэтиламин (0,567 мл, 4,07 ммоль), поддерживая при этом температуру при ~25°С. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи, перед тем, как гасят насыщенным водным раствором NаΗСОз (10 мл). Полученную смесь экстрагируют ЕЮАс (15 мл) и органический слой промывают солевым раствором (10 мл), сушат над безводным №8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая масло желтого цвета. Полученное сырое вещество вначале очищают, используя систему 18СО СотЬШакЬ, элюируя 0—5% МеОН в ЭСМ в качестве элюента, затем используя препаративную ВЭЖХ (МЭР), получая диэтил (4-{[4-хлор-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат, 1,09 г (70% выход).

Ή ЯМР (СЭзОЭ, 400 МГц): δ 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 3,23-3,29 (м, 2Н), 3,90-3,95 (м, 3Н), 4,01-4,13 (м, 4Н), 6,90-6,96 (м, 1Н), 7.03 (м, 1=2,00 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н);

МС (Е8⁺).

Этил (4-аминобензил)метилфосфинат.

Раствор п-нитробензилбромида (2,4 г, 11 ммоль) в диэтоксиметилфосфине (2,0 г, 15 ммоль) перемешивают при 140°С в запаянной ампуле в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают, используя хроматографию на силикагеле, элюируя 25% ЕЮАс в гексане, получая 2,4 г, 87% выход, этил метил(4-нитробензил)фосфината.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-а): δ м.д. 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,44 (д, 1=13,9 Гц, 3Н), 3,25 (д, 1=17,7 Гц, 2Н), 3,96-4,18 (м, 2Н), 7,47 (дд, 1=9,0, 2,4 Гц, 2Н), 8,20 (д, 1=8,1 Гц, 2Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 244,0745 [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,13 мин (ТОР МС: полярная 3 мин).

К раствору полученного вещества (2,4 г, 9,9 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют палладий на активированном угле (10 вес.%) (0,52 г, 0,49 ммоль) и откачивают и продувают водородом (3х). Полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 16 ч при комнатной температуре, затем фильтруют через слой целита и концентрируют в вакууме, получая 2,0 г (выход: 95%) указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-а): δ м.д. 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,34 (д, 1=13,6 Гц, 3Н), 3,04 (д, 1=17,4 Гц, 2Н), 3,97-4,12 (м, 2Н), 6,65 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,04 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 2Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 214,0976 [МН+];

ВЭЖХ: 0=0,76 мин (ТОР МС: полярная 3 мин).

Этил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)метилфосфинат.

Получают, как раскрыто выше для диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфоната, используя этил (4-аминобензил)метилфосфинат вместо диэтил (4-амино-3метоксибензил)фосфоната. После хроматографии полученный продукт кристаллизуют из этилацетата, получая 1,1 г (выход: 61%) указанного в заголовке соединения.

- 25 021801

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ м.д. 10,64 (с, 1Н), 8,79 (д, 1=0,51 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,25 (дд, 1=2,27, 8,59 Гц, 2Н), 3,86-4,01 (м, 2Н), 3,15 (д, 1=17,68 Гц, 2Н), 1,31 (д, 1=13,64 Гц, 3Н), 1,19 (т, 1=6,95 Гц, 3Н);

МС (Е8+): т/ζ = 396,0708 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,41 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

Диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат.

1,0 М раствор дихлорида цинка в эфире (4,07 мл, 4,07 ммоль) добавляют к раствору коммерчески доступного 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина (0,803 г, 3,70 ммоль) в 1,2 дихлорэтане (6,7 мл) и ΐ-ВиОН (6,7 мл). Через 30 мин добавляют диэтил (4-амино-3-метоксибензил)фосфонат (1,01 г, 3,70 ммоль), затем добавляют триэтиламин (0,567 мл, 4,07 ммоль), поддерживая при этом температуру при ~25°С. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи перед тем, как гасят насыщенным водным раствором NаНСОз (10 мл). Полученную смесь экстрагируют ЕЮАс (15 мл) и органический слой промывают солевым раствором (10 мл), сушат над безводным №-18О.-|. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая масло желтого цвета. Полученное сырое вещество вначале очищают, используя систему 18СО СотЬШакЬ, элюируя 0^5% МеОН в ЭСМ в качестве элюента, затем используя препаративную ВЭЖХ (МЭР), получая диэтил (4-{[4-хлор-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат, 1,09 г (выход: 70%).

Ή ЯМР (СЭзОЭ, 400 МГц): δ 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 3,23-3,29 (м, 2Н), 3,90-3,95 (м, 3Н), 4,01-4,13 (м, 4Н), 6,90-6,96 (м, 1Н), 7,03 (м, 1=2,00 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н).

Этил цис-4-(7-амино-2-метил-1 -оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)циклогексанкарбоксилат (цис-изомер).

Этил транс-4-(7-амино-2-метил-1 -оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)циклогексанкарбоксилат (транс-изомер).

К раствору этил 4-(2-метил-7-нитро-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)циклогекс-3-ен-1карбоксилата (1,03 г, 2,99 ммоль) в ЕЮН (2,6 мл, 45 ммоль) добавляют палладий 10 вес.% на активированном угле (0,1:0,9 палладий:уголь, 0,11 г, 0,10 ммоль). Реакционную смесь откачивают и продувают газообразным водородом (3х). Реакционную смесь оставляют при перемешивании в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Полученный фильтрат собирают и затем концентрируют в вакууме, получая масло. Два изомера разделяют, используя способ 8РС очистки, получая 544 мг (выход: 58%) цис- и 232 мг (выход: 25%) транс-изомеров, указанных в заголовке соединений.

Цис-изомер: 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-й): δ м.д. 7,06 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 4,20 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 2,72 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 2,46-2,56 (м, 1Н), 2,22-2,29 (м, 2Н), 1,60-1,75 (м, 6Н), 1,29 (т, 3Н);

МС (Е8+): т/ζ = 317,14/319,18 (100/15) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,41 мин (М1сгота88 ТОР: полярная 3 мин).

транс-Изомер: 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-й): δ 7,15 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 4,13 (кв, 1=7,16 Гц, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 2,34-2,54 (м, 2Н), 2,04-2,11 (м, 2Н), 1,82-1,92 (м, 2Н), 1,481,64 (м, 4Н), 1,26 (т, 3Н);

МС (Е8+): т/ζ = 317,15/319,16 (100/7) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,38 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Этил 4-(2-метил-7-нитро-1 -оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилат.

Смесь 2-метил-7-нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол1-она (1,50 г, 4,72 ммоль), этил 4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}циклогекс-3-ен-1-карбоксилата (1,57 г, 5,19 ммоль), карбоната калия (1,95 г, 14,1 ммоль) и комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1) (0,385 г, 0,472 ммоль) в

1,4-диоксане (12,0 мл, 154 ммоль) и Н₂О (3,00 мл, 166 ммоль) откачивают и снова заполняют аргоном (3х) и подвергают микроволновому облучению при 100°С в течение 30 мин. Сырую смесь концентрируют в вакууме до твердого вещества и очищают, используя систему органической очистки СотЬШакЬ® К! 4х [120 г, колонка Кей18ер® нормальная фаза, СОЙЭ 8Шса Р1а§Ь Со1итп, сухая загрузка, градиент элюирования: 0^40% ЕЮАс в ЭСМ|, получая 1,03 г (выход: 63%) целевого продукта.

Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-й): δ 7,71 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 5,93-5,99 (м, 1Н), 4,20 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 2,49-2,56 (м, 2Н), 2,36-2,49 (м, 2Н), 2,16-2,24 (м, 1Н), 1,87-2,00 (м, 1Н),

1,54 (шир.с, 3Н), 1,31 (т, 1=7,20 Гц, 3Н);

МС (Е8+): т/ζ = 346,15/347,15 (100/15) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,43 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

2-Метил-7-нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

К дегазированному азотом раствору диоксана (375 мл) добавляют Рй₂(йЬа)₃ (2,02 г, 2,21 ммоль) и трициклогексилфосфин (2,48 г, 8,85 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин. К полученной смеси добавляют 4-бром-2-метил-7-нитро-2,3-дигидроизоиндол-1-он (20,0 г, 73,8 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (24,4 г, 96 ммоль) и КОАс (11,58 г, 118,1 ммоль) и нагревают при кипении с обратным холодильником в

- 26 021801 течение 6 ч. Охлаждают до комнатной температуры и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат выпаривают досуха и остаток тщательно растирают с диизопропиловым эфиром (100 мл) и фильтруют, получая 2-метил-7-нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-2,3дигидроизоиндол-1-он в виде твердого вещества желтого цвета (16,0 г, 68%).

¹Н ЯМР (ΟΌΟ1₃, 500 МГц): δ 1,34 (с, 12Н), 3,24 (с, 3Н), 4,58 (с, 2Н), 7,68 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=7,5 Гц, 1Н).

4-Бром-2-метил-7-нитро-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

К холодной суспензии 4-бром-2-метил-2,3-дигидроизоиндол-1-она (60 г, 265 ммоль) в концентрированной серной кислоте (60 мл) добавляют предварительно охлажденную смесь концентрированной азотной кислоты (12,5 мл, 265 ммоль) и концентрированной серной кислоты (60 мл) в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С и 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на смесь воды и льда (300 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой (3x100 мл) и суспендируют в изопропаноле (200 мл). Полученную взвесь нагревают на паровой бане и охлаждают. Твердое вещество отфильтровывают и сушат на воздухе, получая 53 г (74%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (ΟΌΟ1₃, 300 МГц): δ 3,22 (с, 3Н), 4,36 (с, 2Н), 7,67 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=8,4 Гц, 1Н).

4-Бром-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

Раствор метиламина в этаноле (10 мл, 80 ммоль, 8 М раствор в этаноле) добавляют к раствору метил 3-бром-2-(бромметил)бензоата в ТГФ (30 мл). После перемешивания в течение 2 ч полученную реакционную смесь концентрируют досуха и добавляют воду (30 мл) при быстром перемешивании. Полученный твердый продукт выделяют фильтрованием и сушат, получая искомый продукт.

Метил 3 -бром-2-(бромметил)бензоат.

Указанное соединение получают из коммерческой 3-бром-2-метилбензойной кислоты, получая вначале метиловый эфир, затем осуществляя ΝΒ8 бромирование.

Этил 4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}циклогекс-3-ен-1-карбоксилат.

1,50 М литийдиизопропиламид моно(тетрагидрофуран) в циклогексане (2,15 мл, 3,23 ммоль) добавляют к раствору 4-(этоксикарбонил)циклогексанона (0,500 г, 2,94 ммоль) в ТГФ (19,1 мл, 235 ммоль) при -78°С и оставляют при перемешивании в течение 1 ч, после чего добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (0,912 г, 3,23 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании, пока она нагревается до комнатной температуры. Реакцию гасят водой. Органический слой разбавляют ЕЮАс и промывают водой (2х) и солевым раствором (1х), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют в вакууме. Сырую смесь очищают, используя систему органической очистки СотЫЛаШ® КТ 4х [12 г КеФЗер® нормальная фаза, 8Шса Р1а§Ь Со1итп, сухая загрузка, градиент элюирования: 0^ 15% ЕЮАс в гептане], получая 0,30 г (выход: 33%) целевого продукта. Продукт переносят на следующую стадию без какой-либо дополнительной очистки.

МС (Е8⁺): т/ζ = 304,05/305,05 (100/65) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,37 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

7-Амино-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (транс-изомер) и 7-амино-4-(цис-4-гидроксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (цис-изомер).

Раствор 7-амино-2-метил-4-(4-оксоциклогексил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (1,35 г, 5,23 ммоль) растворяют в МеОН (30 мл) и охлаждают до 0°С, затем добавляют боргидрид натрия (0,198 г, 5,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Реакцию гасят насыщенным водным раствором ΝΗ0, разбавляют ЕЮАс, промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Полученное соединение очищают, используя 18СО СотЫЛаШ, элюируя от 0 до 4% МеОН в ЕЮАс, получая транс-изомер и цис-изомер.

транс-Изомер: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 7,05 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 6,51 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 5,83 (с, 2Н), 4,53 (д, 1=4,29 Гц, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 3,38-3,48 (м, 1Н), 2,98 (с, 3Н), 2,28-2,38 (м, 1Н), 1,90 (д, 1=9,35 Гц, 2Н), 1,68 (д, 1=12,38 Гц, 2Н), 1,38-1,51 (м, 2Н), 1,19-1,32 (м, 2Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 262,1674 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=0,98 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

цис-Изомер: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 7,07 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 5,83 (с, 2Н), 4,33 (с, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 2,34-2,43 (м, 1Н), 1,70-1,87 (м, 4Н), 1,38-1,57 (м, 4Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 262,1693 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,04 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

7-Амино-2-метил-4-(4-оксоциклогексил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1 -он.

К раствору 7-амино-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (1,64 г, 5,42 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляют водный раствор 3,0 М НС1 (1,81 мл), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь при 0°С разбавляют водой и подщелачивают до рН ~10, используя 1 М №ЮН. Водную смесь экстрагируют ЕЮАс (3х) и объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение.

- 27 021801 'ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 7,11 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 6,53 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 5,88 (с, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 2,56 (дт, 1=6,06, 14,15 Гц, 2Н), 2,21-2,30 (м, 2Н), 1,96-2,04 (м, 2Н), 1,78-1,91 (м, 2Н);

МС (Е8+): т/ζ = 260,1517 [МН+];

ВЭЖХ: !_К=1,06 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

7-Амино-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

К раствору 7-амино-4-( 1,4-диоксаспиро [4.5]дец-7 -ен-8-ил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1 -она (1,7 г, 5,7 ммоль) в Е!ОН (100 мл) добавляют палладий 10 вес.% на активированном угле (0,60 г, 0,57 ммоль). Реакционную смесь откачивают и продувают водородом (3х) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 7,04 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 5,85 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 3,86-3,89 (м, 4Н), 2,98 (с, 3Н), 2,42-2,48 (м, 1Н), 1,52-1,80 (м, 8Н);

МС (Е8+): т/ζ = 303,1516 [МН+];

ВЭЖХ: !_К=1,21 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

7-Амино-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

Смесь 7-амино-4-бром-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (1,7 г, 7,0 ммоль), пинаколового эфира 1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-бороновой кислоты (2,2 г, 8,5 ммоль) (получение: УО 2007/141517), карбоната калия (2,9 г, 21 ммоль) и комплекса [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1) (0,57 г, 0,69 ммоль) в

1,4-диоксане (40 мл) и Н2О (10 мл), откачивают и снова заполняют азотом (3х) и осуществляют микроволновое облучение при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разделяют между Е!ОАс и солевым раствором и выделяют. Водный слой экстрагируют Е!ОАс (3х) и объединенные органические фракции сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Соединение очищают, используя 18СО СотЫЛакН, элюируя от 30 до 100% Е!ОАс в гептане, получая указанное в заголовке соединение.

ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 7,14 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 6,08 (с, 2Н), 5,60-5,66 (м, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 3,91 (с, 4Н), 2,98 (с, 3Н), 2,50 (тд, 1=1,86, 3,60 Гц, 1Н), 2,42-2,48 (м, 2Н), 2,31-2,37 (м, 2Н), 1,77 (т, 1=6,44 Гц, 2Н);

МС (Е8+): т/ζ = 302,1621 [МН+];

ВЭЖХ: !_К=1,21 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

Диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Получают способом, аналогичным способу получения диэтил (4-{[4-хлор-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфоната, используя коммерчески доступный диэтил(4-аминобензил)фосфонат вместо диэтил (4-амино-3-метоксибензил)фосфоната. После хроматографической обработки полуочищенный продукт кристаллизуют из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение.

Ίΐ ЯМР (400 МГц, метанол-а₄): δ 1,22-1,32 (м, 6Н), 3,17-3,28 (м, 2Н), 3,98-4,10 (м, 4Н), 7,30 (дд, 1=8,72, 2,65 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=7,83 Гц, 2Н), 8,63 (с, 1Н).

7-Амино-2-метил-4-[цис-4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (цис-изомер).

- Амино -2 -метил-4 - [транс -4-(4 -метилпиперазин-1 -ил) циклогекс ил] -2,3 -дигидро -1Н -изоиндол- 1-он (транс-изомер).

К раствору 7-амино-2-метил-4-(4-оксоциклогексил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (100,0 мг, 0,3871 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,0 мл) добавляют 1-метилпиперазин (58,16 мг, 0,5807 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (164,1 мг, 0,7743 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь гасят, используя NаНСО₃ (10 мл) и экстрагируют Е!ОАс (20 мл). Органический слой промывают солевым раствором (10 мл), сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая масло светло-желтого цвета. Полученное сырое вещество очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем и систему СотЫЛакН КГ, используя ЭСМ/7 М ΝΗ₃ в МеОН (100:0-90:10) в качестве элюента, получая цис-изомер (76,5 мг, 58%, первый элюируемый продукт) и транс-изомер (30,0 мг, 23%, второй элюируемый продукт).

цис-Изомер: 'II ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 1,42-1,56 (м, 4Н), 1,82-1,96 (м, 2Н), 2,06 (д, 1=11,87 Гц, 2Н), 2,27 (шир.с, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,38-2,78 (м, 9Н), 3,14 (с, 3Н), 4,31 (с, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 6,58 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,34 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 343,25 [МН+].

транс-Изомер: ΊI ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 1,35-1,75 (м, 7Н), 1,91 (д, 1=12,13 Гц, 2Н), 2,03-2,13 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,47-2,82 (м, 7Н), 3,14 (с, 3Н), 4,28 (с, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 6,56 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=8,34 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 343,26 [МН+].

4-Хлор^-(2-метоксифенил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин.

Указанное соединение получают способом, аналогичным способу получения диэтил (4-{[4-хлор-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфоната, используя коммерчески доступные

- 28 021801 исходные соединения (2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидин и 2-метоксианилин). Сырой продукт из указанной реакции перекристаллизовывают, используя МеСЫ, получая твердое вещество белого цвета, 610 мг, 46% выход.

¹Н ЯМР (СОС1₃): 3,93 (с, 3Н), 6,94 (дд, 1=8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,03 (тд, 1=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,10 (тд, 1=7,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,14 (шир.с, 1Н), 8,41 (дд, 1=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 304,00 [МН+];

ВЭЖХ: 1_к=3,89 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Примеры

Пример 1. Диэтил [4-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат.

Ы-[3-({[(2-Хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)]амино}метил)пиридин-2-ил]-Ыметилметансульфонамид (ХЫа). Ы-[3-(аминометил)пиридин-2-ил]-Ы-метилметансульфонамид (5 г, 23,25 ммоль) добавляют по каплям к раствору 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина (ХЬ, 6,5 г, 30 ммоль) в МеОН (80 мл) при 0°С. Через 30 мин через шприц добавляют ΌΙΡΕΑ (8,25 мл, 47,5 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 1 ч при 0°С. Выпавший в осадок твердый продукт (3 г) собирают фильтрованием, и, по данным ТСХ, он представляет собой чистую неполярную компоненту исходной смеси (ХЫа). Полученный фильтрат выпаривают и полученный остаток подвергают хроматографической обработке на силикагеле, элюируя 5% ЕЮАс в ЭСМ. получая другую порцию чистого неполярного изомера (0,3), смесь двух изомеров (1,7 г) и чистый полярный изомер (ХЫЬ, 1,3 г).

ХЫа: 'Н ЯМР (ДМСОД₆): δ 8,54 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,46 (дд, 1=5,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,77 (дд, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 1=7,7, 4,8 Гц, 1Н), 4,74 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 3,12 (с, 3Н). Неотнесенные пики: δ 1,29 (м).

НМВС эксперименты свидетельствуют о трехсвязанной Н-С корреляции между С⁴-Ы-протоном на

8,54 м.д. и С⁵-углеродом, которая наблюдается только для региоизомера, как представлено выше.

Раствор 1:1 смеси Ы-[3-({[(2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)]амино}метил)пиридин-2-ил]Ν-метилметансульфонамида (ХЫа) и Ы-[3-({[(4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2ил)]амино}метил)пиридин-2-ил]-Ы-метилметансульфонамида (ХЫЬ) (30 мг, 0,08 ммоль) и коммерчески доступного диэтил (4-аминобензил)фосфоната (22,1 мг, 0,091 ммоль) в смеси трифторуксусной кислоты (6,8 мкл, 0,1 ммоль) и трифторэтанола (0,5 мл) в атмосфере Ν₂, перемешивают при 105°С в течение 75 мин в микроволновом реакторе Вю1аде. Растворители удаляют в вакууме и полученную смесь разделяют, используя препаративную ВЭЖХ (МЭР), получая 14,2 мг диэтил [4-({4-[({2[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2ил}амино)бензил]фосфоната (пример 1) (выход: 31%) и 9,5 мг региоизомера ХЬПЬ (выход: 21%).

'II ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц): δ 1,14 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 3,08 (д, 1=21,2 Гц, 2Н), 3,16 (с, 3Н), 3,17 (с, 3Н), 3,88-3,94 (м, 4Н), 4,81 (с, д, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,01 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,36-7,38 (м, 2Н), 7,41 (дд, 1=4,8, 7,6 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 8,26 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,43 (дд, 1=1,6, 4,4 Гц, 1Н), 9,60 (шир.с, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 603,43 (МН⁺⁾;

ВЭЖХ: 1/=3,18 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

ХЬПЬ: 'Н ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц): δ 1,14 (т, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,96 (с, 3Н), 3,17 (д, 1=8,4 Гц, 3Н), 3,89-3,98 (м, 4Н), 4,46 (д, 1=5,2 Гц, 3Н), 4,59 (с, 2Н), 7,06 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,38 (м, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,42 (м, 1Н), 8,82 (с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 603,03 (МН+);

ВЭЖХ: 1_к=3,06 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

- 29 021801

Пример 2. Диэтил [4-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)фенил]фосфонат.

Получают и очищают в соответствии со способами примера 1, используя диэтил (4аминофенил)фосфонат (выход 2,5%).

Ή ЯМР (СП₃ОЭ, 400 МГц): δ 1,31 (дт, 1=0,8, 7,2 Гц, 6Н), 3,31 (с, 3Н), 3,32 (с, 3Н), 4,07 (м, 4Н), 4,96 (с, 2Н), 7,36 (дд, 1=4,4, 7,6 Гц, 1Н), 7,53-7,58 (м, 2Н), 7,65-7,68 (м, 2Н), 7,78 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=0,4 Гц, 1Н), 8,43 (дд, 1=2,0, 4,8 Гц, 1Н), 8,56 (с, 2Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 589,06 (МН+);

ВЭЖХ: 1_К=3,22 мин (2Ц3; полярная 5 мин).

Нетребуемый полярный изомер (выход: 13,5%):

Ή ЯМР (СП₃ОЭ, 400 МГц): δ 1,32 (дт, 1=0,4, 7,2 Гц, 6Н), 3,06 (шир.с, 6Н), 4,11 (м, 4Н), 4,71 (с, 2Н), 7,33 (дд, 1=4,8, 7,2 Гц, 1Н), 7,49-7,58 (м, 3Н), 7,71 (м, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,41 (д, 1=3,2 Гц, 1Н),

8,55 (с, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 589,06 (МН+);

ВЭЖХ: 1_К=3,12 мин (2Ц3; полярная 5 мин).

Пример 3. Диэтил [2-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат

Получают и очищают в соответствии со способами примера 1, используя диэтил (2-аминобензил)фосфонат (выход: 18%).

Ή ЯМР (СП₃ОЭ, 400 МГц): δ 1,20 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 3,04 (с, 3Н), 3,07 (с, 3Н), 3,25 (д, 1=21,6 Гц, 2Н), 3,94-4,04 (м, 4Н), 4,75 (с, 2Н), 7,09-7,15 (м, 2Н), 7,29-7,34 (м, 3Н), 7,63 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,41 (дд, 1=2,0, 4,8 Гц, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 602,95 (МН+);

ВЭЖХ: 1_К=3,28 мин (2Ц3; полярная 5 мин).

Нетребуемый полярный изомер (выход: 14%): ¹Н ЯМР (СП₃ОЭ, 400 МГц): δ 1,23 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 2,93 (с, 3Н), 3,06 (с, 3Н), 3,24 (д, 1=21,2 Гц, 2Н), 3,99-4,05 (м, 4Н), 4,50 (с, 2Н), 7,17 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,237,31 (м, 3Н), 7,38 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,40 (дд, 1=1,2, 4,4 Гц, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 602,95 (МН+);

ВЭЖХ: 1_К=3,16 мин (2Ц3; полярная 5 мин).

Пример 4. Диэтил [3-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат

Получают и очищают в соответствии со способами примера 1, используя диэтил (3-аминобензил)фосфонат (выход: 24%).

Ή ЯМР (СП₃ОЭ, 400 МГц): δ 1,23 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 3,08 (с, 1,5Н), 3,11 (с, 3Н), 3,14 (с, 1,5Н), 3,20 (с, 2Н), 3,95-4,03 (м, 4Н), 4,91 (с, 2Н), 6,92 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,33-7,38 (м, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,79 (дд, 1=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,41 (дд, 1=2,0, 4,8 Гц, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 602,98 (МН+);

ВЭЖХ: 1_К=3,21 мин (2Ц3; полярная 5 мин).

Нетребуемый полярный изомер (выход: 19%):

Ή ЯМР (СП₃ОЭ, 400 МГц): δ 1,23 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 3,05 (с, 3Н), 3,07 (с, 3Н), 3,11 (д, 1=21,2 Гц, 2Н),

- 30 021801

3,99-4,02 (м, 4Н), 4,61 (с, 2Н), 7,07 (м, 1Н), 7,13-7,17 (м, 2Н), 7,27-7,32 (м, 2Н), 7,62 (м, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,39 (дд, 1=2,0, 4,8 Гц, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 602,73 (МН+);

ВЭЖХ: ΐ_Κ=3,07 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Пример 5. Диэтил {1-[4-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)фенил]этил}фосфонат

Получают и очищают в соответствии со способами примера 1, используя диэтил [1-(4-аминофенил)этил]фосфонат (выход: 5%).

Ή ЯМР (СЭзОЭ, 400 МГц): δ 1,14 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,27 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,49 (д, 1=7,2 Гц, 1,5Н), 1,54 (д, 1=7,2 Гц, 1,5Н), 3,10 (с, 3Н), 3,17 (с, 3Н), 3,25 (кв, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,82-3,96 (м, 2Н), 4,00-4,07 (м, 2Н), 4,96 (с, 2Н), 7,29 (дд, 1=1,6, 8,4 Гц, 2Н), 7,35-7,40 (м, 3Н), 7,72 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,45 (дд, 1=2,0, 4,8 Гц, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 616,97 (МН+);

ВЭЖХ: ΐ_Κ=3,27 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Нетребуемый полярный изомер (выход: 5%):

Ή ЯМР (СП₃ОЭ, 400 МГц): δ 1,12 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,25 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,52 (д, 1=7,6 Гц, 1,5Н), 1,57 (д, 1=7,6 Гц, 1,5Н), 3,06 (с, 3Н), 3,07 (с, 3Н), 3,38 (кв, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,84-3,93 (м, 2Н), 4,01-4,05 (м, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 7,29 (дд, 1=3,6, 7,2 Гц, 1Н), 7,36-7,41 (м, 4Н), 7,45 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,43 (дд, 1=1,6, 4,4 Гц, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 616,97 (МН+);

ВЭЖХ: ΐ_Κ=3,16 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Пример 6. [4-({4-[({2-[Метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)фенил] фосфоновая кислота

Получают и очищают в соответствии со способами примера 1, используя диамид Р-(4-аминофенил)Ν,Ν'-дипропилфосфоновой кислоты. Фрагмент диамида фосфоновой кислоты гидролизуется во время реакции, что приводит к получению соответствующей фосфоновой кислоты (выход: 2,7%).

Ή ЯМР (СП₃ОЭ, 400 МГц): δ 3,11 (с, 3Н), 3,18 (с, 3Н), 4,91 (с, 2Н), 7,16-7,35 (м, 3Н), 7,51 (м, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,40 (м, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 532,84 (МН+);

ВЭЖХ: ΐ_Κ=2,75 мин (Ζ03; полярная 5 мин).

Нетребуемый полярный изомер (выход: 3,2%):

Ή ЯМР (СП₃О1Х 400 МГц): δ 3,03 (с, 3Н), 3,08 (с, 3Н), 4,61 (с, 2Н), 7,23-7,35 (м, 3Н), 7,53-7,67 (м, 3Н), 8,18-8,23 (м, 1Н), 8,35-8,40 (м, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 532,43 (МН+);

ВЭЖХ: ΐ_Κ=2,42 мин (Ζ03; полярная 5 мин).

Также получают, нагревая диэтил [4-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3ил}метил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)фенил]фосфонат (пример 2) при 100°С с избытком концентрированной хлористо-водородной кислоты в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают, используя препаративную ВЭЖХ (ΜΌΡ), получая указанное в заголовке соединение.

- 31 021801

Пример 7. Диэтил {2-[4-({4-[({2-[диэтил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)фенил]пропан-2-ил}фосфонат

Раствор Ν-[3-({ [(2-хлор-5 -(трифторметил)пиримидин-4-ил)]амино}метил)пиридин-2-ил] -Νметилметансульфонамида (ХЫа 30 мг, 0,08 ммоль) и диэтил [2-(4-аминофенил)пропан-2-ил]фосфоната (XXXV, 24,7 мг, 0,091 ммоль) в смеси трифторуксусной кислоты (17,5 мкл, 0,227 ммоль) и трифторэтанола (0,5 мл) перемешивают в атмосфере Ν₂ при 105°С в течение 75 мин в микроволновом реакторе Вю!аде. Полученную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают, используя препаративную ВЭЖХ (МЭР), получая 4,6 мг соединения примера 7 (выход: 10%).

'II ЯМР ((‘ΙΤΟΙλ 400 МГц): δ 1,18 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,56 (с, 3Н), 1,60 (с, 3Н), 3,11 (с, 3Н), 3,18 (с, 3Н), 3,85-3,94 (м, 4Н), 4,97 (с, 2Н), 7,36 (дд, 1=4,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,40-7,46 (м, 4Н), 7,73 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,45 (дд, 1=1,6, 4,4 Гц, 1Н);

МС (Εδ+): т/ζ = 631,02 (МН+);

ВЭЖХ: ΐ_Κ=3,40 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Пример 8. Ν-[3-({ [2-({4-[(Дипропан-2-илфосфорил)метил]фенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}метил)пиридин-2-ил]-Ы-метилметансульфонамид

Раствор Ν-[3-({ [(2-хлор-5 -(трифторметил)пиримидин-4-ил)]амино}метил)пиридин-2-ил] -Νметилметансульфонамида (X^Iа 30 мг, 0,08 ммоль) и 4-[(дипропан-2-илфосфорил)метил]анилина (21,8 мг, 0,091 ммоль) в смеси трифторуксусной кислоты (17,5 мкл, 0,227 ммоль) и трифторэтанола (0,5 мл) перемешивают в атмосфере Ν₂ при 105°С в течение 45 мин в микроволновом реакторе Вю!аде. Полученную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток разделяют между ЭСМ (5 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 мл). Органическую фазу удаляют и водную фазу экстрагируют ЭСМ (3x5 мл). Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 5% 7н. аммиаком в метаноле в ЭСМ. получая 38,6 мг соединения примера 8 (выход: 80%).

'II ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 1,11-1,19 (м, 12Н), 1,96-2,06 (м, 2Н), 3,07 (д, 1=12,4 Гц, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,29 (с, 3Н), 4,94 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 6,10 (шир.с, 1Н), 7,24-7,29 (м, 3Н), 7,51 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,61 (шир.с, 1Н), 7,81 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,41 (дд, 1=1,6, 4,8 Гц, 1Н);

МС (Εδ+): т/ζ = 598,98 (МН+);

ВЭЖХ: ΐ_Κ=3,10 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Пример 9. Ν-[3-({ [2-({3-[(Дипропан-2-илфосфорил)метил]фенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}метил)пиридин-2-ил]-Ы-метилметансульфонамид

Получают и очищают в соответствии со способами примера 8, используя 3-[(дипропан-2илфосфорил)метил]анилин (выход: 89%).

'II ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 1,12-1,18 (м, 12Н), 1,99-2,05 (м, 2Н), 3,07 (д, 1=12,4 Гц, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,28 (с, 3Н), 4,95 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 6,06 (шир.с, 1Н), 7,00 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 1=4,8, 7,6 Гц, 1Н), 7,41 (шир.с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,57 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 1=1,6, 7,6 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,41 (дд, 1=1,6, 8,8 Гц, 1Н);

- 32 021801

МС (Е§⁺): т/ζ = 598,89 (МН+);

ВЭЖХ: 1_К=3,14 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Пример 10. Ν-[3-({[2-({4-[(Диэтилфосфорил)метил]фенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4ил] амино}метил)пиридин-2 -ил] -Ν -метилметансульфонамид

Получают и очищают в соответствии со способами примера 8, используя 4-[(диэтилфосфорил)метил]анилин (выход: 70%).

Ή ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): δ 1,12-1,20 (м, 6Н), 1,61-1,70 (м, 4Н), 3,08 (д, 1=14,0 Гц, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 3,29 (с, 3Н), 4,95 (д, 4=5,6 Гц, 2Н), 6,08 (шир.с, 1Н), 7,19 (дд, 1=1,6, 8,4 Гц, 2Н), 7,27 (дд, 1=4,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,46 (шир.с, 1Н), 7,52 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,80 (дд, 1=1,2, 7,6 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,42 (дд, 1=2,0, 4,8 Гц, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 570,98 (МН+);

ВЭЖХ: 1_К=2,91 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Пример 11. ^[3-({[2-({3-[(Диэтилфосфорил)метил]фенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4ил] амино}метил)пиридин-2 -ил] -Ν -метилметансульфонамид г

Получают и очищают в соответствии со способами примера 8, используя 3-[(диэтилфосфорил)метил]анилин (выход: 90%).

Ή ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): δ 1,11-1,19 (м, 6Н), 1,63-1,71 (м, 4Н), 3,10 (д, 1=14,0 Гц, 2Н), 3,08 (с, 3Н),

3.28 (с, 3Н), 4,94 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 6,06 (шир.т, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1=8,0 Гц, 1Н),

7.28 (дд, 1=4,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,43 (шир.с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=1,6, 7,6 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,42 (дд, 1=2,0, 8,8 Гц, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 570,86 (МН+);

ВЭЖХ: 1_К=2,94 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Пример 12. Ν-[3-({ [2-({4-[(Диметилфосфорил)метил]фенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4ил] амино}метил)пиридин-2 -ил] -Ν -метилметансульфонамид

Получают и очищают в соответствии со способами примера 8, используя 4-[(диметилфосфорил)метил]анилин (выход: 81%).

Ή ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): δ 1,43 (д, 1=12,8 Гц, 6Н), 3,08 (с, 3Н), 3,12 (д, 1=14,8 Гц, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 4,95 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 6,06 (шир.с, 1Н), 7,16 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,27 (дд, 1=4,8, 7,6 Гц, 1Н), 7,51 (шир.с, 1Н), 7,52 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,80 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,42 (дд, 1=2,0, 4,8 Гц, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 543,01 (МН+);

ВЭЖХ: 1_К=2,74 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

- 33 021801

Пример 13. Ν-[3-({ [2-({3-[(Диметилфосфорил)метил] фенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4ил] амино}метил)пиридин-2 -ил] -Ν -метилметансульфонамид

Получают и очищают в соответствии со способами примера 8, используя 3-[(диметилфосфорил)метил]анилин (выход: 78%).

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 1,45 (д, 1=12,8 Гц, 6Н), 3,08 (с, 3Н), 3,12 (д, 1=15,2 Гц, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 4,94 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 6,03 (шир.с, 1Н), 6,91 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,22-7,29 (м, 2Н), 7,45 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,42 (д, 1=4,4 Гц, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 543,01 (МН+);

ВЭЖХ: !_к=2,77 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Пример 14. Ν-[3-({ [2-{ [4-(Диметилфосфорил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-4ил] амино}метил)пиридин-2 -ил] -Ν -метилметансульфонамид

Получают и очищают в соответствии со способами примера 8, используя 4-(диметилфосфорил)анилин (выход: 43%).

Ή ЯМР ίΠ)ί)Ιλ 400 МГц): δ 1,73 (д, 1=13,2 Гц, 6Н), 3,14 (с, 3Н), 3,23 (с, 3Н), 4,95 (с, 2Н), 7,35 (дд, 1=4,8, 7,2 Гц, 1Н), 7,55-7,60 (м, 2Н), 7,69-7,71 (м, 2Н), 7,78 (дд, 1=0,8, 7,6 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,42 (дд, 1=0,8, 7,6 Гц, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 528,97 (МН+);

ВЭЖХ: 0=2.80 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Пример 15. Ν-[3-({ [2-{ [3-(Диметилфосфорил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-4ил] амино}метил)пиридин-2 -ил] -Ν -метилметансульфонамид

Получают и очищают в соответствии со способами примера 8, используя 4-(диметилфосфорил)анилин (выход: 41%).

Ή ЯМР (СЩО12. 400 МГц): δ 1,74 (д, 1=13,2 Гц, 6Н), 3,12 (с, 3Н), 3,22 (с, 3Н), 4,93 (с, 2Н), 7,33-7,37 (м, 3Н), 7,79-7,83 (м, 2Н), 7,90 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,41 (дд, 1=2,4, 4,8 Гц, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 528,95 (МН+);

ВЭЖХ: 0=2.80 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Пример 16. 2-{ [2-({4-[(Диметилфосфорил)метил]фенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4ил] амино } -Ν-метилбе нзамид

Раствор 2-{[2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-Ы-метилбензамида (X^IIIа. 35 мг, 0,106 ммоль) и 4-(диметилфосфиноилметил)фениламина (23,3 мг, 0,127 ммоль) в смеси трифторуксусной кислоты (24,5 мкл, 0,318 ммоль) и трифторэтанола (0,5 мл) перемешивают в атмосфере Ν₂ при 105°С в течение 45 мин в микроволновом реакторе Вю!аде. Смесь концентрируют в вакууме и остаток разделяют между ИСМ (5 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 мл). Органическую фазу удаляют и водную фазу экстрагируют ЭСМ (3x5 мл). Объединенные органические фазы сушат над суль- 34 021801 фатом магния и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 5% 7н. аммиаком в метаноле в ЭСМ. получая 34,6 мг соединения примера 16 (выход: 68%).

¹Н ЯМР (СВС1₃, 400 МГц): δ 1,44 (д, 1=12,8 Гц, 6Н), 2,97 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 3,10 (д, 1=14,8 Гц, 2Н), 6,65 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 1=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,41 (дт, 1=0,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 1=1,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,63 (шир.с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,38 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 10,90 (шир.с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 478,00 (МН+);

ВЭЖХ: 0=2,84 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Пример 17. 2-{2-[3-(Диметилфосфиноилметил)фениламино]-5-трифторметилпиримидин-4иламино } -Ν-метилбензамид

Указанное соединение получают в соответствии со способами получения и очистки, раскрытыми в примере 16, используя 3-[(диметилфосфорил)метил]анилин (выход: 53%).

¹Н ЯМР (СПС1₃/СП₃ОП (5:1), 400 МГц): δ 1,27 (д, 1=12,8 Гц, 6Н), 2,96 (с, 3Н), 3,01 (д, 1=16,4 Гц, 2Н), 6,83 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,17-7,25 (м, 2Н), 7,29-7,33 (м, 1Н), 7,44 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 8,21 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 477,74 (МН+);

ВЭЖХ: 0=2,89 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Пример 18. 2-{ [2-{ [4-(Диметилфосфорил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}Ν-метилбензамид

Получают и очищают в соответствии со способами примера 16, используя 4-(диметилфосфорил)анилин (выход: 44%).

¹Н ЯМР (СП₃ОП, 400 МГц): δ 1,76 (д, 1=13,2 Гц, 6Н), 2,90 (с, 3Н), 7,20 (дд, 1=1,2, 7,6 Гц, 1Н), 7,51 (дт, 1=1,6, 7,2 Гц, 1Н), 7,61-7,66 (м, 3Н), 7,84 (дд, 1=2,8, 8,8 Гц, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 8,42 (д, 1=8,0 Гц, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 463,97 (МН+);

ВЭЖХ: 0=2,87 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Пример 19. 2-{ [2-{ [4-(Диметилфосфорил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}Ν-метилбензамид

Получают и очищают в соответствии со способами примера 16, используя 3-(диметилфосфорил)анилин (выход: 46%).

¹Н ЯМР (СП₃ОП, 400 МГц): δ 1,72 (д, 1=13,6 Гц, 6Н), 2,90 (с, 3Н), 7,16 (дт, 1=1,2, 7,2 Гц, 1Н), 7,427,45 (м, 3Н), 7,63 (дд, 1=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,89-7,97 (м, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 8,41 (м, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 463,92 (МН+);

ВЭЖХ: 0=2,89 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

- 35 021801

Пример 20. Диэтил (4-{[4-{[2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}бензил)фосфонат

Раствор 2-(2-хлор-5-трифторметилпиримидин-4-иламино)-^метилбензамида (33 мг, 0,10 ммоль) и диэтил (4-аминобензил)фосфоната (29 мг, 0,12 ммоль) в ТРА (34 мг, 0,30 ммоль) и ТРЕ (1 мл) нагревают при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе СЕМ. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают, используя препаративную ВЭЖХ (МЭР; 0,1% муравьиную кислоту используют в качестве элюентного буфера), получая 30 мг соединения примера 20 (выход: 56%).

Ή ЯМР (ДМСО-й₆): 1,17 (т, 1=7,1 Гц, 6Н), 2,78 (д, 1=4,5 Гц, 3Н), 3,17 (д, 1=21,4 Гц, 2Н), 3,94 (м, 4Н), 7,15-7,19 (м, 3Н), 7,49 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,72 (дд, 1=8,1 Гц, 1,5 Гц, 2Н), 8,44 (с, 1Н), 8,50 (шир.с, 1Н), 8,73 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 9,82 (с, 1Н), 11,33 (с, 1Н);

ЖХ-МС (2Ц3; полярная 5 мин, 1_К=3,29 мин): 537,97 (МН+);

Пример 21. Диэтил [2-(4-{[4-{[2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-

Получают и очищают в соответствии со способами примера 20, используя диэтил [2-(4аминофенил)пропан-2-ил]фосфонат.

Ή ЯМР (ДМСО-й₆): 1,13 (т, 1=7,1 Гц, 6Н), 1,49 (с, 3Н), 1,53 (с, 3Н), 2,79 (д, 1=4,5 Гц, 3Н), 3,84 (м, 4Н), 7,19 (тд, 1=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 2Н), 7,50 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,73 (дд, 1=7,8, 1,5 Гц, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 8,50 (шир.с, 1Н), 8,74 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 9,84 (с, 1Н), 11,38 (с, 1Н);

ЖХ-МС (2Ц3; полярная 5 мин, 1_К=3,53 мин): 566,00 (МН+);

Пример 22. Этил метил (4-{[4-{[2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2ил] амино }бе нзил) фосфинат

Получают и очищают в соответствии со способами примера 20, используя этил (4аминобензил)метилфосфинат.

Ή ЯМР (ДМСО-й₆): 1,20 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,30 (д, 1=13,9 Гц, 3Н), 2,78 (д, 1=4,5 Гц, 3Н), 3,12 (д, 1=17,7 Гц, 2Н), 3,94 (м, 2Н), 7,15-7,18 (м, 3Н), 7,48 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,71 (дд, 1=8,1, 1,5 Гц, 2Н), 8,43 (с, 1Н), 8,50 (шир.с, 1Н), 8,73 (д, 1=4,5, 1Н), 9,82 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н);

ЖХ-МС (2Ц3; полярная 5 мин, 1_К=3,06 мин): 507,97 (МН+).

- 36 021801

Пример 23. 2-{[2-({3-[(Диэтилфосфорил)метил]фенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4ил] амино } -Ν-метилбе нзамид

Получают и очищают в соответствии со способами примера 20, используя 3 - [(диэтилфосфорил)метил] анилин.

'Н ЯМР (СО₃ОП): 1,08 (т, 1=7,8 Гц, 3Н), 1,12 (т, 1=7,8 Гц, 3Н), 1,65-1,74 (м, 4Н), 2,90 (с, 3Н), 3,14 (д, 1=14,4 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=7,6, 1,0 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,64 (дд, 1=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,44 (м, 1Н);

ЖХ-МС (2Ц3; полярная 5 мин, 1_к=3,05 мин): 506,02 (МН').

Пример 24. 2-{ [2-({4-[(Диэтилфосфорил)метил]фенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4ил] амино } -Ν-метилбе нзамид

4-[(диэтилфосфорил)метил]анилин.

'Н ЯМР (СО₃ОП): 1,13 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,24 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,70-1,79 (м, 4Н), 2,90 (с, 3Н), 3,20 (д, 1=13,9 Гц, 2Н), 7,15-7,22 (м, 3Н), 7,48 (тд, 1=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,64 (дд, 1=7,8, 1,2 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,43 (м, 1Н);

ЖХ-МС (ΖΡ3; полярная 5 мин, 1_к=3,02 мин): 506,02 (МН').

Пример 25. Диэтил (4-{[4-{[3-(метилсульфонил)бензил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}бензил)фосфонат

Получают способом, раскрытым выше для получения примера 20, используя 2-хлор-^[3-(метилсульфонил)бензил]-5-(трифторметил)пиримидин-4-амин (ХЬ^а).

'II ЯМР (СО₃ОП): 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 6Н), 3,02 (с, 3Н), 3,17 (д, 1=21,4 Гц, 2Н), 4,02 (м, 4Н), 4,80 (с, 2Н), 7,15 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,56-7,66 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н);

ЖХ-МС (ΖΟ.3; полярная 5 мин, ΐ_κ=3,11 мин): 572,96 (МН+).

Пример 26. Дибутил [4-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат

Смесь диэтил (4-нитробензил)фосфоната (I, 700 мг, 2,56 ммоль) и 5 мл концентрированной НС1 нагревают при 120°С в течение 6 ч. Охлажденную смесь затем разбавляют водой, суспендированное твердое вещество выделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая 500 мг (4-нитробензил)фосфоновой кислоты (II), которую используют без дополнительной очистки. Полученное

- 37 021801 соединение смешивают с оксалилхлоридом (5 мл) и нагревают при 65°С в атмосфере азота в течение 12 ч, после чего полученную смесь концентрируют в вакууме, получая сырой дихлорид (4нитробензил)фосфоновой кислоты (III). Полученный дихлорид растворяют в сухом метиленхлориде (5 мл), охлаждают во льду в атмосфере азота и обрабатывают н-бутанолом (1,05 мл, 11,5 ммоль) и ОГРЕЛ (0,88 мл, 5,07 ммоль). Через 1 ч при комнатной температуре полученную смесь концентрируют в вакууме и подвергают хроматографической обработке на силикагеле, элюируя смесью ЕГОАс:гексан 30-70%, получая 498 мг дибутил (4-нитробензил)фосфоната ((IV, К=иВи) выход: 66%). Раствор указанного фосфонатного эфира в метаноле (5 мл) гидрируют в присутствии 5% Ρά/С (32 мг) в течение 2 ч. Суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, получая 368 мг дибутил (4-аминобензил)фосфоната (выход: 82%).

Смесь дибутил (4-аминобензил)фосфоната (18 мг, 0,06 ммоль), Ы-[3-({[2-хлор-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}метил)пиридин-2-ил]-М-метилметансульфонамида X^Iа (20 мг, 0,05 ммоль), ТРА (12 мкл, 0,15 ммоль) и ТРЕ (0,5 мл) нагревают при 105°С в атмосфере азота в микроволновом реакторе в течение 40 мин. Полученную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают, используя препаративную ВЭЖХ (МОР), получая 24 мг трифторацетата дибутил [4-({4-[({2[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2ил}амино)бензил]фосфоната (пример 26, выход: 73%).

'II ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 0,91 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,30-1,42 (м, 4Н), 1,53-1,65 (м, 4Н), 3,11 (с, 3Н), 3,17 (с, 3Н), 3,22 (д, 4=21,7 Гц, 2Н), 3,91-4,02 (м, 4Н), 4,94 (с, 2Н), 7,25 (дд, 1=8,5, 2,4 Гц, 2Н), 7,33-7,41 (м, 3Н), 7,73 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,45 (дд, 1=4,7, 1,9 Гц, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 659,30 (100) [МН+];

ВЭЖХ: Г_к=1,16 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Следующие соединения получают способом, аналогичным способу получения примера 26, используя соответствующий спирт.

- 38 021801

Пример	Название соединения	ВЭЖХ, время удерживания (мин)	Результаты МС (М+Н)
27	дипропан-2-ил [4-({4-]({2(метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5(трифторме тил)пиримидин- 2 ил}амино,бензил]фосфонат	1, 01	631,24
28	дипропил [4-({4-[({2[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино)-5(трифторметил)пиримидин-2 ил)амино)бензил]фосфонат	1,04	631,25
29	дибутан-2-ил [4-({4-]({2[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил) амино]-5(трифторметил)пиримидин-2ия}амино)бензил]фосфонат	1/14	659,31
30	бис(2-метилпропил) [4 - ({4 - [ ({2[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2ил}амино,бензил]фосфонат	1,15	659,26
31	Ы-метил-Ы- [3-({(2-({4-[(2оксидо-1,3,2-диоксафосфинан-2ил)метил]фенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4 ил]амино}метил)пиридин-2ил]метансульфонамид	0,77	587,19
32	Ν- [3 - ({ [2 - ({4- [(5,5-диметил-2оксидо-1,3,2-диоксафосфинан-2ил)метил]фенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4 ил]амино}метил)пиридин-2-ил]-Νметилметансульфонамид	0,86	615,21
33	бис[2-(тиофен-3-ил)этил] [4- ({4[ ({2- [метил(метилсульфонил)амино]пири дин-3-ил}метил)амино]-5(трифторме тил)пиримидин-2ил}амино)бензил]фосфонат	1,16	767,21
34	бис(ииклобутилметил) [4-({4-[({2[метил(метилсульфонил)амино]пири дин-3-ил}метил,амино]-5(трифторметил)пиримидин-2 ил}амино)бензил]фосфонат	1,20	683,34

Пример 35. Дипропан-2-ил-[3-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат

Смесь триизопропилфосфита (500 мг, 2,31 ммоль) и 1-бромметил-3-нитробензола (506 мг,

2,43 ммоль) нагревают при 100°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Полученный таким образом сырой дипропан-2-ил (3-нитробензил)фосфонат растворяют в МеОН (5 мл) и гидрируют в присутствии 5% Ρά/С (49 мг) в течение 2 ч. Смесь фильтруют и концентрируют в вакууме и остаток дипропан-2-ил-(3аминобензил)фосфонат нагревают в микроволновом реакторе при 105°С в атмосфере азота в течение 40 мин с ^[3-({[2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}метил)пиридин-2-ил]-Ы-метилметансульфонамидом ХЫа (20 мг, 0,051 ммоль), ТРА (12 мкл, 0,15 ммоль) и 0,5 мл ТРЕ. Полученную смесь выпаривают досуха и очищают, используя препаративную ВЭЖХ, получая 11 мг трифторацетата дипропан-2-ил-[3-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфоната (пример 35, выход: 34%).

- 39 021801 'ίί ЯМР (400 МГц, СО₃ОО): δ 1,19 (д, 1=6,1 Гц, 6Н), 1,28 (д, 1=6,1 Гц, 6Н), 3,06-3,12 (м, 4Н), 3,123,19 (м, 4Н), 4,51-4,63 (м, 2Н), 4,96 (с, 2Н), 7,14 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,21-7,28 (м, 1Н), 7,29-7,33 (м, 1Н), 7,357,43 (м, 2Н), 7,76 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,45 (дд, 1=4,8, 1,8 Гц, 1Н);

МС (Εδ+): т/ζ = 631,27 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=1,03 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Следующие соединения получают в соответствии со способом получения примера 35, используя соответствующий триалкилфосфит.

Пример	Название соединения	ВЭЖХ, время удерживания (мин)	Результаты МС (М+Н)
54	Дибутил [3-({4-[({2[метил(метилсульфонил)амино]пириди н-3-ил}метил)амино]-5- {трифторме ти л)пиримидин-2ил}амино)бензил]фосфонат	1,16	659,28
55	Бис(2,2-диметилпропил) [3 - ({4 - [ ({2 [метил(метилсульфонил)амино]пириди н-3-ил}метил)амино]-5- {трифторметил)пиримидин-2 ил}амино)бензил]фосфонат	1,25	687,32
56	Диметил [3-({4-[({2[метил(метилсульфонил)амино]пириди н-3-ил}метил)амино]-5- (трифторме тил)пиримидин-2ил}амино)бензил]фосфонат	1,81	575,13

Пример 36. Диметил [4-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)фенил]фосфонат

Раствор Ν-[3-({ [(2-хлор-5 -(трифторметил)пиримидин-4-ил)]амино}метил)пиридин-2-ил] -Νметилметансульфонамида (X^а, 20 мг, 0,051 ммоль) и диметил (4-аминофенил)фосфоната (12,2 мг, 0,061 ммоль) в смеси трифторуксусной кислоты (12 мкл, 0,15 ммоль) и трифторэтанола (0,5 мл) перемешивают в атмосфере Ν₂ при 105°С в течение 40 мин в микроволновом реакторе Вю1аде. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают, используя препаративную ВЭЖХ (МОР), получая 9 мг трифторацетата диметил [4-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)фенил]фосфоната (пример 36, выход: 30%).

'Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОО): δ 3,13 (с, 3Н), 3,21 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 4,98 (с, 2Н), 7,37 (дд, 1=7,7, 4,7 Гц, 1Н), 7,55-7,67 (м, 4Н), 7,76 (дд, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,45 (дд, 1=4,8, 1,8 Гц, 1Н);

МС (Εδ+): т/ζ = 561,16 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=0,86 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Следующие соединения получают способом, аналогичным способу получения примера 36, используя соответствующий диалкил (3- или 4-аминофенил)фосфонатный эфир.

- 40 021801

Пример	Название соединения	ВЭЖХ, время удерживания (мин)	Результаты МС (м+н)
37	Дипропил [4-({4-[({2- [метил(метилсульфонил)амино]пири дин-3-ил [метил)амино]-5(грифторметил)пиримидин-2ил}амино)фенил]фосфонат	1,09	617,26
38	Дилропан-2-ил [4-({4-[({2[метил(метилсульфонил)амино]пири дин-3-ил[метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2и л}амино)фенил]фо сфона т	1,06	617,26
39	Диэтил [4- ({4- [ ({2- [метил(метилсульфонил)амино]пири дин-3-ил[метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин- 2 ил}амино)фенил]фосфона т	0,96	589,24
57	Дипролил [3- ({4- [ ({2- [метил(метилсульфонил)амино]пири дин-3-ил)метил)амино]~5(грифторметил)пиримидин-2ил}амино)фенил 3 фо сфонат	1, 09	617,22
58	Дипропан-2-ил [3-({4-[({2[метил(метилсульфонил)амино]пири дин-3-ил[метил)амино]-5{грифторметил)пиримидин-2ил[амино)фенил]фосфонат	1, 07	617,23
59	К-[3-({[2-{[3-(5,5-диметил-2оксидо-1, 3,2-диоксафосфинан-2ил)фенил]амино}-5- (трифторметил)пиримидин-4- ил1 амино[метил)пиридин-2-ил]-Ν- метилметансульфонамид	0, 92	601,17
60	Ν-[3-({[2-{[4-{5, 5-диметил-2оксидо-1,3,2-диоксафосфинан-2ил)фенил]амино}-5- (трифторме тил)пиримидин-4ил]амино}метил)пиридин-2-ил]-Νметилметансульфонамид	0,93 | 601,20

Пример 40. Этил гидро[4-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)фенил]фосфонат

Диэтил [4-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)фенил]фосфонат (пример 2) в избытке концентрированной НС1 (37%) нагревают при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают, используя препаративную ВЭЖХ (МОР), получая указанное в заголовке соединение (пример 40).

’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 1,15 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 3,16 (с, 6Н), 3,81 (ддд, 1=14,7, 7,3, 7,1 Гц, 2Н), 4,83 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 7,34-7,45 (м, 3Н), 7,55 (дд, 1=8,2, 3,2 Гц, 2Н), 7,64-7,73 (м, 2Н), 8,31 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,45 (дд, 1=4,7, 1,9 Гц, 1Н), 9,86 (с, 1Н);

МС (СЭЖХ ТОР): т/ζ = 562,14 [МН+];

ВЭЖХ: (,= 1.15 мин (полярная-3).

- 41 021801

Пример 41. [4-({4-[({2-[Метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил] фосфоновая кислота

Синтезируют, используя способ, раскрытый выше для примера 40, нагревая при 100°С и используя диэтил [4-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат (пример 1).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д₆): δ 2,84 (д, 1=21,2 Гц, 2Н), 3,12 (с, 3Н), 3,15 (с, 3Н), 4,81 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,42 (дд, 1=7,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,04 (шир.с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,45 (дд, 1=4,7, 1,6 Гц, 1Н), 9,93 (шир.с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 546,95 (МН+).

ВЭЖХ: 1_К=2,58 мин (Ζ03; полярная 5 мин).

Пример 42. Этил гидро[4-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат

Синтезируют, используя способ, раскрытый выше для примера 40, нагревая при 100°С, используя диэтил [4-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д₆): δ 1,14 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 2,93 (д, 1=21,0 Гц, 2Н), 3,15 (с, 3Н), 3,16 (с, 3Н), 3,85 (кв.д, 1=7,3, 7,1 Гц, 2Н), 4,81 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,33 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,42 (дд, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,60-7,68 (м, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 8,44 (дд, 1=4,8, 1,8 Гц, 1Н), 9,55 (шир.с, 1Н);

СЭЖХ ТОР: полярная 3, 1_К=1,11 мин; т/ζ = 576,15 [МН+].

Пример 43. [3-({4-[({2-[Метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил] фосфоновая кислота

Синтезируют, используя способ, раскрытый выше для примера 40, нагревая при 100°С и используя диэтил [3-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат (пример 4).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д₆): δ 2,75-2,85 (м, 2Н), 3,12 (с, 3Н), 3,15 (с, 3Н), 4,80 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 6,83 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,92-7,00 (м, 1Н), 7,27 (шир.с, 1Н), 7,37 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1=7,7, 4,7 Гц, 1Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 8,43 (дд, 1=4,5, 1,8 Гц, 1Н), 9,59 (шир.с, 1Н);

СЭЖХ ТОР: полярная 3, 1_К=1,05 мин; т/ζ = 548,12 [МН+].

Пример 44. Этил гидро[3-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат

- 42 021801

Синтезируют, используя способ, раскрытый выше для примера 40, нагревая с использованием диэтил [3-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 1,14 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,84-2,94 (м, 2Н), 3,12 (с, 3Н), 3,15 (с, 3Н), 3,85 (ддд, 1=14,9, 7,3, 7,1 Гц, 2Н), 4,80 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 6,83 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,98 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,327,39 (м, 2Н), 7,41 (дд, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,60 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,43 (дд, 1=4,5, 1,8 Гц, 1Н), 9,58 (шир.с, 1Н);

СЭЖХ ТОР: полярная 3, 1_К=1,12 мин; т/ζ = 576,16 [МН+].

Пример 45. Этил метил[4-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфинат

Раствор п-нитробензилбромида (11 ммоль) в диэтоксиметилфосфине (15 ммоль) перемешивают при 120°С в атмосфере азота в запаянной ампуле в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая сырой этил метил(4-нитробензил)фосфинат. 0,1 М раствор полученного вещества в метаноле гидрируют над 10% палладием на угле (0,50 ммоль) в течение ночи, затем фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают, используя систему 18СО СотЬШакЬ, элюируя 0—10% МеОН в ЭСМ, получая этил (4-аминобензил)метилфосфинат. Раствор №[3-({[(2-хлор-5(трифторметил)пиримидин-4-ил)]амино}метил)пиридин-2-ил]-^метилметансульфонамида (ХЬ1а,

0,13 ммоль), этил (4-аминобензил)метилфосфината (0,152 ммоль) и ТРА (0,379 ммоль) в ТРЕ (0,15 М) нагревают при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разделяют между ЕЮАс и водой, слои разделяют и водную фазу экстрагируют ЕЮАс (3х). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают, используя систему 18СО СотЬШакЬ, элюируя 0—5% МеОН в ЭСМ, получая этил метил[4-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфинат.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 1,17 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,25 (д, 1=13,9 Гц, 3Н), 3,04 (д, 1=17,4 Гц, 2Н), 3,16 (с, 6Н), 3,89 (дд, 1=13,1, 7,3 Гц, 2Н), 4,81 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,34-7,44 (м, 3Н), 7,58 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,43 (дд, 1=4,7, 1,6 Гц, 1Н), 9,54 (шир.с, 1Н);

СЭЖХ ТОР: полярная 3, 0=1,30 мин; т/ζ = 573,13 [МН+].

Пример 46. Этил метил[3-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфинат

Получают, как раскрыто выше для примера 45, используя м-нитробензилбромид.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 1,16 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,26 (д, 1=13,9 Гц, 3Н), 3,00 (д, 1=17,7 Гц, 2Н),

3,13 (с, 3Н), 3,15 (с, 3Н), 3,83-3,94 (м, 2Н), 4,81 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 6,84 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,02 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,34-7,39 (м, 2Н), 7,42 (дд, 1=7,7, 4,7 Гц, 1Н), 7,62 (т, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н),

8,44 (дд, 1=4,7, 1,9 Гц, 1Н), 9,60 (шир.с, 1Н);

СЭЖХ ТОР: полярная 3, 1_К=1,31 мин; т/ζ = 574,18 [МН+].

- 43 021801

Пример 47. Диэтил (4-{[4-{[3-(метилсульфинил)бензил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}бензил)фосфонат

Получают способом, раскрытым для примера 20, используя 2-хлор-Ы-[3-(метилсульфинил)бензил]5 -(трифторметил)пиримидин-4-амин (ХЬУа).

'II ЯМР (СО₃ОЭ): 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 6Н), 2,70 (с, 3Н), 3,18 (д, 1=21,5 Гц, 2Н), 4,02 (м, 4Н), 4,79 (с, 2Н), 7,15 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,52-7,56 (м, 3Н), 7,69 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н);

ЖХ-МС (Ζ03; полярная 5 мин, время удерживания=2,87 мин); т/ζ = 556,94 (МН+).

Пример 48. Диэтил {4-[(5-хлор-4-{[2-(метилкарбамоил)фенил]амино}пиримидин-2ил)амино] бензил} фосфонат

К раствору 2,4,5-трихлорпиримидина (1,0 г, 5,4 ммоль) и 2-амино-Ы-метилбензамида (0,98 г, 6,5 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) добавляют Э1РЕА (1,42 мл, 8,18 ммоль) и смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию гасят, используя ЫаНСО₃ (10 мл) и экстрагируют ЕЮАс (15 мл). Органический слой промывают солевым раствором (10 мл), сушат над Ыа8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая твердое вещество желтого цвета, которое перекристаллизовывают из ЕЮАс, получая 422 мг 2-[(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)амино]-Ы-метилбензамида (выход: 26% выход*). При желании, из маточных растворов можно выделить дополнительное вещество.

'Н ЯМР (СО.ОП, 400 МГц): δ 2,93 (с, 3Н), 7,21 (тд, 1=7,64, 1,14 Гц, 1Н), 7,56 (ддд, 1=8,53, 7,26, 1,64 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 1=7,83, 1,26 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н) 8,63 (дд, 1=8,59, 0,76 Гц, 1Н).

МС (Е8+): т/ζ = 296,90 [МН+] (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Раствор 2-[(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)амино]-Ы-метилбензамида (29,7 мг, 0,100 ммоль), диэтил (4-аминобензил)фосфоната (29,2 мг, 0,120 ммоль), ТРА (23 мкл, 0,30 ммоль) и ТРЕ (1,0 мл) нагревают при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь затем гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл) и экстрагируют ЕЮАс (20 мл). Органический слой промывают солевым раствором (15 мл), сушат над безводным Ыа8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая твердое вещество желтого цвета. Полученное соединение очищают, используя препаративную ВЭЖХ (МОР), получая 12 мг диэтил {4-[(5-хлор-4-{[2-(метилкарбамоил)фенил]амино}пиримидин-2-ил) амино]бензил}фосфоната (выход: 24%).

'II ЯМР (СШОХ 400 МГц): δ 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 2,92 (с, 3Н), 3,15-3,24 (м, 2Н), 3,99-4,08 (м, 4Н), 7,12 (тд, 1=7,64, 1,14 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 1=8,59, 2,53 Гц, 2Н), 7,48 (ддд, 1=8,53, 7,26, 1,64 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,65 (дд, 1=7,83, 1,52 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,70 (д, 1=8,34 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 506,15 [МН+] (ТОР, полярная).

Пример 49. Диэтил {4-[(5-бром-4-{[2-(метилкарбамоил)фенил]амино}пиримидин-2ил)амино] бензил} фосфонат

- 44 021801

Получают способом, раскрытым выше для примера получения 48, используя 2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-^метилбензамид.

¹Н ЯМР (СО₃ОО, 400 МГц): δ 2,93 (с, 1Н), 7,21 (тд, 1=7,64, 1,14 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 1=7,83, 1,26 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,58 (дд, 1=8,59, 0,76 Гц, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 342,80 [МН+] (2Ц3; полярная 5 мин).

Пример 49.

¹Н ЯМР (СП₃ОП, 400 МГц): δ 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 2,92 (с, 3Н), 3,16-3,24 (м, 2Н), 3,99-4,08 (м, 4Н), 7,13 (тд, 1=7,58, 1,26 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 1=8,59, 2,53 Гц, 2Н), 7,49 (ддд, 1=8,53, 7,26, 1,64 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,64 (дд, 1=7,83, 1,52 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,63 (д, 1=8,34 Гц, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 550,09 [МН+] (ТОР, полярная).

