CN1642552B - 作为酪氨酸激酶抑制剂的4-(n-苯氨基)-喹唑啉/喹啉 - Google Patents

作为酪氨酸激酶抑制剂的4-(n-苯氨基)-喹唑啉/喹啉 Download PDF

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Abstract

本发明是关于通式(1)的双环杂环化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd及X均如权利要求1所定义，其互变异构体，立体异构物、其混合物及其盐，尤其是具有有价值的药物性质的与无机或有机酸的生理上可接受的盐，尤其是对由酪氨酸激酶调节的信号转导的抑制作用，本发明也涉及双环杂环化合物在治疗疾病中的用途，尤其是癌症，以及良性***增生(BPH)、肺部及呼吸道疾病，并还涉及双环杂环化合物的制备。

Description

作为酪氨酸激酶抑制剂的4-(N-苯氨基)-喹唑啉/喹啉
发明所属的技术领域
本发明是关于下列通式的双环杂环化合物
其互变异构体、立体异构体、其混合物及其盐，尤其是具有有价值的药物性质的与无机或有机酸或碱的生理上可接受的盐，尤其是对由酪氨酸激酶介导的信号转导的抑制作用，其用于治疗疾病的用途，尤其是癌症，以及良性***增生(BPH)、肺部及呼吸道疾病，及其制备。
上述通式I中
Ra代表氢原子或C1-4-烷基，
Rb代表苯基或1-苯基乙基，其中的苯基核在各种情况下被R1至R3的基团所取代，且
R1及R2相同或不同，且在各种情况下代表氢、氟、氯、溴或碘原子，
C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、C2-3-烯基或C2-3-炔基，
芳基、芳氧基、芳基甲基或芳基甲氧基，
杂芳基、杂芳氧基、杂芳基甲基或杂芳基甲氧基，
被1至3个氟原子取代的甲基或甲氧基，或
氰基、硝基或氨基，及
R3代表氢、氟、氯或溴原子，或
甲基或三氟甲基，
Rc代表环丁基、环戊基或环己基，其在各种情况下被基团R4-N-R5所取代，其中
R4代表氢原子或C1-3-烷基，且
R5代表氢原子或C1-3-烷基，
氨基羰基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基羰基-C1-3-烷基、二-(C1-3-烷基)氨基羰基-C1-3-烷基、吡咯烷-1-基羰基-C1-3-烷基、哌啶-1-基羰基-C1-3-烷基、高哌啶-1-基羰基-C1-3-烷基、吗啉-4-基羰基-C1-3-烷基、高吗啉-4-基羰基-C1-3-烷基、哌嗪-1-基羰基-C1-3-烷基、4-C1-3-烷基-哌嗪-1-基羰基-C1-3-烷基、高哌嗪-1-基羰基-C1-3-烷基或4-C1-3-烷基-高哌嗪-1-基羰基-C1-3-烷基，
羟基-C2-4-烷基、C1-3-烷基氧基-C2-4-烷基、C1-4-烷基氧基-羰基氨基-C2-4-烷基、氨基-C2-4-烷基、C1-3-烷基氨基-C2-4-烷基、二-(C1-3-烷基)氨基-C2-4-烷基，C1-3-烷基羰基氨基-C2-4-烷基、氨基羰基氨基-C2-4-烷基、C1-3-烷基氨基羰基氨基-C2-4-烷基、二-(C1-3-烷基)氨基-羰基氨基-C2-4-烷基、吡咯烷-1-基羰基氨基-C2-4-烷基、哌啶-1-基羰基氨基-C2-4-烷基、吗啉-4-基羰基氨基-C2-4-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C2-4-烷基或C1-3-烷基磺酰基氨基-C2-4-烷基，
(2-氧代-吡咯烷-1-基)-C2-4-烷基、(2-氧代哌啶-1-基)-C2-4-烷基、(3-氧代-吗啉-4-基)-C2-4-烷基、(2-氧代-咪唑烷-1-基)-C2-4-烷基、(2-氧代-3-C1-3-烷基-咪唑烷-1-基)-C2-4-烷基、(2-氧代-六氢嘧啶-1-基)-C2-4-烷基、或(2-氧代-3-C1-3-烷基-六氢嘧啶-1-基)-C2-4-烷基，
C1-4-烷基磺酰基、氯-C1-4-烷基磺酰基、溴-C1-4-烷基磺酰基、氨基-C1-4-烷基磺酰基、C1-3-烷基氨基-C1-4-烷基磺酰基、二-(C1-3-烷基)氨基-C1-4-烷基磺酰基、(吡咯烷-1-基)-C1-4-烷基磺酰基、(哌啶-1-基)-C1-4-烷基磺酰基、(高哌啶-1-基)-C1-4-烷基磺酰基、(吗啉-4-基)-C1-4-烷基磺酰基、(高吗啉-4-基)-C1-4-烷基磺酰基、(哌嗪-1-基)-C1-4-烷基磺酰基、(4-C1-3-烷基-哌嗪-1-基)-C1-4-烷基磺酰基、(高哌嗪-1-基)-C1-4-烷基磺酰基或(4-C1-3-烷基-高哌嗪-1-基)-C1-4-烷基磺酰基、
C1-4-烷基氧基羰基，
甲酰基、C1-4-烷基-羰基、C1-3-烷氧基-C1-4-烷基-羰基、四氢呋喃基羰基、四氢吡喃基羰基、氨基-C1-4-烷基-羰基、C1-3-烷基氨基-C1-4-烷基-羰基、二-(C1-3-烷基)氨基-C1-4-烷基-羰基、吡咯烷-1-基-C1-4-烷基-羰基、哌啶-1-基-C1-4-烷基-羰基、(高哌啶-1-基)-C1-4-烷基-羰基、吗啉-4-基-C1-4-烷基-羰基、(高吗啉-4-基)-C1-4-烷基-羰基、(哌嗪-1-基)-C1-4-烷基-羰基、(4-C1-3-烷基-哌嗪-1-基)-C1-4-烷基-羰基、(高哌嗪-1-基)-C1-4-烷基-羰基、(4-C1-3-烷基-高哌嗪-1-基)-C1-4-烷基-羰基或C1-3-烷基磺酰基-C1-4-烷基-羰基，
