TW201024269A - Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them - Google Patents

Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them Download PDF

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Birgit Jung
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Description

201024269 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於下列通式之雙環雜環基
其互變體、立體異構物、其混合物及其鹽，尤其是具有有 價值之醫藥性質之與無機或有機酸之生理接受性鹽，尤其 是對由酪胺酸激酶調節之示訊轉導之抑制作用，其治療疾 病之用途，尤其是腫瘤疾病，以及良性***增生 (BPH)、肺部及呼吸道疾病，及其製備。 【先前技術】 所得之通式I化合物可溶於前述之其對映體及/或非立體 異構物中。因此，例如順式/反式混合物可溶於其順式及 反式異構物中，且具有至少一光學活性碳原子之化合物可 分離成其對映體。 因此，例如，順式/反式混合物可藉由層析溶於其順式 及反式異構物中，以消旋體存在製備之通式I化合物可以 先前已知之方法（例如 Allinger N. L.及 Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry”，Vol. 6, Wiley Interscience，1971)可依其 物理-化學差異，使用先前已知之法，藉由層析及/或部分 結晶，分離成其光學對映體，及溶於其非立體異構物中之 具有至少2個非對映碳原子之通式I化合物，且若彼等化合 143729.doc 201024269 物係製備成消旋形4 ’則彳再溶於如上述之對映體中。 對映體較好係在對掌相上以管柱分離，或自光學活性溶 液再結晶分離’或與光學活化物質反應，形成鹽或衍生物 與消旋化合物之酯或醯胺，尤其是酸及其活化衍生物或其 醇，且依其溶解度之差#，分離因此製備之其鹽或衍生物 之非立體異構物混合物，且游離之類似物可藉由適當劑類 作用，與純的非立體鹽或衍生物釋出。一般用途之光學活 性之酸為例如D-及L_形式之酒石酸或二苄醯基酒石酸、 一-鄰-甲笨基酒石酸、馬來酸、扁桃酸、樟腦績酸、谷胺 酸、門冬胺酸、或奎尼酸。光學活性之醇可為例如（+)或 ()-4荷腦及酿胺中之光學上活化之醯基，例如可為（+)_或 (-)-堇基氧基羰基。 另外，式I之化合物可轉化成其鹽，尤其是針對醫藥用 途以無機或有機酸轉化成生理上可接受之鹽，可用於該目 的之酸包含例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、曱烷磺酸、磷酸、 富馬酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。 用作起始物質之通式11至1之化合物在部分例中可由文獻 中得知’或可以文獻（例如實例I至XXII)已知之方法或之前 敘述之方法製備’且可視情況額外的使用保護基（例如式 IV或VII及VIII之化合物）。 如之前已經敘述者，本發明通式I之化合物及其生理上 可接受之鹽具有有價值之醫藥性質，尤其是對藉由表皮成 長因子（Epidermal Growth Factor)受體（EGF-R)調節之訊號 轉導抑制作用，但此可藉由例如抑制配位子之結合、受體 143729.doc 201024269 尺寸或酷胺酸激酶本身達成°亦可能保護傳輸至位在了方 成分中之訊號。 【發明内容】 上述通式I中
Ra代表氫原子或<3^4-烷基，
Rb代表苯基或1 -苯基乙基，其中之苯基核在各例中係以Ri 至R3取代，且 R1及R2可相同或不同’且在各例中代表氫、氟、氯、演 或破原子，
Cm-烷基、羥基、Cm-烷氧基、c2.3-烯基或c2.3-炔基， 芳基、芳氧基、芳基甲基或芳基甲氧基， 雜芳基、雜芳氧基、雜芳基甲基或雜芳基甲氧基， 以1至3個氟原子取代之曱基或甲氧基，或 氰基、硕基或胺基，及 R3代表氫、氟、氣或溴原子，或 甲基或三氟甲基，
Re代表環丁基、環戊基或環己基，其餘各例中均可以r4_ N-R5基取代，且 R4代表氫原子或Cn烧基，且 R5代表氫原子或Cn烧基， 胺基羰基烷基、Cy烷基胺基羰基烷基、二_ (c^-烷基）胺基羰基_Cl_3_烷基、吡咯啶·丨_基幾基_Ci 3_ 烷基、哌啶-1-基羰基-Cw烷基、高哌啶-1·基羰基_Ci 3_ 烧基、嗎琳-4-基羰基_cN3-院基、高嗎琳-4-基幾基_Ci 3_ 143729.doc -6 - 201024269 炫基、嗓_-l-基幾·基-Ci-3-烧基、4-Cu-烧基-略》井_1-基 幾基-C!·3·烧基、高17底啡-1-基幾·基-Ci_3_烧基或-烧 基-高喊p井-1-基幾基-Cn烧基，經基-C2·4·烧基、（^_3_烧 基氧基-C2._4_烧基、C1·4-烧基氧基-幾基胺基-C2_4~境基、 胺基-C 2 - 4 ·烧基、C 1 - 3 -烧基胺基-C 2 - 4 _烧基、二-d 3 _ 烷基）胺基-Cw烷基、C,-3-烷基羰基胺基-C2.4-烷基、胺 基羰基胺基-C2.4-烷基、Cw烷基胺基羰基胺基烧 基、二-(Cl_3_烧基）胺基-幾·基胺基- C2_4_烧基、I»比哈咬·1_ 基羰基胺基-Cw烷基、哌啶-1-基羰基胺基-C：2·4·燒基、 嗎啉-4-基羰基胺基-C2.4-烷基、CK3-烷基磺醯基_C24_^ 基、或C!·3·烧基項醯基胺基-C：2.4-院基，（2-氧代-p比啦咬_ 1-基）-C2-4-烧基、（2-氧代喊。定-1-基）-C2_4-烧基、（3-氧代_ 嗎林-4-基）-C2·4·烧基、（2-氧代-咪唾咬_1_基）_c2_4-垸基、 (2-氧代-3-Cn烧基-哺唑啶-1-基）-C2.4-烷基、（2-氧代·六 氫嘧啶-1-基）-C2·4-烷基、或〇氧代-3-(^-3-烷基-六氫嘧 咬-1-基）-C2·4·烧基’ Cw烧基續醜基、氯烧基續醢 基、溴-Ci-4-烷基磺醯基、胺基-C“4•烷基磺醯基、Cl 3_ 烧基胺基-0^-4-烧基續醯基、二-(Cn烧基）胺基-Cn院 基績醯基、（吡咯啶-卜基4_燒基確醯基、（喊啶-卜 基烷基磺醯基、（高喊啶-1-基）烷基磺醯基、（ 嗎淋-4-基VCi.4-烷基磺醯基、（高嗎烷基磺 酿基、（喊p井-1-基）-Ci-4-烧基項醜基、（4-C卜3-烧基-成**井-1-基）-0^_4-烧基靖酿基、（高旅p井-1_基）_(^_4-院基橫酿基 、或（4-Ci-3 -娱< 基-高略p井-1-基-烧基續酿基、 143729.doc 201024269 (^_4-烷基氧基羰基， 甲酿基、Ci-4-院基-幾基、Ci-3-烧氧基-Ci_4-院基艘基、 四氮咬D南幾基、四氮p比喃幾·基、胺基_Ci-4·烧基幾基、 Ci_3-烧基胺基-Ci.4_烧基-裁基、二-(Ci_3-院基）胺基-Ci_4-院基-幾基、吹洛唆-1_基- Cl-4_炫•基-幾基、喊咬_1_基_ 〇1-4_烧基_幾基、（局旅咬_1-基）_匸1_4-烧基-幾基、嗎琳-4-基-C 1 ·4_烧基-幾·基、（商嗎p林_4_基）-C丨·4_烧基-幾基、 (哌畊-1-基VCm-烷基-羰基、（4-Cu-烷基-哌叫·_1-基）-Cw烷基-羰基、（高哌畊-1-基烷基-羰基、（4-(:,-3-烧基-高旅11井-1-基）-C1-4-烧基-幾基、或Ci_3-烧基績酿基-Ci.4-烧基-幾基’ 氰基、胺基羰基、3-烷基-胺基羰基、二-(Cw-烷基） 胺基氣基、（C 1 - 3 _烧基-C 2 - 4 -烧基）胺基幾基、N-(Ci-3_ 烷基VN-CCw烷基氧基-C2_4-烷基）胺基羰基、芳基胺基 羰基、毗咯啶-1 -基羰基、味啶_ 1 -基羰基、高味啶-1 -基 羰基、嗎啉-4-基羰基 '高嗎啉_4·基羰基、2-氧雜-5-氮 雜-雙環[2.2.1]庚-5-基羰基、3_氧雜_8_氮雜-雙環[3.2.1] 辛-8-基羰基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基羰基、 哌畊-1-基羰基、4-Ch-烷基哌P井_丨_基羰基、高哌畊 基羰基、4-Ci-3-烧基.高味"井_ι_基羰基、胺基確醯基、 Ch-烷基-胺基磺醯基、二-(Cl3_烷基）胺基-磺醯基、吡 咯啶-1-基-磺醯基、哌啶_1-基磺醯基、高哌啶_1_基磺醯 基、嗎啉-4-基磺醯基、高嗎啉_4_基磺醯基、哌畊-1-基 磺醯基、4-Cw烷基-哌畊基磺醯基、高哌畊-1-基磺 143729.doc 201024269 醯基或4-Cw烷基-高哌畊_；!_基磺醯基， 環丁基、環戊基或環己基，其於各例中係以以取代， 其中 R代表2-氧代-吡咯啶_丨_基、2_氧代哌啶基、氧代_ 嗎啉-4-基、2_氧代+坐淀小基、2_氧代_3_Ci3烧基_味 坐疋1-基、2·氧代-六氫哺n•基或2_氧代_3_Ci_3_烧基_ 六氫嘧啶-1-基， 吖丁啶-3-基，其在丨位置處以尺5基取代，其中r5之定義如 前， 吡咯啶-3-基，其在！位置處以尺5基取代，其中R5基之定義 如前， 哌啶-3-基，其在置處以r5基取代，其中R5基之定義如 前， 哌啶-4-基，其在1位置處以尺5基取代，其中R5基之定義如 前， 或四IL吱味-3-基、四氫p比喃-3-基或四氫比喝·4-基’
Rd代表氩原子或氟、氯或溴原子， 經基，
Ci-4-烧基氧基， 以1至3個氟原子取代之曱氧基、 以1至5個氟原子取代之乙氧基， 以R6或R7基取代之C24•烷基氧基，其中 R6之定義如前，及 R7代表羥基、烷基氧基、c3_6•環烷基氧基、胺基、 143729.doc -9- 201024269
Cw烷基胺基、二-(Cw-烷基）胺基、雙-(2-甲氧基乙基）-胺基、P比洛α定-1 -基、P底咬_ 1 _基、高pr底咬_ 1 _基、嗎淋-4 -基、高嗎啉-4-基、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2,2，1]庚-5-基、 3-氧雜-8-氮雜-雙環[3,2，1]辛-8-基、8-氧雜-3-氮雜-雙環 [3,2，1]辛-3-基、峰，井-1-基、4-Cu-烧基-咏畊-1-基、高 哌畊-1-基或CN3-烷基-高哌畊-1-基，或 甲酿基胺基、Ci_4_院基幾基胺基、Ci.3_炫*基氧基_Ci.3_炫* 基羰基胺基、（^_4-烷基氧基羰基胺基、胺基羰基胺基、 (^.3-烷基胺基羰基胺基、二-(Cw-烷基）胺基羰基胺基、 吡咯啶-1-基羰基胺基 '哌啶-1_基羰基胺基、哌畊_丨_基 羰基胺基、4-Cm-烷基·哌畊-1-基羰基胺基、嗎啉_4_基 羰基胺基或CV4-烷基磺醯基胺基， <：3.7·環烷基氧基或c3-7-環烷基-Cw烷基氧基， 四氫呋喃-3-基氧基、四氫吡喃-3-基氧基或四氫吡喃_4_基 氧基， 四夫喃基-C丨_4_烧基氧基或四氫P比喃基-Cu-院基氧基， C 1 _4_烧氧基’其可以在1位置處以R8基取代之？比洛咬基、 哌啶基或高哌啶基取代，其中 R代表氫原子或Cl.3-院基， 或C丨-4_烧氧基，其可以在4位置處以R8基取代嗎淋基取代 ，其中之R8之定義如前，及 X代表以氰基或氮原子取代之曱川，且 上述基之定義中提及之芳基在各例中意指以R9單或二取 代之苯基，且取代基可相同或不同，且 143729.doc -10- 201024269 R9代表氫原子、氟、氣、漠或硤原子，或Ci3_烧基1 基、Cw-烷基氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟尹氧基 、三氟甲氧基或氰基， 上述基之定義中提及之雜芳基在各例中意指吡啶基、噠哜 基、嘧啶基或吡畊基’其中上述之雜芳基各以尺9基單-或 二取代，且取代基可相同或不同，且R9之定義如前，及 上述之吡咯啶基、哌啶基、哌啡基及嗎啉基在各例中可以 一或一個（^.3-烧基取代，且
除非另有說明，否則上述烷基可為直鏈或支鏈， 其條件為不包含化合物4_[(3·氣_4_氟苯基）胺基]_6_(〇四 氫吱喃·3-基氧基）_7_羥基_喹唑啉。 上述通式I之較佳化合物為其中 Ra代表氳原子，
Rb代表以R1至R3取代之苯基，其中 R1代表氫、氟、氣或溴原子， 甲基、三氟甲基或乙炔基， 苯基氧基或苯基甲氧基’其中上述基之苯基基團可視情 況以氟或氣原子取代，或 p比唆基氧基或吡啶基甲氧基，其中上述基之吡啶基基團 可視情況以甲基或三氣曱基取代， R2代表氫、氟或氯原子或甲基，且 r3代表氫原子， 代表於3位置處以R4_N_R5基取代之環苯基，其中 r4代表氫原子或c!.3-烷基，且 143729.doc 201024269 R5代表氫原子或Ci-3-烧基， 胺基Ik基-Cl.3-烧基、Cl.3-院基胺基数基_Ci-3_院基、一 _ (Cw-烷基）胺基羰基_Cl3_烷基、吡咯咬-1-基羰基-Cw-烧基、喊咬-1-基幾基-(^1.3-烧基、'»底11并-1-基幾基-匸1-3-烧 基、4-C丨_3-烷基-哌畊-；μ基羰基-Cw烷基或嗎啉-4-基羰 基-Cl.3-烧基， 羥基-C2-4-烷基' Cw烷基氧基-C2.4-烷基、Cm-烷基氧 基羰基胺基-C2_4-烷基、胺基-C2_4-烷基、Ci.3-烷基胺基-C2·4-烷基、二-(Cw烷基）胺基-c2_4-烷基、Ci-3-烷基羰基 胺基-C2_4-烷基、胺基羰基胺基_C2_4-烷基、Cw烷基胺 基羰基胺基-C2_4-烷基、二烷基）胺基-羰基胺基· C2·4·烧基、嗎(T林_4-基叛基胺基-C2-4-烧基、Ci-3_烧基績 醯基_C2_4_烧基、或(1；1.3-院基續酿基胺基_匚2-4_炫>基， (2-氧代-吡咯啶-1_基>c2.4-烷基、（2-氧代哌啶-1-基）-C2_4_烷基、（3-氧代-嗎啉_4-基）-C2_4-烷基、（2-氧代-咪唑 啶-1·基）-C2_4-烷基、（2_氧代_3-甲基-咪唑啶-1-基）-c2.4-烧基、（2_氧代-六氫嘧啶_：[_基）_C2_4-烷基、或（2·氧代_3_ 甲基-六氫嘧啶-1-基）_C2_4-烷基，
Ci.3_烧基確醯基、氣_C24_烧基續醯基、溴境基 磺酿基、胺基-C2.4-烷基磺醯基、C^-烷基胺基-C2_4_燒 基續酿基、一 -(C 1 _3_燒基）胺基-C2_4_院基續酿基、（P比咯_ 咬-1--C2_4_院基績酿基、（味咬-1-基）-C：2·4-烧基續酿基 或（嗎啉-4-基）-C2_4-烷基磺醯基，
Cn4-烷基氧基-羰基， 143729.doc -12- 201024269 T酿基、Ci-3-烧基-獄基、Cl-3*~烧氧基-Ci-3-烧基-幾基、 四氫咬喃叛基、四氫卩比喃幾基、胺基-Cw烧基-幾基、 ^^1_3-烧基胺基-。1_3_院基-幾基、二-((!!1_3-烧基）胺基-〇1.3-烧基·幾基、？比哈咬-卜基- Ci.3 -烧基-幾基、成咬-1-基-Ci-3**烧基-獄基、17底喷- I-基-烧基-幾基、4-Cw烧基 旅呼-1 基· C 1 - 3 -烧基-無基、嗎琳-4 -基-C 1.3 -炫I基-獄基、 或Ci.3-烧基罐酿基- Ci_3_烧基-幾基， 氰基、胺基羰基、c^-烷基-胺基羰基、二-(Ch-烷基） • 胺基-羰基、（Cw烷基-C2_4-烷基）胺基羰基、N-CCw烷 基）-N-(Ci.3_烧基氧基-C2_4-烧基）胺基幾基、苯基胺基幾 基、吡咯啶-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基 、Ci.3-烧基-嗎p林-4-基幾基、二-(Ci_3-烧基）嗎琳-4-基幾 基、高嗎啉-4-基羰基、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5- 基羰基、3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛_8·基羰基、8-氧 雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基羰基、哌畊<·基羰基、4_ (C1·3-烧基）ff底》井_丨_基幾基、胺基續醯基、cN3_烧基_胺基 續酼基、二-(Ci·3·烧基）胺基-項醯基、U比洛咬小基-續醯 基、哌咬-1-基磺醯基或嗎啉-4-基磺醯基，或 環戊基’其在3位置處以R6基取代，其中 R代表2-乳代比咯咬_ι_基、2_氧代喊咬_ι_基、3_氧代_ 嗎啉-4-基、2·氡代_咪唑啶_丨_基、2_氧代_3_甲基-咪唑 定-1-基、2-氧代-六氫嘧啶·丨_基或2_氧代_3_甲基六氫嘧 唆-1 -基， 環己基，其在3位置處或4位置處以r4_n_rS基取代，其中r4 143729.doc •13- 201024269 及R5之定義均如前， 玉衣己基’其可在3位置處或4位置處以R6基取代，其中R6之 定義如前， 比洛咬·3_基’其在1位置處以R5基取代，其中R5之定義如 前， 喊鳴：-3-基’其在1位置處以R5基取代，其中R5之定義如 前， 旅咬-4-基’其在“立置處以尺5基取代，其中尺5之定義如 前， 四IL咬淹-3-基、四氫p比n南·3_基或四氫u比π南_4_基，
Rd代表氫原子， c 1 -3_烧基氧基， 可以一至三個氟原子取代之甲基， 可在2位置處以R6或R7基取代之乙氧基，其中R6之定義 如前 且 R7代表羥基、Cw-烷基氧基、胺基、Ci.3-烷基胺基、二-(Cw烷基）胺基、雙-(2-甲氧基乙基V胺基、吡咯啶-1-基 、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、高嗎啉-4·基、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基 、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、哌畊-1-基或4-C 1.3-烧基-旅基，或 曱醯基胺基、Ci-4-炫基幾·基胺基、Ci-3_炫基氧基-Cn烧 基羰基胺基、C!_4-烷基氧基羰基胺基、胺基羰基胺基、 143729.doc •14- 201024269
Ci-3_烷基胺基羰基胺基、二_(Ci3_烷基）胺基羰基胺基、 P比略啶-1 -基羰基胺基、旅啶_ 1 _基羰基胺基、喊畊_丨_基 艘基胺基、4-C!-3-烷基·哌畊_丨_基羰基胺基、嗎啉_4_基 幾基胺基或Cm-烧基確醯基胺基， 在3位置處以R6或R7基取代之丙氧基，其中R6及R7之定義 如前，且 在4位置處以R6或R7基取代之丁氧基，其中R6&R7之定義 如前， ❿ X代表氮原子， 其中’除非另有說明’否則上述烷基可為直鏈或支鏈， 其互變體、其立體異構物，其混合物及其鹽。 上述通式I之最佳化合物為其中 Ra代表氫原子，
Rb代表3-乙基苯基、3-溴苯基、3,4_二氟苯基或3_氣_4_氟_ 苯基， 3_氣苄基氧基-苯基、3-氣-4-[(3·氟-芊基）氧基]_苯基、4-(吡啶_3_氧基）-苯基、4-[(6-曱基-吡啶_3_基）氧基苯基、3_ 甲基-4-(吡啶-3-基氧基）_苯基、3_甲基甲基_吡啶_3_ 基）氧基]-苯基、3-氣-4-(吡啶_3-基氧基）-苯基或3-氣-4-[(6-甲基·吡啶-3-基）氧基]•笨基， R代表於3位置處或4位置處以R4_N_R5基取代之環己基，其 中 R4代表氫原子、甲基或乙基，且 R代表氫原子、曱基、胺基羰基甲基、曱基胺基羰基甲 143729.doc -15- 201024269 基、二曱基胺基羰基曱基、吡咯啶-i-基羰基甲基、哌 啶-1-基羰基甲基、哌畊-1-基羰基甲基、4-甲基哌畊-1-基羰基曱基、嗎啉-4-基羰基甲基、2-(嗎啉-4-基-羰基） 乙基或3-(嗎啉-4-基-羰基）丙基， 乙基、丙基、2-羥基乙基、3·羥基丙基、2-甲氧基乙基 、3-甲氧基丙基、2-(丁氧基羰基胺基）-乙基、2-胺基乙 基、3-胺基丙基、2·(乙醯基胺基）乙基、3-(乙醯基胺基）
丙基、2-(乙基叛基胺基）乙基、3-(乙基幾基胺基）丙基、 2-(丙基羰基胺基）乙基、3-(丙基羰基胺基）丙基、2-(乙 基胺基羰基胺基）乙基、3-(乙基胺基羰基胺基）丙基、2- (二甲基胺基羰基胺基）乙基、3_(二曱基胺基羰基胺基） 丙基、2-(嗎啉-4-基羰基胺基）乙基、3_(嗎啉_4基羰基胺 基）丙基、2-(甲基磺醯基）乙基、3 (曱基磺醯基）丙基、 2-(甲基磺醯基胺基）乙基或3_(甲基磺醯基胺基）丙基， 2-(2-氧代-吡咯啶―丨-基）·乙基、2_(2_氧代哌啶_丨_基）乙基 、2-(3-乳代-嗎淋斗基）乙基、2(2_氧代米唑咬卜基）乙