Пример 50. Этил [4-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фенилфосфинат

Указанное соединение получают в соответствии со способом, раскрытым для примера 45, используя диэтоксифенилфосфин вместо диэтоксиметилфосфина.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 1,15 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 3,13 (с, 3Н), 3,17 (с, 3Н), 3,28 (д, 1=17,4 Гц, 2Н), 3,71-3,81 (м, 1Н), 3,83-3,94 (м, 1Н), 4,78 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 6,82 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 7,26 (шир.с, 2Н), 7,40 (дд, 1=7,7, 4,7 Гц, 1Н), 7,43-7,51 (м, 2Н), 7,54-7,68 (м, 5Н), 8,24 (с, 1Н), 8,42 (дд, 1=4,7, 1,9 Гц, 1Н), 9,48 (шир.с, 1Н);

СЭЖХ ТОР: полярная 3, 1_К=1,41 мин; т/ζ = 636,18 [МН+].

Пример 51. Этил [3-({4-[({2-[метил(метилсульфонил)амино]пиридин-3-ил}метил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фенилфосфинат

Получают в соответствии со способом примера 45, за исключением того, что используют диэтоксифенилфосфин и используют м-нитробензилбромид.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 1,14 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 3,12 (с, 3Н), 3,24 (дд, 1=5,6, 2,3 Гц, 2Н), 3,69-3,81 (м, 1Н), 3,82-3,93 (м, 1Н), 4,79 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 6,63 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,86-6,93 (м, 1Н), 7,26-7,35 (м, 2Н), 7,41 (дд, 1=7,7, 4,7 Гц, 1Н), 7,43-7,50 (м, 2Н), 7,50-7,64 (м, 4Н), 7,66-7,71 (м, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,42 (дд, 1=4,5, 1,8 Гц, 1Н), 9,51 (шир.с, 1Н);

СЭЖХ ТОР: полярная 3, 1_К=1,44 мин; т/ζ = 636,18 [МН+].

Пример 52. Этил (3-метокси-4-{[4-{[2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)метилфосфинат

(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-^метилбензамид и этил используя 2-{[2-хлор-5(4-амино-3-метоксибензил)- 45 021801 метилфосфинат (выход: 57%).

Ή ЯМР (СП₃ОП, 400 МГц): δ 1,32 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,44 (д, 1=13,89 Гц, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 3,24 (д, 1=17,68 Гц, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 4,07 (м, 1=7,20, 7,20, 7,20, 7,20, 1,52 Гц, 2Н), 6,79 (дт, 1=8,21, 2,08 Гц, 1Н), 6,99 (т, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=7,58, 1,01 Гц, 1Н), 7,47 (тд, 1=7,96, 1,52 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=7,83, 1,52 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,29-8,35 (м, 2Н);

МС (Е8+): т/ζ = 538,1789 [МН+] (ТОР, полярная).

Пример 53. Диэтил (3-метокси-4-{[4-{[2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2 -ил] амино } бензил) фосфонат

Получают способом, раскрытым для примера 48, используя 2-{[2-хлор-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-^метилбензамид и диэтил (4-амино-3-метоксибензил)фосфонат.

Ή ЯМР (СП₃ОП, 400 МГц): δ 1,27 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 2,90 (с, 3Н), 3,20-3,28 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 4,01-4,11 (м, 4Н), 6,80 (дт, 1=8,21, 2,21 Гц, 1Н), 6,99 (т, 1=2,15 Гц, 1Н), 7,19 (тд, 1=7,58, 1,26 Гц, 1Н), 7,48 (ддд, 1=8,46, 7,20, 1,52 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=7,83, 1,52 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,30-8,36 (м, 2Н);

МС (Е8+): т/ζ = 568,1542 [МН+] (ТОР, полярная).

Пример 61. Этил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]метилфосфинат.

К раствору этил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)метилфосфината (230 мг, 584 ммоль) и 7-амино-4-бром-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (169 мг, 701 ммоль) в ТРЕ (2,0 мл) добавляют ТРА (200 мг, 1,75 ммоль) и реакционную смесь облучают в микроволновом реакторе при 105°С в течение 1 ч. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают, используя систему 18СО СотЬШакЬ, элюируя 0^5% МеОН в ЭСМ в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение, 337,5 мг (96,6% выход).

Ή ЯМР (ϋϋΟ,, 400 МГц): δ 1,33 (т, 1=6,95 Гц, 3Н), 1,45 (д, 1=13,64 Гц, 3Н), 3,22 (с, 1Н), 3,24 (с, 3Н), 3,26 (с, 1Н), 4,03-4,15 (м, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 7,36-7,41 (м, 2Н), 7,50 (д, 1=8,08 Гц, 4Н), 7,54 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,30 (д, 1=9,35 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 600,0844 [МН+] (ТОР, полярная).

Пример 62. Диэтил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)-3 -метоксибензил] фосфонат.

Указанное соединение получают способом, раскрытым выше для примера 61, используя диэтил (4{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат.

Ή ЯМР (ДМСО-й₆, 400 МГц): δ 1,21 (т, 1=6,95 Гц, 6Н), 3,08 (с, 3Н), 3,27-3,37 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,97-4,08 (м, 4Н), 4,40 (с, 2Н), 6,94 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 10,53 (с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 660,1093 [МН+] (ТОР, полярная).

- 46 021801

Пример 63. Этил метил(4-{[4-{[2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфинат.

Этил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]метилфосфинат (пример 61, 10 мг, 0,017 ммоль) смешивают с

1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом (6,9 мг, 0,034 ммоль), карбонатом калия (6,9 мг, 0,050 ммоль), диоксаном (0,6 мл), водой (0,1 мл) и комплексом [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) (1,4 мг, 0,0017 ммоль) и смесь облучают в атмосфере азота в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин. Сырую смесь пропускают через картридж тиол-8РЕ для удаления остатков Рй и затем очищают, используя препаративную ВЭЖХ (МОР), получая ТРА соль этил метил(4-{[4-{[2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфината (5,2 мг, выход: 52%).

Ή ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 1,29 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,47 (д, 1=13,9 Гц, 3Н), 3,20 (с, 3Н), 3,30 (д, 1=17,5 Гц, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 4,02-4,13 (м, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 7,37 (дд, 1=8,6, 2,3 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,66 (шир.с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 600,23 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=0,92 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Следующие соединения получают аналогичным способом, используя или пример 61 в качестве предшественника (как в вышеприведенном примере), или пример 62.

Пример	Предшест- венник	Название соединения	ВЭЖХ, время удерживания	Данные МС {М+Н)
64	Пример 61	Этил (4-([4-{{7-[1-(2гидроксиэтил)-1Н-пиразоло-4-ил]-2метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил}амино)-5- (трифторметил)пиримидин-2ил]амино)бензил)метилфосфинат	0, 86	630,23
65	Пример 61	Этил [4-({4-[<7-{1-[(2Н)-2,3дигидроксипропил]-1Н-пиразол-4ил}-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2ил}амино)бензил]метилфосфинат	0,92	660,30
66	Пример 61	Этил метил[4-({4-[(2-метил-З-оксо7-фенил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)амино]-δ- ί трифторметил) пиримидин-2ил}амино)бензил]фосфинат	1,13	596,20
67	Пример 61	Этил метил(4-{[4- {[2-метил-3-оксО7-(1Н-пИразол-4-ил)-2,3-дигидро1Н-изоиндол-4-ил]амино)-5(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}бензил)фосфинат	0,97	596,22

- 47 021801

6Й	Пример 61	Этил метил(4-{[4-{[2-метил-3-оксо7-(проп-1-ен-2-ил)-2,3 -дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-Ξ- Ι трифторметил) пиримидин-2ил]амино}бензил)фосфинат	1,08	560,25
69	Пример 62	Диэтил (4-((4-((7-(1-(2гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Кизоиндол-4-ил}амино)-5- (трифторметил)пиримидин-2- ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат	0, 96	690,41
70	Пример 62	Диэтил [4-({4-[ (7-{1-[(23)-2,3дигидроксипропил]-1Н-пиразол-4ил)-2-метил-З-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ид)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2ил)амино)-3-метоксибензил}фосфонат	0, 92	720,49
71	Пример 62	Диэтил (3-метокси-4-([4-{[2-метил7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3ОКСО-2,3-дигидро-1Ή-иэоиндол-4ил]амино)-5- (трифторметил)пиримидин-2ил]амино}бензил)фосфонат	1,04	660,43
72	Пример 62	Диэтил (4-{ [4-{(7-[1-<2-гидрокси2-метиллропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2метил-З-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил}амино)-5- {трифторметил)пиримидин-2- ил]амино)-3-метоксибензил)фосфонат	1,04	713,56
73	Пример 62	Диэтил (4-{ [4-{ [7-(1-карбамоил1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2 метил-З-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5- (трифторметил)пиримидин-2ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат	0,96	704,45
74	Пример 62	Диэтил <4-{ [4-({7-[1-(3гидроксициклобутил)-1Н-пиразол-4ил]-2-метил-3-оксо-2,3-дигияро-1Низоиндол-4-ил}амино)-5- (трифторметил)пиримидин-2ил]амино}-3-метоксибенэил)фосфонат	1,00	716,56

Пример 75. Этил (4-{[4-{[7-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)метилфосфинат.

Этил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]метилфосфинат (пример 61, 10 мг, 0,017 ммоль) смешивают с 2-метил-3-бутин-2-олом (8,2 мкл, 0,084 ммоль), трифенилфосфином (1,3 мг, 0,0050 ммоль), ЭРЕЛ (58 мкл, 0,334 ммоль), диоксаном (1,0 мл), Си! (0,3 мг, 0,00017 ммоль) и комплексом [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) (1,4 мг, 0,0017 ммоль). Смесь облучают в микроволновом реакторе в атмосфере азота при 105°С в течение 1 ч. Сырую смесь пропускают через картридж тиол-8РЕ для удаления остатков Рй и затем очищают, используя препаративную ВЭЖХ (МЭР), получая ТРА соль этил (4-{[4-{[7-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-2-метил-3оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}бензил)метилфосфината (3,8 мг, выход: 38%).

ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-й_б): δ 1,22 (т, 1=б,9 Гц, 3Н), 1,34 (д, 1=13,9 Гц, 3Н), 1,50 (с, бН), 3,10 (с, 3Н), 3,19 (д, 1=17,7 Гц, 2Н), 3,93-4,02 (м, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 7,27 (д, 1=б,8 Гц, 2Н), 7,44 (шир.с, 1Н), 7,57 (шир.с, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 8,70 (шир.с, 1Н), 9,9б (с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 602,24 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=0,99 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Следующие соединения получают аналогичным способом.

- 48 021801

Пример	Название соединения	ВЭЖХ, время удерживани я	Данные МС (М+Н)
76	Этил (4- {Е4-{ [7-(3-гидроксибут-1-ин1-ил)- 2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5- (трифторметил)пиримидин-2 ил]амино}бензил)метилфосфинат	0,95	588,27
77	Этил (4-{Е4-{ [7-(З-гидроксипроп-1ин-1-ил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5- (трифторметил)пиримидин-2ил]амино}бензил)метилфосфинат	0,91	574,22

Пример 78. Этил метил(4-{[4-{[2-метил-3-оксо-7-(пропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфинат.

Смесь этил метил(4-{ [4-{ [2-метил-3-оксо-7-(проп-1-ен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфината (пример 68, 5 мг, 0,009 ммоль) и 1,0 мг Ρά/С в 1 мл метанола перемешивают в атмосфере водорода в течение ночи. Смесь затем фильтруют и очищают, используя препаративную ВЭЖХ (МОР), получая ТРА соль этил метил(4-{[4-{[2-метил3-оксо-7-(пропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}бензил)фосфината 21 (1,2 мг, выход: 24%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО: δ 1,20 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,25 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,34 (д, 1=13,6 Гц, 3Н), 2,95 (ддд, 1=13,8, 6,8, 6,7 Гц, 1Н), 3,18 (д, 1=17,9 Гц, 2Н), 3,89-4,02 (м, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 7,19-7,29 (м, 2Н), 7,37 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,58 (шир.с, 2Н), 8,42-8,54 (м, 2Н), 9,88 (с, 1Н), 10,58 (шир.с, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 562,29 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1.08 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 79. Этил (4-{[4-{[7-(4-гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)метилфосфинат.

Смесь этил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]метилфосфината (пример 61, 15 мг, 0,025 ммоль), 4гидропиперидина (127 мг, 1,25 ммоль), Ρά(άό;·ι)₂ (2,9 мг, 0,0050 ммоль), ΒΣΝΑΡ (15,6 мг, 0,025 ммоль), карбоната цезия (24,5 мг, 0,075 ммоль) и диоксана (1,0 мл) нагревают при 100°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Сырую реакционную смесь пропускают через картридж тиол-δΡЕ для удаления остатков Ρά и затем очищают, используя препаративную ВЭЖХ (М^Ρ), получая ТРА соль этил (4-{[4-{[7-(4-гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)метилфосфината (1,2 мг, выход: 7,7%).

^!Н ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)): δ 1,32 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,49 (д, 1=13,9 Гц, 3Н), 1,69-1,83 (м, 2Н), 2,012,12 (м, 2Н), 3,05 (т, 1=9,9 Гц, 2Н), 3,19 (с, 3Н), 3,31 (д, 1=17,2 Гц, 2Н), 3,39-3,48 (м, 2Н), 3,85 (дт, 1=8,4, 4,3 Гц, 1Н), 4,03-4,15 (м, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 7,22 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 1=8,6, 2,3 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 8,58 (шир.с, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 619,41 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1|<=0,84 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Следующие соединения получают аналогичным способом, используя или пример 61 в качестве

- 49 021801 предшественника (как в приведенном выше примере), или пример 62.

Пример	Предшест- венник	Название соединения	ВЭЖХ, время удерживания	Данные МС (М+Н)
80	Пример 61	Этил метил (4-{ [4-{ [2-метил-Зоксо-7-(пирролидин-1-ил)-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}бензил)фосфинат	1,01	589,37

81	Пример 61	Этил (4-{[4-{[7-(3гидроксилирролидин-1-ил)-2-метил З-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил]амино}-5- (трифторметил)пиримидин-2ил]амино}бензил)метилфосфинат	0,33	605,36
82	Пример 61	Этил метил(4-{[4-{[2-метил-3оксо-7-(пиперидин-1-ил)-2,3дигидро-1Н-иэоиндол-4-ил]амино}5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}бензил)фосфинат	1,04	603,35
83	Пример 62	Диэтил (3*метокси-4-{[4-{[2мегил-З-оксо-7-(пирролидин-1-ил)2,3-дигидро-1Н-изоиндоЛ-4ил]амино}-5- (трифторметил)пиримидин-2ил]амино}бензил)фосфонат	1,14	649,35
84	Пример 62	Диэтил (4-{ [4-({7-[(ЗБ) -3гидроксипирролидин-1-ил]-2-метил3-оксо-2,3-дигидро-1Н-иэоиндол-4ил}амино)-5- (трифторметил)пиримидин-2ил]амино}-3метоксиОензил> фосфонат	0,94	665,42
85	Пример 62	Диэтил (4-{ [4-{ [7- (4гидроксипиперидин-1-ил)-2-метил3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил]амино}-δ- ί трифторметил) пиримидин-2 ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат	0, 96	679,41
86	Пример 62	Диэтил (4-{[4-{[7-(3гидроксипиперидин-1-ил) -2-метилЗ-оксо-2,3-дигидро-ΙΗ-иэоиндол-4 ил]амино}-5- (трифторметил)пиримидин-2ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат	1, 02	679,49

Пример 87. Этил цис-4-(7-{[2-((4-[(диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)циклогексанкарбоксилат.

Раствор диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфоната (119,5 мг, 0,26 ммоль) и этил цис-4-(7-амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)циклогексанкарбоксилата (100 мг, 0,32 ммоль) в ТРЕ (2,39 мл, 32,8 ммоль) обрабатывают ТРА

- 50 021801 (90,1 мг, 0,790 ммоль) и подвергают микроволновому облучению при 105°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до твердого вещества. Полученное вещество очищают на системе органической очистки СотЫЛахН® Κί 4х [24 г Кей18ер® нормальная фаза, СОЛЭ §Шса ПахН Со1итп, сухая загрузка, градиент элюирования: 0^5% МеОН в 1:1 ЭСМ/ЕЮАс], получая 74 мг (38%) целевого продукта.

'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ 8,46 (шир.с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,89 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1=2,02 Гц, 1Н), 6,94 (дт, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,11 (квинтет, 1=7,26 Гц, 4Н), 3,92 (с, 3Н), 3,36 (шир.с, 1Н), 3,30 (шир.с, 1Н), 3,20 (с, 3Н), 2,79 (шир.с, 1Н), 2,68 (шир.с, 1Н), 2,282,33 (м, 2Н), 2,30 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 1,77 (д, 1=5,81 Гц, 6Н), 1,27-1,37 (м, 9Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 734,23 [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=1,77 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Пример 88. Этил транс-4-(7-{[2-({4-[(диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)циклогексанкарбоксилат.

Указанное соединение получают способом, аналогичным способу примера 87, используя диэтил (4{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и этил транс-4-(7-амино2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил) циклогексанкарбоксилат.

'II ЯМР (400 МГц, МеОО): δ 8,51 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,89 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1=2,02 Гц, 1Н), 6,97 (дт, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 4,06-4,20 (м, 6Н), 3,92 (с, 3Н), 3,35-3,36 (м, 1Н), 3,29-3,31 (м, 1Н), 3,20 (с, 3Н), 2,44-2,68 (м, 2Н), 2,14 (д, 1=10,61 Гц, 2Н), 1,91-1,98 (м, 2Н), 1,571,77 (м, 4Н), 1,30 (кв, 9Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 734,84 [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=1,74 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Пример 89. цис-4-(7-{ [2-({4-[(Диэтоксифосфорил)метил] -2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)циклогексанкарбоновая кислота.

Этил цис-4-(7-{[2-({4-[(диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)циклогексанкарбоксилат (пример 87, 64,0 мг, 0,087 ммоль) переносят в ТГФ (0,50 мл, 6,2 ммоль) и МеОН (0,50 мл, 12 ммоль). Полученную смесь обрабатывают раствором моногидрата гидроксида лития (18,3 мг, 0,44 ммоль) в Н₂О (0,50 мл, 28 ммоль) и оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 ч, полученную реакционную смесь трансформируют из густой взвеси в гомогенный раствор. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до твердого вещества. Сырой продукт очищают, используя систему органической очистки СотЫЛахН® Κί 4х [12 г Лейвер® нормальная фаза, СОЛЭ §Шса Р1а8Й Со1итп, сухая загрузка, градиент элюирования: 0^7,5% МеОН в смеси 1:1 ЕЮАс/ОСМ], получая 4,0 мг (выход: 6%) целевого продукта.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 8,95 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,52 (шир.с, 1Н), 7,19 (шир.с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,90 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 3,95-4,06 (м, 4Н), 3,77 (с, 3Н), 3,21-3,29 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 2,67 (шир.с, 1Н), 2,60 (шир.с, 1Н), 2,15 (д, 1=7,83 Гц, 2Н), 1,55-1,69 (м, 6Н), 1,21 (т, 6Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 706,81 [МН+];

- 51 021801

ВЭЖХ: 0=1,55 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Соединение примера 89 можно далее получить в виде соли. Неограничивающие примеры включают соли натрия, калия, аммония, 1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-аминия [трометамина], лизина и холина. Указанное можно получить, комбинируя соединение с гидроксидом натрия, гидроксидом калия, гидроксидом аммония или 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диолом [трометамином], лизином или холином, смешивая твердые продукты при необходимости или комбинируя растворы известных концентраций каждой или обеих компонент. Известные способы включают фильтрование суспензии (если соль выпадает в осадок) или концентрирование или лиофилизацию раствора соли. Соединение может быть составлено в виде раствора, используя, например, комбинацию воды, циклодекстрина, такого как гидроксипропил-в-циклодекстрин (НРВСО), поверхностно-активного агента, такого как натрийлаурилсульфат (ЗЬЗ), РЕО эфира, такого как РЕО-400, пропиленгликоля (РО) и буфера для регулирования величины рН, такого как соль бикарбоната, карбоната или гидроксида (или их комбинаций). Некоторые неограничивающие примеры представляют собой водный раствор смеси, содержащей 5-10% 8Ь8, буферированного до рН 9,5, 10% 8Ь8 + 30% РЕО-400 + 15% РО, 40% 11РВС1) и 20-40% 11РВС1Т буферированного до рН 9,5. Специалистам должно быть ясно, что существуют другие эксципиенты и комбинации, включая твердые вещества, суспензии и другие формы растворов.

Пример 90. транс-4-(7-{ [2-({4-[(Диэтоксифосфорил)метил] -2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)циклогексанкарбоновая кислота.

Этил транс-4-(7-{[2-({4-[(диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)циклогексанкарбоксилат (пример 88, 40,0 мг, 0,055 ммоль) переносят в ТГФ (0,073 мл, 0,90 ммоль) и МеОН (0,073 мл, 1,8 ммоль). Полученную смесь обрабатывают раствором моногидрата гидроксида лития (11,4 мг, 0,27 ммоль) в Н₂О (0,073 мл, 4,1 ммоль) и оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 ч, в течение которых реакционную смесь превращают из густой взвеси в гомогенный раствор. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до твердого вещества. Полученный продукт очищают, используя систему органической очистки СотЫЛахН® КГ 4х [24 г КеФЗер® нормальная фаза, ООЛЭ ЗШса Р1а§Ь Со1итп, сухая загрузка, градиент элюирования: 0^5% МеОН в ОСМ|, получая 38,7 мг (выход: 100%) искомого продукта.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 8,95 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,52 (шир.с, 1Н), 7,19 (шир.с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,90 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 3,95-4,06 (м, 4Н), 3,77 (с, 3Н), 3,21-3,29 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 2,67 (шир.с, 1Н), 2,60 (шир.с, 1Н), 2,15 (д, 1=7,83 Гц, 2Н), 1,55-1,69 (м, 6Н), 1,21 (т, 6Н);

МС (Е8+): т/ζ = 706,22 [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,55 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Соединение примера 90 можно далее получить в виде соли.

Неограничивающие примеры включают соли натрия, калия, аммония и 1,3-дигидрокси-2(гидроксиметил)пропан-2-аминия. Указанное можно получить, растворяя соединение в метаноле или этаноле с подходящим сорастворителем, таким как ЭСМ или ТГФ, и обрабатывая полученный раствор необходимым количеством водного раствора исходного раствора известной концентрации гидроксида натрия, гидроксида калия или 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола. Полученную смесь можно тщательно перемешать или обработать ультразвуком, чтобы обеспечить растворение и перемешивание. Растворители можно затем удалить при пониженном давлении, получая соответствующую соль.

- 52 021801

Пример 91. Диэтил (4-{[4-{[7-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное соединение получают способом, аналогичным способу примера 87, используя диэтил (4{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и 7-амино-4-(транс-4гидроксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он. Очистка: система ОСО СотЬййакЬ Кй, элюируя 0-5% МеОН в ЕЮАс.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 10,57 (с, 1Н), 9,87 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,56 (шир.с, 1Н), 7,38 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 1=2,15, 8,46 Гц, 2Н), 4,58 (д, 1=4,55 Гц, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,91-4,01 (м, 4Н), 3,463,54 (м, 1Н), 3,17-3,27 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 1,94 (д, 1=9,85 Гц, 2Н), 1,76 (д, 1=12,13 Гц, 2Н), 1,53-1,65 (м, 2Н), 1,23-1,36 (м, 2Н), 1,18 (т, 1=7,07 Гц, 6Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 648,1830 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,44 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

Пример 92. Диэтил (4-{[4-{[7-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное соединение получают способом, аналогичным способу примера 87, используя диэтил (4{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и 7-амино-4-(цис-4гидроксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он. Очистка: система ОСО СотЫйакЬ Кй, элюируя 0-5% МеОН в ЕЮАс.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 10,58 (шир.с, 1Н), 9,87 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,37 (д, 08,34 Гц, 1Н), 7,25 (дд, й=2,53, 8,59 Гц, 3Н), 4,52 (с, 3Н), 4,40 (д, 04,04 Гц, 2Н), 3,89-4,02 (м, 5Н), 3,17-3,26 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 1,91 (кв, й=12,80 Гц, 1Н), 1,78 (д, й=13,64 Гц, 2Н), 1,48-1,62 (м, 4Н), 1,18 (т, 07,07 Гц, 6Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 648,22 [МН+];

ВЭЖХ: 0=3,46 мин (Мгсготакк Ζ03: полярная 5 мин).

Пример 93. Гидрохлорид диэтил (4-{[4-{[7-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфоната.

Указанное соединение получают способом, аналогичным способу примера 87, используя диэтил (4-{ [4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и

7-амино-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он. Очистка: система ОСО СотЫПакН Кй, элюируя 0-5% МеОН в ЕЮАс. Чистый продукт растворяют в 1 мл 12 М НС1, затем концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде НС1 соли.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 10,60 (с, 1Н), 9,10 (шир.с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,43 (шир.с, 1Н), 7,31 (д, 08,59 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,92 (д, 07,83 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 3,92-4,05 (м, 7Н), 3,44-3,56 (м, 1Н), 3,233,35 (м, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 1,92 (д, 010,36 Гц, 2Н), 1,54-1,75 (м, 4Н), 1,23-1,33 (м, 2Н), 1,19 (т, 07,07 Гц, 6Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 678,24 [МН+];

ВЭЖХ: й_К=3,37 мин (Мгсготакк Ζ03: полярная 5 мин).

- 53 021801

Пример 94. Диэтил (4-{[4-{[7-(цис-4-гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил] амино }-5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино }-3 -метоксибензил) фосфонат.

Указанное соединение получают способом, аналогичным способу примера 87, используя диэтил (4-{ [4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и

7-амино-4-(цис-4-гидроксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он. Очистка: система 18СО СотЫЛакН КТ, элюируя 0-5% МеОН в ЕЮАс.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д₆): δ 10,56 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,47 (шир.с, 1Н), 7,29 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,91 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 4,40 (д, 1=4,80 Гц, 1Н), 3,95-4,07 (м, 4Н), 3,91 (шир.с, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,07 (с, 3Н), 1,84-1,97 (м, 2Н), 1,77 (д, 1=12,38 Гц, 2Н), 1,43-1,61 (м, 4Н), 1,20 (т, 1=6,95 Гц, 6Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 678,24 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=3,52 мин (ΖΟ3: полярная 5 мин).

Пример 95. Диэтил (3-метокси-4-{[4-({2-метил-7-[цис-4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексил]-3оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное соединение получают способом, аналогичным способу примера 87, используя диэтил (4-{ [4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и

7-амино-2-метил-4-[цис-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)циклогексил] -2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

Ή ЯМР (СО₃ОО, 400 МГц): δ 1,29 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 1,72 (дд, 1=12,76, 3,66 Гц, 2Н), 1,77-1,89 (м, 2Н), 1,92-2,04 (м, 2Н), 2,21 (д, 1=12,13 Гц, 2Н), 2,81-2,91 (м, 2Н), 2,93 (с, 3Н), 3,19 (с, 3Н), 3,33-3,41 (м, 2Н), 3,45 (шир.с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 4,05-4,15 (м, 4Н), 4,55 (с, 2Н), 6,99 (ддд, 1=7,96, 2,40, 2,27 Гц, 1Н), 7,13 (т, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,41 (шир.с, 1Н);

МС (Е3⁺): т/ζ = 760,30 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,18 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

Пример 96. Диэтил (3-метокси-4-{[4-({2-метил-7-[транс-4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексил]-3оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное соединение получают способом, аналогичным способу примера 87, используя диэтил (4-{ [4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и

7-амино-2-метил-4-[транс-4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексил] -2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1 -он.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 1,25-1,30 (м, 6Н), 1,40-1,55 (м, 2Н), 1,62 (кв, 1=12,80 Гц, 2Н), 1,97 (д, 1=12,63 Гц, 2Н), 2,13 (д, 1=11,87 Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,50 (д, 1=12,13 Гц, 2Н), 2,61 (шир.с, 2Н), 2,77 (шир.с, 3Н), 3,14-3,20 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 4,00-4,10 (м, 4Н), 4,38 (с, 2Н), 6,89 (дт, 1=8,15,

- 54 021801

2,24 Гц, 1Н), 6,94 (т, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 8,29 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,63 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 10,50 (с, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 760,32 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,20 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

Пример 97. Диэтил (4-{[4-({7-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Смесь диэтил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфоната (10,0 мг, 0,0159 ммоль), 1-(2-метоксиэтил)-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (8,02 мг, 0,0318 ммоль), карбоната калия (6,60 мг, 0,0477 ммоль), 1,4-диоксана (0,4 мл), Н₂О (0,1 мл) и комплекса [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1) (1,30 мг, 0,00159 ммоль) откачивают и продувают Ν2. Полученную смесь облучают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин. Сырую смесь пропускают через колонку тиол-8РЕ для удаления Рй и очищают, используя МЭР, получая указанное в заголовке соединение (2,1 мг, выход: 19,6%).

Ή ЯМР (400 МГц, СО₃ОП): δ 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 6Н), 3,21 (с, 3Н), 3,30 (д, 1=22,7 Гц), 3,35 (с, 3Н), 3,79 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 4,01-4,13 (м, 4Н), 4,37 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 7,37 (дд, 1=8,6, 2,3 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,68 (шир.с, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 674,34 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,05 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 98. Диэтил (4-{[4-({7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 97, используя диэтил [4({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2ил}амино)-3-метоксибензил]фосфонат и соединение 98 А.

МС (Е§⁺): т/ζ = 718,56 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К= 1,04 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Соединение 98А. 2-Метил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропан-2-ол.

Гидрид натрия (58,74 мг, 0,002448 моль) добавляют к раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (500,0 мг, 0,002577 моль) в ДМФ (5 мл) при комнатной температуре. После того как заканчивается выделение газа, добавляют 2,2-диметилоксиран (0,46 мл, 0,0052 моль). Смесь нагревают до 100°С в течение 1 ч. Полученное вещество экстрагируют ЕЮАс и промывают водой (3х). Органический слой концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 1,04 (с, 6Н), 1,25 (с, 12Н), 4,03 (с, 2Н), 4,68 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н).

- 55 021801

Пример 99. Диэтил (4-{[4-{[7-(1-карбамоил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 97, используя диэтил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)-3-метоксибензил]фосфонат и соединение 99 А.

МС (Е8+): т/ζ = 704,45 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1/=0,96 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Соединение 99А. 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксамид.

Триметилсилилизоцианат (0,2205 мл, 1,629 ммоль) добавляют при комнатной температуре к раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (200,0 мг, 0,8145 ммоль) и Э1РЕА (0,5675 мл, 3,258 ммоль) в ЭСМ (10 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 3 ч, после чего смесь разделяют между ЭСМ и насыщенным ЫаНСО₃. Органический слой концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтокоричневого цвета.

МС (Е8+): т/ζ = 253,07 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1/=2,61 мин (Ζ03; полярная 5 мин).

Соединение 99В. 4-(4,4,5,5-Т етраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин.

К трет-бутиловому эфиру 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-1-карбоновой кислоты (ТеЧгайейгоп Ьейегк, 2000, 44, р. 3705-3708, 500 мг, 1,617 ммоль) добавляют 2 мл ЭСМ и 2 мл ТРА. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворители выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (323 мг, выход: 96%). Полученный продукт дополнительно не очищают для следующей стадии.

МС (Е8+): т/ζ = 210,19 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_κ=0,55 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Пример 100. Диэтил (4-{[4-({7-[1-(3-гидроксициклобутил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 97, используя диэтил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)-3-метоксибензил]фосфонат и соединение 100А. После осуществления реакции Сузуки и предварительной очистки 8РЕ высушенное вещество растворяют в ЭСМ и 1,0 М НС1 в эфире. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Сырое вещество очищают, используя МОР.

МС (Е8+): т/ζ = 716,56 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1/=1,00 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Соединение 100А. 1-(3-{ [трет-Бутил(диметил)силил]окси}циклобутил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол.

В течение 5 мин 2,00 М раствор изопропилмагнийхлорида в ТГФ (0,13084 мл, 0,26168 ммоль) добавляют по каплям к охлажденному льдом раствору 1-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклобутил]4-йодо-1Н-пиразола (соединение 100В, 30,00 мг, 0,07930 ммоль) в ТГФ (0,33 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение еще 1 ч. Добавляют 2-метокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

- 56 021801 (0,057933 мл, 0,33939 ммоль) при 0°С и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение следующего часа. Реакционную смесь снова охлаждают до 0°С, гасят, используя насыщенный водный раствор ΝΉ^Ι, и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над безводным №₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме досуха, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. Соединение переносят на следующую стадию без дополнительной очистки.

МС (Е8+): т/ζ = 379,04 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=3,85 мин (Ζφ3; полярная 5 мин).

Соединение 100В. 1-[3 -(трет-Бутилдиметилсиланилокси)циклобутил] -4-йодо-1Н-пиразол.

Смесь 3-(4-йодопиразол-1-ил)циклобутанол (соединение 100С, 75,00 мг, 0,2840 ммоль),

4-диметиламинопиридин (6,940 мг, 0,05680 ммоль), 1Н-имидазол (58,01 мг, 0,8521 ммоль), третбутилдиметилсилилхлорид (0,08562 г, 0,5680 ммоль) и ЭСМ (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Полученное вещество переносят в делительную воронку, экстрагируют ЭСМ, промывают насыщенным водным раствором NаНСО₃. Органический слой в сухом виде загружают в хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 3% ЕЮАс в гексанах, получая 59 мг (выход: 55%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

МС (Е8+): т/ζ = 378,94 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=4,35 мин (полярная 5 мин, Ζφ3).

Соединение 100С. 3-(4-Йодо-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанол.

3-(4-Йодопиразол-1-ил)циклобутанон (соединение 100Ό, 1,000 г, 3,816 ммоль), боргидрид натрия (145,8 мг, 3,854 ммоль) и этанол (22,28 мл, 381,6 ммоль) помещают в круглодонную колбу и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и промывают водой, экстрагируют ЭСМ. Органический слой сушат над безводной №ь8О₄ и концентрируют в вакууме, получая 956 мг целевого соединения в виде бесцветного масла. Соединение переносят на следующую стадию без дополнительной очистки.

МС (Е8+): т/ζ = 264,86 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=2,50 мин (полярная 5 мин, Ζφ3).

Соединение 100Ό. 3-(4-Йодопиразол-1-ил)циклобутанон.

Раствор 1-(5,8-диоксаспиро[3.4]окт-2-ил)-4-йодо-1Н-пиразола (соединение 100Е, 8,8 г, 29 ммоль) и пиридиний п-толуолсульфоната (21 г, 87 ммоль) в смеси диоксан-вода (140 мл смеси 1:1) перемешивают при 85°С в течение 12 ч. Полученную реакционную смесь концентрируют и разбавляют этилацетатом (10 0 мл), органический слой промывают водой (2х50 мл), сушат (№₂8О₄) и концентрируют, получая 6,5 г (выход: 86%) 3-(4-йодо-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанона.

Ή ЯМР (СВС1₃, 300 МГц): δ 3,53-3,57 (м, 2Н), 3,73-3,77 (м, 2Н), 5,0-5,02 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н).

Соединение 100Е. 1-(5,8-Диоксаспиро[3.4]окт-2-ил)-4-йодо-1Н-пиразол.

К раствору 2-бром-5,8-диоксаспиро[3.4]октана (соединение 100Р, 19 г, 100 ммоль) и

4-йодопиразола (38,6 г, 200 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавляют порошок К₂СО₃ (41,4 г, 300 ммоль) и 18-краун-6 эфир (5,3 г, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 85-90°С в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (400 мл) и промывают водой (4х 100 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором и концентрируют, полученный остаток очищают, используя колоночную хроматографию (этилацетат/ОСМ: 5:95), получая 8,8 г (29%)

1- (5,8-диоксаспиро[3.4]окт-2-ил)-4-йодо-1Н-пиразола.

Ή ЯМР (ϋϋΟ,, 300 МГц): δ 2,87-2,89 (м, 4Н), 3,92-3,96 (м, 4Н), 4,64-4,68 (м, 1Н), 7,53 (с, 2Н).

Соединение 100Р. 2-Бром-5,8-диоксаспиро[3.4]октан.

Смесь 3-бромциклобутанона (соединение 100Р, 5,9 г, 39,6 ммоль), 1,2-этандиола (8,6 мл, 158,4 ммоль) и РРТ8 (1,9 г, 7,92 ммоль) в бензоле (40 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка. Через 12 ч реакционной смеси дают остыть и промывают водой (2х30 мл). Органическую фазу сушат (№₂8О₄), концентрируют и полученный остаток очищают, используя колоночную хроматографию (этилацетат/гексаны: 1:5), получая 984 мг

2- бром-5,8-диоксаспиро[3.4]октана.

Ή ЯМР (ϋϋΟ,, 300 МГц): δ 2,77-2,82 (м, 2Н), 2,95-3,00 (м, 2Н), 4,19-4,23 (м, 1Н).

Соединение 100Р. 3-Бромциклобутанон.

Раствор брома (0,51 мл, 10 ммоль) в СС1₄ (20 мл) нагревают до 70°С, затем добавляют смесь

3- оксоциклобутанкарбоновой кислоты (1,14 г, 10 ммоль) и красной окиси ртути (1,56 г, 7,9 ммоль) в течение 30 мин. Через 1 ч реакционная смесь становится бесцветной. Твердую часть отфильтровывают и растворитель удаляют при 30°С, используя роторный испаритель (продукт летучий, 22°С/0,5 мм рт. ст.). Полученный остаток растворяют в гексанах, фильтруют через слой силикагеля и концентрируют, получая 3-бромциклобутан, который содержит СС1₄.

Ή ЯМР (СВС1₃, 300 МГц): δ 3,44-3,50 (м, 2Н), 3,72-3,80 (м, 2Н), 4,51-4,55 (м, 1Н).

- 57 021801

Пример 101. Диэтил [4-({4-[(7-{1-[(2§)-2,3-дигидроксипропил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-3-оксо2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 97, используя [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2ил}амино)бензил]фосфонат и 1-{[(4§)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол. После осуществления реакции Сузуки и предварительной §РЕ очистки высушенное соединение растворяют в ЭСМ и 1,0 М НС1 в эфире. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Сырое вещество очищают, используя МЭР.

Ή ЯМР (ДМСО-а₆): δ 10,74 (с, 1Н), 9,91 (с, 1Н), 8,70 (шир.с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,55 (шир.с, 2Н), 7,30 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 5,00 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,76 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,27 (дд, 1=13,8, 4,2 Гц, 1Н), 4,02-4,07 (м, 1Н), 3,93-4,02 (м, 4Н), 3,84-3,92 (м, 1Н), 3,353,43 (м, 2Н), 3,20-3,29 (м, 2Н), 3,13 (с, 3Н), 1,17 (тд, 1=7,0, 1,9 Гц, 6Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 690,11 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=3,04 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Соединение 101А. 1-{[(4§)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол.

Раствор 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (9,24 г, 47,6 ммоль), (К)-(-)-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил п-толуолсульфоната (15,00 г, 52,38 ммоль) и С§НСО₃ (23,3 г, 71,4 ммоль) в безводном ДМФ (236 мл) нагревают до 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют между ЕЮАс и Н₂О. Водный слой повторно экстрагируют ЕЮАс (3х) и объединенные органические фракции промывают Н₂О (2х) и солевым раствором (2х), сушат над Ж₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла оранжевого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 1,31 (с, 12Н), 1,33 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 3,78 (дд, 1=8,8, 5,9 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=8,8, 6,2 Гц, 1Н), 4,23-4,35 (м, 2Н), 4,47 (квинтет, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н).

Пример 102. Диэтил (4-{[4-{[4-фтор-2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат.

К раствору диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфоната (50,0 мг, 0,110 ммоль) и 2-амино-5-фтор-^метилбензамида (соединение 102А, 22,24 мг, 0,1322 ммоль) в ТРЕ (1,00 мл) добавляют ТРА (37,7 мг, 0,330 ммоль). Реакционную смесь подвергают микроволновому облучению при 105°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая масло желтого цвета. Полученное вещество очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле, используя систему 18СО СотЬгйакЬ КТ, используя ЭСМ/МеОН (100:0—95:5) в качестве элюента. Содержащие продукт фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество белого цвета, 21,4 мг (выход: 33%). Полученное вещество все еще содержит примеси, поэтому его подвергают очистке с измерением массспектра. Содержащие продукт фракции объединяют и сушат вымораживанием, получая твердое вещество белого цвета, 10,9 мг (выход: 17%).

Ή ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц): δ 1,19 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 2,76 (д, 1=4,55 Гц, 3Н), 3,21-3,28 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,92-4,04 (м, 4Н), 6,84 (д, 1=6,57 Гц, 1Н), 7,01 (шир.с, 1Н), 7,24 (шир.с, 1Н), 7,38-7,65 (м, 2Н), 8,24-8,55 (м, 2Н), 8,79 (шир.с, 2Н), 11,25 (шир.с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 586,19 [МН+] (ТОР, полярная).

- 58 021801

Соединение 102А. 2-Амино-5-фтор-Ы-метилбензамид.

К раствору 5-фтор-Ы-метил-2-нитробензамида (соединение 102В) в ΕΐΟΗ (10,0 мл) добавляют палладий 10 вес.% на активированном угле (0,316 г, 0,297 ммоль). Реакционную смесь откачивают и продувают газообразным водородом (3 раза). Реакционную смесь оставляют при перемешивании в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая полутвердое вещество светло-желтого цвета. Полученное вещество очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле, используя ЭСМ/МеОН (100:0^95:5) в качестве элюента. Содержащие продукт фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество белого цвета, 0,500 г (выход: 100%).

'Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 2,98 (д, 1=4,80 Гц, 3Н), 5,30 (д, 1=5,31 Гц, 1Н), 6,64 (дд, 1=8,84, 4,80 Гц, 1Н), 6,96 (ддд, 1=8,91, 7,89, 2,91 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 1=9,22, 2,91 Гц, 1Н);

МС (Εδ+): т/ζ = 169,08 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 102В. 5-Фтор-И-метил-2-нитробензамид.

Раствор 5-фтор-2-нитробензойной кислоты (0,550 г, 2,97 ммоль), метиламингидрохлорида (0,241 г, 3,56 ммоль), ТВТи (0,954 г, 2,97 ммоль) и ΩΙΓΕΑ (1,15 г, 8,1 ммоль) в ЭСМ (10,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию гасят, используя насыщенный раствор NаΗСΟ₃ (10 мл), и экстрагируют ЭСМ (15 мл). Органический слой промывают солевым раствором (10 мл), сушат над безводным №^О₊ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая полутвердое вещество желтого цвета.

'Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 3,06 (д, 1=5,05 Гц, 3Н), 7,20-7,26 (м, 1Н), 8,16 (дд, 1=8,84, 4,55 Гц, 1Н);

МС (Εδ+): т/ζ = 199,05 [МН+] (ТОР, полярная).

Пример 103. Диэтил (4-{[4-{[5-фтор-2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 102, используя диэтил (4{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и 2-амино-4-фтор-Ыметилбензамид.

'II ЯМР (ДМСО-й₆, 400 МГц): δ 1,19 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 2,77 (д, 1=4,55 Гц, 3Н), 3,16-3,24 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,92-4,01 (м, 4Н), 6,83 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 6,93 (шир.с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,53 (шир.с, 1Н), 7,78 (т, 1=7,33 Гц, 1Н), 8,25-8,48 (м, 2Н), 8,62-9,04 (м, 2Н), 11,86 (шир.с, 1Н);

МС (Εδ+): т/ζ = 586,18 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 103А. 2-Амино-4-фтор-Ы-метилбензамид.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ получения соединения 102А, используя 4-фтор-И-метил-2-нитробензамид (соединение 103В).

МС (Εδ+): т/ζ = 169,07 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 103В. 4-Фтор-И-метил-2-нитробензамид.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ получения 5-фтор-Ы-метил-2нитробензамида (соединение 102В) и коммерчески доступную 4-фтор-2-нитробензойную кислоту.

'Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 3,04 (д, 1=4,80 Гц, 3Н), 5,88 (шир.с, 1Н), 7,39 (ддд, 1=8,46, 7,45, 2,53 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=8,59, 5,31 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=8,34, 2,53 Гц, 1Н);

МС (Εδ+): т/ζ = 199,05 [МН+] (ТОР, полярная).

Пример 104. Диэтил (3-хлор-4-{[4-{[2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

- 59 021801

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 102 и 2-{[2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}^-метилбензамид (0,060 г, 0,18 ммоль) и диэтил (4-амино-3-хлорбензил)фосфонат (соединение 104А, 0,101 г, 0,363 ммоль).

'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 11,56 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,70 (д, 1=4,55 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,66 (дд, 1=1,39, 7,96 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,46 (т, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,29-7,34 (м, 1Н), 7,24-7,29 (м, 2Н), 7,04 (т, 1=7,20 Гц, 1Н), 3,94-4,05 (м, 4Н), 2,77 (д, 1=4,55 Гц, 3Н), 1,19 (т, 1=6,95 Гц, 6Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 572,08 [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=3,42 мин (Мюготахх ΖΟ3: полярная 5 мин).

Соединение 104А. 2-{ [2-Хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}^-метилбензамид.

К раствору 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина (500 мг, 2,3 ммоль) в сухом СН₃С№ (40 мл) добавляют 2-амино-^метилбензамид (350 мг, 2,3 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают до -30°С, используя сухой лед. Добавляют порошковый КОН (1,0 г, 17,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при -30°С в течение 1 ч и затем нагревают до температуры от -10 до -5°С и перемешивают в течение еще 2 ч, затем гасят, используя воду (200 мл). Полученную смесь экстрагируют ЕЮАс (3х 100 мл), объединенные органические слои сушат над Мд§О₄, концентрируют и остаток очищают, используя колоночную хроматографию, получая 213 мг указанного в заголовке соединения (выход: 28%).

'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 2,75 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 7,20-7,24 (м, 1Н), 7,53-7,58 (м, 1Н), 7,74 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 8,33 (дд, 1=1,2, 8,4 Гц, 1Н), 8,85 (шир.с, 1Н), 12,0 (шир.с, 1Н).

Соединение 104В. Диэтил (4-амино-3-хлорбензил)фосфонат.

К раствору диэтил (3-хлор-4-нитробензил)фосфоната (соединение 104С, 0,500 г, 1,62 ммоль) в ЕЮН (10 мл) добавляют железо (0,454 г, 8,12 ммоль) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Когда реакционная смесь достигает состояния кипения с обратным холодильником, к ней добавляют 0,1н. водный раствор НС1 (0,500 мл, 0,0812 ммоль) и перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Полученное соединение очищают, используя КСО СотЬШахН, элюируя смесью 40-90% ЕЮАс в гептане, получая указанное в заголовке соединение.

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ 7,19 (т, 1=2,40 Гц, 1Н), 7,01 (тд, 1=2,27, 8,08 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=0,63, 8,21 Гц, 1Н), 3,96-4,08 (м, 4Н), 2,96-3,06 (м, 2Н), 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 6Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 278,0633 [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=1,18 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

Соединение 104С. Диэтил (3-хлор-4-нитробензил)фосфонат.

Раствор 4-(бромметил)-2-хлор-1-нитробензола (соединение 104Ό, 2,9 г, 12 ммоль) в триэтилфосфите (2,6 мл, 15 ммоль) перемешивают при 120°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают, используя Б5СО СотЬШахН, элюируя 50^90% ЕЮАс в гептане, получая указанное в заголовке соединение.

МС (Е§⁺): т/ζ = 308,0416 [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=1,33 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

Соединение 104Ό. 4-(Бромметил)-2-хлор-1-нитробензол.

Раствор 3-хлор-4-нитротолуола (2,0 г, 12 ммоль), (2,62 г, 14,6 ммоль) и 2,2'-азо-бисизобутиронитрила (0,195 г, 1,16 ммоль) в α,α,α-трифтортолуоле (200 мл) нагревают при 80°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток разделяют между ЕЮАс и водой и выделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (3х) и объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт переносят на следующую стадию без очистки.

Пример 105. Диэтил [3-метокси-4-({4-[(2-метил-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 102 и диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и коммерчески доступный 4-амино-2-метил-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион.

МС (Е§⁺): т/ζ = 594,34 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=1,17 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

- 60 021801

Пример 106. Диэтил (4-{[4-{[4-бром-2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 102 и диэтил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат и соединение 106А.

МС (Е8+): т/ζ = 618,23 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,11 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Соединение 106А. 2-Амино-5-бром^-метилбензамид.

Смесь метил 2-амино-5-бромбензоата (соединение 106В, 65 г) и СН₃NН₂·Н₂О (1000 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи в реакторе под давлением. Полученную смесь разбавляют Н₂О (1000 мл) и экстрагируют ЕЮАс (3x500 мл). Объединенные органические слои сушат над МдЗО₄, концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (55 г, выход: 87%) в виде твердого вещества серого цвета.

Ή ЯМР (СВС1₃, 400 МГц): δ 2,93 (д, 1=5,2 Гц, 3Н), 5,48 (шир.с, 2Н), 6,04 (шир.с, 1Н), 6,54 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 1=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).

Соединение 106В. Метил-2-амино-5-бромбензоат.

2-Амино-5-бромбензойную кислоту (80 г, 0,37 ммоль) растворяют в МеОН (600 мл) и медленно добавляют раствор Н₂ЗО₄ (50 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 72 ч, затем концентрируют. Добавляют раствор №ГОН, чтобы довести значение рН до 10-11. Полученную смесь экстрагируют ЕЮАс (3x500 мл). Объединенные органические слои сушат над МдЗО₄ и концентрируют, получая нужное соединение (65 г, выход: 76%) в виде бесцветного масла, которое используют непосредственно на следующей стадии без очистки.

Пример 107. Диэтил (4-{[4-{[4-бром-2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 102 и диэтил (4-{[4-хлор-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и соединение 106А.

МС (Е8+): т/ζ = 646,31 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,14 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 108. Диэтил (3-бром-4-{[4-{[2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 102 и 2-{[2-хлор-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-^метилбензамид (0,300 г, 0,907 ммоль) и соединение 108А, получая указанное в заголовке соединение.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 11,56 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 8,69 (д, 1=4,55 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,65 (дд, 1=1,39, 7,96 Гц, 1Н), 7,63 (т, 1=2,15 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,31 (тд, 1=2,24, 8,15 Гц, 1Н), 7,257,29 (м, 1Н), 7,03 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 3,95-4,04 (м, 4Н), 2,76 (д, 1=4,55 Гц, 3Н), 1,19 (т, 1=7,07 Гц, 6Н);

- 61 021801

МС (Е§⁺): т/ζ = 616,08, 618,06 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=3,46 мин (М1сгота88 ΖΟ3: полярная 5 мин).

Соединение 108А. Диэтил (4-амино-3-бромбензил)фосфонат.

Ди-трет-бутил [2-бром-4-(бромметил)фенил]имидодикарбонат (соединение 108В, 6,0 г, 13 ммоль) переносят в триэтилфосфит (5,0 мл, 29 ммоль) и перемешивают при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь переносят в микроволновую ампулу и облучают в микроволновом реакторе в течение 4 ч при 190°С. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Полученное соединение очищают, используя 1§СО СотЫЛаПг элюируя смесью 10-100% ЕЮАс в гептане. Полученный продукт разделяют между ЕЮАс и водой и выделяют. Водный раствор экстрагируют ЕЮАс (3х) и объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ 7,33 (т, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,04 (ддд, 1=2,27, 2,40, 8,21 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=0,76, 8,08 Гц, 1Н), 3,97-4,06 (м, 4Н), 2,96-3,04 (м, 2Н), 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 6Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 322,00, 323,96 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=2,83 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

Соединение 108В. Ди-трет-бутил [2-бром-4-(бромметил)фенил]имидодикарбонат.

Раствор ди-трет-бутил (2-бром-4-метилфенил)имидодикарбоната (соединение 108С, 5,0 г, ммоль), ΝΒδ (2,56 г, 14,2 ммоль) и 2,2'-азо-бис-изобутиронитрила (0,217 г, 1,29 ммоль) в α,α,α-трифтортолуоле (16 мл) нагревают при 80°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток разделяют между ЕЮАс и водой и выделяют. Водный раствор экстрагируют ЕЮАс (3х) и объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 7,64 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=2,02, 8,08 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 1,41 (с, 18Н);

МС (Е8+): т/ζ = Ν/А [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,83 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

Соединение 108С. Ди-трет-бутил (2-бром-4-метилфенил)имидодикарбонат.

К раствору 3-бром-4-аминотолуола (4,0 г, 21 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют ди-третбутилдикарбонат (4,7 г, 21 ммоль) и перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь разделяют между ЕЮАс и водой и выделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (3х) и объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученное соединение очищают двумя порциями, используя 15СО СотЫЛаНк элюируя 0-10% ЕЮАс в гептане, получая указанное в заголовке соединение.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ 7,40-7,44 (м, 1Н), 7,08-7,10 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 1,41 (с, 18Н).

Пример 109. Диэтил (4-{[4-{[2-метил-3-оксо-7-(пирролидин-1-илметил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол4-ил] амино }-5 -(трифторметил)пиримидин-2 -ил] амино } бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 102 и диэтил (4-{[4-хлор-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат и соединение 109А.

МС (Е8+): т/ζ = 633,45 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=0,72 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Соединение 109А. 7-Амино-2-метил-4-(пирролидин-1-илметил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

К трет-бутил [2-метил-3 -оксо-7-(пирролидин-1-илметил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил] карбамату (соединение 109В) добавляют ЭСМ (0,5 мл) и ТРА (0,5 мл, 6 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Сырой продукт сушат в вакууме и используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (Е8+): т/ζ = 246,31 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=0,29 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Соединение 109В. трет-Бутил [2-метил-3-оксо-7-(пирролидин-1-илметил)-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]карбамат.

Смесь трет-бутил (7-формил-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)карбамата (соединение 109С, 23,0 мг, 0,0792 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (101 мг, 0,475 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) пе- 62 021801 ремешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляют пирролидин (39,7 мкл, 0,475 ммоль и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТГФ удаляют в вакууме и сырой продукт разделяют между ЕЮАс и солевым раствором. Органический слой сушат над Мд§О₄ и концентрируют в вакууме, получая искомый продукт.

МС (Е8⁺): т/ζ = 346,32 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=0,76 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Соединение 109С. трет-Бутил (7-формил-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)карбамат. трет-Бутил {2-метил-3-оксо-7-[(Е)-2-фенилэтенил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}карбамат (соединение 109Ό, 1,02 мг, 0,27 ммоль) добавляют одной порцией к предварительно перемешиваемой смеси (при комнатной температуре в течение 45 мин) дигидрата осмата калия (1,0 мг, 0,0027 ммоль) и моноперсульфата калия (170 мг, 1,1 ммоль) в ДМФ (1,35 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакционную смесь обрабатывают 1,35 мл насыщенного водного раствора №-ь8О₃. Полученную взвесь экстрагируют ЕЮАс (3х) и объединенные органические слои промывают 1н. НС1 (3х) и солевым раствором и концентрируют в вакууме. Искомый продукт получают после хроматографии, используя систему ОСО СотЫйакЬ (0-15% ЕЮАс в гептане) в виде 23 мг твердого вещества желтокоричневого цвета (выход: 29%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): δ 1,51 (с, 9Н), 3,08 (с, 3Н), 4,74 (с, 2Н), 8,12 (д, 08,6 Гц, 1Н), 8,21 (д, 08,6 Гц, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 10,01 (с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 291,28 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,27 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Соединение 109Ό. трет-Бутил {2-метил-3-оксо-7-[(Е)-2-фенилэтенил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил}карбамат.

7-Амино-2-метил-4-[(Е)-2-фенилэтенил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 109Е, 1,3 г, 4,9 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (5,4 г, 24 ммоль), 4-диметиламинопиридин (60 мг, 0,49 ммоль) и ацетонитрил (20 мл) перемешивают и нагревают при 50°С до тех пор, пока реакционная смесь не становится прозрачной (~5 мин). Затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь концентрируют и искомый продукт выделяют после колоночной хроматографии (выход после двух стадий: 47%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): δ 1,50 (с, 9Н), 3,10 (с, 3Н), 4,69 (с, 2Н), 7,11-7,26 (м, 2Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,39 (т, 07,6 Гц, 2Н), 7,61-7,67 (м, 2Н), 7,84 (д, 08,8 Гц, 1Н), 8,05 (д, 08,6 Гц, 1Н), 9,71 (с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 365,31 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,37 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Соединение 109Е. 7-Амино-2-метил-4-[(Е)-2-фенилэтенил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

Смесь 7-амино-4-бром-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (1,0 г, 4,1 ммоль), Е-фенилэтенилбороновой кислоты (921 мг, 6,22 ммоль), карбоната калия (1,72 г, 12,4 ммоль), комплекса [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) (169 мг, 0,207 ммоль) в 10 мл 1,4-диоксана и 2,5 мл Н2О облучают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин. Сырую смесь разделяют между ЕЮАс и насыщенным раствором NаНСΟ₃. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (Е8⁺): т/ζ = 265,31 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,24 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Пример 110. Диэтил (3-метокси-4-{[4-{[2-метил-3-оксо-7-(пирролидин-1-илметил)-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 102 и диэтил (4-{[4-хлор-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и соединение 109А.

МС (Е8⁺): т/ζ = 663,51 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=0,74 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

- 63 021801

Пример 111. Диэтил (4-{[4-{[2-(диметилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 102 и диэтил (4-{[4-хлор-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат и коммерчески доступный 2-амино-Ы^диметилбензамид.

МС (Е8⁺): т/ζ = 552,38 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=0,96 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 112. Диэтил (4-{[4-{[2-диметилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2ил] амино }-3 -метоксибензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 102 и диэтил (4-{[4-хлор-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и коммерчески доступный 2-аминоΝ,Ν-диметилбензамид.

МС (Е8⁺): т/ζ = 582,40 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,01 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 113. бис-(2-Г идроксиэтил)(3 -метокси-4-{ [4-{ [2-(метилкарбамоил)фенил]амино }-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя бис-(2-гидроксиэтил)(4-амино-3-метоксибензил)фосфонат (соединение 113А, 30 мг, 0,1 ммоль) и 2-(2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)-Ы-метилбензамид (соединение 104А, 33 мг,

0,1 ммоль). Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают, используя ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение.

Ή ЯМР (ДМСО-Д₆, 400 МГц): δ 2,83 (с, 3Н), 3,35 (д, 1=21,6 Гц, 2Н), 3,60 (дд, 1=5,2, 10,4 Гц, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 3,99-4,03 (м, 4Н), 4,95 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 6,92 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,16 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,61 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 1=1,2, 8,0 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,48 (м, 1Н), 8,80 (м, 2Н), 11,49 (с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 600,11 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=2,80 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Соединение 113А. бис-(2-Гидроксиэтил)(4-амино-3-метоксибензил)фосфонат.

Смесь бис-(2-гидроксиэтил)(3-метокси-4-нитробензил)фосфоната (соединение 133В, 1,2 г,

3,58 ммоль) и 5% РД/С (0,2 г) в Е1ОН (80 мл) гидрируют при давлении водорода 50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа) при 40°С в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтруют и полученный фильтрат концентри- 64 021801 руют, получая искомый продукт (0,9 г, 82%).

Соединение 113В. бис-(2-Гидроксиэтил)(3-метокси-4-нитробензил)фосфонат.

При 0°С к раствору этиленгликоля (1,5 г, 24 ммоль) и ТЕА (2,4 г, 24 ммоль) добавляют раствор дихлорида 3-метокси-4-нитробензилфосфоновой кислоты (1,72 г, 6,07 ммоль) в ТГФ (300 мл) по каплям. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при 70°С в течение 12 ч. Растворитель удаляют и остаток очищают, используя колоночную хроматографию, получая 1,2 г целевого продукта (выход: 59%).

Пример 114. бис-(2,2,2-Трифторэтил)(3-метокси-4-{ [4-{ [2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя бис-(2,2,2-трифторэтил)(4-амино-3-метоксибензил)фосфонат (соединение 114А, 38. мг, 0,1 ммоль) и 2-(2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)-Ы-метилбензамид (33 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают, используя ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение.

'Н ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц): δ 2,73 (с, 3Н), 3,52 (д, 1=21,6 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 4,60-4,65 (м, 4Н), 6,81 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,05 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,34 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=1,2, 7,6 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,68 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 11,42 (с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 676,05 [МН+];

ВЭЖХ: 1_к=3,69 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Соединение 114А. бис-(2,2,2-Трифторэтил)(4-амино-3-метоксибензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения соединения 113А, используя бис-(2,2,2-трифторэтил)(3-метокси-4-нитробензил)фосфонат (соединение 114В, 2,8 г, 6,81 ммоль). Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, получая искомый продукт (2 г, 77%).

'Н ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц): δ 3,29 (д, 1=21,2 Гц, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 4,50-4,61 (м, 4Н), 4,64 (шир.с, 2Н), 6,50-6,60 (м, 2Н), 6,67 (с, 1Н).

Соединение 114В. бис-(2,2,2-Трифторэтил)(3-метокси-4-нитробензил)фосфонат.

При 0°С к раствору 2,2,2-трифторэтанола (5,7 г, 57 ммоль) и ТЕА (5,7 г, 57 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют по каплям раствор дихлорида 3-метокси-4-нитробензилфосфоновой кислоты (соединение 114С, 4,0 г, 14,2 ммоль) в ТГФ (30 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при 70°С в течение 12 ч. Растворитель удаляют и остаток очищают, используя колоночную хроматографию, получая 2,8 г целевого продукта (выход: 52%).

'Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,85 (дд, 1=8,3, 1,0 Гц, 1Н), 7,04 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,95 (д.кв, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,29-4,41 (м, 4Н), 3,97 (с, 3Н), 3,39 (д, 1=22,7 Гц, 2Н);

МС (Е8+): т/ζ = 411,96 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_к=3,31 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Соединение 114С. Дихлорид (3-метокси-4-нитробензил)фосфоновой кислоты.

Раствор (3-метокси-4-нитробензил)фосфоновой кислоты (соединение 114Ό, 30 г, 66 ммоль) в тионилхлориде (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Избыточное количество тионилхлорида удаляют при пониженном давлении, получая остаток (20 г, 82%), который используют на следующей стадии без очистки.

Соединение 114Ό. (3-Метокси-4-нитробензил)фосфоновая кислота.

Суспензию диэтил (3-метокси-4-нитробензил)фосфоната (соединение 114Е, 5,04 г, 16,6 ммоль) в концентрированной НС1 (50,0 мл, 1630 ммоль) нагревают при 120°С в течение всего 16 ч. После охлаждения при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. После сушки в вакууме в течение нескольких часов твердое вещество при выстаивании выпадает в осадок, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета 4,1398 г (96%, 15,913 ммоль).

'Н ЯМР (ДМСО-а₆): δ 7,81 (дд, 1=8,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,99 (дт, 1=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 5,75 (шир.с, 3Н), 3,89 (с, 5Н), 3,10 (д, 1=22,0 Гц, 2Н);

МС (Е8+): т/ζ = 248,02 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_к=1,68 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

- 65 021801

Соединение 114Е. Диэтил (3-метокси-4-нитробензил)фосфонат.

В запаянной ампуле смесь 4-(бромметил)-2-метокси-1-нитробензола (4,22 г, 17,2 ммоль) и триэтилфосфита (3,5 г, 21 ммоль) нагревают при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в круглодонную колбу и концентрируют в вакууме. Сырое масло адсорбируют в предварительно заполненном твердым содержимым картридже [К^1§ерКГ 25 г] и очищают, используя систему Те^упе/ЧСО [Κеά^δерΚГ §Шса 40 г], элюируя 0-5% МеОН:СН₂С1₂. Нужные фракции объединяют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета, 5,0439 г (87%, 14,970 ммоль).

^!Н ЯМР (СОС1₃): δ 7,83 (дд, 1=8,2, 0,9 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,94 (дт, 1=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 4,07 (ддд, 1=8,3, 7,1, 1,3 Гц, 4Н), 3,97 (с, 3Н), 3,14-3,25 (м, 2Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 6Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 304,00 (100) [МН+];

ВЭЖХ: !в=2,89 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Пример 115. Диэтил [(4-{[4-{[2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}фенил)(2,2,2-трифторэтокси)метил]фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 102 и 2-{[2-хлор-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-Ы-метилбензамид (40 мг, 0,12 ммоль) и диэтил [(4-аминофенил)(гидрокси)метил]фосфонат (37,6 мг, 0,15 ммоль). Сырой продукт очищают, используя препаративную ТСХ (5% 7н. аммиак в МеОН в ЭСМ), получая 13,8 мг целевого продукта (выход: 18%).

^!Н ЯМР (СО₃ОП, 400 МГц): δ 1,22 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,31 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 3,91-4,08 (м, 4Н), 4,12-4,18 (м, 2Н), 4,95 (д, 1=14,8 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,49 (дт, 1=2,4,

7.6 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=1,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 8,35 (с, 1Н), 8,43 (м, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 636,14 [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_κ=1,59 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Соединение 115А. Диэтил [(4-аминофенил)(гидрокси)метил]фосфонат.

Смесь п-нитробензальдегида (3,022 г, 20 ммоль), диэтилфосфита (2,762 г, 20 ммоль) и МдО (2,0 г,

49.6 ммоль) в ТГФ (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней. Реакционную смесь фильтруют, полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (ЕЮАс/гексаны: 1:4), получая 4,53 г диэтил [(4-нитрофенил)(гидрокси)метил]фосфоната (выход: 78%).

^!Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 1,27 (м, 6Н), 4,08-4,18 (м, 4Н), 5,18 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 7,67-7,70 (м, 2Н), 8,24 (дд, 1=0,8, 8,8 Гц, 2Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 290,07 [МН+];

ВЭЖХ: !в=1,15 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Полученное вещество (4,53 г) гидрируют в присутствии 10% Ρά/С (200 мг) в МеОН (20 мл) при давлении 1 атм в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют и полученный остаток очищают, используя хроматографию на силикагеле (2% МеОН в ЭСМ), получая 3,93 г указанного в заголовке соединения (выход: 72%).

МС (Е§⁺): т/ζ = 242,08 [МН+-Н₂О];

ВЭЖХ: 1|<=0,8 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

- 66 021801

Пример 116. Диэтил (4-{[4-{[2-метил-3-оксо-7-(пирролидин-1-илкарбонил)-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 102 и диэтил (4-{[4-хлор-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат и соединение 116А.

МС (Е8⁺): т/ζ = 647,49 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=0,97 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Соединение 116А. 7-Амино-2-метил-4-(пирролидин-1-илкарбонил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

К трет-бутил [2-метил-3 -оксо-7-(пирролидин-1 -илкарбонил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил]карбамату (соединение 116В) добавляют ЭСМ (0,5 мл) и ТРА (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего ее концентрируют досуха и используют без дополнительной очистки.

МС (Е8⁺): т/ζ = 260,30 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=0,69 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Соединение 116В. трет-Бутил [2-метил-3-оксо-7-(пирролидин-1-илкарбонил)-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]карбамат.

7-[(трет-Бутоксикарбонил)амино] -2-метил-1 -оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновую кислоту (соединение 116С, 45 мг, 0,15 ммоль), пирролидин (123 мкл, 1,47 ммоль), ТВТИ (236 мг, 0,734 ммоль), Э1РЕА (128 мкл, 0,734 ммоль) и ДМФ (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают водой (2х) и солевым раствором. Сырой продукт очищают, используя колоночную хроматографию.

МС (Е8⁺): т/ζ = 360,34 (100) [МН+];

ВЭЖХ: О=1-20 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Соединение 116С. 7-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4карбоновая кислота.

Дигидрат осмата калия (10,1 мг, 0,0274 ммоль) и моноперсульфат калия (270 мг, 1,8 ммоль) добавляют к ДМФ (1,35 мл) и полученную смесь перемешивают вместе в течение 45 мин при комнатной температуре. трет-Бутил {2-метил-3-оксо-7-[(Е)-2-фенилэтенил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}карбамат (100 мг, 0,27 ммоль) добавляют одной порцией и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют другую порцию осмата калия и моноперсульфата калия и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение уикэнда. Насыщенный водный раствор №-ь8О₃ (1,35 мл) добавляют к сырой смеси и полученную взвесь экстрагируют ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои промывают 1н. НС1 (3х) и солевым раствором. Сырой продукт используют непосредственно на следующей стадии.

МС (Е8⁺): т/ζ = 307,26 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=1-14 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Пример 117. Диэтил (3-метокси-4-{[4-{[2-метил-3-оксо-7-(пирролидин-1-илкарбонил)-2,3-дигидро1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 102 и диэтил (4-{[4-хлор-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и соединение 116А.

МС (Е8⁺): т/ζ = 677,46 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=0,98 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

- 67 021801

Пример 118. Метил 7-{[2-({4-[(диэтоксифосфорил)метил]фенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 102 и диэтил (4-{[4-хлор-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат и соединение 118А.

МС (Е8⁺): т/ζ = 608,32 (100) [МН+];

ВЭЖХ: (_К= 1,08 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Соединение 118А. Метил 7-амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоксилат.

Метил 7-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино] -2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4карбоксилат (соединение 118В, 40,0 мг, 0,0951 ммоль), ЭСМ (0,4 мл) и ТРА (0,4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители выпаривают и сырой продукт используют непосредственно на следующей стадии.

МС (Е8⁺): т/ζ = 221,26 (100) [МН+];

ВЭЖХ: (<=0.77 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Соединение 118В. Метил 7-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-карбоксилат.

Колбу со смесью ди-трет-бутил (7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)имидодикарбоната (соединение 118С, 500 мг, 1,13 ммоль), Рб(РРб₃)₄ (131 мг, 0,113 ммоль) в МеОН (5 мл) и ТГФ (10 мл) откачивают и снова заполняют монооксидом углерода (3х), затем нагревают при 65°С в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт переносят в Е(ОАс и промывают последовательно водой, затем солевым раствором. Искомый продукт очищают, используя колоночную хроматографию.

МС (Е8⁺): т/ζ = 321,28 (100) [(М-Вос)Н+];

ВЭЖХ: (_К=1,32 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Соединение 118С. Ди-трет-бутил (7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)имидодикарбонат.

Смесь 7-амино-4-бром-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (1,0 г, 4,1 ммоль), ди-третбутилдикарбоната (5,43 г, 24,9 ммоль), 4-диметиламинопиридина (507 мг, 4,15 ммоль) в МеСЫ (20,0 мл) нагревают при 50°С в течение 10 мин и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный продукт очищают хроматографией, получая искомый продукт (1,2 г, выход: 66%).

’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 1,34 (с, 18Н), 3,05 (с, 3Н), 4,40 (с, 2Н), 7,23 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,3 Гц, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 341,17, 343,18 (100) [(М-Вос)Н+];

ВЭЖХ: (_К=1,16 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Пример 119. Метил 7-{[2-({4-[(диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 102 и диэтил (4-{[4-хлор-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и соединение 118А.

МС (Е8⁺): т/ζ = 638,24 (100) [МН+];

ВЭЖХ: (_К=1,09 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 120. Этил гидро[3-метокси-4-({4-[(2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат.

Раствор диэтил [3-метокси-4-({4-[(2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфоната (14,7 мг, 0,0254 ммоль) в 37% НС1 (1 мл) на- 68 021801 гревают при 80°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в ДМСО и подвергают очистке с измерением масс-спектра (в основных условиях; буфер бикарбонат аммония, рН 9). Содержащие продукт фракции объединяют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета, 4,5 мг (32%).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОО): δ 8,50 (шир.с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,47 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,12 (т, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,94 (дт, 1=8,1, 1,9 Гц, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,88 (квинтет, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,16 (с, 3Н), 3,02 (д, 1=20,2 Гц, 2Н), 1,20 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 552,15 [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=2,81 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Пример 121. Диэтил (4-{[4-{[7-(гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил)-2-метил-3-оксо2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 102 и диэтил (4-{[4-хлор-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат и соединение 121А.

МС (Е8⁺): т/ζ = 690,38 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=0,78 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Соединение 121В. 7-Амино-4-(гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил)-2-метил-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ получения соединения 210А и соединение 121В.

МС (Е8⁺): т/ζ = 303,35 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=0,29 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Соединение 121С. 4-(Гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил)-2-метил-7-нитро-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-он

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ получения соединения 210В и соединение 121Ό.

МС (Е8⁺): т/ζ = 333,31 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=0,15 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Соединение 121Ό. бис-Гидрохлорид октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина.

Получают в соответствии с АО 2006/120478.

Ή ЯМР (СП₃ОП, 400 МГц): δ 3,09-3,26 (м, 2Н), 3,32-3,42 (м, 3Н), 3,52-3,56 (м, 2Н), 3,62-3,74 (м, 4Н), 3,95-3,98 (м, 2Н).

Пример 122. Диэтил (4-{[4-{[7-(гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил)-2-метил-3-оксо2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 102 и диэтил (4-{[4-хлор-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и соединение 121А.

МС (Е8⁺): т/ζ = 720,47 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=0,79 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

- 69 021801

Пример 123. Диэтил [4-({4-[(5-бром-2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат (166,9 мг, 0,3939 ммоль) и 8-амино-5-бром-2-метилизохинолин-1(2Н)-он (соединение 123А, 120 мг, 0,47 ммоль). Сырое вещество адсорбируют на предварительно заполненном силикагелем картридже и очищают, используя систему Ιδί'Ό СотЫЛайк элюируя вначале 0-100% ΕΐΌΑ^^₂Ο₂ и затем 15% МеΟΗ:ΕίΟΑс. Нужные фракции собирают вместе и концентрируют в вакууме. Полученное вещество далее очищают, используя тщательное растирание в СН2С12 и гептане, получая указанный в заголовке продукт (158,3 мг 62%).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 13,28 (шир.с, 1Н), 9,90 (с, 1Н), 8,82 (шир.с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,58 (шир. д, 1=5,6 Гц, 2Н), 7,25 (дд, 1=8,6, 2,3 Гц, 2Н), 6,82 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,90-4,03 (м, 4Н), 3,55 (с, 3Н), 3,21 (д, 1=21,2 Гц, 2Н), 1,19 (т, 1=6,9 Гц, 6Н);

МС (Εδ+): т/ζ = 640,03/642,05 (96/100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=3,90 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Соединение 123А. 8-Амино-5-бром-2-метилизохинолин-1(2Н)-он.

К раствору 5-бром-8-нитро-2-метилизохинолин-1(2Н)-она (соединение 123В, 0,350 г, 1,2 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляют порошок железа (0,5 г) и 2н. НС1 (3 мл). Полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Данные ТСХ (ΕΐΟΑс/СΗ₂С1₂: 1:9) свидетельствуют о завершении реакции. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют, твердое вещество промывают смесью этанол/СН2С12. Объединенный фильтрат выпаривают досуха, нейтрализуют, используя водный Ν;·ι₃ίΌ₃ (20 мл), и экстрагируют ΕΐΟΑс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают водой (20 мл), сушат и выпаривают, получая остаток, который очищают используя колоночную хроматографию на силикагеле (ΕΐΟΑс/СΗ₂С1₂: 1:9)), получая искомый продукт в виде твердого вещества (0,120 г, 39%).

'II ЯМР (СБС1₃, 300 МГц): δ 3,51 (с, 3Н), 6,44 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,53 (шир., 2Н), 6,71 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,7 Гц, 1Н).

Соединение 123В. 5-Бром-8-нитро-2-метилизохинолин-1(2Н)-он.

К раствору 5-бром-2-метил-8-нитроизохинолининтозилата (20,0 г) в СН₂С1₂ (400 мл) добавляют водный раствор Ν;·ι₃ίΌ₃ (5%, 400 мл) и перекись водорода (30%, 20 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, Органический слой выделяют и водный слой экстрагируют СН₂С1₂ (5x100 мл). Объединенные органические слои промывают водой (100 мл), сушат над сульфатом натрия и выпаривают, получая сырой продукт, который очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (ΕίΟΑс/СΗ₂С1₂: 1:9), получая 2,2 г искомого продукта (выход: 8%).

'II ЯМР (СБС1₃, 300 МГц): δ 3,60 (с, 3Н), 6,90 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=7,8 Гц, 1Н).

Пример 124. бис-(2,2,2-Трифторэтил)[3-метокси-4-({4-[(2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол4-ил)амино] -5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил] фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя бис-(2,2,2-трифторэтил)(4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат (соединение 124А, 67,0 мг, 0,119 ммоль) и 7-амино-2-метил-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он (пример получения XXXVIII, 26,9 мг, 0,166 ммоль). Сырой продукт адсорбируют на пред- 70 021801 варительно заполненном твердым содержимым картридже и очищают, используя систему Те1ейупе/18СО СотЫЛаЧк элюируя 0-5% МеОН:СН₂С1₂. Нужные фракции собирают вместе и концентрируют в вакууме. Полученное вещество далее очищают, используя МОР (в основных условиях; буфер бикарбонат аммония, рН 9), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета, 54,8 мг (64%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 10,60 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,37 (шир.с, 1Н), 7,49 (шир. д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,37 (шир.т, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,92 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,604,74 (м, 4Н), 4,45 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,61 (д, 1=22,2 Гц, 2Н), 3,06 (с, 3Н);

МС (Е8+): т/ζ = 688,08 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=3,72 мин (Ζφ3; полярная 5 мин).

Соединение 124А. бис-(2,2,2-Трифторэтил)(4-{ [4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат.

Указанное соединение получают, используя способ получения диэтил (4-{[4-хлор-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфоната, используя бис-(2,2,2трифторэтил)(4-амино-3-метоксибензил)фосфонат (соединение 114А) и 2,4-дихлор-5(трифторметил)пиримидин. Очищают, используя систему 18СО СотЬШакЬ, элюируя 20-100% ЕЮАс в гептане и затем МОР (бикарбонат аммония, основный буфер, рН 9).

Ή ЯМР (ДМСО-й₆): δ 9,73 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,47 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,90 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,67 (квинтет, 1=8,5 Гц, 4Н), 3,76 (с, 3Н), 3,56 (д, 1=22,1 Гц, 2Н);

МС (Е8+): т/ζ = 562,00/564,02 (100/38) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=3,86 мин (Ζφ3; полярная 5 мин).

Пример 125. Диэтил (4-{[4-{[2-(метилкарбамоил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 97 и примера 106 и коммерчески доступный 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол.

МС (Е8+): т/ζ = 618,24 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=0,93 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 126. Диэтил (4-{[4-{[2-(метилкарбамоил)-4-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 97 и примера 106 и коммерчески доступный пинаколовый эфир 1-пропил-1Н-пиразол-4-бороновой кислоты.

МС (Е8+): т/ζ = 646,29 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,14 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

- 71 021801

Пример 127. Диэтил (4-{[4-({4-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2(метилкарбамоил)фенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 97 и примера 106 и соединение 98А.

МС (Е8⁺): т/ζ = 676,34 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К= 1,04 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 128. 7-{ [2-({4-(Диэтоксифосфорил)метил]фенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновая кислота.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат и соединение 128А.

МС (Е8⁺): т/ζ = 594,19 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,05 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Соединение 128А. 7-Амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновая кислота. Указанное в заголовке соединение получают, удаляя защитные группы у соединения 116С, используя ТРА. Сырой продукт переносят на следующую стадию без очистки.

Пример 129. 7-{[2-({4-[(Диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбоновая кислота.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и соединение 128А.

МС (Е8⁺): т/ζ = 624,19 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,07 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 130. Диэтил (2-фтор-5-метокси-4-{[4-{[2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

- 72 021801

К раствору 2-{[2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}^-метилбензамида (соединение 104А, 75,0 мг, 0,227 ммоль) и диэтил (4-амино-2-фтор-5-метоксибензил)фосфоната (соединение 130А, 79,0 мг, 0,271 ммоль) в ТРЕ (1,1 мл) добавляют ТРА (77,3 мг, 0,678 ммоль). Реакционную смесь подвергают микроволновому облучению при 105°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая масло желтого цвета. Реакционную смесь очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле в системе СотЫЛахН КГ, используя ЕЮАс/МеОН (100:0^95:5) в качестве элюента. Содержащие продукт фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество белого цвета, 71,3 мг (выход: 54%).

Ή ЯМР (ДМСО-й₆, 400 МГц): δ 1,20 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 2,77 (д, 1=4,55 Гц, 3Н), 3,16-3,25 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,95-4,04 (м, 4Н), 7,01 (д, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,10-7,17 (м, 1Н), 7,42 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 8,40 (шир.с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,73 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 11,41 (с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 586,19 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 130А. Диэтил (4-амино-2-фтор-5-метоксибензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения соединения 102А, используя соединение 130В.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 1,25-1,30 (м, 6Н), 3,06-3,14 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,01-4,09 (м, 4Н), 6,56 (д, 1=10,36 Гц, 1Н), 6,80 (дд, 1=6,57, 2,27 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 292,11 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 130В. Диэтил (2-фтор-5-метокси-4-нитробензил)фосфонат.

Смесь 1-(хлорметил)-2-фтор-5-метокси-4-нитробензола (соединение 130С, 1,578 г, 7,186 ммоль) и триэтилфосфита (1,43 г, 8,62 ммоль) нагревают при 100°С в течение 16 ч в запаянной ампуле. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя систему ОСО СотЬШакЬ, используя ЭСМ/МеОН в качестве элюента (100:0^95: 5), получая масло оранжевого цвета, 800 мг (выход: 35%).

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 1,30 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 3,20-3,27 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 4,11 (дд, 1=8,08, 7,07 Гц, 4Н), 7,17 (дд, 1=5,94, 2,65 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 1=8,72, 0,88 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 322,09 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 130С. 1-(Хлорметил)-2-фтор-5-метокси-4-нитробензол.

К раствору (2-фтор-5-метокси-4-нитрофенил)метанола (соединение 130Ό, 1,45 г, 7,21 ммоль) в безводном ЭСМ (17,0 мл) добавляют тионилхлорид (1,055 мл, 14,5 ммоль) и перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество коричневого цвета. Полученное соединение используют без какой-либо дополнительной очистки.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 3,99 (с, 3Н), 4,65 (д, 1=1,01 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=5,81 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,84 Гц, 1Н).

Соединение 130Ό. (2-Фтор-5-метокси-4-нитрофенил)метанол.

В раствор 2-фтор-5-метокси-4-нитробензойной кислоты (соединение 130Е, 1,60 г, 7,44 ммоль) в ТГФ (23,6 мл) и медленно добавляют боргидрид натрия (0,633 г, 16,8 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. Раствор комплекса трехфтористого бора и этилового эфира (0,895 мл, 7,26 ммоль) в ТГФ (7,85 мл) добавляют к реакционной смеси. Полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, затем гасят, используя лед (15 мл), и разбавляют простым эфиром (25 мл) и 2н. №ЮН (10 мл). Эфирный слой промывают солевым раствором (15 мл), сушат над №₂ЗО₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество не совсем белого цвета, 1,45 г (выход: 97%). Полученное вещество используют без какой-либо дополнительной очистки.

Ή ЯМР (СВС1₃, 400 МГц): δ 3,99 (с, 3Н), 4,86 (с, 2Н), 7,29 (д, 1=5,81 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=9,09 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 202,05 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 130Е. 2-Фтор-5-метокси-4-нитробензойная кислота.

К раствору 2,5-дифтор-4-нитробензойной кислоты (1,88 г, 9,26 ммоль) в МеОН (18,8 мл) добавляют гидроксид калия (1,55 г, 27,7 ммоль) двумя порциями. Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и затем подкисляют, используя НС1. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, получая продукт в виде твердого вещества светло-желтого цвета, 1,61 г (выход: 81%). Полученное вещество используют в последующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.

Ή ЯМР (ДМСО-й₆, 400 МГц): δ 3,92 (с, 3Н), 7,47 (д, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=9,09 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 214,01 [МН^-] (ТОР, полярная).

- 73 021801

Пример 131. Диэтил [4-({4-[(2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-8-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат (203,1 мг, 0,4793 ммоль) и 8-амино-2-метилизохинолин-1(2Н)-он (соединение 131А, 100,0 мг, 0,5740 ммоль). Сырой продукт очищают, используя систему Те1ейупе/18СО СотЪ|Г1а5Н, элюируя 0-5% МеОН:СН₂С1₂. Нужные фракции собирают вместе и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета, 225,9 мг (82%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 13,23 (шир.с, 1Н), 9,88 (с, 1Н), 8,87 (шир.с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,557,68 (м, 3Н), 7,53 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 1=8,6, 2,3 Гц, 2Н), 6,70 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 3,91-4,01 (м, 4Н), 3,53 (с, 3Н), 3,20 (д, 1=21,2 Гц, 2Н), 1,18 (т, 1=6,9 Гц, 6Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 562,11 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=3,58 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Соединение 131А. 8-Амино-2-метилизохинолин-1(2Н)-он.

Раствор 8-амино-5-бром-2-метилизохинолин-1(2Н)-она (соединение 123А, 2,83 г, 10,0 ммоль) в смеси метанола (120 мл) и уксусной кислоты (5 мл) гидрируют над 5% Рй/С (500 мг) под давлением в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляют другую порцию 5% Рй/С (400 мг) и гидрирование продолжают в течение еще 24 ч. По данным ТСХ (5% МеОН в СН₂С1₂) реакция завершена. Катализатор отфильтровывают и полученный фильтрат выпаривают досуха, получая остаток, который очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (5% МеОН в СН2С12), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,40 г,23%).

¹Н ЯМР (СПС1₃, 300 МГц): δ 3,50 (с, 3Н), 6,32 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,48 (шир. 2Н), 6,54 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=7,8 Гц, 1Н).

Пример 132. Диэтил [4-({4-[(2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат (52,9 мг, 0,125 ммоль) и 8-амино-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он (соединение 132А, 25 мг, 0,14 ммоль). Сырое вещество адсорбируют на предварительно заполненном твердым содержимым картридже и очищают, используя систему Те1ейупе/18СО СотЫЛаШ, элюируя 0-5% МеОН:СН₂С1₂. Нужные фракции собирают вместе и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета, 42,0 мг (59%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 12,55 (шир.с, 1Н), 9,82 (шир.с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,56 (шир.с, 1Н), 7,58 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,40 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,6, 2,3 Гц, 2Н), 6,97 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 3,95 (кв.д, 1=7,4, 7,2 Гц, 4Н), 3,56 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,18 (д, 1=21,2 Гц, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 2,97 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 1,18 (т, 1=7,1 Гц, 6Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 564,16 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=3,50 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Соединение 132А. 8-Амино-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он.

Раствор 8-амино-2-метилизохинолин-1(2Н)-она (соединение 131А, 100 мг, 0,54 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) гидрируют над Р1О₂ (24 мг) при комнатной температуре в течение 16 ч. По данным ТСХ (5% МеОН в СН2С12) реакция завершена. Катализатор отфильтровывают через целит и фильтрат выпари- 74 021801 вают досуха, получая остаток, который растворяют в Е1ОАс (20 мл), промывают насыщенным водным раствором NаНСО₃ (20 мл), водой (10 мл), сушат и выпаривают, остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (5% МеОН в СН₂С1₂), получая искомый продукт (25 мг, 25%).

Ή ЯМР (СПС1₃, 300 МГц): δ 2,96 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 3,55 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 6,18 (шир. 2Н), 6,45 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,15 (т, 1=7,5 Гц, 1Н).

Пример 133. Трифторацетат диэтил [гидрокси(4-{[4-{[2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)метил]фосфоната.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 102 и 2-{[2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-Ы-метилбензамид (соединение 104А, 40,0 мг, 0,12 ммоль) и диэтил [(4-аминофенил)(гидрокси)метил]фосфонат (соединение 115А, 37,6 мг,

0,15 ммоль). Реакционную смесь очищают, используя МОР. Искомый продукт получают в виде 40 мг твердого вещества белого цвета (ТРА соль, выход: 60%).

Ή ЯМР (СП₃ОП, 400 МГц): δ 1,24-1,31 (м, 6Н), 2,89 (с, 3Н), 4,01-4,16 (м, 4Н), 5,03 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 7,26 (дт, 1=1,2, 7,6 Гц, 1Н), 7,45-7,55 (м, 6Н), 7,68 (дд, 1=1,6, 7,6 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 554,13 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=3,05 мин (ОрепЬупх; полярная 5 мин).

Пример 134. Диэтил (4-{[4-({2-(метилкарбамоил)-4-[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4ил]фенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 97 и диэтил (4-{[4-{[4бром-2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат (пример 106) и коммерчески доступный 1-изобутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол.

МС (Е8⁺): т/ζ = 666,20 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=3,60 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Пример 135. Диэтил (4-{[4-{[4-{1-[(28)-2,3-дигидроксипропил]-1Н-пиразол-4-ил}-2(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 97 и диэтил (4-{[4-{[4бром-2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат (пример 106) и 1-{[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (соединение 101А). После реакции Сузуки и 8РЕ предварительной очистки сухое вещество растворяют в ИСМ и добавляют 1,0 М НС1 в эфире. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Сырое вещество очищают, используя МЭР.

МС (Е8⁺): т/ζ = 678,38 (100) [МН+];

- 75 021801

ВЭЖХ: ΐ_Κ=0,87 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 136. Диэтил (4-{[4-({4-[1-(3-гидроксициклобутил)-1Н-пиразол-4-ил]-2(метилкарбамоил)фенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 97 и диэтил (4-{[4-{[4бром-2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат (пример 106) и 1-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклобутил]-4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (соединение 100А). После реакции Сузуки и §РЕ предварительной очистки сухое вещество растворяют в ЭСМ и добавляют 1,0 М НС1 в эфире. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Сырое вещество отправляют на МЭР для очистки.

МС (Е§⁺): т/ζ = 674,34 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=0,94 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 137. Диэтил (4-{[4-({4-[1-(транс-4-гидроксициклогексил)-1Н-пиразол-4-ил]-2(метилкарбамоил)фенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 97 и диэтил (4-{[4-{[4бром-2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат (пример 106) и 1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (соединение 137А). После реакции Сузуки и §РЕ предварительной очистки высушенное вещество растворяют в ЭСМ и добавляют 1,0 М НС1 в эфире. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Сырое вещество направляют на МЭР для очистки.

МС (Е§⁺): т/ζ = 702,34 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=0,96 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Соединение 137А. 1-(транс-4-{ [трет-Бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-4-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол.

К перемешиваемому в ТГФ (30,00 мл) раствору 1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]4-йодо-1Н-пиразола (соединение 137В, 1,1400 г, 2,8053 ммоль) добавляют 2,00 М изопропилмагнийхлорид в ТГФ (2,31 мл, 4,63 ммоль) по каплям в атмосфере азота в течение 5 мин при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение еще 1 ч. Добавляют 2-метокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан (0,9577 мл, 5,610 ммоль) при 0°С и затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Полученную смесь обрабатывают насыщенным раствором ΝΉ₄Ο (10 мл), экстрагируют ЕЮАс (3х20 мл). Полученный экстракт промывают водой (10 мл), солевым раствором (15 мл), сушат над №-ь8О₄. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая остаток, который очищают, используя флэш-хроматографию (10% ЕЮАс/гексан).

МС (Е§⁺): т/ζ = 407,18 [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=3,21 мин (полярная 5 мин, ΖΡ3).

Соединение 137В. 1-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)циклогексил] -4-йодо-1Н-пиразол.

Смесь транс-4-(4-йодопиразол-1-ил)циклогексанола (соединение 137Ό, 1,00 г, 3,42 ммоль), третбутилдиметилсилилхлорида (1,03 г, 6,85 ммоль), 4-диметиламинопиридина (80 мг, 0,7 ммоль),

- 76 021801

1Н-имидазола (699 мг, 10,3 ммоль) и ИСМ (20 мл, 300 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Полученное вещество переносят в делительную воронку, экстрагируют ИСМ и насыщенным раствором NаНСΟ₃. Органический слой в сухом виде помещают в хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 3% ЕЮАс/гексаны. Фракции, содержащие чистый продукт, концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ 0,05 (с, 6Н), 0,86 (с, 9Н), 1,33-1,47 (м, 2Н), 1,70-1,91 (м, 4Н), 1,96 (д, 1=11,9 Гц, 2Н), 3,58-3,75 (м, 1Н), 4,11-4,21 (м, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 407,05 [МН+];

ВЭЖХ: 0=3,22 мин (полярная 5 мин, ΖΡ3).

Соединения 137С и 137Ό. цис- и транс-4-(4-Йодопиразол-1-ил)циклогексанол.

Боргидрид натрия (0,29 г, 7,6 ммоль) добавляют к раствору 4-(4-йодопиразол-1-ил)циклогексанона (соединение 137Е, 4,5 г, 15,5 ммоль) в ЕЮН (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего растворитель выпаривают и полученный остаток переносят в воду и экстрагируют ЕЮАс (3x60 мл). Объединенные органические экстракты сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая твердое вещество не совсем белого цвета. Полученное соединение очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле, элюируя смесью 40% ЕЮАс/гексаны. Полученное первым (менее полярное) пятно идентифицируют как цис-изомер и полученное вторым (более полярное) пятно идентифицируют как трансизомер.

цис-Изомер: ¹Н ЯМР (300 МГц, СПС1₃): δ 1,63-1,74 (м, 4Н), 1,87-1,96 (м, 4Н), 2,09-2,19 (м, 2Н), 4,074,20 (м, 2Н), 7,50 (с, 2Н).

транс-Изомер: бесцветное твердое вещество, Т.пл. 82-86°С.

¹Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 1,42-1,51 (м, 2Н), 1,79 (шир.с, 1Н), 1,77-1,99 (м, 2Н), 2,09-2,22 (м, 4Н), 3,74 (шир.тт, 1=10,8, 4,0 Гц, 1Н), 4,13 (тт, 1=11,6, 3,8 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=0,4 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=0,4 Гц, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 293,11 [МН+];

ВЭЖХ: 0=2,58 мин (полярная 5 мин, Ζ03).

Соединение 137Е. 4-(4-Йодопиразол-1-ил)циклогексанон.

Смесь 1-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-4-йодо-1Н-пиразола (соединение 137Р, 3,0 г, 8,9 ммоль), пиридиний п-толуолсульфоната (4,5 г, 17,9 ммоль), ацетона (100 мл) и Н₂О (100 мл) нагревают при 60°С в течение ночи. Обработка: Растворитель выпаривают и остаток экстрагируют ЕЮАс (3x60 мл). Объединенные экстракты промывают водой (3x50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета. Его используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 2,23-2,63 (м, 8Н), 4,57-4,64 (м, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 291,09 (100).

ВЭЖХ: 0=2,79 мин (полярная 5 мин, Ζ03).

Соединение 137Р. 1-(1,4-Диоксаспиро [4.5]дец-8-ил)-4-йодо-1Н-пиразол.

Смесь 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил 4-метилбензолсульфоната (полученного в соответствии с И8 4360531) (2,0 г, 6,4 ммоль), 4-йодопиразола (1,36 г, 7,0 ммоль), К₂СО₃ (1,06 г, 7,7 ммоль) и 18-краун-6 (0,2 г, 0,7 ммоль) в ДМФ (5 мл) нагревают в атмосфере азота при 50°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют воду (50 мл), затем экстрагируют ЕЮАс (3x40 мл). Объединенные ЕЮАс экстракты промывают водой (30 мл), сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле, используя ЕЮАс/СН₂С1₂ (1:9), получая указанное в заголовке соединение.

¹Н ЯМР (СВС1₃, 400 МГц): δ 1,67-1,76 (м, 2Н), 1,84-1,91 (м, 2Н), 1,99-2,17 (м, 4Н), 3,95-3,99 (м, 4Н), 4,18-4,27 (м, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 334,96 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=3,26 мин (полярная 5 мин, ΖΡ3).

Примеры 138 и 139. Диэтил (4-{[4-{[4-(цис-4-гидроксициклогексил)-2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат и диэтил (4-{[4-{[4-(транс-4- 77 021801 гидроксициклогексил)-2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанные в заголовке соединения получают, используя способ примера 102 и диэтил (4-{[4-хлор5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат (136 мг, 0,322 ммоль) и 2-амино-5-(4-гидроксициклогексил)-Ы-метилбензамид (соединение 139А, 80,0 мг, 0,322 ммоль). Реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют, концентрируют и очищают на 18СО СотЫПакН (0-5% МеОН/ИСМ), выделяя цис- и транс-изомеры.

Второстепенный (цис)-изомер элюируется первым: 22,5 мг.

'П ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 1,18 (т, 1=6,95 Гц, 6Н), 1,49-1,62 (м, 4Н), 1,72-1,82 (м, 2Н), 1,86-1,99 (м, 2Н), 2,78 (д, 1=4,55 Гц, 3Н), 3,08-3,22 (м, 2Н), 3,90-4,00 (м, 4Н), 7,15 (дд, 1=8,59, 2,02 Гц, 2Н), 7,34 (дд, 1=8,59, 1,77 Гц, 1Н), 7,58 (шир.с, 3Н), 8,36 (шир.с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,75 (д, 1=4,55 Гц, 1Н), 9,78 (шир.с, 1Н), 11,23 (шир.с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 636,12 (100) [М+1];

ВЭЖХ: 1в=3,34 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

транс-Изомер, 90,4 мг: 'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 1,18 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 1,27-1,38 (м, 2Н), 1,55 (дтд, 1=12,95, 12,73, 2,78 Гц, 2Н), 1,82 (д, 1=11,87 Гц, 2Н), 1,95 (дд, 1=12,63, 3,28 Гц, 2Н), 2,78 (д, 1=4,55 Гц, 3Н), 3,09-3,22 (м, 2Н), 3,95 (кв.д, 1=7,45, 7,20 Гц, 4Н), 7,16 (дд, 1=8,59, 2,27 Гц, 2Н), 7,34 (дд, 1=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 7,56 (шир.с, 1Н), 7,57 (д, 1=2,02 Гц, 2Н), 8,36 (шир.с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,69 (д, 1=4,80 Гц, 1Н), 9,78 (шир.с, 1Н), 11,26 (шир.с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 636,12 (100) [М+1];

ВЭЖХ: 1_к=3,23 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Соединение 139А. 2-Амино-5-(4-гидроксициклогексил)-Ы-метилбензамид.

Раствор 2-амино-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-Ы-метилбензамида (соединение 139В, 333 мг,

1.15 ммоль) в ТГФ (10 мл, 200 ммоль) обрабатывают водным раствором 3н. НС1 (2 мл) и оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Полученную смесь охлаждают до 0°С и подщелачивают, добавляя по каплям 50% водный раствор ЫаОН, до рН~10 и затем разбавляют ЕЮАс (30 мл). Органический слой выделяют, промывают солевым раствором (2x10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители выпаривают при пониженном давлении и полученный сырой кетон очищают, используя 18СО СотЬШакЬ, элюируя 80-100% ЕЮАс в гексане, затем 5% ИСМ/МеОН, выделяя промежуточный кетон в виде 235 мг твердого вещества белого цвета.

МС (Е8+): т/ζ = 247,07 (100) [М+1];

ЖХМС: 1/=2,29 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Раствор 2-амино-Ы-метил-5-(4-оксоциклогексил)бензамида в МеОН (7 мл, 200 ммоль) охлаждают до 0°С и обрабатывают боргидридом натрия (43 мг, 1,1 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем гасят, используя насыщенный водный раствор ЫН₄С1 (1 мл). Полученный после концентрирования в вакууме реакционной смеси сырой остаток переносят в 1 мл Н₂О и ЕЮАс (30 мл). Слои разделяют. Водный слой насыщают солью и снова промывают, используя ~20 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой твердый продукт переносят в ИСМ/МеОН, обрабатывают на двуокиси кремния и концентрируют. Указанную двуокись кремния загружают в образцовую колонку и очищают, используя 18СО СотЬШакЬ (0-5% затем 10% МеОН/ИСМ), выделяя 201 мг нужного продукта в виде смеси 80:20 цис/транс-изомеров.

Основной продукт (транс): МС (Е8+): т/ζ = 249,07 (100) [М+1];

ВЭЖХ: 1/=2,10 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Второстепенный продукт (цис): МС (Е8+): т/ζ = 249,10 (100) [М+1];

ВЭЖХ: 1/=2,28 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Полученную смесь используют на следующей стадии.

Соединение 139В. 2-Амино-5-( 1,4-диоксаспиро [4.5]дец-8-ил)-Ы-метилбензамид.

10% Ра-С (50% Н₂О вес./вес.) (264 мг, 0,124 ммоль) добавляют к раствору 2-амино-5-(1,4диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)-Ы-метилбензамида (соединение 139С, 357 мг, 1,24 ммоль) в ЕЮН (30 мл, 500 ммоль). Реакционную смесь подвергают трем циклам откачки и продувки Ν₂. После четвертой откачки смесь продувают Н2 и оставляют при перемешивании в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрованием через слой целита и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде 333 мг твердого вещества розоватого цвета.

'П ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 1,50-1,78 (м, 8Н), 2,34-2,44 (м, 1Н), 2,71 (д, 1=4,55 Гц, 3Н), 3,88 (т, 1=2,40 Гц, 4Н), 6,20 (с, 2Н), 6,60 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 6,98 (дд, 1=8,46, 1,89 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=2,02 Гц, 1Н),

8.16 (д, 1=4,55 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 291,08 (100) [М+1];

ВЭЖХ: 1/=2,60 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

- 78 021801

Соединение 139С. 2-Амино-5-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)^-метилбензамид.

2-Амино-5-бром-^метилбензамид (соединение 106А, 645,0 мг, 2,816 ммоль), пинаколовый эфир 1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-бороновой кислоты (899,2 мг, 3,379 ммоль) и комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1) (229,9 мг, 0,2816 ммоль) помещают в 20 мл микроволновую ампулу и помещают в 1,4-диоксан (8 мл, 100 ммоль). Полученную смесь обрабатывают раствором карбоната калия (1167 мг, 8,447 ммоль) в Н₂О (3 мл, 200 ммоль). После продувки смеси Ν₂ в течение 1 мин ампулу запаивают и облучают в микроволновом реакторе Вю1аде в течение 30 мин при 100°С. Полученную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют до черного вещества. Его переносят в ЭСМ, обрабатывают на двуокиси кремния и концентрируют, получая пробку. Эту пробку помещают в образцовый картридж и очищают, используя систему 18СО СотЫЛаЧ! (0-40-70% ЕЮАс/гексан), выделяя искомый продукт в виде 359 мг твердого вещества белого цвета.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 1,78 (т, 1=6,44 Гц, 2Н), 2,33 (шир.с, 2Н), 2,50-2,51 (м, 1=1,80 Гц, 2Н), 2,72 (д, 1=4,55 Гц, 3Н), 3,91 (с, 4Н), 5,85 (т, 1=3,92 Гц, 1Н), 6,41 (с, 2Н), 6,63 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,23 (дд, 1=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=4,29 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 289,06 (100) [М+1];

ВЭЖХ: 1_К=2,62 мин (Ζφ3; полярная 5 мин).

Примеры 140 и 141. Диэтил (4-{[4-{[4-(цис-4-гидроксициклогексил)-2(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и диэтил (4-{ [4-{ [4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат.

Указанные соединения получают аналогично способу примеров 138 и 139, используя диэтил (4-{ [4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и

2-амино-5-(4-гидроксициклогексил)-^метилбензамид (соединение 139А). Указанные соединения выделяют, используя нормальную хроматографическую фазу, используя систему 18СО СотЬШакЬ (0-5% МеОН/ОСМ). В этих условиях цис-изомер элюируется первым.

цис-Изомер: Ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 11,34 (с, 1Н), 8,72 (д, 1=4,29 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,31 (шир.с, 1Н), 7,59 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,82 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 4,38 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 3,98 (квинтет, 1=7,33 Гц, 4Н), 3,90 (шир.с, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,23 (д, 1=21,40 Гц, 2Н), 2,77 (д, 1=4,55 Гц, 3Н), 1,83-1,96 (м, 2Н), 1,76 (д, 1=11,37 Гц, 2Н), 1,47-1,62 (м, 4Н), 1,19 (т, 1=6,95 Гц, 6Н).

М @ 2,5 (1Н) перекрыт ДМСО.

МС (Е8+): т/ζ = 666,14 (100) [М+1];

ВЭЖХ: 1_К=3,44 мин (Ζφ3; полярная 5 мин).

транс-Изомер: переносят в дополнительное количество ЕЮН для обеспечения растворения.

К раствору добавляют 93 мкл 0,5 М раствора Ме8О₃Н в ЕЮН. Полученную смесь тщательно перемешивают, концентрируют при пониженном давлении и сушат в течение ночи в вакууме, выделяя искомый продукт в виде соли метансульфоновой кислоты (35,4 мг).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 11,54 (с, 1Н), 8,86 (шир.с, 1Н), 8,69 (д, 1=4,55 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,27 (шир.с, 1Н), 7,52-7,57 (м, 2Н), 7,26 (дд, 1=1,01, 8,84 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,84 (тд, 1=2,02, 8,08 Гц, 1Н), 3,94-4,04 (м, 4Н), 3,77 (с, 3Н), 3,42-3,53 (м, 1Н), 3,25 (д, 1=21,50 Гц, 2Н), 2,77 (д, 1=4,55 Гц, 2Н), 2,402,47 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 1,94 (дд, 1=2,65, 12,25 Гц, 2Н), 1,78 (д, 1=13,14 Гц, 2Н), 1,54 (д.кв, 1=2,40, 12,84 Гц, 2Н), 1,26-1,36 (м, 2Н), 1,30 (шир.с, 2Н), 1,16-1,23 (м, 2Н), 1,20 (т, 1=7,07 Гц, 6Н);

МС (Е8+): т/ζ = 666,14 (100) [М+1];

ВЭЖХ: 1_К=3,34 мин (Ζφ3; полярная 5 мин).

- 79 021801

Пример 142. Диэтил (4-{[4-({7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро1Н-изоиндол-4-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения соединения 97А диэтил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфоната (30,0 мг, 0,0477 ммоль) и [1-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-1Н-пиразол-3-ил]бороновой кислоты (соединение 142А, 46,7 мг, 0,173 ммоль). Вышеуказанное промежуточное соединение, диэтил (4-{[4-({7-[1-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)1Н-пиразол-3-ил]-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}бензил)фосфонат, очищают, используя систему 18СО СотЫПа^Н (элюируя 0-100% ЕЮАс:СН₂С1₂). Полученный таким образом продукт растворяют в СН₂С1₂ (2 мл), обрабатывают 4,0 М НС1 в диоксане (0,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердую часть отфильтровывают и промывают смесью СН2С12/гептан, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета, 24,6 мг (77%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): δ 10,89 (с, 1Н), 10,03 (шир.с, 1Н), 8,89 (шир.с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,57 (шир.с, 2Н), 7,30 (шир. д, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,93 (шир.с, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 4,21 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,97 (квинтет, 1=7,4 Гц, 4Н), 3,81 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,25 (д, 1=21,5 Гц, 2Н), 3,13 (с, 3Н), 1,16 (т, 1=7,1 Гц, 6Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 660,22 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=2,72 мин (ΖΟ3, неполярная 5 мин).

Соединение 142А. [1-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-1Н-пиразол-3-ил]бороновая кислота.

В запаянной ампуле суспензию 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан)пиразола (100,0 мг, 0,5154 ммоль), трет-бутил-(2-йодоэтокси)диметилсилана (196 мг, 0,685 ммоль) и С§₂СО₃ (271 мг, 0,832 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивают при 100°С в течение 16 ч. Образец суспендируют в смеси ЕЮАс и водой и слои разделяют. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над безводным №₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бороновой кислоты, в виде масла желтого цвета (203,4 мг).

МС (Е8⁺): т/ζ = 270,18/271,13/272,15 (19/79/15) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=3,33 мин (САО, Ζ03; полярная 5 мин).

Пример 143. Этил гидро(3-метокси-4-{[4-{[2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Раствор диэтил (3-метокси-4-{ [4-{ [2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин2-ил]амино}бензил)фосфоната (пример 53, 44,3 мг, 0,0781 ммоль) в 37% НС1 (1 мл) нагревают при 80°С в течение всего 3,5 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в ДМСО и подвергают очистке с измерением масс-спектра (в основных условиях; буфер бикарбонат аммония, рН 9). Содержащие продукт фракции объединяют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета, 11,6 мг (27%).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ 8,33 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,85 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=7,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,49 (ддд, 1=8,5, 7,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=7,6, 1,0 Гц, 1Н), 7,05 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,79 (ддд, 1=8,1, 2,0, 1,8 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,79-3,88 (м, 2Н), 2,96 (д, 1=20,2 Гц, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 1,19 (т, 1=6,9 Гц, 3Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 540,14 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=2,63 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

- 80 021801

Пример 144. Диэтил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат (50,0 мг, 0,118 ммоль) и 7-амино-4-бром-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (34,14 мг, 0,1416 ммоль). Полученную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая масло желтого цвета, которое очищают, используя систему ЧСО СотЫЯакЬ, используя (ЭСМ/МеОН 100:0^95:5) в качестве элюента, выделяя 28,1 мг указанного в заголовке соединения (38%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОй₆): δ 1,19 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 3,09 (с, 3Н), 3,18-3,27 (м, 2Н), 3,92-4,03 (м, 4Н), 4,43 (с, 2Н), 7,23-7,33 (м, 8Н), 7,55 (шир.с, 5Н), 7,63 (д, 1=8,84 Гц, 4Н), 8,50 (с, 4Н), 9,95 (с, 4Н), 10,54 (шир.с, 3Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 627,95/629,93 (91/100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_κ=3,72 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Пример 145. Диэтил (4-{[4-({4-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-(метилкарбамоил)фенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 97 и диэтил (4-{[4-{[4бром-2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат (пример 106) и коммерчески доступный пинаколовый эфир 1-(гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-бороновой кислоты 1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола. Сырой продукт очищают, используя ΙΠΌΡ.

МС (Е§⁺): т/ζ = 648,25 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_κ=0,91 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 146. Диэтил (3-фтор-5-метокси-4-{[4-{[2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 102 (диэтил (4-{[4-{[4фтор-2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат) и 2-{[2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-К-метилбензамид (соединение 104А) и диэтил (4-амино-3-фтор-5-метоксибензил)фосфонат (соединение 146А).

^!Н ЯМР (СО₃ОП, 400 МГц): δ 1,30 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 2,90 (с, 3Н), 3,33-3,40 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 4,06-4,18 (м, 4Н), 6,88 (дт, 1=10,11, 2,02 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,17 (шир.с, 1Н), 7,37 (шир.с, 1Н), 7,64 (д, 1=6,82 Гц, 1Н), 8,29 (шир.с, 2Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 586,21 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 146А. Диэтил (4-амино-3-фтор-5-метоксибензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ получения соединения 102А (2-амино-5-фтор-Ы-метилбензамид) и диэтил (3-фтор-5-метокси-4-нитробензил)фосфонат (соединение 146В).

- 81 021801

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 1,27 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 2,99-3,08 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 4,00-4,06 (м, 4Н), 6,59 (с, 1Н), 6,63 (дт, 1=10,74, 2,21 Гц, 1Н);

МС (Е3⁺): т/ζ = 292,06 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 146В. Диэтил (3-фтор-5-метокси-4-нитробензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ получения соединения 104С (диэтил (3-хлор-4-нитробензил)фосфонат) и 5-(хлорметил)-1-фтор-3-метокси-2-нитробензол (соединение 146С).

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 1,31 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 3,11-3,18 (м, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,07-4,13 (м, 4Н), 6,77 (дт, 1=9,79, 1,93 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н).

Соединение 146С. 5-(Хлорметил)-1-фтор-3-метокси-2-нитробензол.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ получения соединения 130С (1-(хлорметил)-2-фтор-5-метокси-4-нитробензол) и (3-фтор-5-метокси-4-нитрофенил)метанол (соединение 146Ό).

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 3,96 (с, 3Н), 4,55 (с, 2Н), 6,87-6,90 (м, 2Н).

Соединение 146Ό. (3-Фтор-5-метокси-4-нитрофенил)метанол.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ получения соединения 130Е (2-фтор-5-метокси-4-нитробензойная кислота) и 3-фтор-5-метокси-4-нитробензойную кислоту (соединение 146Е).

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 3,95 (с, 3Н), 4,76 (с, 2Н), 6,81-6,86 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н);

МС (Е3⁺): т/ζ = 202,05 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 146Е. 3-Фтор-5-метокси-4-нитробензойная кислота.

Суспензию 3-фтор-5-метокси-4-нитробензонитрила (соединение 146Р, 1,15 г, 5,86 ммоль) в серной кислоте (2,4 мл) и Н2О (2,4 мл) нагревают при 100°С в течение 16 ч при перемешивании. Реакционной смеси дают остыть до комнатной температуры, причем за это время образуется осадок. Твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Полученный твердый продукт сушат в вакуумном термостате при 50°С, получая продукт в виде твердого вещества белого цвета, 1,097 г (87% выход).

МС (Е3⁺): т/ζ = 214,01 [МН^-] (ТОР, полярная).

Соединение 146Р. 3-Фтор-5-метокси-4-нитробензонитрил.

В микроволновую ампулу помещают 5-бром-1-фтор-3-метокси-2-нитробензол (1,75 г, 7,00 ммоль), Ра(РРЬ₃)₄ (1,132 г, 0,9798 ммоль) и цианид цинка (0,8222 г, 7,002 ммоль). Ампулу запаивают и затем добавляют ДМФ (28 мл). Ампулу откачивают и продувают газообразным Ν2 (3 раза). Реакционную смесь подвергают микроволновому облучению в течение 3-5 мин при 150°С. Реакционную смесь гасят водой (30 мл) и затем экстрагируют ЕЮАс (60 мл). Органический слой промывают водой (30 мл), солевым раствором (2х20 мл), сушат над №₂ЗО₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая масло желтого цвета. Полученное сырое вещество очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле, используя систему 13СО СотЬШакЬ КТ, используя гептан/ЕЮАс (100:0—55:45) в качестве элюента, получая искомый продукт в виде твердого вещества светло-желтого цвета 1,15 г (выход: 84%).

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 4,01 (с, 3Н), 7,14 (т, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,21, 1,39 Гц, 1Н).

Соединение 1460. 5-Бром-1-фтор-3-метокси-2-нитробензол.

К раствору 5-бром-1,3-дифтор-2-нитробензола (соединение 146Н, 2,00 г, 8,40 ммоль) в МеОН (15,0 мл) добавляют гидроксид калия (504 мг, 8,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют ЕЮАс (15 мл), промывают водой (10 мл), промывают солевым раствором (10 мл), сушат над Ж₂ЗО₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество желтого цвета. Полученное сырое вещество очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле на системе 18СО СотЬШакЬ КТ, используя гептан/ЕЮАс (100:0—70:30) в качестве элюента, получая искомый продукт в виде твердого вещества светло-желтого цвета 1,75 г (выход: 83%).

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 3,95 (с, 3Н), 7,01 (с, 1Н), 7,05 (дд, 1=8,59, 1,77 Гц, 1Н).

Соединение 146Н. 5-Бром-1,3-дифтор-2-нитробензол.

К раствору 4-бром-2,6-дифторанилина (4,75 г, 22,8 ммоль) в ТРА (50,2 мл) и АсОН (50,2 мл) добавляют тетрагидрат пербората натрия (16,0 г, 104 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°С и продолжают нагревать в течение 24 ч. Реакцию гасят водой (10 мл) и экстрагируют ЕЮАс (15 мл). Органический слой промывают солевым раствором (10 мл) и сушат над безводным №-ь8О₄. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество желтого цвета. Полученное вещество очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле на системе 13СО СотЬШакЬ КТ, используя гептан/Е1ОАс (100:0—90:10) в качестве элюента. Содержащие продукт фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество белого цвета, 2,28 г (выход: 42%).

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 7,31-7,35 (м, 2Н).

- 82 021801

Пример 147. Диэтил (2-фтор-3-метокси-4-{[4-{[2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения примера 102, используя 2-{[2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-Ы-метилбензамид (соединение 104А) и диэтил (4-амино-2-фтор-3-метоксибензил)фосфонат (соединение 147А).

'Н ЯМР (СШОХ 400 МГц): δ 1,26-1,36 (м, 6Н), 1,44 (т, 1=6,95 Гц, 3Н), 3,32-3,39 (м, 2Н), 4,04-4,15 (м, 4Н), 4,22 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 7,00 (дд, 1=8,34, 1,77 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=8,34 Гц, 1Н);

МС (Εδ+): т/ζ = 586,14 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 147А. Диэтил (4-амино-2-фтор-3-метоксибензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ получения соединения 102А (2-амино-5-фтор-И-метилбензамид) и диэтил (2-фтор-3-метокси-4-нитробензил)фосфонат (соединение 147В).

'Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 1,29 (т, 1=6,95 Гц, 6Н), 3,13-3,21 (м, 2Н), 3,93 (д, 1=1,52 Гц, 3Н), 4,044,12 (м, 4Н), 6,55 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 6,83 (тд, 1=7,96, 2,78 Гц, 1Н);

МС (Εδ+): т/ζ = 292,11 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 147В. Диэтил (2-фтор-3-метокси-4-нитробензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ получения соединения 104С (диэтил (3-хлор-4-нитробензил)фосфонат) и 1-(хлорметил)-2-фтор-3-метокси-4-нитробензол (соединение 147С).

'Н ЯМР (ΟϋΟ1₃, 400 МГц): δ 1,28-1,32 (м, 6Н), 3,19-3,31 (м, 2Н), 7,14-7,22 (м, 1Н), 7,54-7,61 (м, 1Н);

МС (Εδ+): т/ζ = 322,08 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 147С. 1-(Хлорметил)-2-фтор-3-метокси-4-нитробензол.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ получения соединения 130С (1-(хлорметил)-2-фтор-5-метокси-4-нитробензол) и (2-фтор-3-метокси-4-нитрофенил)метанол (соединение 147Ό).

'Н ЯМР (ΟϋΟ1₃, 400 МГц): δ 4,10 (д, 1=1,77 Гц, 3Н), 4,64 (д, 1=1,52 Гц, 2Н), 7,62 (дд, 1=8,59, 1,77 Гц,

1Н);

МС (Εδ+): т/ζ = 220,00 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 147Ό. (2-Фтор-3-метокси-4-нитрофенил)метанол.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ получения соединения 130Ό ((2-фтор-5-метокси-4-нитрофенил)метанол) и 2-фтор-3-метокси-4-нитробензойную кислоту (соединение 147Е).

'Н ЯМР (ΟϋΟ1₃, 400 МГц): δ 4,08 (д, 1=1,77 Гц, 3Н), 4,85 (с, 2Н), 7,29-7,35 (м, 1Н), 7,64 (дд, 1=8,46, 1,89 Гц, 1Н).

Соединение 147Е. 2-Фтор-3-метокси-4-нитробензойная кислота.

Суспензию 2-фтор-3-метокси-4-нитробензонитрила (0,700 г, 3,57 ммоль) в НС1 (1,5 мл) и Н₂О (1,5 мл) нагревают при 100°С в течение 16 мин при перемешивании. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой. Твердую часть сушат в вакуумном термостате при 50°С в течение ночи, получая продукт в виде твердого вещества белого цвета, 736 мг (выход: 96%). Полученное соединение используют в последующих реакциях без какой-либо дополнительной очистки.

'II ЯМР (ΟϋΟ1₃, 400 МГц): δ 4,13 (д, 1=1,52 Гц, 3Н), 7,61 (дд, 1=8,72, 1,89 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=8,72, 6,44 Гц, 1Н).

МС (Εδ+): т/ζ = 213,99 [МН^-] (ТОР, полярная).

Соединение 147Р. 2-Фтор-3-метокси-4-нитробензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения 3-фтор-5-метокси-4-нитробензонитрила (соединение 146Р), используя 1-бром-2-фтор-3-метокси-4нитробензол (соединение 1470).

'II ЯМР (ΟϋΟ1₃, 400 МГц): δ 4,15 (д, 1=2,27 Гц, 3Н), 7,45 (дд, 1=8,59, 5,56 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=8,59, 1,77 Гц, 1Н).

- 83 021801

Соединение 1470.

-Бром-2-фтор-3 -метокси-4 -нитробензол.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения 5-бром-1,3-дифтор-2-нитробензола (соединение 146Н), используя 4-бром-3-фтор-2-метоксианилин (соединение 147Н).

’Н ЯМР (ΟϋΟ,, 400 МГц): δ 4,10 (д, 1=1,77 Гц, 3Н), 7,37-7,43 (м, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,97, 1,89 Гц, 1Н).

Соединение 147Н. 4-Бром-3-фтор-2-метоксианилин.

К раствору 2-метокси-3-фторанилина (соединение 1471, 7,70 г, 54,6 ммоль) в АсОН (45,0 мл) по каплям добавляют раствор брома (6,98 г, 43,6 ммоль) в АсОН (45,0 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученное твердое вещество фильтруют и промывают уксусной кислотой, получая НВг соль нужного продукта. Твердое вещество растворяют в воде (15 мл), подщелачивают, добавляя КОН и экстрагируют ЕЮАс (20 мл). Органический слой сушат над Ыа₂8О₄ и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество белого цвета. Полученное сырое вещество очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле на системе 18СО СотЬШазб КБ, используя гептан/ЕЮАс (100:0^70:30) в качестве элюента, получая искомый продукт в виде твердого вещества белого цвета, 6,536 мг (выход: 54%).

’Н ЯМР (ΟϋΟ,, 400 МГц): δ 3,93 (д, 1=1,52 Гц, 3Н), 6,42 (дд, 1=8,84, 1,77 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 1=8,72, 6,95 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 221,98 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 1471. 2-Метокси-3-фторанилин.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения соединения 102А (2-амино-5-фтор-Ы-метилбензамид) и 1-фтор-2-метокси-3-нитробензол (соединение 1471).

’Н ЯМР (ΟϋΟ,, 400 МГц): δ 3,92 (д, 1=1,52 Гц, 3Н), 6,44-6,53 (м, 2Н), 6,80 (тд, 1=8,15, 5,68 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 142,07 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 1471. 1-Фтор-2-метокси-3-нитробензол.

К раствору 2-фтор-6-нитрофенола (10,0 г, 63,6 ммоль) в ДМФ (25,0 мл) добавляют метилйодид (5,94 мл, 95,5 ммоль) и карбонат калия (13,2 г, 95,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию гасят водой (30 мл) и экстрагируют ЕЮАс (30 мл). Органический слой промывают водой (25 мл), промывают солевым раствором (25 мл), сушат над безводным Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая масло коричневого цвета, 11,0 г (выход: 101%).

’Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 4,08 (д, 1=2,02 Гц, 3Н), 7,14 (тд, 1=8,34, 4,80 Гц, 1Н), 7,35 (ддд, 1=10,74, 8,34, 1,64 Гц, 1Н), 7,58 (дт, 1=8,27, 1,55 Гц, 1Н).

Пример 148. Диэтил [3-метокси-4-({5-(трифторметил)-4-[(1,1,2-триметил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил)амино]пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{ [4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и

7-амино-2,3,3-триметил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1 -он (соединение 148А).

’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 9,00 (шир.с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,38-7,45 (м, 1Н), 7,32 (шир.с, 1Н), 7,07-7,16 (м, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 6,31 (шир.с, 1Н), 3,91 (квинтет, 1=7,3 Гц, 4Н), 3,77 (с, 3Н), 3,13 (с, 3Н), 3,06 (д, 1=21,2 Гц, 2Н), 1,27 (с, 6Н), 1,16 (т, 1=7,1 Гц, 6Н);

МС (Е8+): т/ζ = 608,24 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,31 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Соединение 148А. 7-Амино-2,3,3-триметил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1 -он.

мг 5% Рб/С осторожно добавляют к раствору 2,3,3-триметил-7-нитроизоиндолин-1-она (соединение 148В, 0,15 г, 0,68 ммоль) в этаноле (5 мл) и перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь перемешивают и концентрируют для удаления этанола, получая 80 мг чистого указанного в заголовке соединения (62%).

’Н ЯМР (СВС1₃, 500 МГц): δ 1,36 (с, 6Н), 3,58 (с, 3Н), 3,60 (шир.с, 2Н), 6,58 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,84 (дд, 1=7,0, 8,0 Гц, 1Н).

Соединение 148В. 2,3,3-Триметил-7-нитроизоиндолин-1-он.

- 84 021801

Раствор 3,3-диметил-7-нитроизоиндолин-1-она (соединение 148С, 100 мг, 0,48 ммоль) в ТГФ (5 мл), обрабатывают 60% NаН (58 мг, 1,44 ммоль) и перемешивают в течение 15 мин. К полученному раствору добавляют метанол (0,078 мл, 1,92 ммоль) и йодометан (0,12 мл, 1,92 ммоль) при 50°С в течение ночи. Добавляют холодную воду (3 мл) и полученную реакционную смесь концентрируют для удаления ТГФ и экстрагируют ЕЮАс (3х5 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат (Ж₂8О₄) и концентрируют, получая 70 мг указанного в заголовке соединения (66%).

¹Н ЯМР (СПС1₃, 600 МГц): δ 1,45 (с, 6Н), 3,56 (с, 3Н), 7,13 (дд, 1=7,8, 84 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=8,4 Гц, 1Н).

Соединение 148С. 3,3-Диметил-7-нитроизоиндолин-1-он.

Раствор метил 2-(2-цианопропан-2-ил)-6-нитробензоата (соединение 148Ό, 1 г, 4,03 ммоль) перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре в 10 мл 20% этанольного раствора КОН (35,64 ммоль). В отдельной колбе бром (0,5 мл, 9,7 ммоль) добавляют к раствору №ЮН (1,9 г, 47,5 ммоль) в Н₂О (40 мл) для получения №ЮВг. 20 мл полученного раствора медленно добавляют к первому раствору при комнатной температуре и перемешивают в течение ночи. Затем добавляют оставшийся раствор №ЮВг и перемешивание продолжают в течение еще 24 ч. Реакцию гасят насыщенным раствором сульфита натрия (10 мл) и перемешивают в течение 20 мин. Полученный раствор затем подкисляют раствором гидросульфата калия и экстрагируют ЕЮАс (3х25 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат (Ж₂8О₄), концентрируют и подвергают хроматографической обработке (20% ЕЮАс в гексанах), получая указанное в заголовке соединение в виде 0,1 г твердого вещества желтого цвета (12%).

¹Н ЯМР (СПС1₃, 600 МГц): δ 1,44 (с, 6Н), 7,13 (дд, 1=7,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 9,0 (шир.с, 1Н).

Соединение 148С. Метил 2-(2-цианопропан-2-ил)-6-нитробензоат.

Йодометан (1,44 мл, 22,5 ммоль) и 13,62 мл 1 М раствора 1-ВиОК добавляют к раствору метил 2-(цианометил)-6-нитробензоата (соединение 148Ό, 1 г, 4,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С. Полученную смесь оставляют при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре, после чего смесь гасят, используя 1 М НС1 (20 мл) и экстрагируют ЕЮАс (3х20 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат (Ж₂8О₄) и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде 1 г маслянистой жидкости (89%).

¹Н ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 1,89 (с, 6Н), 3,95 (с, 3Н), 7,65 (дд, 1=7,2, 8,0 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=7,2 Гц, 1Н).

Соединение 148С. Метил 2-(цианометил)-6-нитробензоат.

Раствор КСN (474 мг, 7,2 ммоль) в воде (1 мл) медленно добавляют к раствору метил 2-(бромметил)-6-нитробензоата (1 г, 3,6 ммоль) в метаноле (20 мл). Полученную смесь оставляют при перемешивании в течение 4 ч при 50°С. Реакционную смесь концентрируют для удаления метанола, разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют ЕЮАс (2х20 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат (Ж₂8О₄), концентрируют и очищают, используя колоночную флэшхроматографию (25% ЕЮАс в гексанах), получая указанное в заголовке соединение в виде 0,5 г маслянистой жидкости (62%).

¹Н ЯМР (СПС1₃, 600 МГц): δ 3,9 (с, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 7,65 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=7,8 Гц, 1Н).

Пример 149. Диэтил [4-({5-(трифторметил)-4-[(1,1,2-триметил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)амино]пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат и 7-амино-2,3,3-триметил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1 -он (соединение 148А).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 9,71 (шир.с, 1Н), 8,94 (шир.с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,43 (дд, 1=6,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,06-7,30 (м, 4Н), 6,80 (шир.с, 2Н), 3,80-3,95 (м, 4Н), 3,13 (с, 3Н), 3,01 (д, 1=21,5 Гц, 2Н), 1,27 (с, 6Н), 1,14 (т, 1=7,1 Гц, 6Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 578,16 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=3,27 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

- 85 021801

Пример 150. Диэтил (4-{[4-{[4-циано-2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 102 (диэтил (4-{[4-{[4фтор-2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-бензил)фосфонат) и диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат (10,0 мг, 0,0236 ммоль) и 2-амино-5-циано-Ы-метилбензамид (соединение 150А, 8,3 мг, 0,0472 ммоль). Сырую смесь очищают, используя МЭР, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (2,9 мг, выход: 22%).

Ή ЯМР (400 МГц, СО₃ОП): δ 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 6Н), 2,92 (с, 3Н), 3,26 (д, 1=21,5 Гц, 2Н), 4,07 (кв.д, 1=7,3, 7,1 Гц, 4Н), 7,28 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,88 (шир.с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 563,17 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,04 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Соединение 150А. 2-Амино-5-циано-И-метилбензамид.

Смесь 2-амино-5-бром-Ы-метилбензамида (100,0 мг, 0,4365 ммоль), цианида цинка (51,26 мг, 0,4365 ммоль), Рй(РРН₃)₄ (75,67 мг, 0,06548 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) продувают азотом и облучают в микроволновом реакторе при 150°С в течение 5 мин. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой и солевым раствором, концентрируют в вакууме и очищают, используя систему ОСО СотЫПакН, выделяя искомый продукт (37,0 мг, выход: 48%).

Пример 151. Диэтил (4-{[4-{[4-циано-2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают, используя способ примера 102 (диэтил (4-{[4-{[4фтор-2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат), используя (4-{ [4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат и 2-амино-5-циано-Ы-метилбензамид (соединение 150А).

МС (Е8+): т/ζ = 593,19 (100) [МН+];

ВЭЖХ: О⁼ 1,08 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 152. Диэтил (4-{[4-{[2-(этилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения примера 102 (диэтил (4-{[4-{[4-фтор-2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат), используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}бензил)фосфонат и коммерчески доступный 2-амино-Ы-этилбензамид.

- 86 021801

МС (Е8⁺): т/ζ = 552,51 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,05 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 153. Диэтил (4-{[4-{[2-(этилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2ил] амино }-3 -метоксибензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения примера 102 (диэтил (4-{[4-{[4-фтор-2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат), используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат и коммерчески доступный 2-амино-Ы-этилбензамид.

МС (Е8⁺): т/ζ = 582,25 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,09 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 154. Диэтил (4-{[4-{[2-фтор-6-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения примера 102 (диэтил (4-{[4-{[4-фтор-2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат), используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат и коммерчески доступный 2-амино-3-фтор-И-метилбензамид.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 1,26 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 2,92 (д, 1=4,80 Гц, 3Н), 3,03-3,12 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,95-4,07 (м, 4Н), 6,21 (кв, 1=4,97 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 6,81 (т, 1=1,89 Гц, 1Н), 7,28-7,36 (м, 3Н), 7,73 (шир.с, 1Н), 7,85 (шир.с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,89 (шир.с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 586,14 [МН+] (ТОР, полярная).

Пример 155. Диэтил (4-{[4-{[3-фтор-2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения примера 102 (диэтил (4-{[4-{[4-фтор-2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат), используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат и 2-амино-6-фтор-Ы-метилбензамид (соединение 155А).

Ή ЯМР (ДМСО-Д₆, 400 МГц): δ 1,19 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 2,76 (д, 1=4,80 Гц, 3Н), 3,19-3,27 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,93-4,02 (м, 4Н), 6,78-6,83 (м, 1Н), 6,97-7,03 (м, 2Н), 7,38 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=6,82 Гц, 1Н), 8,00 (шир.с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,62 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 8,80 (шир.с, 1Н), 9,78 (с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 586,14 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 155А. 2-Амино-6-фтор-Ы-метилбензамид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения соединения 102А (2-амино-5-фтор-И-метилбензамид), используя 2-фтор-И-метил-6-нитробензамид (соединение 155В).