基' 氧代甲基米嗤咬小基）乙基、2_(2_氧代_六 氮㈣_1_基）乙基或2_(2-氧代-3-甲基-六氫喷唆-1-基）乙 基’ 3-(2-氧吡咯啶小基)丙基、3(2·氧代哌啶小基〕 丙基3 (3-乳代_嗎淋_4_基）丙基、氧代♦坐咬小 基）丙f、3·(2_氧代_3·Ψ基·#対·1·基）丙基、3-(2-氧 代/、風嘯咬-1·基）丙基或3_(2_氧代·3_甲基-六氯哺咬_1 .基）丙基， 3_氣丙基磺醯基 甲基續酿基、乙基磺醯基 143729.doc •16· 201024269 4-基）-乙基續酿基、或3-(嗎**林-4-基）-丙基確酿基’ 丙基氧基羰基或丁基氧基羰基， 甲醯基、乙醯基、乙基羰基、丙基羰基、甲氧基乙醯基 、（2-甲氧基乙基）羰基、（3-曱氧基‘基）羰基、四氫咳 °南-2-基獄基、四氮η比喃-4·基魏基、胺基乙酿基、甲基 胺基乙酿基、二甲基胺基乙釀基、嗎淋-4-基乙醜基、 [2-(嗎淋-4-基）乙基]魏基、[3-(嗎淋-4-基）丙基]幾基或甲 基續醯基乙酿基， • 氰基、胺基羰基、甲基胺基羰基、二曱基胺基羰基、乙 基胺基羰基、二乙基胺基羰基、丙基胺基羰基、（2_曱氧 基乙基）胺基羰基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基）胺基羰基 、（3-甲氧基丙基）胺基羰基、N-甲基-N-(3-甲氧基丙基）-胺基羰基、苯基胺基羰基、吡咯啶基羰基、哌啶4 _ 基艘基、嗎啉-4-基魏基、2-甲基嗎啉-4-基幾基、2,6-二 曱基嗎啉-4-基羰基、高嗎啉_4_基羰基、2-氧雜-5-氮雜- ©雙環[2.2.1]庚-5-基羰基、3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛- 8-基羰基、8-氧雜_3-氮雜-雙環[3.2.η辛_3_基羰基、4-甲 基哌畊-1-基羰基、胺基磺醯基、曱基胺基磺醯基、二甲 基胺基磺醯基、或嗎啉_4_基磺醯基， 環己基，其在3位置或4位置處以R6基取代，其中 R6代表2·氧代-吡咯啶_丨_基、2_氧代哌啶_丨_基、3_氧代_ 嗎啉_4_基、2•氧代_咪唑啶_丨_基、孓氧代_3_甲基-咪唑 啶1基、2-氧代_六氫嘧啶_丨基或2氧代_3曱基六氫嘧 啶-1-基， 143729.doc -17· 201024269 峨咯咬-3-基’其在！位置處以R5基取代，其中RS之定義如 前， 旅咬-3-基’其在1位置處以尺5基取代’其中R5之定義如 前， 旅唆-4-基’其在i位置處以R5基取代’其中R5之定義如 前， 四氫吱喃-3-基、四氫吡喃_3_基或四氫吡喃_4_基，
Rd代表氫原子， 甲氧基、一氣甲氧基或乙基氧基， 乙基氧基，其在2位置處以R6或R7基取代，其中R6之定義 如前， R7代表羥基、甲氧基、乙氧基、胺基、二曱基胺基、二 乙基胺基、雙-(2-甲氧基乙基）_胺基、吡咯啶基、哌 啶-1-基、嗎啉-4-基、高嗎啉-4-基、2-氧雜-5-氮雜-雙環 [2.2.1]庚-5-基、3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基、8-氧 雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、哌畊-1-基、4_曱基哌畊-1-基或4-乙基哌畊-1-基，或 乙酿基胺基、乙基幾基胺基、丙基叛基胺基、丁基幾基 胺基、甲氧基乙醯基胺基、丁氧基羰基胺基、乙基胺基 羰基胺基、二曱基胺基羰基胺基、吡咯啶-1-基羰基胺基 、哌啶-1-基羰基胺基、嗎啉-4-基羰基胺基、甲基磺醯基 胺基、乙基磺醯基胺基或丁基磺醯基胺基， 在3位置處以R6或R7基取代之丙氧基，其中R6及R7之定義 如前，或 143729.doc -18- 201024269 在4位置處以R6或R7基取代之丁氧基，其中之定義 如前，及 x代表氮原子， 且’除非另有說明，否則上述烷基可為直鏈或支鏈， 其互變體、其立體異構物、其混合物及其鹽。 通式I之最佳化合物為其中 Ra代表氫原子，
Rb代表3·溴苯基、3,4-二氟苯基、3-氣-4-氟-苯基或3-乙炔 基笨基，或 3-氣-4-苄基氧基-苯基、3-氣-4-[(3-氟苄基）氧基]-苯基、4_ (吡啶-3-氧基）·苯基、4-[(6-曱基-吡啶_3_基）氧基]_苯基、3_ 曱基-4-(吡啶-3-基氧基）-苯基、3-曱基·4-[(6-甲基-吡啶_3· 基）氧基]-苯基、3-氯-4-(吡啶-3-基氧基）-苯基或3-氣_4-[(6-甲基-吡啶-3-基）氧基]-苯基，
Re代表環基基，其在3位置處以胺基、乙醯基胺基、第三 丁基氧基幾基胺基、或甲基續醯基胺基取代， 環己基’其在4位置處以胺基、甲基胺基、乙基胺基、二 甲基胺基、胺基羰基甲基胺基、甲基胺基羰基甲基胺基、 二曱基胺基羰基甲基胺基、嗎嘛-4-基羰基曱基胺基、[3_ (嗎淋-4-基羰基）丙基]胺基、[2-(甲基磺醯基）乙基]胺基、 [3-(甲基磺醯基）丙基]胺基或[2-(曱基磺醯基胺基）乙基]胺 基取代， 環己基，其在4位置處以[2-(2-氧代比洛咬_丨_基）乙基]胺基 、[2-(2-氧代哌啶-1-基）乙基]胺基、[2_(2_氧代_咪唑啶- 143729.doc -19- 201024269 1-基）乙基]胺基、[2_(2_氧代_3_甲基_咪唑啶基）乙基]胺 基、[2_(2-氧代-六氫嘧啶-1-基）乙基]胺基、或[2-(2-氧代-3-曱基-六氫嘧啶-1-基）乙基]胺基取代， 環己基’其在4位置處以[3-(2-氧代-P比洛υ定-1-基）丙基]胺基 、[3-(2-氧代哌啶-丨_基）丙基]胺基、[3_(2_氧代-咪唑啶_ 1-基）丙基]胺基、[3_(2-氧代_3_曱基咪唑啶_丨_基）丙基]胺基 、[3-(2-氧代六氫嘧啶_丨_基）丙基]胺基、或[2_(2_氧代_3_曱 基六氫嘧啶-1-基）丙基]胺基取代， 環己基，其在4位置處以乙醯基胺基、N-(乙醯基）-甲基胺 基、胺基曱基羰基胺基、f基胺基甲基羰基胺基、二曱基 胺基甲基羰基胺基、嗎啉-4-基曱基羰基胺基、甲氧基乙醯 基胺基、N-(甲氧基乙醯基）_曱基胺基、四氫p比味_4_基艘 基胺基、N-(四氫吡喃-4-基羰基）_甲基胺基、第三丁基氧 基羰基胺基、N-(第三丁基氧基羰基）_甲基胺基、胺基羰基 胺基、甲基胺基羰基胺基、N-(乙基胺基羰基）-甲基胺基、 二曱基胺基羰基胺基、N-(二曱基胺基羰基）_甲基胺基、N_ (哌啶-1-基羰基）-甲基胺基、嗎啉_4_基羰基胺基、N_(嗎啉_ 4-基羰基）-曱基胺基、或N-(4-甲基哌，井-1-基羰基甲基胺 基取代， 環己基，其在4位置處以2-氧代-吡咯啶_丨_基、2_氧代哌啶_ 1-基、3-氧代-嗎啉_4·基、2-氧代-咪》坐啶小基、2_氧代_3_ 甲基-咮唑啶-1-基、2-氧代，六氫嘧啶基或2_氧代_3_甲 基-六氮嘴咬-1-基取代， 環己基，其在4位置處以甲基磺醯基胺基、Ν_(甲基磺醯基） 143729.doc •20- 201024269 曱基胺基、乙基磺醯基胺基、N_(乙基磺醢基）-甲基胺基、 二甲基胺基續醯基胺基、N-(二甲基胺基磺醯基）-甲基胺基 、嗎淋_4-基磺酿基胺基、(嗎啉基磺醯基）-甲基胺基 、3-氯丙基項酿基胺基、[2兴嗎啉_4_基）_乙基]磺醯基胺基 ’ 或[3-(嗎淋_4_基丙基]磺醯基胺基取代， • ρ比鳴^ °定· 3 -基， 口比各唆-3-基’其在1位置處以曱基、乙醯基、曱氧基乙醯 基、第三丁基氧基羰基、嗎啉_4_基羰基或曱基磺醯基取 ❿ 代， p底咬_ 3 ·基’ 哌啶-3-基，其在1位置處以曱基、乙醯基、曱氧基乙醯基 、第三丁基氧基羰基、嗎啉_4_基羰基或曱基磺醯基取代， 哌啶-4-基’其在1位置處以曱基、乙基、丙基、異丙基、 2 -經基乙基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、2-(甲基續酿 基）乙基、3-(甲基磺醯基）_丙基、2·(第三丁基氧基羰基胺 基）-乙基、2-胺基乙基、2-(乙醯基胺基）-乙基、2-(乙基羰 基基）·乙基、2-(丙基幾基胺基）-乙基、2-(乙基胺基幾基 胺基）-乙基、2·(二甲基胺基羰基胺基）-乙基、2-(嗎啉-4-基 羰基胺基）-乙基、3-(乙醯基胺基）-丙基、3-(乙基羰基胺 基）-丙基、3-(丙基羰基胺基）-丙基、3-(乙基胺基羰基胺 基）-丙基、3-(二甲基胺基羰基胺基）-丙基、3-(嗎啉-4-基羰 基胺基）-丙基、2-(甲基續酿基胺基）-乙基、3-(甲基橫酿基 胺基）-丙基、（胺基羰基）甲基、（曱基胺基羰基）甲基、（二 曱基胺基羰基）甲基、（吡咯啶-1-基羰基）甲基、（嗎啉-4-基 143729.doc -21 · 201024269 幾·基）甲基、2-(嗎淋-4-基幾基）-乙基或3-(嗎p林-4-基幾果） 丙基取代， 哌啶-4-基，其在1位置處以2-(2-氧代_吡咯啶基）_乙基、 2- (2_氧代嗓咬-1-基）-乙基、2-(3-氧代嗎琳_4_基）_乙基、2 (2-氧代-咪峻咳-1-基）_乙基、2-(2-氧代-3 -甲基-咪唾咬_ 1-基）-乙基、2-(2-氧代-六氫嘧啶-1-基）_乙基或2_(2_氧代-弘 曱基-六氫嘧啶-1-基）_乙基取代， 哌啶-4-基’其在1位置處以3_(2·氧代-吡咯啶_〗_基）_丙基、 3- (2-氧代喊咬-1-基）_丙基、3-(3-氧代嗎淋_4-基）-丙基、3_ (2-氧代-咪唑啶-1-基）_丙基、3-(2-氧代-3 -甲基-咪唑啶_ 1-基）-丙基、3-(2-氧代-六氫嘧啶-1-基）_丙基或3_(2_氧代_3_ 曱基-六氫嘧啶-1-基）-丙基取代， 旅啶-4-基’其在1位置處以曱醯基、乙醯基、甲氧基乙醯 基、（2-甲氧基乙基）羰基、（3 _甲氧基丙基）羰基、甲基磺醯 基乙醯基、胺基乙醯基、曱基胺基乙醯基、（二曱基胺基） 乙醯基、（嗎淋-4-基）乙醯基、[2-(嗎淋-4-基）-乙基]艘基、 [3-(嗎淋-4-基）丙基]羰基、四氫唉喃_2_基羰基或四氫吡喃_ 4- 基羰基取代， 味啶-4-基’其在1位置處以氰基、胺基羰基、甲基胺基羰 基、乙基胺基羰基、（2-甲氧基乙基）胺基羰基、N-曱基_N-(2-曱氧基乙基）-胺基羰基、（3-甲氧基丙基）胺基羰基、N_ 甲基-N-(3-甲氧基丙基）_胺基幾基、異丙基胺基魏基、笨 基胺基幾基、一甲基胺基叛基 '二乙基胺基戴基、p比嚷 啶-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、嗎啉_4_基羰基、2-曱基馬 143729.doc -22· 201024269 琳-4-基羰基、2,6-二甲基嗎啉-4-基羰基、高嗎啉-4-基羰基 、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基羰基、3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基羰基、8·氧雜_3_氮雜-雙環[3.2.1]辛-3- 基叛基、4-甲基哌畊_丨_基羰基、異丙基氧基羰基或第三丁 基氧基羰基取代， 喊咬-4-基’其在丨位置處以甲基磺醯基、乙基磺醯基、 [2_(嗎啉基）_乙基]磺醯基、[3-(嗎啉-4-基）-丙基]磺醯基 、胺基磺醯基、甲基胺基磺醯基、二曱基胺基磺醯基或嗎 '•林-4-基礦醯基取代，或 四氫呋喃-3·基、四氫吡喃_3_基或四氫吡喃_4_基，
Rd代表氫原子， 曱氧基、二氟甲氧基或乙氧基， 2-(嗎4-4-基）乙基氧基、3_(嗎琳_4_基）丙基氧基或4·(嗎琳_ 4-基）丁基氧基， 3_(-甲基胺基）丙基氧基、3-(二乙基胺基）丙基氧基、 雙_(2·曱氧基乙基）_胺基]丙基氧基、3_(心井小基）丙基氧 基、3-(4·甲基哌，井小基）丙基氧基或3_(4_乙基哌喷小基 基氧基， 3 (同馬林4_基)~丙基氧基、3-U·氧雜-5_1雜_雙環[2.2 q 庚-5-基丙基氧基、3_(3_氧雜·8_氮雜_雙環[3 2 u辛:8_ 基）丙基乳基或3_(8_氧雜_3_氮雜·雙環[3 2 1；|辛_ 氧基， 基 2 (2-氧代-吨略m)_乙基氧基、2_(2_氧代喊咬小基）_乙 基氧基、2_(3m林·4_基）_乙基氧基、氧代·味唾 143729.doc •23- 201024269 咬-1-基）·乙基氧基、2_(2-氧代-3-曱基-咪唑啶_；!_基）、乙基 氧基、2-(2-氧代-六氫嘧啶_ι_基）_乙基氧基或2_(2_氧代 甲基-六氫嘧啶_丨·基乙基氧基， 3-(2-氧代-P比u各唆_ι_基）·丙基氧基、3-(2-氧代喊咬_丨_基）·丙 基氧基、3-(3-氧代嗎ττ林-4-基）-丙基氧基、3-(2-氡代_D米唾 啶-1-基）-丙基氧基、3_(2-氧代-3-曱基-咪唑啶_1_基）、丙基 氧基、3-(2-氧代·六氫嘧啶-1-基）_丙基氧基或3_(2_氧代_3_ 曱基-六氫嘧啶-1-基）_乙基氧基， 2-(甲氧基）-乙基氧基、2-(第三丁基氧基羰基胺基）_乙基氧 〇 基、2-(胺基）-乙基氧基、2-(乙醯基胺基）-乙基氧基、2_(乙 基幾·基胺基）-乙基氧基、2-(丙基幾基胺基）-乙基氧基、 2- (異丁基羰基胺基）-乙基氧基、2-(曱氧基乙醯基胺基）_乙 基氧基、2-(乙基胺基羰基胺基）_乙基氧基、2_(二甲基胺基 羰基胺基）-乙基氧基、2-(吡咯啶-1-基羰基胺基）_乙基氧基 、2-(哌啶-1-基羰基胺基）_乙基氧基、2_(嗎啉冬基羰基胺 基）-乙基氧基、2-(甲基磺醯基胺基）_乙基氧基、2_(乙基磺 © 醯基胺基）-乙基氧基或2-(丁基磺醯基胺基乙基氧基，或 3- (第三丁基氧基羰基胺基）_丙基氧基、3_(胺基）_丙基氧基 、3·(乙醯基胺基）-丙基氧基或3_(甲基磺醯基胺基）_丙基氧 基， 且 X代表氮原子， 其互變體、其立體異構物，其混合物及其鹽。 通式I之最佳化合物為其中 143729.doc •24 201024269
Ra代表氫原子、 …較好代表3-氣-4-氟-苯基或3-乙炔基苯基，
Re代表環基基，其在3位置處以胺基、乙醯基胺基、第三 丁基氧基羰基胺基或甲基磺醯基胺基取代， 環己基，其於4位置處以胺基、曱基胺基、二甲基胺基、 乙醯基胺基、N-(乙醯基）-甲基胺基、甲氧基乙醯基胺基、 N-(甲氧基乙醯基）_曱基胺基、四氫吡喃-4-基羰基胺基、 N-(四氫吡喃-4-基羰基）-甲基胺基、第三丁基氧基羰基胺 基、N-(第三丁基氧基羰基）-甲基胺基、Ν·(乙基胺基羰基）· 甲基胺基、二甲基胺基羰基胺基、Ν-(二曱基胺基羰基）_甲 基胺基、Ν-(哝啶-1-基羰基）-甲基胺基、嗎啉-4-基羰基胺 基、Ν-(嗎啉-4-基羰基）-甲基胺基、Ν-(4-甲基哌畊-1-基羰 基）-甲基胺基、甲基磺醯基胺基、Ν-(甲基磺醯基）-曱基胺 基、乙基磺醯基胺基、Ν-(乙基磺醯基）-甲基胺基、二甲基 胺基磺醯基胺基、Ν-(二甲基胺基磺醯基）-甲基胺基、嗎 啉-4-基磺醯基胺基、Ν-(嗎啉-4-基磺醯基）-甲基胺基、3-氣丙基磺醯基胺基或[3-(嗎啉-4-基）-丙基]磺醯基胺基取 代， 比洛咬-3-基， 吡咯啶-3-基’其在1位置處以第三丁基氧基羰基或甲基磺 醯基取代， 喊咬-3 -基’ 哌啶-3-基’其於1位置處以第三丁基羰基或甲基磺醯基取 代， 143729.doc -25- 201024269 瓜咬_ - 4 -基， 哌啶-4-基’其於1位置處以曱基、（胺基羰基）曱基、（二曱 基胺基羰基）曱基、（嗎啉_4-基羰基）甲基、2-(第三丁基氧 基羰基胺基）乙基、2-胺基乙基、2-(乙醯基胺基）乙基、 2·(曱基磺醯基胺基）乙基、氰基、乙醯基、甲氧基乙醯基 、（二甲基胺基）乙醯基、（嗎啉_4_基）乙醯基、四氫吡喃_4-基幾基、乙基胺基羰基、異丙基胺基羰基、笨基胺基羰基 、二甲基胺基羰基、二乙基胺基羰基、吡咯啶_丨_基羰基、 喊咬-1-基羰基、嗎啉_4_基羰基、2-甲基嗎啉-4-基羰基、 © 2,6-二曱基嗎淋_4_基羰基、高嗎啉_4_基羰基、4-曱基 喊p井-1-基叛基、異丙基氧基羰基、第三丁基氧基羰基、甲 基磺醯基、二甲基胺基磺醯基或嗎啉_4_基磺醯基取代，或 四氫吱喃-3-基、四氫吡喃_3_基或四氫吡喃_4_基，
Rd代表氫原子， 甲氧基或乙基氧基， 2-(嗎啉-4-基）乙基氧基、3_(嗎啉_4_基）丙基氧基或4 (嗎啉_ 4-基）丁基氧基， 〇 2-(3-曱基-2·氧代-六氫嘧啶-^基兴乙基氧基， 2- (曱氧基）-乙基氧基、2_(第三丁基氧基羰基胺基乙基氧 基、2-胺基·乙基氧基、2_(乙醯基胺基）_乙基氧基或2兴甲 基磺醯基胺基）-乙基氧基，或 3 (第二丁基氧基羰基胺基）丙基氧基、3胺基丙基氧基、 3- (乙醯基胺基）_丙基氧基或3_(甲基磺醯基胺基）丙基氧 基， 143729.doc -26- 201024269 且 χ代表氮原子， 其互變體、其立體異構物，#混合物及其鹽。 上述通式I之雙環雜環機以及特^之次要群組較佳， . $好’最佳尤其最佳之化合物應為下列之化合物，其中 * (a) Re代表在4位置處經取代之環己基， (b) Re代表在1位置處視情況經取代之吡咯啶_3基， (c) Re代表在1位置處視情況經取代之哌啶_3_基， 鲁 （d) Re代表在1位置處視情況經取代之喊咬_4_基， (e) Re代表四氫呋喃-3-基， (f) Re代表四氫吡喃-3-基，或 (g) Re代表四氫吡喃-4-基， 其中Ra、Rb、Rd&X在各例中之定義均如前。 下列提及者為通式I之最佳化合物 (1) 4-[(3 -氣-4-氣-苯基）胺基]-6-((S)-四氫吱鳴_3_基氧基） -7-甲氧基套唾淋 ® (2) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫p比喃_4_基氧基）_7_甲 氧基-峻嗤淋 (3) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-((R)-四氫呋喃·3_基氧基） -7-甲氧基-ρ奎啥淋 (4) 4-[(3-氣-4-氟-笨基）胺基]_6_(反式-4-胺基-環己烷-1-基 氧基）-7-曱氧基-喹唑啉 (5) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(反式·4_曱烷磺醢基胺基-環己烷-1-基氧基）-7-甲氧基-邊林 143729.doc -27- 201024269 (6) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(哌啶·4基氧基）_7_甲氧基_ p查唾琳 (7) 4 [(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1_甲院績醯基喊咬·4基 氧基)-7-曱氧基-喳唑啉 (8) 4-[(3·氣氟-苯基）胺基]_6-(順式_4_{[3_(嗎啉_4基）丙 基]續醯基胺基}-環己烷-1-基氧基）_7_甲氧基^查唑淋 (9) 4-[(3-氣_4·氟-苯基）胺基]_6-(四氫吡喃_3基氧基）·7甲 氧基-Ρ奎Π坐U林 (10) 4-[(3-氯-4-氣-笨基）胺基]-6-(反式_4-{[3-(嗎琳-4-基）-丙 ® 基]磺醯基胺基}-環己烷-1-基氡基）_7_甲氧基查唑淋 (11) ‘[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-曱基-哌啶_4_基氧基）-7-曱氧基-p奎嗤琳 (12) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基）羰基]-哌 唆-4-基氧基} -7-甲氧基查β坐<»林 (13) 4-[(3·氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(甲氧基甲基）羰基]-哌 °定-4-基氧基}-7-甲氧基-ρ奎峻淋