Ή ЯМР (СВС1₃, 400 МГц): δ 2,99 (дд, 1=4,80, 1,26 Гц, 3Н), 6,35 (ддд, 1=12,88, 8,08, 1,01 Гц, 1Н), 6,44-6,49 (м, 1Н), 7,09 (тд, 1=8,21, 6,57 Гц, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 169,08 [МН+] (ТОР, полярная).

- 87 021801

Соединение 155В. 2-Фтор-^метил-6-нитробензамид.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения соединения 102В (5-фтор-^метил-2-нитробензамид), используя 2-фтор-6-нитробензойную кислоту.

'Н ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 3,09 (д, 1=5,05 Гц, 3Н), 7,45 (тд, 1=8,34, 1,01 Гц, 1Н), 7,56 (тд, 1=8,27, 5,43 Гц, 1Н), 7,94 (дт, 1=8,08, 1,01 Гц, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 199,05 [МН+] (ТОР, полярная).

Пример 156. Диэтил (4-{[4-({7-[1-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 97, используя диэтил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат и 3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропан-1-ол (\УО 2008/001076).

'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 10,74 (шир.с, 1Н), 9,93 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,40-9,11 (м, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,46-7,62 (м, 2Н), 7,30 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 4,22 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,97 (квинтет, 1=7,2 Гц, 4Н), 3,43 (кв, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,26 (д, 1=22,0 Гц, 2Н), 3,12 (с, 3Н), 1,97 (кв.д, 1=6,7, 6,6 Гц, 2Н), 1,16 (т, 1=6,9 Гц, 6Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 674,22 [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=1,39 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин)

Пример 157. Диэтил [4-({4-[(1,2-диметил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат (179,0 мг, 0,4224 ммоль) и 7-амино-2,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 157А, 83,7 мг, 0,475 ммоль). Реакционную смесь выливают в делительную воронку, содержащую насыщенный NаНСΟ₃ и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над безводным №₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают, используя систему Те1ейупе/18СО С’отЫПахН, элюируя вначале 40-100% ЕЮАс:гептаном и затем 0-15% МеОН:СН₂С1₂. Полученный продукт снова очищают, используя МЭР (в основных условиях; буфер бикарбонат аммония (рН 9)), получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества не совсем белого цвета (158,3 мг, 65%).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 10,61 (шир.с, 1Н), 9,93 (с, 1Н), 8,71 (шир.с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,387,80 (м, 3Н), 7,15-7,33 (м, 3Н), 4,59 (кв, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,90-4,02 (м, 4Н), 3,22 (д, 1=21,5 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 1,43 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,18 (т, 1=6,9 Гц, 6Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 564,17 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=1,56 мин (ТОР; полярная 3 мин).

Соединение 157А. 7-Амино-2,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

Смесь 3-гидрокси-2,3-диметил-7-нитро-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (соединение 157В, 500 мг), АсОН (12 мл) и 5% Рй/С (60 мг) гидрируют в течение 14 ч в атмсфере водорода при давлении 1 атм. Катализатор отфильтровывают и полученный фильтрат очищают, используя колоночную хроматографию, получая 200 мг указанного в заголовке соединения (выход: 50%).

'Н ЯМР (СПС1₃, 300 МГц): δ 1,43 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 3,04 (с, 3Н), 4,33 (кв, 1=6,3 Гц, 1Н), 5,20 (шир.с, 2Н), 6,55 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,21-7,26 (м, 2Н).

- 88 021801

Соединение 157В. 3-Г идрокси-2,3-диметил-7 -нитро-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

Смесь метил 2-ацетил-6-нитробензоата (2 г, 8,96 ммоль) и 33% метиламина в этаноле (10 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 14 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении, получая 1,7 г целевого продукта (выход: 85%).

Ή ЯМР (СПС1₃, 300 МГц): δ 1,80 (с, 3Н), 3,05 (с, 3Н), 7,78 (м, 2Н), 7,95 (м, 1Н).

Пример 158. Диэтил [4-({4-[(1,2-диметил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)-3 -метоксибензил] фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения примера 102, используя диэтил (4-{ [4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат (230,1 мг, 0,5071 ммоль) и 7-амино-2,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 157А, 95,1 мг, 0,540 ммоль) в ТРЕ (5 мл). Реакционную смесь выливают в делительную воронку, содержащую насыщенный раствор ЫаНСО₃, и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над безводным Ыа₂ЗО₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт адсорбируют на предварительно заполненном твердым содержимым картридже [КейОерКГ 2,5 г] колонке и очищают, используя систему ОСО СотЫЛахН [КейОерКГ 4 г силикагеля], элюируя вначале 40-100% ЕЮАс:гептан и затем 0-15% МеОН:СН₂С1₂. Полученный продукт снова очищают, используя МОР [в основных условиях; буфер бикарбонат аммония (рН 9)], получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества белого цвета (103,1 мг, 34%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 10,57 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,64-8,90 (м, 1Н), 7,41 (шир.с, 2Н), 7,18 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,91 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,55 (кв, 1=6,5 Гц, 1Н), 3,91-4,06 (м, 4Н), 3,74 (с, 3Н), 3,29 (д, 1=22,5 Гц, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 1,40 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,20 (т, 1=7,1 Гц, 6Н);

МС (Е8+): т/ζ = 594,17 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,59 мин (ТОР; полярная 3 мин).

Пример 159. Диэтил [этокси(4-{[4-{[2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино } фенил)метил] фосфонат.

В атмосфере Ν₂ раствор 2-{[2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-Ы-метилбензамида (40,0 мг, 0,12 ммоль) и диэтил [(4-аминофенил)(гидрокси)метил]фосфоната (37,6 мг, 0,15 ммоль) в смеси ТРА (28 мкл, 0,36 ммоль) и ЕЮН (0,5 мл) перемешивают при 105°С в течение 45 мин в микроволновом реакторе Вю1аде. Растворители удаляют при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор NаНСО₃ (2 мл) и ЭСМ (5 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют ЭСМ (3x5 мл). Объединенные органические фазы сушат над МдЗО₄, концентрируют и очищают, используя хроматографию на силикагеле (5% 7н. ΝΉ₃ в МеОН в ЭСМ), получая искомый продукт в виде твердого вещества белого цвета (8,4 мг, выход: 12%).

Ή ЯМР (СП₃ОП, 400 МГц): δ 1,22 (дт, 1=0,8, 7,6 Гц, 6Н), 1,30 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 3,473,57 (м, 2Н), 3,95-4,15 (м, 4Н), 4,72 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,18 (дт, 1=1,2, 7,6 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 1=2,0, 8,4 Гц, 2Н), 7,49 (дд, 1=1,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,63-7,65 (м, 3Н), 8,34 (с, 1Н), 8,45 (м, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 582,17 [МН+];

ВЭЖХ: 0=3,44 мин (ОрепЬупх; полярная 5 мин).

- 89 021801

Пример 160. Диэтил [метокси (4-{[4-{[2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)метил]фосфонат.

В атмосфере Ν₂ раствор 2-{[2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-Ы-метилбензамида (40,0 мг, 0,12 ммоль) и диэтил [(4-аминофенил)(гидрокси)метил]фосфоната (37,6 мг, 0,15 ммоль) в смеси ТРА (28 мкл, 0,36 ммоль) и МеОН (0,5 мл) перемешивают при 105°С в течение 45 мин в микроволновом реакторе Вю1аде. По данным ЖХ-МС реакция завершена. Растворители удаляют при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор NаНСО₃ (2 мл) и ЭСМ (5 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют ЭСМ (3х5 мл). Объединенные органические фазы сушат над Мд8О₄, концентрируют и очищают, используя хроматографию на силикагеле (5% 7н. Ν4₃ в МеОН в ЭСМ), получая искомый продукт в виде твердого вещества белого цвета (18,5 мг, выход: 27%).

Ή ЯМР (СП₃О1У 400 МГц): δ 1,21 (дт, 1=0,8, 7,2 Гц, 3Н), 1,30 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 3,93-4,14 (м, 4Н), 4,61 (д, 1=15,2 Гц, 1Н), 7,18 (дт, 1=1,2, 7,6 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=2,0, 8,4 Гц, 2Н), 7,49 (дд, 1=1,6, 8,4 Гц, 1Н), 7,62-7,66 (м, 3Н), 8,34 (с, 1Н), 8,46 (м, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 568,11 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=3,31 мин (ОрепЬупх; полярная 5 мин).

Пример 161. Диэтил [4-({4-[(7-циано-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат.

Реактор со смесью диэтил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфоната (20,0 мг, 0,0318 ммоль), цианида цинка (3,74 мг, 0,0318 ммоль), Рй(РРЬ₃)₄ (5,52 мг, 0,00477 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) откачивают и продувают Ν₂ трижды. Полученную смесь облучают в микроволновом реакторе при 150°С в течение 5 мин. Сырую смесь пропускают через тиол-8РЕ картридж для удаления Рй и затем очищают, используя МЭР. Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета (13,5 мг, выход: 74%).

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 6Н), 3,20 (д, 1=21,5 Гц, 2Н), 3,24 (с, 3Н), 4,09 (квинтет, 1=7,3 Гц, 4Н), 4,54 (с, 2Н), 7,31-7,39 (м, 2Н), 7,49 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,56 (шир.с, 1Н), 7,70 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,70 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 10,85 (с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 575,21 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К= 1,08 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 162. Диэтил [4-({4-[(7-циано-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)-3 -метоксибензил] фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения диэтил [4-({4[(7-циано-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2ил}амино)бензил]фосфоната (пример 161), используя [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил)амино] -5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)-3 -метоксибензил] фосфонат.

- 90 021801

МС (Е8⁺): т/ζ = 605,19 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=1,09 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 163. Диэтил (4-{[4-({4-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-(метилкарбамоил)фенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения диэтил (4-{[4-({7-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфоната (пример 97), используя диэтил (4-{[4-{[4-бром-2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}бензил)фосфонат (пример 106) и 1-(2-метоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1Н-пиразол.

МС (Е8⁺): т/ζ = 662,36 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ= 1,00 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 164. Диэтил (4-{[4-({7-[1-(транс-4-гидроксициклогексил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-3-оксо2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 97, используя диэтил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат и (трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]-4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (соединение 137А). После осуществления реакции Сузуки сырое вещество подвергают предварительной очистке, используя 8РЕ картридж. Затем высушенное вещество растворяют в ЭСМ и добавляют 1,0 М НС1 в эфире. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Сырое вещество с удаленными защитными группами очищают, используя МОР.

МС (Е8⁺): т/ζ = 714,42 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=1,01 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 165. бис-(2,2,2-Трифторэтил)(4-{ [4-{ [7-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения примера 102, используя бис-(2,2,2-трифторэтил)(4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат (соединение 165А, 35,7 мг, 0,0671 ммоль) и 7-амино-4-(4-гидроксициклогексил)-2-метил-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-он (18,5 мг, 0,0711 ммоль). Сырое вещество вначале очищают, используя систему Те1ейуие/18СО, элюируя 50-100% ЕЮАс:гептан с последующей обработкой с помощью МОР (в кислотных условиях; муравьиная кислота). Нужные фракции собирают и концентрируют в вакууме, полу- 91 021801 чая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета, 24,3 мг (47%, 0,0315 ммоль).

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): δ 10,59 (шир.с, 1Н), 9,93 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,15-9,25 (м, 1Н), 7,63 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,34 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 2Н), 4,58-4,72 (м, 5Н), 4,53 (с, 2Н), 3,433,61 (м, 3Н), 3,08 (с, 3Н), 1,94 (дд, 1=11,7, 2,1 Гц, 2Н), 1,77 (д, 1=11,6 Гц, 2Н), 1,56 (дтд, 1=12,9, 12,7, 2,1 Гц, 2Н), 1,21-1,37 (м, 2Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 756,16 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_κ=4,14 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Соединение 165А. бис-(2,2,2-Трифторэтил)(4-{ [4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения диэтил (4-{[4хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфоната, используя бис-(2,2,2-трифторэтиловый) эфир (4-аминобензил)фосфоновой кислоты (соединение 165В) и 2,4-дихлор-5-трифторметил)пиримидин. Искомый продукт выделяют, используя М^Ρ (основный буфер бикарбонат аммония рН 9).

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОй₆): δ 10,69 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,26 (дд, 1=8,7, 2,7 Гц, 2Н), 4,56-4,72 (м, 4Н), 3,51 (д, 1=22,2 Гц, 2Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 532,01/534,02 (100/64) [МН+];

ВЭЖХ: !_К=1,70 мин (ТОР; полярная 3 мин).

Соединение 165В. бис-(2,2,2-Трифторэтиловый) эфир (4-аминобензил)фосфоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения соединения 114Е-114А, исходя из коммерчески доступного диэтил (4-нитробензил)фосфоната.

^!Н ЯМР (ДМСОД₆, 400 МГц): δ 3,27 (д, 1=21,2 Гц, 2Н), 4,45-4,65 (м, 4Н), 5,20-5,40 (шир., 2Н), 6,51 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,85-6,95 (м, 2Н).

Пример 166. Диэтил (4-{[4-{[7-(цис-4-этоксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат (40,0 мг, 0,0944 ммоль) и 7-амино-4-(цис-4-этоксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 166А, 32,67 мг, 0,1133 ммоль). Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая масло желтого цвета. Полученное вещество очищают, используя хроматографию на силикагеле, используя систему СотЫйакЬ КГ, используя 1:1 ЕЮАс-ЭСМ/МеОН (100:0^95:5) в качестве элюента. Содержащие продукт фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество белого цвета, 44,3 мг (выход: 69%).

^!Н ЯМР (ДМСОД₆, 400 МГц): δ 1,13-1,22 (м, 9Н), 1,46-1,59 (м, 4Н), 1,70-1,84 (м, 2Н), 1,91-2,01 (м, 2Н), 2,56-2,68 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 3,16-3,24 (м, 2Н), 3,45 (кв, 1=6,91 Гц, 2Н), 3,61 (шир.с, 1Н), 3,91-4,01 (м, 4Н), 4,53 (с, 2Н), 7,25 (дд, 1=8,59, 2,27 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=4,55 Гц, 2Н), 8,46 (с, 1Н), 8,51-8,88 (м, 1Н), 9,87 (шир.с, 1Н), 10,58 (шир.с, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 676,30 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 166А. 7-Амино-4-(цис-4-этоксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

Соединение 166В. 7-Амино-4-(транс-4-этоксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидроизоиндол-1 -он.

Палладий на угле (10%) (50 мг) осторожно добавляют в колбу для гидрирования, содержащую раствор 4-(4-этоксициклогекс-1-енил)-2-метил-7-нитро-2,3-дигидроизоиндол-1-она (соединение 166С, 300 мг, 0,78 ммоль) в этаноле (30 мл) и полученную смесь гидрируют при 40 фунт/кв.дюйм (275,8 кПа) в течение 24 ч. Смесь фильтруют и концентрируют до остатка, который очищают, используя колочную флэш-хроматографию (МеОН:ИСМ 0,5:99,5) для разделения цис- и транс-изомеров.

Первым элюируется соединение 166А, цис-изомер: 90 мг: ¹Н ЯМР (СИС1₃, 500 МГц): 1,22 (т, 3Н, 1=7,5 Гц), 1,41-1,6 (м, 2Н), 1,82 (кв, 2Н), 2,1 (м, 2Н) 2,40 (м, 1Н) 3,15 (с, 3Н), 3,45 (кв, 2Н, 1=7,5 Гц), 3,62 (с, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 6,6 (д, 1Н, 1=8 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=8 Гц), затем элюируется соединение 166В, транс-изомер: 50 мг: ¹Н ЯМР (СИС1₃, 500 МГц): 1,22 (т, 3Н, 1=7,5 Гц), 1,28 (кв, 2Н), 1,38 (кв, 2Н), 1,82 (д, 2Н), 2,2 (д, 2Н), 2,40 (м, 1Н), 3,18 (с, 3Н), 3,38 (м, 1Н), 3,6

- 92 021801 (кв, 2Н, 1=7,5 Гц), 4,38 (с, 2Н), 5,1 (с, 2Н), 6,6 (д, 1Н, 1=8 Гц), 7,18 (д, 1Н, 1=8 Гц).

Соединение 166С. 4-(4-Этоксициклогекс-1-енил)-2-метил-7-нитро-2,3-дигидроизоиндол-1-он.

Диоксан (20 мл) и воду (5 мл) помещают в трехгорлую КВ колбу, снабженную отверстием для ввода азота и термометром. Из растворителей удаляют кислород в течение 15 мин, используя газообразный азот. Добавляют 4-этоксициклогекс-1-ениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (соединение 166Ό, 300 мг, 1,1 ммоль), 2-метил-7-нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-2,3дигидроизоиндол-1-он (соединение 205Е, 630 мг, 1,64 ммоль), катализатор тетракистрифенилфосфинпалладий (114 мг, 0,01 ммоль) и карбонат цезия (889 мг, 2,7 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°С в течение 3 ч. Растворители выпаривают и полученный остаток очищают на колонке с силикагелем, используя смесь (метанол:метиленхлорид: 1:99).

Выход: 300 мг (86%).

¹Н ЯМР (ΟϋΟ1₃, 400 МГц): δ 1,2 (т, 3Н, 1=7 Гц), 1,8-2,4 (м, 6Н), 3,15 (с, 3Н), 3,50-3,64 (м, 3Н), 4,36 (с, 2Н), 5,79 (м, 1Н), 7,4 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,63 (д, 1Н, 1=8,1 Гц).

Соединение 166Ό. 4-Этоксициклогекс-1-ениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.

4-Этоксициклогексанон (соединение 166Е, 0,8 г, 5,6 ммоль) и 2,6-ди-трет-бутилпиридин (2 г, 11,26 ммоль) переносят в дихлорметан (20 мл) и охлаждают до 0°С. Трифторуксусный ангидрид (1,58 г, 5,6 ммоль) добавляют по каплям к холодному раствору, который оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток тщательно растирают с эфиром и фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают, используя колоночную флэш-хроматографию (гексаны:этилацетат 9:1).

Выход: 300 мг (20%).

¹Н ЯМР (ΟϋΟ1₃, 400 МГц): δ 1,2 (т, 3Н, 1=7,5 Гц), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,18-2,45 (м, 4Н), 3,45-3,6 (м, 3Н), 5,62 (м, 1Н).

Соединение 166Е. 4-Этоксициклогексанон.

Смесь 8-этокси-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (соединение 166Р, 2 г, 10,7 ммоль) и пиридиний птолуолсульфоната (5,4 г, 21,5 ммоль) переносят в смесь 1:1 ацетона и воды (150 мл) и перемешивают при 50°С в течение ночи. Затем ацетон удаляют при пониженном давлении и водный раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат (Ца₂8О₄) и выпаривают, получая сырое вещество, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Выход: 0,8 г (53%).

¹Н ЯМР (ΟϋΟ1₃, 500 МГц): δ 1,24 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,95 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 2,24 (м, 2Н), 2,6 (м, 2Н), 3,6 (кв, 1=7,1 Гц 2Н), 3,7 (м, 1Н).

Соединение 166Р. 8-Этокси-1,4-диоксаспиро[4.5]декан.

Гидрид натрия (506 мг, 12,65 ммоль) добавляют к раствору 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ола (2 г, 12,65 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) при 0°С. Спустя 15 мин, добавляют этилйодид (2 г, 12,65 ммоль) и полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. После удаления ТГФ при пониженном давлении полученную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Сырой продукт очищают, используя колоночную флэш-хроматографию (Е1ОАс:гексан 5:95), выделяя указанное в заголовке соединение (1,3 г, 55%).

¹Н ЯМР (ΟϋΟ1₃, 500 МГц): δ 1,2 (т, 3Н, 1=7 Гц), 1,45-1,92 (м, 8Н), 3,4 (м, 1Н), 3,45 (м, 2Н), 3,98 (м,

4Н).

Пример 167. Диэтил (4-{[4-{[7-(цис-4-этоксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил] амино }-5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино }-3 -метоксибензил) фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{ [4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и

7-амино-4-(цис-4-этоксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 166А).

¹Н ЯМР (ДМСО-ф, 400 МГц): δ 1,15-1,22 (м, 9Н), 1,44-1,56 (м, 4Н), 1,69-1,82 (м, 2Н), 1,95 (д, 1=11,62 Гц, 2Н), 2,53-2,63 (м, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 3,22-3,30 (м, 2Н), 3,45 (кв, 1=6,99 Гц, 2Н), 3,60 (шир.с, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,94-4,04 (м, 4Н), 4,49 (с, 2Н), 6,91 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 7,18 (шир.с, 1Н), 7,49 (шир.с, 1Н), 8,22-8,48 (м, 2Н), 9,00 (шир.с, 1Н), 10,56 (с, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 706,30 [МН+] (ТОР, полярная).

- 93 021801

Пример 168. 7-{ [2-{ [3-(Дипропилфосфорил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-4ил]амино}-4-[1-(3-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя 4-хлор-Ы-[3-(дипропилфосфорил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин (соединение 168В, 50,0 мг, 0,123 ммоль) и 7-амино-2-метил-4-{1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 168А, 43,9 мг, 0,123 ммоль). Искомый продукт перекристаллизовывают из ΕΐΟΗ после колоночной хроматографии.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 0,90 (т, 1=7,20 Гц, 6Н), 1,33 (шир.с, 2Н), 1,48 (шир.с, 2Н), 1,76-2,01 (м, 4Н), 3,13 (с, 3Н), 3,79 (кв, 1=5,73 Гц, 2Н), 4,21 (т, 1=5,56 Гц, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,96 (т, 1=5,31 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,85-7,97 (м, 2Н), 8,07 (шир.с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,80 (шир.с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 10,78 (шир.с, 1Н).

МС (Εδ+): т/ζ = 642,16 [МН+];

ВЭЖХ: 1_Κ=3,61 мин (Ζ03; полярная 5 мин).

Соединение 168А. 7-Амино-2-метил-4-{1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]-1Н-пиразол-4ил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

Смесь [А] 7-амино-4-бром-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (1,0 г, 4,1 ммоль) и 1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола [патент США 2007265272] (1,6 г, 5,0 ммоль) и комплекса [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1) (0,17 г, 0,21 ммоль) в микроволновой ампуле переносят в 1,4-диоксан (12 мл). Полученную смесь обрабатывают раствором карбоната калия (1,7 г, 12 ммоль) в Н₂О (3,0 мл, 170 ммоль), продувают Ν₂, запаивают и облучают в СЕМ в течение 30 мин при 100°С. Добавляют еще 1 г эфира бороновой кислоты и еще 0,05 экв. катализатора. Полученную смесь продувают Ν₂, ампулу запаивают и облучают в течение 45 мин. Продукт обрабатывают и очищают.

ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 1,36-1,50 (м, 4Н), 1,57 (тд, 1=9,22, 3,03 Гц, 1Н), 1,63-1,71 (м, 1Н), 3,03 (с, 3Н), 3,35-3,41 (м, 1Н), 3,57 (ддд, 1=11,31, 8,40, 3,03 Гц, 1Н), 3,75 (дт, 1=10,80, 5,34 Гц, 1Н), 3,913,99 (м, 1Н), 4,27-4,33 (м, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 4,55 (т, 1=3,28 Гц, 1Н), 6,06 (с, 2Н), 6,62 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=0,51 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=0,51 Гц, 1Н).

Соединение 168В. 4-Хлор-Ы-[3-(дипропилфосфорил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения диэтил (4-{ [4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфоната, используя

3-(дипропилфосфорил)анилин (соединение 168С) и 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидин.

ΊI ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 1,00 (тд, 1=7,26, 0,88 Гц, 6Н), 1,47-1,58 (м, 2Н), 1,64-1,77 (м, 2Н), 1,82-1,94 (м, 2Н), 1,97-2,10 (м, 2Н), 7,33-7,40 (м, 1Н), 7,51 (тд, 1=7,83, 3,28 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=12,13 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н);

МС (Εδ+): т/ζ = 405,97 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=3,47 мин (полярная 5 мин).

Соединение 168С. 3-(Дипропилфосфорил)анилин.

К раствору (3-нитрофенил)(дипропил)фосфаноксида (0,801 г, 3,14 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют палладий на активированном угле 10 вес.% (0,17 г, 0,16 ммоль) и осуществляют 3 цикла откачки и продувки Ν₂. После четвертой откачки колбу продувают Н₂. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через слой целлита и фильтрат концентрируют и очищают, используя хроматографическую колонку, получая 329 мг нужного продукта.

ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 0,90 (т, 1=7,33 Гц, 6Н), 1,21-1,36 (м, 2Н), 1,36-1,52 (м, 2Н), 1,67-1,91 (м, 4Н), 5,30 (с, 2Н), 6,67 (дт, 1=8,02, 1,17 Гц, 1Н), 6,72-6,79 (м, 1Н), 6,88-6,95 (м, 1Н), 7,11 (тд, 1=7,71, 3,54 Гц, 1Н).

Соединение 168Ό. (3-Нитрофенил)(дипропил)фосфаноксид.

К раствору м-йодонитробензола (1,98 г, 7,95 ммоль) и ди-Ы-пропилфосфиноксида (соединение 168Е, 1,12 г, 8,35 ммоль) в 1,4-диоксане (13 мл) добавляют бис-(дибензилиденацетон)палладий (0,0728 г, 0,0795 ммоль), XаηίρЬоδ (0,138 г, 0,238 ммоль) и карбонат цезия (3,63 г, 11,1 ммоль) в запаянной колбе. Колбу продувают азотом в течение 2 мин, запаивают и перемешивают при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разделяют между ΕΐΌΑο и водой и выделяют. Водный раствор экстрагируют ΕΌΑα (3х) и объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученное соединение очищают, используя Ιδί'Ό СотЫйакй (50-70%

- 94 021801

ЕЮАс/гексан, затем 5% МеОН/ОСМ), получая 0,799 г указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 0,89 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 1,21-1,34 (м, 2Н), 1,40-1,53 (м, 2Н), 1,89-2,07 (м, 4Н), 7,82 (тд, 1=7,89, 2,40 Гц, 1Н), 8,17 (ддт, 1=9,63, 7,55, 1,14 Гц, 1Н), 8,36-8,42 (м, 1Н), 8,48-8,54 (м, 1Н).

Соединение 168Е. Ди-^пропилфосфиноксид.

Раствор 2,0 М пропилмагнийхлорида в ЕьО (15,000 мл, 30,000 ммоль) разбавляют 6 мл безводного ТГФ и охлаждают до 0°С. Полученную смесь обрабатывают по каплям диэтилфосфитом (1,2870 мл, 9,9998 ммоль) и оставляют при перемешивании в течение 2 ч, медленно нагревая до комнатной температуры. Осторожно добавляют раствор карбоната калия (1,3820 г, 9,9998 ммоль) в Н₂О (2,0 мл). Реакционная смесь интенсивно бурлит. Когда выделение газа прекращается, добавляют ЕЮН (10,0 мл) и смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и сушат в течение ночи в высоком вакууме. Смесь снова растворяют в ЭСМ и фильтруют через целит. Фильтрат представляет собой прозрачный раствор, из которого после концентрирования и дополнительной сушки получают 1,12 г нужного продукта в виде прозрачного масла.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 0,99 (т, 1=7,3 Гц, 6Н), 1,45-1,63 (м, 4Н), 1,66-1,81 (м, 4Н), 6,73 (д, 1=443,0 Гц, 1Н).

Пример 169. Диэтил (4-{[4-{[7-(транс-4-этоксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат (40,0 мг, 0,0944 ммоль) и 7-амино-4-(транс-4-этоксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1 -он (соединение 166В).

Ή ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц): δ 1,11 (т, 1=6,95 Гц, 3Н), 1,18 (т, 1=6,95 Гц, 6Н), 1,21-1,33 (м, 2Н), 1,54-1,68 (м, 2Н), 1,80 (д, 1=12,63 Гц, 2Н), 2,09 (дд, 1=12,63, 3,28 Гц, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 3,18-3,27 (м, 2Н), 3,49 (кв, 1=6,99 Гц, 2Н), 3,91-4,01 (м, 4Н), 4,52 (с, 2Н), 7,26 (дд, 1=8,72, 1,89 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,56 (шир.с, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 9,89 (с, 1Н), 10,58 (шир.с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 676,25 [МН+] (ТОР, полярная).

Пример 170. Диэтил (4-{[4-{[7-(транс-4-этоксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил] амино }-5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино }-3 -метоксибензил) фосфонат.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат (40,0 мг, 0,0944 ммоль) и 7-амино-4-(транс-4-этоксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 166В).

Ή ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 1,19-1,32 (м, 9Н), 1,34-1,46 (м, 2Н), 1,58-1,69 (м, 2Н), 1,92 (д, 1=12,88 Гц, 2Н), 2,23 (д, 1=10,11 Гц, 2Н), 2,51 (т, 1=12,00 Гц, 1Н), 3,14-3,21 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 3,31-3,43 (м, 1Н), 3,59 (кв, 1=6,99 Гц, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,99-4,12 (м, 4Н), 4,40 (с, 2Н), 6,89 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,34 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,70 (шир.с, 1Н), 8,28 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,39 (шир.с, 1Н), 8,62 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 10,54 (шир.с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 706,26 [МН+] (ТОР, полярная).

- 95 021801

Пример 171. 7-{[2-{[3-(Дипропилфосфорил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-4ил]амино}-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом примера 102, используя

4-хлор-Ы-[3-(дипропилфосфорил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин (соединение 168В) и 7-амино-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 0,93 (т, 1=7,33 Гц, 6Н), 1,24-1,40 (м, 4Н), 1,42-1,58 (м, 4Н), 1,79 (д, 1=12,88 Гц, 2Н), 1,82-1,89 (м, 2Н), 1,89-1,98 (м, 4Н), 3,08 (с, 3Н), 3,42-3,54 (м, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 4,64 (шир.с, 1Н), 7,26 (шир.с, 1Н), 7,63-7,72 (м, 2Н), 7,79 (д, 1=6,57 Гц, 2Н), 8,52 (с, 1Н), 8,62 (шир.с, 1Н), 10,14 (с, 1Н), 10,59 (шир.с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 630,27 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=3,17 мин (ΖΡ3, полярная 5 мин).

Пример 172. Диэтил [фтор (4-{[4-{[2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)метил]фосфонат.

Раствор диэтил [гидрокси(4-{[4-{[2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин2-ил]амино}фенил)метил]фосфоната (пример 133, 8,00 мг, 0,014 ммоль) и ЭА8Т (7 мг, 0,043 ммоль) в ЭСМ (3 мл) перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Обрабатывают насыщенным водным раствором ЫаНСО₃ (3 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют ЭСМ (3х5 мл). Органические слои объединяют, сушат над М§8О₄, фильтруют, концентрируют и остаток очищают, используя препаративную ТСХ (5% 7н. аммиак в МеОН в ЭСМ), получая 1,5 мг искомого продукта (выход: 19%).

’Н ЯМР (СП₃ОП, 400 МГц): δ 1,24 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,32 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 4,00-4,17 (м, 4Н), 5,82 (дд, 1=7,2, 44,0 Гц, 1Н), 7,20 (дт, 1=1,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,50 (дт, 1=2,0, 8,8 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=1,2, 8,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 8,43 (д, 1=7,2 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 556,14 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,50 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Пример 173. Диэтил (4-{[4-{[2-(диметилкарбамоил)-4-(транс-4-гидроксициклогексил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат (20 мг, 0,46 ммоль) и 2-амино-5-(4-гидроксициклогексил)-Ы,Ы-диметилбензамид (соединение 173А, 120 мг, 0,46 ммоль).

’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 8,81 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,51 (шир.с, 1Н), 7,33 (дд, 1=2,02, 8,34 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,07 (шир.с, 1Н), 3,92 (д.кв, 1=7,07, 7,33 Гц, 4Н), 3,06-3,15 (м, 2Н), 2,83-2,96 (м, 6Н), 1,81-1,94 (м, 1Н), 1,71-1,80 (м, 1Н), 1,57 (шир.с, 2Н), 1,16 (т, 1=7,07 Гц, 6Н);

МС (Е8+): т/ζ = 650,2354 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,42 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

- 96 021801

Соединение 173А. 2-Амино-5-(4-гидроксициклогексил)-Ы^-диметилбензамид.

К раствору 2-амино-5-(4-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-О^-диметилбензамида (соединение 173В, 0,320 г, 0,850 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют 1,0 М тетра-н-бутиламмонийфторид в ТГФ (8,50 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяют между ЕЮАс и водой и выделяют. Водный раствор экстрагируют ЕЮАс (3х) и объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученное соединение очищают, используя систему ОСО СотЫйакЬ, элюируя 75-100% ЕЮАс в гептане, получая указанное в заголовке соединение.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 6,91-6,97 (м, 1Н), 6,80-6,85 (м, 1Н), 6,59-6,64 (м, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 4,30 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 2,91 (с, 6Н), 2,24-2,39 (м, 1Н), 1,62-1,80 (м, 4Н), 1,34-1,54 (м, 4Н), 1,20-1,32 (м, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 263,15 [МН+];

ВЭЖХ: 0=2,84 мин (Мюготакк ΖΟ3: полярная 3 мин).

Соединение 173В. 2-Амино-5-(4-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-Ы^диметилбензамид.

К раствору 2-амино-5-(4-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогекс-1-ен-1-ил)-Ы^диметилбензамида (пример 173, 0,320 г, 0,854 ммоль) в ЕЮН (20 мл) добавляют палладий на активированном угле 10 вес.% (0,091 г, 0,085 ммоль). Реакционную смесь откачивают и продувают водородом (3х) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и концентрируют в вакууме, получая искомое соединение.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 6,92 (дд, 1=2,15, 8,21 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 2,91 (шир.с, 6Н), 2,29-2,41 (м, 1Н), 1,62-1,79 (м, 4Н), 1,43-1,59 (м, 4Н), 0,83-0,93 (м, 9Н);

МС (Е8+): т/ζ = 377,2605 [МН+];

ВЭЖХ: 0=2,04 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

Соединение 173С. 2-Амино-5-(4-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогекс-1-ен-1-ил)-Ы^диметилбензамид.

К раствору 2-амино-О^-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида (соединение 173Ό: 0,500 г, 1,72 ммоль) и 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогекс-1-енилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (ЛУО 2005/092863, 0,745 г, 2,07 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и Н₂О (1 мл) добавляют комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) (0,063 г, 0,086 ммоль) и карбонат калия (0,71 г, 5,2 ммоль) в микроволновой ампуле. Реакционную смесь откачивают и продувают азотом (3х) и подвергают микроволновому облучению в течение 30 мин при 100°С. Реакционную смесь разделяют между ЕЮАс и водой и выделяют. Водный раствор экстрагируют ЕЮАс (3х) и объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученное соединение очищают, используя ОСО СотЫйакЬ, элюируя смесью от 50 до 100% ЕЮАс в гептане, получая указанное в заголовке соединение.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 7,17 (дд, 1=2,27, 8,59 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 5,83 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 3,89-3,98 (м, 1Н), 2,91 (шир.с, 6Н), 2,32-2,44 (м, 2Н), 2,00-2,09 (м, 1Н), 1,85 (д, 1=10,86 Гц, 1Н), 1,55-1,67 (м, 1Н), 0,87 (с, 12Н), 0,06 (д, 1=2,27 Гц, 6Н);

МС (Е8+): т/ζ = 375,2372 [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,96 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

Соединение 173Ό. 2-Амино-О^-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.

В раствор 2-амино-5-бром-Ы^-диметилбензимида (соединение 106А, 1,0 г, 4,1 ммоль) и бис-(пинаколато)дибора (2,1 г, 8,2 ммоль) в ДМФ (10 мл) загружают АсОК (0,81 г, 8,2 ммоль) и комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) (0,15 г,

0,20 ммоль). Реакционную смесь откачивают и продувают азотом (3х) и нагревают при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь разделяют между ЕЮАс и водой и выделяют. Водный раствор экстрагируют ЕЮАс (3х) и объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученное соединение очищают, используя систему ОСО СотЫйакЬ, элюируя 0-5% МеОН в ЭСМ, получая указанное в заголовке соединение.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 7,35 (дд, 1=1,52, 8,08 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 5,57 (с, 2Н), 1,24 (с, 12Н), 1,16 (с, 6Н);

МС (Е8+): т/ζ = 291,1895 [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,31 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

- 97 021801

Пример 174. Этил (4-{[4-{[7-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)метилфосфинат.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом примера 102, используя этиловый эфир [4-(4-хлор-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)бензил]метилфосфиновой кислоты (соединение 174А, 53 мг, 0,14 ммоль) и 7-амино-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он (35 мг, 0,13 ммоль).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 10,57 (шир.с, 1Н), 9,89 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,33 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 4,62 (д, 1=4,55 Гц, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,96 (дддт, 1=3,16, 7,01, 7,23, 7,34 Гц, 2Н), 3,45-3,55 (м, 1Н), 3,18 (д, 1=17,43 Гц, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 1,93 (д, 1=9,85 Гц, 2Н), 1,76 (д, 1=12,13 Гц, 2Н), 1,50-1,63 (м, 2Н), 1,34 (д, 1=13,89 Гц, 3Н), 1,21 (т, 1=7,07 Гц, 3Н);

МС (Е8+): т/ζ = 618,2039 [МН+];

ВЭЖХ: 1_к=1,34 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

Соединение 174А. Этиловый эфир [4-(4-хлор-5-трифторметилпиримидин-2иламино)бензил]метилфосфиновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения диэтил (4-{ [4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфоната, используя этил (4-аминобензил)метилфосфинат (соединение 174В, 1,08 г, 5,07 ммоль) и 2,4-дихлор-5трифторметилпиримидин (1,0 г, 4,6 ммоль). Полученное соединение очищают, используя 18СО СотЫПакН, элюируя смесью 0-10% МеОН в ЕЮАс. Полученное соединение перекристаллизовывают в ЕЮАс (~20 мл), получая 1,1 г, 61% выход, указанного в заголовке соединения.

'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 10,64 (с, 1Н), 8,79 (д, 1=0,51 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,25 (дд, 1=2,27, 8,59 Гц, 2Н), 3,86-4,01 (м, 2Н), 3,15 (д, 1=17,68 Гц, 2Н), 1,31 (д, 1=13,64 Гц, 3Н), 1,19 (т, 1=6,95 Гц, 3Н);

МС (Е8+): т/ζ = 396,0708 [МН+];

ВЭЖХ: 1_к=1,41 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

Соединение 174В. Этил (4-аминобензил)метилфосфинат.

К раствору этилметил(4-нитробензил)фосфината (соединение 174С, 2,4 г, 9,9 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют палладий на активированном угле 10 вес.% и откачивают и продувают водородом (3х). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и концентрируют в вакууме, получая 2,0 г, 95% выход, указанного в заголовке соединения.

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а): δ 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,34 (д, 1=13,6 Гц, 3Н), 3,04 (д, 1=17,4 Гц, 2Н), 3,97-4,12 (м, 2Н), 6,65 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,04 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 2Н);

МС (Е8+): т/ζ = 214,0976 [МН+];

ВЭЖХ: 1/=0,76 мин (ТОР МС: полярная 3 мин).

Соединение 174С. Этилметил(4-нитробензил)фосфинат.

Раствор п-нитробензилбромида (2,4 г, 11 ммоль) в диэтоксиметилфосфине (2,0 г, 15 ммоль) перемешивают при 140°С в течение 16 ч в атмосфере азота в запаянной ампуле. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле, элюируя 25% ЕЮАс в гексане, получая 2,4 г, 87% выход, указанного в заголовке соединения.

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а): δ 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,44 (д, 1=13,9 Гц, 3Н), 3,25 (д, 1=17,7 Гц, 2Н), 3,96-4,18 (м, 2Н), 7,47 (дд, 1=9,0, 2,4 Гц, 2Н), 8,20 (д, 1=8,1 Гц, 2Н);

МС (Е8+): т/ζ = 244,0745 [МН+];

ВЭЖХ: 1_к=1,13 мин (ТОР МС: полярная 3 мин).

- 98 021801

Пример 175. Диэтил [4-({4-[(7-{1-[2-(диэтиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 97, используя диэтил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат и кЖдиэтил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразол-1-ил]этанамин (соединение 175А).

МС (Е§⁺): т/ζ = 715,47 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_κ=0,75 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Соединение 175А. к^Диэтил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1ил]этанамин.

К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (500 мг, 2,5 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют (2-хлорэтил)диэтиламин (соединение 175В, 0,6 г, 4 ммоль) и К₂СО₃ (1,38 г, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 140°С в течение 1,5 ч в микроволновом реакторе, затем концентрируют, остаток очищают, используя ВЭЖХ, получая 100 мг указанного в заголовке соединения (выход: 12%).

¹Н ЯМР (ДМСО-й₆, 400 МГц): δ 1,1-1,2 (м, 9Н), 1,25 (с, 12Н), 2,72 (с, 0,5Н), 2,75 (с, 1Н), 3,00-3,10 (с, 4Н), 3,1-3,2 (м, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 4,58-4,59 (шир. 3Н), 7,74 (с, 1Н), 7,82 (с, 0,5Н), 8,05 (с, 0,5Н), 8,09 (с, 1Н).

Соединение 175В. (2-Хлорэтил)диэтиламин.

Смесь 2-диэтиламиноэтанола (1,17 г, 10 ммоль) и §ОС1₂ (100 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 5 ч. Избыток §ОС1₂ удаляют в вакууме, получая искомый продукт, который используют непосредственно на следующей стадии.

Пример 176. Диэтил (4-{[4-{[2-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат и коммерчески доступный 2-(пирролидин-1-илкарбонил)анилин.

МС (Е§⁺): т/ζ = 578,34 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К= 1,02 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 177. Диэтил (4-{[4-({2-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат и коммерчески доступный (2-аминофенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон.

МС (Е§⁺): т/ζ = 607,37 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_κ=0,66 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

- 99 021801

„ о ΐ

Пример 178. Диэтил (3-метокси-4-{[4-{[2-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и коммерчески доступный 2-(пирролидин-1-илкарбонил)анилин.

МС (Е8⁺): т/ζ = 608,35 (100) [МН+];

ВЭЖХ: Д=1,07 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 179. Диэтил (3-метокси-4-{[4-({2-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и коммерчески доступный (2-аминофенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон.

МС (Е8⁺): т/ζ = 637,40 (100) [МН+];

ВЭЖХ: Д=0,69 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 180. Диэтил (4-{[4-{[4-{1-[2-(диэтиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-2(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 97, используя диэтил (4-{ [4-{ [4-бром-2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат (пример 106) и ^к-диэтил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол-1-ил]этанамин (соединение 175А).

МС (Е8⁺): т/ζ = 703,45 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=0,73 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 181. Диэтил (4-{[4-{[2-метил-3-оксо-7-(2Н-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат и 7-амино-2-метил-4-(2Нтетразол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 181А).

МС (Е8⁺): т/ζ = 618,33 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,13 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

- 100 021801

Соединение 181А. 7-Амино-2-метил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

Смесь 7-амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбонитрила (соединение 181В,

25,0 мг, 0,134 ммоль), азида натрия (104 мг, 1,б0 ммоль) и аммонийхлорида (85,7 мг, 1,б0 ммоль) в ДМФ (б мл) смешивают и нагревают в микроволновом реакторе при 120°С в течение 9 ч. Сырую смесь фильтруют и непосредственно очищают, используя МОР, получая указанное в заголовке соединение (12,0 мг, выход: 39%).

МС (Е8⁺): т/ζ = 231,23 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_κ=0,59 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Соединение 181В. 7-Амино-2-метил-1 -оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-карбонитрил.

Смесь 7-амино-4-бром-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (100,0 мг, 0,4148 ммоль), цианида цинка (48,71 мг, 0,4148 ммоль) и Рй(РРЬ₃)₄ (71,90 мг, 0,06222 ммоль) в ДМФ (1,5 мл, 19 ммоль) откачивают и продувают Ν₂ трижды. Смесь нагревают в микроволновом реакторе при 150°С в течение 5 мин. Сырую смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и солевым раствором. Органический слой выпаривают и очищают, используя систему Ц5СО СотЬШакЬ, с выделением указанного в заголовке соединения (50,0 мг, выход: б4%).

МС (Е8⁺): т/ζ = 188,14 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1|<=1,00 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Пример 182. Натрий этил(4-{[4-({7-[1-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Смесь соединения примера 15б (172 мг, 0,255 ммоль) в МЕК (б мл) обрабатывают NаI (1б5 мг, 1,102 ммоль) и подвергают микроволновому облучению при 120°С в течение б ч. Охлажденную реакционную смесь фильтруют, твердое вещество промывают охлажденным льдом ацетоном и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й_б): δ 10,64 (шир.с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 9,19 (шир.с, 1Н), 8,47 (шир.с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,19 (шир.с, 1Н), 7,75 (шир.с, 1Н), 7,28 (шир.с, 4Н), б,34 (шир.с, 1Н), 4,б3 (с, 2Н), 4,20 (т, 1=б,2 Гц, 2Н), 3,б0 (квинтет, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,42-3,51 (м, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 2,73 (д, 1=19,5 Гц, 2Н), 1,94 (квинтет, 1=6,1 Гц, 2Н), 0,94 (т, 1=б,9 Гц, 3Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = б4б,20 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_к=1,12 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Пример 183. Диэтил (4-{[4-{[7-(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат и 7-амино-4-(транс-4гидрокси-4-метилциклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 183В).

'Н ЯМР (ДМСО-й_б, 400 МГц): δ 1,13-1,20 (м, 9Н), 1,43 (тд, 1=13,26, 3,54 Гц, 2Н), 1,53 (д, 1=11,12 Гц, 2Н), 1,65 (д, 1=12,63 Гц, 2Н), 1,89 (кв.д, 1=12,80, 2,78 Гц, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 3,17-3,25 (м, 2Н), 3,92-4,01 (м, 4Н), 4,51 (с, 2Н), б,97 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,25 (дд, 1=8,4б, 2,15 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=4,80 Гц, 2Н), 8,4б (с, 1Н), 8,бб (шир.с, 1Н), 9,89 (с, 1Н), 10,58 (шир.с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = бб2,28 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединения 183А и 183В. 7-Амино-4-(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-2-метил-2,3-дигидро1Н-изоиндол-1-он и 7-амино-4-(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он.

Раствор 7-амино-2-метил-4-(4-оксоциклогексил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (б8,5 мг, 0,2б5 ммоль) в ТГФ (4,5 мл) охлаждают до 0°С и затем медленно добавляют 3,0 М метилмагнийбромид в

- 101 021801

ЕьО (0,526 мл, 1,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 45 мин и затем оставляют нагреваться при комнатной температуре при перемешивании в течение 48 ч. Реакционную смесь гасят, используя водный раствор ИН₄С1 (10 мл) и экстрагируют ЕЮАс (15 мл). Органический слой промывают солевым раствором (10 мл), сушат над №₂8О₄ и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество желтого цвета. Полученное вещество очищают, используя хроматографию на силикагеле, используя систему СотЫйакЬ К!, используя 1:1 ЕЮАс-ЭСМ/МеОН (100:0-95:5) в качестве элюента. Первым продуктом элюируется цис-спирт (соединение 182А): (14,8 мг, выход: 20%).

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 1,30 (с, 3Н), 1,47-1,58 (м, 2Н), 1,63 (д, 1=12,38 Гц, 2Н), 1,73-1,95 (м, 4Н), 2,40 (тт, 1=12,22, 3,19 Гц, 1Н), 3,16 (с, 3Н), 4,34 (с, 2Н), 6,87 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 275,16 [МН+] (ТОР, полярная).

Затем элюируется транс-спирт (соединение 182В): 11,8 мг (выход: 16%).

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 1,27 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 1,36 (с, 3Н), 1,55-1,66 (м, 4Н), 1,74-1,87 (м, 4Н), 3,15 (с, 3Н), 4,31 (с, 2Н), 6,65 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,34 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 275,16 [МН+] (ТОР, полярная).

Пример 184. Диэтил (4-{[4-{[7-(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат и 7-амино-4-(цис-4гидрокси-4-метилциклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 182А).

Ή ЯМР (ДМСО-й₆, 400 МГц): δ 1,16 (т, 1=6,95 Гц, 6Н), 1,25 (с, 3Н), 1,46-1,73 (м, 8Н), 3,08 (с, 3Н), 3,17-3,26 (м, 2Н), 3,90-3,99 (м, 4Н), 4,52 (с, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,25-7,31 (м, 2Н), 7,43 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,54 (шир.с, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 8,58 (шир.с, 1Н), 9,89 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 662,27 [МН+] (ТОР, полярная).

Пример 185. бис-(2-Метоксиэтил)(4-{ [4-{ [2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом примера 102, используя

2-{[2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-Ы-метилбензамид (соединение 104А, 0,050 г, 0,15 ммоль) и бис-(2-метоксиэтил)(4-аминобензил)фосфонат (соединение 185А, 0,0917 г, 0,302 ммоль), получая указанное в заголовке соединение.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 8,75 (д, 1=4,80 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,69-7,74 (м, 1Н), 7,57 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,50 (т, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,13-7,21 (м, 3Н), 3,94-4,05 (м, 4Н), 3,46 (т, 1=4,55 Гц, 4Н), 3,213,26 (м, 6Н), 3,18 (с, 2Н), 2,78 (д, 1=4,55 Гц, 3Н);

МС (Е8+): т/ζ = 598,1695 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,32 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

Соединение 185А. бис-(2-Метоксиэтил)(4-аминобензил)фосфонат.

Смесь бис-(2-метоксиэтил)(4-нитробензил)фосфоната (соединение 185В, 6,0 г, 18 ммоль) и 5% Рй/С (0,8 г) в ЕЮН (150 мл) гидрируют при давлении водорода 40 фунт/кв.дюйм (275,8 кПа) при 40°С в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтруют и полученный фильтрат концентрируют, получая искомый продукт (5,3 г, 97%).

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 3,04 (д, 1=21,2 Гц, 2Н), 3,28 (с, 6Н), 3,42-3,46 (м, 4Н), 3,97-4,03 (м, 4Н), 6,55 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,99-7,02 (м, 2Н).

Соединение 185В. бис-(2-Метоксиэтил)(4-нитробензил)фосфонат.

При 0°С к раствору 2-метоксиэтанола (7,60 г, 100 ммоль) и ТЕА (10 г, 100 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляют по каплям раствор дихлорида 4-нитробензилфосфоновой кислоты (см. соединение 165В, 10 г, 40 ммоль) в ТГФ (60 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают

- 102 021801 при 70°С в течение 12 ч. Растворитель удаляют и остаток очищают, используя колоночную хроматографию, получая 6,0 г целевого продукта (выход: 46%).

Пример 186. Трифторацетат диэтил [4-({4-[(2-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)-3-метоксибензил]фосфоната.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат (50,0 мг, 0,11 ммоль) и 7-амино-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 186А, 21,70 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь очищают, используя МОР и выделяя искомый продукт (4,6 мг, выход: 7%) в виде соли ТРА.

Ή ЯМР (СП₃ОП, 400 МГц): δ 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 3,33 (д, 1=21,2 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 4,06-4,13 (м, 4Н), 4,63 (с, 2Н), 4,96 (дт, 1=2,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,10 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 1=0,8, 8,0 Гц, 0,5Н), 7,52 (м, 1Н), 7,66 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=8,0 Гц, 0,5Н), 8,37 (с, 1Н);

МС (ЕЗ+): т/ζ = 582,17 [МН+];

ВЭЖХ: 0=3,64 мин (ОрепЬупх; полярная 5 мин).

Соединение 186А. 7-Амино-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

К раствору 7-нитро-2-бензилокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (соединение 186В, 2,3 г, 1,2 ммоль) в метаноле (30 мл) в аппарате Парра для гидрирования добавляют 200 мг 5% Рй/С. Полученную смесь гидрируют при давлении водорода 40 фунт/кв.дюйм (275,8 кПа) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через пористый стеклянный фильтр и полученный фильтрат концентрируют, получая 1,2 г чистого продукта (90%).

Ή ЯМР (СВС1₃, 600 МГц): δ 4,57 (с, 2Н), 5,04 (шир., 2Н), 6,57 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,25 (дд, 1=7,5, 7,8 Гц, 1Н), 10,2 (шир.с, 1Н).

Соединение 186В. 7-Нитро-2-бензилокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

Раствор бензилоксиамингидрохлорида (7,8 г, 48,87 ммоль) в воде (20 мл) подщелачивают, используя карбонат натрия (6,0 г, 48,87 ммоль), получая свободный амин. Затем полученную смесь добавляют к раствору метил 2-бромметил-6-нитробензоата (4,46 г, 16,29 ммоль) в ТГФ. Полученную смесь перемешивают при 60°С в течение ночи, концентрируют для удаления ТГФ и экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат (№₂ЗО₄) и концентрируют, получая 3,2 г целевого продукта в виде твердого вещества не совсем белого цвета (70%).

Ή ЯМР (СПС1₃, 600 МГц): δ 4,24 (с, 2Н), 5,2 (с, 2Н), 7,3-7,9 (м, 8Н).

Пример 187. Трифторацетат диэтил [3-метокси-4-({4-[(2-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол4-ил)амино] -5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил] фосфоната.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат (50,0 мг, 0,11 ммоль) и 7-амино-2-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 187А, 23,56 мг,

0,13 ммоль). После очистки с использованием МОР получают 29,4 мг целевого продукта в виде соли ТРА (45%).

Ή ЯМР (СП₃ОП, 400 МГц): δ 1,30 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 3,34 (д, 1=21,2 Гц, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 4,07-4,14 (м, 4Н), 4,68 (с, 2Н), 6,95 (дт, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 1=0,4, 7,6 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н);

МС (ЕЗ+): т/ζ = 596,16 [МН+];

ВЭЖХ: 0=4,01 мин (ОрепЬупх; полярная 5 мин).

Соединение 187А. 7-Амино-2-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

Раствор 7-нитро-2-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (соединение 187В, 0,25 г, 1,2 ммоль) в этаноле (5 мл) гидрируют над 5% Рй/С (30 мг) в течение ночи при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают, используя стеклянную фильтровальную бумагу, и фильтрат концентрируют, получая 0,18 г чистого продукта (выход: 85%).

- 103 021801 'ΐ I ЯМР (СВС1₃, 600 МГц): δ 3,93 (с, 3Н), 4,48 (с, 2Н), 6,56 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 1=7,5, 8,5 Гц, 1Н).

Соединение 187В. 7-Нитро-2-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

Раствор метоксиламингидрохлорида (0,76 г, 9,12 ммоль) в воде (5 мл) подщелачивают карбонатом натрия (0,96 г, 9,12 ммоль), получая свободный амин. Затем полученную смесь добавляют к раствору метил 2-бромметил-6-нитробензоата (0,25 г, 0,91 ммоль) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение ночи, концентрируют для удаления ТГФ, остаток экстрагируют этилацетатом (2х 10 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат (Яа₂8О₄) и концентрируют, получая 0,15 г целевого продукта в виде твердого вещества желтоватого цвета (79%).

'Н ЯМР (СВС1₃, 600 МГц): δ 3,98 (с, 3Н), 4,64 (с, 2Н), 7,60-7,90 (м, 3Н).

Пример 188. Диэтил [дифтор(4-{[4-{[2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино } фенил)метил] фосфонат.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом примера 102, используя 2-{[2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}^-метилбензамид (соединение 104А, 40,0 мг, 0,12 ммоль) и диэтил [(4-аминофенил)(дифтор)метил]фосфонат (соединение 188А, 40,5 мг, 0,15 ммоль). Сырой продукт очищают, используя хроматографию на силикагеле (5% 7н. ΝΉ₃ в МеОН в ЭСМ), получая искомый продукт в виде твердого вещества белого цвета (4,1 мг, выход: 6%).

'Н ЯМР (СП₃ОП, 400 МГц): δ 1,32 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 2,90 (с, 3Н), 4,14-4,25 (м, 4Н), 7,22 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,51 (дт, 1=1,2, 7,2 Гц, 1Н), 7,66 (дд, 1=1,2, 7,6 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 8,47 (д, 1=8,4 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 574,12 [МН+];

ВЭЖХ: !_К=4,13 мин (ОрепЬупх; полярная 5 мин).

Соединение 188А. Диэтил [(4-аминофенил)(дифтор)метил]фосфонат.

Диэтил [(4-нитрофенил)(дифтор)метил]фосфонат (соединение 188В, 267 мг) гидрируют в присутствии 10% Ра/С (30 мг) в МеОН (10 мл) при давлении 1 атм в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют и остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (2% МеОН в ЭСМ), получая 201 мг целевого продукта (выход: 83%).

'Н ЯМР (СВС1₃, 400 МГц): δ 1,35 (т, 1=7,6 Гц, 6Н), 4,08 (шир.с, 2Н), 4,31 (кв, 1=7,6 Гц, 4Н), 6,64 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,86 (д, 1=8,0 Гц, 2Н).

Соединение 188В. Диэтил [(4-нитрофенил)(дифтор)метил]фосфонат.

В атмосфере Ν₂ смесь бромдифторметилдиэтилфосфоната (0,427 г, 1,6 ммоль) и порошка Са (180 мг, 1,6 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Большая часть Са исчезает. Затем добавляют 4-йодо-1-нитробензол (249 мг, 1,00 ммоль) и СиС1 (115 мг, 1,16 ммоль). Полученную смесь снова перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют эфир (20 мл) и выпавший в осадок твердый продукт отфильтровывают и промывают 10 мл эфира. Объединенные эфирные слои промывают водным раствором МН₄С1, сушат над Мд8О4 и выпаривают, получая указанный в заголовке продукт (267 мг, выход: 86%).

'Н ЯМР (СП₃ОП, 400 МГц): δ 1,33 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 4,20-4,28 (м, 4Н), 7,86 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 8,39 (д, 1=8,4 Гц, 2Н);

МС (Е8+): т/ζ = 310,06 [МН+];

ВЭЖХ: !_К=3,92 мин (Ζ03; полярная 5 мин).

Пример 189. бис-(2-Метоксиэтил)(4-{[4-{[7-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом примера 102, используя бис-(2-метоксиэтил)(4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат (соединение

- 104 021801

189А, 39,5 мг, 0,0816 ммоль) и 7-амино-4-(4-гидроксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1он (24,7 мг, 0,0949 ммоль). Реакционную смесь концентрируют и очищают, используя МЭР [в основных условиях; основный буфер бикарбонат аммония (рН 9)]. Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета, 36,2 мг (61%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 10,58 (шир.с, 1Н), 9,89 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,65 (шир.с, 1Н), 7,57 (шир.с, 2Н), 7,38 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 1=8,6, 2,0 Гц, 2Н), 4,56-4,65 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,94-4,09 (м, 4Н), 3,49-3,55 (м, 1Н), 3,44-3,49 (м, 4Н), 3,27 (д, 1=13,4 Гц, 2Н), 3,24 (с, 6Н), 3,08 (с, 3Н), 1,93 (д, 1=9,9 Гц, 2Н), 1,70-1,80 (м, 2Н), 1,47-1,66 (м, 2Н), 1,22-1,38 (м, 2Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 708,26 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=3,61 мин (Ζ03; полярная 5 мин).

Соединение 189А. бис-(2-Метоксиэтил)(4-{ [4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения диэтил (4-{[4хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфоната, используя бис-(2-метоксиэтил)(4аминобензил)фосфонат (соединение 185А) и 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидин. Сырой продукт очищают, используя МЭР (основный буфер бикарбонат аммония рН 9).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 10,65 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,26 (дд, 1=8,7, 2,4 Гц, 2Н), 3,95-4,06 (м, 4Н), 3,46 (дд, 1=5,4, 3,9 Гц, 4Н), 3,17-3,29 (м, 8Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 484,07/486,09 (100/95) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=1,43 мин (ТОР; полярная 3 мин).

Пример 190. Диэтил [4-({4-[(2-карбамоилфенил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)3-метоксибензил]фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и коммерчески доступный 2-аминобензамид.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 1,19 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 3,25 (д, 1=21,50 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,934,03 (м, 4Н), 6,85 (дт, 1=8,08, 2,15 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,06 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=8,21 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,96, 1,39 Гц, 1Н), 7,77 (шир.с, 1Н), 8,27 (шир.с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,47 (шир.с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 11,82 (с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 406,04 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=4,01 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Пример 191. (А) Этил (4-{[4-{[7-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)метилфосфинат.

Соединение 192. (В) Этил (4-{[2-{[7-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро1Н-изоиндол-4 -ил] амино } -5 -(трифторметил)пиримидин-4-ил] амино }-3 -метоксибензил)метилфосфинат.

Указанные в заголовке соединения получают в соответствии со способом примера 102, используя этил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)метилфосфинат (0,120 г, 0,283 ммоль) и 7-амино-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (0,0811 г, 0,312 ммоль). Реакционную смесь очищают, используя МЭР, и чистые фракции объединяют, нейтрализуют 1 М №ЮН и экстрагируют ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая указанные в заголовке соединения. Соединение примера 191 (А) элюируется первым:

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 10,55 (с, 1Н), 9,05 (шир.с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,91 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 4,60 (д, 1=4,29 Гц, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 4,01 (д.кв, 1=7,07, 7,24 Гц, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,43-3,56 (м, 1Н), 3,06 (с, 3Н), 1,92 (д, 1=9,60 Гц, 2Н), 1,71 (д, 1=10,61 Гц, 2Н), 1,57 (кв,

- 105 021801

1=13,05 Гц, 2Н), 1,36 (д, 1=13,89 Гц, 3Н), 1,23 (т, 1=7,07 Гц, 3Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 648,32 [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=3,64 мин (ΖΟ3: полярная 5 мин).

Соединение 192 (В) элюируется вторым:

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 10,21 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,20 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,937,01 (м, 1Н), 4,60 (д, 1=4,55 Гц, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 4,03 (д.кв, 1=7,07, 7,33 Гц, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,42-3,54 (м, 1Н), 3,28 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,41 (т, 1=11,87 Гц, 1Н), 1,92 (д, 1=10,11 Гц, 2Н), 1,64-1,73 (м, 2Н), 1,56 (кв, 1=12,72 Гц, 2Н), 1,38 (д, 1=13,89 Гц, 3Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 648,31 [МН+];

ВЭЖХ: 1_Κ=3,80 мин (Мюготахх ΖΟ3: полярная 5 мин).

Пример 193. Диэтил {4-[7-({2-[(2-метоксифенил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил}амино)2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]циклогексил}фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя

4-хлор-^(2-метоксифенил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин (7,2 мг, 0,024 ммоль) и диэтил [4-(7амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)циклогексил]фосфонат (соединение 193А, 9,0 мг, 0,024 ммоль). Реакционную смесь очищают, используя МЭР (основный буфер), получая твердое вещество белого цвета. Полученное вещество далее очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (система КСО С’отЫПахН, элюируя 0-8% МеОН/ОСМ), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета, 5 мг (4:1 смесь цис- и транс- не отнесена).

'II ЯМР (СБС1₃): 1,40 (т, 1=7,1 Гц, 6Н), 1,11 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,70-1,84 (м, 4Н), 2,09-2,28 (м, 5Н), 2,58 (м, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 3,94, 3,95 (2хс, 3Н), 4,14-4,23 (м, 4Н), 4,39, 4,43 (2хс, 2Н), 6,95-7,02 (м, 2Н), 7,10 (м, 1Н), 7,35 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,93 (м, 1Н), 8,26 (м, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,58 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 10,64 (с, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 648,33 [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=4,53 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Соединение 193А. Диэтил [4-(7-амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндолил)циклогексил]фосфонат.

Смесь добавленного диэтил [4-(2-метил-7-нитро-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)циклогекса1.3- диен-1-ил]фосфоната (соединение 193В) и 10% Рй/С (40 мг) в ЕЮН (10 мл) перемешивают при давлении водорода 1 атм при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрованием через слой целита. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (система Ц5СО С'отЫПахН), получая смесь искомого продукта и частично восстановленного побочного продукта (10 мг). Полученную смесь используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (Е§⁺): т/ζ = 381,16 [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=3,38 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Соединение 193В. Диэтил [4-(2-метил-7-нитро-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)циклогекса1.3- диен-1-ил]фосфонат.

К раствору диэтил [1-гидрокси-4-(2-метил-7-нитро-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)циклогекс-3-ен-1-ил]фосфоната (соединение 193С, 42 мг, 0,099 ммоль) в РНМе (2 мл) и ЭСМ (2 мл) добавляют пентахлорид фосфора (21 мг, 0,099 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляют еще 1 экв. РС1₅ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляют ЭСМ (30 мл), промывают насыщенным водным раствором NаНСΟ₃ (10 мл), солевым раствором (10 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания получают диен, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (Е§⁺): т/ζ = 407,08 [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=3,44 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Соединение 193С. Диэтил [1-гидрокси-4-(2-метил-7-нитро-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)циклогекс-3 -ен-1 -ил] фосфонат.

2-Метил-7-нитро-4-(4-оксоциклогекс-1-ен-1 -ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1 -он (соединение 193Ό) растворяют в ЭСМ (10 мл), затем добавляют триэтилфосфит (520 мг, 3,1 ммоль) и 1н. НС1/Е1₂О (3,1 ммоль, 3,1 мл) при 0°С в атмосфере азота. Полученную смесь медленно нагревают до комнатной

- 106 021801 температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и полученный остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (система ОСО СотЫйакЬ, элюируя 0-10% МеОН/ОСМ), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета, 470 мг, 71% выход (после двух стадий).

¹Н ЯМР (СБС1₃): 1,39 (т, 1=7,1 Гц, 6Н), 2,02 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,30-2,47 (м, 2Н), 2,65-2,83 (м, 2Н), 3,20 (с, 3Н), 4,21-4,29 (м, 4Н), 4,42, 4,48 (АВ, 1_АВ=18,0 Гц, 2Н), 5,86 (м, 1Н), 7,48 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=7,3 Гц, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 425,12 [МН+];

ВЭЖХ: 0=3,19 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Соединение 193Ό. 2-Метил-7-нитро-4-(4-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)-2-метил-7-нитро-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 193Е, 515 мг, 1,56 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл) и водном растворе 3н. НС1 (3 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляют ЕЮАс (40 мл), промывают солевым раствором (2x10 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. В результате выпаривания получают масло желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС (Е§⁺): т/ζ = 287,10 [МН+];

ВЭЖХ: 0=3,13 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Соединение 193Е. 4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)-2-метил-7-нитро-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом получения 7-амино-4-(1,4диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она, используя 4-бром-2-метил-7нитро-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он и пинаколовый эфир 1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-бороновой кислоты.

Пример 194. (А) Диэтил (4-{[4-{[2-(диметилкарбамоил)-4-(цис-4гидроксициклогексил)фенил] амино }-5 -(трифторметил)пиримидин-2 -ил] амино } -3 -метоксибензил) фосфонат.

Пример 195. (В) Диэтил (4-{[4-{[2-(диметилкарбамоил)-4-(транс-4-гидроксициклогексил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат.

Указанные в заголовке соединения получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат (0,20 г, 0,45 ммоль) и 2-амино-5-(4-гидроксициклогексил)-Н,Ы-диметилбензамид (соединение 173А, 0,130 г, 0,496 ммоль). Реакционную смесь разделяют между ЕЮАс и водой и выделяют. Водный раствор экстрагируют ЕЮАс (3x1 и объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученное соединение очищают, используя систему ОСО СотЫйакЬ, элюируя 0-5% МеОН в ЭСМ, получая индивидуальные транс- и цис-изомеры.

цис-Изомер: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ 8,85 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 1=1,77, 8,59 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 6,96 (т, 1=1,89 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 3,92-4,01 (м, 4Н), 3,89 (шир.с, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,13-3,23 (м, 2Н), 2,91 (д, 1=15,16 Гц, 6Н), 2,56 (т, 1=11,87 Гц, 1Н), 1,79-1,92 (м, 2Н), 1,70-1,78 (м, 2Н), 1,49-1,61 (м, 4Н), 1,18 (т, 1=7,07 Гц, 6Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 681,2723 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,45 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

транс-Изомер: ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): δ 8,84 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,85 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 1=2,02, 8,34 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,73 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 4,57 (д, 1=4,55 Гц, 1Н), 3,91-4,01 (м, 4Н), 3,76 (с, 3Н), 3,40-3,54 (м, 1Н), 3,14-3,23 (м, 2Н), 2,91 (д, 1=18,95 Гц, 6Н), 1,93 (д, 1=9,35 Гц, 2Н), 1,79 (д, 1=12,38 Гц, 2Н), 1,45-1,58 (м, 2Н), 1,221,35 (м, 2Н), 1,19 (т, 1=7,07 Гц, 6Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 680,2332 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,40 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

- 107 021801

Пример 196. Диэтил (4-{[4-{[7-(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и 7-амино-4(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 183В).

Ή ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц): δ 1,16-1,20 (м, 6Н), 1,27 (с, 3Н), 1,46-1,57 (м, 2Н), 1,64 (шир.с, 6Н), 2,46 (шир.с, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 3,25-3,34 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,94-4,03 (м, 4Н), 4,49 (с, 2Н), 6,94 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 9,10 (шир.с, 1Н), 10,60 (с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 692,29 [МН+] (ТОР, полярная).

Пример 197. Диэтил (4-{[4-{[7-(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и 7-амино-4-(цис4-гидрокси-4-метилциклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 183А).

Ή ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц): δ 1,15 (с, 3Н), 1,20 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 1,37-1,55 (м, 4Н), 1,64 (д, 1=12,13 Гц, 2Н), 1,81-1,96 (м, 2Н), 2,40-2,48 (м, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 3,23-3,34 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,96-4,06 (м, 4Н), 4,49 (с, 2Н), 6,92 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,31 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 9,06 (шир.с, 1Н), 10,58 (с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 692,29 [МН+] (ТОР, полярная).

Пример 198. 7-{ [2-{ [4-(Дипропилфосфорил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-4ил]амино}-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя 4-хлор-Ы-[4-(дипропилфосфорил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин, соединение 198А (75,0 мг, 0,185 ммоль) и 7-амино-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (48,1 мг, 0,185 ммоль). Реакционную смесь концентрируют в вакууме, очищают, используя систему 18СО СотЬШакЬ (0-5 % МеОН/ОСМ), выделяя искомый продукт в виде 66 мг твердого вещества белого цвета.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 0,93 (т, 1=7,33 Гц, 6Н), 1,24-1,40 (м, 4Н), 1,42-1,58 (м, 4Н), 1,79 (д, 1=12,88 Гц, 2Н), 1,82-1,89 (м, 2Н), 1,89-1,98 (м, 4Н), 3,08 (с, 3Н), 3,42-3,54 (м, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 4,64 (шир.с, 1Н), 7,26 (шир.с, 1Н), 7,63-7,72 (м, 2Н), 7,79 (д, 1=6,57 Гц, 2Н), 8,52 (с, 1Н), 8,62 (шир.с, 1Н), 10,14 (с, 1Н), 10,59 (шир.с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 630,27 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=3,17 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Соединение 198А. 4-Хлор-Ы-[4-(дипропилфосфорил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения диэтил (4-{[4- 108 021801 хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфоната, используя 2,4-дихлор-5трифторметилпиримидин (101,6 мг, 0,4681 ммоль) и 4-(дипропилфосфорил)анилин (соединение 198В: 116 мг, 0,515 ммоль). Продукт очищают, используя систему 18СО СотЫПазб (0-5% МеОН/ОСМ), выделяя 75 мг искомого продукта в виде твердого вещества белого цвета.

’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 0,90 (т, 1=7,3 Гц, 6Н), 1,30 (шир.с, 2Н), 1,46 (шир.с, 2Н), 1,76-2,00 (м, 4Н), 7,69 (дд, 1=10,1, 8,6 Гц, 2Н), 7,84 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 2Н), 8,87 (с, 1Н), 10,89 (с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 406,04 (100) 408,01 (35) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=4,01 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Соединение 198В. 4-(Диэтилфосфорил)анилин.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения

3-(дипропилфосфорил)анилина (соединение 168С), исходя из коммерчески доступного диэтилфосфиноксида и 4-йодонитробензола.

’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): δ 7,47 (дд, 1=8,46, 10,48 Гц, 2Н), 6,74 (дд, 1=2,27, 8,59 Гц, 2Н), 3,97 (шир.с, 2Н), 1,76-2,02 (м, 4Н), 1,11 (тд, 1=7,71, 16,67 Гц, 6Н);

МС (Е8+): т/ζ = 198,0939 [МН+];

ВЭЖХ: 0=0,83 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

Пример 199. Диэтил (4-{[4-{[7-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол4-ил] амино }-5 -(трифторметил)пиримидин-2 -ил] амино } бензил)фосфонат.

Смесь диэтил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфоната (50,0 мг, 0,0796 ммоль), 1-ацетилпиперазина (0,510 г, 3,98 ммоль), бис-(дибензилиденацетон)палладия(0) (9,15 мг, 0,0159 ммоль) и Сз₂СО₃ (77,8 мг, 0,239 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) откачивают и продувают Ν₂ трижды и перемешивают при 100°С в течение ночи. Сырую смесь пропускают через картридж тиол-8РЕ для удаления Рб и затем очищают, используя МОР, выделяя указанное в заголовке соединение (10,5 мг, выход: 20%).

’Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОП): δ 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 6Н), 2,17 (с, 3Н), 3,04-3,10 (м, 2Н), 3,11-3,15 (м, 2Н), 3,19 (с, 3Н), 3,23 (д, 1=21,5 Гц, 2Н), 3,68-3,73 (м, 2Н), 3,73-3,79 (м, 2Н), 4,02-4,14 (м, 4Н), 4,54 (с, 2Н), 7,15 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,38 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 8,52 (шир.с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 676,35 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=0,97 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 200. Этил (4-{[4-{[7-(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)метилфосфинат.

Раствор этил (4-{ [4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)метилфосфината (44,8 мг, 0,106 ммоль) и 7-амино-4-(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-2-метил-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-она (соединение 183А, 29,0 мг, 0,106 ммоль) в запаянной микроволновой ампуле обрабатывают ТРА (24,4 мкл, 0,317 ммоль) облучают, используя СЕМ в течение 15 мин при 95°С. Реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают, используя систему 18СО СотЬШазб (0-5% МеОН/ОСМ), получая ~20 мг продукта, который представляет собой смесь 3,5:1 региоизмеров. Вещество кипятят и горячим тщательно растирают с ЕЮАс, выделяя основной региоизомер (предположительно цис-региоизомер).

’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 10,55 (шир.с, 1Н), 9,04 (шир.с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,44 (шир.с, 1Н), 7,29 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,06 (шир.с, 1Н), 6,92 (д, 1=7,70 Гц, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 4,25 (шир.с, 1Н), 4,00 (тд, 1=7,33, 14,66 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,25 (д, 1=17,96 Гц, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 2,37-2,47 (м, 1Н), 1,80-1,95 (м, 2Н), 1,63 (д, 1=12,10 Гц, 2Н), 1,44-1,53 (м, 2Н), 1,40 (д, 1=13,56 Гц, 5Н), 1,22 (т, 1=6,97 Гц, 3Н), 1,14 (с,

- 109 021801

3Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 662,27 (100) [МН+]; ВЭЖХ: 1_К=3,39 (ΖΡ3, неполярная 5 мин).

Пример 201. Диэтил (4-{[4-{[2-метил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол4-ил] амино }-5 -(трифторметил)пиримидин-2 -ил] амино } бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения диэтил (4-{[4{[7-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метил-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфоната (пример 199), используя диэтил [4-({4-[(7бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2ил}амино)бензил]фосфонат и коммерчески доступный Ν-метилпиперазин.

МС (Е§⁺): т/ζ = 648,35 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=0,70 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 202. Этил этил(4-{[4-{[7-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфинат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя этил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)этилфосфинат (соединение 202А, 0,075 г, 0,18 ммоль) и 7-амино-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (0,0527 г, 0,202 ммоль). Полученное соединение очищают, используя М^Ρ, получая указанное в заголовке соединение.

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): δ 10,58 (шир.с, 1Н), 9,89 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,36 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=6,57 Гц, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 3,87-4,00 (м, 2Н), 3,18 (дд, 1=4,55, 16,93 Гц, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 1,93 (д, 1=9,35 Гц, 2Н), 1,76 (д, 1=12,38 Гц, 2Н), 1,51-1,68 (м, 4Н), 1,23-1,36 (м, 2Н), 1,19 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,00 (тд, 1=7,71, 17,68 Гц, 3Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 632,2089 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,35 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

Соединение 202А. Этил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)этилфосфинат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения диэтил (4-{[4хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфоната, используя 2,4-дихлор-5трифторметилпиримидин (0,150 г, 0,691 ммоль) и этил (4-аминобензил)этилфосфинат (соединение 202В, 0,173 г, 0,760 ммоль). После стандартной экстрактивной обработки соединение очищают, используя систему ЧСО СотЫйакЬ, элюируя 80-100% ЕЮАс в гептане, получая смесь указанного в заголовке соединения и региоизомера.

МС (Е§⁺): т/ζ = 410,0876 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,46 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

Соединение 202В. Этил (4-аминобензил)этилфосфинат.

К раствору этил этил(4-нитробензил)фосфината (соединение 202С, 0,98 г, 3,8 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляют палладий на активированном угле 10 вес.% (0,20 г, 0,19 ммоль) и откачивают и продувают водородом (3х). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через слой целлита и полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая 0,848 г, 98% выход, указанного в заголовке соединения.

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): δ 6,90 (дд, 1=2,15, 8,46 Гц, 2Н), 6,48 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 3,80-3,93 (м, 2Н), 2,93 (дд, 1=3,66, 16,29 Гц, 2Н), 1,17 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,05 (т, 1=6,95 Гц, 2Н), 0,88-1,00 (м, 4Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 229,1305 [МН+];

- 110 021801

ВЭЖХ: 1_К=0,83 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

Соединение 202С. Этил этил(4-нитробензил)фосфинат.

В раствор дихлорэтилфосфина (2,5 г, 19 ммоль) в ТГФ (11 мл) медленно добавляют этоксид натрия (2,86 г, 42,0 ммоль) при 0°С и перемешивают в течение 15 мин. В реакционную смесь добавляют пнитробензилбромид (4,1 г, 19 ммоль) в запаянной ампуле и перемешивают при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают, используя систему 18СО СотЫЛакЬ, элюируя 0-5% МеОН в ЭСМ, получая указанное в заголовке соединение.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д₆): δ 8,19 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,55 (дд, 1=2,02, 8,84 Гц, 2Н), 3,83-4,04 (м, 2Н), 3,41 (д, 1=16,93 Гц, 2Н), 1,58-1,73 (м, 2Н), 1,16 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 0,94-1,06 (м, 3Н).

Пример 203. Диэтил [4-({4-[(3-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат и 5-амино-3метилхинолин-4(1Н)-он (соединение 203А).

Ή ЯМР (ДМСО-Д₆, 400 МГц): δ 1,18 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 2,00 (с, 3Н), 3,15-3,25 (м, 2Н), 3,96 (кв.д, 1=7,37, 7,20 Гц, 4Н), 7,16 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 1=8,59, 2,27 Гц, 2Н), 7,51 (т, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 7,97 (д, 1=5,81 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,71 (шир.с, 1Н), 9,84 (с, 1Н), 12,01 (д, 1=6,06 Гц, 1Н), 14,42 (шир.с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 562,13 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 203А. 5-Амино-3-метилхинолин-4(1Н)-он.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения 2-амино-5фтор-Ы-метилбензамида (соединение 102А), используя 3-метил-5-нитрохинолин-4(1Н)-он (Еиг. 1. МеД. СЬет. 1992, 37, 547-570).

Ή ЯМР (ДМСО-Д₆, 400 МГц): δ 1,87 (д, 1=0,76 Гц, 3Н), 6,21 (дд, 1=7,83, 1,01 Гц, 1Н), 6,40 (дд, 1=8,08, 1,01 Гц, 1Н), 7,12 (т, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=5,94, 0,88 Гц, 1Н), 11,19 (д, 1=5,05 Гц, 1Н);

МС (Е8⁺): га/ζ 175,07 [МН+] (ТОР, полярная).

Пример 204. Диэтил [3-метокси-4-({4-[(3-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и 5-амино-3метилхинолин-4(1Н)-он (соединение 203А).

Ή ЯМР (ДМСО-Д₆, 400 МГц): δ 1,20 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 1,98 (с, 3Н), 3,24-3,31 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,94-4,04 (м, 4Н), 6,90 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 7,08 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,34-7,44 (м, 1Н), 7,50 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,48 (шир.с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 11,86 (шир.с, 1Н), 14,41 (с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 592,14 [МН+] (ТОР, полярная).

- 111 021801

Пример 205. Диэтил [4-({4-[(7-метокси-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат и 7-амино-4-метокси-2метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 205А).

МС (Е§⁺): т/ζ = 581,20 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=1-08 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Соединение 205А. 7-Амино-4-метокси-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

Рй/С (7,67 мг, 0,0720 ммоль) добавляют к раствору 4-метокси-2-метил-7-нитро-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-она в МеОН (2 мл) и ЕЮАс (2 мл) и смесь гидрируют при стандартной температуре и давлении в течение ночи. Раствор фильтруют и указанное в заголовке соединение дополнительно не очищают.

МС (Е§⁺): т/ζ = 193,14 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=0,65 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Соединение 205В. 4-Метокси-2-метил-7-нитро-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1 -он.

Смесь 4-гидрокси-2-метил-7-нитро-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (соединение 205С, 50,0 мг, 0,240 ммоль), карбоната калия (49,8 мг, 0,360 ммоль) в ДМФ (2 мл, 20 ммоль) обрабатывают метилйодидом (22,4 мкл, 0,360 ммоль) и оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в ЕЮАс и промывают водой и солевым раствором и сырое вещество очищают, используя систему 1§СО СотЫЛаШ (МеОН в ОСМ: 0-1%), получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества. (27 мг, выход: 50%).

¹Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОО): δ 3,17 (с, 3Н), 4,02 (с, 3Н), 4,44 (с, 2Н), 7,27 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,8 Гц, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 223,19 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=0,76 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Соединение 205С. 4-Гидрокси-2-метил-7-нитро-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

Трифтор(2-метил-7-нитро-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)борат калия (соединение 205Ό, 100,0 мг, 0,3355 ммоль) обрабатывают 9 М перекисью водорода в Н2О (30 мл, 270 ммоль) и 2,0 М гидроксида натрия в Н₂О (6 мл, 12 ммоль) тремя порциями в течение 7 дней (при комнатной температуре). Полученную смесь разбавляют ЕЮАс и водой, после чего водный слой подкисляют до рН 1-2. Продукт выпадает в осадок и его собирают фильтрованием. Слой ЕЮАс концентрируют и обнаруживают, что он также содержит искомый продукт. Объединенный продукт дополнительно не очищают.

МС (Е§⁺): т/ζ = 209,12 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=0,61 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Соединение 205Ό. Трифтор(2-метил-7-нитро-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)борат калия.

К раствору 2-метил-7-нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидроизоиндол1- она (соединение 205Е, 2,0 г, 6,29 ммоль) в метаноле (25 мл) добавляют гидрофторид калия в воде (4,5 М, 9,0 мл, 40,5 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Образовавшееся твердое вещество собирают фильтрованием, промывают горячим ацетоном (25 мл) и сушат на воздухе, получая 1,75 г указанного в заголовке соединения (выход: 94%).

¹Н ЯМР (10(0 300 МГц): δ 2,94 (с, 3Н), 4,30 (с, 2Н), 7,50 (м, 2Н).

Соединение 205Е. 2-Метил-7-нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-2,3дигидроизоиндол-1-он.

Рй₂(йЪа)₃ (2,02 г, 2,21 ммоль) и трициклогексилфосфин (2,48 г, 8,85 ммоль) перемешивают в течение 30 мин в дегазированном азотом растворе диоксана (375 мл). К смеси добавляют 4-бром-2-метил-7нитро-2,3-дигидроизоиндол-1-он (20,0 г, 73,8 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (24,4 г, 96 ммоль) и КОАс (11,58 г, 118,1 ммоль) и смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры выпавший осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат выпаривают досуха и остаток тщательно растирают с диизопропиловым эфиром (100 мл) и фильтруют, получая

2- метил-7-нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он в виде твердого вещества желтого цвета (16,0 г, 68%).

¹Н ЯМР (СПС1₃, 500 МГц): δ 1,34 (с, 12Н), 3,24 (с, 3Н), 4,58 (с, 2Н), 7,68 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=7,5 Гц, 1Н).

- 112 021801

Пример 206. Диэтил [4-({4-[(7-этокси-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат и 7-амино-4-этокси-2метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 206А).

МС (Е8+): т/ζ = 594,25 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,14 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Соединение 206А. 7-Амино-4-этокси-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения 7-амино-4метокси-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (соединение 205А), используя 4-этокси-2-метил-7нитро-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 206В).

МС (Е8+): т/ζ = 207,16 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=0,78 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Соединение 206В. 4-Этокси-2-метил-7-нитро-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения 4-метокси-2метил-7-нитро-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (соединение 205В), используя 4-гидрокси-2-метил-7нитро-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он и иодоэтан (соединение 205С, 28,8 мкл, 0,360 ммоль).

'Н ЯМР (400 МГц, СИ₃ОП): δ 1,47 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 3,17 (с, 3Н), 4,27 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 7,23 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=8,8 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 251,21 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_к=1,06 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Пример 207. Диэтил (4-{[4-{[2-метил-3-оксо-7-(пропан-2-илокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат и 7-амино-2-метил-4(пропан-2-илокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 207А).

МС (Е8+): т/ζ = 608,27 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1/=1,18 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Соединение 207А. 7-Амино-2-метил-4-(пропан-2-илокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1 -он.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения 7-амино-4метокси-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (соединение 205А), используя 2-метил-7-нитро-4(пропан-2-илокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 207В).

МС (Е8+): т/ζ = 222,21 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_к=0,93 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Соединение 207В. 2-Метил-7-нитро-4-(пропан-2-илокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1 -он.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения 4-метокси-2метил-7-нитро-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (соединение 205В), используя 4-гидрокси-2-метил-7нитро-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он и 4-гидрокси-2-метил-7-нитро-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 205С, 50,0 мг, 0,240 ммоль) и изопропилйодид.

'Н ЯМР (400 МГц, СИ₃ОП): δ 1,40 (д, 1=6,1 Гц, 6Н), 3,15 (с, 3Н), 4,37 (с, 2Н), 4,80-4,87 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,8 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 237,18 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1/=0,94 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Пример 208. Диэтил (4-{[4-{[2-метил-7-(морфолин-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат и 7-амино-2-метил-4(морфолин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 208А).

- 113 021801

МС (ЕЗ+): т/ζ = 636,24 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,05 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Соединение 208А. 7-Амино-2-метил-4-(морфолин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения 7-амино-4метокси-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (соединение 205А), используя 2-метил-4-(морфолин-4ил)-7-нитро-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 208В).

МС (ЕЗ+): т/ζ = 248,23 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=0,62 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Соединение 208В. 2-Метил-4-(морфолин-4-ил)-7-нитро-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1 -он.

Смесь 4-бром-2-метил-7-нитро-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (100,0 мг, 0,3689 ммоль), морфолина (321,7 мкл, 3,689 ммоль), Э1РЕЛ (642,6 мкл, 3,689 ммоль) в ДМФ (4 мл) смешивают в запаянной ампуле в атмосфере аргона и нагревают при 90°С в течение 4 дней. Сырое вещество очищают, используя МЭР непосредственно в основных условиях, получая искомый продукт.

МС (ЕЗ+): т/ζ = 278,24 (100) [МН+];

ВЭЖХ: Г_К=0,81 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Пример 209. Диэтил [3-метокси-4-({4-[(7-метокси-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и 7-амино-4метокси-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 205А).

МС (ЕЗ+): т/ζ = 610,25 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=1-10 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 210. Диэтил [4-({4-[(7-этокси-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)-3 -метоксибензил] фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и 7-амино-4этокси-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 206А).

МС (ЕЗ+): т/ζ = 624,28 (100) [МН+];

ВЭЖХ: Г_К=1,16 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 211. Диэтил (3-метокси-4-{[4-{[2-метил-3-оксо-7-(пропан-2-илокси)-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и 7-амино-2метил-4-(пропан-2-илокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 207А).

МС (ЕЗ+): т/ζ = 638,26 (100) [МН+];

ВЭЖХ: Г_К=1,21 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

- 114 021801

Пример 212. Диэтил (4-{[4-{[7-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 199, используя диэтил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат и тиоморфолин-1,1-диоксид и заменяя С§₂СО₃ на К₃РО₄.

МС (Е8+): т/ζ = 683,25 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=0,98 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 215. Диэтил (3-метокси-4-{[4-{[2-метил-7-(морфолин-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и 7-амино-2метил-4-(морфолин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 208А).

МС (Е8+): т/ζ = 665,33 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,07 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 216. 2-Метоксиэтил (3-метокси-4-{[4-{[2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)метилфосфинат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя 2метоксиэтил (4-амино-3-метоксибензил)метилфосфинат и 2-{[2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4ил]амино}-Ы-метилбензамид (соединение 104А).

Ή ЯМР (ДМСО-й₆, 400 МГц): δ 1,33 (д, 1=14,15 Гц, 3Н), 2,76 (д, 1=4,55 Гц, 3Н), 3,21 (д, 1=17,94 Гц, 2Н), 3,26 (с, 3Н), 3,48-3,52 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 4,03 (ддт, 1=6,19, 4,48, 3,13, 3,13 Гц, 2Н), 6,81-6,87 (м, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,07 (т, 1=7,45 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,64-7,70 (м, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,72 (д, 1=4,29 Гц, 1Н), 8,79 (шир.с, 1Н), 11,43 (с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 568,15 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 216А. 2-Метоксиэтил (4-амино-3-метоксибензил)метилфосфинат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения 2-амино-5фтор-Ы-метилбензамида (соединение 102А), используя 2-метоксиэтил (3-метокси-4нитробензил)метилфосфинат (соединение 216В).

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 1,39 (д, 1=13,64 Гц, 3Н), 3,10 (д, 1=17,43 Гц, 2Н), 3,39 (с, 3Н), 3,54-3,59 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 4,09-4,14 (м, 2Н), 6,66-6,71 (м, 1Н), 6,76-6,79 (м, 1Н), 6,80 (т, 1=1,89 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 274,11 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 216В. 2-Метоксиэтил (3-метокси-4-нитробензил)метилфосфинат.

К смеси (3-метокси-4-нитробензил)метилфосфиновой кислоты (соединение 216С (0,250 г, 1,02 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтана (0,287 мл, 3,06 ммоль) в ДМФ (3,0 мл) добавляют карбонат калия (0,169 г, 1,22 ммоль) и п-Вц₄№ (0,188 г, 0,510 ммоль). Реакционную смесь нагревают и оставляют при 50°С в течение 16 ч при перемешивании. Реакционную смесь гасят водой (10 мл) и экстрагируют ЕЮАс (15 мл). Органический слой промывают водой (10 мл), промывают солевым раствором (10 мл), сушат над №о8О₃, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении, получая масло желтого цвета. Сырое

- 115 021801 вещество очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле, используя систему СотЫйакк ΚΓ, используя 1:1 ΕίΟΑс-^СМ/МеΟΗ (100:0^90:10) в качестве элюента. Содержащие продукт фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая масло желтого цвета, 0,140 г (выход: 45%).

^!Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 1,47 (д, 1=13,89 Гц, 3Н), 3,24 (дд, 1=17,43, 3,79 Гц, 2Н), 3,39 (с, 3Н), 3,51-3,62 (м, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 4,14 (ддд, 1=8,27, 4,42, 4,23 Гц, 2Н), 6,93 (дт, 1=8,34, 1,89 Гц, 1Н), 7,12 (т, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 1=8,21, 0,63 Гц, 1Н);

МС (Εδ+): т/ζ = 304,08 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 216С. (3-Метокси-4-нитробензил)метилфосфиновая кислота.

Раствор этил (3-метокси-4-нитробензил)метилфосфината (соединение 216Ό, 0,500 г, 1,83 ммоль) в 37% НС1 (5,00 мл) перемешивают при 100°С в течение 6 ч. Полученную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая искомый продукт в виде пены желтого цвета, 457,2 мг (выход: 102%). Полученный материал используют в последующих реакциях без какой-либо дополнительной очистки.

^!Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 1,41 (д, 1=13,89 Гц, 3Н), 3,13 (д, 1=16,42 Гц, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 6,89 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=8,34 Гц, 1Н);

МС (Εδ+): т/ζ = 246,05 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 216Ό. Этил (3-метокси-4-нитробензил)метилфосфинат.

Смесь 4-(бромметил)-2-метокси-1-нитробензола (1,50 г, 6,10 ммоль) и диэтоксиметилфосфина (1,00 г, 7,34 ммоль) нагревают при 100°С в течение 16 ч в запаянной ампуле. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая масло темно-желтого цвета. Сырое вещество очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле, используя систему ΙδΕΌ СотЫйакк ΚΓ, используя 1:1 ^СМ-ΕιΟΑс/МеΟΗ (100:0^95:5) в качестве элюента. Содержащие продукт фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество желтого цвета, 0,622 г (выход: 37%).

^!Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 1,32 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,45 (д, 1=13,89 Гц, 3Н), 3,20 (дд, 1=17,31, 5,94 Гц, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 4,01-4,12 (м, 2Н), 6,92 (ддд, 1=8,21, 2,02, 1,89 Гц, 1Н), 7,09 (т, 1=1,89 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,34 Гц, 1Н);

МС (Εδ+): т/ζ = 274,07 [МН+] (ТОР, полярная).

Пример 217. (А) бис-(2-Метоксиэтил)(4-{[4-{[7-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат.

Соединение 218. (В) бис-(2-Метоксиэтил)(4-{[2-{[7-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат.

Указанные в заголовке соединения получают в соответствии со способом получения соединения 102, используя бис-(2-метоксиэтил)(4-{ [4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат (пример 217А/В, 107 мг, 0,208 ммоль) и 7-амино-4-(4-гидроксициклогексил)-2метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (73,2 мг, 0,281 ммоль). Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают, используя систему Те1ейуие/КСО СоШЫЙакЬ, элюируя 0-15% 7н. ΝΜ₃ (МеΟΗ):ΕίΟΑс. Собранное вещество все еще не было чистым и его снова очищают, используя МОР (в кислотных условиях; муравьиная кислота), в результате чего успешно выделяют два региоизомера.

Соединение примера 217 (А) в условиях ЖХ/МС элюируется первым (ΐ_Κ=1,36 мин) и его выделяют в виде твердого вещества белого цвета (49,5 мг, 32%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 10,56 (с, 1Н), 9,05 (шир.с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,27-8,43 (м, 1Н), 7,44 (шир.с, 1Н), 7,30 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,92 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 4,01-4,09 (м, 4Н), 3,75 (с, 3Н), 3,46-3,49 (м, 4Н), 3,33 (д, 1=21,7 Гц, 2Н), 3,24 (с, 6Н), 3,06 (с, 3Н), 2,38-2,47 (м, 1Н), 1,92 (дд, 1=12,0, 2,1 Гц, 2Н), 1,66-1,76 (м, 2Н), 1,60 (кв, 1=11,8 Гц, 2Н), 1,21-1,34 (м, 2Н);

МС (Εδ+): т/ζ = 738,22 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=1,36 мин (ТОР; полярная 3 мин) [сигналы метинциклогексанола и спиртовой протон перекрываются сигналом Н₂О (или ДМСО) в ¹Н ЯМР].

- 116 021801

Соединение 218 (В) в условиях ЖХМС элюируется вторым (1^=1,43 мин) и его выделяют в виде твердого вещества не совсем белого цвета (41,0 мг, 26%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 10,20 (с, 1Н), 8,47 (шир.с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,78 (шир.с, 1Н), 7,39 (шир.с, 1Н), 7,25 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,98 (дт, 1=8,1, 2,0 Гц, 1Н), 4,58 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 4,01-4,13 (м, 4Н), 3,72 (с, 3Н), 3,47-3,51 (м, 4Н), 3,41 (д, 1=22,2 Гц, 2Н), 3,25 (с, 6Н), 3,04 (с, 3Н), 2,352,46 (м, 1Н), 1,91 (д, 1=9,3 Гц, 2Н), 1,52-1,74 (м, 4Н), 1,17-1,33 (м, 2Н);

МС (Е8+): т/ζ = 738,28 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_к=1,43 мин (ТОР; полярная 3 мин) [сигнал метинциклогексанола перекрывается или сигналом ДМСО, или сигналом воды в 'Н ЯМР].

Примеры 217А и 217В. бис-(2-Метоксиэтил)(4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}3-метоксибензил)фосфонат [А] и бис-(2-метоксиэтил)(4-{[2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат [В].

Указанные в заголовке соединения получают в соответствии со способом получения диэтил (4-{[4хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфоната, используя бис-(2-метоксиэтил)(4амино-3-метоксибензил)фосфонат (соединение 217С) и 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидин. [А] и [В] переносят на последующие стадии в виде смеси.

Соединение 217С. бис-(2-Метоксиэтил)(4-амино-3-метоксибензил)фосфонат.

Смесь бис-(2-метоксиэтил)(4-нитро-3-метоксибензил)фосфоната (соединение 217Ό, 4,5 г,

12,4 ммоль) и 5% Ра/С (2 г, влажный) в МеОН (100 мл) гидрируют при давлении водорода 50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа) при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют и полученный фильтрат концентрируют, получая искомый продукт (4 г, 97%).

Ή ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц): δ 3,11 (д, 1=21,2 Гц, 2Н), 3,34 (с, 6Н), 3,49 (м, 4Н), 3,81 (с, 3Н), 4,05 (м, 4Н), 6,12 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,20 (дд, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н).

Соединение 217Ό. бис-(2-Метоксиэтил)(3-метокси-4-нитробензил)фосфонат.

При 0°С к раствору 2-метоксиэтанола (6 г, 78,9 ммоль) и ТЕА (14 г, 120 ммоль) по каплям добавляют раствор дихлорида 3-метокси-4-нитробензилфосфоновой кислоты (соединение 114С, 20 г) в ТГФ (100 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при 70°С в течение 18 ч. Растворитель удаляют и остаток очищают, используя колоночную хроматографию, получая 4,5 г искомого продукта (выход: 44%).

Пример 219. (А) бис-(2-Метоксиэтил)[3-метокси-4-({4-[(2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол4-ил)амино] -5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил] фосфонат.

Соединение 220. (В) бис-(2-Метоксиэтил)[3-метокси-4-({2-[(2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил)амино] -5 -(трифторметил)пиримидин-4-ил}амино)бензил] фосфонат.

Указанные в заголовке соединения получают в соответствии со способом получения соединения 102, используя бис-(2-метоксиэтил)(4-{ [4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат (217А/В, 107 мг, 0,208 ммоль) и 7-амино-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1он (56,2 мг, 0,346 ммоль). Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают, вначале используя систему Те1еауие/18СО СотЬШакЬ, элюируя 0-15% 7н. ΝΉ₃ (МеОН):ЕЮАс с последующим МОР (в кислотных условиях; муравьиная кислота), в результате чего успешно выделяют два региоизомера.

Соединение примера 219 (А) в условиях ЖХМС элюируется первым (1_к=1,39 мин) и представляет собой твердое вещество белого цвета (48,4 мг, 36%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 10,57 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,33 (шир.с, 1Н), 7,41 (дд, 1=6,8, 6,3 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,91 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 3,99-4,11 (м, 4Н), 3,74 (с, 3Н), 3,44-3,52 (м, 4Н), 3,33 (д, 1=21,5 Гц, 2Н), 3,25 (с, 6Н), 3,06 (с, 3Н);

МС (Е8+): т/ζ = 640,15 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_к=1,39 мин (ТОР; полярная 3 мин).

Соединение 220 (В) в условиях ЖХМС элюируется вторым (1^=1,49 мин) и представляет собой твердое вещество не совсем белого цвета (43,4 мг, 32%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 10,21 (с, 1Н), 8,53 (шир.с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,84 (шир.с, 1Н), 7,39 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,12 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,97 (дт, 1=7,9, 2,1 Гц, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,02-4,10 (м, 4Н), 3,71 (с, 3Н), 3,45-3,52 (м, 4Н), 3,38 (д, 1=22,0 Гц, 2Н), 3,25 (с, 6Н), 3,04 (с, 3Н);

МС (Е8+): т/ζ = 640,16 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_κ=1,49 мин (ТОР; полярная 3 мин).

- 117 021801

Пример 221. бис-(2-Метоксиэтил)(3 -метокси-4-{ [4-{ [2-(метилкарбамоил)фенил]амино }-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя 2-{[2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}^-метилбензамид (соединение 104А, 50,0 мг, 0,15 ммоль) и бис-(2-метоксиэтил)(4-амино-3-метоксибензил)фосфонат (соединение 217С, 55,4 мг, 0,17 ммоль). После очистки получают 58,1 мг (61%) искомого продукта.

'Н ЯМР (400 МГц, МеОО): δ 8,24-8,35 (м, 2Н), 7,95 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=7,83, 1,52 Гц, 1Н), 7,46 (ддд, 1=8,53, 7,39, 1,52 Гц, 1Н), 7,16 (тд, 1=7,58, 1,01 Гц, 1Н), 6,96 (т, 1=2,02 Гц, 1Н), 6,72-6,80 (м, 1Н), 4,05-4,16 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 3,50-3,57 (м, 4Н), 3,33 (с, 6Н), 3,20-3,29 (м, 2Н), 2,89 (с, 3Н);

МС (Е8+): т/ζ = 628,16/629,20 (100/98) [МН+];

ВЭЖХ: !_К=1,39 мин (М1сготакк ТОР: полярная 3 мин).

Пример 223. Диэтил (4-{[4-{[7-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол4-ил] амино }-5 -(трифторметил)пиримидин-2 -ил] амино }-3 -метоксибензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 199, используя диэтил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)-3-метоксибензил]фосфонат и 1-ацетилпиперазин.

МС (Е8+): т/ζ = 706,38 (100) [МН+];

ВЭЖХ: !_К=0,99 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 224. Диэтил (3-метокси-4-{[4-{[2-метил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 199, используя диэтил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)-3-метоксибензил]фосфонат и Ν-метилпиперазин.

МС (Е8+): т/ζ = 678,34 (100) [МН+];

ВЭЖХ: !_К=0,71 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

- 118 021801

Пример 225. трет-Бутил [4-(7-{[2-({4-[(диэтоксифосфорил)метил]фенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)пиперазин-1ил]ацетат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 199, используя диэтил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат и трет-бутиловый эфир пиперазин-1-уксусной кислоты.

МС (Е8⁺): т/ζ = 748,41 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_κ=0,85 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 22б. трет-Бутил [4-(7-{[2-({4-[(диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)пиперазин-1ил]ацетат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 199, используя диэтил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)-3-метоксибензил]фосфонат и трет-бутиловый эфир пиперазин-1-уксусной кислоты.

МС (Е8⁺): т/ζ = 778,42 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_к=0,8б мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 227. Диэтил (4-{[4-{[7-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 199, используя диэтил [4-({ 4-[(7-бром-2-метил-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино] -5 (трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил] фосфонат и 3 -гидроксиазетидин.

МС (Е8⁺): т/ζ = 621,25 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1|<=0,89 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 228. Диэтил (3-метокси-4-{[4-({2-метил-3-оксо-7-[транс-4-(фосфоноокси)циклогексил]-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

К раствору диэтил [4-({4-[(7-{транс-4-[(ди-трет-бутоксифосфорил)окси]циклогексил}-2-метил-3оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)-3метоксибензил]фосфоната (соединение 228А, 38,5 мг, 0,044 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют ТРА (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители затем удаляют в вакууме и остаток очищают, используя МОР (в услових муравьиной кислоты), получая 31,9 мг искомого продукта (выход: 95%).

'Н ЯМР (ДМСО-й_б, 400 МГц): δ 1,19 (т, 1=7,б Гц, бН), 1,41-1,46 (м, 2Н), 1,66-1,76 (м, 4Н), 2,12-2,15 (м, 2Н), 2,49 (м, 1Н), 3,04 (с, 3Н), 3,29 (д, 1=21,20 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,96-4,03 (м, 4Н), 4,12 (м, 1Н), 4,47

- 119 021801 (с, 2Н), 6,89 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,36 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,43 (шир.с, 1Н), 8,36 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 10,54 (с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 758,21 [МН+];

ВЭЖХ: 1_к=1,27 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Соединение 228А. Диэтил [4-({4-[(7-{транс-4-[(ди-трет-бутоксифосфорил)окси]циклогексил}-2метил-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино] -5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)-3 метоксибензил]фосфонат.

Раствор диэтил (4-{ [4-{ [7-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино }-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино }-3 -метоксибензил)фосфоната (100,0 мг, 0,15 ммоль), ди(Ίрет-бутил)-N,N-диэтилфосфорамидита (367,9 мг, 1,48 ммоль) и 1Н-тетразола (113,7 мг, 1,62 ммоль) в ЭСМ (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем полученную смесь охлаждают до -78°С и добавляют тСРВА (43,65 мг, 0,18 ммоль). Полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч и перемешивают в течение еще 14 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (5% 7н. аммиак в МеОН в ЭСМ), получая 38,5 мг искомого продукта.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 1,27 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,51 (с, 18Н), 1,60-1,71 (м, 4Н), 1,90-1,93 (м, 2Н), 2,30-2,32 (м, 2Н), 2,52 (дт, 1=2,4, 7,2 Гц, 1Н), 3,18 (д, 1=21,60 Гц, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 4,00-4,09 (м, 4Н), 4,38 (с, 2Н), 6,88 (дт, 1=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,95 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 8,28 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,64 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 10,51 (с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 870,39 [МН+];

ВЭЖХ: Д=4,67 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Пример 229. Диэтил (4-{[4-{[7-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил] амино }-5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино }-3 -метоксибензил) фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 199, используя диэтил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)-3-метоксибензил]фосфонат и 3-гидроксиазетидин.

МС (Е8+): т/ζ = 651,24 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_к=0,91 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Соединение 230. (А выше) 4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-7-{[4-({4-[(2-оксидо-1,3,2диоксафосфинан-2-ил)метил]фенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он.

Пример 230. (В выше) 4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-7-{[2-({4-[(2-оксидо-1,3,2диоксафосфинан-2-ил)метил]фенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он.

Указанные в заголовке соединения получают в соответствии со способом получения соединения 102, используя 4-хлор-Н-{4-[(2-оксидо-1,3,2-диоксафосфинан-2-ил)метил]фенил}-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин (соединение 230А, 22,8 мг, 0,0559 ммоль) и 7-амино-4-(4-гидроксициклогексил)-2метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (22,0 мг, 0,0845 ммоль). Сырое вещество очищают, используя систему Те1еДупе/18СО СотЫйакЬ, элюируя 0-15% 7н. ΝΉ₃ (МеОН):ЕЮАс. Собранное вещество представляет собой смесь региоизомеров и его снова очищают, используя суперкритическую жидкостную хроматографию (8ирегсгШса1 Р1шД СЬгота1одгарЬу (8РС)). Соединение 230 (А) элюируется первым, как менее полярное соединение (1р=1,29 мин), и его выделяют в виде 9,4 мг твердого вещества белого цвета, (26%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д₆): δ 10,12 (шир.с, 1Н), 8,93 (шир.с, 1Н), 8,31 (шир.с, 1Н), 7,97 (шир.с, 1Н), 7,34 (шир.с, 4Н), 7,20 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,48-4,60 (м, 3Н), 4,44 (с, 2Н), 4,29-4,41 (м, 2Н), 3,42-3,54 (м, 3Н), 3,04 (с, 3Н), 2,34-2,44 (м, 1Н), 2,01-2,14 (м, 1Н), 1,87-1,96 (м, 1=9,6 Гц, 2Н), 1,82 (дд, 1=14,5, 2,4 Гц, 1Н), 1,51-1,70 (м, 4Н), 1,19-1,32 (м, 2Н);

МС (Е8+): т/ζ = 632,18 (100) [МН+];

- 120 021801

ВЭЖХ: 1_К=1,29 мин (ТОР; полярная 3 мин).

Соединение примера 230 (В) элюируется после как более полярное соединение (0=1,27 мин), и его выделяют в виде 11,7 мг твердого вещества белого цвета, (33%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 10,57 (шир.с, 1Н), 9,87 (шир.с, 1Н), 8,55 (шир.с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=2,3 Гц, 2Н), 7,33 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,56-4,86 (м, 1Н), 4,41-4,56 (м, 4Н), 4,27-4,40 (м, 2Н), 3,46-3,55 (м, 1Н), 3,36-3,44 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 2,07 (ддд, 1=14,6, 10,5, 10,3 Гц, 1Н), 1,93 (д, 1=10,1 Гц, 2Н), 1,67-1,84 (м, 3Н), 1,51-1,64 (м, 2Н), 1,21-1,36 (м, 2Н);

МС (Е8+): т/ζ = 632,18 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,27 мин (ТОР; полярная 3 мин).

Соединение 230А. 4-Хлор-И-{4-[(2-оксидо-1,3,2-диоксафосфинан-2-ил)метил]фенил}-5(трифторметил)пиримидин-2-амин.

Соединение 230В. 2-Хлор-И-{4-[(2-оксидо-1,3,2-диоксафосфинан-2-ил)метил]фенил}-5(трифторметил)пиримидин-4-амин [В].

Указанные в заголовке соединения получают в соответствии со способом получения диэтил (4-{[4хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфоната, используя 4-[(2-оксидо-1,3,2диоксафосфинан-2-ил)метил]анилин (соединение 230С) и 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидин.

Соединение 230С. 4-[(2-Оксидо-1,3,2-диоксафосфинан-2-ил)метил]анилин.

К раствору 2-оксида 2-(4-нитробензил)-1,3,2-диоксафосфинана (соединение 2300, 70 мг, 0,27 ммоль) в безводном ТГФ добавляют 10% Ра/С (10 мг). Полученную смесь нагревают при 50°С при давлении водорода 50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа) в течение 6 ч. Катализатор отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют, получая искомый продукт (50 мг, выход: 80%).

Ή ЯМР (СО₃ОО, 400 МГц): δ 1,72-1,76 (м, 1Н), 1,98-2,02 (м, 1Н), 3,19 (д, 1=20,4 Гц, 2Н), 4,28-4,40 (м, 4Н), 6,68 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,03 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).

Соединение 2300. 2-Оксид 2-(4-нитробензил)-1,3,2-диоксафосфинана.

Сырой дихлорид (4-нитробензил)фосфоновой кислоты (соединение 230Е выше) растворяют в безводном ТГФ (20 мл). К полученному раствору добавляют ТЕА (840 мг, 7,5 ммоль) и 1,3-пропандиол (190 мг, 2,5 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, концентрируют и остаток очищают, используя колоночную хроматографию, получая искомый продукт (70 мг).

Ή ЯМР (СО₃ОО, 400 МГц): δ 2,85 (д, 1=20,0 Гц, 2Н), 3,28-3,30 (м, 2Н), 3,55-3,58 (м, 2Н), 3,75-7,78 (м, 2Н), 6,64 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).

Соединение 230Е. Дихлорид (4-нитробензил)фосфина.

Раствор (4-нитробензил)фосфоновой кислоты (500 мг, 2,3 ммоль) в тионилхлориде (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Избыток тионилхлорида удаляют при пониженном давлении, получая остаток, который используют на следующей стадии без очистки.

Пример 231. Диэтил (3-метокси-4-{[4-{[2-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат (30,0 мг, 0,0661 ммоль) и 3-амино-И-метилпиридин-2-карбоксамид (соединение 231С, 15,0 мг, 0,0992 ммоль) переносят в ТРЕ (2,7 мл, 37 ммоль) и обрабатывают ТРА (15,3 мкл, 0,198 ммоль). Полученную смесь облучают, используя СЕМ в течение 120 мин при 100°С. Реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат над Иа₂8О₄, фильтруют, концентрируют и очищают, используя систему 18СО СотЬШакЬ (элюируя 0-4% МеОН/ОСМ), выделяя после концентрирования соответствующих фракций и сушки в вакууме искомый продукт в виде 20,8 мг твердого вещества белого цвета.

- 121 021801

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 1,19 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 2,81 (д, 1=4,80 Гц, 3Н), 3,28 (д, 1=20,50 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,94-4,04 (м, 4Н), 6,90 (дт, 1=8,15, 1,99 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,33-7,51 (м, 2Н), 8,21 (д, 1=3,54 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 9,08 (шир.с, 1Н), 9,11 (кв, 1=4,21 Гц, 1Н), 12,45 (с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 569,10 (100) [М+1];

ВЭЖХ: 0=1,52 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Соединение 231А. 3-Амино-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид.

Раствор 3-аминопиколиновой кислоты (0,3 г, 2 ммоль) в ДМФ (2,0 мл, 26 ммоль) охлаждают до 0°С, обрабатывают ОГРЕА (7,57 мл, 43,4 ммоль), метиламингидрохлоридом (1,47 г, 21,7 ммоль) и ТВТи (0,837 г, 2,61 ммоль). Колбу запаивают и полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс трижды. Объединенные органические слои сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют, получая масло, которое пропускают через ионообменную колонку (8СX). МеОН/ЫН₃ промывки объединяют, выделяя 108 мг масла коричневого цвета, которое кристаллизуется при стоянии.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 2,76 (д, 1=4,80 Гц, 3Н), 6,81 (шир.с, 2Н), 7,13 (дд, 1=8,30, 1,50 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 1=8,30, 4,30 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=4,17, 1,39 Гц, 1Н), 8,52 (д, 1=3,79 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 152,04 [МН+].

Пример 232. Диэтил (4-{[4-{[6-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-(метилкарбамоил)пиридин-3ил] амино }-5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино }-3 -метоксибензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 231, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат (44,9 мг, 0,0989 ммоль) и 3-амино-6-(транс-4-гидроксициклогексил)-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид (пример 232А, 37 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат над №₂8О₄, фильтруют, концентрируют и очищают, используя систему ОСО СотЫйакЬ (элюируя 0-4% МеОН/ЭСМ), выделяя после концентрирования соответствующих фракций и сушки в вакууме искомый продукт в виде 44,5 мг твердого вещества белого цвета.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 1,20 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 1,23-1,33 (м, 2Н), 1,59-1,72 (м, 2Н), 1,77-1,86 (м, 2Н), 1,94 (дд, 1=13,01, 3,66 Гц, 2Н), 2,56-2,67 (м, 1Н), 2,83 (д, 1=4,80 Гц, 3Н), 3,28 (д, 1=17,94 Гц, 2Н), 3,45-3,55 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,94-4,04 (м, 4Н), 4,57 (д, 1=4,29 Гц, 1Н), 6,89 (ддд, 1=8,02, 2,27, 2,08 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,35 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,41 (шир.с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,88-8,95 (м, 1Н), 9,01 (шир.с, 1Н), 12,33 (с, 1Н).

НКМ8 (масс-спектрометрия высокого разрешения) (Е8+): т/ζ = 667,2100 (100) [М+1];

ВЭЖХ: 0=1,50 мин (ΖΟ2; полярная 3 мин).

Соединение 232А. 3-Амино-6-(транс-4-гидроксициклогексил)-О-метилпиридин-2-карбоксамид.

Раствор 3-амино-И-метил-6-(4-оксоциклогексил)пиридин-2-карбоксамида (соединение 232В, 53 мг, 0,21 ммоль) в МеОН (3 мл, 70 ммоль) охлаждают до 0°С и обрабатывают боргидридом натрия (8,1 мг, 0,21 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин. Реакцию гасят насыщенным водным раствором МН₄С1 (1 мл) и концентрируют. Остаток переносят в 1 мл Н₂О и ЕЮАс (30 мл). Слои разделяют. Водный слой насыщают солью и промывают снова ~20 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырое твердое вещество переносят в ЭСМ, обрабатывают на двуокиси кремния и концентрируют. Полученную двуокись кремния загружают в образцовую колонку и очищают, используя систему ОСО СотЫйакЬ (0-7% МеОН/ЭСМ), выделяя полученный продукт в виде смеси, содержащей преимущественно транс-изомер.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ 1,37-1,57 (м, 4Н), 1,92-2,01 (м, 2Н), 2,07-2,16 (м, 2Н), 2,55 (тт, 1=11,87, 3,54 Гц, 1Н), 2,99 (д, 1=5,05 Гц, 3Н), 3,63-3,77 (м, 1Н), 5,81 (шир.с, 2Н), 6,95 (д, 1=8,40 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=8,40 Гц, 1Н), 8,11 (шир.с, 1Н).

Соединение 232В. 3-Амино-О-метил-6-(4-оксоциклогексил)пиридин-2-карбоксамид.

Смесь 3-амино-6-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-Ы-метилпиридин-2-карбоксамида (соединение 232С, 0,160 г, 0,549 ммоль) в АсОН (1,0 мл, 18 ммоль) и Н₂О (0,2 мл, 10 ммоль) нагревают при 75°С в течение 2,5 ч, после чего реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток переносят в воду и подщелачивают насыщенным водным раствором К₂СО₃. Полученную смесь экстрагируют трижды ЭСМ и объединенные органические слои сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют, получая

- 122 021801 смолу коричневого цвета. Смолу переносят в ЭСМ, обрабатывают на двуокиси кремния, концентрируют и загружают в образцовый картридж. Полученный продукт выделяют после очистки, используя систему 1ЗСО СотЫЛахН (элюируя 0-4% МеОН/ОСМ), получая 53 мг твердого кристаллического вещества белого цвета.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 1,97-2,13 (м, 4Н), 2,26 (дт, 1=14,40, 2,02 Гц, 2Н), 2,52-2,59 (м, 2Н), 2,77 (д, 1=5,05 Гц, 3Н), 3,05 (тдд, 1=11,43, 3,79, 3,66 Гц, 1Н), 6,65 (с, 2Н), 7,09 (д, 1=8,30 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,30 Гц, 1Н), 8,42 (д, 1=4,80 Гц, 1Н);

МС (ЕЗ+): т/ζ = 247,87 (90) [М+1];

ВЭЖХ: 0=2,95 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Соединение 232С. 3-Амино-6-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-^метилпиридин-2-карбоксамид.

Раствор 3-амино-6-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (соединение 232Ό, 0,229 г, 0,823 ммоль) в ДМФ (2,0 мл, 26 ммоль) охлаждают до 0°С, обрабатывают 01РЕА (2,87 мл, 16,4 ммоль), метиламингидрохлоридом (0,556 г, 8,23 ммоль) и ТВТИ (0,396 г, 1,23 ммоль). Колбу запаивают, смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. ДМФ и 01РЕА удаляют в вакууме и остаток переносят в воду и экстрагируют много раз ЕЮАс и ЭСМ. Объединенные органические слои сушат над №₂ЗО₄, фильтруют и концентрируют до масла желтого цвета. Масло очищают, используя систему 1ЗСО СотЫЛахН, используя 0-4% МеОН/ОСМ, выделяя 145 мг масла.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 1,51-1,87 (м, 8Н), 2,54-2,64 (м, 1Н), 2,79 (д, 1=4,80 Гц, 3Н), 3,88 (с, 4Н), 6,62 (с, 2Н), 7,05-7,10 (м, 1Н), 7,11-7,16 (м, 1Н), 8,29 (д, 1=4,55 Гц, 1Н);

МС (ЕЗ+): т/ζ = 292,01 (100) [М+1];

ВЭЖХ: 0=3,31 мин (2Ц3; полярная 5 мин).

Соединение 232Ό. 3-Амино-6-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)пиридин-2-карбоновая кислота.

Этил 3-амино-6-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)пиридин-2-карбоксилат (соединение 232Е, 228 мг, 0,744 ммоль) переносят в ТГФ (1,0 мл) и МеОН (1,0 мл, 25 ммоль). Смесь обрабатывают раствором моногидрата гидроксида лития (156 мг, 3,72 ммоль) в Н₂О (1,0 мл) и оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 4 ч. ТГФ удаляют в вакууме и обрабатывают по каплям 1н. НС1 до достижения рН ~5. Водный раствор экстрагируют ЕЮАс (3x50 мл), насыщают солью и перемешивают с ~100 мл ЭСМ. Объединенные органические слои сушат над №₂ЗО₄, фильтруют и концентрируют до сырого масла желтого цвета, которое используют без дополнительной очистки.

МС (ЕЗ+): т/ζ = 278,86 [МН+];

ВЭЖХ: 0=2,39 мин (2Ц3; полярная 5 мин).

Соединение 232Е. Этил 3-амино-6-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)пиридин-2-карбоксилат.

10% Рй/С (345 мг, 0,0812 ммоль) добавляют к раствору этил 3-амино-6-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7ен-8-ил)пиридин-2-карбоксилата (соединение 232Р, 247 мг, 0,812 ммоль) в ЕЮН (5,0 мл). Колбу, содержащую полученную смесь, подвергают 3 циклам откачки и продувки Ν₂. После четвертой откачки колбу продувают Н₂ и оставляют при перемешивании в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит, фильтровальную лепешку промывают МеОН и ЭСМ. Объединенный фильтрат концентрируют до 228 мг твердого вещества желтого цвета.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 1,30 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,59 (дд, 1=12,51, 5,43 Гц, 2Н), 1,63-1,70 (м, 2Н), 1,70-1,79 (м, 4Н), 2,59 (тт, 1=11,15, 3,51 Гц, 1Н), 3,87 (с, 4Н), 4,28 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 6,50 (с, 2Н), 7,17 (с, 2Н);

МС (ЕЗ+): т/ζ = 306,91 (100) [М+1];

ВЭЖХ: 0=3,19 мин (2Ц3; полярная 5 мин).

Соединение 232Р. Этил 3-амино-6-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)пиридин-2-карбоксилат.

(1) Смесь этилового эфира 3-амино-6-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (соединение 232О, 0,31 г, 1,3 ммоль), пинаколового эфира 1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-бороновой кислоты (0,406 г, 1,52 ммоль) и комплекса [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1) (0,10 г, 0,12 ммоль) в 35 мл запаиваемой микроволновой ампуле переносят в 1,4-диоксан (4,9 мл). Смесь обрабатывают раствором карбоната калия (0,52 г, 3,8 ммоль) в Н2О (1 мл), продувают азотом, запаивают и облучают в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 100°С. Смесь выливают в воду и дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над №₂ЗО₄, фильтруют и концентрируют до остатка коричневого цвета. Остаток переносят в ЭСМ, обрабатывают на двуокиси кремния и концентрируют. Полученный слой двуокиси кремния загружают в образцовый картридж и очищают, используя систему 1ЗСО СотЫЛахН (0-50% ЕЮАс/гептан), выделяя искомый продукт в виде 247 мг масла, которое кристаллизуется при стоянии.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 1,30 (т,1=7,20 Гц, 3Н), 1,77 (т, 1=6,44 Гц, 2Н), 2,32-2,40 (м, 2Н), 2,60 (тд, 1=6,44, 1,52 Гц, 2Н), 3,91 (с, 4Н), 4,28 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 6,25 (т, 1=4,04 Гц, 1Н), 6,65 (с, 2Н), 7,17 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,84 Гц, 1Н);

МС (ЕЗ+): т/ζ = 305,12 (100) [М+1];

ВЭЖХ: 0=3,50 мин (2Ц3; полярная 5 мин).

- 123 021801

Соединение 2320. Этиловый эфир 3-амино-6-бромпиридин-2-карбоновой кислоты.

Суспензию этил 3-аминопиколината (соединение 232Н, 4,15 г, 25,0 ммоль) в Н₂О (30,0 мл) обрабатывают достаточным количеством серной кислоты для обеспечения растворения (~1 мл). 2 мл из полного количества 10,7 мл НОАс, которое используют в указанной реакции, добавляют, чтобы обеспечить получение более гомогенной смеси. Затем интенсивно перемешиваемую смесь обрабатывают раствором брома (1,29 мл, 25,0 ммоль) в оставшемся АсОН (10,7 мл). Указанный Вг₂/НОАс раствор добавляют по каплям. После добавления образуется осадок, который оставляют при перемешивании на 15 мин, когда реакционная смесь превращается в желто-оранжевую суспензию. Полученную смесь фильтруют для сбора осадка желтого цвета. Полученный фильтрат нейтрализуют насыщенным водным раствором К₂СО₃, в результате чего образуется дополнительное количество осадка. Осадок собирают и объединяют с желтым осадком. Осадок сушат на фильтре и оставляют на ночь в темноте. Выделяют 5,15 г твердого вещества желтого цвета, которое перекристаллизовывают в ЕЮН, выделяя 4,236 г кристаллов бледнооранжевого цвета. Маточный раствор концентрируют, переносят в ИСМ/МеОН, обрабатывают на двуокиси кремния и снова концентрируют. Загружают в образцовый картридж и очищают, используя систему ОСО СотЫйакЬ, элюируя 0-5% МеОНЮСМ. После концентрирования фракций искомый продукт выделяют как 579 мг твердого вещества желтого цвета. Объединенный выход: 79%.

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): δ 1,30 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,29 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 6,90 (шир.с, 2Н), 7,21 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,84 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 244,94 (100), 246,92 (100) [М+1, Вг изотопы];

ВЭЖХ: 0=3,45 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Материал из колонки: 579 мг, по данным ¹Н ЯМР чистый и идентичен кристаллам.

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): δ 1,30 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 4,29 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 6,90 (с, 2Н), 7,21 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,59 Гц, 1Н).

Полученные продукты объединяют.

Соединение 232Н. Этил 3-аминопиколинат.

Раствор 3-аминопиколиновой кислоты (5,00 г, 36,2 ммоль) в ЕЮН (70 мл) и концентрированной серной кислоты (6,0 мл, 110 ммоль) нагревают до 100°С и перемешивают в течение 5 дней. Охлажденную смесь концентрируют до ~20 мл и выливают на лед. Указанную смесь обрабатывают водным раствором аммиака (NН₄ОН, конц.) до рН>7. Раствор дважды экстрагируют 100 мл ЕЮАс. Подщелаченный водный слой насыщают солью и экстрагируют снова 2х100 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют до 4,15 г твердого вещества не совсем белого цвета (69%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆): δ 1,30 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 4,27 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 6,67 (шир.с, 2Н), 7,17-7,22 (м, 1Н), 7,24-7,29 (м, 1Н), 7,84 (дд, 1=4,04, 1,52 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 167,06 (100) [М+1];

ВЭЖХ: 0=2,76 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Пример 233. Диэтил (4-{[4-({7-[4-диметиламино)циклогексил]-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и 7-амино-4[4-(диметиламино)циклогексил]-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 233А).

^!Н ЯМР (СЮОП 400 МГц): δ 1,30 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 1,75-1,85 (м, 2Н), 1,85-2,02 (м, 4Н), 2,39 (д, 1=14,15 Гц, 2Н), 2,77-2,88 (м, 1Н), 3,04 (с, 6Н), 3,18 (с, 3Н), 3,38-3,50 (м, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 4,07-4,20 (м, 4Н), 4,51 (с, 2Н), 7,01-7,07 (м, 1Н), 7,12 (т, 1=2,15 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 8,32-8,42 (м, 2Н);

МС (Е8+): т/ζ = 705,26 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 233А. 7-Амино-4-[4-(диметиламино)циклогексил] -2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1 он.

К раствору 7-амино-2-метил-4-(4-оксоциклогексил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (100,0 мг, 0,3871 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,0 мл) добавляют 2,0 М диметиламин в ТГФ (0,2903 мл, 0,5807 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (164,1 мг, 0,7743 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь гасят, используя NаНСО₃ (10 мл) и экстрагируют ЕЮАс (20 мл). Органический слой промывают солевым раствором (10 мл), сушат над №₂8О₄, фильтру- 124 021801 ют и концентрируют при пониженном давлении, получая масло светло-желтого цвета. Сырое вещество очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле, используя систему С'отЫПахН Κί, используя ОС’М/7 М ΝΉ₃ в МеОН (100:0^90:10) в качестве элюента. Содержащие продукт фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество светло-желтого цвета, 64,7 мг (выход: 58%).

Ίΐ ЯМР (СИС1₃, 400 МГц): δ 1,53 (д, 1=11,12 Гц, 4Н), 1,91 (д, 1=11,12 Гц, 2Н), 2,08 (д, 1=14,65 Гц, 2Н), 2,31 (шир.с, 6Н), 2,45 (шир.с, 1Н), 2,48-2,58 (м, 1Н), 3,14 (с, 3Н), 4,30 (с, 2Н), 5,07 (шир.с, 2Н), 6,57 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,26 (шир.с, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 288,21 [МН+] (ТОР, полярная).

Пример 236. Диэтил [4-({4-[(7-{4-[этил(метил)амино]циклогексил}-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил)амино] -5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)-3 -метоксибензил] фосфонат.

Указанное соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и 7-амино-4-{4[этил(метил)амино]циклогексил}-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 236А).

ΊI ЯМР (400 МГц, МеОИ): δ 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 1,39 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,70-1,86 (м, 4Н), 2,04 (шир.с, 2Н), 2,19 (д, 1=7,83 Гц, 2Н), 2,71 (шир.с, 1Н), 2,86 (с, 3Н), 3,17-3,19 (м, 3Н), 3,33 (с, 1Н), 3,34-3,37 (м, 2Н), 3,39 (с, 1Н), 3,43-3,52 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 4,05-4,14 (м, 4Н), 4,55 (с, 2Н), 7,01 (дт, 1=8,02, 2,31 Гц, 1Н), 7,15 (т, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,36 (шир.с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 719,25/720,29 (100/20) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=1,17 мин (СЭЖХ ТОР: полярная 3 мин).

Соединение 236А. 7-Амино-4-{4-[этил(метил)амино]циклогексил}-2-метил-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом получения соединения 233А, используя 7-амино-2-метил-4-(4-оксоциклогексил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он и этилметиламин. Используют без очистки на следующей стадии.

Пример 237. Диэтил (4-{[4-({7-[цис-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)циклогексил]-2-метил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат.

Пример 238. Диэтил (4-{[4-({7-[транс-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)циклогексил]-2-метил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат.

Указанные в заголовке соединения получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{ [4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и

4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)циклогексил]-7-амино-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 237А). Реакционную смесь очищают, используя МЭР.

Соединение примера 237 соответствут первому элюировавшемуся пику.

ΊI ЯМР (СИС1₃, 400 МГц): δ 1,28 (т, 1=6,95 Гц, 6Н), 1,50-1,73 (м, 7Н), 2,02 (с, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 2,50 (шир.с, 2Н), 2,62 (шир.с, 3Н), 3,13-3,21 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 3,42-3,75 (м, 4Н), 3,93 (с, 3Н), 3,99-4,10 (м, 4Н), 4,38 (с, 2Н), 6,90 (дт, 1=8,08, 2,15 Гц, 1Н), 6,94 (т, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 8,28 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,64 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 10,51 (с, 1Н);

- 125 021801

МС (Е8+): т/ζ = 788,31 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение примера 238 элюируется позднее: 'Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 1,87 (д, 1=4,04 Гц, 2Н), 1,91-2,03 (м, 2Н), 2,12-2,25 (м, 7Н), 2,84 (шир.с, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 3,23-3,33 (м, 4Н), 3,86 (с, 3Н), 3,93 (шир.с, 2Н), 4,04 (кв.дд, 1=7,31, 7,31, 7,31, 7,14, 1,77 Гц, 4Н), 4,38 (с, 2Н), 6,94-7,00 (м, 2Н), 7,36 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,71 (шир.с, 1Н), 8,23 (шир.с, 2Н), 11,20 (шир.с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 788,31 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 237А. 4-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)циклогексил]-7-амино-2-метил-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом получения соединения 233А, используя 7-амино-2-метил-4-(4-оксоциклогексил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он и 1-ацетилпиперазин.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 1,80-1,98 (м, 3Н), 2,01-2,14 (м, 6Н), 2,25 (д, 1=19,20 Гц, 1Н), 2,42-2,62 (м, 5Н), 3,12-3,17 (м, 3Н), 3,45-3,70 (м, 4Н), 4,28-4,33 (м, 2Н), 5,10 (шир.с, 2Н), 6,58 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,34 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 371,26 [МН+] (ТОР, полярная).