Q (14) 4-[(3 -氣-4-氟-本基）胺基]-6-(1-札基-Β底咬-4-基氧基）- 7-甲氧基-峻D坐淋 (15) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基）磺醯基]-哌 啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喳唑啉 (16) 4·[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6-[1-(2-乙醯基胺基-乙基）-哌 咬-4-基氧基]-7-甲氧基-p套。坐淋 (17) 4-[(3-氣-4·氟-苯基）胺基]-6-{反式_4-[(二曱基胺基）磺 醯基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基奎β坐淋 143729.doc -28 - 201024269 (18) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基）羰基 胺基]-環己烷-1-基氧基甲氧基-喳唑啉 (19) 4·[(3_氣-4-氟-苯基）胺基]-6-丨反式-4-[(嗎啉-4-基）磺醯 基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喳唑啉 (20) 4-[(3 -氯-4-敦-苯基）胺基]-6-(四氫ρ比鳴-4-基氧基）-7-(2-乙酿基胺基-乙氧基）-P查峻I»林 (21) 4-[(3-氣_4_氟-苯基）胺基]-6-(四氫毗喃-4-基氧基）-7-(2-甲烷磺醯基胺基乙氧基）·喳唑淋，及 (22) 4-[(3_氣氟-苯基）胺基]_6-(四氫U比鳴-4-基氧基）-7-(2-甲乳基-乙氧基）-u套α坐π林， 以及其鹽。 通式I之化合物可以例如下列之方法製備： (a)使下列通式之化合物
0-Η Rd .(II) 其中
Ra、Rb、Rd及X之定義均如前 Z*-Rc其中 與下列通式之化合物反應 (III) 原子，基氧基”一基， 143729.doc -29- 201024269 乳基或經基。 I針對其中z丨代表幾基之通式職合物，較應係在脫水 齊J存在下，較好係在膦及偶氮二羧酸衍生物如三苯基膦/ :氮一羧酸二乙酯存在下，通常在溶劑中如二氣甲烷、乙 腊:四氫吱喃、二料、甲苯或乙二醇二乙喊中，溫度為 -50C至150°c，但較好溫度在_2〇艺至8〇£)(：下進行。 (b)為製備丨中Rd代表前述視,清況取代之院基氧基之-之 通式I化合物： 使下列通式之化合物
其中R、Rb、Rc及X之定義均如前，與下列通式之化合物 反應 Z2-Rd， (V) 其中Rd代表Ck烷基，以1至3個氟原子取代之甲基，以1 至5個氟原子取代之乙基，以尺6或尺7基（其中之尺6及r?基之 疋義如前）取代之C2·4-烷基，以在！位置處以R8基取代之吡 咯啶基、哌啶基或高哌啶基取代之q_4_烷基，或以在4位 置處以R8基取代之嗎啉基取代之匕4·烷基，其中各例中R8 基之定義均如前，及 Z2代表離去基如鹵素原子，烷基磺醯基氧基、芳基磺醯基 143729.doc •30· 201024269 氧基或羥基。 若離去基Μ素原子如氯、漠或埃原子或炫基績醢基或 芳基續酿基’ & Ψ Μ醯基氧基或對n杨基氧基， 則反應較好在有機或無機鹼存在下進行，如碳酸鉀、氫氧 化鈉或Ν-乙基-二異丙基胺。若離去基為羥基，則反應較 好在脫水劑存在下進行，且較好在膦及偶氮二羧酸衍生物 如二本基膦/偶氮二緩酸二乙醋存在下進行。 (C)為製備其中Rd代表以視情況取代之胺基、烷基胺基或 二烷基胺基取代，或視情況以經亞胺基氮原子鍵結之經取 代雜環基取代之上述烷基氧基之一之通式〗化合物： 使下列通式之化合物 R、N/Rb
〇 其中Ra、Rb、R<^x之定義均如前，z3代表離去基如鹵素 原子’例如氣或溴原子，或磺醯基氧基如甲烷磺醯基氧基 或對·甲笨磺醯基氡基， 與氨、對應之視情況經取代烷基胺、二烷基胺或亞胺化合 物或其適用之鹽或衍生物例如嗎P株反應。 (d)為製備其中之Rd代表羥基之通式I之化合物： 使保護基自下列通式之化合物斷鏈 143729.doc •31- (VII), 201024269
其中Ra、nb、
Q 甲氧基、乙氧基、第三丁 及X之定義均如前，且Rd”代表可轉化成羥 土之基W如視情況經取代之节基氧基、三甲基石夕烧基氧 基、乙醯基氧基1醯基氧基、 氧基或三笨甲基氧基。 i保護基係藉由在水性溶劑例如水、異丙醇，水、乙酸/ 氫夫喃/水或二亏烷/水中，於酸如三氟乙酸、鹽酸 5 存在下，或在驗金屬驗如氫氧化鈉或氫氧化卸存在 下’或非質子性例如埃三甲基石夕院存在下，㈣至12代之 溫度下’較好在10至100°C之溫度下水解斷鏈。 然而，下基或甲氧基芊基係例如在觸媒如鈀/碳存在下 ，在適當溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙醋或冰醋酸中，視情 況添加酸如鹽酸，在溫度〇至1〇〇。€：間’但較好在2〇至6〇七 間之周圍溫度下，且氫氣壓力為丨至7巴，較好為3至5巴下 ，以氫氫解斷鏈。但2,4-二甲氧基芊基較好於三氟乙酸中 在苯曱醚存在下斷裂。 氟乙酸、鹽酸或氫 視情況使用溶劑如 第三丁基或苄基係藉由例如以酸如三 溴酸處理，或以碘三甲基矽烷處理，且 一氣曱烧、二号燒、甲醇或乙趟斷鏈。 (e)為製備其中Re含-NH-基之通式I化合物· 使保護基自下列通式之化合物斷鏈 -32- 143729.doc 201024269
(VIII), 其中R、Rb、Rd及X之定義均如前，且RC·之意與之前之尺。 相同，其條件為Re含有經保護之氮原子。 胺基、烷基胺基或亞胺基之慣用保護基為例如甲醯基、 乙醯基、三氟乙醯基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、苄 基氧基羰基、苄基、甲氧基苄基、或2,4_二甲氧基芊基， 但對於胺基，另一可能為肽醯。 保護基係在水性溶劑例如水、異丙醇/水、乙酸/水、四 氫呋喃/水或二噚烷/水中，於酸如三氟乙酸、鹽酸或硫酸 存在下，或在鹼金屬鹼如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，或 非質子性例如碘三甲基矽烷存在下，於〇至i 2〇〇c之溫度下 ’較好在10至100°c之溫度下水解斷鏈。 ，二而卞基、甲氧基卞基或爷氧基幾基係例如在觸媒如 把/碳存在下’在適當溶劑如甲醇、乙酵、乙酸乙酯或冰 醋酸中’視情況添加酸如鹽酸，在溫度0至1 〇〇。匚間，但較 好在20至60°C間之周圍温度下，且氫氣壓力為1至7巴，較 好為3至5巴下，以氫氫解斷鏈。然而，2,4_二甲氧基苄基 較好係在苯曱醚存在下，於三氟乙酸中斷鏈。 第三丁基或第三丁基氧基羰基較好係藉由例如以酸如三 氟乙酸或鹽酸處理，或以碘三甲基矽烷處理，且視情況使 用溶劑如二氣甲烷、二ρ号烷、甲醇或***斷鏈。 143729.doc •33- 201024269 二氣乙醯基較好係視情況在溶劑如乙酸，溫度5 〇至 120°C間以酸如鹽酸處理斷鏈，或視情況在溶劑如四氫呋 喃存在下’溫度〇至5〇°c下以氫氧化鈉溶液處理斷鏈。 肽醯基較好在聯胺或一級胺如甲基胺、乙基胺或正丁基 胺存在下，於溶劑如甲酵、乙醇、異丙醇、曱苯/水或二 呤烷中’溫度20至5〇t下斷鏈。 ⑴為製備其中之Re含以視情況取代之胺基、烷基胺基或 二烷基胺基，或以經氮原子鍵結之視情況取代之雜環基取 代之烷基之通式I化合物： 使下列通式之化合物
其中Ra、Rb、Rd及X之定義均如前，z3代表離去基如鹵素 原子如氣或溴原子’或項醯基氧基如甲烧續酿基氧基或 對-曱苯磺醯基氧基，且Rc"之意與之前之RC相同，其條件 為與脂系碳鍵結之氫原子係以Z3基取代。 與氨、相當之視情況經取代烷基胺、二烷基胺或亞胺化 合物或其適用之鹽或衍生物例如嗎琳反應。 依據本發明，通式I之化合物係含胺基、烷基胺基或亞 胺基’此可以活化劑如N，N，-羰基二咪唑、N，N，-二環己基 %二醢亞胺或0-(苯并三β坐-1-基）-N，N，N’，N’-四曱基脉鏘-四 氟硼酸酯，藉由醯化、氰化或磺醯化轉化成通式I之相對 143729.doc -34- 201024269 應乙醯、氰基或項酿基化合物，乙酿化劑為例如異氫酸醋 、胺基甲醯氯、叛酸_化物、缓酸酐及叛酸’續酿化劑為 磺醯基鹵化物且氰化劑為氣或溴氰，及/或 若通式I之化合物含胺基、烷基胺基或亞胺基，則可藉 由院化或還原性烷化轉化成通式I之相對應烷基化合物， 及/或 若通式I之化合物含氣_Cl 4_烷基磺醯基或溴_Ci4_烷基磺 酿基’則可藉由與胺反應轉化成相對應之胺基_c14_烷基 項酿基化合物，及/或 若通式I之化合物含第三丁基氧基羰基胺基、N_烷基_N_ (第二丁基氧基羰基）胺基或N_第三丁基氧基羰基亞胺基， 此可藉由以酸如鹽酸或三氟乙酸處理轉化成通式I之相對 應胺基、烷基胺基或亞胺基化合物。 別述反應中’存在之任何反應性基如經基、綾基或亞胺 基均可在反應過程中以慣用之保護基保護，再於反應後斷 鍵。 例如’經基之保護基可為三甲基矽烷基、乙醯基、三苯 甲基、芊基或四氫吡喃基。 胺基、院基胺基或亞胺基之保護基可為例如甲醯基、乙 醯基二氟乙酿基、乙氧基幾基、第三丁氧基叛基、爷基 氧基羰基、苄基、曱氧基苄基或2,‘二甲氧基苄基。 所用之任何保護基均可視情況，例如在水性溶劑例如水 、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或二噚烷/水中，於酸 如三氟乙酸、鹽酸或硫酸存在下，或在鹼金屬鹼如氫氧化 143729.doc -35- 201024269 鈉或氫氧化鉀存在下，或非質子性例如碘三甲基矽烷存在 下於〇至120 c之溫度下，較好在1〇至1〇〇它之溫度下水
解依序斷鍵D 然而，芊基、甲氧基苄基或苄基氧基羰基係例如在觸媒 如鈀/碳存在下，在適當溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或 冰醋酸中，視情況添加酸如鹽酸，在溫度〇至1〇(rc間，但 較好在20至6(rC間之周圍溫度下，且氫氣壓力為！至7巴， 較好為3至5巴下，以氫經氫解斷鏈。然而，2,4_二甲氧基 字基較好係在苯甲謎存在下’於三氟乙酸中斷鍵。 第一 丁基或第二丁基氧基幾基較好係藉由例如以酸如三 氟乙酸或鹽酸處理，或以碘三甲基矽烷處理，且視情況使 用/谷劑如二氣曱烧、二，号烧、曱酵或***斷鏈。 三氟乙醯基較好係視情況在溶劑如乙酸，溫度5〇至 120 C間以酸如鹽酸處理斷鏈’或視情況在溶劑如四氫呋 喃存在下，溫度〇至5〇t下以氫氧化鈉溶液處理斷鏈。 再者’所得之通式I化合物可溶於前述之其對映體及/或 非立體異構物中。因此，例如順式/反式混合物可溶於其 順式及反式異構物中，且具有至少一光學活性碳原子之化 合物可分離成其對映體。 因此’例如’順式/反式混合物可藉由層析溶於其順式 及反式異構物中，以消旋體存在製備之通式I化合物可以 先别已知之方法（例如Allinger N L及Eliel E L in ,,Topics in Stereochemistry”，V〇i. 6, Wiley lnterscience，1971)可依其 物理-化學差異，使用先前已知之法，藉由層析及/或部分 143729.doc -36· 201024269 結晶，分離成其光學對映體，及溶於其非立體異構物中之 具有至少2個非對映碳原子之通式〗化合物，且若彼等化合 物係製備成消旋形式，則可再溶於如上述之對映體中。 對映體較好係在對掌相上以管柱分離，或自光學活性溶 液再結晶分離，或與光學活化物質反應，形成鹽或衍生物 與消旋化合物之酯或醯胺，尤其是酸及其活化衍生物或其 醇，且依其溶解度之差異，分離因此製備之其鹽或衍生物 之非立體異構物混合物，且游離之類似物可藉由適當劑類 作用，與純的非立體鹽或衍生物釋出。一般用途之光學活 性之酸為例如D-及L-形式之酒石酸或二苄醯基酒石酸、 一-鄰_甲苯基酒石酸、馬來酸、扁桃酸、樟腦磺酸、谷胺 酸、門冬胺酸、或奎尼酸。光學活性之醇可為例如（+ )或 (-)-薄荷腦及醯胺中之光學上活化之醯基，例如可為（+)或 (-)-堇基氧基幾基。 另外，式I之化合物可轉化成其鹽，尤其是針對醫藥用 途以無機或有機酸轉化成生理上可接受之鹽。可用於該目 的之酸包含例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲烷磺酸、磷酸、 虽馬酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。 用作起始物質之通式11至丨之化合物在部分例中可由文獻 中得知，或可以文獻（例如實例1至χχπ)已知之方法或之前 敘述之方法製備，且可視情況額外的使用保護基（例如式 IV或VII及VIII之化合物）。 如之前已經敘述者，本發明通式J之化合物及其生理上 可接受之鹽具有有價值之醫藥性質，尤其是對藉由表皮成 143729.doc -37- 201024269 長因子（Epidermal Growth Factor)受體（EGF-R)調節之訊號 轉導抑制作用，但此可藉由例如抑制配位子之結合、受體 尺寸或酪胺酸激酶本身達成。亦可能保護傳輸至位在下方 成分中之訊號。 新穎化合物之生物性質將介紹如下： 人類EGF-受體積酶之抑制係使用細胞質酪胺酸激酶區塊 (以Nature 309 (1984)，418中陸續公開為準之蛋胺酸664至 丙胺酸1186)測定。因此，蛋白質係使用Baculovirus表現系 統，表現於Sf9昆蟲細胞中作為GST融合蛋白質。 酵素活性係在一系列稀釋之試驗化合物存在或不存在下 測量。使用購自SIGMA之聚合物pEY(4 : 1)作為基質。添 加Biotinylated pEY (bio-pEY)作為追蹤物質。100微升之反 應溶液含溶於50% DMSO、20微升基質溶液（200 mM HEPES pH 7.4, 5 0 mM 乙酸鎂、2.5 毫克 / 毫升聚（ΕΥ)、5 微克/毫升bio-pEY)及20微升之酵素製劑中之10微升抑制 劑。酵素反應係藉由在10 mM之氣化鎂中添加50微升之100 μΜ ATP溶液起始。酵素製劑之稀釋係經調整，因此在 bio-pEY中加入磷酸鹽係藉由酵素之時間及量線性化。酵 素製劑係稀釋於20 mM HEPES pH 7.4、1 mM EDTA、130 mM通用之鹽、〇.〇5〇/0 Triton X-100、1 mM DTT及 10% 乙二 醇中稀釋。 酵素之分析係在周圍溫度下，於30分鐘内進行，且藉由 添加50微升終止溶液（2〇 mM HEPES pH 7.4中之250 mM EDTA)。將 1 〇〇微升置於經 streptavidine 塗佈之 microtitre板 143729.doc -38- 201024269 上，且在周圍溫度下培養60分鐘。該板以200微升之洗滌 溶液（50 mM Tris, 0.05% Tween 20)洗務。添加100微升標示 HRPO 之抗-PY 抗體（PY20H Anti-PTyr :由 Transduction Laboratories製造之HRP，250奈克/毫升），製劑培養60分 • 鐘。接著以200微升洗滌溶液洗滌該微滴定板三次。接著 • 將樣品與100微升TMB-過氧化物酶溶液（A:B = 1:1， Kirkegaard Perry Laboratories)合併。10分鐘後，使反應終 止。消滅係在〇D450nm下以ELISA讀取機測量。所有結果均 ❹ 測量三次。 數據係以可變之Hill間隔，使用S型曲線（Graph Pad Prism Version 3.0)之分析程式反覆計算。產生之所有反覆 之數據之校正細數均超過0.9，且曲線之上及下值顯示分布 之因子至少為5。以50%(IC5G)抑制EGF受體激酶活性之活 性物質濃度係由曲線衍生出。 143729.doc 39- 201024269 獲得下列結果： 化合物 (實例編號） EGF-受體激酶 之抑制作用 IC5〇 [nM] 1 0.13 1(1) 0.12 1(2) 2 1(3) 1.1 1(4) 0.6 1(5) 0.6 1(6) 0.69 1(7) 1.6 2 4.5 2(1) 0.16 2(2) 0.22 3 0.9 3(1) 0.14 3(2) 0.22 3(7) 0.7 3(8) 0.6 3⑼ 0.2 3(11) 0.1 3(15) 1 3(16) 1 3(17) 0.3 3(18) 0.4 3(20) 1 3(21) 0.4 4 0.41 4(1) 0.16 7(5〉 1 -40- 143729.doc 201024269 本發明通式i之化合物因此可藉由赂胺酸激酶抑制訊號 之轉導’如人類EGF受體之實例證明，且因此可用於治療 因酷·胺酸激酶之過度功能造成之病理生理過程。包含良性 或惡性腫瘤’尤其是上皮及神經上皮成因之腫瘤、血管内 皮細胞（新血管形成）之轉移及不正常之增生。
本發明之化合物亦可用於預防及治療會因路胺酸激酶之 刺激造成黏液製造之增加或改變之空氣道及肺部疾病，例 如空氣道之發炎性疾病，如慢性支氣管炎、慢性阻塞性支 氣管炎、氣喘、支氣管擴張、過敏性及非過敏性鼻炎或竇 炎’囊胞性纖維症、α 1 -抗胰蛋白酵素不足或咳漱、肺氣 腫、肺部纖維化及過度反應性空氣道。 該化合物亦適用於治療因酪胺酸激酶之活性破壞造成之 胃腸道及膽汁管與膽囊之疾病，如慢性發炎變化中所見， 例如膽囊炎、Crohn’s症、潰瘍性結腸炎、及胃腸道中之潰 瘍，或因内分泌增加造成之胃腸道疾病，如M0n0trier,s症 、分泌腺腫及蛋白質流失之症狀。 另外，通式I之化合物及其生理上可接受之鹽可用於治 療因路胺酸激酶之不正常功能造成之其他疾病，例如表皮 增生（牛皮癖）、良性***增生（BPH)、發炎突起、免疫系 統之疾病、造血（haematopoietic)細胞之增生、鼻部幸'習内 之治療、等。 基於其生理上之性質，因此本發明化合物可獨自使用或 配合其他醫藥活性化合物使用，例如腫瘤治療劑單獨或 配合其他抗腫瘤治療劑使用，例如與拓樸異構峰抑制劑（ 143729.doc -41- 201024269 例如類伊拓樸（etoposide))、細胞有絲***抑制劑（例如伊 倍斯汀（vinblastine))、與核甘酸作用之化合物（例如，順式 伯雷汀（platin)、環磷醯胺、阿黴素（adriamycin))、荷爾蒙 結抗劑（例如，天模析分（tamoxifen)、新陳代謝過程之抑制 劑（例如，5-FU等）、細胞素（例如，干擾素）、抗體等併用 。針對呼吸道疾病之治療，此等化合物可單獨使用或與其 他空氣道治療劑併用，如具有分泌（例如恩伯醇（ambr〇x〇l) 、N-乙醯基半胱胺酸）、乙醯半胱胺酸系（例如，提歐特 鑌（tiotropium)或伊倍拓鑕（jpratr〇pium)或非諾特醇 (fenoterol)、塞美特醇（salmeter〇〗）、塞畢天醇（sa細拙〇1) 及/或抗發火活性（例如茶驗（the〇phyiiine)或糖皮質激素 (glUC〇C〇rtic〇ids))。針對胃腸道區中之治療，此等化合物 亦可單獨投藥或與對能動或分泌作用之物質配合投藥。此 專結合物可同時或依序投藥。 此等結合物可單獨或與其他活性物質，藉由靜脈内、皮 下、肌肉内、腹膜内或鼻内路徑。藉由吸入或經皮或口服 投藥，但氣溶膠調配物對於吸入特別適用。 針對醫藥之應用 本發明之化合物一般係用於溫血脊髓 動物’尤其疋人類’其劑量為G.G1-1GG毫克/公斤體重，較 好為0.1_15毫克/公斤。針對投藥，其亦與—種或多種慣用 ^隋載劑及/或稀釋劑併用’例如玉米殿粉、乳糖、葡 萄糖、微結晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、檸 檬酸、酒石酸 ❹
水、水/乙醇、水/乙二醇、水/山梨糖酵、 水/聚乙—醇 ' 聚乙二醇、硬脂基醇、叛基甲基纖維素或 143729.doc -42· 201024269 脂肪物質’如硬脂肪，或其適用之混合物，且為一般之製 劑如未包衣或包衣之錠劑、膠囊、粉末、懸浮劑、溶液、 噴霧劑或栓劑。 【實施方式】 •以下實例將說明本發明，但並非用於限制本發明： - 起始化合物之製備：
實例I 4- [(3-氣-4-氟-苯基）胺基】-6-(四氳吡喃-4-基氧基）_7_苄基氧 • 基-喳唑啉•亶酸盪 使含10.84克4-氣-6-(四氫呋喃-4-基氧基）-7·苄基氧基-喹 。坐淋及4.50克3 -氣-4-氟苯胺之300毫升異丙醇混合物回流四 小時’接著在周圍溫度下靜置隔夜。形成之沉澱物經抽氣 過濾，以異丙醇洗滌，且與150毫升甲醇攪拌。使懸浮液 於周圍溫度下再攪拌半小時，接著抽氣過濾。濾餅以甲醇 重複洗滌且乾燥。 產量：9.07克（理論之60%)。
Rf值：0.29(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1 : 1) 質譜（ESI·) : m/z=478, 480 [M-H]-下列化合物係如實例I般製備： (1) 4-[(3 -亂-4 -氣-苯基）胺基]-6-((S) -四氮咬喃-3 -基乳基）-7_ 罕基氧基-峻β坐淋-鹽酸鹽.
Rf值：0.34(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=466, 468 [M+H] + (2) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-三氟乙醯基-哌啶-4-基氧 143729.doc • 43- 201024269 基）·喹唑啉-鹽酸鹽
Rf值：0_17(已製備之TLC板（E. Merck) ’乙腈/水/三氟乙酸 =50 ： 50 ： 1) 質譜（ESI+) : m/z=469, 471 [M+H] + (3) 4-[(3 -氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-三氟乙酿基瓜咬_4_基氧 基）-7-乙醯氧基-喳唑啉-鹽酸鹽
Rf值：0.70(矽膠，二氣曱烷/甲醇/濃氨水90 : 1〇 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=527, 529 [M+H]+ (4) 4-[(3 -乙快基-苯基）胺基]-6 -乙酿氧基-7-曱氧基-ι»查嗤琳· Rf值：0·59(矽膠，乙酸乙酯） 質譜（ESI+) : m/z=334 [Μ+Η] + (5) 4-({3 -氣-4-[(3-l卞基）乳基]-苯基}胺基）-6-(乙酿基氧 基）-7-甲氧基-喹唑啉
Rf值：0.20(已製備之TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟乙酸 =50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=466, 468 [M+H] + (6) 4-{[3 -甲基-4-(<1比'1定-3-基氧基）-笨基]胺基}-6-(乙酿基氧 基）-7-曱氧基-喳唑啉 所用之3-曱基-4-(吡啶-3-基氧基）-苯胺（Rf值=0.30(矽膠， 環己烷/乙酸乙酯=1 : 1))係藉由使3-羥基吡啶之鈉鹽與3-曱 基-4-氟-硝基苯反應，接著在鈀/活性碳存在下使3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基）-硝基苯（Rf: 0.58(矽膠，環己烷/乙酸乙酯 =1 : 1))氫化製備。
Rf值：0.50(已製備之TLC板（E· Merck)，乙腈/水/三氟乙酸 143729.doc 201024269 =50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=415 [Μ-ΗΓ 實例Π 4-氣-6-(四氩吡喃-4-基氧基）-7-苄基氧基-喳唑琳 在乙腈中，回流溫度下’於N，N-二曱基甲醯胺存在下使 6-(四氫p比喃-4-基氧基）-7·芊基氧基-3H-峻唾琳_4-_與硫醯 氯反應製備。
Rf值：0.90(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 下列化合物係如實例II般製備： (1) 氣-6-((S)-四氫吱喃-3-基氧基）-7-爷基氧基-峻嗤琳 Rf值：0.85(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) (2) 4·氯-6-(1-三氟乙醯基喊咬-4-基氧基）-峻唾淋 Rf值：0.92(矽膠，乙酸乙酯） (3) 4-氣-6-(1-三氟乙醢基-旅咬-4-基氧基）-7-乙醯氧基-咬 唑琳 實例ΠΙ 6-(四氩吡喃-4-基軋基）-7-苄基氧基-3H-喳唑啉-4-酮 使含15.08克2-胺基-4-卞基氧基- 5-(四氫p比喃-4-基氧基）_ 苯甲酸及14.40克曱脒乙酸酯之250毫升無水乙醇混合物回 流隔夜。冷卻之反應混合物與250毫升水合併。形成之沉 澱物抽氣過濾，且在乾燥用杯盤上於7〇。〇下乾燥。 產量：10.00克（理論之65%)
Rf值：0.40(已製備之TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟乙酸 =50 ： 50 ： 1) 143729.doc -45· 201024269 質譜（ESI+) : m/z=353 [M+H] + 以下化合物係如實例III般製備： (1) 6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-7-苄基氧基-3H-喳唑啉-4·酮 Rf值：0.60(已製備之TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟乙酸 =50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=339 [M+H] + (2) 6-[1-(第三丁基氧基羰基）-哌啶-4-基氧基]-3H-喳唑啉-4-酮
Rf值：0.48(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=346 [M+H] + (3) 6-[1-(第三丁基氧基羰基）_哌啶-4-基氧基]-7-羥基-3H-喳 °坐淋-4-綱
Rf值：0.3 5(矽膠，二氣甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=362 [M+H] +
實例IV 2-肢基-4-苄基氧基_5_(四氫吡喃基氡基）-苯甲酸 在800毫升甲醇中，55°c下，使164〇克2_硝基_4_苄基氧 基-5-(四氫吡喃-4-基氧基）-苯甲酸於1.64克Raney鎳存在下 氫化’直到消耗計算之氫量為止。濾掉觸媒，且使濾液蒸 發’此時會結晶出所需之產物。 產量：15.08克（理論之100%)。
Rf值：0.60(已製備之TLC^(E· Merck)，乙腈/水/三氟乙酸 =50 : 50 : 1) 以下化合物係如實例IV般製備： 143729.doc -46- 201024269 (1) 2-胺基-4-节基氧基- 5-((S)-四氫咬喃-3-基氧基）·笨甲酸 苄酯
Rf值：0.70(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=420 [M+H] + (2) 2-胺基-5-[l-(第三丁氧基羰基）·哌啶-4-基氧基]·笨甲酸 Rf值：0.43(矽膠，二氣曱烷/甲醇=9: 1) 質譜（ESI+) : m/z=337 [M+H] + (3) 2-胺基-4-羥基-5-[1·(第三丁氧基羰基）_喊啶_4_基氧基]_ 苯甲酸
Rf值：0.23(石夕膠，二氣甲從/甲醇/乙酸=90 : 1〇 ; 1)
實例V 2-硝基-4-苄基氧基-5-(四氩峨喃_4-基氧基）_苯甲酸 在甲醇中，周圍温度下以1N氳氧化鈉溶液使2_硝基_4·芊 基氧基-5-(四氫p比鳴-4-基氧基）苯甲酸芊酯皂化製備。
Rf值.0.20(已製備之TLC板（E· Merck)，乙腈/水/三氟乙酸 =50 ： 50 ： 1) 質譜（ESI+) : m/z=374 [M+H] +
實例VI 2-硝基-4-苄基氧基_5_(四氫吡喃_4基氧基）苯甲酸苄酯 將42.60克第三丁氧化鉀添加於含38毫升四氫呋喃_4醇 之228毫升N，N-二甲基甲醯胺中，同時以冰浴冷卻。混合 物於周圍溫度下㈣—小時，再添加22 9()克6 “肖基_苯并 [1，3]二氧環戊基·5_竣酸。15小時後，依據薄層層析顯示 反應το王，滴加28.94毫升之苄基溴，同時以冰浴冷卻。反 143729.doc •47· 201024269 應混σ物在周圍溫度下攪拌隔夜，與100毫升10%檸檬酸核 並且在周圍溫度下再攪拌一天。接著使反應混合物在601 下真工蒸發，且加於800毫升之冰水中。水相以乙酸乙酯 萃取0併之萃取液以水及飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸 鎂脫水且蒸發。殘留物與***攪拌，結晶出2-硝基-4-苄基 氧基-5-(四氫吡喃_4_基氧基）苯曱酸副產物。將其濾除， 且蒸發濾液。留下之主要產物為2_硝基_4_芊基氧基-5_(四 氫吡喃-4-基氧基）_苯甲酸苄酯，其在未經進一步純化下皂 化形成羧酸（見實例V)。 以下化合物係如實例VI般製備： (1) 2-硝基-4-苄基氧基-5-((S)-四氫呋喃_3·基氧基苯甲酸 苄酯
Rf值：0·75(石夕膠，環己烷/乙酸乙酯=1 : u 質譜（ESI+) : m/z=450 [Μ+Η] + (2) 2-頌基-4-羥基-5-[1-(第三丁基氧基羰基）η展咬_4基氧 基]-苯甲酸 與芊基溴並未發生反應。
Rf值：0.40(矽膠，二氯甲烷/曱醇/乙酸=9〇 : : ^ 質譜（ESI-) : m/z=381 [M-H]·
實例VII 4-[(3-氯-4-氟-笨基）胺基]-6-{1-[2-(第三丁基氧基援基联 基）-6基】-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喳唑啉 使含410毫克4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_心（喊咬_4_基氧 基）_7·曱氧基-喳唑啉-二鹽酸鹽、24〇毫克第三丁芙氧夷 143729.doc -48* 201024269 幾基）-2-溴-乙基胺及360毫克碟酸钟之5毫升N，N_:甲基甲 醯胺混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。接著另添加8〇毫克N_ (第二丁基氧基羰基）_2_溴-乙基胺，且使反應混合物在周圍 溫度下再攪拌四小時。以水稀釋終止反應，且以飽和碳酸 氫納溶液洗滌，以硫酸鎂脫水且蒸發。殘留物經矽膠管柱 ’以乙酸乙酯/甲醇（95 : 5至90 : 1)作為溶離液層析。 產量：370毫克（理論之79%)
Rf值：0.33(已製備之TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟乙酸 =50 ： 50 ： 1) 質譜（ESI-) : m/z=544，546 [M-H]· 以下化合物係如實例VII般製備： (1) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[2-(第三丁基氧基羰基胺 基）_乙基]-旅咬-4-基氧基}-«»套》坐淋
Rf值：0.38(已製備之TLC板（E· Merck)，乙腈/水/三氟乙酸 =50 ： 50 ： 1) 質譜（ESI+) : m/z=516, 518 [M+H] +
實例VIII 4_[(3-氣-4-氟-苯基）胲基】-6-(哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基·嗤 唑啉-二籯酸盪 在周圍溫度下，於二吟烷中以濃鹽酸處理4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[1-(第三丁基氧基羰基）-哌啶-4-基氧基]-7-甲 氧基«坐淋製備。
Rf值：0.53(已製備之TLC板（E· Merck)，乙腈/水/三氟乙酸 =50 : 50 ： 1) 143729.doc 49- 201024269 質譜（ESI+) : m/z=403, 405 [M+H] + 以下化合物係如實例VIII般製備： (1) 6-(哌咬-4-基氧基）_3Η·喹唑啉-4-酮χ2三氟乙酸 在二氯曱烷中以三氟乙酸進行。 質譜（ESI+) : m/z=246 [Μ+Η]+ (2) 6-〇瓜咬-4-基氧基）_7-經基。坐淋-4-酮 在二氣甲烷中以三氟乙酸進行。
Rf值：0.60(已製備之TL(^(E Merck)，乙腈/水/三氟乙酸 =50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=262 [M+H]+
實例IX 4-[(3-氯-4-氟-苯基）脒基(第三丁基氧基羰基）哌啶_ 4-基氡基卜7-甲氧基·喳唑啉 在周圍溫度下’將含7.80毫升偶氮二羧酸二乙酯之1〇〇毫 升二氣甲烷溶液滴加於含10 〇〇克4_[(3_氣_4_氟_苯基）胺 基]-6-羥基-7-甲氧基-喳唑啉及9 4〇克i(第三丁基氧基羰 基）-4-羥基-哌啶及12 4〇克三苯基膦之4〇〇毫升二氣甲烷混 合物中。懸浮液在周圍溫度下攪拌三天接著抽氣過濾。蒸 發濾液，且經矽膠管柱，以二氣甲烷/甲醇（98 : 2及95 : 5) 作為溶離液層析。所得粗產物與二異丙基醚合併，於其中 攪拌隔夜，抽氣過濾且乾燥。 產量：5.34克（理論之34%)
Rf值· 0.46(石夕膠’乙酸乙g旨/甲醇=9: 1) 質譜（ESI+) : m/z=5〇3，504 [M+H] + 143729.doc 201024269 實例x 4-t(3-氣-4-氟-苯基）胺基】_6_(四氩吡喃_4_基氧基）_7_(4_溴_ 丁基氧基）-峻峻琳 使含500毫克4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫吡喃-4-基 氧基）-7-羥基-喹唑啉、165微升1-溴-4-氣-丙烷及360毫克碳 酸鉀之5毫升N，N-二甲基甲醯胺混合物在8(TC下攪拌隔夜 。為終止反應，因此加水稀釋反應混合物，且以乙酸乙酯 萃取。合併之有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫 水且蒸發。粗產物在未經任何純化下進一步反應。 產量：650毫克（理論之97%) 下列化合物係實例X般製備： (1) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-((S)-四氫吱味-3-基氧基）-7-(4-漠-丁基氧基）-p奎嗤p林
Rf值：0.84(矽膠，乙酸乙酯/曱醇=9 : 1) (2) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-三氟乙醯基-成咬_4_基氧 基）-7-乙氧基-p奎吐淋 質譜（ESI+) : m/z=513, 515 [M+H] + (3) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-三氟乙醯基_喊啶_4-基氧 基）-7-(2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉
Rf值：0.38(矽膠，二氣甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=543, 545 [M+H]+
實例XI 1-(2-羥基-乙基）-3-甲基-四氩嘧啶-2-S3 在周圍溫度下、甲酵中’於鈀/活性碳存在下，使丨_(2- 143729.doc -51- 201024269 苄基氧基-乙基）-3-曱基-四氫嘧啶-2-酮氫解斷鏈製備。
Rf值：0.23(石夕膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=9〇 ·· 10 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=159 [M+H] +
實例XII 1-(2-芊基氧基-乙基）-3-甲基-四氩嘧啶 於周圍溫度下及n，n-二甲基曱醯胺中，使1-(2罕基氧 基-乙基）-四氫嘧啶-2-酮與甲基碘反應製備。
Rf值·· 0.62(矽膠，乙酸乙酯/曱醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : ^ 質譜（ESI+) : m/z=249 [M+H] +
實例XIII 1-(2-苄基氧基-乙基）-四氩嘧啶-2-酮 在周圍溫度下及N，N-二甲基曱醯胺中’以第三丁氧化卸 處理1-(2 -字基氧基-乙基）-3-(3 -氣-丙基）-尿素製備。
Rf值：0.42(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=9〇 : 1() : d 質譜（ESI+) : m/z=235 [M+H] +
實例XIV 1-(2-苄基氧基-乙基）-四氩嘧啶-2_酮 在四氫呋喃中使2-苄基氧基-乙胺與3-氣-丙基異氫酸醋 反應製備。
Rf值：0.73(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : 〇 質譜（ESI+) : m/z=271, 273 [M+H] +
實例XV 3-(第三丁基氣基羰基肢基）_環己酵 在50°C下’於二嘮烷/水（2 : 1)之混合物中，且在三乙胺 143729.doc -52- 201024269 存在下使3-胺基-環己醇與焦碳酸二第三丁酯反應製備。
Rf值：0.34(石夕膠’二氣曱烷/甲酵/濃氨水=9〇 ·· 1〇 : 質譜（ESI ) : m/z=214 [M-H]- 下列化合物係如實例XV般製備： (1)順式-4-[N-(第三丁基氧基羰基）_N-曱基-胺基]•環己醇 反應發生在甲酵中。
Rf值：0.70(矽膠，乙酸乙酯） 質譜（ESI+) : m/z=230 [M+H] +
實例XVI 6-(1-三氟乙酸基-旅咬-4-基乳基）-3H-峻峻淋-4-酮 在四氫呋喃中及三乙胺存在下，使6-(哌啶-4-基氧基）_ 3H-喳唑啉-4-酮χ2三氟乙酸與三氟乙酸酐反應製備。
Rf值：0.48(矽膠，乙酸乙酯/曱醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=342 [M+H] + 下列化合物係如實例XVI般製備： (1) 6-(1-二乱乙酿基-p底π定-4 -基氧基）-7 -經基-3 Η - p查β坐u林_ 4-酮 在曱醇中及Hiinig鹼存在下，與三氟乙酸甲酯進行。
Rf值：0.80(矽膠，二氣甲烷/甲醇=4 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=358 [M+H] +
實例XVII 2-硝基-5-[l-(第三丁基氧基羶基）-哌啶-4-基氧基】-苯甲酸 將21.00克第三丁氧化鉀分批添加於含25.14克1-(第三丁 基氧基羰基）-哌啶-4-醇之120毫升N,N_二甲基甲醯胺中， 143729.doc -53· 201024269 且以冰浴冷卻’同時使溫度維持在1 0 以下。再使.、θ人物 攪拌30分鐘，且於冰浴中冷卻，接著添加u 6〇克5•氟·2_硝 基-苯曱酸。在三小時後’將反應混合物倒入水中，以濃 鹽酸調整pH為1，且以乙酸乙酯萃取。合併之有機相以稀 檸檬酸溶液洗滌’以硫酸鎂脫水且蒸發。殘留物分散在乙 醚中，經抽氣過濾且乾燥。靜置一段時間後會自濾液結晶 出更多產物，且同樣經抽氣過濾及乾燥。 產量：9.58克（理論之42%)
Rf值：0.43(矽膠，二氣甲烷/甲酵/乙酸=90 : 1〇 : υ 質譜（ESI+) : m/z=367 [Μ+Η] +
實例XVIII 4·[(3-氣-4-氟-苯基）按基】-6-(1-溴乙瘥基-旅唆_4_基氣基）_ 峻峻啉及4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基】-6-(1-氣乙醮基-裱啶_4_ 基氡基）-峻味淋 在周圍溫度下，於四氩吱鳴中及Hiinig驗存在下，使4-[(3 -氣-4-氣-笨基）胺基]_6_(喊咬-4-基乳基）-p奎》坐琳與漠乙 酸氣化物反應製備。獲得溴及氣化合物之混合物。
Rf值：0.43(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI + ):m/z=493, 495，497 [Ml+H] +及 449, 451, 453 [Μ2+Η]+ ο 下列化合物係如實例XVIII般製備： (1) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-氣乙醯基-哌啶-4-基氧 基）-7 -甲氧基·峻η坐！7林 反應在乳乙酿基氣化物中進行。 143729.doc -54- 201024269
Rf值：0.59(碎膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 : i〇 : i)
質譜（ESI-) : m/z=477, 479, 481 [M-Η]-實例XIX 1-甲基-3-[([1，4】氧雜U丫庚因_4_基）魏基]-3H-咪唑-1-嫌-块 • 在周圍溫度下，使3-[([1，4]氧雜吖庚因-4-基）羰基]-3H- - 咪嗤與甲基碘反應製備。粗產物在未經任何進一步純化下 近一步反應。 下列化合物係如實例XIX般製備： ® (1) 1_曱基_3_[(順式-2,6-二甲基-嗎淋-4-基）羰基]-3H-咪唑- 1-鏘-峨
Rf值.0.12(妙膠’乙酸乙酯/甲酵/濃氨水=9〇 : 1〇 : ^) ⑺1-曱基-3-[(2-f基-嗎啉_4·基）羰基]_3H咪唑小錄-碘 Rf值：0.02(矽膠’乙酸乙酯/曱醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : 〇 (3) 1-甲基-3-[((S，S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環[^。庚_5_基）羰 基]-3H-咪嗤-i_鑕-破 參 心值.0.01(梦膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 : 1〇 : 1) (4) 1-甲基-3-[(N-甲基-N-2-曱氧基乙基_胺基）羰基卜311_咪 嗤-1 _鑽-破
Rf值：0.03(石夕膠’乙酸乙醋/甲醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : υ (5) 1-甲基-3-[(Ν-甲基-Ν-3-甲氧基丙基_胺基）羰基]_311_咪 °坐-1 -錯-峨
值：0.12(石夕膠’乙酸乙醋/甲醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : υ 資例XX 3-[([Μ]氡雜吖庚因_4_基）羰基】_3Η咪唑 143729.doc -55- 201024269 在周圍溫度下，於四氫呋喃中及三乙胺存在下，使π，4] 氧雜吖庚因與Ν，Ν，-羰基二咪唑反應製備。
Rf值.0.30(石夕膠，乙酸乙醋/甲醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : ” 質譜（ESI+) : m/z=196 [M+H] + 下列化合物係如實例χχ般製備： (1) 3-[(順式二甲基-嗎啉基）羰基]-3H-咪唑
Rf值：0.46(石夕膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=9〇 · 1〇 : 〇 (2) 3-[(2-甲基-嗎啉_4_基）羰基]_3H_咪唑
Rf值：0.43(石夕膠，乙酸乙酯/曱醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : 〇 (3) 3-[(S，S)-(2-氧雜-5·氮雜-雙環[2,2，1]庚-5-基）羰基]- 3H-咪》垒
Rf值：0.59(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) (4) 3-[(N-甲基_N-2-曱氧基乙基-胺基）羰基]-3H-咪唑 Rf值：0.32(矽膠，乙酸乙酯/曱醇/濃氨水=90 : 10 : 1) (5) 3-[(N-甲基-N-3-甲氧基丙基-胺基）羰基]-3H-咪唑 Rf值：0.36(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1)
實例XXI 4-1(3-氯-4-氟·苯基）胺基]-6-(1-三氟乙醮基-哌啶-4-基氡 基）-7-羥基-喳唑啉 在周圍溫度下及甲酵中，以飽和碳酸氫鈉溶液處理4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-三氟乙酿基-略°定-4·基氧基）-7-乙醯氧基-喹唑啉-鹽酸鹽。除所需產物外’亦會分離出 部分4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(哌啶-4-基氧基）-7-羥基- 143729.doc -56 - 201024269 p奎嗤淋副產物。
Rf值：0.20(矽膠，二氣甲烧/甲酵=2〇 : !) 質譜（ESI·) : m/z=483, 485 [M-H]· 下列化合物係如實例XXI般製備： (1) 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-羥基·7-甲氧基-喳唑啉 . 在乙酵中與40%氫氧化鈉溶液進行。
Rf值：0.32(矽膠，乙酸乙酯） 質譜（ESI+) : m/z=292 [M+H] + • (2) 4-({3-氣-4-[(3-氟苄基）氧基]-苯基}胺基）-6-羥基-7-甲氧 基-峻"坐琳
Rf值：0.70(矽膠，二氣曱烷/曱醇=9 : 1) 質譜（ESI·) : m/z=424, 426 [M-H]· (3) 4-{[3-曱基-4-(p比。定-3-基氧基）-苯基]胺基經基-7-甲 氧基·喳唑啉
Rf值：0.23(矽膠，二氣曱烷/曱醇=9 : 1) 質譜（ESI·) : m/z=373 [M-H]·
® 實例XXII 6-(1-三氟乙醢基-哌啶-4-基氧基）-7-乙鼈基氧基-3H-喹唑 琳-4-酮 在80°C下及吡啶中，使6-(1-三氟乙醯基_哌啶_4_基氧 基）-7-羥基-3H-喹唑啉-4-酮與以酸酐反應製備。
Rf值·· 0.60(矽膠，二氣曱烷/曱醇=9: 1) 質譜（ESI+) : m/z=400 [M+H]+
實例XXIII 143729.doc •57· 201024269 4-[(3-氣-4-氟苯基）胲基】-6_{l-【(4-硝基苯基氧基）-羰基]-哌 唆_4·基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 使4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-(哌啶-4-基氧基）-7-曱氧基-喳唾啉（實例2(2))與（4-硝基苯基）氣甲酸酯反應製備。
Rf值·· 0.48(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1) 最終化合物之製備·· 實例1 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-((S)-四氩呋喃-3_基氧基）-7-甲 氧基-峻峻淋
在ό毫升乙腈中使3〇〇毫克4-[(3_氯-4_氟-苯基）胺]_6_羥基-7-曱氧基-峻峻啉與114微升（R)_3-經基-四氫呋喃及37〇毫克 二笨基膦合併。接著添加23 4微升偶氮二叛酸二乙酯，且 使反應/tc·合物在周圍溫度下攪拌隔夜。反應混合物經過渡 終止反應且真空蒸發濾液。粗產物在石夕膠管柱上以乙酸乙 醋/甲醇（95 : 5)作為溶離液層析純化。 產量：53毫克（理論之15%)
熔點：178°C 質譜（ESI+) : m/z=390, 392 [M+H]+ 下列化合物係如實例1般製備： 143729.doc -58 - 201024269 (1) 4-[(3-乳-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氯p比喃-4 -基氧基）-7-曱 氧基·邊吐淋
ch3
Rf值：0.54(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1)
質譜（ESI+) : m/z=404, 406 [M+H] + (2) 4-[(3-氯-4 -氟-苯基）胺基]-6-[順式-4-(第三丁基氧基戴基 胺基）-環己烷-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉
Rf值：0.70(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=517, 519 [M+H] + (3) 4-[(3-氯-4-敗-苯基）胺基]-6-((R)-四氳咬喃-3-基氧基）-7-曱氧基-p奎唾淋 143729.doc -59- 201024269
Rf值：0.6 4(石夕穋，乙酸乙醋/甲醇=9: i) 質譜（ESI+) : m/z=390, 392 [M+H] +
(4) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_[反式_4_(第三丁基氧基羰基 胺基）-環己娱<-1-基氧基]-7-甲氧基·峻吐淋
CI F、丄
NH
Rf值：0.65(矽膠，乙酸乙酯/曱醇=9 ·· 1) 質譜（ESI+) : m/z=517, 519 [M+H]+ ® (5) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[l-(第三丁基氧基羰基）_哌 啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喳唑啉
143729.doc -60· 201024269
熔點：184°C 質譜（ESI+) : m/z=503, 505 [M+H] + (6) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基）-7-曱 氧基查。坐淋
CI
NH