Пример 242. Диэтил (4-{[5-хлор-4-({2-метил-3-оксо-7-[4-(пирролидин-1-ил)циклогексил]-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}амино)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат и 7-амино-2метил-4-[4-(пирролидин-1-ил)циклогексил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 242А).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ 1,27 (т, 1=6,95 Гц, 6Н), 1,58-1,71 (м, 2Н), 1,98-2,08 (м, 4Н), 2,13 (шир.с, 4Н), 2,29 (д, 1=9,85 Гц, 3Н), 2,57-2,67 (м, 2Н), 2,93-3,06 (м, 2Н), 3,15-3,22 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,99-4,10 (м, 4Н), 4,37 (с, 2Н), 6,87-6,92 (м, 1Н), 6,93 (т, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,39 (с, 2Н), 8,63 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 10,53 (с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 731,32 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,22 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Соединение 242А. 7-Амино-2-метил-4-[4-(пирролидин-1-ил)циклогексил]-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он.

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии со способом получения соединения 233А, используя 7-амино-2-метил-4-(4-оксоциклогексил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он и пирролидин. Продукт используют сырым на следующей стадии.

Пример 243. Диэтил (4-{[4-({7-[3,4-дигидроксициклопентил]-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат (43 мг, 0,095 ммоль) и трифторацетат 7-амино-4-(3,4-дигидроксициклопентил)-2-метил-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-она (соль) (соединение 243А, 36 мг, 0,096 ммоль). Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (30 мл), промывают насыщенным водным раствором NаНСО₃ (2х 10 мл), солевым раствором (10 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (система 18СО СотЬШакЬ, элюируя 0-10% МеОНЮСМ), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета, 34 мг, выход: 52%.

Ή ЯМР (СБС1₃): 1,26 (т, 1=7,1 Гц, 6Н), 1,95-2,01 (м, 2Н), 2,23-2,29 (м, 2Н), 3,17 (д, 1=21,7 Гц, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 3,53 (м, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,97-4,07 (м, 4Н), 4,35 (с, 2Н), 4,39-4,43 (м, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 6,94 (м, 1Н), 7,32 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,54 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 10,31 (с, 1Н);

- 126 021801

МС (Е8+): т/ζ = 680,14 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=3,60 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Соединение 243А. Трифторацетат 7-амино-4-(3,4-дигидроксициклопентил)-2-метил-2,3-дигидро1Н-изоиндол-1-она.

К раствору трет-бутил [7-(3,4-дигидроксициклопентил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил]карбамата (соединение 243В, 36 мг, 0,099 ммоль) в ЭСМ (2 мл) добавляют ТРА (1 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем выпаривают при пониженном давлении, получая искомый продукт. Полученную соль ТРА непосредственно используют на следующей стадии.

МС (Е8+): т/ζ = 263,09 [МН+];

ВЭЖХ: 0=0,78 мин (Ζ03; полярная 5 мин).

Соединение 243В. трет-Бутил [7-(3,4-дигидроксициклопентил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]карбамат.

К раствору трет-бутил [7-(циклопент-3-ен-1-ил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил]карбамата (соединение 243С: 33 мг, 0,10 ммоль) в 1-ВиОН (1 мл) и Н₂О (1 мл) добавляют Ν-оксид Ν-метилморфолина (14 мг, 0,12 ммоль) и дигидрат осмата калия (0,37 мг, 0,0010 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разбавляют Е1ОАс (30 мл), промывают солевым раствором (10 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета, 36 мг, выход: 99%.

’Н ЯМР (СБС1₃): 1,52 (с, 9Н), 1,90-1,94 (м, 2Н), 2,14-2,19 (м, 2Н), 2,34 (шир.с, 2Н), 3,17 (с, 3Н), 3,56 (м, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 4,39 (м, 2Н), 7,26 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 9,50 (шир.с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 363,16 [МН+];

ВЭЖХ: 0=3,44 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Соединение 243С. трет-Бутил [7-(циклопент-3-ен-1-ил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил]карбамат.

К раствору трет-бутил [7-(гепта-1,6-диен-4-ил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил]карбамата (соединение 243Ό, 180 мг, 0,50 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляют дихлорид (бензилиден)бис-(трициклогексилфосфин)рутения(1У) (21 мг, 0,025 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (система 18СО СотЫйазб, элюируя 10-30% ЕЮАс/гептан), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета, 150 мг, выход: 90%.

’Н ЯМР (СБС1₃): 1,54 (с, 9Н), 2,43-2,48 (м, 2Н), 2,81-2,86 (м, 2Н), 3,18 (с, 3Н), 3,45 (м, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 5,80-5,84 (м, 2Н), 7,35 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 9,53 (шир.с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 329,13 [МН+];

ВЭЖХ: 0=4,65 мин (Ζ03; полярная 5 мин).

Соединение 243Ό. трет-Бутил [7-(гепта-1,6-диен-4-ил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил]карбамат.

К раствору ацетата 1-{7-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол4-ил}бут-3-ен-1-ила (соединение 243Е, 895 мг, 2,39 ммоль) в ЭСМ (30 мл) добавляют трехбромистый индий (85 мг, 0,24 ммоль) с последующим добавлением аллилтриметилсилана (550 мг, 4,8 ммоль) в ЭСМ (0,5 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (система 18СО СотЬШазб, элюируя 10-50% ЕЮАс/гептан), получая искомый продукт в виде твердого вещества белого цвета, 180 мг. Непрореагировавшее исходное вещество выделяют и возвращают в реакцию, используя 2,0 экв. аллилтриметилсилана и 0,2 экв. 1пВг₃. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (система 18СО СотЬШазб, элюируя 10-50% ЕЮАс/гептан), получая искомый продукт в виде твердого вещества белого цвета, 125 мг. Всего получено 305 мг, 36% выход.

’Н ЯМР (СБС1₃): 1,53 (с, 9Н), 2,34-2,47 (м, 4Н), 2,67 (м, 1Н), 3,16 (с, 3Н), 4,27 (с, 2Н), 4,92-4,99 (м, 4Н), 5,55-5,64 (м, 2Н), 7,29 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 9,52 (шир.с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 379,13 |\№|;

ВЭЖХ: 1_К=4,83 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

- 127 021801

Соединение 243Е. Ацетат 1-{7-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил} бут-3 -ен-1 -ила.

К раствору трет-бутил (7-формил-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)карбамата (соединение 243Р, 105 мг, 0,362 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют аллил-МдБг (0,72 ммоль, 0,72 мл, 1 М в Е1₂О, раствор) при -78°С в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, затем реакцию гасят, используя водный раствор ИН₄С1 (2 мл), и нагревают до комнатной температуры. Смесь разбавляют ЕЮАс (30 мл), промывают солевым раствором (2x10 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. В результате выпаривания растворителей при пониженном давлении получают искомый спирт, трет-бутил [7-(1 -гидроксибут-3 -ен-1-ил)-2-метил-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]карбамат. Указанный сырой спирт переносят в ИСМ (3 мл) и пиридин (0,292 мл, 3,62 ммоль) и обрабатывают уксусным ангидридом (73,8 мг, 0,723 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют еще 5 экв. уксусного ангидрида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще одного дня. Смесь разбавляют ЕЮАс (30 мл), промывают 1н. НС1 (2x10 мл), насыщенным водным раствором ЫаНСО₃ (2x10 мл), солевым раствором (10 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Сырое вещество очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (система 18СО СотЬШакЬ, элюируя 20-50% ЕЮАс/гептан), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета. 110 мг, 81% выход за две стадии.

'Н ЯМР (СИС1₃): 1,52 (с, 9Н), 2,06 (с, 3Н), 2,57 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 3,17 (с, 3Н), 4,35 (д, 1=17,2 Гц, 1Н), 4,54 (д, 1=17,2 Гц, 1Н), 5,05-5,11 (м, 2Н), 5,62 (м, 1Н), 5,72 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 9,60 (шир.с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 397,13 [МЫа+];

ВЭЖХ: 1/=4,40 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Соединение 243Р. трет-Бутил (7-формил-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)карбамат.

К смеси трет-бутил {2-метил-3-оксо-7-[(Е)-2-фенилэтенил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил}карбамата (соединение 109Ό, 1,05 г, 2,88 ммоль), феррицианиад калия (III) (2,84 г, 8,64 ммоль), карбоната калия (1,19 г, 8,64 ммоль), (ПНрП)₂РНАЬ (22,4 мг, 0,0288 ммоль) в 1-ВиОН (30 мл) и Н₂О (30 мл) добавляют дигидрат осмата калия (10,6 мг, 0,0288 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют сульфит натрия (2,18 г, 17,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют ЕЮАс (100 мл), промывают солевым раствором (30 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания при пониженном давлении получают диол в виде твердого вещества светло-желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

К раствору полученного сырого диола в ТГФ (20 мл) и Н₂О (6 мл) добавляют метапериодат натрия (0,924 г, 4,32 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляют ЕЮАс (100 мл), промывают солевым раствором (20 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (система 18СО СотЫПакЬ, элюируя 20-50% ЕЮАс/гептан), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета, 795 мг, 95% выход за 2 стадии.

'Н ЯМР (СИС1₃): 1,55 (с, 9Н), 3,20 (с, 3Н), 4,70 (с, 2Н), 7,89 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 9,93 (шир.с, 1Н), 9,99 (с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 235,06 [МН+-56];

ВЭЖХ: 1/=4,04 мин (ΖΟ3; полярная 5 мин).

Пример 244. Этил цис-4-(7-{[2-({4-(диэтоксифосфорил)метил]-2-этоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)циклогексанкарбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-этоксибензил)фосфонат (соединение 244А, 123,2 мг, 0,26 ммоль) и этил цис-4-(7-амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)циклогексанкарбоксилат (100,0 мг, 0,32 ммоль). Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают, используя систему 18СО СотЫПакЬ® /Г, элюируя 0^5% МеОН в ИСМ, получая 143,3 мг (73%) целевого продукта.

- 128 021801 ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОО): δ 8,44 (д, 1=10,36 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,89 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,06 (т, 1=2,15 Гц, 1Н), 6,92 (дт, 1=8,21, 2,21 Гц, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,26 (кв, 1=7,16 Гц, 2Н), 4,05-4,19 (м, 6Н), 3,29 (с, 2Н), 3,19 (с, 3Н), 2,79 (шир.с, 1Н), 2,63-2,73 (м, 1Н), 2,30 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 1,76 (д, 1=6,06 Гц, 6Н), 1,42 (т, 1=6,95 Гц, 3Н), 1,27-1,38 (м, 9Н);

МС (Е8⁺): т/ζ 749,30/750,31 (100/25) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,82 мин (Мюготакк ТОР: полярная 3 мин).

Соединение 244А. Диэтил (4-{[4-хлор-5-трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3этоксибензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения диэтил (4-{[4-хлор-5-трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфоната, используя диэтил (4амино-3-этоксибензил)фосфонат и 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидин. Сырое вещество очищают, используя систему органической очистки ОСО СотЫЛакН® Кй 4x, элюируя смесью 1:1 ЕЮАс-ЭСМ/МеОН (100:0^95:5)], получая смесь двух региоизомеров. Продукт далее очищают, используя МОР, получая 514 мг (30%) искомого региоизомера.

¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ 8,62 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1=2,15 Гц, 1Н), 6,92 (тд, 1=2,34, 8,21 Гц, 1Н), 4,04-4,22 (м, 6Н), 3,28 (с, 1Н), 3,23 (с, 1Н), 1,41 (т, 1=6,95 Гц, 3Н), 1,27 (т, 1=7,07 Гц, 7Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 468,07/470,09 (100/90) [МН+];

ВЭЖХ: й_К=1,66 мин (Мюготакк ТОР: полярная 3 мин).

Пример 245. Этил транс-4-(7-{[2-({4-[(диэтоксифосфорил)метил]-2-этоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)циклогексанкарбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-этоксибензил)фосфонат (соединение 244А, 29,84 мг, 0,064 ммоль) и этил транс-4-(7-амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)циклогексанкарбоксилат (22,2 мг, 0,070 ммоль), 31,2 мг (65%) искомого продукта выделяют после обработки/хроматографии.

¹Н ЯМР (400 МГц, МеОО): δ 8,48 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,94 (дт, 1=8,08, 2,27 Гц, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,04-4,22 (м, 8Н), 3,28 (с, 2Н), 3,19 (с, 3Н), 2,63 (т, 1=11,62 Гц, 1Н), 2,42-2,54 (м, 1Н), 2,13 (д, 1=14,15 Гц, 2Н), 1,90-1,99 (м, 2Н), 1,54-1,77 (м, 4Н), 1,41 (т, 1=6,95 Гц, 3Н), 1,24-1,33 (м, 9Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 748,26/749,29 (100/98) [МН+];

ВЭЖХ: й_К=1,80 мин (Мюготакк ТОР: полярная 3 мин).

Пример 246. Диэтил (4-{[4-{[2-метил-3-оксо-7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

К трет-бутил 4-(7-{[2-({4-[(диэтоксифосфорил)метил]фенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилату (соединение 246А, 180 мг, 0,25 ммоль) добавляют метиленхлорид (1 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего полученную реакционную смесь концентрируют и очищают, используя МОР.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-а₄): δ 1,27 (т, 1=6,9 Гц, 6Н), 2,77-2,85 (м, 2Н), 3,19 (с, 3Н), 3,29 (д, 1=21,5 Гц, 2Н), 3,50 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,88-3,94 (м, 2Н), 4,01-4,17 (м, 4Н), 4,59 (с, 2Н), 6,02 (дт, 1=3,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 1=8,5, 2,4 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 8,35-8,43 (м, 1Н), 8,72 (шир.с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 631,23 (100) [МН+];

- 129 021801

ВЭЖХ: 0=0,68 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Соединение 246А. трет-Бутил 4-(7-{[2-({4-[(диэтоксифосфорил)метил]фенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат.

Диэтил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат (200,0 мг, 0,3183 ммоль), трет-бутиловый эфир 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (ТейаЬейгои Ьейегк, 2000, 44, р. 3705-3708, 147,6 мг, 0,4774 ммоль), карбонат калия (132,0 мг, 0,9548 ммоль) комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1) (26,0 мг, 0,03183 ммоль), 1,4-диоксан (1,0 мл) и воду (0,25 мл) перемешивают и нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин. Сырую смесь обрабатывают этилацетатом, водой и солевым раствором. Хроматографическую колонку используют для очистки указанного в заголовке соединения (0-3% метанол в метиленхлориде).

МС (Е§⁺): т/ζ = 731,33 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,53 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Пример 247. Диэтил (4-{[4-{[2-метил-3-оксо-7-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Смесь диэтил (4-{ [4-{ [2-метил-3-оксо-7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфоната (пример 246, 30,0 мг, 0,0476 ммоль) и диоксида платины (32,4 мг, 0,143 ммоль) в этилацетате (2 мл) перемешивают при давлении водорода 1 атм при комнатной температуре в течение ночи. Сырую смесь очищают, используя МОР, получая указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты (2,7 мг, 9,0% выход).

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й₄): δ 1,26 (т, 1=7,1 Гц, 6Н), 1,95-2,14 (м, 4Н), 2,99 (тд, 1=10,5, 5,4 Гц, 1Н), 3,20 (с, 5Н), 3,29 (д, 1=21,5 Гц, 2Н), 3,55 (д, 1=12,9 Гц, 2Н), 3,97-4,13 (м, 4Н), 4,55 (с, 2Н), 7,34 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 8,33-8,41 (м, 1Н), 8,71 (шир.с, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 633,20 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=0,70 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 248. Диэтил (4-{[4-{[2-метил-7-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Диэтил (4-{ [4-{ [2-метил-3-оксо-7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат (пример 246, 20,0 мг,

0,0317 ммоль), муравьиную кислоту (5 мкл, 0,1 ммоль) и формальдегид (3,0 мкл, 0,11 ммоль) перемешивают в метаноле (1,0 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют цианоборгидрид натрия (20,0 мг, 0,318 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Сырую смесь очищают, используя МОР, получая указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты (7,3 мг, 35,7% выход).

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й₄): δ 1,27 (т, 1=7,1 Гц, 6Н), 2,87 (шир.с, 1Н), 2,93 (шир.с, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 3,19 (с, 3Н), 3,29 (д, 1=21,5 Гц, 2Н), 3,36-3,46 (м, 1Н), 3,73 (шир.с, 1Н), 3,80-3,90 (м, 1Н), 4,00-4,16 (м, 5Н), 4,59 (с, 2Н), 5,95-6,04 (м, 1Н), 7,34 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 8,36-8,43 (м, 1Н), 8,75 (шир.с, 1Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 645,23 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=0,69 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

- 130 021801

Пример 249. Этил гидро(4-{[4-{[2-метил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 254, используя диэтил [4-({ 4-[(7-бром-2-метил-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино] -5 (трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил] фосфонат и Ν-метилпиперазин.

МС (Е8+): т/ζ = 620,28 (100) [МН+];

ВЭЖХ: !_К=0,61 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 250. Диэтил {4-[(5-хлор-4-{[7-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро1Н-изоиндол-4-ил]амино}пиримидин-2-ил)амино]-3-метоксибензил}фосфонат.

К раствору диэтил (4-амино-3-метоксибензил)фосфоната (75,1 мг, 0,275 ммоль) и 7-[(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)амино]-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-она (49,7 мг, 0,122 ммоль) в ТРЕ (4 мл) добавляют ТРА (65,3 мг, 0,573 ммоль) и облучают при нагревании в микроволновом реакторе [Вю!аде, 105°С] в течение 2 ч. Реакционную смесь переносят в круглодонную колбу и концентрируют в вакууме. Сырой продукт адсорбируют на предварительно заполненном твердым содержимым картридже (Кеа18ерКГ 2,5 г) и очищают, используя систему Те1еаупе/18СО (Кеа18ерКГ 24 г двуокись кремния), элюируя вначале 40-100% Е!ОАс:гептан и затем 0-5% 7н. МН₃(МеОН):Е!ОАс. Осуществляют дополнительную очистку, используя очистку по массам (в кислотных условиях; ТРА). Нужные фракции объединяют и концентрируют в вакууме. Вещество пропускают через 8РЕ картридж [РНепотепех 81га1а 8СХ, размер 1 г/6 мл], элюируя вначале МеОН и затем смесью 1:1 7н. МН₃(МеОН):МеОН, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета, 29,6 мг (37%).

'II ЯМР (400 МГц, МеОО): δ 8,52 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,02 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,93 (дт, 1=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,01-4,14 (м, 4Н), 3,92 (с, 3Н), 3,67 (тт, 1=10,9, 4,4 Гц, 1Н), 3,28 (д, 1=19,7 Гц, 2Н), 3,17 (с, 3Н), 2,57 (тт, 1=12,0, 3,3 Гц, 1Н), 2,09 (дд, 1=12,0, 2,7 Гц, 2Н), 1,89 (д, 1=12,6 Гц, 2Н), 1,67 (дтд, 1=13,2, 12,9, 2,8 Гц, 2Н), 1,38-1,52 (м, 2Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 6Н). [Три протона отсутствуют из-за растворителя].

МС (Е8+): т/ζ = 644,21/646,23 (100/81) [МН+];

ВЭЖХ: !_К=1,39 мин (ТОР; полярная 3 мин).

Соединение 250А. 7-[(2,5-Дихлорпиримидин-4-ил)амино]-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

К раствору 2,4,5-трихлорпиримидина (550,5 мг, 3,001 ммоль) и 7-амино-4-(транс-4гидроксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (166,6 мг, 0,6400 ммоль) в ОМА (8 мл) добавляют Э1РЕА (1 мл, 6 ммоль) и затем нагревают при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют Е!ОАс и выливают в воду. Вещество экстрагируют трижды Е!ОАс и объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над безводным №₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество адсорбируют на предварительно заполненном твердым содержимым картридже [Кеа18ерКГ 25 г] и очищают, используя систему Те1еаупе/18СО [Кеа18ерКГ 12 г двуокиси кремния], элюируя вначале 0-100% Е!ОАс:СН₂С1₂ и затем 0-5% МеОН:СН2С12. Нужные фракции собирают вместе и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета, 173,0 мг.

'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 11,07 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,43 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,60 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 3,48 (ддд, 1=15,0, 6,4, 4,4 Гц, 1Н), 3,10 (с, 3Н), 1,93 (шир.с, 2Н), 1,77 (шир. д, 1=12,4 Гц, 2Н), 1,55 (дтд, 1=13,0, 12,7, 2,5 Гц, 2Н), 1,22-1,37 (м, 3Н);

МС (Е8+): т/ζ = 407,10/409,10 (100/72) [МН+];

ВЭЖХ: !_К=1,40 мин (ТОР; полярная 3 мин).

- 131 021801

Пример 251. [4-(7-{ [2-({4-[(Диэтоксифосфорил)метил] фенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота.

Смесь диэтил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфоната (200,0 мг, 0,3183 ммоль), трет-бутилового эфира пиперазин-1-уксусной кислоты (382 мг, 1,91 ммоль), бис-(дибензилиденацетон)палладия (58,29 мг, 0,0б3бб ммоль), 2,2'-бис-дифенилфосфанил[1,1']бинафталенила (118,9 мг, 0,1910 ммоль), С§₂СО₃ (0,3111 г, 0,9548 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) откачивают и продувают азотом трижды. Смесь перемешивают при 100°С в течение 2 дней. Сырую смесь очищают, используя МОР. Очищенный эфир переносят в метиленхлорид (1,2 мл) и трифторуксусную кислоту (0,б мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Сырой продукт очищают, используя МОР, получая указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты.

Ίΐ ЯМР (400 МГц, метанол-й₄): δ 1,27 (т, 1=7,1 Гц, бН), 3,19 (с, 3Н), 3,29 (д, 1=21,5 Гц, 2Н), 3,41 (шир.с, 4Н), 3,б0 (шир.с, 4Н), 4,07 (кв.д, 1=7,2, 6,9 Гц, 4Н), 4,17 (с, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 7,2б (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=б,б Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 8,3б (с, 1Н), 8,б9 (шир.с, 1Н);

МС (ЕБ'): т/ζ = 692,27 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1|<=0,78 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 252. [4-(7-{[2-({4-[(Диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота (ОБЩ 759590АЕ 1/6822-29-2).

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 251, используя диэтил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)-3-метоксибензил]фосфонат и трет-бутиловый эфир пиперазин-1-уксусной кислоты.

МС (ЕБ+): т/ζ = 722,28 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_к=0,80 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 253. Диэтил (4-{[4-{[2-метил-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол4-ил] амино }-5 -(трифторметил)пиримидин-2 -ил] амино } бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 247, используя диэтил (4-{[4-{[2-метил-7-(1-метил-1,2,3,б-тетрагидропиридин-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат (пример 248, 24 мг, 0,037 ммоль). После очистки МОР указанное в заголовке соединение выделяют в виде соли трифторуксусной кислоты (12,0 мг, выход: 50%).

Ίί ЯМР (400 МГц, метанол-й₄): δ 1,26 (т, 1=7,1 Гц, бН), 2,01-2,19 (м, 4Н), 2,9б (с, 4Н), 3,11-3,25 (м, 5Н), 3,29 (д, 1=21,5 Гц, 2Н), 3,62-3,72 (м, 2Н), 3,98-4,13 (м, 4Н), 4,55 (с, 2Н), 7,34 (дд, 1=8,5, 2,4 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 8,70 (шир.с, 1Н);

МС (ЕБ+): т/ζ = 647,27 (100) [МН+];

- 132 021801

ВЭЖХ: 0=0,70 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 254. Этил гидро(3-метокси-4-{[4-{[2-метил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксо-2,3-дигидро1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Смесь диэтил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)-3-метоксибензил]фосфоната (200,0 мг, 0,3038 ммоль), 1-метилпиперазина (202 мкл, 1,82 ммоль), бис-(дибензилиденацетон)палладия(0) (34,9 мг, 0,0608 ммоль), С§₂СО₃ (297 мг, 0,911 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) откачивают и продувают азотом трижды и оставляют при перемешивании при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь пропускают через картридж тиол8РЕ для удаления Ра и сырое вещество очищают, используя МЭР. Полученное вещество, диэтил (3-метокси-4-{[4-{[2-метил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат, переносят в концентрированную НС1 (2,0 мл) и нагревают при 80°С в течение 2 ч. Сырое вещество снова очищают, используя МОР, получая указанное в заголовке соединение (2,3 мг, выход: 1,2%).

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-а₄): δ 1,26 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 3,17 (с, 3Н), 3,18 (д, 1=20,7 Гц, 2Н), 3,24-3,29 (м, 2Н), 3,33-3,36 (м, 2Н), 3,38-3,46 (м, 2Н), 3,58 (шир.с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,03 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 7,00 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,39 (шир.с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 650,29 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=0-63 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 255. Трифторацетат этил гидро{4-[7-({2-[(2-метоксифенил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-4-ил}амино)-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил]циклогексил}фосфоната.

Раствор диэтил {4-[7-({2-[(2-метоксифенил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил}амино)-2метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]циклогексил}фосфоната (пример 193, 20,0 мг,

0,0309 ммоль) и йодида натрия (27,5 мг, 0,183 ммоль) в 2-бутаноне (2 мл) нагревают в микроволновом реакторе [Вю!аде, 120°С] в течение 6 ч. Образующийся твердый осадок отфильтровывают и промывают несколько раз охлажденным льдом ацетоном. Данное вещество подвергают очистке с измерением массспектра (в кислотных условиях; ТРА). Нужные фракции объединяют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета, в виде смеси циси транс-изомеров, 8,4 мг.

Ή ЯМР (400 МГц, МеОО): δ 8,35 (шир.с, 2Н), 7,68-7,82 (м, 1Н), 7,21-7,40 (м, 2Н), 7,14 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,95-7,09 (м, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,05-4,21 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,18 (с, 3Н), 2,58-2,76 (м, 1Н), 2,02-2,33 (м, 4Н), 1,77-2,00 (м, 2Н), 1,55-1,74 (м, 2Н), 1,26-1,43 (м, 4Н);

МС (Е8+): т/ζ = 620,18 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,51 мин (ТОР; полярная 3 мин).

** [ЯМР представляет собой только грубую оценку положений пиков, так как данное вещество является смесью цис- и транс-изомеров.]

- 133 021801

Пример 256. 1-(7-{[2-({4-[(Диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)пиперидин-4карбоновая кислота.

Смесь диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфоната (30,0 мг, 0,0661 ммоль), метил 1-(7-амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)пиперидин-4карбоксилата (соединение 256А, 20,0 мг, 0,0659 ммоль), трифторуксусной кислоты (15,2 мкл, 0,198 ммоль) и трифторэтанола (1,0 мл, 14 ммоль) облучают в микроволновом реакторе при 105°С в течение 30 мин. Сырую смесь концентрируют досуха, переносят в ТГФ (0,1 мл), метанол (0,1 мл) и обрабатывают раствором моногидрата гидроксида лития (27,7 мг, 0,659 ммоль) в воде (0,1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Сырой продукт очищают, используя МОР, получая указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты (7,2 мг, выход: 15,5%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 6Н), 1,83-1,97 (м, 2Н), 2,03-2,14 (м, 2Н), 2,46-2,57 (м, 1Н), 2,93 (т, 1=10,5 Гц, 2Н), 3,18 (с, 3Н), 3,34 (д, 1=18,7 Гц, 2Н), 3,40 (д, 1=12,1 Гц, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 4,10 (квинтет, 1=7,3 Гц, 4Н), 4,52 (с, 2Н), 6,94-7,01 (м, 1Н), 7,09-7,17 (м, 2Н), 7,67 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,278,47 (м, 2Н);

МС (Εδ+): т/ζ = 707,19 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=1,01 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Соединение 256А. Метил 1-(7-амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)пиперидин-4карбоксилат.

Смесь метил 1-(2-метил-7-нитро-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)пиперидин-4-карбоксилата (соединение 256В, 33 мг, 0,099 ммоль) и палладия на угле в метаноле (1,0 мл) перемешивают при давлении водорода 1 атм при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через целит, концентрируют в вакууме и используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки (20 мг, выход: 72%).

МС (Εδ+): т/ζ = 304,20 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=0,58 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Соединение 256В. Метил 1-(2-метил-7-нитро-1-оксо-2,3-дигидро1Н-изоиндол-4-ил)пиперидин-4карбоксилат.

4-Бром-2-метил-7-нитро-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (320,0 мг, 1,180 ммоль), метилизонипекотат (1,595 мл, 11,80 ммоль), ΩΙΓΕΑ (2,056 мл, 11,80 ммоль) и ДМФ (5 мл) перемешивают и нагревают в запаянной ампуле при 90 °С в течение 3 дней. Сырую смесь очищают, используя МОР в основных условиях, получая указанное в заголовке соединение (33 мг, выход: 8,4%).

МС (Εδ+): т/ζ = 334,16 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=0,80 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Пример 257. цис-4-(7-{ [2-({4-[(Диэтоксифосфорил)метил]-2-этоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)циклогексанкарбоновая кислота

Этил цис-4-(7-{[2-({4-[(диэтоксифосфорил)метил]-2-этоксифенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)циклогексанкарбоксилат (пример 244, 72,0 мг, 0,096 ммоль) переносят в ТГФ (0,13 мл, 1,60 ммоль) и МеОН (0,13 мл, 3,20 ммоль). Смесь обрабатывают раствором моногидрата гидроксида лития (20,2 мг, 0,48 ммоль) в Н2О (0,13 мл, 7,2 ммоль) и оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до твердого вещества и очищают, используя систему органической очистки СотЫЛахН® ΚΓ 4х [24 г Κеа^δеρ® нормальная фаза, ООЛ-Ω δίΠοη Р1а§Ь Со1итп, сухая загрузка, градиент элюирования: 0^5% МеОН в ОСМ], получая 68,6 мг (99%) требуемого продукта.

^!Н ЯМР (400 МГц, МеОО): δ 8,43 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,26 (д,

- 134 021801

1=8,84 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1=2,02 Гц, 1Н), 6,90 (дт, 1=8,21, 2,21 Гц, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,03-4,17 (м, 6Н), 3,27 (с, 2Н), 3,18 (с, 3Н), 2,74 (шир.с, 1Н), 2,61-2,70 (м, 1Н), 2,30 (д, 1=12,38 Гц, 2Н), 1,66-1,82 (м, 6Н), 1,41 (т, 1=6,95 Гц, 3Н), 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 6Н);

МС (Е8+): т/ζ = 720,22/721,26 (100/98) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_κ=1,62 мин (Мкготакк ТОР: полярная 3 мин).

Пример 258. транс-4-(7-{[2-({4-[(Диэтоксифосфорил)метил]-2-этоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)циклогексанкарбоновая кислота.

Этил транс-4-(7-{[2-({4-[(диэтоксифосфорил)метил]-2-этоксифенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)циклогексанкарбоксилат (пример 245, 23,4 мг, 0,031 ммоль) переносят в ТГФ (0,042 мл, 0,52 ммоль) и МеОН (0,042 мл, 1,0 ммоль). Смесь обрабатывают раствором моногидрата гидроксида лития (6,57 мг, 0,16 ммоль) в Н₂О (0,042 мл,

2.30 ммоль) и оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до твердого вещества и очищают, используя систему органической очистки СотЫйакЬ® КТ 4х [24 г Кеа18ер® нормальная фаза, СОЬО 8Шса Р1акН Со1итп, сухая загрузка, градиент элюирования: 0^5% МеОН в ЭСМ|, получая 22,3 мг (99%) искомого продукта.

Ή ЯМР (400 МГц, МеОО): δ 4,54 (с, 1Н), 4,05-4,21 (м, 6Н), 3,29 (с, 2Н), 3,20 (с, 3Н), 2,60-2,69 (м, 1Н), 2,38-2,48 (м, 1Н), 2,15 (д, 1=11,87 Гц, 2Н), 1,91-1,98 (м, 2Н), 1,56-1,77 (м, 4Н), 1,43 (т, 1=6,95 Гц, 3Н),

1.30 (т, 6Н);

МС (Е8+): т/ζ = 720,22/721,25 (100/98) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,54 мин (Мкготакк ТОР: полярная 3 мин).

Пример 259. Диэтил (3-метокси-4-{[4-{[2-(метоксикарбамоил)фенил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат (0,060 г, 0,13 ммоль) и 2-амино-^метоксибензамид (соединение 259А, 0,0242 г, 0,145 ммоль). Сырое вещество очищают, используя систему 18СО СотЫйакЬ, используя 0-5% МеОН в ЭСМ в качестве элюента, получая 55,7 мг указанного в заголовке соединения (72%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 11,95 (с, 1Н), 10,70 (шир.с, 1Н), 8,79 (шир.с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,487,57 (м, 2Н), 7,42 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,09 (т, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,83 (тд, 1=2,02, 8,08 Гц, 1Н), 3,91-4,04 (м, 4Н), 3,76 (с, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 3,18-3,28 (м, 2Н), 1,19 (т, 1=7,07 Гц, 6Н);

МС (Е8+): т/ζ = 585,1915 [МН+];

ВЭЖХ: ί_κ=1,41 мин (СЭЖХ ТОР МС: полярная 3 мин).

Соединение 259А. 2-Амино-^метоксибензамид.

Смесь Ν-карбоксиантранилового ангидрида (5,0 г, 31 ммоль) и метоксиламингидрохлорида (3,8 г, 46 ммоль) в ЕЮН (100 мл) и Н₂О (10 мл) добавляют триэтиламин (6,4 мл, 46 ммоль) и перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и разделяют между ЕЮАс и водой и выделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (3х) и объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный твердый продукт промывают эфиром и гексанами, получая 4,5 г, выход: 88%, указанного в заголовке соединения в виде тврдого вещества коричневого цвета.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 11,40 (шир.с, 1Н), 7,30 (дд, 1=1,14, 7,96 Гц, 1Н), 7,09-7,19 (м, 1Н), 6,70 (дд, 1=0,76, 8,34 Гц, 1Н), 6,45-6,52 (м, 1Н), 6,30 (шир.с, 2Н), 3,67 (с, 3Н);

МС (Е8+): т/ζ = 167,0783 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=0,83 мин (СЭЖХ ТОР: полярная 3 мин).

Пример 260. Диэтил [(5-{[4-{[7-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н- 135 021801 изоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}пиридин-2-ил)метил]фосфонат.

Соединение 261. Диэтил [(5-{[2-{[7-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}пиридин-2-ил)метил]фосфонат.

Раствор 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина (59 мг, 0,27 ммоль), гидрохлорида диэтил [(5-аминопиридин-2-ил)метил]фосфоната (соединение 260А, 76,6 мг, 0,27 ммоль) и ОГРЕЛ (0,14 мл, 0,82 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) перемешивают при 60°С в течение 2 ч, после чего растворители удаляют в вакууме. Остаток обрабатывают 7-амино-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-оном (71,1 мг, 0,27 ммоль), ТРА (0,063 мл, 0,82 ммоль), ТРЕ (0,8 мл). Полученную смесь облучают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 45 мин. Растворители удаляют в вакууме и остаток растворяют в ЭСМ (5 мл) и нейтрализуют насыщенным водным раствором NаНСО₃ (5 мл). Органическую фазу выделяют, водную фазу экстрагируют ЭСМ (2x5 мл). Органические фазы объединяют, сушат над Мд8О₄, фильтруют, концентрируют и остаток очищают, используя препаративную ТСХ (5% 7н. аммиак в МеОН в ЭСМ), получая 1,3 мг диэтил [(5-{[4-{[7-(транс-4гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}пиридин-2-ил)метил]фосфоната (пример 260) как более полярное пятно на ТСХ (выход: 0,73%) и 3,8 мг диэтил [(5-{[2-{[7-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}пиридин-2ил)метил]фосфоната (соединение 261) как менее полярное пятно на ТСХ (выход: 2,1%).

Для примера 260:

Ή ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,46 (м, 2Н), 1,60 (м, 2Н), 1,89 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 2,49 (м, 1Н), 3,22 (с, 3Н), 3,44 (д, 1=22,0 Гц, 2Н), 3,75 (м, 1Н), 4,06-4,14 (м, 4Н), 4,39 (с, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,34 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,51 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,60 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 10,61 (с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 649,17 [МН+];

ВЭЖХ: Д=3,18 мин (ОрепЬупх; полярная 5 мин).

Для соединение 261:

Ή ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 1,30 (т, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,58-1,67 (м, 4Н), 1,87 (м, 2Н), 2,14 (м, 2Н), 2,46 (м, 1Н), 3,19 (с, 3Н), 3,47 (д, 1=22,0 Гц, 2Н), 3,75 (м, 1Н), 4,08-4,15 (м, 4Н), 4,35 (с, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 8,12 (м, 1Н), 8,30 (шир.с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,56 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 10,33 (с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 649,17 [МН+];

ВЭЖХ: 0=3,24 мин (ОрепЬупх; полярная 5 мин).

Соединение 260А. Гидрохлорид диэтил [(5-аминопиридин-2-ил)метил]фосфоната.

К раствору диэтил ({5-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]пиридин-2-ил}метил)фосфоната (соединение 260В, 2,5 г, 5,6 ммоль) в сухом ЕЮАс (150 мл) добавляют НС1 в растворе ЕЮАс по каплям. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество собирают фильтрованием, сушат, получая 2,1 г целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета.

Ή ЯМР (ДМСО-Д₆, 400 МГц): δ 1,16 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 3,64 (д, 1=22,0 Гц 2Н), 3,97-4,04 (м, 4Н), 7,50 (дд, 1=2,0, 8,8 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=2,0, 8,8 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).

Соединение 260В. Диэтил ({5-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]пиридин-2-ил}метил)фосфонат.

К раствору ди-трет-бутил [6-(бромметил)пиридин-3-ил]имидодикарбоната (соединение 260С, 3,0 г, 7,7 ммоль) в сухом ксилоле (100 мл) добавляют триэтилфосфит (6,0 г, 36 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 140°С в течение 4 ч, затем концентрируют. Остаток очищают, используя колоночную хроматографию, получая искомое соединение (2,5 г, выход: 92%) в виде жидкости.

Ή ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 1,34 (т, 1=7,6 Гц, 6Н), 1,39 (с, 18Н), 3,43 (д, 1=22,0 Гц, 2Н), 4,09-4,18 (м, 4Н), 7,43 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).

Соединение 260С. Ди-трет-бутил [6-(бромметил)пиридин-3-ил]имидодикарбонат.

Смесь ди-трет-бутил (6-метилпиридин-3-ил)имидодикарбоната (соединение 260Ό, 15 г, 49 ммоль), ΝΒ8 (8,2 г, 49 ммоль) и ЛIВN (1,0 г) в СС1₄ (200 мл) перемешивают при 100°С в течение ночи. По данным ТСХ реакция завершена. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают, используя колоночную хроматографию, получая искомое соединение (5,0 г, выход: 26%) в виде твердого вещества желтого цвета.

- 136 021801

Ή ЯМР (ϋϋΟ,, 400 МГц): δ 1,41 (с, 18Н), 4,53 (с, 2Н), 7,44 (дд, 1=2,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,33 (дд, 1=2,4, 8,0 Гц, 1Н).

Соединение 260Ό. Ди-трет-бутил (6-метилпиридин-3-ил)имидодикарбонат.

К раствору 6-метилпиридин-3-иламина (20 г, 0,18 моль) в ЭСМ (500 мл) добавляют триэтиламин (60 мл) и (Вос)₂О (100 г) с последующим порционным добавлением ОМАР (8 г, 66 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч. Данную смесь промывают водой (400 мл) и водную фазу экстрагируют ЭСМ (2х500 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд8О₄, концентрируют и очищают, используя колоночную хроматографию, получая искомое соединение (10 г, 35%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 1,41 (с, 18Н), 2,55 (с, 3Н), 7,14 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=2,4, 8,0 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).

Пример 262. Диэтил (3-метокси-4-{[4-{[2-метил-3-оксо-7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 246, используя трет-бутил 4-(7-{[2-({4-[(диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилат (соединение 262А).

МС (Е8+): т/ζ = 661,33 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=0,71 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Соединение 262А. трет-Бутил 4-(7-{[2-({4-[(диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения соединения 246А, используя диэтил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)-3-метоксибензил]фосфонат и трет-бутиловый эфир 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (ТейаЬейгоп Ьейеге, 2000, 44, р. 3705-3708).

МС (Е8+): т/ζ = 761,33 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,56 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Пример 263. Диэтил (3-метокси-4-{[4-{[2-метил-3-оксо-7-(пиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 247, используя соединение примера 262.

МС (Е8+): т/ζ = 663,33 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=0,73 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 264. Диэтил (3-метокси-4-{[4-{[2-метил-7-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 248, используя соединение примера 262.

- 137 021801

МС (Е8⁺): т/ζ = 675,32 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=0,72 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 267. цис-4-(7-{ [2-({6-[(Диэтоксифосфорил)метил]пиридин-3-ил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)циклогексанкарбоновая кислота.

Раствор 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина (59 мг, 0,27 ммоль), гидрохлорида диэтил [(5-аминопиридин-2-ил)метил]фосфоната (соединение 260А, 76,6 мг, 0,27 ммоль) и Э1РЕА (0,14 мл, 0,82 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) перемешивают при 60°С в течение 2 ч, после чего растворители удаляют в вакууме. К остатку добавляют этил цис-4-(7-амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол4-ил)циклогексанкарбоксилат (86,38 мг, 0,273 ммоль), ТРА (0,063 мл, 0,82 ммоль) и ТРЕ (0,8 мл). Полученную смесь облучают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 45 мин. Растворители снова удаляют в вакууме и остаток растворяют в ЭСМ (5 мл) и нейтрализуют насыщенным водным раствором NаНСΟ₃ (5 мл). Органическую фазу выделяют, водную фазу экстрагируют ЭСМ (2х5 мл). Органические фазы объединяют, сушат над Мд§О₄, фильтруют, концентрируют и остаток очищают, используя препаративную ТСХ (5% 7н. аммиак в МеОН в ЭСМ), получая 25 мг смеси продуктов этил цис-4-(7-{[2-({6[(диэтоксифосфорил)метил]пиридин-3-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)циклогексанкарбоксилата и этил цис-4-(7-{[4-({6[(диэтоксифосфорил)метил]пиридин-3-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-2-метил-1оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)циклогексанкарбоксилата, которую гидролизуют следующим образом: к полученной смеси добавляют ЫОН-Н₂О (14,9 мг, 0,355 ммоль, 10 экв.), МеОН (0,5 мл) и ТГФ (0,5 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворители удаляют и полученный остаток очищают, используя препаративную ТСХ (5% МеОН в ЭСМ), получая 2,5 мг указанного в заголовке соединения, цис-4-(7-{[2-({6-[(диэтоксифосфорил)метил]пиридин-3-ил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)циклогексанкарбоновой кислоты (выход: 1,4%).

'Н ЯМР (СП₃ОП, 400 МГц): δ 1,30 (т, 1=7,6 Гц, 6Н), 1,69-1,76 (м, 6Н), 2,28 (м, 2Н), 2,61 (м, 1Н), 2,73 (м, 1Н), 3,15 (с, 3Н), 3,58 (д, 1=22,0 Гц, 2Н), 4,12-4,20 (м, 4Н), 4,44 (с, 2Н), 7,13 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,95-7,98 (м, 2Н), 8,37 (д, 1=0,4 Гц, 1Н), 8,59 (д, 1=2,8 Гц, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 677,20 [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=1,34 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Пример 268. транс-4-(7-{ [2-({6-[(Диэтоксифосфорил)метил]пиридин-3-ил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)циклогексанкарбоновая кислота.

Раствор 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина (59 мг, 0,27 ммоль), гидрохлорида диэтил [(5-аминопиридин-2-ил)метил]фосфоната (76,6 мг, 0,273 ммоль) и Э1РЕА (0,43 мл, 0,82 ммоль) в ТГФ (0.5 мл) перемешивают при 60°С в течение 2 ч. По данным ЖХ-МС реакция завершена. Растворители удаляют и к остатку добавляют этил транс-4-(7-амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)циклогексанкарбоксилат (86,38 мг, 0,273 ммоль), ТРА (0,063 мл, 0,82 ммоль) и ТРЕ (0,8 мл). Полученную смесь облучают в микроволновом реакторе Вю1аде при 100°С в течение 45 мин. Растворители удаляют в вакууме и полученный остаток растворяют в ОС'М (5 мл) и нейтрализуют насыщенным водным раствором NаНСΟ₃ (5 мл). Органическую фазу выделяют, водную фазу экстрагируют ОС’М (2х5 мл). Органические фазы объединяют, сушат над Мд§О₄, фильтруют, концентрируют и остаток очищают, используя препаративную ТСХ (5% 7н. аммиак в МеОН в ЭСМ), получая 19 мг смеси этил транс4-(7-{[2-({6-[(диэтоксифосфорил)метил]пиридин-3-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)циклогексанкарбоксилата и цис-4-(7-{[4-({6- 138 021801 [(диэтоксифосфорил)метил]пиридин-3-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-2-метил-1оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)циклогексанкарбоксилата, которую гидролизуют следующим образом: к смеси добавляют ЫОН-Н₂О (11,3 мг, 0,27 ммоль), МеОН (0,5 мл) и ТГФ (0,5 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворители удаляют и остаток очищают, используя препаративную ТСХ (5% МеОН в ЭСМ), получая 4 мг указанного в заголовке соединения (выход: 2,2%).

Ή ЯМР (СП₃О1Х 400 МГц): δ 1,30 (т, 1=7,6 Гц, 6Н), 1,56-1,69 (м, 4Н), 1,88 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 2,40 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 3,15 (с, 3Н), 3,58 (д, 1=22,0 Гц, 2Н), 4,15-4,19 (м, 4Н), 4,45 (с, 2Н), 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 1=2,8, 8,8 Гц, 1Н), 7,98 (дд, 1=3,0, 8,4 Гц, 1Н), 8,03 (шир.с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,59 (д, 1=2,4 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 677,25 [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,32 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Пример 269. Диэтил (3-метокси-4-{[4-{[2-метил-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 247, используя соединение примера 264.

МС (Е8+): т/ζ = 677,29 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=0,73 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 270. 4-(7-{ [2-({4-[(Диэтоксифосфорил)метил] -2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)бензойная кислота.

Диэтил [4-({4-[(7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)-3-метоксибензил]фосфонат (20,0 мг, 0,0304 ммоль), 4-(дигидроксиборил)бензойную кислоту (10,1 мг, 0,0608 ммоль), карбонат калия (12,6 мг, 0,0911 ммоль), комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) (2,48 мг, 0,00304 ммоль), 1,4-диоксан (0,6 мл) и воду (0,15 мл) перемешивают и нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин. Сырую смесь пропускают через картридж тиол-8РЕ для удаления Рй и затем очищают, используя МЭР, получая указанное в заголовке соединение (5,7 мг, выход: 27%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 1,13 (т, 1=7,1 Гц, 6Н), 3,08 (с, 3Н), 3,34 (д, 1=21,5 Гц, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,85-4,02 (м, 4Н), 4,67 (с, 2Н), 6,94 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,08 (шир.с, 1Н), 7,43 (шир.с, 1Н), 7,58 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,75 (м, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,02 (м, 1=8,6 Гц, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 13,05 (с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 700,25 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,07 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 271. Диэтил (3-метокси-4-{[4-({2-метил-7-[цис-4-(метилкарбамоил)циклогексил]-3-оксо2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

цис-4-(7-{[2-({4-[(Диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)циклогексанкарбоновую кислоту

- 139 021801 (10,0 мг, 0,0142 ммоль), ТВТИ (9,1 мг, 0,0283 ммоль) и ДМФ (0,8 мл) перемешивают и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют метиламмонийхлорид (9,6 мг, 0,142 ммоль) и ИГРЕА (24,7 мкл, 0,142 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Сырой продукт очищают, используя МЭР, получая указанное в заголовке соединение (4,4 мг, выход: 43%).

'II ЯМР (400 МГц, метанол-а₄): δ 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 6Н), 1,67-1,81 (м, 4Н), 1,87-2,01 (м, 2Н), 2,15 (д, 1=12,4 Гц, 2Н), 2,60 (шир.с, 1Н), 2,71 (т, 1=11,2 Гц, 1Н), 2,79 (с, 3Н), 3,18 (с, 3Н), 3,37 (д, 1=21,7 Гц, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 4,10 (квинтет, 1=7,3 Гц, 4Н), 4,53 (с, 2Н), 6,99 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,34 (шир.с, 1Н), 7,67 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,33 (шир.с, 2Н);

МС (Е8+): т/ζ = 719,36 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_к=1,04 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Следующие соединения получают аналогичным способом, используя цис-4-(7-{[2-({4-[(диэтоксифосфорил)метил] -2-метоксифенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)циклогексанкарбоновую кислоту и соответствующий амин.

Пример 272. Диэтил (4-{[4-{[7-(цис-4-карбамоилциклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил] амино }-5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино } -3 -метоксибензил) фосфонат.

МС (Е8+): т/ζ = 705,31 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_к=1,00 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 273. Диэтил (4-{[4-((7-[цис-4-(диметилкарбамоил)циклогексил]-2-метил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат.

МС (Е8+): т/ζ = 733,36 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1/=1,13 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 274. 2-(Диметиламино)этил цис-4-(7-{[2-({4-[(диэтоксифосфорил)метил]-2метоксифенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил)циклогексанкарбоксилат.

'Н ЯМР (400 МГц, метанол-а₄): δ 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 6Н), 1,76 (д, 1=6,1 Гц, 6Н), 2,24-2,39 (м, 8Н), 2,70 (т, 1=5,6 Гц, 3Н), 2,83 (шир.с, 1Н), 3,18 (с, 3Н), 3,32 (д, 1=22,7 Гц, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 4,09 (кв, 1=7,3 Гц, 4Н), 4,31 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 6,92 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 7,26 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,46 (шир.с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 777,32 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1/=0,79 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

- 140 021801

Пример 275. Диэтил (4-{[4-({7-[цис-4-(гидроксикарбамоил)циклогексил]-2-метил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат.

К 50% циклическому ангидриду 1-пропилфосфоновой кислоты в ДМФ (9,9 мкл, 0,017 ммоль) добавляют дополнительно ДМФ (0,5 мл), ЭРЕА (9,9 мкл, 0,0567 ммоль) и цис-4-(7-{[2-({4[(диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)циклогексанкарбоновую кислоту (10,0 мг, 0,0142 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют гидрохлорид гидроксиламина (2,0 мг, 0,0283 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Сырую смесь очищают, используя М^Ρ, получая указанное в заголовке соединение (5,2 мг, выход: 51%).

^!Н ЯМР (400 МГц, метанолй₄): δ 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 6Н), 1,68-1,82 (м, 4Н), 2,00-2,16 (м, 4Н), 2,52 (шир.с, 1Н), 2,73 (т, 1=11,1 Гц, 1Н), 3,19 (с, 3Н), 3,38 (д, 1=21,7 Гц, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 4,11 (кв.д, 1=7,3, 7,1 Гц, 4Н), 4,55 (с, 2Н), 6,95-7,04 (м, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,39 (шир.с, 1Н), 7,65 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,33 (шир.с, 2Н);

МС (Е8+): т/ζ = 721,19 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=0,97 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 276. Диэтил (3-метокси-4-{[4-({7-[цис-4-(метоксикарбамоил)циклогексил]-2-метил-3-оксо2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 275, заменяя гидроксиламингидрохлорид на метоксиламингидрохлорид.

МС (Е8+): т/ζ = 735,36 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,03 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Пример 278. 4-(7-{2-[4-(Диэтоксифосфорилметил)-2-метоксифениламино] -5трифторметилпиримидин-4-иламино } -2-метил-1 -оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)-1 гидроксициклогексанкарбоновая кислота.

К раствору диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфоната (105 мг, 0,23 ммоль) и метил 4-(7-амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил)-1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогексанкарбоксилата (соединение 278А, 110 мг, 0,26 ммоль) в ТРЕ (3 мл) добавляют ТРА (75 мг, 0,66 ммоль) и подвергают микроволновому облучению при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (30 мл), промывают насыщенным водным раствором NаНСО₃ (2х 10 мл), солевым раствором (10 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители выпаривают при пониженном давлении и сырое вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Вещество растворяют в ТГФ (6 мл), затем добавляют ТВАР (2,0 мл, 2,0 ммоль, 1 М раствор в ТГФ). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (30 мл), промывают водой (10 мл), солевым раствором (10 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители выпаривают при пониженном давлении и сырое вещество используют в гидролизе без дополнительной очистки. Сырой эфир растворяют в

- 141 021801

ТГФ (2 мл), МеОН (2 мл) и Н2О (2 мл), затем добавляют моногидрат гидроксида лития (48,5 мг, 1,16 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подкисляют водным раствором 1 М НС1 до рН 3, затем экстрагируют ЕЮАс (3x10 мл), объединенные органические фазы промывают солевым раствором (10 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (система ОСО: МеОН/ОСМ=0-10%), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета, 62 мг, 36% выход за три стадии. По данным ЖХ-МС и ¹Н ЯМР получен один изомер.

¹Н ЯМР (ДМСО-а₆): 1,20 (т, 1=7,0 Гц, 6Н), 1,55-1,65 (м, 2Н), 1,74-1,99 (м, 6Н), 2,58 (м, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 3,24 (д, 1=21,2 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,95-4,04 (м, 4Н), 4,51 (с, 2Н), 4,99 (с, 1Н), 6,90 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 10,57 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н);

МС (Е3⁺): т/ζ = 722,17 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=3,43 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Соединение 278А. Метиловый эфир 4-(7-амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)-1(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексанкарбоновой кислоты.

К смеси {[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропандинитрила (390 мг, 2,0 ммоль) [который получают в соответствии с литературными данными: №то!о, Н.; Ы, X.; Ма, К.; διι/ιιΕί, I.; ЗЫЪиуа, М. ТеЬаЬеагоп ЬеЬ. 2003, 44, 73-75] и 7-амино-2-метил-4-(4-оксоциклогексил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (258 мг, 1,0 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют 4-диметиламинопиридин (12 мг, 0,10 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток суспендируют в ЭСМ (10 мл), твердый продукт светло-желтого цвета отфильтровывают, полученный фильтрат концентрируют и очищают, используя хроматографию на силикагеле (система ОСО: ЕЮАс:гептан=30-90%), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета, 160 мг, выход: 37%.

¹Н ЯМР (СБС1₃): 0,12 (с, 6Н), 0,98 (с, 9Н), 1,63-1,66 (м, 2Н), 1,82-2,00 (м, 6Н), 2,44 (м, 1Н), 3,14 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 4,31 (с, 2Н), 6,66 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8,1 Гц, 1Н);

МС (Е3⁺): т/ζ = 433,17 [МН+];

ВЭЖХ: 0=4,35 мин (ΖΟ3, неполярная 5 мин).

Пример 282. транс-4-(7-{ [2-({4-[(Диэтоксифосфорил)метил] -2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)-1метилциклогексанкарбоновая кислота.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя транс-4-(7-амино-2-метил-1 -оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)-1 -метилциклогексанкарбоновую кислоту (соединение 282А, 90 мг, 0,28 ммоль) и диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат (126 мг, 0,28 ммоль). Реакционную смесь концентрируют и очищают, используя колоночную хроматографию (99:1, метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение, которое перекристаллизовывают в изопропаноле, получая 11 мг (выход: 6%) чистого продукта.

¹Н ЯМР (ΟϋΟ1₃, 300 МГц): δ 1,26 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,42 (с, 3Н), 1,77-1,81 (м, 4Н), 1,90-1,92 (м, 4Н), 2,50-2,52 (м, 1Н), 3,18 (д, 1=21 Гц, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 4,0-4,08 (м, 4Н), 4,38 (с, 2Н), 6,91 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,80 (шир.с, 1Н), 8,22 (шир.с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,60 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 10,55 (с, 1Н);

МС (Е3⁺): т/ζ = 720,24 [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,48 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Соединение 282А. транс-4-(7-Амино-2-метил-1 -оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)-1 метилциклогексанкарбоновая кислота.

К раствору ЬЮН-Н₂О (252 мг, 6 ммоль) в смеси ТГФ/ЕЮН/вода (1/1/1, 3 мл) добавляют указанную выше смесь этил цис-4-(7-амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)-1метилциклогексанкарбоксилата (соединение 282В) и этил транс-4-(7-амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро1Н-изоиндол-4-ил)-1-метилциклогексанкарбоксилата (соединение 282С) (198 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 8 ч, затем концентрируют. Полученный остаток помещают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат (Яа₂ЗО₄) и концентрируют, получая непрореагировавший этил цис-4-(7-амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил)-1-метилциклогексанкарбоксилат (соединение 282В, 100 мг). Водный слой подкисляют

- 142 021801 уксусной кислотой и экстрагируют дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные дихлорметановые слои сушат (№₂ЗО₄) и концентрируют, получая 70 мг указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (СПС1₃, 300 МГц): δ 1,20-1,46 (м, 4Н), 1,67-1,70 (м, 2Н), 1,84-1,87 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 2,39 (м, 1Н), 3,13 (с, 3Н), 4,27 (с, 2Н), 6,57 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).

Соединение 282В. Этил цис-4-(7-амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)-1метилциклогексанкарбоксилат.

Соединение 282С. Этил транс-4-(7-амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)-1метилциклогексанкарбоксилат.

Раствор этил 1 -метил-4-(2-метил-7-нитро-1 -оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)циклогекс-3 -ен-1 карбоксилата (соединение 282Ό, 278 мг, 0,78 ммоль) в смеси дихлорметан/метанол (20 мл/6 мл) гидрируют на 10% Рй на угле (50 мг) при давлении 50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа) в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтруют, концентрируют и сырой остаток используют на следующей стадии без очистки.

Соединение 282Ό. Этил 1-метил-4-(2-метил-7-нитро-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат.

Смесь диоксана и воды (15 мл, 4:1) дегазируют в течение 30 мин. Затем добавляют 2-метил-7нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (373 мг,

1.19 ммоль), этил 1-метил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}циклогекс-3-ен-1-карбоксилат (соединение 282Е, 300 мг, 0,92 ммоль), Рй(РРН₃)₄ (106 мг, 0,092 ммоль) и карбонат цезия (747 мг, 2,3 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют и концентрируют досуха, остаток очищают, используя колоночную хроматографию (ЗЮ₂, 5% этилацетат/дихлорметан), получая 278 мг (выход: 77%) искомого соединения.

Ή ЯМР (СПС1₃, 300 МГц): δ 1,26 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,76-1,78 (м, 1Н), 2,07-2,22 (м, 3Н), 2,40 (м, 1Н), 2,80-2,42 (м, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 4,15 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 5,92 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,5 Гц, 1Н).

Соединение 282Е. Этил 1-метил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}циклогекс-3-ен-1карбоксилат.

К холодному раствору этил 1-метил-4-оксоциклогексанкарбоксилата (соединение 282Р, 1,2 г, 6,52 ммоль) и 2,6-ди-трет-бутилпиридина (2,27 г, 11,08 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляют трифторуксусный ангидрид (1,2 мл, 7,17 ммоль) в течение 20 мин. Полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и остаток обрабатывают эфиром. Твердое вещество (соль 2,6-ди-трет-бутилпиридина) отфильтровывают и фильтрат концентрируют, остаток очищают, используя колоночную хроматографию (ЗЮ₂, 5% этилацетат/гексаны), получая 300 мг (выход: 14%) искомого продукта.

Ή ЯМР (СПС1₃, 600 МГц): δ 1,25 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,72-1,76 (м, 1Н), 2,06-2,09 (м, 2Н), 2,13-2,17 (м, 1Н), 2,36-2,42 (м, 2Н), 2,71-2,75 (м, 1Н), 3,20 (с, 3Н), 4,13-4,16 (кв, 1=6,9 Гц, 2Н), 5,71 (с, 1Н).

Соединение 282Р. Этил 1-метил-4-оксоциклогексанкарбоксилат.

Этиловый эфир 8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты (соединение 2820) растворяют в ТГФ (20 мл) и 3н. водном растворе НС1 (30 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разбавляют ЕЮАс (50 мл), промывают солевым раствором (20 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия.

Ή ЯМР (СБС1₃): 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,29 (с, 3Н), 1,63-1,70 (м, 2Н), 2,30-2,74 (м, 6Н), 3,94 (с, 4Н),

4.19 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н).

Соединение 2820. Этиловый эфир 8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты.

К раствору ЬОА (7,0 мл, 14 ммоль, 2 М раствор в смеси ТГФ/этилбензол) в ТГФ (10 мл) добавляют раствор этилового эфира 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты (соединение 282Н, 2,14 г, 9,99 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин, затем добавляют раствор метилйодида (1,98 г, 14,0 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь медленно нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасят насыщенным водным раствором ΝΠ·|Ο (20 мл) и разбавляют ЕЮАс (50 мл). Органический слой промывают солевым раствором (30 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители выпаривают при пониженном давлении, получая искомое соединение в виде масла светло-желтого цвета, 2,30 г, выход: 100%. Полученное вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (СБС1₃): 1,20 (с, 3Н), 1,26 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,52-1,68 (м, 6Н), 2,12-2,17 (м, 2Н), 3,94 (с, 4Н), 4,15 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н).

Соединение 282Н. Этиловый эфир 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты (2, 6930-8).

Смесь 4-этоксикарбонилциклогексанона (11,0 г, 64,6 ммоль), 1,2-этандиола (6,02 г, 96,9 ммоль) и р-ТхОН-Н₂О (620 мг, 3,2 ммоль) в толуоле (60 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи, используя ловушку Дина-Старка для сбора воды. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем гасят реакцию, используя насыщенный водный раствор NаНСО₃ (30 мл) и разбавляют ЕЮАс (100 мл). Органический слой промывают солевым раствором (30 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде

- 143 021801 масла светло-желтого цвета, 13,8 г, выход: 100%. Полученное вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (СБС1₃): 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,52-1,60 (м, 2Н), 1,76-1,83 (м, 4Н), 1,92-1,97 (м, 2Н), 2,34 (м, 1Н), 3,95 (с, 4Н), 4,13 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н).

Пример 283. Диэтил (4-{[4-{[7-(цис-4-цианоциклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил] амино }-5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино }-3 -метоксибензил) фосфонат.

В 25 мл сосуде Шленка транс-4-(7-{[2-({4-[(диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)циклогексилметансульфонат (соединение 283А, 130,0 мг, 0,17 ммоль) растворяют в ДМФ (13,0 мл, 168 ммоль) и дегазируют (3х) аргоном. Реакционную смесь нагревают при 100°С в атмосфере аргона в течение 7 ч. Реакционную смесь растворяют в ЕЮАс и промывают водой (2х) и солевым раствором (1х) соответственно. Органический слой собирают и концентрируют в вакууме до твердого вещества и очищают, используя систему органической очистки СотЫЛаШ® КГ 4х [сухая загрузка в заполненный двуокисью кремния (12 г) картридж, 40 г Кей18ер® нормальная фаза, СОЛЭ §Шса Р1а§Ь Со1итп, градиент элюирования: 0^4% МеОН в ОСМ], получая 37,4 мг (31,7%) искомого продукта.

¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ 8,49 (шир.с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,85 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,03-7,09 (м, 1Н), 6,93 (тд, 1=2,27, 8,08 Гц, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,08 (квинтет, 1=7,26 Гц, 4Н), 3,90 (с, 3Н), 3,33 (с, 1Н), 3,27 (с, 1Н), 3,17 (с, 4Н), 2,68 (д, 1=5,56 Гц, 1Н), 2,10 (д, 1=10,36 Гц, 2Н), 1,75-1,93 (м, 6Н), 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 6Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 687,17/688,20 (100/70) [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,54 мин (М1сгота88 ТОР: полярная 3 мин).

Соединение 283А. транс-4-(7-{[2-({4-[(Диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)циклогексилметансульфонат.

К перемешивемому раствору диэтил (4-{[4-{[7-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфоната (0,45 г, 0,6 ммоль) в ОСМ (1,68 мл), охлажденному до 0°С, медленно добавляют триэтиламин (0,185 мл, 1,33 моль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,13 мл, 1,66 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,81 мг, 6,60 мкмоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Через 16 ч образуется осадок. Органический слой снова растворяют в ОСМ и промывают водой (2х), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме до твердого вещества. Сырой продукт очищают, используя систему органической очистки СотЪгЛакЬ® КГ 4х [сухая загрузка, 3х12 г Кей18ер® нормальная фаза, СОЛЭ §Шса Р1а§Ь Со1итп, градиент элюирования: 0^4% 7н. МН₃(МеОН) в ОСМ], получая 220 мг (44%) искомого продукта.

¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ 8,48 (шир.с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 4,74-4,80 (м, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,09 (квинтет, 1=7,20 Гц, 4Н), 3,89 (с, 3Н), 3,34 (с, 1Н), 3,29 (шир.с, 2Н), 3,18 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 2,64 (шир.с, 1Н), 2,29 (д, 1=11,37 Гц, 2Н), 1,69-2,00 (м, 6Н), 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 6Н);

МС (Е§⁺): т/ζ = 756,19/757,23 (100/90) [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,53 мин (М1сгота88 ТОР: полярная 3 мин).

Пример 284. цис-4-(7-{ [2-({4-[(Диэтоксифосфорил)метил] -2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)-1метилциклогексанкарбоновая кислота.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя цис-4-(7-амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)-1-метилциклогексанкарбоновую кислоту

- 144 021801 (соединение 284А, 42 мг, 0,13 ммоль) и диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат (58 мг, 0,131 ммоль). Реакционную смесь концентрируют и очищают, используя колоночную хроматографию (99:1, метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение, которое перекристаллизовывают в изопропаноле, получая 25 мг (27%) чистого продукта.

’Н ЯМР (СВС1₃, 300 МГц): δ 1,27-1,32 (м, 11Н), 1,78-1,85 (м, 4Н), 2,30 (д, 1=12,6 Гц, 2Н), 2,58 (м, 1Н), 3,20 (с, 3Н), 3,33 (д, 1=22 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 4,09-4,13 (м, 4Н), 4,37 (с, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 6,91 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,80 (шир.с, 1Н), 8,07 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,34-8,36 (м, 2Н), 10,15 (с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 720,26 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,48 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Соединение 284А. цис-4-(7-Амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)-1метилциклогексанкарбоновая кислота.

К раствору водного раствора КОН (2 мл, 2 ммоль) в смеси диоксан/ЕЮН/вода (1/1/1, 3 мл) добавляют этил цис-4-(7 -амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)-1 -метилциклогексанкарбоксилат (соединение 282В, 100 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, затем концентрируют и остаток подкисляют (рН 5), используя уксусную кислоту. Смесь экстрагируют, используя дихлорметан (3х 10 мл), объединенные дихлорметановые слои сушат (№₂8О₄) и концентрируют, получая 42 мг указанного в заголовке соединения.

’Н ЯМР (СОС1₃, 300 МГц): δ 1,28-1,30 (м, 2Н), 1,59-1,62 (м, 2Н), 1,72-1,73 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 2,322,34 (м, 3Н), 3,13 (с, 3Н), 4,27 (с, 2Н), 6,54 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,4 Гц, 1Н).

Пример 285. цис-4-(7-{[2-({4-[(Диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)-1(диметиламино)циклогексанкарбоновая кислота.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат (50,0 мг, 0,105 ммоль) и 4-(7-амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)-1-(диметиламино)циклогексанкарбоновую кислоту (соединение 285А, 38,2 мг, 0,115 ммоль). Реакционную смесь концентрируют и очищают, используя систему 18СО СотЬШазб, элюируя 0-5% - 10-20% МеОН в ЭСМ, выделяя искомый продукт в виде смеси изомеров 96:04. цис-Изомер, по-видимому, превалирует (см. Те1габебгоп ЬеИегз, 2006, 62, 10000-10004 и приведенные там ссылки).

’Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄): δ 8,41 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,01 (тд, 1=2,34, 7,96 Гц, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,04-4,17 (м, 4Н), 3,86 (с, 3Н), 3,41 (д, 1=21,40 Гц, 2Н), 3,18 (с, 3Н), 3,16 (с, 6Н), 2,75-2,82 (м, 1Н), 2,46 (д, 1=14,40 Гц, 2Н), 2,20-2,31 (м, 2Н), 1,83-1,92 (м, 4Н), 1,28 (т, 1=6,95 Гц, 6Н);

МС (Е8+): т/ζ = 749,3107 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,23 мин (СЭЖХ; полярная 5 мин).

Соединение 285А. 4-(7-Амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)-1-(диметиламино)циклогексанкарбоновая кислота.

Натрий 1 -амино-4-{7-[(трет-бутоксикарбонил)амино] -2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил}циклогексанкарбоксилат (соединение 285В, 50,0 мг, 0,118 ммоль) переносят в МеОН (1,0 мл, 25 ммоль) и в течение около 5 дней многократно обрабатывают формальдегидом (52,5 мкл, 0,705 ммоль) и муравьиной кислотой (26,6 мкл, 0,705 ммоль) с последующими несколькими часами перемешивания и затем добавлением цианоборгидрида натрия (73,8 мг, 1,18 ммоль). Реакцию завершают, после чего реакционная смесь становится суспензией. Суспензию фильтруют и твердое вещество промывают небольшим количеством МеОН. МеОН фильтрат концентрируют, получая воскообразное вещество белого цвета, который тщательно растирают с ЭСМ и фильтруют. ЭСМ фильтрат концентрируют до прозрачного масла и сушат в вакууме.

’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): δ 9,52 (с, 1Н), 8,10-8,15 (м, 1Н), 7,42 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 3,18 (с, 3Н), 2,93 (с, 6Н), 2,82 (дд, 1=4,67, 8,72 Гц, 1Н), 2,23 (т, 1=4,55 Гц, 4Н), 1,97-2,07 (м, 2Н), 1,831,94 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н);

МС (Е8+): т/ζ = 432,2303 [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,12 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Сырой продукт переносят в ЭСМ и обрабатывают ТРА, перемешивают в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь концентрируют до масла и используют без дополнительной очистки и характе- 145 021801 ризации.

Соединение 285В. Натрий 1-амино-4-{7-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-метил-1-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}циклогексанкарбоксилат.

Ди-трет-бутил 8-{7-[(трет-бутоксикарбонил)амино] -2-метил-1 -оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил}-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-1,3-дикарбоксилат (соединение 285С, 0,904 г, 1,44 ммоль) переносят в ОМЕ (20 мл, 200 ммоль) и нагревают до растворения. После того как реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1,0 М раствор гидроксида натрия в воде (13 мл, 13 ммоль). В течение нескольких минут начинает образовываться осадок белого цвета. Через 60 мин ОМЕ удаляют в вакууме и реакционную смесь фильтруют, собирая осадок, который промывают водой, затем ацетоном. После сушки выделяют 451,7 мг твердого вещества белого цвета.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 9,55 (шир.с, 1Н), 7,94 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 2,45 (шир.с, 1Н), 1,60-1,97 (м, 6Н), 1,48 (с, 9Н), 1,35 (шир.с, 2Н);

МС (Е8+): т/ζ = 304,1487 (М-ВОС).

Соединение 285С. Ди-трет-бутил 8-{7-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро1Н-изоиндол-4-ил}-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.5]декан-1,3-дикарбоксилат.

Ди-трет-бутилдикарбонат (3640 мг, 16,7 ммоль) добавляют одной порцией к суспензии 8-(7-амино2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)-1,3-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона (соединение 2850, 1059 мг, 3,225 ммоль) в ОМЕ (25 мл, 240 ммоль). Суспензию охлаждают до 0°С и обрабатывают раствором 4-диметиламинопиридина (7,09 мг, 0,0580 ммоль) в ~1 мл ОМЕ, затем добавляют триэтиламин (454 мкл, 3,26 ммоль). Охлаждающую баню удаляют и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, переносят в ОСМ и промывают последовательно 1 М НС1, насыщенным раствором ЫаНСО₃ и солевым раствором. Органический слой сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют до твердого вещества желтого цвета. Его снова растворяют в ОСМ, обрабатывают на двуокиси кремния и концентрируют. Продукт помещают в образцовый картридж и очищают, используя 1ап 18СО СотЬШакЬ, элюируя 0-50% ЕЮАс/гептан. Чистые фракции концентрируют, получая 904 мг твердого вещества белого цвета.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-а): δ 9,54 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 3,17 (с, 3Н), 2,87-2,95 (м, 1Н), 2,57 (ддд, 1=4,93, 8,46, 13,89 Гц, 2Н), 2,13-2,23 (м, 2Н), 2,03-2,13 (м, 2Н), 1,92-2,02 (м, 2Н), 1,61 (с, 9Н), 1,58 (с, 9Н), 1,53 (с, 9Н).

Соединение 2850. 8-(7-Амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)-1,3диазаспиро [4.5]декан-2,4-дион.

Суспензию 7-амино-2-метил-4-(4-оксоциклогексил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (1000,0 мг, 3,8712 ммоль) и карбоната аммония (818 мг, 8,52 ммоль) в МеОН (15 мл, 370 ммоль) обрабатывают раствором цианида калия (529 мг, 8,13 ммоль) в Н₂О (10 мл). Смесь, которая начинает превращаться в белую, нагревают до 80°С в течение 16 ч. К утру реакционная смесь становится взвесью белого цвета. Взвесь переносят в круглодонную колбу и концентрируют до твердого вещества, которое суспендируют в воде и собирают фильтрованием. Фильтровальную лепешку еще два раза промывают водой и один раз ацетоном. Твердый продукт сушат в вакууме в течение нескольких часов, получая указанный в заголовке продукт в виде 1,059 г твердого вещества светло-бежевого цвета.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 10,57 (шир.с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,23 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 5,85 (с, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 2,40-2,48 (м, 1Н), 1,54-1,86 (м, 8Н);

МС (Е8+): т/ζ = 329,1119 [МН+];

ВЭЖХ: 0=0,96 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Пример 286. Диэтил [(5-{[4-{[7-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил] амино }-5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино } -6-метоксипиридин-2 ил)метил]фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил [(5-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-6-метоксипиридин-2-ил)метил]фосфонат (соединение 286А, 100 мг, 0,22 ммоль) и 7-амино-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро1Н-изоиндол-1-он (115 мг, 0,44 ммоль). Сырое вещество очищают, используя МОР, получая указанное в заголовке соединение (82 мг, выход: 55%).

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-а₄): δ 1,31 (т, 1=6,9 Гц, 6Н), 1,38-1,53 (м, 2Н), 1,62-1,77 (м, 2Н), 1,84-1,93 (м, 2Н), 2,04-2,14 (м, 2Н), 2,53-2,64 (м, 1Н), 3,17 (с, 3Н), 3,44 (д, 1=21,7 Гц, 2Н), 3,62-3,72 (м, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 4,10-4,21 (м, 4Н), 4,51 (с, 2Н), 6,99 (дд, 1=8,1, 2,8 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=7,3 Гц,

- 146 021801

1Н), 8,37 (с, 2Н);

МС (Е8+): т/ζ = 679,31 (100) [МН+];

ВЭЖХ: !_К= 1,06 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

Соединение 286А. Диэтил [(5-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-6метоксипиридин-2-ил)метил]фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения диэтил (4-{ [4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфоната, используя

2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидин и диэтил [(5-амино-6-метоксипиридин-2-ил)метил]фосфонат (соединение 286В). Сырое вещество очищают, используя колоночную хроматографию (метиленхлорид:СН₃СN = 0-20%), получая смесь 2 региоизомеров с отношением примерно 4:1 (основным региоизомером является искомое указанное в заголовке соединение [364 мг, выход: 61%]).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 1,22 (т, 1=6,9 Гц, 6Н), 3,35 (д, 1=21,7 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 4,00-4,07 (м, 4Н), 6,98 (дд, 1=7,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 9,90 (с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 455,21 (100), 457,15 (33) [МН+];

ВЭЖХ: !_К=1,41 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Соединение 286В. Диэтил [(5-амино-6-метоксипиридин-2-ил)метил]фосфонат.

Смесь диэтил [(6-метокси-5-нитропиридин-2-ил)метил]фосфоната (соединение 286С, 750 мг, 2,465 ммоль) и Ра/С (0,247 ммоль) в 3 мл метанола перемешивают при давлении водорода 1 атм при комнатной температуре в течение ночи. Сырую смесь фильтруют через целит и полученный продукт (630 мг, выход: 93%) используют непосредственно на следующей стадии.

'Н ЯМР (ДМСО-а₆): δ 6,82 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,66 (дд, 1=7,7, 2,8 Гц, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 3,97 (квинтет, 1=7,3 Гц, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 3,13 (д, 1=21,2 Гц, 2Н), 1,18 (т, 1=7,1 Гц, 6Н);

МС (Е8+): т/ζ = 275,19 (100) [МН+];

ВЭЖХ: !_К=0,81 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Соединение 286С. Диэтил [(6-метокси-5-нитропиридин-2-ил)метил]фосфонат.

Раствор 2-метокси-3-нитропиридина (6,92 г, 44,9 ммоль) и диэтилхлорметилфосфоната (7,00 мл, 44,9 ммоль) в 40 мл ДМСО добавляют по каплям к перемешиваемой смеси трет-бутоксида калия (15,1 г, 134,6 ммоль) и 40 мл ДМСО. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего выливают в смесь 1н. НС1/лед и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические слои промывают водой, солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают, используя колоночную хроматографию (ЭСМ:Е1ОАс 1:1). Региоизомер, который элюируется медленнее, собирают и подтверждают, что он является искомым продуктом (750 мг, выход: 5,5%).

МС (Е8+): т/ζ = 305,16 (100) [МН+];

ВЭЖХ: !_К=1,16 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Пример 287. 4-(7-{ [2-({4-[(Диэтоксифосфорил)метил] -2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)пиперазин-2карбоновая кислота.

Смешивают диэтил (4-{ [4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат (18 мг, 0,039 ммоль), метил 4-(7-амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)пиперазин-2-карбоксилат (соединение 287А, 6,0 мг, 0,020 ммоль), трифторуксусную кислоту (4,6 мкл, 0,060 ммоль) и 0,5 мл трифторэтанола. Смесь нагревают в микроволновом реакторе при 105°С в течение 30 мин. Растворитель выпаривают. К сырому твердому продукту добавляют 0,1 мл ТГФ, 0,1 мл метанола, 0,1 мл воды и моногидрат гидроксида лития (8,3 мг, 0,20 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Сырое вещество очищают, используя МЭР, получая указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты (1,1 мг, выход: 7,9%).

'II ЯМР (400 МГц, метанол-а₄): δ 1,28 (т, 1=7,3 Гц, 6Н), 3,18 (с, 3Н), 3,21-3,24 (м, 1Н), 3,33 (д, 1=21,7 Гц, 2Н), 3,37-3,43 (м, 2Н), 3,45-3,51 (м, 1Н), 3,55-3,61 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 4,06-4,11 (м, 4Н), 4,324,39 (м, 1Н), 4,44-4,59 (м, 2Н), 6,99 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,49 (шир.с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 708,26 (100) [МН+];

ВЭЖХ: !_К=0,77 мин (чистота в соответствии со сверхэффективной ЖХ).

- 147 021801

Соединение 287А. Метил 4-(7-амино-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)пиперазин-2карбоксилат.

Смесь ди-трет-бутил (7-бром-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)иминодикарбоната (400 мг, 0,906 ммоль), метилового эфира N-1-Ьос-2-пиперазинкарбоновой кислоты (1,00 г, 4,09 ммоль), бис-(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (46 мг, 0,09 ммоль), цетилтриметиламмонийбромида (20 мг, 0,05 ммоль) и 50% водного раствора КОН (152 мг, 1,36 ммоль) в 8 мл толуола откачивают и продувают аргоном трижды. Смесь нагревают при 105°С в течение 2 дней. Реакционную смесь декантируют и твердое вещество промывают толуолом. Объединенные толуольные промывки выпаривают, получая масло коричневого цвета, которое переносят в метиленхлорид и промывают насыщенным водным раствором NаНСО₃, водой и солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают, используя колоночную хроматографию (метиленхлорид в гептане: 0-40%), получая 1-трет-бутил 2-метил 4-{7-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-метил-1-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}пиперазин-1,2-дикарбоксилат. 1 мл метиленхлорида и 1 мл трифторуксусной кислоты добавляют к 1-трет-бутил 2-метил 4-{7-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-метил-1-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}пиперазин-1,2-дикарбоксилату. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и вещество очищают, используя МОР, с получением продукта в виде метилового эфира (6,0 мг, выход: 2,2%).

МС (Е8+): т/ζ = 305,25 (100) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=0,39 мин (СЭЖХ, аналитическая).

Пример 288. {[транс-4-(7-{ [2-({4-[(Диэтоксифосфорил)метил] -2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил)циклогексил]окси}метилфосфат.

К раствору, содержащему диэтил [3-метокси-4-({4-[(2-метил-7-{транс-4[(метилсульфанил)метокси]циклогексил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат (соединение 288А, 100,0 мг, 0,11 ммоль), фосфорную кислоту (93,4 мг, 0,95 ммоль) и измельченные молекулярные сита в ТГФ (1,40 мл, 17,3 ммоль), при 0°С добавляют ΝΙ8 (47 мг, 0,21 ммоль) и смешанный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и твердое вещество промывают метанолом. Фильтрат обрабатывают 1 М №₂8₂О₃ до тех пор, пока раствор не становится прозрачным. После чего к раствору добавляют насыщенный раствор №-ьСО₃ до достижения значения рН 10. Образовавшийся твердый осадок удаляют фильтрованием. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают, используя систему органической очистки СотЬШакЬ® К! 4х [сухая загрузка на целит, 40 г Кей18ер® обратная фаза, СОБЭ 8Шса Р1а§Ь Со1итп, градиент элюирования: 0^ 100% ЕЮН в воде], получая 51 мг (60%) искомого соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, МеОО): δ 8,53 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,91 (тд, 1=2,15, 8,08 Гц, 1Н), 5,12 (д, 1=6,57 Гц, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 4,07 (квинтет, 1=7,33 Гц, 4Н), 3,83-3,95 (м, 4Н), 3,26 (с, 2Н), 3,17 (с, 3Н), 2,51-2,67 (м, 1Н), 2,28 (д, 1=9,35 Гц, 2Н),

1,89 (д, 1=12,13 Гц, 2Н), 1,61-1,77 (м, 2Н), 1,36-1,51 (м, 2Н), 1,28 (т, 1=7,07 Гц, 6Н);

МС (Е8+): т/ζ = 788,22/789,25 (100/50) [МН+];

ВЭЖХ: 1_К=1,34 мин (М1сгота88 ТОР: полярная 3 мин).

Соединение 288А. Диэтил [3-метокси-4-({4-[(2-метил-7-{транс-4-[(метилсульфанил)метоксициклогексил}-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)амино] -5 -(трифторметил)пиримидин-2ил}амино)бензил]фосфонат.

К раствору диэтил (4-{[4-{[7-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил] амино }-5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино }-3 -метоксибензил) фосфоната (239 мг, 0,35 ммоль), диметилсульфида (0,209 мл, 2,85 ммоль) в МеСN (9,56 мл, 183 ммоль) и ДМФ (4,78 мл, 61,7 ммоль) при 0°С добавляют перекись бензоила (343 мг, 1,42 ммоль) четырьмя равными порциями в течение 20 мин и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Через 4 ч реакция еще не завершается. Реакционная смесь все еще остается в виде полусуспензии. К реакционной смеси добавляют 1 мл ДМФ, 8 экв. диметилсульфида и 4 экв. перекиси бензоила. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре. Через 16 ч реакция завершается. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают 10% №-ьС'О₃ (1х) и

- 148 021801 затем с солевым раствором (2х). Органическую фазу сушат, фильтруют и затем выпаривают. Сырой продукт очищают, используя систему органической очистки СотЬШакЬ® Κί 4х [сухая загрузка с ЭСМ, 12 г Кей1§ер® нормальная фаза, СОЙЭ §Шса Р1а8Й Со1итп, градиент элюирования: 0^-5% МеОН в ЭСМ|, получая 177 мг (б8%) искомого продукта.

^!Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ 8,42-8,50 (м, 1Н), 8,32 (д, 1=0,51 Гц, 1Н), 7,82-7,89 (м, 1Н), 7,35 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,05 (т, 1=2,02 Гц, 1Н), б,93 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 4,03-4,14 (м, 4Н),

3.90 (с, 3Н), 3,70-3,81 (м, 1Н), 3,32 (с, 1Н), 3,27 (с, 1Н), 3,16 (с, 3Н), 2,52-2,65 (м, 1Н), 2,12-2,20 (м, 5Н),

1.90 (д, 1=12,38 Гц, 2Н), 1,61-1,76 (м, 2Н), 1,42 (д, 1=14,65 Гц, 2Н), 1,25-1,32 (м, бН);

МС (ЕБ+): т/ζ = 738,26/739,26 (100/35) [МН+];

ВЭЖХ: 1_к=1,5б мин (М1сгота88 ТОР: полярная 3 мин).

Пример 289. Диэтил (4-{[4-({7-[1-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-4-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, где диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат (897 мг, 1,98 ммоль) и 7-амино-4-[1-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение 289А, 633,5 мг, 2,212 ммоль) в ТРЕ (12 мл) помещают в ТРА (654,2 мг, 5,737 ммоль) и облучают в микроволновом реакторе [Вю1аде, 105°С] в течение 1 ч. Реакционную смесь переносят в круглодонную колбу и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в МеОН (количество не указано), охлаждают до 0°С и добавляют 7,0 М ΝΗ₃ в МеОН (5 мл, 40 ммоль). После перемешивания при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 1 ч 45 мин полученную суспензию концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают, используя систему ТекйупейБСО СотЬШа8Ь, элюируя системой растворителей 0-10% МеОН:СН2С12, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета, 1,1017 г (78%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й_б): δ 10,72 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,0б-8,б3 (м, 1Н), 7,9б (с, 1Н), 7,70 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,10 (шир.т, 1=2,00 Гц, 1Н), б,9б (шир.тд, 1=2,30, 8,00 Гц, 1Н), 4,53-4,67 (м, 3Н), 4,21 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 4,00 (кв.д, 1=7,0б, 8,12 Гц, 4Н), 3,74 (с, 3Н), 3,43 (кв, 1=б,0б Гц, 2Н), 3,3б (д, 1=19,96 Гц, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 1,97 (квинтет, 1=б,б3 Гц, 2Н), 1,17 (т, 1=б,95 Гц, бН);

МС (ЕБ+): т/ζ = 704,23 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=3,73 мин (Ζ03; полярная 5 мин).

Соединение 289А. 7-Амино-4-[1-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он.

К суспензии 4-[1-(3 -гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил] -2-метил-7-нитро-2,3-дигидро-1Н-изоиндол1-она (соединение 289В, 920,0 мг, 2,908 ммоль) в ЕЮН (85 мл) добавляют Рй/С (10%, 50% Н₂О) (1,41 г, 0,бб2 ммоль) и полученную смесь откачивают и продувают несколько раз вначале азотом, а затем газообразным Н2. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего фильтруют через слой целита и тщательно промывают МеОН и ЕЮАс. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают, используя систему Те1ейупе/1БСО СотЬй1а8Ь, элюируя 0-5% МеОН:СН₂С1₂, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-коричневого цвета 633,7 мг (7б%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й_б): δ 7,93 (д, 1=0,51 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=0,7б Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), б,05 (с, 2Н), 4,59 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 4,17 (т, 1=б,95 Гц, 2Н), 3,41 (кв, 1=б,0б Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 1,94 (квинтет, 1=б,57 Гц, 2Н);

МС (ЕБ+): т/ζ = 287,13 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=0,89 мин (ТОР; полярная 3 мин).

Соединение 289В. 4-[1-(3-Гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-7-нитро-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он.

Суспензию 2-метил-7-нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-она (соединение 289С, 1,825 г, 5,73б ммоль), 3-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)пропан-1-ола (1,449 г, 7,0бб ммоль), комплекса [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(И) с дихлорметаном (1:1) (509,5 мг, 0,6239 ммоль) и карбоната калия (2,397 г, 17,34 ммоль) в смеси 4:1 диоксана (20 мл) и Н2О (5 мл) откачивают и продувают азотом несколько раз. Образец облучают в микроволновом реакторе [Вю1аде, 100°С] в течение 45 мин. Реакционную смесь переносят в делительную воронку, до- 149 021801 бавляют солевой раствор и реакционную смесь экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат над безводным №^О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт адсорбируют на предварительно заполненном твердым содержимым картридже [Ке^ер® 25 г] и очищают, используя систему Те1ейупе/КСО [Ке^ер® 40 г двуокиси кремния, ООЬО], медленно элюируя 0-15% МеОН:СН2С12. Фракции, содержащие продукт, собирают вместе и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета, 920,0 мг (50%, 2,850 ммоль).

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 8,35 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 4,63 (т, 1=5,05 Гц, 1Н), 4,25 (т, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,43 (кв, 1=6,06 Гц, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 1,98 (квинтет, 1=6,63 Гц, 2Н);

МС (Εδ+): т/ζ = 317,11 (100) [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=0,91 мин (ТОР; полярная 3 мин).

Пример 290. 2-{[2-({4-[(Диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}бензойная кислота.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат (50,0 мг, 0,110 ммоль) и антраниловую кислоту (15,1 мг, 0,110 ммоль). Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают, используя систему ΙδΕΌ СоЮЫЛахН (ЭСМ/МеОН 100:0^95:5) дважды.

^!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а): δ 11,65 (шир.с, 1Н), 9,74 (с, 1Н), 8,48 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,08 (дд, 1=1,39, 7,96 Гц, 1Н), 7,81 (шир.с, 1Н), 7,47 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,12 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,88 (дд, 1=2,02, 8,08 Гц, 1Н), 4,06-4,17 (м, 4Н), 3,85 (с, 3Н), 3,18-3,29 (м, 2Н), 1,30 (т, 1=7,07 Гц, 6Н);

МС (Εδ+): т/ζ = 555,1432 (МН+);

ВЭЖХ: ΐ_Κ=1,47 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Соединение 299А. 5-Амино-1,3-диметилхинолин-4(1Н)-он.

Смесь 1,3-диметил-5-нитрохинолин-4(1Н)-она и 1,3-диметил-7-нитрохинолин-4(1Н)-она (соединение 299В, 2,2 г, 10 ммоль) в МеОН (150 мл) гидрируют над 5% Ра/С (0,8 г) при 40°С и давлении водорода 40 фунт/кв.дюйм (275,8 кПа) в течение ночи. Катализатор отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют и очищают, используя ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение (540 мг, 28%) в виде чистого региоизомера.

^!Н ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц): δ 1,92 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 6,63 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,40 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Соединение 299В. 1,3-Диметил-5-нитрохинолин-4(1Н)-он и 1,3-диметил-7-нитрохинолин-4(1Н)-он.

При 0°С к смеси 3-метил-5-нитрохинолин-4(1Н)-она и 3-метил-7-нитрохинолин-4(1Н)-она (Έιιγ. 1. Меа. СНет. 1997, 32, 547, 3 г, 15 ммоль) в ТТФ (100 мл) добавляют NаΗ (3,6 г, 60 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют СН₃1 (2,4 г, 17 ммоль) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь осторожно гасят, используя воду (20 мл), и экстрагируют 3 раза ΕΐΌΑο. Объединенные органические слои концентрируют и очищают, используя хроматографическую колонку, получая 2,2 г искомого продукта (выход: 68%).

Пример 300. Диэтил [4-({4-[(1,3-диметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)-3 -метоксибензил] фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения соединения 102А, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат (99,5 мг, 0,219 ммоль) и 5-амино-1,3-диметилхинолин-4(1Н)-он (соединение 299А, 49,2 мг, 0,261 ммоль).

- 150 021801

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д₆): δ 14,66 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,60 (шир.с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,43-7,63 (м, 2Н), 7,18 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,90 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,95-4,05 (м, 4Н), 3,80 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,28 (д, 1=21,5 Гц, 2Н), 1,98 (с, 3Н), 1,20 (т, 1=6,9 Гц, 6Н);

МС (Е8+): т/ζ = 606,16 (60) [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,46 мин (ТОР; полярная 3 мин).

Пример 301. Этил [5-{[2-({4-[(диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил] амино }-3 -метил-4 -оксохинолин-1 (4Н)-ил] ацетат.

Указанное в заголовке соединение 102А получают, используя диэтил (4-{[4-хлор-5(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат (50,0 мг, 0,110 ммоль) и этил (5амино-3-метил-4-оксохинолин-1(4Н)-ил)ацетат (пример 301А, 31,5 мг, 0,121 ммоль).

Ή ЯМР (СЮС)!), 400 МГц): δ 1,24-1,32 (м, 9Н), 2,12 (с, 3Н), 3,29 (д, 1=21,2 Гц, 2Н), 4,05-4,16 (м, 6Н), 4,84 (с, 2Н), 6,91 (дт, 1=2,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,04 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,60 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,66 (д, 1=7,6 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 678,17 [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,50 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Соединение 301А. Этил (5-амино-3-метил-4-оксохинолин-1(4Н)-ил)ацетат.

Раствор этилового эфира (3-метил-5-нитро-4-оксо-4Н-хинолин-1-ил)уксусной кислоты (соединение 301В, 250 мг, 0,86 ммоль) в этаноле и дихлорметане (10 мл/20 мл) осторожно обрабатывают палладием на угле (10%) (30 мг) и гидрируют при атмосферном давлении в течение 1 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют до остатка и после тщательного растирания с трет-бутилметиловым эфиром получают искомый продукт в виде 150 мг в виде твердого вещества светло-желтого цвета (67%).

Ή ЯМР соединения С (СОС1₃, 300 МГц): δ 1,24 (т, 3Н, 1=7,5 Гц), 2,04 (с, 3Н), 4,22 (кв, 2Н, 1=7,5 Гц), 4,58 (с, 2Н), 6,18 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,35 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,24 (м, 3Н).

Соединение 301В. Этиловый эфир (3-метил-5-нитро-4-оксо-4Н-хинолин-1-ил)уксусной кислоты.

Суспензию 3-метил-5-нитрохинолин-4(1Н)-она и 3-метил-7-нитрохинолин-4(1Н)-она {Еиг. I. МеД. СЬет. 1997, 32, 547, 500 мг, 2,45 ммоль) и карбоната цезия (800 мг, 2,45 ммоль) в толуоле (50 мл) обрабатывают этилбромацетатом (0,3 мл, 2,45 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Твердое вещество (цезиевую соль исходных веществ) отфильтровывают и промывают дихлорметаном. Фильтрат концентрируют, получая 400 мг сырого вещества, которое очищают, используя колоночную флэш-хроматографию (ЭСМ:МеОН, 99:1), выделяя искомый региоизомер: 100 мг.

Ή ЯМР (СОС1₃, 300 МГц): δ 1,3 (м, 3Н, 1=7,2 Гц), 2,08 (с, 3Н), 4,25 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 4,8 (с, 2Н), 7,3 (м, 2Н), 7,4 (с, 1Н), 7,65 (т, 1=8 Гц, 1Н).

Выделяют также другой изомер: 70 мг.

Пример 302. [5-{ [2-({4-[(Диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-3-метил-4-оксохинолин-1(4Н)-ил]уксусная кислота.

К раствору этил [5-{[2-({4-[(диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-3-метил-4-оксохинолин-1(4Н)-ил]ацетата (пример 300, 41 мг, 0,061 ммоль) в МеОН (0,5 мл) и ТГФ (0,5 мл) добавляют ЫОН-Н₂О (25,6 мг, 0,61 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Вещество очищают, используя препаративную ТСХ (5% МеОН в ЭСМ), получая 24,1 мг целевого продукта (выход: 61%).

Ή ЯМР (ДМСО-Д₆, 400 МГц): δ 1,20 (м, 6Н), 1,99 (с, 3Н), 3,24 (д, 1=21,2 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,99 (м, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,43 (шир.с, 1Н), 7,61 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,94 (шир.с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,51-8,56 (м, 2Н);

МС (Е8+): т/ζ = 651,19 [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,32 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

- 151 021801

Пример 303. Диэтил {[5-{[2-({4-[(диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-3-метил-4-оксохинолин-1 (4Н)-ил]метил}фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения соединения 102А, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат (45,4 мг, 0,100 ммоль) и гидрохлорид диэтил [(5-амино-3-метил-4оксохинолин-1(4Н)-ил)метил]фосфоната (соединение 303А, 39,7 мг, 0,110 ммоль).

Ή ЯМР (СП₃ОП, 400 МГц): δ 1,24 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,28 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 2,12 (с, 3Н), 3,28 (д, 1=21,2 Гц, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 4,06-4,11 (м, 8Н), 4,86 (с, 2Н), 6,91 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 7,44 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,96 (дд, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,67 (д, 1=8,0 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 742,18 [МН+];

ВЭЖХ: ί_κ=1,44 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Соединение 303А. Гидрохлорид диэтил [(5-амино-3-метил-4-оксохинолин-1(4Н)ил)метил]фосфоната.

К раствору диэтилового эфира (3-метил-5-нитро-4-оксо-4Н-хинолин-1-илметил)фосфоновой кислоты (соединение 303В, 20 мг, 0,05 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляют Ра/С (5 мг) и 1 М НС1 в эфире (1 мл) в атмосфере азота и перемешивают при давлении водорода 1 атм в течение ночи при комнатной температуре. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, получая искомое соединение (выход 20 мг, 99%; ТСХ 1:9 МеОНЮСМ).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 8,12 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=6 Гц, 1Н,) 7,88-7,83 (м, 1Н), 7,40 (д, 1=9 Гц, 1Н), 4,12-4,13 (м, 4Н), 3,31-3,29 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 1,27-1,25 (м, 6Н).

Соединение 303В. Диэтиловый эфир (3-метил-5-нитро-4-оксо-4Н-хинолин-1-илметил)фосфоновой кислоты.

Гидрид натрия (40 мг, 1,6 ммоль) добавляют к раствору 3-метил-5-нитрохинолин-4(1Н)-она и 3-метил-7-нитрохинолин-4(1Н)-она (Еиг. 1. Меа. СНет. 1997, 32, 547; 150 мг, 0,7 ммоль) в ДМФ (20 мл) при 0°С. После того как полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, добавляют диэтилйодометилфосфонат (750 мг, 2,6 ммоль) и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, получая сырой продукт, который обрабатывают, используя флэшхроматографию (1:9 МеОНЮСМ), получая указанное в заголовке соединение (20 мг, 17,8%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,66 (с, 2Н), 7,49 (с, 1Н) 7,25 (с, 1Н) 4,45 (д, 1=15 Гц, 2Н) 4,05-4,12 (м, 4Н), 2,06 (с, 3Н), 1,27-1,23 (м, 6Н).

Пример 304. Этил транс-4-(5-{[2-({4-[(диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-3-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-8ил)циклогексанкарбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения соединения 102А, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат (233,0 мг, 0,44 ммоль) и этил транс-4-(5-амино-3-метил-4-оксо-1,4дигидрохинолин-8-ил)циклогексанкарбоксилат (соединение 304А, 172,0 мг, 0,52 ммоль).

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ 1,26-1,35 (м, 9Н), 1,69-1,94 (м, 6Н), 2,14 (с, 3Н), 2,31 (д, 1=13,64 Гц, 2Н), 2,83 (шир.с, 1Н), 2,97-3,06 (м, 1Н), 3,33 (с, 1Н), 3,39 (с, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 4,10 (квинтет, 1=7,26 Гц, 4Н), 4,24 (кв, 1=7,24 Гц, 2Н), 6,93 (м, 1=6,06 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,49 (шир.с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 746,20/747,19 (100/40) [МН+];

ВЭЖХ: С=4,42 мин (Мкготакк ΖΟ3: полярная 5 мин).

- 152 021801

Соединение 304А. (1) Этил транс-4-(5-амино-3-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-8ил)циклогексанкарбоксилат.

Соединение 304В. (2) Этил цис-4-(5-амино-3-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-8ил)циклогексанкарбоксилат.

Смесь этил 4-(5-амино-3-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-8-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата (соединение 304С, 0,270 г, 0,83 ммоль) и 10 вес.% палладия на активированном угле (88,0 мг, 0,083 ммоль) в ЕЮН (2,17 мл) откачивают и продувают водородом (3х) и затем перемешивают при давлении водорода 1 атм при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, получая масло оранжевого цвета. Продукт очищают, используя очистку по массам, с помощью которой разделяют продукт на цис- и транс-изомеры.

Соединение 304А, транс-изомер, элюируется первым:

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ 1,27 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,53-1,73 (м, 4Н), 1,79 (д, 1=4,29 Гц, 2Н), 2,02 (д, 1=0,76 Гц, 3Н), 2,26 (д, 1=13,14 Гц, 2Н), 2,70-2,82 (м, 2Н), 4,17 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 6,38 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 329,16/329,36 (100/70) [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,28 мин (Мюготакк ТОР: полярная 3 мин).

Соединение 304В, цис-изомер, элюируется позже:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 1,25 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,54 (шир.с, 1Н), 1,70 (д, 1=12,63 Гц, 1Н), 1,87 (шир.с, 1Н), 2,02 (д, 1=0,51 Гц, 1Н), 2,07 (шир.с, 1Н), 2,35-2,45 (м, 1Н), 2,69-2,81 (м, 1Н), 4,12 (кв, 1=7,07 Гц, 1Н), 6,39 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=0,76 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 329,14/329,35 (100/70) [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,30 мин (М1сготакк ТОР: полярная 3 мин).

Соединение 304С. Этил 4-(5-амино-3-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-8-ил)циклогекс-3-ен-1карбоксилат.

К раствору этил 4-(3-метил-5-нитро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-8-ил)циклогекс-3-ен-1карбоксилата (соединение 304Ό, 600 мг, 1,69 ммоль) в ЕЮН (50 мл) добавляют 8пС1₂ (1,2 г, 5,33 ммоль). Полученную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток гасят, используя водный раствор NаНСО₃ (500 мл), и экстрагируют ЕЮАс (3х200 мл). Объединенные органические слои сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают, используя препаративную ТСХ, получая искомое соединение (270 мг, выход: 49%).

Ή ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 1,22 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 2,03 (м, 1Н), 2,11-2,13 (м, 2Н), 2,192,21 (м, 2Н), 2,34-2,39 (м, 2Н), 2,78 (м, 1Н), 3.42 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,12 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 5,71 (с, 1Н), 6,20 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,71 (шир.с, 2Н), 6,93 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,91 (шир.с, 1Н).

Соединение 304Ό. Этил 4-(3-метил-5-нитро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-8-ил)циклогекс-3-ен-1карбоксилат.

Смесь 8-бром-3-метил-5-нитрохинолин-4(1Н)-она (соединение 304Е, 700 мг, 2,47 ммоль), этил 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (1,8 г, 6.43 ммоль, который коммерчески доступен или который можно получить в соответствии с УО 2008/099221), Рй(РРН₃)₄ (20 мг) и №-ьСО₃ (1 г, 9,43 ммоль) в смеси 1,4-диоксан/Н₂О (150 мл, 4:1) откачивают и продувают Ν₂. Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 18 ч в атмосфере Ν₂. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают, используя колоночную флэш-хроматографию, получая искомое соединение (600 мг, выход: 67%).

Ή ЯМР (ДМСО-й₆, 400 МГц): δ 1,22 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,85 (м, 1Н), 1,96 (с, 3Н), 2,08 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 2,38-2,49 (м, 3Н), 2,78 (м, 1Н), 4,12 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 5,84 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 10,94 (д, 1=6,0 Гц, 1Н).

Соединение 304Е. 8-Бром-3-метил-5-нитрохинолин-4(1Н)-он.

Смесь метил 3-[(2-бром-5-нитрофенил)амино]-2-метилпроп-2-еноата (соединение 304Р, 10 г, 3,2 ммоль) и РНОРН (6 мл) перемешивают при 250°С в течение 2 ч. Реакционной смеси дают остыть до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют петролейный эфир (60 мл) и образовавшийся осадок отфильтровывают. Вещество очищают колоночной хроматографией, получая 2,8 г искомого продукта (выход: 28%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (ДМСО-й₆, 400 МГц): δ 1,95 (с, 3Н), 7,48 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 11,46 (шир.с, 1Н).

Соединение 304Р. Метил 3-[(2-бром-5-нитрофенил)амино]-2-метилпроп-2-еноат.

Смесь метил 3,3-диметокси-2-метилпропионата (10 г, 46 ммоль, который коммерчески доступен или который можно получить в соответствии с Огд. Вюшо1. СНет. 2006, 4, 2945),

2-бром-5-нитрофениламина (12 г, 74 ммоль) и р-ТкОН (50 мг, 0,29 ммоль) в бензоле (200 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционной смеси дают остыть до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из ЭСМ, получая искомый продукт (9,8 г, выход: 67,5%) в виде твердого вещества.

- 153 021801 ^!Н ЯМР (ДМСОД₆, 400 МГц): δ 1,86 (с, 3Н), 3,29 (с, 3Н), 7,64 (дд, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).

Пример 305. Этил цис-4-(5-{[2-({4-[(диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-3-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-8ил)циклогексанкарбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом получения соединения 102А, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат (94,83 мг, 0,18 ммоль) и этил цис-4-(5-амино-3-метил-4-оксо-1,4дигидрохинолин-8-ил)циклогексанкарбоксилат (соединение 304В, 70,0 мг, 0,213 ммоль).

^!Н ЯМР (400 МГц, МеОИ): δ 8,57 (шир.с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,82-7,88 (м, 2Н), 7,48 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,96 (дт, 1=8,1, 2,2 Гц, 1Н), 4,16 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,05-4,13 (м, 4Н), 3,91 (с, 3Н), 3,35 (с, 1Н), 3,33 (шир.с, 1Н), 2,92-3,03 (м, 1Н), 2,51 (тд, 1=11,7, 3,4 Гц, 1Н), 2,44-2,56 (м, 1Н), 2,17 (шир.с, 5Н), 1,98 (д, 1=10,1 Гц, 2Н), 1,63-1,83 (м, 4Н), 1,25-1,33 (м, 9Н);

МС (Е8+): т/ζ = 746,20/747,19 (100/40) [МН+];

ВЭЖХ: 0=4,44 мин (М1сгота88 ΖΟ3: полярная 5 мин).

Пример 306. цис-4-(5-{[2-({4-[(Диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-3-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-8ил)циклогексанкарбоновая кислота.

К раствору этил цис-4-(5-{[2-({4-[(диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-3-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-8ил)циклогексанкарбоксилата (пример 305, 61,7 мг, 0,083 ммоль) в ТГФ (0,11 мл) и МеОН (0,11 мл) добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (17,4 мг, 0,41 ммоль) в Н₂О (0,11 мл) и оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают, используя систему 18СО СотЫйакЬ, используя ЭСМ/МеОН (100:0^95:5) в качестве элюента, получая 22,3 мг (38%) искомого продукта.

^!Н ЯМР (400 МГц, МеОН): δ 1,24-1,30 (м, 6Н), 1,76-1,89 (м, 6Н), 2,11-2,15 (м, 3Н), 2,34 (д, 1=4,80 Гц, 2Н), 2,73 (шир.с, 1Н), 2,99 (с, 1Н), 3,29 (шир.с, 1Н), 3,34 (с, 1Н), 3,89-3,94 (м, 3Н), 4,02-4,13 (м, 4Н), 6,87 (дт, 1=8,21, 2,34 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=0,76 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,49 (д, 1=6,32 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 718,15/719,19 (100/98) [МН+];

ВЭЖХ: 0=1,47 мин (Мюготакк ТОР: полярная 3 мин).

- 154 021801

Пример 307. транс-4-(5-{ [2-({4-[(Диэтоксифосфорил)метил] -2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-3-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-8ил)циклогексанкарбоновая кислота.

К раствору этил транс-4-(5-{[2-({4-[(диэтоксифосфорил)метил]-2-метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-3-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-8ил)циклогексанкарбоксилата (пример 304, 72,0 мг, 0,097 ммоль) в ТГФ (0,125 мл) и МеОН (0,129 мл) добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (20,2 мг, 0,48 ммоль) в Н₂О (0,129 мл) и оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Вещество очищают, используя систему 18СО СотЫЯакЬ, используя ИСМ/МеОН (100:0^95:5) в качестве элюента, получая 45 мг (60%) искомого продукта.

'Н ЯМР (400 МГц, МеОИ): δ 1,24-1,33 (м, 6Н), 1,66-1,86 (м, 4Н), 1,96-2,04 (м, 2Н), 2,12-2,14 (м, 3Н), 2,15-2,22 (м, 2Н), 3,39-3,43 (м, 1Н), 3,46-3,50 (м, 1Н), 3,91-3,94 (м, 3Н), 4,05-4,11 (м, 4Н), 6,88-6,94 (м, 1Н), 7,03-7,07 (м, 1Н), 7,47-7,52 (м, 1Н), 7,83-7,86 (м, 1Н), 8,01-8,06 (м, 1Н), 8,33-8,35 (м, 1Н), 8,50-8,59 (м, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 718,22/719,26 (100/98) [МН+];

ВЭЖХ: 1^=1,43 мин (Мюготакк ТОР: полярная 3 мин).

Пример 308. Диэтил [(6-{[4-{[7-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил] амино }-5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино }-5 -метоксипиридин-3 ил)метил]фосфонат.

Суспензию 7-{[2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-4-(транс-4-гидроксициклогексил)2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (соединение 308С, 130,0 мг, 0,29 ммоль), диэтил [(6-амино-5метоксипиридин-3-ил)метил]фосфоната (соединение 308А, 80,9 мг, 0,29 ммоль), Ра(ОАс)₂ (3,31 мг, 0,015 ммоль), ХаШрЬок (17,1 мг, 0,029 ммоль) и Ск₂СО₃ (192,2 мг, 0,59 ммоль) в сухом диоксане (1,2 мл) барботируют азотом в течение 2 мин. Полученную смесь затем облучают при 160°С в течение 40 мин в СЕМ микроволновом реакторе. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют и полученный фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (1-5% МеОН в ИСМ), получая 1,9 мг указанного в заголовке соединения (выход: 1%).

'II ЯМР (СВС1₃, 400 МГц): δ 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,45 (м, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 2,16 (м, 2Н), 2,50 (м, 1Н), 3,18 (д, 1=21,2 Гц, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 3,77 (м, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 4,04-4,10 (м, 4Н), 4,39 (с, 2Н), 7,41 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 9,33 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 10,86 (с, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 679,23 [МН+];

ВЭЖХ: 1_к=1,21 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Соединение 308А. Диэтил [(6-амино-5-метоксипиридин-3-ил)метил]фосфонат.

Диэтил [(5-метокси-6-нитропиридин-3-ил)метил]фосфонат (соединение 308В, 102,6 мг) гидрируют в присутствии 10% Ра/С (20 мг) в МеОН (5 мл) при давлении 1 атм в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют и остаток (85 мг, выход: 92%) используют на следующей стадии без очистки.

'Н ЯМР (СВС1₃, 400 МГц): δ 1,27 (дт, 1=2,0, 6,8 Гц, 6Н), 3,02 (д, 1=20,8 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,014,08 (м, 4Н), 4,74 (с, 2Н), 6,98 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=2,0 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 275,10 [МН+];

ВЭЖХ: 1/=0,77 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Соединение 308В. Диэтил [(5-метокси-6-нитропиридин-3-ил)метил]фосфонат.

Раствор 2-нитро-3-метоксипиридина (300 мг, 1,95 ммоль) и диэтилхлорметилфосфоната (363 мг, 1,95 ммоль) в ДМСО (4 мл) добавляют по каплям к интенсивно перемешиваемому раствору 1-ВиО№-1 (0,561 г, 5,84 ммоль) в ДМСО (4 мл) при комнатной температуре. Реакционная смесь немедленно становится темно-оранжевой. Перемешивание продолжают в течение 30 мин, затем полученную смесь выливают в 1 М водный раствор НС1 (10 мл). Продукт экстрагируют эфиром (3x30 мл), сушат над М§8О₄, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (3% МеОН в ИСМ), получая 102,6 мг диэтил [(6-амино-5-метоксипиридин-3-ил)метил]фосфоната (выход: 17%).

'Н ЯМР (С1ХО1), 400 МГц): δ 1,30 (т, 1=6,8 Гц, 6Н), 3,45 (д, 1=22,4 Гц, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 4,09-4,17 (м, 4Н), 7,79 (т, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,97 (т, 1=2,4 Гц, 1Н);

МС (Е8+): т/ζ = 305,07 [МН+];

ВЭЖХ: 1/=1,17 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

- 155 021801

Соединение 308С. 7-{ [2-Хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-4-(транс-4гидроксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он и 7-{ [4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он.

К суспензии 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина (300 мг, 1,38 ммоль) и 7-амино-4-(транс-4гидроксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (360 мг, 1,38 ммоль) в безводном диоксане (2 мл) добавляют Э1РЕА (0,48 мл, 2,76 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч, получая прозрачный раствор коричневатого цвета. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (5% МеОН в ЭСМ), получая 380 мг искомых продуктов в виде смеси двух продуктов в отношении 64:36, причем неосновной продукт является искомым 7-{[2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4ил]амино}-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-оном (выход: 62%).

'Н ЯМР (ДМСО-й₆, 400 МГц) смеси: δ 1,25-1,35 (м, 2Н), 1,50-1,60 (м, 2Н), 1,76-1,79 (м, 2Н), 1,931,95 (м, 2Н), 2,48-2,54 (м, 1Н), 3,10 (с, 1,92Н), 3,46 (с, 1,08Н), 3,45-3,51 (м, 1Н), 4,56 (д, 1=6,8 Гц, 1,28Н), 4,63 (д, 1=4,0 Гц, 0,72Н), 7,49 (д, 1=8,4 Гц, 0,64Н), 7,53 (д, 1=8,4 Гц, 0,36Н), 8,30 (д, 1=8,8 Гц, 0,64Н), 8,46 (д, 1=8,8 Гц, 0,36Н), 8,73 (с, 0,36Н), 8,91 (с, 0,64Н), 10,79 (шир.с, 0,64Н), 11,10 (шир.с, 0,36Н);

МС (Е8⁺) для неосновного продукта: т/ζ 441,12 [мН+, ³⁵С1], 443,13 [МН+, ³⁷С1];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=1,47 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин);

МС (Е8⁺) для основного продукта: т/ζ 441,12 [МН+, ³⁵С1], 443,13 [МН+, ³⁷С1];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=1,61 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Пример 309. Диэтил [(6-{[4-{[7-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}пиридин-3-ил)метил]фосфонат.

Через суспензию, состоящую из 7-{[2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-4-(транс-4гидроксициклогексил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (соединение 308С, 200 мг, 0,45 ммоль, состоит из 36:64 смеси региоизмеров, причем искомым продуктом является неосновной), диэтил [(6-аминопиридин-3-ил)метил]фосфоната (соединение 309А, 111 мг, 0,45 ммоль), Рй(ОАс)₂ (5,09 мг, 0,023 ммоль), ХаШрНох (26,2 мг, 0,045 ммоль) и Ск₂СО₃ (296 мг, 0,91 ммоль) в сухом диоксане (2,8 мл), барботируют азот в течение 2 мин. Полученную смесь затем облучают при 160°С в течение 40 мин в СЕМ микроволновом реакторе. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют и очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (1-5% МеОН в ЭСМ), получая 32,6 мг указанного в заголовке соединения (выход: 11%), более полярный из двух региоизомеров по данным ТСХ.

'II ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 1,28 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,44 (м, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 2,16 (м, 2Н), 2,50 (м, 1Н), 3,12 (д, 1=21,2 Гц, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 3,77 (м, 1Н), 4,02-4,10 (м, 4Н), 4,39 (с, 2Н), 7,32 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,36 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,62 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 10,59 (с, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 649,18 [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=3,38 мин (ΖΡ3; полярная 5 мин).

Соединение 309А. Диэтил [(6-аминопиридин-3-ил) метил]фосфонат.

Смесь ди-трет-бутил [5-(бромметил)пиридин-2-ил]имидодикарбоната (соединение 309В, 1,162 г, ммоль) и триэтилфосфита (0,598 г, 3,6 ммоль) в диоксане (2 мл) перемешивают при 110°С в течение

ч. Охлажденную реакционную смесь (при комнатной температуре) обрабатывают 4н. НС1 в диоксане (5 мл) и ЭСМ (10 мл) и оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляют насыщенный водный раствор NаНСΟ₃ (15 мл) и полученную смесь экстрагируют ЭСМ (3х40 мл). Объединенные органические фазы сушат над Мд§О₄, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (5% 7н. аммиак в МеОН в ЭСМ), получая 227 мг указанного в заголовке соединения (выход: 31%).

'Н ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): δ 1,29 (т, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,98 (д, 1=20,8 Гц, 2Н), 4,02-4,09 (м, 4Н), 5,65 (шир.с, 2Н), 6,58 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,51 (дт, 1=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,82 (т, 1=2,4 Гц, 1Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 245,09 [МН+];

ВЭЖХ: ΐ_Κ=0,70 мин (СЭЖХ ТОР; полярная 3 мин).

Соединение 309В. Ди-трет-бутил [5-(бромметил)пиридин-2-ил]имидодикарбонат.

Смесь ди-трет-бутил (5-метилпиридин-2-ил)имидодикарбоната (соединение 309С, 5,66 г,

18,4 ммоль), ΝΒ8 (3,92 г, 22 ммоль) и перекиси бензоила (0,444 г, 1,84 ммоль) в СС1₄ (30 мл) нагревают

- 156 021801 при 80°С в течение 6 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле ЕЮАс/гептан=1:1), получая 4,66 г ди-трет-бутил [5-(бромметил)пиридин-2-ил]имидодикарбоната (выход: 65%).

Соединение 309С. Ди-трет-бутил (5-метилпиридин-2-ил)имидодикарбонат.

Смесь 2-амино-5-метилпиридина (2 г, 18,5 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (8,88 г, 40,7 ммоль), 4-диметиламинопиридина (0,452 г, 3,7 ммоль) и ОГРЕЛ (7,09 мл, 40,7 ммоль) в ЭСМ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворители удаляют и остаток очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле (ЕГОАс/гептан: 1:1), получая 4,89 г ~3:1 смеси бис-Вос и моно-Вос-защищенных продуктов (выход: 85%).

Ή ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 1,44 (с, 18Н), 2,35 (с, 3Н), 7,10 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).

Пример 310. Диэтил [4-({4-[(2-метил-5-оксидо-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-й]пиридин-4ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 102, используя диэтил (4-{[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}-3-метоксибензил)фосфонат (204 мг, 0,381 ммоль) и 5-оксид 4-амино-2-метил-1,2-дигидро-3Н-пирроло[3,4-й]пиридин-3-она (соединение 310А, 68,3 мг, 0,381 ммоль). Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая масло темно-желтого цвета, которое очищают хроматографией на силикагеле, используя систему СотЫЛахН КГ, используя ЭСМ/МеОН (100:0^90:10). Содержащие продукт фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество белого цвета (38,4 мг, 17%).

Ή ЯМР (ДМСО-й₆, 400 МГц): δ 8,99 (шир.с, 1Н), 8,47-8,55 (м, 3Н), 7,47 (д, 1=6,57 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,56 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 3,90-3,99 (м, 4Н), 3,70 (с, 3Н), 3,12-3,21 (м, 2Н), 2,86-2,89 (м, 3Н), 1,17 (т, 1=7,07 Гц, 6Н);

МС (ЕЗ+): т/ζ = 597,10 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 310А. 5-Оксид 4-амино-2-метил-1,2-дигидро-3Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-она.

Смесь 4-амино-2-метил-1,2-дигидро-3Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-она (соединение 310В, 62,5 мг, 0,383 ммоль) и м-хлорпербензойной кислоты (145 мг, 0,843 ммоль) в ацетоне (10,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до твердого вещества белого цвета. Сырое вещество очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле, используя систему СотЫЛахН КГ, используя ЭСМ/7н. ΝΉ₃ в МеОН (100:0^90:10) в качестве элюента. Содержащие продукт фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество белого цвета (68,3 мг, 99,5%).

Ή ЯМР (ДМСО-й₆, 400 МГц): δ 8,19 (д, 1=6,57 Гц, 1Н), 7,02 (шир.с, 2Н), 6,82 (д, 1=6,57 Гц, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 3,01 (с, 3Н);

МС (ЕЗ+): т/ζ = 180,07 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 310С. 4-Амино-2-метил-1,2-дигидро-3Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-он.

Раствор 4-[(2,4-диметоксибензил)амино] -2-метил- 1,2-дигидро-3Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 -она (1,8 г, 5,7 ммоль) в 37% НС1 (7,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь нейтрализуют №ОН и экстрагируют ЕГОАс (15 мл). Органический слой промывают водой (10 мл), промывают солевым раствором (10 мл), сушат над №₂ЗО₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество красного цвета. Сырое вещество очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле, используя систему СотЫЛахН КГ, используя (100:0^95:5) в качестве элюента. Содержащие продукт фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество оранжевого цвета (319 мг, 34%).

Ή ЯМР (ДМСО-й₆, 400 МГц): δ 2,99 (с, 3Н), 4,37 (с, 2Н), 6,54 (шир.с, 2Н), 6,73 (д, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=5,05 Гц, 1Н);

МС (ЕЗ+): т/ζ = 164,07 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 310Ό. 4-[(2,4-Диметоксибензил)амино]-2-метил-1,2-дигидро-3Н-пирроло[3,4с] пиридин-3 -он.

К раствору 4-хлор-2-метил-1,2-дигидро-3Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-она (соединение 310Е, 1,5 г, 8,2 ммоль) в Ν-метилпирролидиноне (20 мл) добавляют 2,4-диметоксибензиламин (2,5 мл, 16 ммоль) и облучают в микроволновом реакторе в течение 40 мин при 160°С. Реакционную смесь гасят водой

- 157 021801 (15 мл) и экстрагируют ЕЮАс (20 мл). Водный слой снова экстрагируют ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество красного цвета. Сырое вещество очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле, используя систему СотЫЛакН Кй, используя гептан/ЕЮАс (70:30^0:100) в качестве элюента. Содержащие продукт фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество оранжевого цвета.

¹Н ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц): δ 8,10 (д, 1=5,30 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,01-7,07 (м, 1Н), 6,72 (д, 1=5,31 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 6,44 (дд, 1=2,53, 8,34 Гц, 1Н), 4,53 (д, 1=6,06 Гц, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 2,98 (с, 3Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 314,14 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 310Е. 4-Хлор-2-метил-1,2-дигидро-3Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-он.

Раствор 4,6-дихлор-М-метил-Н-(проп-2-ин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида (соединение 310Р, 7,6 г, 31 ммоль) в нитробензоле (76 мл) откачивают и продувают аргоном ^). Реакционную смесь облучают в микроволновом реакторе в течение 1,5 мин при 250°С. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Нитробензольный раствор пропускают через слой силикагеля и промывают ЭСМ для удаления нитробензола. Затем силикагель промывают ЭСМ/МеОН раствором (90:10). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество красного цвета. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя систему СотЪШакН Кй, используя ЭСМ/МеОН (100:0^95:5) в качестве элюента. Содержащие продукт фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество оранжевого цвета (3,1598 г, 56%).

¹Н ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц): δ 8,53 (д, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=5,05 Гц, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 3,05 (с,

3Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 183,02 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 310Р. 4,6-Дихлор-М-метил-М-(проп-2-ин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид.

Раствор 4,6-дихлорпиримидин-5-карбоновой кислоты (соединение 3100, 15,0 г, 77,7 ммоль) и тионилхлорида (28,3 мл, 389 ммоль) кипятят с обратным холодильником в ЭСМ (100 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, переносят в ДМФ (200 мл) и добавляют по каплям раствор Ы-метил-2-пропин-1-амина (5,4 г, 78 ммоль) и триэтиламина (21,7 мл, 155 ммоль) в ДМФ при -60°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разделяют между ЕЮАс и водой и выделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (3x1 и объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученное соединение очищают, используя систему ОСО СотЪШакН, получая 7,66 г, 40% выход, указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц): δ 9,04 (с, 1Н), 4,37 (д, 1=2,53 Гц, 2Н), 3,08 (с, 1Н), 2,95 (с, 3Н);

МС (Е8⁺): т/ζ = 246,0039 [МН+] (ТОР, полярная).

Соединение 3100. 4,6-Дихлорпиримидин-5-карбоновая кислота.

К раствору 4,6-дихлор-5-пиримидинкарбальдегида (15,0 г, 84,8 ммоль) в ДМФ (360 мл) добавляют моноперсульфат калия (38,9 г, 254 ммоль) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и разделяют между ЕЮАс и водой и выделяют. Водный раствор экстрагируют ЕЮАс (3x1 и объединенные органические фракции промывают водой ^), солевым раствором и сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение.

¹Н ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц): δ 9,02 (с, 1Н).

Пример 311. Диэтил [4-({4-[(2-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил)амино]-5(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфонат.

К раствору диэтил [3-метокси-4-({4-[(2-метил-5-оксидо-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-4-ил)амино]-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил}амино)бензил]фосфоната (пример 310, 35,0 мг, 0,0587 ммоль) в ЕЮН (2,0 мл) добавляют железо (6,9 мг, 0,12 ммоль) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляют 1 М НС1 в Н2О (0,07 мл, 0,07 ммоль) и перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляют дополнительно 1 М НС1 в Н2О (0,03 мл, 0,03 ммоль) и перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат гасят, используя ЫаНСО₃ (10 мл) и экстрагируют ЕЮАс (15 мл). Органический слой промывают солевым

- 158 021801 раствором, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до твердого вещества желтого цвета. Сырое вещество очищают, используя колоночную хроматографию на силикагеле, используя систему 18СО СотЫПазб КБ, используя ЭСМ/МеОН (100:0^95:5) в качестве элюента. Содержащие продукт фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество белого цвета (17,0 мг, 50%). Полученное вещество снова очищают, используя ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяют и концентрируют, получая твердое вещество белого цвета (4,3 мг, 13%).

’Н ЯМР (ДМСО-б₆, 400 МГц): δ 8,71 (шир.с, 1Н), 8,60 (д, 1=5,05 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,47 (шир.с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,41 (д, 1=5,05 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,85-6,92 (м, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 3,90-4,01 (м, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 3,21 (с, 1Н), 3,06 (с, 3Н), 1,19 (т, 1=6,95 Гц, 6Н);

МС (Е8+): т/ζ = 581,10 [МН+] (ТОР, полярная).

Настоящее изобретение включает далее следующие примеры.

- 159 021801

- 160 021801

		^СР3
	ΐ ΗΝ' >	Дх ΝΗ 0	диэтил (4-{ [4-{ [4-(транс-4-
	О 1		гидроксициклогексил)-2-месил-
	х Ύιΐ	ίίίί^χν\	1-оксо-2,3-дигидро-1Н-
Пример 318	V	1 Ν— М-ук/	пирроло [3,4-с]пиридин-7ил}амино}-5 -
	о )	1	(трифторметил)пиримидин-2 -
			ил]амино}-3-
	^0 0-\	0Н	метоксибензил]фосфонат
		.СР.
	ίΎ
	... А: ...
	ΗΝ N	ун 0	диэтил I(5-{[4-{[7-(транс-4-
			гидроксициклогексил)-2-метил-
Пример 319	Т н	г КД/*—	З-оксо-2, 3-дигидро-1Н-
		изоиндол-4-ил]амино}-5-
оД	рг	(трифторметил)пиримидик-2ил]амино}-4-метоксипиридин-2-
	о о^\	он	ил)метил]фосфонат
		ХА Хиральный
	Ν'Χ	т р	бис(2,2,2-трифторэгил)(4-{[4-
	Л *
	ΗΝ Ν	ун о	{[7- [транс-4-
	н,с'°’¥*Т1		гидроксициклогексил)-2-метил-
Пример	и	кХУ‘СНа	З-оксо-2,3-дигидро-1Н-
320	V ? о	изоиндол-4-ил]амино}-5(трифторметил)пиримидин-2ил)амино}-3-
А
			метоксибензил)фосфонат
		он
		>-р
	Ν'Χ
	Л <	Р
	ΗΝ N	^ΝΗ о	диэтил ({1-[7-({2-[{2-
	н=с'°Л	0Слсн’
метоксифенил)амино]-5-
Пример 321		(трифторметил)пиримидин-4 -
	А	ил}амино]-2-метил-1-оксо-2,3 - дигидро-1Н-изоиндол-4- ил]амино}пиперидин-4-
	о	у	ил)метил]фосфонат
	о-' Н,^
	сн3

- 161 021801

	А к	диэтил (4-{ [4- { [7-(1,1диоксидотиоморфолин-4-ил)-2-
ΗΝ г,	ΝΗ	Ρ
Пример 322	Н С'О%Х>|		^Ν-ΟΗ3	метил-З-оксо-2,3-дигидро-1Н-
О	ςτ	изоиндол-4-ил] амино}-5-
		(трифторметил)пиримидин-2-
	А нХ (	0		ил]амино}-3метоксибензил)фосфонат
	Γ,'+'η
	3 СН3
		>	Хиральный
		кк
	εΗ3ΗΝ'^Ό	к ΝΗ (
		3	диэтил (3-метокси-4 -{[4-({2-
	°х5			метил-З-оксо-7-[цис-4-{2Н-
Пример		сс	Ν-ΟΗ3	тетразол-5-ил)циклогексил]-
323	о, Т ? н3сА <4	ΐ/^Ν		2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил}амино)-5- (трифторметил)пиримидин-2~ ил]амино}бензил)фосфонат
		Ν-Ν Н
		Р
	гГ			4-(7-{[2-((4-
	ΗΝ^	X
		Ν^ΝΗ	ο	[ (диэтоксифосфорил)метил]-2-
		ά		метоксифенил}амино)-5-
Пример	НзС О	Ν“ΟΗ3	(трифторметил)пиримидин-4-
324	|чА’			ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-
	1			дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)-1(этиламино)циклогексан-
	н3с^о л	,ΟΗ	карбоновая кислота
	нэс	Ν' Υ
		η η
			Хиральный
		γ-4
	Л	X		Диэтил [ (б - { [4-{ [7- [транс-4-
	ΗΝ^Ν	ΝΗ	Ο	гидроксициклогексил)-2-метил-
Пример 325	Ό	СС	/-СН3	З-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-4-ил]амино}-5-
V ? Ь-л Η,σ си			(трифторметил)пиримидин-2ил)амино}-1-оксидопиридин-3ил)метил]фосфонат
		он

- 162 021801

Пример 326	Λ ΗΝ Ν Η+θγΛι Н.С \ СН3 (	Р ί р ^ΝΗ ώ	Ο ^Ν-°Η3 Η	(2Κ)-5-<7-{ [2-({4Ε(диэтоксифосфорил)метил]-2мегоксифенил)амино}-5(трифторметил)пиримидин-4ил]амино)-2-метил-1-оксо-2,3 дигидро-ΙΗ-изоиндол-4ил)пиперидин-2-карбоновая кислота
		Ρ Ε- ρ I ρ
	л 3 ΗΝ Ν	4ΝΗ	Ο	транс-4- (7-{ [2-ΐ{4-
			[ (диэтоксифосфорил)метил]-2-
Пример 327	н3с	ώ	Ν—СН3	метоксифенил}амино)-5(трифторметил)пиримидин-4-
Оч >			ил}амино}-2-метил-1-оксо-2,3-
	Т'О^СН			дигидро-1Н-изоиндол-4-
	о		ΝΗ.	ил)циклогексил Ь-аланинат
	7 н3с	°ΐΑΗ3
		Ο
		Ρ 1-Ρ
	Д) ΗΝ Ν
	ΧΝΗ	Ο	транс-4- (7-{[2-({4-
				ί(дизтоксифосфорил)метил]-2 -
Пример 32В	НзС и		у4-СН3	метоксифенил}амино)-Βί трифторметил) пиримидин- 4-
оХ			ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-
	Г'о^сн]			дигидро-1Н-изоиндол-4 -
	О		ΝΗ.	ил)циклогексил Ь-валинат
	? нэс	όγΑΛοΗ,
		0	СН3
	м'Ч НЫ'Х*	ρ		(2Е>-5-(7-{[2-({4-
	ΝΗ	ο	[(диэтоксифосфорил)метил]-2-
	'Ό			метоксифенил}амино)-5-
Пример	Ο	Ν-СН,	(трифторметил)пиримидин-4-
329			ил]амино}-2-метил-1-оксо-2,3-
	О, Д			дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)-1-
	?· о		метилпиперидин-2-карбоновая
		кислота
	Н.С \ 3
	сн> о^он

Если не указано иначе, все материалы/реагенты получены от коммерческих поставщиков и их используют без дополнительной очистки. Спектры 'Н ЯМР (400 или 300 МГц) и ¹³С ЯМР (100,6 МГц) записаны на приборах Вгикег или Уапап при комнатной температуре с использованием ТМС или пика остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Положения пиков или мультиплетов представлены в м.д. (δ) и константы взаимодействия (Л) даны как абсолютные величины в герцах (Гц). Мультиплетность в спектрах 'Н ЯМР имеет следующие сокращения:

с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), квин (квинтет), м (мультиплет), м_с (центр мультиплета), шир. или широкий (уширенный), АА'ВВ'.