Rf值：0.52(矽膠，二氣甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=404, 406 [M+H] + (7) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-( 1 -甲基-哌啶-4-基氧基）-7-曱氧基β坐p林
α
π3 c 熔點：218。。 質譜（ESI+) : m/z=417, 419 [M+H] + (8) 4-[(3-氯-4-氟-笨基）胺基]-6-[(S)-l-(第三丁基氧基羰基）-吡咯啶-3-基氧基]-7-甲氧基-喳唑啉 以偶氮二羧酸二異丙酯在二氯曱烷中進行。
Rf值：0.51(矽膠，二氣甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=489, 491 [M+H] + 143729.doc -61 - 201024269 (9) 4-[(3-氣-4-氟-笨基）胺基）-6- +(第$ 丁基氧基毅基χ 咬-3-基氧基]-7-曱氧基-P套β坐淋 以偶氮二羧酸二異丙酯在二氣甲烷中進行。
Rf值：0.56(矽膠，二氣曱烷/甲醇=9: 質譜（ESI-) : m/z=501，503 [M-H]· (1〇) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-((S)-四氫呋喃_3•基氧基） -7-[2-(3-曱基-2-氧代-六氫嘴咬小基）_乙氧基卜奎唑啉 在二氣曱烷中以偶氮二羧酸二異丙酯進行。
熔點：235°C 質譜（ESI+) : m/z=5 1 6, 51 8 [M+H]+ 01) 4-[(3-氣-4-氣-苯基）胺基]-6-[3-(第三丁基氧基羰基胺 基）-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喳唾„林 在二氯甲烷中以偶氮二羧酸二異丙酯進行。
Rf值：0.68(矽膠，乙酸乙酯/曱醇=9 : 1) 質譜（ESI·) : m/z=515, 517 [Μ-ΗΓ (12) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{順式、4_[ν·(第三丁基氧基 羰基）-Ν-甲基-胺基]-環己烷-1-基氧基}_7_甲氧基_峻 α坐”林 在二氯曱烷中以偶氮二羧酸二異丙酯進行。
Rf值：0.37(矽膠，二氣甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=531，533 [M+H] + (13) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-·{反式第二丁基氧某 羰基）-N-甲基-胺基]-環己烷-1-基氧基卜7_甲氧基 吐淋 143729.doc -62- 201024269 在一氣甲烧中以偶氮二叛酸二異丙酯進行。
熔點：231°C 質譜（ESI+) : m/z=531，533 [M+H] + 實例2 4-【（3-氣-4-氟-苯基）胺基】_6_(順式_4-坡基-環己烷_n_基氧 基）-7-甲氧基-喳唑啉氟乙酸
在周圍溫度及二氣甲烷中，以三氟乙酸處理4-[(3-氣-4-氟·苯基）胺基]-6-[順式_4-(第三丁基氧基羰基胺基）-環己烷· 1-基氧基]-7-甲氧基-峻嗤淋製備。
熔點：221°C 質譜（ESI+) : m/z=417, 419 [M+H] + 下列化合物係如實例2般製備： (1) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反式-4-胺基-環己烷-1-基 軋基）-7-甲氧基-P套H坐P林
質譜（ESI+) : m/z=417, 419 [M+H] 143729.doc -63 - 201024269 (2) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基- 4：0坐淋X三氟乙酸
熔點：232°C 質譜（ESI+) : m/z=403, 405 [M+H] + 實例3 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胲基卜6-(順式-4-甲烷磺醮基胲基-環己 烷-1-基氧基）-7-甲氡基-喹唑啉
在周圍溫度及四氫吱喃中，於Htinig驗存在下使4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6-(順式-4-胺基-環己烷-1-基氧基）_7-甲氧 基-喹唑啉x三氟乙酸與甲烷磺酸氣化物反應製備。
Rf值：0.77(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=40 : 1〇 : 質譜（ESI+) : m/z=495, 497 [M+H]+ 下列化合物係如實例3般製備： (1) 4-[(3-氣-4·氟-苯基）胺基]-6-(反式-4-甲烷磺醯基胺基_環 己烧-1-基氧基）-7-甲氧基-峻哇淋 143729.doc -64- 201024269
Rf值：0.20(矽膠，乙酸乙酯） 質譜（ESI+) : m/z=495, 497 [M+H] + (2) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲烧續醯基底咬_4_基氧
基）-7-曱氧基-喳唑啉 / * * «« ·—~ —— .,
Rf值：0.59(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=481，483 [M+H] + (3) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-(反式-4-[(3-氣-丙基）磺醯基 胺基]-環己烷-1-基氧基）-7-甲氧基-喳唑啉
反應與3-氣丙烷磺醯氣進行。
Rf值：0.79(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI—) : m/z=555, 557, 559 [M-H]· 143729.doc -65- 201024269 (4) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{反式-4-[(3-氯-丙基）磺醯基 胺基]-環己烷-1-基氧基曱氧基-喳唑啉
反應以3-氣丙烷磺醯氣進行。
Rf值：0.42(矽膠，乙酸乙酯） 質譜（ESI+) : m/z=557, 559, 561 [M+H] + (5) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6·(1-甲基羰基-哌啶-4-基氧 基）-7-甲氧基·ρ套β坐淋
α
ο 反應係以乙酸酐進行。
熔點：216〇C 質譜（ESI+) : m/z=445, 447 [M+H]+ (6) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(二曱基胺基）幾基]-旅 啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 143729.doc -66 - 201024269
反應以N，N-二甲基胺基甲醯氯進行。 1^值：0.28(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=474, 476 [M+H]+ (7) 4-[(3-氣-4 -氟-苯基）胺基]-6-{l-[(嗎p林-4-基）幾基]-p底咬-4-基氧基}-7-曱氧基-喳唑啉
反應係在乙腈中以（嗎17林-4-基）碳醯氣進行。
Rf值：0.37(已製備之逆相TLC板（E_ Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=516, 518 [M+H] + (8) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(曱氧基甲基）羰基]-哌 啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喳唑啉 143729.doc -67 - 201024269
反應係以曱氧基乙酸氣化物進行。
Rf值：0.80(矽膠，二氣曱烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=475, 477 [M+H] + (9) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-峻嗤淋
反應係在二氣甲烷中以溴氰進行。
Rf值：0.40(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=428, 430 [M+H] + (10) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(二甲基胺基）磺醯基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喳唑啉 143729.doc -68· 201024269
反應係在乙腈中以Ν，Ν·二甲基胺基磺醯氯進行。
Rf值：0.24(已製備之逆相TLC板（Ε· Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=510, 512 [M+H] + (11) 4-[(3-氣-4-氟-笨基）胺基]-6·{1-[(嗎淋-4-基）磺醯基]-哌 啶-4·基氧基}-7-甲氧基-喳唑啉
反應係在乙腈中以（嗎啉-4-基）磺醯氣進行。
Rf值：0.29(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=552, 554 [M+H]+ (12) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶-3·基 氧基）-7-甲氧基-喳唑啉
Rf值：0.33(已製備之逆相TLC板（E_ Merck)，乙腈/水/三氟 143729.doc 69- 201024269 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=481, 483 [M+H] + (13) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-((S)-l-甲烷磺醯基-Ρ比〆_3_ 基氧基）-7-甲氧基-喳唑啉
熔點：249°C 質譜（ESI+) : m/z=467, 469 [M+H] + (14) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[l-(2-曱烷磺酸基胺基-乙 基）-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喳唑啉 Rf值：0.49(已製備之逆相TLC板（E· Merck) ’ 6腈/水氣 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=524, 526 [M+H]+ (15) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[l-(2-乙醯基胺基-乙基 哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基·哇唑啉 反應係在乙酸酐中進行。
Rf值：0.51(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=488, 490 [M+H]. (16) 4-[(3-氣_4·氟-苯基）胺基]-6-{反式-4-[(二甲基胺基）磺 醯基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喳唑啉 反應係在乙腈中以N，N-二甲基胺基磺醯氣進行。
Rf值：0.69(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : ^ 質譜（ESI+) : m/z=524, 526 [M+H]+ (17) 4-[(3-氣-4-氣-苯基）胺基]-6-{反式-4-[(嗎啉_4_基）羰基 胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基•喳唑咻 143729.doc -70- 201024269 反應係在乙赌中以（嗎淋-4 -基）碳酿氣進行。
Rf值：0.38(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=530, 532 [M+H]+ (18) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基）磺醯 基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喳唑啉 .反應係在乙腈中以（嗎-4-基）磺醯氯進行。
熔點：237°C 質譜（ESI·) : m/z=564, 566 [M-H]· • (19) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(3-甲烷磺醯基胺基-環己 烷-1-基氧基）-7-曱氧基-喳唑啉 Rf值：0.66(矽膠，乙酸乙酯/曱醇=9 : 1) 質譜（ESI·) : m/z=493, 495 [Μ-ΗΓ (20) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基）-7-(2-乙醯基胺基-已氧基）-喳唑啉 反應係在乙腈中以乙醯氯進行。
熔點：224°C 籲 質譜(ESI+) : m/z=475, 477 [M+H]+ (21) 4-[(3-氯-4-|L·笨基）胺基]-6-(四氫p比喃-4-基氧基）-7-(2-乙醯基胺基-乙氧基）-喹唑啉
熔點：227°C 質譜（ESI+) : m/z=511，513 [M+H] + (22) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6·(順式_3_乙醯基胺基_環己 烷-1-基氧基）-7-曱氧基-喳唑啉 反應係在乙腈中以乙醯氣進行。順式及反式異構物係在 143729.doc • 71· 201024269 石夕膠管柱上以層析分離。
Rf>ii : 0.43(石夕膠，二氯曱烷/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=459, 461 [M+H]+ (23) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(反式_3_乙醯基胺基·環己 烧-1-基氧基）_7_甲氧基·ρ查唑淋 反應係在乙腈中以乙醯氣進行。順式及反式異構物係在 矽膠管柱上以層析分離。
Rf值·· 0.49(石夕膠，二氣曱烷/甲醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : ” 質譜（ESI+) : m/z=459, 461 [M+H] + (24) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-(四氫吡喃·4-基氧基）_7·(3_ 乙酿基胺基-丙氧基）-d查η坐淋 反應係乙酿氣進行。
熔點：225°C 質譜（ESI+) : m/z=489, 491 [M+H] + (25) 4-[(3-私-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫p夫喃_4_基氧基）_7_(3_
曱院續酿基胺基-丙基氧基）-P套唾n林 熔點：222°C 質譜（ESI+) : m/z=525, 527 [M+H] + (26) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲烧績醯基-旅咬_4_基 氧基）-咬峻p林
Rf值：0_44(矽膠，二氣甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=451，453 [M+H] + (27) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{ 1-[(嗎淋_4_基）幾基]_嗓 咬-4-基氧基}-ρ奎唾淋 143729.doc -72- 201024269 反應係在乙腈中以（嗎啉-4-基）碳醯氯進行。
Rf值：0.40(矽膠，二氣甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=486, 488 [M+H] + (28) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-乙醯基-哌啶_4_基氧基 )·峻峻淋 - 反應係以乙酸酐進行。 RHi : 0.50(矽膠，二氣甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=415, 417 [M+H] + φ (29) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(二甲基胺基）羰基]-哌 咬-4-基氧基} - P奎β坐p林 反應係以Ν,Ν-二曱基胺基甲醯氣進行。
Rf值：0.47(矽膠，二氣甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=444, 446 [M+H]+ (30) 4-[(3·氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{反式-4-乙醯基胺基-環己 烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喳唑啉 反應係以乙酸酐進行。 ❸ Rf值：0.50(矽膠，二氣甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=459, 461 [M+H] + (31) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{反式-4-[(二甲基胺基）羰 基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉 反應係以N，N-二甲基胺基甲醯氯進行。
Rf值：0.40(矽膠，二氣甲烷/甲醇=9: 1) 質譜（ESI+) : m/z=488, 490 [M+H] + (32) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[反式-4-(2-甲氧基-乙醯基 143729.doc -73- 201024269 胺基）-環己烷-1-基氡基]-7-曱氧基-喹唑啉 反應係以曱氧基乙酸氣化物進行。
Rf值：0·3 5(矽膠，二氣曱烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=489, 491 [Μ+Η] + (33) 4-[(3-：^-4-乱-苯基）胺基]-6-[1-(2-曱氧基-乙酿基）-ρ瓜 咬-4 -基乳基]-ρ奎β坐ρ林 反應係以曱氧基乙酸氣化物進行。
Rf值：0.41(矽膠，二氣曱烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=445, 447 [M+H] + (34) 4-[(3 -氣-4 -氣-苯基）胺基]-6-(1-異丙基氧基幾^基-。瓜。定-4-基氧基）-7-曱氧基-喳唑啉 反應係以氣甲酸異丙酯進行。
Rf值：0.67(矽膠，乙酸乙酯/曱醇/濃氨水=98 : 2 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=489, 491 [M+H] + (35) 4-[(3-：^-4-氣-苯基）胺基]-6-(1-乳基基氧基）- p奎口坐P 林 反應係在二氣甲烷中以溴氰進行。
Rf值：0.49(矽膠，二氣曱烷/曱醇=9 : 1) 質譜（ESI·) : m/z=396, 398 [M-H]· (36) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(二甲基胺基）磺醯基]-喊咬-4-基氧基}嗤，林 反應係在乙腈中以Ν,Ν-二甲基胺磺醯氣進行。
Rf值：0.34(矽膠，二氣甲烷/曱醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=480, 482 [M+H] + 143729.doc -74- 201024269 (37) 4-[(3 -氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(嗎琳-4-基）續酿基]_派 。定-4-基氧基}-p奎嗤'•林 反應係在乙腈中以（嗎啉-4-基）磺醯氯進行。
Rf值：0.15(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1 : 1) • 質譜（ESI+) : m/z=522, 524 [M+H] + • (38) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[l-(2-乙酿基胺基-乙基）_ p辰咬-4 -基氧基]-峻吐17林 反應係在乙腈中以乙酸酐進行。
• 熔點221°C 質譜（ESI+) : m/z=458, 460 [M+H] + (39) 4·[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(二甲基胺基）羰基]-哌 β定-4-基氧基}-7-甲氧基-p奎》坐淋 反應係以Ν，Ν-二乙基胺基甲醯氣進行。
Rf值：0.40(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=95 : 5 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=502, 504 [M+H] + (40) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{ 1-[(哌啶-1-基）羰基]_哌 ® 啶-4-基氧基}-7-曱氧基·喳唑啉 反應係以（p底咬-1-基）碳醯氣進行。
Rf值：0.51(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=95 : 5 : 1) 質譜（ESI·) : m/z=512, 514 [M-H]· (41) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(吡咯啶-1-基）羰基]_哌 咬-4-基氧基卜7-曱氧基-峻》坐淋 反應係以（吡咯啶-1-基）碳醯氣進行。
熔點：237°C 143729.doc -75- 201024269 質譜（ESI+) : m/z=500, 502 [M+H] + (42) 4-[(3·氯-4-氟-笨基）胺基]-6-{ΐ·[(4_甲基-喊_小基）幾 基]-喊π定-4-基氧基}-7-甲氧基-唆。坐〃林 反應係以（4-甲基-成p井-1 -基）碳醜氣進行。 化值：0.28(石夕膠，二氣曱烷/曱醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : υ 質譜（ESI·) : m/z=527, 529 [Μ-Η]- (43) 4-[(3-氣_4_氟-苯基）胺基]-6-[順式_4·(Ν_曱烷磺醯基_N_ 曱基-胺基）-環己烧-1-基氧基]-7-曱氧基·ρ奎嗤贫林 反應係在二氣曱烷t進行。
Rf值：0.71(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : ^ 質譜（ESI+) : m/z=509, 511 [M+H]+ (44) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[順式_4_(N_乙醯基_N_甲 基-胺基-)-環己烧-1-基氧基]_7-甲氧基_峻„坐淋 反應係以乙酸酐進行。
熔點：234°C 質譜（ESI+) : m/z=473, 475 [M+H] + (45) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{順式_4_[N_(2_曱氧基_乙 醯基）-N-甲基·胺基]-環己烷·ι_基氡基卜7甲氧基喹唑 淋 反應係以曱氧基乙酸氯化物進行。
Rf值：0.40(矽膠，乙酸乙酯/曱醇=9 : ^ 質譜（ESI+) : m/z=503, 505 [M+H]+ (46) 4-[(3_氣-4-氟-苯基）胺基]_6_[順式_4_(N_二甲基胺基羰 基-N-甲基-胺基）_環己烷_ι_基氧基]_7曱氧基喳唑啉 143729.doc •76- 201024269 反應係以N，N-二曱基胺甲醯氯進行。
Rf值：0.51(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : ^ 質譜（ESI+) : m/z=5〇2, 504 [M+H] + (47) 4-[(3_氯·4-氟-苯基）胺基]-6-(順式·嗎淋_4_基）叛 基]-Ν-曱基-胺基}-環己烷-1-基氧基）_7_甲氧基_喳唑啉 反應係以（嗎-4-基）碳醯氣進行。
Rf值：0.50(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : ^ 質譜（ESI+) : m/z=544, 546 [M+H]+ β (48) 4_[(3_氯_4_氟-苯基）胺基]-6-(順式·4·{Ν-[(嗎啉-4-基）磺 酿基]-Ν-曱基-胺基}-環己烷-ΐ_基氧基）_7_甲氧基-奎 唑琳 反應係在乙猜Ί7以（嗎ρ林-4 -基）續酿氣進行。
Rf值：0.24(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙猜/水/三氣 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=580, 582 [M+H] + (49) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[順式_4-(N-二甲基胺磺醯 鲁 基-N-曱基-胺基）-環己炫-1-基氧基]-7-甲氧基奎β坐淋 反應係在乙腈中以Ν，Ν-二甲基胺磺醯氣進行。
Rf值：0.53(矽膠，乙酸乙酯） 質譜（ESI+) : m/z=538，540 [M+H] + (50) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(反式-4-乙烧磺醢基胺基-環己烷-1-基氧基）-7-甲氧基-喳唑啉 反應係在二氣甲烷中以乙烷磺酸氯化物進行。
Rf值：0.41(矽膠，乙酸乙酯） 143729.doc •77- 201024269 質譜（ESI+) : m/z=509, 511 [M+H] + (5 1) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6·{ l-[(嗎啉-4-基）羰基]-哌 咬-4-基氧基}-7·乙氧基-p套α坐1^ 反應係以（嗎啉-4-基）碳醯氯進行。
Rf值：0.48(矽膠，二氣甲烷/曱醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=530, 532 [M+H]+ (52) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基 氧基）-7-乙氧基-喹唑啉
Rf值：0.50(矽膠，二氣甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=495, 497 [M+H] + (53) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[l-(2-甲氧基-乙醯基）-哌 淀-4-基氧基]-7-乙氧基-P套吐淋 反應係以甲氧基乙酸氯化物進行。 RHi : 0.40(矽膠，二氣甲烷/甲酵=20 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=489, 491 [M+H] + (54) 4-[(3-氣-4-1-苯基）胺基]-6-(1-甲烧續醯基_喊啶_4_基 氧基）-7-(2-甲氧基-乙氧基）-p查u坐p林
Rf值：0.47(矽膠，二氣甲烷/曱醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=525, 527 [M+H] + (55) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6-{l-[(嗎琳_4_基）獄基]_喊 啶-4-基氧基}-7-(2-曱氧基-乙氧基）_P奎唑琳 反應係以（嗎啉-4-基）碳醯氣進行。 心值：0.48(矽膠，二氣甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=560, 562 [M+H] + 143729.doc -78- 201024269 (56) 4-[(3-氣-4-氣-笨基）胺基]·&[ 4 A ft -7 (2-曱虱基·乙醯基）_哌 咬基氧基]_7-(2_甲氧基-乙氧基）+坐啉 反應係以甲氧基乙酸氣化物進行。
Rf值：0.48(石夕膠，二氣甲烷/甲醇: u 質譜（ESI+) : m/z=519, 521 [M+H]+ (57) 4-[(3-氯-4·氟-苯基）胺基]_6_( 、與武-4-乙醯基胺基-環己 烷-1-基氧基）-7-曱氧基_喳唑啉
反應係以乙酸酐進行。 熔點：281°C 質譜（ESI+) : m/z=459, 461 [M+H]+ (58) 4-[(3-氣-4·氣-苯基）胺基]_H順式_4_(2曱氧基乙酿基 胺基）-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-咹唾淋 反應係以甲氧基乙酸氣化物進行。
熔點：264°C 質譜（ESI+) : m/z=489, 491 [M+H] + (59) 4-[(3-氣-4_氟-苯基）胺基]-6-(順式_4_{Ν·[(哌咬小基）艘 基]-N-甲基-胺基}-環己院_1-基氧基）_7_甲氧基奎峻啉 反應係以（哌啶-1-基）碳醯氣進行。
熔點：253°C 質譜（ESI+) : m/z=542，544 [M+H] + (60) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順式_4_{1^-[(4-甲基-喊**井-1-基）羰基]-Ν_甲基-胺基}-環己烷·ι_基氧基）_7_甲氧基_ ρ奎峻I»林 反應係以（4-甲基-哌畊-1-基）碳醯氯-鹽酸鹽進行。 143729.doc -79- 201024269
熔點：262°C 質譜（ESI+) : m/z=557, 559 [M+H]+ ⑼4-[(3-氣_4_氟-苯基）胺基]-6-[順式_4_(N乙烷磺酿基喜 甲基-胺基）-環己烧-1-基氧基]-7-甲氧基^奎嗤琳 反應係在二氣甲烷中以乙烷磺酸氣化物進行。 ^值：0.19(已製備之逆相TLC板（E.Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=523, 525 [M+H] + (62) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{順式_4_[(嗎啉_4_基）羰基 胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基查唑嘛 反應係以（嗎琳-4-基）碳醯氣進行。
Rf值：0.33(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=530, 532 [M+H] + (63) 4-[(3-氣_4_氟-苯基）胺基]-6-{順式_4-[(嗎淋_4_基）讀醯 基胺基]-環己烧-1-基氧基}-7 -曱氧基套唾淋 反應係以（嗎淋-4-基）續醜氣進行。
Rf值：0.81(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質言酱（ESI+) : m/z=566，568 [M+H] + (64) 4-[(3 -乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-乙酿基-喊咬_4_基氧基）-7-曱氧基套唾琳 反應係以乙酸酐進行。
Rf值：0.30(石夕膠，乙酸乙酯/曱醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=417 [M+H] + 143729.doc -80- 201024269 (65) 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]曱氧基乙醯基）_哌 咬-4-基氧基]-7-甲氧基-P奎β坐淋 反應係以甲氧基乙酸氣化物進行。
Rf值：0.37(妙膠，二氣曱院/甲醇/濃氨水=9〇 : 1〇 :丄） •質譜（ESI+) : m/z=447 [M+H] + . (66) 4-[(3_乙炔基_苯基）胺基]-6-(1-甲烧續醯基^底咬4基 氧基）-7-甲氧基-喹唑啉 RHi : 0.59(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=9〇 :ι〇 : 〇 ❿ 質譜（ESI+) : m/z=453 [M+H] + (67) 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎淋-4-基）幾基](1展咬 4-基氧基}-7-甲氧基-p奎嗤淋 反應係以（嗎琳-4-基）碳醯氣進行。
Rf值：0.43(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 : 1〇 : ^ 質譜（ESI+) : m/z=488 [M+H] + (68) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[反式-4-(N-甲烷續酿基_n 甲基-胺基）-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喳嗤„林 ® Rf值：0.50(矽膠，二氯甲烷/曱醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=509, 511 [M+H] + (69) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(反式-4_{1\[-[(嗎„林_4_基）幾 基]-Ν-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基）-7-甲氧基^奎唾# 反應係以（嗎淋_4_基）破醯氣進行。
Rf值：0.54(矽膠，二氣甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=544, 546 [M+H] + (70) 4-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基）-苯基]胺基}-6-(l-甲烷磺 143729.doc -81- 201024269 醯基-哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喳唑啉-曱烷磺酸鹽 Rf值：0.58(已製備之逆相TLC板（E. Merck) ’乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=536 [M+H] + (71) 4-[(3-氯-4-[(3-氟-苄基）氧基]-苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺 醯基-哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基·喹唑啉 Rf值：0.80(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=587, 589 [M+H] + 實例4 4-[(3-氣-4-氟-苯基）坡基】_6-(順式-4-{[3-(嗎啉-4-基）丙基J罐 醮基胺基卜環己烷-1-基氧基）-7-甲氧基-唛唑啉
"XX
D 將23微升嗎啉添加於含6〇毫克4_[(3_氣_4_氟-苯基）胺 基]-6-{順式-4-[(3-氣-丙基）確酿基胺基]•環己烷」·基氧 基}-7·曱氧基4嗤琳之2毫升乙腈中，且使反應混合物回 流隔夜。為使混合物終止反應，因此將其置於乙酸乙醋中 且以水洗條。有機相以硫酸鎂脫水且蒸發。粗產物經石夕膠 管柱，以二氣甲烧/甲醇（9: υ作為溶離液純化。 產量：18毫克（理論之27〇/〇)
Rf值：0.36(梦膠，二氣甲烷/甲醇—^ 143729.doc -82· 201024269 質譜（ESI+) : m/z=6〇8, 610 [M+H] + 下列化合物係如實例4般製備： (1) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反式-4-{[3-(嗎啉_4_基）丙 基]績醯基胺基}-環己烷-1-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉
Rf值：0.16(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=608, 610 [M+H]+ (2) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基）-7·[4-(嗎淋-4-基）丁氧基]套唆淋 在100C下，於N-曱基p比洛林酮中，及碳酸納與破化納存 在下進行。
Rf值：0.18(矽膠，乙酸乙酯/曱醇/濃氨水=40 : 10 : 0.5) 質譜（ESI+) : m/z=531, 533 [M+H]+ (3) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基） -7-[4-(嗎琳-4·基）-丁基氧基]-p套嗤淋 在100°C下，於N-甲基毗洛啉酮中，及碳酸鈉與碘化鈉存 在下進行。
Rf值：0.32(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=80 : 20 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=517, 519 [M+H]+ (4) 4-[(3·氣-4-氟-笨基）胺基]-6-{1·[(嗎啉-4-基）-乙醯基]-哌 143729.doc -83- 201024269 °定-4 -基氧基} - p奎唾p 林 在周圍溫度下，於四氫呋喃中及Hiinig鹼存在下進行。
Rf值：0.30(矽膠，二氣甲烷/甲醇=9: 1) 質譜（ESI+) : m/z=500, 502 [M+H]+ (5) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-二甲基胺基乙酿基^底咬 4-基氧基）-p|：»坐》林 在周圍溫度下，於四氫味喃中及Htinig驗存在下進行。
Rf值：0.11(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=90 : 1〇 : ^ 質譜（ESI+) : m/z=458, 460 [M+H]+ (6) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-二甲基胺基乙酿基·旅。定 4-基氧基）-7-甲氧基-P套〇坐p·林 在周圍溫度下，於四氫呋喃中及Hiinig鹼存在下進行。
Rf值：0.19(矽膠，乙酸乙酯/曱醇/濃氨水=90 : 1〇 : j) 質譜（ESI+) : m/z=488, 490 [M+H] + ⑺4-[(3-氣-4-氟·苯基）胺基]_6-{1-[(嗎啉-4-基）_乙酿基]_喊 啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喳唑啉 在周圍溫度下，於四氫嗅喃令及Hiinig驗存在下進行。 質譜（ESI+) : m/z=530, 532 [M+H]+ 實例5 氣-4-氟-茉某、胺基i-6-((S)-吡咯啶氧基V7_ 基-P备峻淋二镰龄饞 含370毫克4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[(s)-i_(第：丁芙 氧基-羰基）-吡咯啶-3-基氧基]-7-甲氧基-喹唑琳之5毫升二 $炫溶液與0.32毫升濃鹽酸合併’且在周圍溫度下授拌隔 143729.doc -84- 201024269 夜。形成之沉殿物經抽氣過濾且以大量二呤烷洗滌。粗產 物洛於少量甲醇中，且添加相同量之乙酸乙酯再沉澱。因 此所得之白色固體經抽氣過濾且乾燥。 產量：200毫克（理論之57〇/〇)
熔點：281°C 質譜（ESI+) : m/z=389, 391 [M+H] + 下列化合物係如實例5般製備： ⑴4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(哌啶_3_基氧基）_7_甲氧基-Φ 4 °坐p林-二鹽酸鹽
熔點：263°C 質譜（ESI+) : m/z=403, 405 [M+H] + (2) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[ 1-(2-胺基-乙基）-哌啶-4-基 氧基]-7-曱氧基-喳唑啉-二鹽酸鹽
熔點：277°C 質譜（ESI+) : m/z=446, 448 [M+H] + (3) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(3-胺基-環己烷-1-基氧基） ® -7-甲氧基-喳唑啉-二鹽酸鹽 質譜（ESI+) : m/z=417, 419 [M+H] + (4) 4-[(3-氣-4-氣-苯基）胺基]-6-(四氫？比喃-4-基氧基）_7_(2· 胺基乙氧基）-喹唑啉-二鹽酸鹽 在二氣甲烷中以異丙醇鹽酸（5-6Μ)進行。
Rf值：0.58(已製備之逆相TLC板（E. Merck) ’乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=433, 435 [M+H] + 143729.doc -85- 201024269 (5) 4-[(3-氣_4_氟-苯基）胺基]冬（四氫吡喃_4基氧基）_7·(3· 胺基-丙基氧基）_ρ奎唾淋_二鹽酸鹽 在二氯甲烷中以異丙醇鹽酸（5-6Μ)進行。
Rf值：0.44(已製備之逆相TLC板（Ε. Merck)，甲醇/5%氣化 納水溶液=7 : 質譜（ESI+) : m/z=447, 4的[m+H]+ (6) 4-[(3-氣-4-氟·苯基）胺基]-6-[l-(2-胺基-乙基）-哌啶-4-基 氧基]-峻唾淋-二鹽酸鹽
Rf值：0.50(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 ⑩ 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=416, 418 [M+H] + (7) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(順式-4-甲基胺基-環己烷-1-基氧基）-7-甲氧基·ρ|：唾淋-二鹽酸鹽 在二氯曱烷中以異丙醇鹽酸（5-6 Μ)進行。
Rf值：0·35(已製備之逆相TLC板（Ε，Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=431，433 [M+H]+ ❹ (8) 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉-二鹽酸鹽 在二氣甲烷中以異丙醇鹽酸（5-6M)進行。
Rf值：0.50(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=375 [M+H] + (9) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反式-4-曱基胺基-環己烷- 143729.doc -86 - 201024269
1-基氧基）-7-曱氧基-峻。坐琳-二鹽酸鹽 熔點：251°C 質譜（ESI+) : m/z=431，433 [M+H] + (10) 4-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基）-苯基]胺基}_6-(哌啶-4-基氧基）-7-曱氧基-p查嗤淋-二鹽酸鹽
Rf值：0.50(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=458 [M+H] + (11) 4-( {3 -氯-4-[(3-敗节基）氧基]-苯基}胺基）-6-(ν»瓜咬-4-基 氧基）-7-甲氧基-ρ套σ坐琳二鹽酸鹽 1值：0.3 8(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=507, 509 [M+H] + (12) 4-{[3-甲基-4-(p比咬-3-基氧基）-苯基]胺基}-6-(反式-4-胺基環己烷-1-基氧基）-7-甲氧基-喳唑啉二鹽酸鹽
Rf值：0.58(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=472 [M+H] + (13) 4-({3 -氯- 4-[(3-敗爷基）氧基]-苯基}胺基）-6-(反式-4-胺 基環己烷-1-基氧基）-7-甲氧基-喳唑啉二鹽酸鹽 1值：0.48(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=523, 525 [M+H] + 實例6 143729.doc 87· 201024269 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基卜6-(四氫吡喃-4-基氧基）-7-羥基-峻 唑啉 使9.00克4-[(3 -氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氯p比喃_4_基氧 基）-7-芊基氧基-喳唑啉-鹽酸鹽及50毫升三氟乙酸之混合物 加熱至100C 1.5小時。接著使反應混合物蒸發且將殘留物 置於10毫升乙腈中。將該溶液劇烈攪拌逐滴加於1〇〇毫升 飽和碳酸氫鈉溶液中。1.5小時後，抽氣過濾形成之沉澱物 且以水洗滌數次。粗產物與***攪拌，抽氣過濾且乾燥。 產量：5.90克（理論之87%)
Rf值：0.21(矽膠，乙酸乙酯） 質譜（ESI+) : m/z=390, 392 [M+H] + 下列化合物係如實例6般製備： (1) 4-[(3-氣-4·氟-苯基）胺基]_6-((S)-四氫吱β南-3-基氧基）-7- 經基奎唾林
Rf值：0.44(石夕膠，乙酸乙g旨/曱醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=376, 378 [M+H]+ 實例7 4-【(3-氯-4-氟-苯基）胺基卜6-(四氩吡喃_4_基氡基）_7丨3_(嗎 淋-4-基）-丙基氧基】-峻峻淋 在80°C下使含300毫克4-[(3-氣-4-氟_苯基）胺基]-6-(四氫 吡喃-4-基氧基）-7-羥基·喳唑琳、13〇毫克3-(嗎淋-4-基）-丙 基氣化物及530毫克碳酸鉀之5毫升N，N_二甲基甲醯胺混合 物擾拌隔夜。為終止反應，因此以25毫升水稀釋反應混合 物’且以乙酸乙醋萃取。合併之有機相以飽和氣化鈉溶液 143729.doc -88- 201024269 洗滌，以硫酸鎂脫水且蒸發。殘留物與***攪拌，經抽氣 過濾且乾燥。 ' 產量：250毫克（理論之63%)
熔點：205°C 質譜（ESI+) ·· m/z=517, 519 [M+H] + 下列化合物係如實例7般製備： (1) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫比喃_4_基氧基）_7_[2_ (嗎ρ林-4-基）-乙氧基]-p奎嗤淋
Rf值：0.33(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=4〇 : : 〇 5) 質譜（ESI+) : m/z=503, 505 [M+H] + (2) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫p比喃-4-基氧基）-7-乙 氧基_ p奎η坐淋
Rf值：0.76(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 : 1〇 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=418, 420 [M+H] + (3) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-((S)-四氫呋喃_3_基氧基） • 7 - [ 3 -(嗎11林-4 -基）-丙基氧基]-咬°坐淋
Rf值：0.20(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 : 1〇 : 1) 質譜（ESI·) : m/z=501，503 [Μ-ΗΓ (4) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基） -7-[2-(嗎啉-4-基）-乙氧基]-喹唑啉
Rf值：0.19(矽膠，乙酸乙酯/曱醇/濃氨水=90 : 10 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=489, 491 [M+H] + (5) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫峨喃-4-基氧基）-7-(2-曱氧基-乙氧基）-p奎唑淋 143729.doc -89- 201024269
Rf值：0.57(矽膠’二氣曱烷/甲醇=9 : U 質譜（ESI+) : m/z=448, 450 [M+H]+ (6) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基）_7_[2_ (第三丁基氧基羰基胺基）-乙氧基]-喹11 坐啉
Rf值：0.64(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=95 : 5 : 0.1) 質譜（ESI+) : m/z=533, 535 [M+H] + (7) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基 (第三丁基氧基羰基胺基）-丙基氧基]-喹唑啉
Rf值：0·74(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=95 : 5 : 〇.1) 質譜（ESI+) : m/z=547, 549 [Μ+Η]+ 實例8 4-[(3 -氯-4-氟-苯基）坡基]-6-(旅咬-4-基氧基）-峰电琳 將含4.55克4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-三氟乙醢基_喊 咬-4-基氧基）-峻嗤p林-鹽酸鹽之35毫升甲醇溶液與13毫升 (3N)氫氧化鈉溶液合併，且在周圍溫度下攪拌半小時。為 終止反應’因此以水稀釋反應混合物，且以乙酸乙酯萃取 。合併之有機相以飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水且 蒸發。殘留物與***攪拌，經抽氣過濾且乾燥。 產量：3.00克（理論之89%)
Rf值：0_48(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸= 50: 50: 1) 質譜（ESI+) : m/z=373, 375 [M+H] + 下列化合物係如實例8般製備： (1) 4-[(3-氣-4-氟·苯基）胺基]_6-(哌啶_4_基氧基）-7-曱氧基- 143729.doc •90- 201024269 峻唾P林
Rf值：0.20(矽膠，二氣曱烷/甲醇/濃氨水=90 : 1〇 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=417, 419 [M+H] + (2) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(哌啶-4-基氧基）-7-(2-甲氧 基-乙氧基）-p奎哇淋
Rf值：0.10(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=447, 449 [M+H] + 實例9 4-【(3-氣-4-氟·苯基）胺基】-6-{l-[(乙基胺基）羰基】·哌啶-4-基氧基}-7_甲氧基-喳唑啉 在周圍溫度下，於四氫呋喃中使4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺 基]-6-(哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喳唑啉與異氫酸乙酯反應 製備。
Rf值：0.53(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=474, 476 [M+H] + 下列化合物係如實例9般製備： (1) 4-[(3-氣-4_氟-苯基）胺基]-6-{1-[(異丙基胺基）羰基]-哌 啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喳唑啉
熔點：236°C 質譜（ESI·) : m/z=486, 488 [M-H]· (2) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6_{1-[(苯基胺基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
Rf值：0.70(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=95 : 5 : 0.1) 質譜（ESI+) : m/z=522, 524 [M+H]+ 143729.doc •91- 201024269 (3) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(順式_4_{N-[(乙基胺基）夢炭 基]-N-甲基-胺基}-環己烧-1-基氧基）_7_甲氧基-P查林 Rf值：0.38(矽膠，二氣曱烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=502, 504 [M+H]+ 實例10 4-[(3-氯-4-氟-苯基）肢基】-6-{1-丨（二甲基胺基）羰基甲基]-哌 唆-4-基氧基}-峻峻淋 在周圍溫度下，於N，N-二甲基甲酿胺中及碳酸钟存在下 ，使4-[(3 -氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(嗓咬-4-基氧基）-«»套唾p林與 2-氣-Ν,Ν-二甲基乙醯胺反應製備。
Rf值：0.24(矽膠，二氣甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=458, 460 [M+H]+ 下列化合物係如實例10般製備： (1) 4-[(3-氯-4-氟·苯基）胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基）羰基甲基]-味°定_ 4 -基氧基}-峻。圭p林
Rf值：0.42(已製備之逆相TLC板（Ε· Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=500, 502 [M+H] + (2) 4-[(3 -氣-4-氟-笨基）胺基]-6-(1-胺基幾基甲基底咬-4-基 氧基）-7-曱氧基奎β坐淋
熔點：251°C 質譜（ESI+) : m/z=460, 462 [M+H]+ (3) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(二曱基胺基）羰基曱 基]-旅咬-4-基氡基}-7-曱氧基-4°坐淋 143729.doc -92- 201024269
熔點：233°C 質言普（ESI+) : m/z=488, 490 [M+H] +
⑷4-[(3-氣_4_氟-苯基）胺基]-6]1^嗎淋·4·基）幾基甲基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹°坐淋 熔點：245°C 質譜（ESI+) : m/z=530, 532 [M+H] + (5) 4-[(3-氣-4-氣-苯基）胺基]_6-[l-(2-曱乳基乙基）底咬_4_ 基氧基]-7_甲氧基-喹唑啉
• 熔點：178UC 質譜（ESI+) : m/z=461，463 [M+H] + (6) 4·[(3-氣氟-苯基）胺基]-6-{l-[2-(2-氧基p比嚷咬_1_基） 乙基]-哝啶-4-基氧基}-7·甲氧基-喹唑啉
熔點：234°C
Rf值：0.28(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=90 : 1〇 : ^ 質譜（ESI+) : m/z=514, 516 [M+H] + 實例11 M(3-氣-4-氟-苯基）胺基】·6-{1_[(四氩吡喃_4-基）羰基]哌 啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 將90毫克1-羥基·1Η-笨并***及25〇毫克2(1Η苯并***_ 1-基）-1，1，3,3-四甲基脲鑌-四氟硼酸鹽添加於含3〇〇毫克4_
圍溫度下攪拌隔夜。為終止反應， F。使反應混合物在周 因此使其以25毫升乙酸 143729.doc _93· 201024269 乙酯合併，且以水10%碳酸鈉溶液及飽和氣化鈉溶液洗滌 。有機相以硫酸鎂脫水且蒸發。殘留物與少量乙酸乙醋挽 拌，經抽氣過濾且乾燥。 產量：250毫克（理論之77%)