Мультиплетность сигналов в спектрах ¹³С ЯМР определяют, используя последовательность импульсов ЭЕРТ135, и сокращенно обозначают следующим образом: + (СН или СН₃), - (СН₂), С_кварт (С). Ход реакции контролируют, используя тонкослойную хромаафию (ТСХ) на алюминиевой фольге, предварительно покрытой силикагелем 60 Р₂₅₄ (0,2 мм), и визуализируют, используя УФ-излучение. Флэшхроматографию осуществляют на силикагеле (400-230 меш). Препаративную ТСХ осуществляют, используя пластины \УНа1тап ЬК6Р §Шса 0е1 60 А размером 20х20 см толщиной 1000 мкм. Гидроматрикс (= диатомовая земля) закупают у Уапап.

Препаративную ВЭЖХ очистку осуществляют, используя систему очистки ^аГегк® с измерением масс-спектра, снабженную бинарным градиентным модулем 2525, пробоотборником 2767, системой регулировки жидкостей в колонке (СРО), матричным фотодиодным детектором 2996, насосом 515 для регенерации колонки, системой управления реагентами для регулировки потока, насосом 515 для разбавления в колонке, одно-квадрупольным масс-детектором ΖΟ'™ с ионизацией электрораспылением и системой защиты от загрязнений Ζ-кргау, под контролем МаккЬупх™ Уегкюп 4.1 с программным обеспе- 163 021801 чением РгасйопЬупх™. Все очистки осуществляют, используя систему двойных параллельных колонок Ьипа С18(2) 21х150 мм, 5 мкм ЬС/МС и ускоренное окно удерживания АКУ (ассе1ега!ей геЮпйоп \утйо\у). Подвижной фазой является вода (0,1% ТРА) и ацетонитрил (0,1% ТРА); все используемые реагенты имеют степень чистоты ВЭЖХ. Скорость потока составляет 30 мл/мин. После колонок 1:1000 ЖХ система разделителя потоков позволяет переносить небольшие порции элюента в УФ-детектор и затем 10% порции в ΖΟ М5.

Источник электроспрея работает при 3,0 кВ капиллярного напряжения, 30 В напряжения на конусе, 110°С температуре источника, 350°С температуре десольвации, 600 л/ч потоке газа для десольвации и 60 л/ч потоке газа на конусе. Для анализатора умножитель устанавливают на 550 для препаративного метода. Аналитические ЖХ-МС результаты собирают на ΖΟ2, ΖΟ3 или иРЬС-АСЦиГТУ. ΖΟ2 представляет собой оборудование АдПеШ 1100 НРЬС, снабженное роботом-манипулятором для распределения жидкостей СПкоп 215, модулем для впрыскивания Сйкоп 819 и \Уа1егк Мюготакк ΖΟ2000 для ионизации. ΖΟ3 представляет собой оборудование АдйеШ 1100 НРЬС, снабженное автоинжектором НР 5епек 1100 и \Уа1егк Мюготакк ΖΟ2000 для ионизации. Обе системы используют Х1егга М5 С18 с размером частиц 5 мкм, 4,6х50 мм, с подвижной фазой ацетонитрил (А) и 0,01% муравьиной кислоты в ВЭЖХ воде (В). Скорость потока составляет 1,3 мл/мин, время цикла 5 мин и профили градиентов следующие: 0,00 мин 5% А, 3 мин 90% А, 3,50 мин 90% А, 4 мин 5% А, 5 мин 5% А для полярной, 5 и 0,00 мин 25% А, 3 мин 99% А, 3,50 мин 99% А, 4 мин 25% А, 5 мин 25% А для неполярной, 5 мин. Все приборы \Уа1егк Мюготакк ΖΟ2000 используют ионизацию электроспреем в позитивном (Е5⁺) или негативном (Е5^-) режиме. Прибор \Уа1егк Мюготакк ΖΟ2000 ΖΟ3 может также использовать химическую ионизацию при атмосферном давлении в позитивном (АР+) или негативном (АР^-) режиме. Система \Уа1егк ЕРЕС-АСОЫУУ состоит из пробоотборника АСОШТУ, присоединенного к АСЦИГТУ 50 МС и АСОРРРУ РЭА детекторам. В ней использована АСЦИГТУ ИРЬС ВЕН® С18 2,1 х50 мм 1,7 мкм колонка с подвижной фазой, 0,1% муравьиная кислота в воде (А) и 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле (В). Скорость потока составляет 1,0 мл/мин, время прогона составляет 2 мин и градиентный профиль 0,00 мин 95% А, 1,50 мин 1% А, 1,85 мин 1% А, 2 мин 95% А для аналитических целей. УФ-детектирование проводят при 254 нм, и для МС используют ионизацию электроспреем в позитивном режиме (Е5+). Все точки плавления определяют, используя аппарат Ме1-Тетр II, и не вносят поправки. Элементный анализ осуществлют в АНапРс Мюго1аЪ, 1пс., Ыогсгокк, СА.

Биологические свойства.

В некоторых аспектах настоящего изобретения соединения настоящего изобретения представляют собой ингибиторы киназ, включая РАК.

Настоящее изобретение включает соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, в любом из приведенных выше перечислений или примеров, которое проявляет ингибирование РАК в биохимическом анализе (как раскрыто в настоящем описании) с 1С₅₀ около 1 мкМ или менее, или около 100 нМ или менее, или около 10 нМ или менее.

Настоящее изобретение включает соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, в любом из приведенных выше перечислений или примеров, которое проявляет ингибирование РАК в клеточном анализе (как раскрыто в настоящем описании, например, М1А-РаСа2) с 1С₅₀ около 1 мкМ или менее, или около 100 нМ или менее, или около 10 нМ или менее.

В некоторых аспектах настоящего изобретения соединения настоящего изобретения представляют собой селективные ингибиторы РАК. В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения являются более селективными ингибиторами РАК, чем других мишеневых киназ. В некоторых вариантах полученное соединение является по меньшей мере примерно в 50 раз более селективным в отношении РАК по сравнению с Аигога В в клеточном анализе. В некоторых вариантах полученное соединение является по меньшей мере примерно в 100 раз более селективным в отношении РАК по сравнению с 8гс и/или КОК в клеточном анализе.

Настоящее изобретение включает соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, которые являются достаточно орально биодоступными для эффективного перорального введения человеку. Например, полученное соединение может обладать биодоступностью при пероральном введении (Р) по меньшей мере около 30, 40 или 50%.

Настоящее изобретение включает соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, которые характеризуются удовлетворительным терапевтическим окном для эффективного введения человеку перорально или другим способом. Настоящее изобретение включает соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, которые демонстрируют экспонирование при пероральном введении АИС(О-да) по меньшей мере около 2 мкг ч/мл при пероральной дозе 20 мг/кг для мышей.

Протокол биохимического анализа НТКР (РКЕТ).

Способность соединений ингибировать киназную активность рекомбинантного РАК фермента определяют, используя НТКР (РКЕТ) анализ, используя биотинилированный РСТ (В*РСТ) в качестве пептидного субстрата. В указанном анализе определяют способность соединений ингибировать фосфорилирование РСТ рекомбинантным РАК ферментом в присутствии АТР при комнатной температуре. Реак- 164 021801 цию останавливают через 1 ч и измеряют содержание фосфотирозина в Вюйп*РОТ, используя антифосфотирозин-специфический МаЬ, меченный Εи3⁺-криптатом, (ОхЬю) и стрептавидин, меченный X^665(С^8Ь^о), используя метод гомогенной разрешенной во времени флуоресценции (Нотодепеоих Т1те-Ке8о1уеа Р1иоге8сепсе (НТКР)).

Используют следующие реагенты.

Киназный реакционный буфер: 75 мМ ΗΕРΕδ, рН 7,4 (О1Ьсо); 19 мМ МдС1₂ ^1дта М1028); 0,938 мМ МпС1₂ ^1дта М1787); 1,5% глицерин; 1,5 мМ ОТТ (добавляют свежим).

Ферментный буфер: реакционный буфер плюс 0,03% ΒδΑ.

Проявляющий буфер: 1 часть 200 мМ Ε^ТΑ/50 мМ Тпх-НС1 рН 7,4; 2 части 1 М КР; 0,07% ΒδΑ.

Другие реагенты: биотинилированный РОТ (С1хЬ1о, кат. № 61ОТ0ВЬП), 0,5 мг/мл в 50% ДМСО; РΑК (РТК2) фермент (1пуйгодеп РV4085); фторид калия (ν^Κ ν\ν3456-1); АТР (10 мМ исходно); ОТТ (1 М исходно); 10% ΒδΑ; РТ-66 криптат (С1хЬ1о, кат. № 61Т66КРВ); стрептавидин, конъюгированный с X^-665 (С1хЪю, кат. № 611δΑX^Β).

Материалы: 384-луночный белый планшет Ргох1Р1а1е (Регкт Ε1ιικγ, кат. № 6006280).

Протокол анализа: Соединения серийно разбавляют от 10 мкМ до 5 пМ (1:5 разбавл., 10 точек) в киназном буфере (1х), содержащем 3% ДМСО, и добавляют 5 мкл в каждую лунку 384-луночного планшета, за исключением лунок для негативного и позитивного контроля. В лунки для нагативного и позитивного контроля добавляют только ДМСО. В лунки для негативного контроля не добавляют АТР, но добавляют только 5 мкл В*РОТ. В*РОТ (конечная концентрация 7,5 нг/лунку) и АТР (конечная концентрация 100 мкМ) добавляют по 5 мкл во все лунки, за исключением лунок для негативного контроля. Реакцию инициируют, добавляя РΑК фермент (конечная концентрация 0,2 нг/лунку) в 5 мкл ферментного буфера на лунку и инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч. Содержание фосфотирозина в В*ВОТ определяют, добавляя РТ66-криптат (1:100 разбавл.) и стрептавидин, конъюгированный с X^665 (1:100 разбавл.) в каждую лунку в 7,5 мкл проявляющего буфера и инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре. Планшеты считывают, используя прибор νίΟΌΓ.

Сравнение аналитических сигналов, полученных в присутствии соединения, с сигналами для позитивного и негативного контроля позволяет определить степень ингибирования фосфорилирования Р0Т в интервале концентраций соединений. Полученные значения ингибирования соответствуют сигмоидальной кривой дозозависимого ингибирования для определения значений 1С₅₀ (т.е. концентрации соединения настоящего изобретения, которая ингибирует фосфорилирование РОТ на 50%).

Протокол биохимического анализа Отта.

Отта анализ (1пуйгодеп) оптимизируют для меченой полной длины РΑК фермента с ОδТ-меткой (РТК2, 1пуйгодеп РV4085). В указанной аналитической системе Отта Υ пептид 3 (1пуйгодеп ΚΝΖ3031) функционирует как субстрат для РΑΚ. Фосфорилирование указанного δΟX-содержащего пептида за счет РΑΚ приводит к усилению флуоресценции на длине волны 485 нм при возбуждении на длине волны 360 нм. Анализы осуществляют, используя 384-луночные планшеты ОрйР1а1ех (Регкт Ε1ιικγ 6007290) в полном объеме 20 мкл, содержащих РΑΚ (25 нМ), Отта Υ пептид 3 (10 мкМ), АТР (50 мкМ) и тестируемое соединение (переменная) в аналитическом буфере (50 мМ ΗΕРΕδ, рН 7,5, 5 мМ МдС1₂, 0,15 мМ МпС1₂, 1% глицерина, 1 мМ ПТТ, 1 мМ ΕОТΑ, 0,01% ΒδΑ) в 1% ДМСО.

Значения 1С₅₀ для тестируемых соединений обычно определяют, используя 11-точечные трехкратные разбавления с конечной аналитической концентрацией в интервале от 0,17 нМ до 10 мкМ. Все концентрации соединений определяют в двойном экземпляре. Начальные разбавления соединений получают при 100 х концентрации в 100% ДМСО из исходного раствора 10 мМ. Затем соединения разбавляют далее 1:25 в аналитическом буфере, что приводит к получению 4х концентрированного раствора.

При проведении анализа 5 мкл указанного выше 4х концентрации раствора соединения (или 4% ДМСО для позитивных контролей) добавляют в аналитический планшет с последующим добавлением 5 мкл раствора, содержащего пептид (40 мкМ) и АТР (200 мкМ) в аналитическом буфере. Реакцию инициируют, добавляя 10 мкл РΑΚ (50 нМ) в аналитическом буфере или только аналитический буфер для негативных контролей. Усиление флуоресценции, связанное с фосфорилированием пептида, регистрируют непрерывно как функцию времени, используя считывающее устройство для планшетов δресί^атаx М5 (Мо1еси1аг Оеуюех), снабженное программным обеспечением δойМаx Рго 5.2.

Величины 1С₅₀ определяют из наклонов кривых линейного программирования за счет нелинейной обработки кривых, используя программу ОгарНРаа Рпхт 5 (ОгарНРаа δоΠ\γа^е. 1пс.). 1С₅₀ определяют в дубликате (п=2).

В табл. 1 использованы следующие обозначения: А: <1 мкМ; В: 1-10 мкМ; С: >10 мкМ.

- 165 021801

Таблица 1

Клеточные анализы для ингибирования РАК аутофосфорилирования: М1аРаСа2 и И87МС.

Способность соединений ингибировать аутофосфорилирование РАК определяют в анализе ЕЫ8А на основании клеточного захвата, используя клетки рака поджелудочной железы М1аРаСа2 (АТСС, кат. № СКЬ-1420) и набор РАК [ρΥ397] ЕЫ8А от 1иуйгодеи (КНО0441). В анализе определяют способность соединений блокировать эндогенное аутофосфорилирование РАК, стимулируемое фибронектином. Клетки, помещенные на покрытые фибронектином 96-луночные планшеты, инкубируют с соединениями в различных концентрациях в полной питательной среде в течение 2 ч. Затем приготавливают клеточные лизаты и РАК белок оказывается захваченным на 96-луночных планшетах ЕЫ8А, покрытых РАК антителами. Затем контролируют содержание фосфотирозина в РАК белке, подсчитывая степень связывания антител, которые распознают только фосфорилированный РАК у Υ397 внутри захваченного белка. Использумые антитела имеют репортерный фермент (например, пероксидазу хрена, НКР), ковалентно связанный, так что связывание с фосфорилированной РАК можно определить количественно путем инкубирования с соответствующим НКР субстратом.

Исходные реагенты.

Клеточный лизисный буфер (Вюкоигсе): 10 мМ Тпк-НС1, рН 7,4; 10 0 мМ №С1; 1 мМ ЕЭТА; 1 мМ ЕСТА; 1 мМ №Р; 20 мМ ^ЛО;; 2 мМ ΝιΑΌ₄; 1% ТтНоп Х-100; 10% глицерин; 0,1% 8Ό8; 0,5% деоксихолат; 1 мМ РМСР (исходно 0,3 М в ДМСО); коктейль ингибитора протеазы (81дта, Р-2714).

Реагенты представлены в наборе Вюкоигсе РАК [рУ397] 1ттипоаккау КН (кат. № КНО0441]: стандартный разбавляющий буфер; лунки 96-луночного планшета, покрытые РАК антителом; кроличье антиРАК |рУ397| детектирующее антитело; концентрат козий антикроличий 1дС - пероксидаза хрена (НКР)

- 166 021801 (100х); НКР разбавитель; концентрат промывочного буфера (25х); стабилизированный хромоген (ТМВ); раствор стоп-реагента; покровные пластины, адгезивные полоски.

Протокол анализа.

Культуры М1аРаСа2 клеток, выращиваемые в среде ЭМЕМ с 10% фетальной телячьей сывороткой, снимают, используя трипсин-ЕЭТА. Затем полученные клетки суспендируют в среде для анализа клеток. Затем клетки помещают на покрытые фибронектином (600 нг/лунку) 96-луночные плоскодонные планшеты в количестве 4х 10⁵ клеток на лунку в 60 мкл клеточной питательной среде и инкубируют в течение ночи при 37°С в инкубаторе с СО₂.

Разбавления соединения получают из исходного раствора 10 мМ в ДМСО путем разбавления в клеточной питательной среде, причем конечная концентрирация ДМСО в анализе составляет 1%. В лунки для инкубирования соединения добавляют 60 мкл тестируемого соединения в 2х концентрациях (соединения анализируют в концентрациях между 10 мкМ и 3 нМ); в лунки для позитивного контроля добавляют 60 мкл клеточной аналитической среды, содержащей 2% ДМСО. Затем клетки инкубируют с соединениями при 37°С в течение 2 ч. Среду удаляют аспирацией и клетки подвергают лизису, добавляя 20 мкл охлажденного льдом клеточного лизисного буфера на лунку. Планшеты выдерживают на льду в течение 20 мин и в каждую лунку добавляют 35 мкл стандартного разбавителя. 50 мкл клеточного лизата из каждой лунки переносят в соответствующие лунки в аналитическом планшете и 50 мкл детектирующего антитела добавляют во все лунки, за исключением Н1-Н6, которые представляют собой контрольные лунки без антител. Планшеты анализа захвата инкубируют в течение ночи в холодной комнате.

После инкубирования клеточных лизатов и дететектирующих антител в ЕЫ8А планшете лунки промывают 4 раза по 120 мкл промывочного буфера (1х), затем добавляют 100 мкл разбавленного НКР-конъюгированного антитела (1:100 разбавл. в разбавителе) в каждую лунку и планшет инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем лунки промывают 4 раза по 120 мкл промывочным буфером (1х) и в каждую лунку добавляют 100 мкл хромогена и инкубируют в темноте при комнатной температуре в течение 20-30 мин. 10 мкл стоп-раствора добавляют в каждую лунку и поглощение измеряют на длине волны 450 нм.

Сравнение аналитических сигналов, полученных в присутствии соединения, с сигналами позитивного и негативного контроля (клетки без соединения и без добавления детектирующего антитела) позволяет определить степень ингибирования фосфо-РАК [Υ397] в интервале концентраций соединения. Полученные величины ингибирования соответствуют сигмоидальной кривой дозозависимого ингибирования для определения значений 1С₅₀ (т.е. концентрации соединения настоящего изобретения, которая ингибирует фосфорилирование РАК на 50%). Анализ, как раскрыто выше, модифицируют для осуществления включения 50% (об./об.) мышиной или человеческой плазмы. В указанном анализе планшеты с соединениями приготавливают в 2х концентрациях в 100 мкл 100% мышиной или человеческой плазмы и 60 мкл полученного добавляют к 60 мкл культуральной среды и инкубируют при 37°С в течение 2 ч. Остальную часть анализа осуществляют, как раскрыто выше.

Способность соединений ингибировать аутофосфорилирование РАК определяют в анализе ЕЫ8А на основании клеточного захвата, используя И87МС клетки глиобластомы (АТСС, кат. № НТВ-14) и набор РАК [рУ397] ЕЫ8А от 1пуПгодеп (КНО0441). В анализе определяют способность соединений блокировать эндогенное аутофосфорилирование РАК, стимулируемое фибронектином. Клетки, помещенные на покрытые фибронектином 96-луночные планшеты, инкубируют с соединениями в различных концентрациях в полной питательной среде в течение 2 ч. Затем приготавливают клеточные лизаты, и РАК белок захватывается на 96-луночных планшетах ЕЫ8А, покрытых РАК антителами. Затем контролируют содержание фосфотирозина в РАК белке, количественно определяя степень связывания антител, которые распознают только фосфорилированный РАК у Υ397 внутри захваченного белка. Используемые антитела имеют ковалентно связанный репортерный фермент (например, пероксидазу хрена, НКР), так что связывание с фосфорилированным РАК можно определить количественно, путем инкубирования с соответствующим НКР субстратом.

Исходные реагенты.

Клеточный лизисный буфер (Вюкоигсе # ΕΝΝ0011): 10 мМ Тпк-НС1, рН 7,4; 100 мМ ИаС1; 1 мМ НОТА; 1 мМ ЕСТА; 1 мМ ХзЕ; 20 мМ \аТ_;О ; 2 мМ ΝιΛΌ< 1% ТгПоп Х-100; 10% глицерин; 0,1% 8Ό8; 0,5% деоксихолат; 1 мМ РМС Р (исходный раствор 0,1 М в этаноле, 81дта # 93482); коктейль ингибитора протеазы (81дта, Р-2714).

Реагенты представлены в наборе Вюкоигсе РАК |рУ397| 1ттипоаккау КП (кат. № КНО0441]: стандартный разбавляющий буфер; 96-луночный планшет, лунки которого покрыты РАК антителами; кроличье анти-РАК [рУ397] детектирующее антитело; концентрат козий-анти-кроличий 1дС - пероксидаза хрена (НКР) (100х); НКР разбавитель; концентрат промывочного буфера (25х); стабилизированный хромоген (ТМВ); стоп-раствор; покровные пластины, адгезивные полоски.

Аналитический протокол.

Культуры И87МС клеток, выращиваемых в среде МЕМ (Еаг1ек), содержащей неосновные аминокислоты, пируват натрия (1 мМ), Ь-глутамат (1%) и 10% фетальную телячью сыворотку, собирают, ис- 167 021801 пользуя трипсин-ЕОТА, и суспендируют в клеточной питательной среде. Затем клетки помещают на покрытые фибронектином (600 нг/лунку) 96-луночные плоскодонные планшеты в концентрации 1,7х10⁴ клеток/лунку в 60 мкл клеточной питательной среды и инкубируют в течение ночи при 37°С в СО2 инкубаторе.

Разбавления соединения получают из исходного раствора 10 мМ ДМСО путем разбавления в клеточной питательной среде, причем конечная концентрация ДМСО в анализе составляет 0,6%. В лунки для инкубирования соединений добавляют 60 мкл тестируемого соединения в 2х концентрациях (соединения анализируют в концентрациях между 4 мкМ - 1,3 нМ); в лунки для позитивного контроля добавляют 60 мкл клеточной аналитической среды, содержащей 1,3% ДМСО. Затем клетки инкубируют с соединениями при 37°С в течение 2 ч. Среду удаляют аспирацией и осуществляют клеточный лизис, добавляя 20 мкл охлажденного льдом клеточного лизисного буфера на лунку. Планшты выдерживают на льду в течение 20 мин и в каждую лунку добавляют 50 мкл стандартного разбавителя. 50 мкл клеточого лизата из каждой лунки переносят в соответствующие лунки аналитического планшета и 50 мкл детектирующего антитела добавляют во все лунки, за исключением Н1-Н6, которые представляют собой контрольные лунки без антител. Аналитические планшеты захвата инкубируют в течение ночи в холодной комнате.

После инкубирования клеточных лизатов и детектирования антител в ЕЕ18А планшете лунки промывают 4 раза по 120 мкл промывочного буфера (1х), затем 100 мкл разбавленного НКР-конъюгированного антитела (1:100 разбавл. в разбавителе) добавляют в каждую лунку и планшет инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем лунки промывают 4 раза, используя 120 мкл промывочного буфера (1х), и добавляют 100 мкл хромогена в каждую лунку и инкубируют в темноте при комнатной температуре в течение 5-10 мин. 100 мкл стоп-раствора добавляют в каждую лунку и измеряют поглощение на длине волны 450 нм, 0,1 с.

Сравнение аналитических сигналов, полученных в присутствии соединения, с сигналами позитивного и негативного контроля (клетки без соединения и без добавления детектирующего антитела) позволяет определить степень ингибирования фосфо-РАК [Υ397] в интервале концентраций соединения. Полученные величины ингибирования соответствуют сигмоидальной кривой дозозависимого ингибирования для определения значений 1С₅₀ (т.е. концентрации соединения настоящего изобретения, которая ингибирует фосфорилирование РАК на 50%). Анализ, как раскрыто выше, модифицируют для определения эффекта включения 50% (об./об.) мышиной или человеческой плазмы. В указанном анализе планшеты с соединениями приготавливают в 2х концентрациях в 100 мкл 100% мышиной или человеческой плазмы и 60 мкл полученного продукта добавляют к 60 мкл культуральной среды и инкубируют при 37°С в течение 2 ч. Остальную часть анализа осуществляют, как раскрыто выше.

В табл. 2 и 3 использованы следующие обозначения А: <1 мкМ; В: 1-10 мкМ; С: >10 мкМ.

- 168 021801

Таблица 2

Пример	Среднее РАК Клеточн. Механистич. 1С50 М1А-РаСа2	Среднее РАК Клеточн. Механистич. 1С6(; + 50% тР ΜΙΑРаСа2	Среднее РАК Клеточн. Механистич. 1С50 + 50% ЬР ΜΙΑРаСа2
1	А	А	А

2	-		-
3	С	С	С
4	В	В	В
5	А	А	А
6	В	-	-
7	А	А	А
б	А	А	А
9	А	А	А
10	А	А	А
11	А	А	А
12	в	В	в
13	А	А	А
14	А	А	А
15	А	А	А
16	А	А	А
17	А	А	А
18	А	А	А
19	А	А	А
20	А	А	А
21	А	А	А
22	А	А	А
23	А	А	А
24	А	А	А
25	-	в	-
26	А	в	А
27	В	в	В
28	А	А	А

- 169 021801

- 170 021801

- 171 021801

- 172 021801

Таблица 3

- 173 021801

- 174 021801

- 175 021801

- 176 021801

- 177 021801

253	А
254	Б
255	Б
256	А	А
258	А
257	А
259	А	А
260	А	А
262		А
263		А
264		А
267		В
268		В
269		А
270		В
271		А
272		А
273		А
274		А
275		А
276		А
278		В
282		А
283		А
284		А
285		А
286		А

287		В
288		А
289		А
290		В
300		А
301		А
302		В
303		А
304		А
305		А
306		А
307		В
308		В
309	А	А
310		В
311		В

- 178 021801

В табл. 4 представлены И87МС клеточные механистические результаты для соединений в плазме человека и мыши.

Таблица 4

Структура	№	ϋ87Μ6 РАК Клет. Механ. 1Сбо + ПР (мкМ)	ϋ87ΜΘ РАК Клет. Механ. 1С5о + тР (мкМ)
	Пример 53	0,16	0,07
лТ N N N О ί о=г	Соединение А	>4; >4	3,693904; >4; >4; >4
νΑ/'Ν о Ύ) 06- °=Г	Соединение В	>4; >4	0,256967; 0,540094

Композиции.

Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие соединение или его фармацевтически приемлемую соль по изобретению, которые составлены для предполагаемого способа введения с одним или более из фармацевтически приемлемых и подходящих носителей или без них. Соединения также могут быть включены в фармацевтические композиции в комбинации с одним или более из других терапевтически активных соединений.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают соединение по изобретению (или его фармацевтически приемлемую соль) в качестве активного ингредиента, необязательно фармацевтически приемлемый носитель (носители) и необязательно другие терапевтические ингредиенты или адъюванты. Композиции включают композиции, пригодные для перорального, ректального, местного и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введения, хотя наиболее подходящий способ в каждом конкретном случае будет зависеть от конкретного пациента, природы и тяжести состояния, для лечения которого вводят указанный активный ингредиент. Фармацевтические композиции можно приготовить любым из способов, которые хорошо известны специалистам-фармацевтам.

Соединения настоящего изобретения можно комбинировать в качестве активного ингредиента в тщательной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с обычной фармацевтической методикой компаундирования. Носитель может быть в любой из множества форм в зависимости от предполагаемой формы введения, например пероральной или парентеральной (включая внутривенное). Так, фармацевтические композиции по изобретению можно представить в виде дискретных единиц, подходящих для перорального введения, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента. Кроме того, композиции могут быть представлены в виде порошка, гранул, растворов, суспензий в водной жидкости, в неводной жидкости, в виде эмульсии типа масло-в-воде или в виде эмульсии типа вода-в-масле. Кроме обычных дозированных форм, указанных выше, соединение настоящего изобретения, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль также может быть введено способом контролируемого высвобождения и/или с помощью средств доставки. Композиции можно приготовить любым из способов, известных фармацевтам. Вообще такие способы включают стадию тщательного смешивания активного ингредиента с носителем, который составляет один или более из необходимых ингредиентов. Вообще композиции приготавливают путем однородного и тщательного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или и тем и другим вместе. Полученный продукт можно затем обычным образом сформировать для нужных целей.

Используемым фармацевтическим носителем может быть, например, твердое вещество, жидкость или газ. Примеры твердых носителей включают лактозу, белую глину, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, смолу акации, стеарат магния и стеариновую кислоту. Примерами жидких носителей являются сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода. Примеры газообразных носителей включают диоксид углерода и азот.

- 179 021801

Таблетки, содержащие композицию настоящего изобретения, можно приготовить путем прессования или формования, необязательно с одним или более из вспомогательных ингредиентов или адъювантов. Прессованные таблетки можно получить путем прессования в подходящей таблетирующей машине, активного ингредиента в свободно пересыпающейся форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим, смазывающим агентом, инертным разбавителем, поверхностноактивным агентом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки можно получить, формуя в подходящей машине смесь порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Каждая таблетка предпочтительно содержит от около 0,05 мг до около 5 г активного ингредиента, и каждое саше или каждая капсула предпочтительно содержит от около 0,05 мг до около 5 г активного ингредиента.

Состав, предназначенный для перорального введения человеку, может содержать от около 0,5 мг до около 5 г активного агента, компаундированного с соответствующим и подходящим количеством материала носителя, которое может меняться от около 5 до около 95% от всей композиции. Единичная дозированная форма обычно содержит от около 1 мг до около 2 г активного ингредиента, обычно 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 800 или 1000 мг.

Соединения настоящего изобретения можно подготовить для состава с высокой степенью чистоты, например по меньшей мере около 90, 95 или 98% степени чистоты по весу.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, можно получить в виде растворов или суспензий активного соединения в воде. Могут быть включены подходящие поверхностно-активные агенты, такие как, например, гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии можно приготовить в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и в их смесях в маслах. Кроме того, могут быть включены консерванты для предотвращения вредного роста микроорганизмов.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, пригодные для использования для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии. Кроме того, композиции по настоящему изобретению могут быть в форме стерильных порошков для экстемпорального получения таких стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях конечная форма для инъекций должна быть стерильной и должна быть эффективно жидкой для удобства введения через шприц. Фармацевтические композиции должны быть стабильны в услових изготовления и хранения; так, предпочтительно должны быть предохранены против загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и их соответствующие смеси.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть в форме, подходящей для местного применения, такой как, например, аэрозоль, крем, мазь, лосьон, присыпка или т.п. Кроме того, композиции могут быть в форме, подходящей для использования в устройствах для трансдермального введения. Такие составы можно получить, используя соединение формулы I по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, с помощью обычных способов обработки. Так например, крем или масло приготавливают, смешивая гидрофильное вещество и воду вместе и около 5-10 вес.% соединения для получения крема или мази, имеющих нужную консистенцию.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть в форме, подходящей для ректального введения, в которой носитель является твердым. Полученную смесь предпочтительно формировать в виде единичных дозированных суппозиториев. Подходящие носители включают масло какао и другие вещества, которые обычно используют специалисты. Суппозитории удобно получать, вначале смешивая композицию с размягченным или расплавленным носителем (носителями) с последующим охлаждением и формованием в отливной форме.

Помимо указанных выше ингредиентов, носителя вышеуказанные фармацевтические составы могут включать, при необходимости, один или более из дополнительных ингредиентов носителя, таких как разбавители, буферы, вкусовые агенты, связующие, поверхностно-активные агенты, загустители, смазывающие агенты, консерванты (включая антиоксиданты) и т.п. Кроме того, могут быть включены другие адъюванты для придания композиции изотоничности в отношении крови предполагаемого реципиента.

Композиции, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли, можно также получить в форме порошка или жидкого концентрата.

Применение.

Соединения настоящего изобретения ингибируют тирозинкиназные ферменты у животных, включая людей, и их можно использовать для лечения и/или профилактики различных заболеваний и состояний, таких как гиперпролиферативные нарушения, такие как рак. В частности, соединения настоящего изобретения и их композиции являются ингибиторами РАК и их можно использовать для лечения состояний, модулируемых, по меньшей мере частично, РАК.

В некоторых аспектах настоящее изобретение включает способ лечения раковых заболеваний, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения или соли по настоящему изобретению.

- 180 021801

В некоторых аспектах настоящее изобретение включает способ лечения рака, опосредованного, по меньшей мере частично, РАК, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения или соли формулы 1.

В некоторых аспектах настоящее изобретение включает способ лечения или способ изготовления лекарственного средства для лечения раковых заболеваний, таких, как указано выше, которые опосредованы, по меньшей мере частично, РАК, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения или соли по изобретению.

Соединения формулы I настоящего изобретения можно использовать при лечении различных типов раковых заболеваний, включая, но ими не ограничиваясь, солидные опухоли, саркому, фибросаркому, остеому, меланому, ретинобластому, рабдомиосаркому, глиобластому, нейробластому, тератокарциному, гематопоэтические злокачественные заболевания и злокачественные асциты. Более конкретно, раковые заболевания включают, но ими не ограничиваются, рак легких, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак почки, рак желудка, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак простраты (включая костные метастазы), гепатоклеточную карциному, рак яичников, эзофагеальную карциному сквамозных клеток, меланому, анапластическую крупноклеточную лимфому, воспалительную миофибробластную опухоль и глиобластому.

В некоторых аспектах вышеуказанные способы используют для лечения одного или более из раковых заболеваний мочевого пузыря, колоректального рака, немелкоклеточного рака легких, рака молочной железы или поджелудочной железы. В некоторых аспектах вышеуказанные способы используют для лечения одного или более из раковых заболеваний яичников, желудка, головы и шеи, простаты, гепатоклеточного рака, рака почек, глиомы или саркомы.

В некоторых аспектах настоящее изобретение включает способ, включая вышеуказанные способы, где соединение используют для ингибирования превращения эпителиальных клеток в мезенхимальные (ЕМТ).

В некоторых аспектах способ дополнительно включает введение по меньшей мере одного дополнительного активного агента. В некоторых аспектах настоящее изобретение включает способ лечения ракового заболевания, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения или соли по изобретению, где по меньшей мере один дополнительный активный противораковый агент используют как часть указанного способа.

В некоторых аспектах настоящее изобретение включает способ лечения ракового заболевания, опосредованного, по меньшей мере частично РАК, включающий назначение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного режима лечения, включающего соединение или соль формулы I и по меньшей мере один дополнительный активный агент.

Обычно используют уровни доз от около 0,01 до около 150 мг/кг веса тела в день при лечении вышеуказанных состояний или, альтернативно, от около 0,5 мг до около 7 г для пациента в день. Например, воспаления, раковые заболевания, псориаз, аллергию/астму, заболевания и состояния иммунной системы, заболевания и состояния центральной нервной системы (ЦНС) можно эффективно лечить путем введения от около 0,01 до около 50 мг соединения настоящего изобретения на 1 кг веса тела в день или, альтернативно, от около 0,5 мг до около 3,5 г для пациента в день.

Однако следует учитывать, что конкретный уровень доз для каждого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов, включая возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, способ введения, скорость выведения препарата, комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания, подлежащего лечению.

Основные определения и сокращения.

За исключением случаев, когда указано иначе, применяются следующие общие условия и определения. Если нет других указаний, набор символов и термины даны в их наиболее приемлемой общепринятой интерпретации, как это известно специалистам. Любые приведенные примеры являются неограничивающими.

Любые заголовки или подзаголовки разделов здесь использованы для удобства читателя и/или формального соответствия и не являются ограничивающими.

Цитированные в настоящем описании соединения включают любые вещества или композиции, содержащие указанные соединения (например, композиции, содержащие рацемическую смесь, таутомеры, эпимеры, стереоизомеры, чистые смеси и т.д.). Соли, сольваты или гидраты, полиморфы или другие комплексы соединения включают само соединение, перечисление соединений включает вещества, содержащие такие формы. Также включены меченные изотопами соединения, за исключением случаев конкретных исключений. Например, водород не ограничен водородом, содержащим ноль нейтронов.

Термин активный агент по изобретению означает соединение по изобретению в любой из его форм: в форме соли, в полиморфной форме, в кристаллической форме, в форме сольвата или гидрата.

Термин фармацевтически приемлемая соль (соли) известен специалистам и включает соли кислотных или щелочных групп, которые могут присутствовать в соединениях и могут быть получены из фармацевтически приемлемых оснований или кислот.

- 181 021801

Термины замещенный и замещения, содержащиеся в приведенных в настоящем описании формулах, относятся к замене одного или более из водородных радикалов в рассматриваемой структуре конкретными радикалами или, если нет конкретных определений, к замене любого химически возможного радикала. Если в конкретной структуре может быть замещено более одного положения более чем одним заместителем, выбранным из конкретных групп, такие заместители могут быть одинаковыми или различными в каждом из положений (выбранных независимо), если нет других указаний. В некоторых случаях два положения в конкретной структуре могут быть замещены одним общим заместителем. Следует учитывать, что, как должно быть понятно специалистам, химически невозможные или существенно нестабильные конфигурации нежелательны или не предназначены для использования.

В описаниях и в формуле изобретения, когда рассматриваемый предмет изобретения (например, замещение в конкретном положении молекулы) указан как выбранный из группы возможностей, перечисление специфически включает любое подмножество указанной группы. В случае множества вариабельных положений или заместителей включены также любые комбинации групп или вариабельных подмножеств.

Если не указано иначе, заместитель, бирадикал или другая упомянутая здесь группа могут быть связаны в любом подходящем положении с указанной рассматриваемой молекулой. Например, термин индолил включает 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил и т.д.

Обычное описание содержания атомов углерода в некоторых фрагментах включает (С_а-Ь) или С_а-С_Ь, это означает, что фрагмент может содержать любое число атомов углерода от а до Ь. С_0-алкил означает простую ковалентную химическую связь, если он представляет собой соединяющий фрагмент и представляет собой водород, если является концевым фрагментом. Аналогично, х-у может указывать на фрагмент, содержащий от х до у атомов, например С_5-6гетероциклоалкил означает гетероциклоалкил, содержащий или 5, или 6 членов в кольце. С_х-у можно использовать для определения числа атомов углерода в группе. Например, С_0-1₂алкил означает алкил, содержащий 0-12 атомов углерода, где С0-алкил означает простую ковалентную химическую связь, когда представляет собой связывающую группу, и означает водород, когда представляет собой концевую группу.

Термин отсутствует, как используется в настоящем документе для описания структурной переменной (например, -К-отсутствует), означает, что у бирадикала К нет атомов, и просто представляет собой связь между другими соседними атомами, если нет других указаний.

Если не указано иное (так как соединение через -), соединение названий фрагментов соединения начинаются с крайнего правого фрагмента. То есть, название заместителя начинается с концевого фрагмента, продолжается любыми мостиковыми фрагментами и заканчивается соединяющим фрагментом. Например, гетероарилтио-С1_-4алкил представляет собой гетероарильную группу, соединенную через тиосеру с С1-4алкилом, причем этот алкил соединен с химическим соединением, содержащим заместитель.

Термин алифатическая группа означает любой углеводородный фрагмент, может содержать линейные, разветвленные и циклические части и может быть насыщенным или ненасыщенным.

Термин алкил означает любую насыщенную углеводородную группу, которая является неразветвленной или разветвленной. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, 2-пропил, нбутил, изобутил, трет-бутил, пентил и т.п.

Термин алкенил означает любую этиленненасыщенную неразветвленную или разветвленную углеводородную группу. Типичные примеры включают, но ими не ограничиваются, этенил, 1-пропенил,

2-пропенил, 1-, 2- или 3-бутенил и т.п.

Термин алкинил означает любую ацетиленненасыщенную неразветвленную или разветвленную углеводородную группу. Типичные примеры включают, но ими не ограничиваются, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2- или 3-бутинил и т.п.

Термин алкокси означает -О-алкил, -О-алкенил или -О-алкинил. Галогеноалкокси означает -О-(галогеноалкильную) группу. Типичные примеры включают, но ими не ограничиваются, трифторметокси, трибромметокси и т.п.

Термин галогеноалкил означает алкил, предпочтительно низший алкил, который замещен одним или более из одинаковых или различных атомов галогенов.

Термин гидроксиалкил означает алкил, предпочтительно низший алкил, который замещен одной, двумя или тремя гидроксигруппами; например гидроксиметил, 1- или 2-гидроксиэтил, 1,2-, 1,3- или

2,3-дигидроксипропил и т.п.

Термин алканоил означает -С(О)-алкил, -С(О)-алкенил или -С(О)-алкинил.

Термин алкилтио означает -8-(алкильную) или -8-(незамещенную циклоалкильную) группу. Типичные примеры включают, но ими не ограничиваются, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио и т.п.

Термин циклическая группа означает любую кольцевую систему, содержащую или не содержащую гетероатомы (Ν, О или 8(О)0-2), которая может быть насыщенной или ненасыщенной. Кольцевые системы могут быть мостиковыми и могут включать конденсированные кольца. Размер кольцевых систем можно описать, используя такие термины, как _{х у}циклический, что означает циклическую кольце- 182 021801 вую систему, которая может содержать от х до у кольцевых атомов. Например, термин ^П9_-1₀карбоциклическая группа означает 5,6- или 6,6-конденсированную бициклическую карбоциклическую кольцевую систему, которая может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической. Он также означает фенил, конденсированный с одной 5- или 6-членной насыщенной или ненасыщенной карбоциклической группой. Неограничивающие примеры таких групп включают нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, инденил, инданил и т.п.

Термин карбоциклическая группа означает циклический кольцевой фрагмент, содержащий только атомы углерода в кольце (кольцах) без отношения к ароматичности. 3-10-членный карбоцикл означает химически реализуемый моноциклический и конденсированный бициклический карбоцикл, содержащий от 3 до 10 атомов в кольце. Аналогично, 4-6-членный карбоцикл означает моноциклические карбоциклические кольцевые фрагменты, содержащие от 4 до 6 углеродов в кольце, и 9-10-членный карбоцикл означает конденсированные бициклические карбоциклические кольцевые фрагменты, содержащие от 9 до 10 атомов в кольце.

Термин циклоалкил означает неароматический 3-12 углеродный моноциклический, бициклический или полициклический алифатический кольцевой фрагмент. Циклоалкил может быть бициклоалкилом, полициклоалкилом, мостиковым циклоалкилом или спироалкилом. Одно или более из колец может содержать одну или более из двойных связей, но ни одно из колец не может содержать полностью конъюгированную пи-электронную систему. Примерами, без ограничений, циклоалкильных групп являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексадиен, адамантан, циклогептан, циклогептатриен и т.п.

Термин ненасыщенный карбоцикл означает любой циклоалкил, содержащий по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Термин циклоалкенил означает циклоалкил, содержащий по меньшей мере одну двойную связь в кольцевом фрагменте.

Термины бициклоалкил и полициклоалкил означают структуру, состоящую из двух или более циклоалкильных фрагментов, которые имеют два или более общих атома. Если циклоалкильные фрагменты содержат точно два общих атома, их называют конденсированными. Примеры включают, но ими не ограничиваются, бицикло[3.1.0]гексил, пергидронафтил и т.п. Если циклоалкильные фрагменты содержат более двух общих атомов, их называют мостиковыми. Примеры включают, но ими не ограничиваются, бицикло[2.2.1]гептил (норборнил), бицикло[2.2.2]октил и т.п.

Термин спироалкил означает структуру, состоящую из двух циклоалкильных фрагментов, которые имеют точно один общий атом. Примеры включают, но ими не ограничиваются, спиро[4.5]децил, спиро[2.3]гексил и т.п.

Термин ароматический означает плоские кольцевые фрагменты, содержащие 4п+2 пи-электрона, где п представляет собой целое число.

Термин арил означает ароматические фрагменты, содержащие только атомы углерода в кольцевой системе. Неограничивающие примеры включают фенил, нафтил и антраценил. Термины арилалкил, или арилалкил, или аралкил относятся к любому алкилу, который образует мостиковую часть с концевым арилом.

Аралкил означает алкил, предпочтительно низший алкил, который замещен арильной группой, как определено выше; например -СН₂-фенил, -(СН)₂-фенил, -(СН₂)₃-фенил, СН₃СН(СН₃)СН₂-фенил и т.п. и их производные.

Термин гетероцикл означает циклический кольцевой фрагмент, содержащий по меньшей мере один гетероатом (Ν, О или З(О)_0-2), включая гетероарил, гетероциклоалкил, включая ненасыщенные гетероциклические кольца.

Термин гетероциклоалкил означает неароматический моноциклический, бициклический или полициклический кольцевой фрагмент, содержащий от 3 до 12 атомов в кольце, содержащий по меньшей мере одно кольцо, содержащее один или более гетероатомов. Такие кольца могут также иметь одну или более двойных связей. Однако такие кольца не должны иметь полностью конъюгированную пиэлектронную систему. Примеры гетероциклоалкильных колец включают азетидин, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, оксепан, оксокан, тиэтан, тиазолидин, оксазолидин, оксазетидин, пиразолидин, изоксазолидин, изотиазолидин, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, тиепан, тиокан, азетидин, пирролидин, пиперидин, Ν-метилпиперидин, азепан, 1,4-диазапан, азокан, [1,3]диоксан, оксазолидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1,2,3,6-тетрагидропиридин и т.п. Другие примеры гетероциклоалкильных колец включают окисленные формы серосодержащих колец. Таким образом, тетрагидротиофен-1-оксид, тетрагидротиофен-1,1-диоксид, тиоморфолин-1-оксид, тиоморфолин-1,1-диоксид, тетрагидротиопиран-1-оксид, тетрагидротиопиран-1,1-диоксид, тиазолидин-1-оксид и тиазолидин-1,1диоксид также рассматриваются как гетероциклоалкильные кольца. Термин гетероциклоалкил также включает систему конденсированных колец и может включать карбоциклические кольца, которые являются частично или полностью насыщенными, такие как бензольное кольцо, с образованием бензоконденсированных гетероциклоалкильных колец. Например, 3,4-дигидро-1,4-бензодиоксин, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин и т.п. Термин гетероциклоалкил также включает гетеробициклоалкил, гетерополициклоалкил или гетероспироалкил, которые представляют собой бициклоалкил, полицикло- 183 021801 алкил или спироалкил, в которых один или более атомов углерода заменены одним или более гетероатомами, выбранными из О, Ν и 8. Например, 2-оксаспиро[3.3]гептан, 2,7-диазаспиро[4.5]декан, 6-окса-2-тиаспиро[3.4]октан, октагидропирроло[1,2-а]пиразин, 7-азабицикло[2.2.1]гептан,

2- оксабицикло[2.2.2]октан и т.п. представляют собой такие гетероциклоалкилы.

Примеры насыщенных гетероциклических групп включают, но ими не ограничиваются, оксиранил, тиаранил, азиридинил, оксетанил, тиатанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, 1,4-оксатианил, морфолинил, 1,4-дитианил, пиперазинил, 1,4-азатианил, оксепанил, тиепанил, азепанил,

1,4-диоксепанил, 1,4-оксатиепанил, 1,4-оксаазепанил, 1,4-дитиепанил, 1,4-тиеазепанил, 1,4-диазепанил.

Неарильные гетероциклические группы включают насыщенные и ненасыщенные системы и могут включать группы, содержащие только 4 атома в кольцевой системе. Такие гетероциклические группы включают бензоконденсированные кольцевые системы и кольцевые системы, замещенные одним или более оксофрагментами. Указание на кольцевую серу следует понимать, как включающую сульфид, сульфоксид или сульфон, где они возможны. Гетероциклические группы также включают частично ненасыщенные или полностью насыщенные 4-10-членные кольцевые системы, например отдельные кольца из 4-8 атомов и бициклические кольцевые системы, включая ароматические 6-членные арильные или гетероарильные кольца, конденсированные с неароматическим кольцом. Также включены 4-6-членные кольцевые системы (4-6-членные гетероциклы), которые включают 5-6-членные гетероарилы и включают группы, такие как азетидинил и пиперидинил. Гетероциклы могут быть присоединены через гетероатом там, где это возможно. Так, например, группа, полученная из пиррола, может быть пиррол-1-илом (Ν-присоединение) или пиррол-3-илом (С-присоединение). Другие гетероциклы включают имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил и бензоимидазол-1-ил.

Примеры гетероциклических групп включают пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил,

3- азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3Н-индолил, хинолизинил и т.п.

Термин ненасыщенная гетероциклическая группа означает гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере одну ненасыщенную связь.

Термин гетеробициклоалкил означает бициклоалкильную структуру, в которой по меньшей мере один атом углерода заменен гетероатомом.

Термин гетероспироалкил означает спироалкильную структуру, в которой по меньшей мере один атом углерода заменен гетероатомом.

Примеры частично ненасыщенных гетероалициклических групп включают, но ими не ограничиваются, 3,4-дигидро-2Н-пиранил, 5,6-дигидро-2Н-пиранил, 2Н-пиранил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил и

1,2,5,6-тетрагидропиридинил.

Термины гетероарил или гетарил означают моноциклический, бициклический или полициклический ароматический кольцевой фрагмент, содержащий 5-12 атомов. Примеры таких гетероарильных колец включают, но ими не ограничиваются, фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил. Термины гетероарил также включают гетероарильные кольца с конденсированными карбоциклическими кольцевыми системами, которые частично или полностью ненасыщены, такие как бензольные кольца, с образованием бензоконденсированного гетероарила, например бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензофуран, хинолин, изохинолин, хинооксалин и т.п. Кроме того, термин гетероарил включает конденсированные 5-6, 5-5, 6-6 кольцевые системы, которые необязательно содержат один атом азота в точке соединения колец. Примеры таких гетероарильных колец включают, но ими не ограничиваются, пирролопиримидинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-Ь]тиазолил, имидазо[4,5-Ь]пиридин, пирроло[2,1-!][1,2,4]триазинил и т.п. Гетероарильные группы могут быть соединены с другими через атомы углерода или гетероатомы, если это осуществимо. Например, пиррол может быть соединен по атому азота или по любому другому атому углерода.

Гетероарилы включают, например, 5- и 6-членные моноциклические соединения, такие как пиразинил и пиридинил, и 9- и 10-членные конденсированные бициклические кольцевые фрагменты, такие как хинолинил. Другие примеры гетероарилов включают хинолин-4-ил, 7-метоксихинолин-4-ил, пиридин-4ил, пиридин-3-ил и пиридин-2-ил. Другие примеры гетероарилов включают пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фуранил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, фуропиридинил и т.п. Примеры 5-6-членных гете- 184 021801 роарилов включают тиофенил, изоксазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил,

1,2,4-триазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-триазинил, 1,3,5-триазинил и т.п.

Термин гетероаралкильная группа означает алкил, предпочтительно низший алкил, который замещен гетероарильной группой, например -СН₂-пиридинил, -(СН₂)₂-пиримидинил, (СН₂)-имидазолил и т.п. и их производные.

Фармацевтически приемлемый гетероарил представляет собой гетероарил, который достаточно стабилен, чтобы быть присоединенным к соединению настоящего изобретения, быть приготовленным в виде фармацевтической композиции и затем быть введенным нуждающемуся в нем пациенту.

Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но ими не ограничиваются, пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил,

1.2.3- триазолил, 1,3,4-триазолил, 1-окса-2,3-диазолил, 1-окса-2,4-диазолил, 1-окса-2,5-диазолил, 1-окса-3,4-диазолил, 1-тиа-2,3-диазолил, 1-тиа-2,4-диазолил, 1-тиа-2,5-диазолил, 1-тиа-3,4-диазолил, тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил.

Примеры конденсированных кольцевых гетероарильных групп включают, но ими не ограничиваются: бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, пирроло[2,3-Ь]пиридинил, пирроло[2,3-с]пиридинил, пирроло[3,2-с]пиридинил, пирроло[3,2-Ь]пиридинил, имидазо[4,5-Ь]пиридинил, имидазо[4,5-с]пиридинил, пиразоло[4,3-б]пиридинил, пиразоло[4,3с]пиридинил, пиразоло[3,4-с]пиридинил, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, изоиндолил, индазолил, пуринил, индолинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[1,5-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, пирроло[1,2-Ь]пиридазинил, имидазо[1,2-с]пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, азахиназолин, хиноксалинил, фталазинил, 1,6-нафтиридинил, 1,7-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил,

1.5- нафтиридинил, 2,6-нафтиридинил, 2,7-нафтиридинил, пиридо[3,2-б]пиримидинил, пиридо[4,3б]пиримидинил, пиридо[3,4-б]пиримидинил, пиридо[2,3-б]пиримидинил, пиридо[2,3-Ь]пиразинил, пиридо[3,4-Ь]пиразинил, пиримидо[5,4-б]пиримидинил, пиримидо[2,3-Ь]пиразинил, пиримидо[4,5б]пиримидинил.

Термин арилтио означает -8-арильную или -8-гетероарильную группу, как определено в настоящем описании. Типичные примеры включают, но ими не ограничиваются, фенилтио, пиридинилтио, фуранилтио, тиенилтио, пиримидинилтио и т.п. и их производные.

Термин 9-10-членная гетероциклическая группа означает конденсированный 5,6- или

6.6- бициклический кольцевой фрагмент, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Термин 9-10-членный конденсированный бициклический гетероцикл также означает фенил, конденсированный с одной из 5- или 6-членных гетероциклических групп. Примеры включают бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензоксазолил, 3Н-имидазо[4,5-с]пиридинил, дигидрофтазинил, 1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил, имидазо[4,5-Ь]пиридил, 1,3-бензо[1,3]диоксолил, 2Н-хроманил, изохроманил, 5-оксо-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидил, 1,3-бензотиазолил,

1.4.5.6- тетрагидропиридазил, 1,2,3,4,7,8-гексагидроптеридинил, 2-тиоксо-2,3,6,9-тетрагидро-1Н-пурин-8ил, 3,7-дигидро-1Н-пурин-8-ил, 3,4-дигидропиримидин-1-ил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, бензо[1,3]диоксолил, 2Н-хроменил, хроманил, 3,4-дигидрофталазинил, 2,3-дигидро-1Н-индолил,

1.3- дигидро-2Н-изоиндол-2-ил, 2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидроптеридинил, тиено[3,2б]пиримидинил, 4-оксо-4,7-дигидро-3Н-пирроло[2,3-б]пиримидинил, 1,3-диметил-6-оксо-2-тиоксо2,3,6,9-тетрагидро-1Н-пуринил, 1,2-дигидроизохинолинил, 2-оксо-1,3-бензоксазолил, 2,3-дигидро-5Н1.3- тиазоло[3,2-а]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, 4-оксохроманил, 1,3-бензотиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, пуринил, фурилпиридил, тиофенилпиримидил, тиофенилпиридил, пирролилпиридил, оксазолилпиридил, тиазолилпиридил, 3,4-дигидропиримидин-1-ил, имидазолилпиридил, хинолил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, пиразолил[3,4]пиридин, 1,2-дигидроизохинолинил, циннолинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-4-ил, 4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]тиофенил-2-ил, 1,8-нафтиридинил, 1,5-нафтиридинил, 1,6-нафтиридинил, 1,7-нафтиридинил,

3.4- дигидро-2Н-1,4-бензотиазин, 4,8-дигидроксихинолинил, 1-оксо-1,2-дигидроизохинолинил,

4-фенил[1,2,3]тиадиазолил и т.п.

Термин арилокси означает -О-арильную или -О-гетероарильную группу, как определено в настоящем описании. Типичные примеры включают, но ими не ограничиваются, фенокси, пиридинилокси, фуранилокси, тиенилокси, пиримидинилокси, пиразинилокси и т.п. и их производные.

Специалистам должно быть ясно, что оксо требует второй связи от атома, к которому указанный оксо присоединен. Соответственно, понятно, что оксо не может быть заместителем у арильного или гетероарильного кольца.

Термин гало или галоген означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин ацил означает -С(О)К группу, в которой К может быть выбран из неограничивающей группы водорода или необязательно замещенного низшего алкила, тригалогенметила, незамещенного циклоалкила, арила. Тиоацил или тиокарбонил означает -(8)К группу, где К имеет определенные выше значения.

- 185 021801

Термин защитная группа означает подходящую химическую группу, которая может быть присоединена к функциональной группе и которую удаляют на более поздней стадии, высвобождая нетронутую функциональную группу. Примеры подходящих защитных групп для различных функциональных групп описаны у Т.'ЭД'. Сгеепе апД Р.С.М. ^иГк, РгоГесДуе Сгоирк ш Огдатс 8упГЬекк, 2^пД ЕД., 1оЬп \УПеу апД 8опк (1991 и более поздние издания); Ь. Р1екег апД М. Р1екег, Р1екег апД Р1екег’к КеадепГк Гог Огдатс 8упГЬекк, 1оЬп \УПеу апД 8опк (1994) и Ь. РациеГГе, еД. Епсус1ореД1а оГ КеадепГк Гог Огатс 8упГЬек1к, 1оЬп \УПеу апД 8опк (1995). Термин гидроксизащитная группа, в том смысле, как здесь использован, если нет других указаний, включает Ас, ΟΒΖ и различные гидроксизащитные группы, известные специалистам в данной области, включая группы, указанные у Сгеепе.

В том смысле, как здесь использован, термин фармацевтически приемлемая соль означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и характеристики исходного соединения и не представляют угрозе безопасности или не являются токсичными.

Термин фармацевтическая композиция означает активное соединение в любой форме, подходящей для эффективного введения субъекту, например, в виде смеси полученного соединения и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя.

Как используется в настоящем описании, термин физиологически/фармацевтически приемлемый носитель означает такой носитель или разбавитель, который не вызывает заметного раздражения в организме и не нарушает биологической активности и характеристик вводимого соединения.

Термин фармацевтически приемлемый эксципиент означает инертное вещество, добавляемое к фармацевтической композиции для дальнейшего облегчения введения соединения. Примеры эксципиентов, без ограничения, включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.

Термины лечить, лечение и обработка означают обеспечение реверсии, облегчение, ингибирование развития или частично или полностью предотвращение нарушения или состояния, к которым такой термин применим, или одного или более симптомов такого нарушения или состояния. Профилактика означает обработку до начала инфицирования.

Терапевтически эффективное количество означает такое количество вводимого соединения, которое облегчит до некоторой степени один или более симптомов подлежащего лечению нарушения или приведет к ингибированию развития или, по меньшей мере, частично обеспечит реверсию указанного состояния.

Использованы следующие сокращения: мин - минута(ы); ч - час(ы); д - день (дни);

КТ или Д - комнатная температура; ΐκ - время удерживания; л - литр;

мл - миллилитр; ммоль - миллимоль; мкмоль - микромоль; экв. - эквивалент;

ЯМР - ядерный магнитный резонанс;

МЭР(8) - очистка с помощью ВЭЖХ с предварительным фракционированием по массам (система);

ЖХ/МС - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия;

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;

ТСХ - тонкослойная хроматография;

СЭС1₃ - дейтерированный хлороформ;

С0₃ОО или МеОЭ - дейтерированный метанол;

ДМСО-Д6 - дейтерированный диметилсульфоксид;

БЭА - литийдиизопропиламид;

ЭСМ - дихлорметан;

ТГФ - тетрагидрофуран;

ЕГОАс - этилацетат;

МеСИ - ацетонитрил;

ДМСО - диметилсульфоксид;

Вос - трет-бутилоксикарбонил;

ОМЕ - 1,2-диметоксиэтан;

ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид;

ЭГРЕА - диизопропилэтиламин;

Р8-Э1ЕА - диизопропилэтиламин на полимерной подложке;

Р8-РРЬ₃-РД - РД(РРЬ₃)₄ на полимерной подложке;

ЕЭС - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид;

- 186 021801

НОВ! - 1-гидроксибензотриазол;

ОМАР - 4-диметиламинопиридин;

ТВТИ - О-(бензотриазол-1 -ил)-ЙЮ№,№-тетраметилуронийтетрафторборат; ТЕМРО - 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил;

ТРА - трифторуксусная кислота.

1. Соединение формулы 1а

Claims (14)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где Х₁ представляет собой СН₂, расположенный в мета-положении относительно К⁶; Х₂ представляет собой -(СН₂)_0-1-;

   К представляет собой или А представляет собой СН или Ν;

   К¹ представляет собой галоген или -СР₃;

   К² представляет собой -Р(О)К⁹К¹⁰;

   К³ представляет собой -§(О)2К^П, -§(О)2NК¹¹К¹²,

   11 12

   -С(ОЖ^ПК¹²,

   -С(О)ОК¹ ^^П8(О)₂К¹² или

   N0*0

   К⁴ представляет собой -х-у-ζ, где х представляет собой С_4-6циклоалкил, С₆арил, С_4-6гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом Ν, С_4-6гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один гетероатом Ν; у отсутствует или представляет собой С_4-6гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один гетероатом Ν; и ζ отсутствует или представляет собой С1_-3алкил, необязательно замещенный 1-2 гидрокси- или С1_-6алкоксигруппой, или ζ представляет собой гидрокси- или -С(О)О-С_0-3алкил; или -х-у-ζ представляет собой С_0-6алкокси, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил или С_0-6алкил, каждый, необязательно замещенные 1-2 гидроксигруппой;

   К⁵ представляет собой С1_-2алкил, необязательно замещенный 1-3 независимыми гидроксигруппами;

   К⁶ представляет собой водород, галоген или С1_-3алкокси;

   К⁹ и К¹⁰ представляют собой независимо С_0-4алкокси;

   К¹¹ и К¹² представляют собой независимо С_0-6алкил, которые, взятые вместе при любом из своих атомов, могут образовывать моноциклический кольцевой фрагмент, содержащий от 5 до 6 углеродов в кольце, содержащий 1-2 гетероатома Ν; и

   К¹¹ или К¹² могут независимо, взятые вместе по любому из своих атомов с кольцом, к которому присоединен К³, образовывать кольцо, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где

   Х₂ представляет собой СН₂;

   К представляет собой К¹ представляет собой С1, Вг или -СР₃;

   К³ представляет собой -ЖСН₃)8(О)₂СН₃ или ^^Ν^^ и К⁶ представляет собой метокси.
3. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где А представляет собой СН;

   К¹ представляет собой -СР₃ и

   К³ представляет собой
4. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 формулы

   - 187 021801 где К⁶ представляет собой метокси;

   К⁹ и К¹⁰ независимо представляют собой С_0-3алкокси.
5. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где Х₂ представляет собой СН₂;

   К представляет собой

   К¹ представляет собой Вг, С1 или -СР₃;

   К⁴ представляет собой -х-у-ζ, где х представляет собой С_4-6циклоалкил, фенил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил; у отсутствует или представляет собой пиперидинил или пиперазинил и ζ отсутствует или представляет собой С1_-3алкил, необязательно замещенный 1-2 гидроксигруппами, или ζ представляет собой гидрокси- или -С(О)О-С_0-3алкил; или -х-у-ζ представляет собой С0-6алкокси, С2-6алкенил, С2-6алкинил или С0-6алкил, причем каждый необязательно замещен 1-2 гидроксигруппами;

   К⁵ представляет собой метил и

   К⁶ представляет собой метокси.
6. 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, где К⁹ и К¹⁰ независимо представляют собой С0-3алкокси.
7. 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где К⁴ представляет собой С₄6циклоалкил, который необязательно замещен гидрокси, пиперазинил, который необязательно замещен Ν-метилом, -С(О)О-С_0-3алкил или С1_-3алкил, необязательно замещенный 1-2 гидроксигруппами.
8. 8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, где

   К¹ представляет собой -СР3 и

   К⁴ представляет собой -х-у-ζ, где х представляет собой С_4-6циклоалкил, фенил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил; у отсутствует и ζ отсутствует или представляет собой С1_-3алкил, необязательно замещенный 1-2 гидроксигруппами, гидрокси- или -С(О)О-С_0-3алкил.
9. 9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой диэтил (3-метокси-4-{ [4-{ [2-(метилкарбамоил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-2ил]амино}бензил)фосфонат.
10. 10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой гидрохлорид диэтил (4-{ [4-{ [7-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4ил] амино }-5 -(трифторметил)пиримидин-2-ил] амино }-3 -метоксибензил)фосфоната.
11. 11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой диэтил (3-метокси-4-{[4-({2-метил-7-[транс-4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексил]-3-оксо-2,3-дигидро1Н-изоиндол-4-ил}амино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]амино}бензил)фосфонат.
12. 12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой 2-{2[3-(диметилфосфиноилметил)фениламино]-5-трифторметилпиримидин-4-иламино}-Ы-метилбензамид.
13. 13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой 2{[2-{[4-(диметилфосфорил)фенил]амино}-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}-Ы-метилбензамид.
14. 14. Фармацевтическая композиция для лечения рака, опосредованного, по меньшей мере частично, киназой фокальной адгезии (РАК), содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, составленная с одним или более фармацевтическими носителями.