Rf值：0.43(碎膠’乙酸乙酯/曱醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : ^ 質譜（ESI+) : m/z=515, 517 [M+H] + 下列化合物係如實例11般製備： ⑴‘[(3-氣-4-1-苯基）胺基]_6-{反式-4-[(四氫口比鳴_4_基）幾 基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喳唑琳 Rf值：0.44(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : ^ 質譜（ESI+) : m/z=529, 531 [M+H] + (2) 4-[(3-氣-4-1-笨基）胺基]-6-(順式-4-{N_[(四氫峨喃_4_ 基）叛基]-N-甲基-胺基}-環己烧-1-基氧基甲氧基套 。坐淋
Rf值·· 0.31(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=543, 545 [M+H] + (3) 4-[(3-氣-4·敗-苯基）胺基]-6-{ 1 -[(R)-(四氫p夫喃_2_基）幾 基]-略咬-4-基氧基}-7-曱氧基奎嗤淋
熔點：243°C (4) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(S)-(四氫卩夫喃_2_基）幾 基]-略咬-4-基氧基}-7-曱氧基-4°坐淋
Rf值：0·34(矽膠，乙酸乙酯/曱酵/濃氨水=90 : 1〇 : ^ (5) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6·{1-[(2-甲氧基乙基）幾基]瓜 啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喳唑啉 143729.doc • 94- 201024269
Rf值：0.31(石夕膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=9〇 :⑺：u 質譜（ESI+) : m/z=487, 489 [M_H]_ 實例12 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胲基】_6_{1_[([14i氧雜吖庚因4基）羰 基】-哌啶-4-基氧基}-7_子氧基_喹唑啉 將4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(喊咬_4_基氧基）_了曱氧 基-喳唑啉-二鹽酸鹽及L05毫升三乙胺添加於含9〇〇毫克卜 甲基-3-[(Π，4]氧雜吖庚因-4-基）幾基]_3Η•咪哇小錯_蛾之1〇 鲁 €升二氣甲烧中。使黃色懸浮液在周圍溫度下搜拌約24小 時。為終止反應，因此使反應混合物與5〇毫升二氣甲烷合 併，且以水以及10%檸檬酸萃取。有機相以飽和氣化鈉溶 液洗滌，以硫酸鎂脫水且蒸發。殘留物經矽膠管柱，以二 氣甲烧/甲醇/♦氨水作為溶離液層析。所得產物與***攪 拌，經抽氣過濾且乾燥。 產量：800毫克（理論之80%)
Rf值.0.30(石夕膠’二氣甲烷/甲醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : 〇 質譜（ESI+) : m/z=530, 532 [M+H] + 下列化合物係如實例12般製備： (1) ‘[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6[(順式_2,6_二曱基-嗎啉_ 4-基）羰基]-嗓啶_4_基氧基卜7-甲氧基_喹唑淋 心值.〇.41(發膠’乙酸乙醋/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1) 貝谱（ESI+) : m/z=544, 546 [M+H] + (2) 4 [(3-氯_4-氟-苯基）胺基卜曱基_嗎啉_4基） 羰基l·哌啶基氧基}_7_甲氧基_喹唑啉 143729.doc -95- 201024269
Rf值：0.50(石夕膠，乙酸乙酯/甲酵/濃氨水=90 : 10 : U 質譜（ESI+) : m/z=530, 532 [Μ+Η]+ (3) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(S，S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙 環[2.2.1]庚-5-基）羰基]-哌啶-4-基氧基甲氧基-喳唑 琳
熔點：193°C (4) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(Ν-甲基-N-2-曱氧基乙 基-胺基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
熔點：171°C (5) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(Ν-甲基-N-3-曱氧基丙 基-胺基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉
Rf值：0.23(矽膠，二氣甲烷/曱醇/濃氨水=90 : 10 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=532, 534 [M+H] + 實例13 M(3-氣-4-氟·苯基）胺基甲基_喊啶_4_基氧基）_7_己 氧基-凌峻味· 將35微升之37%福馬林溶液及11〇毫克三乙醯氧基硼氰化 鈉添加於含175毫克4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(哌啶-4-基 氧基）-7-乙氧基-喳唑啉之丨毫升四氫呋喃中。使反應混合 物在周圍溫度下攪拌約四小時。為終止反應，因此添加5 毫升飽和碳酸氫鈉溶液，且使混合物充分攪拌。接著添加 20毫升乙酸乙酯，且分離水相。有機相以水及飽和氣化鈉 冷液洗滌，以硫酸鎂脫水且蒸發。殘留物與二異丙基醚攪 拌’經抽氣過濾且乾燥。 143729.doc 201024269 產量：144毫克（理論之80%)
Rf值：0.80(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=60 : 10 : 1) 質譜（ESI+) ·· m/z=431，433 [M+H]+ 下列化合物係如實例13般製備： (1) 4-[(3 -氣-4-氣-苯基）胺基]-6-(1-甲基底。定-4-基氧基） ' -7-(2-甲氧基-乙氧基）_p查唾p林
Rf值：0.85(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=60 : 10 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=461，463 [M+H]+ Ο (2) 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-峻"坐淋-鹽酸鹽
Rf值：0·26(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=389 [Μ+Η] + (3) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(反式-4-二甲基胺基-環己 烷-1-基氧基）-7-曱氧基-喳唑啉 Rf值：0.80(氧化鋁，二氣甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=445, 447 [M+H] + ® (4) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-S-(l-乙基-哌啶-4-基氧基）-7- 甲氧基-喳唑啉鹽酸鹽 以乙醛進行。
Rf值：0·44(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=431，433 [M+H] + (5) 4-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基）-苯基]胺基}-6-(l-甲基-哌 啶-4-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉 143729.doc -97- 201024269
Rf值：0.68(矽膠，二氣曱烷/甲醇/濃氨水=60 : l〇 : u 質譜（ESI+) : m/z=472 [M+H] + (6) 4-({3-氣-4-[(3-氟苄基）氧基]-苯基}胺基）-6-(1 -甲基_旅 啶-4·基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉 Rf值·· 0.70(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=90 : 10 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=523, 525 [M+H] + 實例14 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基】(第三丁基氧基羰基）_哌啶_4_ 基氡基】_7_甲氧基-喹唑琳 使含3.00克4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6·羥基-7-甲氧基-喳 嗅啉、4.50克1-(第三丁基氧基羰基(對甲苯磺醯基氧基 )-哌啶及2.90克碳酸鉀之30毫升N，N-二曱基甲醯胺之混合 物在60°C下攪拌二天。為終止反應，因此使混合物與200 毫升乙酸乙醋混合並且以水萃取。有機相以飽和氯化納溶 液洗滌，以硫酸鎂脫水且蒸發。粗產物在矽膠管枉上以二 氯甲烷/甲醇/濃氨水作為溶離液純化。 產量：3.25克（理論之67%)
Rf值：0.25(石夕膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=95 : 5 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=475 [M+H] + 下列化合物係如實例14般製備·· (1) 4-[(3-乙炔基_苯基）胺基]·6_(四氫吡喃_4基氧基）_7_甲氧 基-Ρ套β坐ρ林
Rf值：0.40(石夕膠’二氣曱烷/甲醇/濃氨水=9〇 : 1〇 : υ 質譜（ESI+) : m/z=376 [M+H] + 143729.doc 201024269 (2) 4-({3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]-苯基}胺基）-6-(四氫吡喃_ 4-基氧基）-7-甲氧基-喳唑啉
Rf值：0.32(矽膠，二氯曱烷/曱醇=20 : 1) 質譜（ESI+) ·· m/z=510, 512 [M+H]+ (3) 4-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基）-苯基]胺基}-6-(四氫吡喃_ 4-基氧基）-7-甲氧基-喳唑啉 Rf值：0.55(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=459 [M+H]+ • (4) 4-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基）-苯基]胺基}-6-(l-第三丁 基氧基羰基-哌啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喳唑啉 Rf值：0.40(矽膠，二氯曱烷/曱醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=558 [M+H]+ (5) 4-({3-氣-4-[(3-氟芊基氧）氧基]-苯基}胺基）-6-(1-第三丁 基氧基羰基-哌啶-4-基氧基）·7·曱氧基-p奎唑啉 Rf值：0.65(矽膠，二氣甲烷/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=609, 611 [M+H] + ® (6) 4-{[3-曱基-4-(ι»比咬-3-基氧基）-苯基]胺基}-6-[反式_4· (第三丁基氧基羰基胺基）-環己烷_1_基氧基]_7-甲氧基_ ϊτ奎口坐ρ林 所用之烷化劑，順式-4-(第三丁基氧基羰基胺基） 甲基苯基磺醯基氧基）-環己烷（質譜（ESI+) : m/z=370 [M+H]+)係藉由使順式-4-(第三丁基氧基羰基胺基）_環己醇 與4-甲基苯基-磺醯氯在吡啶中反應製備。 質譜（ESI+) : m/z=572 [M+H] + 143729.doc •99- 201024269 (7) 4-[(3-甲基-4-[(3-氟芊基）氧基]-苯基）胺基]_6_[反式~4_ (第三丁基氧基羰基胺基）-環己烷-1-基氧基]-7-甲氧基_ P套哇淋 所用之烷化劑’順式-4-(第三丁基氧基羰基胺基） 甲基苯基磺醯基氧基）-環己烷（質譜（ESI+) : m/z=370 [M+H]+)係藉由使順式_4_(第三丁基氧基羰基胺基）·環己醇 與4-甲基苯基-磺醯氣在吡啶中反應製備。 質譜（ESI+) : m/z=623, 625 [M+H]+ 實例15 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胲基】-6-{l-[2-(第三丁基氧基羰基脒 基）-己基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喳唑啉 使含410毫克4-[(3 -氣- 4- fL -苯基）胺基]-6-(u辰咬-4-基氧 基）-7-曱氧基-，奎《坐淋·二鹽酸鹽、240毫克N-(第三丁基氧 基幾基）-2-漠-乙基胺及3 60毫克碳酸卸之5毫升Ν,Ν-二曱基 甲醯胺混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。接著添加8〇毫克 Ν-(第三丁基氧基羰基）-2-溴-乙胺，且再使反應混合物於 周圍溫度下攪拌四小時。為終止反應，因此以水稀釋且 以乙酸乙酯萃取。合併之有機相以飽和氣化納溶液洗務 ，以硫酸鎂脫水且蒸發。殘留物經矽膠管柱，以乙酸乙 酯/甲醇（95 : 5至90 : 1)層析。 產量·· 370毫克（理論之79%)
Rf值·· 0_33(已製備之逆相TLC板（E. Merck)，乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI·) : m/z=544, 546 [M-H]· 下列化合物係如實例1 5般製備： 143729.doc -100- 201024269 (1) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[2-(第二丁基氧基截基胺 基）-乙基]-哌啶-4-基氧基}-喹唑啉 心值：0.38(已製備之逆相TLC板（E. Merck) ’乙腈/水/三氟 乙酸=50 : 50 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=516，518 [M+H] + 實例16 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基卜6-{l-[(3-甲氧基丙基-胺基）_羰 基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-嗤唑啉 在60°C下使4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]·6-{1-[(4-硝基苯基 氧基）-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喳唑啉與3-甲氧基 丙基胺反應製備。
Rf值：0.33(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水=90 : 1〇 : 1) 質譜（ESI+) : m/z=518, 520 [M+H] + 下列化合物係如實例16般製備： ⑴4·[(3-氣-4-氣-苯基）胺基]·6-{ΐ-[(2·甲氧基乙基-胺基）_羰 基]-哌啶-4-基氧基}_7_甲氧基-喳唑啉 質譜（ESI+) : m/z=504, 506 [Μ+Η]+ 下列化合物亦可如前述實例般及文獻之其他已知方法 製備： 143729.doc 101 - 201024269 實例編號 結構 (1) ：Χλ, ψ ta:〜〇 (2) (3) :χχ, ρ (4) CXXN ρ ύα — φ (5) :χχ. ρ (6) ：»Ν ρ (7) CXXN Q to:^〇 (8) cxxN ψ to:一o 143729.doc •102- 201024269
143729.doc 實例編號 結構 (9) I . (10) (11) CXXN ρ (12) (13) :χχ, ρ vCC°〇^0 (14) cXx, p W：^, (15) ：xx, ρ ύα:〜。、 (16) ta:^ -103- 201024269 實例編號 結構 (17) IXX, Q (18) (19) :众。 ta:〜q (20) ύα:〜q ο (21) ：αΝ。 0〇C〜Q、 0 (22) (23) :χχ。 (24) :χχΝ ρ 143729.doc -104- 201024269
實例編號 結構 (25) (26) 9 (27) CXXN 0 ta:^0〇 (28) n0〇C;O、v- (29) cxx, 〇a;xi^o (30) XX ta；u^0〇 (31) Xk ta;TX (32) Λ ta；O^0 143729.doc -105- 201024269 實例編號 結構 (33) :χχ. (34) (35) Χκ 一 V P6) :众 (37) Χκ ta；OJlN (38) cXxN to;cuiT (39) :xx, ta；X)ar (40) XX to；Oa〇 143729.doc -106- 201024269
實例編號, 結構 (41) (42) (43) Λ (44) :巧 (45) (46) :xv 二t5 (47) cXX, n0CC;XX^n (48) cXx, Νόα：Ό^Λ. 143729.doc -107- 201024269 實例編號 結構 (49) A όοςο 二Ό (50) (51) :χχΝ (52) ：χχ. (53) ：ΧλΝ (54) :χχ • 0 (55) ιχχ. όα；ογ (56) ：χχΝ όαρ丫、 143729.doc -108- 201024269
實例編號 結構 (57) CXXN 1¾¾ (58) cxx. (59) cXxN (60) A to；orr (61) ta；Oro (62) XS N^CC;XVv 1 0 0 (63) CXX όα；χχΓι (64) cxx. 143729.doc -109- 201024269
i實例編號 結構 (65) (66) (67) Λ (68) :xx (69) :众 (70) ：nN (71) :χχ w；ola. (72) :xx to;nA 143729.doc -110- 201024269
實例:編號 結構 (73) :χχΝ 又彳 (74) Χκ (75) XV ^a;xu〇 (76) ：xx. (77) IXX, ta;a 吖、 (78) ：χχΝ ^οςο^、 (79) :χχ卜 (80) cxx 143729.doc -Ill - 201024269 實例編號 結構 (81) ΙΧλΝ ' 0a;xxju (82) (83) ΐχχΝ 〇a；OLNJLi (84) cxxN ta;xxu、 (85) :χχΝ (86) ：xx (87) ：xxN W；XX^V ' 0 (88) ^XXXX^r 1 0 143729.doc -112- 201024269 ❿ 實例編號 結構 (89) (90) ta;xx 二t> (91) (92) (93) Λ ta;xx_^N_ (94) :xx (95) :xxN (96) Xk ta;xx—4 143729.doc -113- 201024269 實例編號 結構 (97) to:^c〇 (98) 、為 w：^〇 (99) Λ ψ ύα：^0 (100) Sxx Q όα：^0 (101) ρ ta：^c〇 (102) (103) 及XX。 ta:—0 143729.doc -114- 201024269 實例編號 結構 (104) ooa。 ta:^〇 (105) (106) XX。 (107) :χχ , (108) c^aN (109) ：χχΝ (110) CXX toxx (111) ΧλΝ i^a°Or〇. 143729.doc -115- 201024269 實例編號 結構 (112) :χχ 0 (113) (114) :xx (115) cXiN (116) ：riN όχα、 I (117) :XX Ν&ς.α 二。 (118) (119) ；XXN 0a;aN_Ni 143729.doc •116- 201024269
實例編號 結構 (120) cXlN α n6xcw 人 1 υ (121) :χχ (122) :χχ (123) :χχ / (124) :众 〇 .Νόα;^>乂 (125) Λ, ☆χο丫ο 1 ο (126) :χχ ΦΧ〇ν〇 1 0 143729.doc -117- 201024269 實例編號 結構 (127) :xx (128) ：χχΝ 1 0 (129) (130) :χχ Q. (131) :χχ Νόα:ον^ 1 ο (132) αΧ^ος〇ν〜 1 0 (133) :众 taxv—。、 1 ο 118- 143729.doc 201024269
143729.doc -119- 201024269
實例編號 結構 (140) :χχ c Ν6χτΧν〇 I 0 (141) (142) :xx (143) :xx (144) :xx Νόοςο 一。、 (145) :xx ¢0004 I (146) :xx I 143729.doc 120- 201024269
實例編號 結構 (147) XX α ι (148) C :όα:ϋ I I (149) cXiN ύα;χ)^Λ0〇 (150) ：ΧλΝ ύοςο—r Τ ο (151) :χχ Νόοςο—r (152) Frx I 0 (153) ρχχ ύΧ〇—丫 v I 0 143729.doc -121 - 201024269 實例編號 結構 (154) :xx * 0 (156) :χΐΝ α όχο—γΟ ι S (157) ：ΧΙΝΗ ύ〇〇α 一7 I ο (158) :χχΗ Νίχο 一9 1 0 (159) :χχΗ ία:Ό 一？ 1 0 (160) :χχ Νό〇0〇—4, ι ΰ 143729.doc -122- 201024269
實例編號 結構 (161) (162) α^^55^N (163) oca (164) 0:¾ ύ〇ς〇Ί (165) jXaNH Νόα；ΌΊ (166) cXxN ύα;χτ (167) :χχΗ 〇 ύα:Ό 人 I 143729.doc -123- 201024269 實例編號 結構 (168) Λ 〇 叙Ό人。、 I (169) 〇 Ν^α:Ό 〇 I (170) ：XIN Q toe〜q (171) :XX ζ) ο (172) :χχΝ ρ tec〜9 0 (173) :χχ。 ύα:〜9 0 143729.doc -124- 201024269
實例編號 結構 (174) :XX Q (175) ：XIN p ΝΑ^γ° 0 (176) :xx ρ o (178) :xx ρ iVr0 (179) ；XXN ρ N^T^T° 、人A〇〜 ο (180) :xx p ΝΛγ^γ-° 0 143729.doc 125- 201024269 實例編號 結構 (181) :ΧΧ ρ Ο (182) ；XXN Q Ν·Λγ^/° o (183) ：χχΝ ρ Nix〜v、 0 (184) :χχΝ ψ N&C 〜丫o (185) ：χχΝ p Νόα:〜丫。 (186) :χχΗ。 fSrr0 h 0 143729.doc -126- 201024269 實例16 含75毫克活性物質之包衣鈹劑 1旋劑蕊含量： 活性物質 75.0毫克 填酸妈 93.0毫克 玉米殿粉 35.5毫克 聚乙烯基吡略啶酮 10.0毫克 羥基丙基曱基纖維素15.0毫克 • 硬脂酸鎂 1.5 ^ 230·0毫克 製備： 使活悻物質與磷酸鈣、玉米澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮、 羥基丙基甲基纖維素及一半特定量之硬脂酸鎂混合。在錠 劑製造機中製造直徑13毫米之中空，且使用適當之機械以 1.5毫米之網目尺寸過篩研磨，且與其餘硬脂酸鎂混合。使 細粒於打錠機中壓著，形成所需形狀之錠劑。 蕊重量：230毫克 模嘴：9毫米凸面 因此製備之錠劑蕊塗佈基本上包含羥基丙基甲基纖維素 之薄膜。最終塗覆係以蜜蠟拋光。 塗佈錠劑之重量：245毫克 實例17 含100毫克活性物質之焚劑 組成： 143729.doc -127· 201024269 1錠含： 活性物質 乳糖 玉米澱粉 聚乙烯基吡咯啶酮 硬脂酸鎂 100.0毫克 80.0毫克 34.0毫克 4.0毫克 2.0毫克 220.0毫克 製備方法： 將活性物質、乳糖及澱粉混合在一起，且以聚乙烯基吡 咯啶酮水溶液均勻潤濕。經潤濕之組合物經過篩〇毫米 網目尺寸）且在5(TC之堆疊型乾燥機中乾燥後，再度過筛 (1.5毫米網目尺寸）且添加潤滑劑。壓縮最終混合物形成旋 劑。 錠劑之重量：220毫克 直徑· 10毫米，雙平面，在雙面上切割且在一面上切凹 槽。 實例18 含ISO毫克活性物質之錠劑 組成： 1錠含： 50.0毫克 89.0毫克 40.0毫克 10.0毫克 活性物質 粉末狀乳糖 玉米澱粉 膠體氧化石夕 143729.doc -128- 201024269 10.0毫克 1.0毫吉. 300.0毫克 聚乙稀基p比嘻咬_ 硬脂酸鎂 製備： 與乳糖、玉米澱粉及氧化梦混合之 〈活性物質以20%聚乙 烯基峨洛㈣水溶液潤濕，且通過15毫米網目尺寸之筛網 。使在45°C乾燥之細粒再度通過相同篩網，且與特定量之 硬脂酸鎂混合。由該混合物壓著錠劑。
錠劑重量：300毫克 模嘴：10毫米，平板狀 實例19 含ISO毫克活性物質之硬明膠謬囊 1膠囊含： 活性物質 50.0毫克 玉米澱粉（乾燥） 約80.0毫克 乳糖（粉末狀） 約87.0毫克 硬脂酸鎂 3.0毫克 約420.0毫克 製備： 使活性物質與賦型劑混合，通過〇 · 7 5毫米網目尺寸之篩 網’且使用適當裝置均勻混合。將最終混合物充填於大小 1硬明膠膠囊中。 膠囊充填：約320毫克 膠囊殼：大小1硬明膠膠囊 143729.doc • 129- 201024269 實例20 含150毫克活性物質之栓劑 1栓劑含： '活性物質 150.0毫克 聚乙二醇1500 550.0毫克 聚乙二醇6000 460.0毫克 聚氧伸乙基山梨糖醇甘單硬脂酸酯 840.0奎券. 2〇〇〇.〇毫克 製備： 栓劑之總量經溶解後，將活性物質均勻分散於其中 將融溶物倒入冷卻之模具中。 實例21 含50毫克活性物質之懸浮液 100毫升懸浮液含： 活性物質 1.00 克 羧基曱基纖維素-Na-鹽 0.10 克 對-羥基苯甲酸曱酯 0.05 克 對-羥基苯甲酸丙酯 0·01 克 葡萄糖 10.00 克 甘油 5.00 克 70%山梨糖醇溶液 20.00 克 加味劑 0.30 克 蒸館水 100毫升 製僑： 143729.doc 201024269 將蒸餾水加熱至7(rc。將 ..., T 土及丙基對-經基苯甲酸酯 與甘油合併，且在擦柱-ρ· 甘, … 在攪拌下於其中溶解羧基甲基纖維素之鈉 |。/合液冷卻至周圍溫度， 又且添加活性物質，且以攪拌均 勻分散於其t。添加糖、山犁糖醢” ㈣勺 山柒糖醇溶液及加味劑且溶解後 ，使必洋液在攪拌下抽真空去除空氣。 5毫升之懸浮液含5〇毫克之活性物質。 實例22 含1〇毫克活性物質之安瓶
1〇,〇毫克 2·〇毫升 活性物質 0.01 N鹽酸適量之兩次蒸餾水 製備： 將活性物質溶於所需量之⑽ΝΗα中，以通用Μ 過濾之無菌水形成等滲壓，且移入2毫升安瓶中。 實例23 含50毫克活性物質之安瓶
組成： 50·〇毫克 10·0毫升 活性物質 0.01 Ν鹽酸適量之兩次蒸餾水 製備： 將活性物質溶於所需量之〇.〇1 Ν阳中，以通用之鹽 過濾之無菌水形成等滲壓，且移入1〇毫升安瓶中。 實例24 含5毫克活性物質之粉末吸入用膠囊 143729.doc • 131 - 201024269 1膠囊含： 活性物質 5.0毫克 吸入用乳糖 15.0臺香. 20.0毫克 製備： 使活性物質與吸入用乳糖混合。將混合物包裝入膠囊製 造機之膠囊中（空膠囊之重量約50毫克）。 膠囊之重量：70.0毫克 膠囊之大小=3 實例25 含2.5毫克活性物質之手持物化氣之可吸入溶液 1喷霧劑含： 活性物質 2.500毫克 氣化苯烷 0.001毫克 1N鹽酸適量之乙醇/ 15.000毫克 水（50/50) 製備： 將活性物質及氣化笨烷溶於乙醇/水（50/50)中，以1N鹽 酸調整溶液之pH。所得溶液經過濾且移入手持喷霧器（匣） 之適當容器中。 容器之内容物：4.5克 143729.doc -132-

Claims (1)

  1. 201024269 七、申請專利範圍： 1· 一種通式I之雙環雜環基，
    其中 Ra代表氫原子， _ R代表3_乙基苯基、3-溴笨基、3,4-二氟苯基或3_氣-4- 氣-苯基， 3-氣-4-卞基氧基_苯基、3氯氟芊基）氧基卜苯基 、4-(吡啶_3_基氧基）_苯基、4_[(6_甲基-吡啶_3_基）氧基 ]-笨基、3-甲基_4-(吡啶_3_基氧基）_苯基、3_甲基_4_[(6_ 曱基-吡啶_3_基）氧基]-笨基' 3-氯-4-(吡啶_3_基氧基）-苯 基或3-氣-4-[(6-甲基-吡啶_3-基）氧基]-苯基， 代表於3位置處或4位置處以r4_n_R5基取代之環己基 • ，其中 r4代表氫原子、甲基或乙基，且 r5代表氫原子、甲基、胺基羰基甲基、甲基胺基羰 基甲基、二甲基胺基幾基甲基、p比洛咬基幾基甲 基、喊。定_ 1 -基羰基甲基、喊畊_丨_基羰基甲基、4_甲 基哌畊-1-基羰基甲基、嗎啉_4_基羰基甲基、2_(嗎啉_ 4-基-羰基）乙基或3·(嗎啉-4-基-羰基）丙基， 乙基、丙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙 143729.doc 201024269 基、3-曱氧基丙基、2-( 丁氧基羰基胺基）-乙基、2-胺 基乙基、3-胺基丙基、2-(乙醯基胺基）乙基、3-(乙醯 基胺基）丙基、2-(乙基羰基胺基）乙基、3-(乙基羰基 胺基）丙基、2-(丙基羰基胺基）乙基、3-(丙基羰基胺 基）丙基、2-(乙基胺基羰基胺基）乙基、3-(乙基胺基 数基胺基）丙基、2-(二甲基胺基羰基胺基）乙基、3-(一曱基胺基幾基胺基）丙基、2-(嗎淋-4-基獄基胺基） 乙基、3-(嗎啉-4-基羰基胺基）丙基、2_(甲基磺醯基） 乙基、3-(甲基續醯基）丙基、2-(曱基續醯基胺基）乙 ⑩ 基或3·(曱基磺醯基胺基）丙基， 2- (2-氧代-吡咯啶_丨_基）_乙基、2_(2_氧代哌啶―丨―基）乙 基、2-(3-氧代-嗎啉_4_基）乙基、2_(2•氧代-味β坐啶-卜 基）乙基、2-(2-氧代_3_甲基-咪唑啶4•基）乙基、2(2_ 氧代-六氫嘧啶基）乙基或2_(2_氧代·3曱基·六氫嘧 啶-1-基）乙基， 3- (2-氧代-吨略咬小基）丙基、3-(2-氧代喊咬]基）丙 基3 (3-氧代-嗎参4-基）丙基、3-(2-氧代_味唑咬小© 基）丙基:3-(2.氧代_3_甲基今坐咬+基）丙基、3_(2_ 乳代-V、虱嘧啶_丨_基）丙基或3(2_氧代甲基-六氫嘧 咬-1 -基）丙基， 甲土 R酿基、〔基確醯基、3_氣丙基續醢基、2_(嗎淋_ 土）乙基磺醯基、或3·(嗎淋_4_基）_丙基磺醯基， 丙基氧基羰基或丁基氧基羰基， 甲醯基乙醯基、乙基羰基、丙基羰基甲氧基乙 143729.doc -2- 201024269 醯基、（2-甲氧基乙基）羰基、（3-甲氧基丙基）羰基、 四氫呋喃-2-基羰基、四氫吡喃-4-基羰基、胺基乙醯 基、甲基胺基乙酿基、·一甲基胺基乙酿基、嗎琳_4_ 基乙酿基、[2-(嗎淋-4-基）乙基]幾基、[3-(嗎u林_4_基） 丙基]羰基或曱基磺醯基乙醯基， 氰基、胺基幾基、甲基胺基羰基、二甲基胺基幾基 、乙基胺基幾基、二乙基胺基幾基、丙基胺基幾基 、（2-甲氧基乙基）胺基羰基、N-甲基-N-(2-曱氧基乙 基）胺基羰基、（3-甲氧基丙基）胺基羰基、N-甲基-N-(3-甲氧基丙基）-胺基羰基、苯基胺基羰基、吡咯咬_ 1-基羰基、哌啶_1_基羰基、嗎啉_4_基羰基、2-甲基嗎 啉-4-基羰基、2,6-二甲基嗎啉-4-基羰基、高嗎啉_4_基 幾基、2-氧雜_5_氮雜-雙環[2·2.^庚丨基羰基、3_氧 雜-8-氮雜-雙環基羰基、8_氧雜_3_氮雜-雙 環[3.2.1]辛-3·基羰基、4-曱基哌畊-1-基羰基、胺基績 酿基、甲基胺基續醯基、二甲基胺基項酿基、或嗎 啉-4-基磺醯基， 環己基’其在3位置或4位置處以R6基取代，其中 R6代表2-氧代-吡咯啶基、2_氧代哌啶基、3氧 代-嗎啉-4-基、2_氧代_咪唑啶_丨_基、2_氧代_3_甲基_ 咪唑啶基、2_氧代-六氫嘧啶-1-基或2-氧代_3-甲 基-六氫嘧啶基， 吡咯啶_3_基，其在1位置處以R5基取代，其中R5之定義 如前， 143729.doc 201024269 哌啶-3-基，其在1位置處以R5基取代，其中R5之定義如 前， 哌啶-4-基’其在1位置處以R5基取代，其中R5之定義如 前， 四氫吱喃-3-基、四氫P比鳴-3-基或四氫P比喃-4-基， Rd代表氫原子， 甲氧基、二氟甲氧基或乙基氧基， 乙基氧基，其在2位置處以R6或R7基取代，其中R6之定 義如前， R7代表羥基、甲氧基、乙氧基、胺基、二曱基胺基、 二乙基胺基、雙-(2-甲氧基乙基）-胺基、ti比洛咬_ι_基 、派咬-1-基、嗎琳-4-基、高嗎淋-4-基、2-氧雜-5-氮 雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、3-氧雜-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、哌畊_1_基 、4-甲基喊_-l -基或4-乙基旅啡-1-基，或 乙醯基胺基、乙基艘基胺基、丙基幾基胺基、丁基 羰基胺基、曱氧基乙醯基胺基、丁氧基羰基胺基、 乙基胺基羰基胺基、二甲基胺基羰基胺基、吡哈咬_ 1-基幾基胺基、p展咬-1-基幾基胺基、嗎淋_4 -基幾某 胺基、甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基或丁基磺醯 基胺基， 在3位置處以R6或R7基取代之丙氧基，其中R6及R7之定 義如前，或 在4位置處以R6或R7基取代之丁氧基，其中尺6及尺7之定 143729.doc 201024269 義如前，且 X代表氮原子， 且’除非另有說明，否則上述烷基可為直鏈或支鏈， 其互變體、其立體異構物，其混合物及其鹽， 其條件為該化合物不為 (a) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-((S)-四氯咬喃-3-基氧 基）-7 -甲氧基-4。坐淋， (b) 4-[(3 -氣-4-氣-苯基）胺基]-6-(四氛？比喃-4 -基氧基）-7_ 曱氧基-ρ查嗤p林， (e) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-((R)-四氫呋喃-3-基氧 基）_ 7 -甲氧基-u奎β坐琳， (d) 4·[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(反式-4-胺基-環己烷-1-基氧基）-7-曱氧基-喳唑啉， (e) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(反式-4-甲烷磺醯基胺 基-環己烷-1-基氡基）-7-甲氧基·喳唑啉， (f) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(哌啶-4-基氧基）-7-甲氧 基-P套峻ί林， (g) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-曱烷磺醯基-哌啶-4-基氧基）·7-甲氧基-喹唑啉， (h) 4-[(3-氣-4-氟-笨基）胺基]-6-(順式-4-{[3-(嗎啉-4-基）-丙基]磺醯基胺基}-環己烷_1_基氧基）-7-甲氧基- P查攻淋， 143729.doc 201024269 (i) 4-[(3 -氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氮p比喃-3 -基氧基）-7-甲氧基-峻嗤p林， (k) 4-[(3 -氣-4 -氟-苯基）胺基]-6-(反式-4-{[3-(嗎 p林-4-基）-丙基]磺醯基胺基卜環己烷-1-基氧基）-7-曱氧基-p奎。坐p林， (l) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基）-7-曱氧基嗤淋， (m) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基）羰基]- ❺ 唆-4-基氧基}-7-甲氧基-峻°坐琳， (η) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(甲氧基甲基）羰基]-哌啶-4·基氧基}-7-甲氧基·喳唑啉， (ο) 4-[(3 -氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-氰基-旅咬-4-基氧基）-7-甲氧基-峻唾淋， (p) 4-[(3 -氣-4 -氟-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎琳-4-基）確醢基]- 咏0^-4-基氧基}-7-曱氧基-4°坐淋， φ (q) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[1-(2·乙醯基胺基-乙 基）-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉， (r) 4-[(3 -氣-4-說-苯基）胺基]-6-·{反式-4-[(二曱基胺基） 績酿基胺基]-環己烧基氧基}_7_甲氧基-u套唾p林， (s) 4-[(3 -氣-4 -氟-苯基）胺基]-6-·{反式-4-[(嗎p林-4_基）数 基胺基]-環己烧基氧基}_7_曱氧基-峻唾17林， 143729.doc • 6 · 201024269 (1〇4-[(3-氯-4-1_苯基）胺基]-6-{反式_4_[(嗎淋_4_基）項 醯基胺基l·環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉， (u) 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫吡喃_4_基氧基）_7_ (2-乙醯基胺基-乙氧基）_喹唑啉， (v) 4-[(3 -氯-4-說-苯基）胺基]-6-(四氫p比味_4_基氧基）_7_ (2-甲烷磺醯基胺基乙氧基）-喹唑啉， (w) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫吡喃_4_基氧基）_7_ (2-曱氧基-乙氧基）-喳唑啉， (\)4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順式_4-{1^-[(嗎'»林-4-基） 羰基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基）-7-甲氧基-喳 σ坐琳， (y) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(順式-4-{Ν·[(嗎啉-4·基） 磺醯基]-Ν-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基）-7-甲氧基-峻°坐琳， (z) 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[順式-4-(N-乙醯基-N-甲 基-胺基-)-環己烷-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉， 或其鹽。 2·如申請專利範圍第1項之通式I之雙環雜環基，其中 Ra代表氫原子， Rb代表3·溴苯基、3,4-二氟苯基、3-氣-4-氟-苯基或3-乙 炔基苯基，或 3-氣-4-苄基氧基_苯基、3_氣-4-[(3·氟芊基）氧基]-苯基、 143729.doc 201024269 4-(吡啶-3-基氧基）_苯基、4-[(6-甲基-吡啶-3-基）氧基]•苯 基、3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基）-苯基、3-甲基-4-[(6-曱 基-吡啶-3-基）氧基]-苯基、3-氣-4-(吡啶-3-基氧基）-苯基 或3-氯-4-[(6-甲基-吡啶-3-基）氧基]-苯基， Re代表環己基，其在3位置處以胺基、乙醯基胺基、第 三丁基氧基羰基胺基或甲基磺醯基胺基取代， 環己基，其在4位置處以胺基、甲基胺基、乙基胺基、 二甲基胺基、胺基羰基甲基胺基、甲基胺基羰基甲基 胺基、一曱基胺基幾基曱基胺基、嗎林-4-基幾基曱基 胺基' [3-(嗎淋-4-基羰基）丙基]胺基、[2_(甲基績醢基） 乙基]胺基、[3-(曱基磺醯基）丙基]胺基或[2_(曱基磺醯 基胺基）乙基]胺基取代， 環己基，其在4位置處以[2-(2-氧代-吡咯啶_ι_基）乙基] 胺基、[2-(2-氧代哌啶_1_基）乙基]胺基、[2_(2_氧代_咪 唑啶-1-基）乙基]胺基、[2-(2-氧代-3 -甲基咪唑啶_1_基） 乙基]胺基、[2-(2-氧代-六氫嘧啶基）乙基]胺基、或 [2-(2-氧代-3-甲基六氫嘧啶_ι_基）乙基]胺基取代， 環己基，其在4位置處以[3-(2-氧代-吡咯啶_丨_基）丙基] 胺基、[3-(2-氧代哌啶-i·基）丙基]胺基、[3_(2_氧代_咪 唑啶-1-基）丙基]胺基、[3-(2-氧代-3-甲基咪唑啶-1-基） 丙基]胺基、[3-(2-氧代-六氫嘧啶基）丙基]胺基或[2_ (2-氧代-3-甲基六氫嘧啶基）丙基]胺基取代， 環己基，其在4位置處以乙醯基胺基、N_(乙醯基）_甲基 胺基、胺基甲基羰基胺基、甲基胺基甲基羰基胺基、 143729.doc 201024269 二甲基胺基甲基羰基胺基、嗎琳-4-基曱基羰基胺基、 甲氧基乙醯基胺基、N-(甲氧基乙醯基）_曱基胺基、四 虱p比味-4-基魏基胺基、N-(四氫u比喃-4-基幾基）_甲基胺 基、第三丁基氧基羰基胺基、N-(第三丁基氧基幾基）_ 甲基胺基、胺基羰基胺基、甲基胺基羰基胺基、N_(乙 基胺基羰基）-甲基胺基、二甲基胺基羰基胺基、N_(二 甲基胺基幾基）-甲基胺基、N-(喊咬-1-基羰基）_甲基胺 基、嗎淋-4-基羰基胺基、N-(嗎琳-4-基羰基）-甲基胺基 # 、或N-(4-曱基哌畊-1-基羰基）-甲基胺基取代， 環己基，其在4位置處以2-氧代-吡洛咬_ 1 _基、2_氧代喊 啶-1-基、3-氧代-嗎淋-4-基、2-氧代·咪唑啶_1_基、2-氧 代-3 -甲基-咪唑啶_ι_基、2-氧代-六氫嘧啶_i_基或2_氧 代-3-曱基-六氫嘧啶_ι_基取代， 環己基，其在4位置處以曱基磺醯基胺基、N_(甲基磺醯 基）甲基胺基、乙基磺醯基胺基、N_(乙基磺醯基）_甲基 胺基、二曱基胺基磺醯基胺基、N_(二曱基胺基磺醯 基）-甲基胺基、嗎淋-4-基續酿基胺基、N_(嗎淋_4_基項 醯基）-曱基胺基、3-氣丙基磺醯基胺基、[2_(嗎啉_4_ 基）-乙基]磺醯基胺基或[3-(嗎啉_4_基）_丙基]磺醯基胺基 取代， p比洛咬-3-基， 吡咯啶-3-基，其在丨位置處以曱基、乙醯基、甲氧基乙 醯基、第二丁基氧基羰基、嗎啉-4-基羰基或曱基磺醯 基取代， 143729.doc • 9- 201024269 喊咬-3 -基， 哌啶-3·基，其在1位置處以甲基、乙醯基、曱氧基乙醯 基、第三丁基氧基羰基、嗎啉-4-基羰基或甲基磺醯基 取代， 哌啶-4-基，其在1位置處以甲基、乙基、丙基、異丙基 、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、2·曱氧基丙基、2-(甲基 磺醯基）乙基、3-(甲基磺醯基）-丙基、2-(第三丁基氧基 羰基胺基）-乙基、2-胺基乙基、2-(乙醯基胺基）-乙基 、2-(乙基艘基胺基）-乙基、2-(丙基幾基胺基）-乙基、 2-(乙基胺基羰基胺基）-乙基、2-(二甲基胺基羰基胺基）_ 乙基、2-(嗎啉-4-基羰基胺基）-乙基、3-(乙醯基胺基）-丙基、3-(乙基羰基胺基）-丙基、3-(丙基羰基胺基）-丙基 、3-(乙基胺基羰基胺基）-丙基、3-(二曱基胺基羰基胺 基）-丙基、3-(嗎〃林-4 -基幾基胺基）-丙基、2-(甲基確醯 基胺基）-乙基、3_(甲基磺醯基胺基）_丙基、（胺基羰基） 甲基、（曱基胺基羰基）甲基、（二甲基胺基羰基）甲基、 〇比洛咬-1-基羰基）曱基、（嗎淋-4-基羰基）甲基、2-(嗎 p林-4-基叛基）-乙基或3-(嗎淋-4-基幾基）_丙基取代， 哌啶-4-基，其在1位置處以2-(2-氧代-吡咯啶-1-基）-乙基 、2-(2-氧代》瓜咬-1-基）-乙基、2-(3-氧代嗎琳-4-基）-乙基 、2-(2-氧代-咪峻咬-1-基）-乙基、2-(2-氧代-3 -曱基-咪 唑咬-1-基）-乙基、2-(2-氧代-六氫鳴啶_丨_基）_乙基或2-(2-氧代-3-甲基-六氫鳴咬-1·基）·乙基取代， 哌啶-4-基，其在1位置處以3-(2-氧代-吡咯啶_ι_基）-丙基 143729.doc 10· 201024269 、3-(2·氧代哌啶_i_基）·丙基、3_(3_氧代嗎啉_4基）_丙基 、3-(2-氧代-咪唑啶·^基）·丙基、3_(2氧代_3甲基_咪 峻唆-1-基）-丙基、3-(2-氧代-六氫嘧啶-丨—基分丙基或3_ (2-氧代-3-甲基-六氫嘧啶-^基卜丙基取代， 哌啶-4-基’其在丨位置處以甲醯基、乙醯基、甲氧基乙 醯基、（2-曱氧基乙基）羰基、（3·曱氧基丙基）羰基、曱 基磺醢基乙醯基、胺基乙醯基、甲基胺基乙醯基、（二 甲基胺基）乙醯基、（嗎琳_4_基）乙醯基、[2_(嗎淋_4_基）-• 乙基]魏基、[3_(嗎啉-4-基）丙基]羰基、四氫呋喃-2-基羰 基或四氫吡喃-4_基羰基取代， 哌啶-4-基，其在1位置處以氰基、胺基幾基、甲基胺基 羰基、乙基胺基羰基、（2-甲氧基乙基）胺基羰基、N_曱 基-Ν-(2·甲氧基乙基）-胺基羰基、（3_甲氧基丙基）胺基羰 基、Ν-曱基-Ν-(3 -曱氧基丙基）-胺基擬基、異丙基胺基 羰基、笨基胺基羰基、二甲基胺基羰基、二乙基胺基 羰基、吡咯啶-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、嗎啉-4-基羰 ® 基、2-曱基嗎啉-4-基羰基、2,6-二曱基嗎啉-4-基羰基、 高嗎啉_4_基羰基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基羰 基、3·氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基羰基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3·2.1]辛_3_基羰基、4-甲基哌畊-1-基羰基、異 丙基氧基羰基或第三丁基氧基羰基取代， 哌啶-4-基，其在1位置處以曱基磺醯基、乙基磺醯基、 [2-(嗎〃林-4 -基）-乙基]續酿基、[3-(嗎，林-4 -基）-丙基]項酿 基、胺基磺醯基、曱基胺基磺醯基、二甲基胺基磺醯 143729.doc -11· 201024269 基或嗎ι»林· 4 -基績酿基取代，或 四氫呋喃-3-基、四氫吡喃-3-基或四氫吡喃·4_基， Rd代表氫原子， 甲氧基、二氟甲氧基或乙氧基， 2- (嗎啉_4_基）乙基氧基、3_(嗎啉_4_基）丙基氧基或心（嗎 啉-4-基）丁基氧基， 3_(二曱基胺基）丙基氧基、3_(二乙基胺基）丙基氧基、 3- [雙-(2-曱氧基乙基）_胺基]丙基氧基、3_(哌啩_丨基）丙
    基氧基、3-(4-甲基哌畊基）丙基氧基或3_(4•乙基哌畊_ 1-基）丙基氧基， 3-(向嗎啉-4-基）_丙基氧基、3_(2•氧雜·5_氮雜-雙環 [2·2·1]庚_5_基）_丙基氧基、3-(3-氧雜-8_氮雜-雙環 [3.2.1]辛·8_基）_丙基氧基或3_(8氧雜_3_氮雜-雙環 [3·2·1]辛-3-基）_丙基氧基， 2_(2_氧代_峨°各啶基）-乙基氧基、2-(2-氧代哌咬_] 基）乙基氧基、2-(3-氧代嗎琳_4_基）_乙基氧基、
    代米坐咬基乙基氧基、2-(2-氧代-3·甲基-咪唑嘴 1-基）·乙基氧基、2_(2_氧代.六氫㈣]•基）乙基氧^ 或2-(2·氧代甲基-六氫喷咬-1-基）-乙基氧基，_ 基）丙基氧基、3_(2·氧代味咬 基）丙基氧基、3·(3_氧代嗎琳_4基卜丙基氧基、3_(2 ^ 代-咪唑啶-1 _某、 在丙基氧基、3-(2-氧代-3-甲基-味唾咬 1-基） -丙基氧基 3-(2-氧代-六氫嘧啶_丨_基）_丙基氧基或3_(2_ 143729.doc •12- 201024269 氧代-3-曱基-六氫嘴咬-1 -基）-乙基氧基， 2-(甲氧基）-乙基氧基、2-(第三丁基氧基羰基胺基）-乙基 氧基、2-(胺基）-乙基氧基、2-(乙醯基胺基）-乙基氧基、 2- (乙基羰基胺基）-乙基氧基、2-(丙基羰基胺基）-乙基氧 基、2-(異丁基羰基胺基）-乙基氧基、2-(甲氧基乙醯基 胺基）-乙基氧基、2-(乙基胺基羰基胺基）-乙基氧基、 2_(二甲基胺基幾基胺基）-乙基氧基、2-(p比洛咬-1 —基幾 基胺基）-乙基氧基、2-(哌啶-1-基羰基胺基）-乙基氧基、 • 2_(嗎啉-4-基羰基胺基）-乙基氧基、2_(曱基磺醯基胺基 )-乙基氧基、2-(乙基磺醯基胺基）-乙基氧基或2_( 丁基磺 醯基胺基）-乙基氧基，或 3- (第二丁基氧基幾基胺基）_丙基氧基、3 _(胺基）丙基氧 基、3-(乙酿基胺基）_丙基氧基或3_(甲基續酿基胺基）_丙 基氧基， 且 X代表氮原子， 癱 其互變體、其立體異構物，其混合物及其鹽。 3.如申請專利範圍第1項之通式I之雙環雜環基，其中 Ra代表氫原子、 Rb代表3-氣_4_氟_苯基或3_乙炔基笨基， 、裒己基，其在3位置處以胺基、乙酿基胺基、第 一丁基氧基羰基胺基或甲基磺醯基胺基取代， 垓己基，其於4位置處以胺基、曱基胺基、二曱基胺基 、乙醯基胺基、N(乙醯基)_曱基胺基、甲氧基乙醯基 143729.doc -13· 201024269 胺基、N-(甲乳基乙醯基）·甲基胺基、四氫p比兔_4_基叛 基胺基、N-(四氫吡喃-4-基羰基）-甲基胺基、第三丁基 氧基Ik基胺基、N-(第三丁基氧基幾基）_曱基胺基、n_ (乙基胺基羰基）-甲基胺基、二曱基胺基羰基胺基、N_ (一曱基胺基幾基）-曱基胺基、N-(喊咬-1-基徵基）_甲基 胺基、嗎林-4-基幾基胺基、N-(嗎琳-4-基幾基）_曱基胺 基、N-(4-甲基哌畊-1-基羰基）_甲基胺基、甲基磺醯基 胺基、N-(甲基磺醯基）_曱基胺基、乙基磺醯基胺基、 N-(乙基磺醯基）甲基胺基、二甲基胺基磺醯基胺基、N_ (一甲基胺基確醯基）-甲基胺基、嗎淋-4-基續醯基胺基 、N-(嗎啉-4-基磺醯基）_曱基胺基、3_氣丙基磺醯基胺 基或[3-(嗎淋-4-基）·丙基]磺醯基胺基取代， p比鳴"- 3 -基， 吡咯啶-3-基，其在1位置處以第三丁基氧基羰基或甲基 磺醯基取代， 喊唆-3 -基， 哌啶-3-基，其於1位置處以第三丁基羰基或甲基磺醯基 取代， 喊唆· 4 -基5 哌啶-4-基’其於1位置處以甲基、（胺基羰基）甲基、（二 甲基胺基羰基）甲基、（嗎啉_4_基羰基）曱基、2_(第三丁 基氧基羰基胺基）乙基、2-胺基乙基、2-(乙酿基胺基）乙 基、2-(甲基磺醯基胺基）乙基、氰基、乙醯基、甲氧基 乙酶基、（二甲基胺基）乙醯基、（嗎4_4_基）乙醯基、四 143729.doc •14· 201024269 氫峨喃-4-基羰基、乙基胺基羰基、異丙基胺基羰基、 苯基胺基羰基、二甲基胺基羰基、二乙基胺基羰基、吡 咯啶-1-基羰基、哌啶_1_基羰基、嗎琳_4_基羰基、2_甲 基嗎啉_4_基羰基、2,6-二甲基嗎啉-4-基羰基、高嗎啉_ 4-基羰基、4-甲基哌畊-丨_基羰基、異丙基氧基羰基、第 三丁基氧基羰基、甲基磺醯基、二甲基胺基磺醯基或 嗎啉-4-基磺醯基取代，或 四JL p夫喃-3-基、四氣u比喊_3_基或四氯？比味_心基， ❿ Rd代表氫原子， 甲氧基或乙基氧基， 2-(嗎啉-4-基）乙基氧基、3_(嗎啉_4_基）丙基氧基或4_(嗎 啉-4-基）丁基氧基， 2-(3-甲基-2-氧代-六氫嘧啶_丨·基乙基氧基， 2-(曱氧基）-乙基氧基、2·(第三丁基氧基羰基胺基）_乙基 氧基、2-胺基-乙基氧基、2-(乙醯基胺基）_乙基氧基或 2-(甲基磺醯基胺基）_乙基氧基，或 瘳 3-(第二丁基氧基羰基胺基）-丙基氧基、3·胺基_丙基氧 基、3·(乙醯基胺基）_丙基氧基或3_(甲基磺醯基胺基）_丙 基氧基， 且 X代表氮原子， 其互變體、其立體異構物，其混合物及其鹽。 4. 種如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物與無 機或有機酸或鹼之生理上可接受之鹽。 143729.doc -15· 201024269 5· 一種含如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或 如申甲專利範圍第4項之生理上可接受之鹽與一或多種 惰性載劑及/或稀釋劑之醫藥組合物。 6. —種申請專利範圍第丨至4項任一項之化合物之應用， 其係用於製備適用於治療良性或惡性腫瘤、預防及治 療空氣道及肺部之疾病，及治療胃腸道、膽汁導管及 膽囊疾病之醫藥組合物。 7·種裝備如申請專利範圍第5項之醫藥組合物之方法， 特徵為將如申請專利範圍第1至4項至少一項之化合物鬱 藉由非化學性方法加於一種或多種惰性載劑及，或稀釋 劑中。 種製備如申睛專利範圍第1至3項之通式I化合物之方 法，其特徵為 a)使下列通式之化合物
    其中 =R R及X之定義均如中請專利範圍第項中之 定義，與下列通式之化合物反應 Z1_RC (III) 其中 Re之定義如申請專利範圍 第1至3項之定義，且Z1代表離 143729.doc * 16 - 201024269 去基，或 b)為製備其中RdR表如申請專利範圍第1至3項中所述 之視情況取代之烷基氧基之一之通式〗化合物： 使下列通式之化合物
    其中Ra、Rb、Rc&X之定義均如申請專利範圍第【至3項 中之定義，與下列通式之化合物反應 Z2-Rd. (V) 其中Rd代表Ck烷基，以！至3個氟原子取代之曱基， 以1至5個氟原子取代之乙基，以R6或R7基（其中之&及 R7基如申請專利範圍第丨至3項之定義）取代之C24_烷基 ，以在1位置處以R8基取代之咐略咬基”底咬基或高喊 啶基取代之Cl.4_烷基，或以在4位置處以r8基取代之嗎 琳基取代之Cl.4•絲，其中各例fR8基之定義均如申請 專利範圍第1至3項中之定義，及 Z2代表離去基，或 c)為I僙其巾…代表以視情況取代之胺基、烧基胺基 或二院基胺基取代，或視情心經亞胺基氮原子鍵結 之經取代雜環基取狀Μ請專利額第⑴項中所 述燒基氧基之一之通式I化合物： 使下列通式之化合物 143729.doc 201024269 RaYRb
    中之定義，z3代表離去基， 與氨、相當之視情況經取代烷基胺、二烷基胺或亞胺 化合物或其適用之鹽或衍生物反應，或 d)為製備其中之…代表羥基之通式I之化合物： 使保護基自下列通式之化合物斷鏈
    (VII)， 其中R、Rb、Rc及X之定義均如申請專利範圍第1至3項 中之定義’且Rd”代表可轉化成羥基之基，或 e)為製備其中Rc含-NH-基之通化合物： 使保s蔓基自下列通式之化合物斷鏈
    (VIII), 其中Ra、Rb Rd及X之定義均如申請專利範 圍第1至3項 143729.doc -18 · 201024269 中之定義，且Rc’之意與如申每垂 、甲°青專利範圍第1至3項中之 RC相同’其條件狄含有經保護之氮原子，或 〇為製備其中之V含以視情況取代之胺基、烧基胺基 ?二烷基胺基，或以經氮原子鍵結之視情況取代之雜 環基取代之烷基之通式I化合物： 使下列通式之化合物
    其中Ra、Rb、Rd&x之定義均如申請專利範圍第1至3項 中之定義，Z3代表離去基，且Re"之意與如申請專利範 圍第1至3項中之Rc相同，其條件為與脂系碳鍵結之氫原 子係以Z3基取代， 與氨、相當之視情況經取代烷基胺、二烷基胺或亞胺 化合物或其適用之鹽或衍生物反應，及 ❹ 若需要，因此製備之含胺基、烷基胺基或亞胺基之通 式I化合物可藉由醯化、氰化或磺醯化轉化成通式I之相 對應醯基、氰基或績酿基化合物，及/或 因此製備之含胺基、烷基胺基或亞胺基之通式I化合物 可藉由烷化或還原性烷化轉化成通式I之相對應烷基化 合物，及/或 因此製備之含氯-Cbr烷基磺醯基或溴-Cw-烷基磺醯基 通式I化合物係藉由與胺反應成相對應之胺基-Cbr烷基 143729.doc •19- 201024269 績醯基化合物，及/或 因此製備之含第三丁基氧基羰基胺基、N-烷基-N-(第三 丁基氧基羰基）胺基或N-第三丁基氧基羰基亞胺基之通 式I化合物係藉由以酸處理成通式I化合物之相對應胺基 、烧基胺基或亞胺基化合物，及/或 若需要，上述反應中所用之任一保護基再度斷鏈，及/ 或 若需要，因此製備之通式I化合物係溶於其立體異構物 中，及/或 因此製備之通式I化合物係轉化成其鹽，尤其是針對醫 藥使用係轉化成其生理上可接受之鹽。 143729.doc •20· 201024269 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Φ
    143729.doc
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