氰基、氨基羰基、C1-3-烷基-氨基羰基、二-(C1-3-烷基)氨基羰基、(C1-3-烷氧基-C2-4-烷基)氨基羰基、N-(C1-3-烷基)-N-(C1-3烷基氧基-C2-4-烷基)氨基羰基、芳基氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、高吗啉-4-基羰基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基羰基、3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基羰基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-C1-3-烷基-哌嗪-1-基羰基、高哌嗪-1-基羰基、4-C1-3-烷基-高哌嗪-1-基羰基、氨基磺酰基、C1-3-烷基-氨基磺酰基、二-(C1-3-烷基)氨基-磺酰基、吡咯烷-1-基-磺酰基、哌啶-1-基磺酰基、高哌啶-1-基磺酰基、吗啉-4-基磺酰基、高吗啉-4-基磺酰基、哌嗪-1-基磺酰基、4-C1-3-烷基-哌嗪-1-基磺酰基、高哌嗪-1-基磺酰基或4-C1-3-烷基-高哌嗪-1-基磺酰基，
环丁基、环戊基或环己基，其在各种情况下被基团R6所取代，其中
R6代表2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、3-氧代-吗啉-4-基、2-氧代-咪唑烷-1-基、2-氧代-3-C1-3-烷基-咪唑烷-1-基、2-氧代-六氢嘧啶-1-基或2-氧代-3-C1-3-烷基-六氢嘧啶-1-基，
氮杂环丁烷-3-基，其在1位置处被基团R5所取代，其中R5的定义如前，
吡咯烷-3-基，其在1位置处被基团R5所取代，其中R5基的定义如前，
哌啶-3-基，其在1位置处被基团R5所取代，其中R5基的定义如前，
哌啶-4-基，其在1位置处被基团R5所取代，其中R5基的定义如前，
或四氢呋喃-3-基，四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基，
Rd代表氢原子或氟、氯或溴原子，
羟基，
C1-4-烷基氧基，
被1至3个氟原子取代的甲氧基、
被1至5个氟原子取代的乙氧基，
被基团R6或R7所取代的C2-4-烷基氧基，其中
R6的定义如前，及
R7代表羟基、C1-3-烷基氧基、C3-6-环烷基氧基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、双-(2-甲氧基乙基)-氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、吗啉-4-基、高吗啉-4-基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2，2，1]庚-5-基、3-氧杂-8-氮杂-双环[3，2，1]辛-8-基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3，2，1]辛-3-基、哌嗪-1-基、4-C1-3-烷基-哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基或C1-3-烷基-高哌嗪-1-基，或
甲酰基氨基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-3-烷基氧基-C1-3-烷基羰基氨基、C1-4-烷基氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-3-烷基氨基羰基氨基、二-(C1-3-烷基)氨基羰基氨基、吡咯烷-1-基羰基氨基、哌啶-1-基羰基氨基、哌嗪-1-基羰基氨基、4-C1-3-烷基-哌嗪-1-基羰基氨基、吗啉-4-基羰基氨基或C1-4-烷基磺酰基氨基，
C3-7-环烷基氧基或C3-7-环烷基-C1-4-烷基氧基，
四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基或四氢吡喃-4-基氧基，
四氢呋喃基-C1-4-烷基氧基或四氢吡喃基-C1-4-烷基氧基，
C1-4-烷氧基，其被在1位置处被R8基取代的吡咯烷基、哌啶基或高哌啶基所取代，其中
R8代表氢原子或C1-3-烷基，
或C1-4-烷氧基，其被在4位置处被R8基取代的吗啉基所取代，
其中的R8的定义如前，及
X代表以氰基取代的次甲基或氮原子，且
上述基团的定义中提及的芳基在各种情况下意指以R9单-或二取代的苯基，
且取代基相同或不同，且
R9代表氢原子、氟、氯、溴或碘原子，或C1-3-烷基、羟基、C1-3-烷基氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或氰基，
上述基团的定义中提及的杂芳基在各种情况下意指吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其中上述各杂芳基被基团R9单-或二取代，且取代基相同或不同，且R9的定义如前，及
上述的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基在各种情况下可被一个或二个C1-3-烷基所取代，且
除非另有说明，否则上述烷基可为直链或支链，
其条件为不包含化合物4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉。
上述通式I的优选化合物为其中
Ra代表氢原子，
Rb代表被基团R1至R3所取代的苯基，其中
R1代表氢、氟、氯或溴原子，
甲基、三氟甲基或乙炔基，
苯基氧基或苯基甲氧基，其中上述基团的苯基部分任选任选被氟或氯原子所取代，或
吡啶基氧基或吡啶基甲氧基，其中上述基团的吡啶基部分任选被甲基或三氟甲基所取代，
R2代表氢、氟或氯原子或甲基，且
R3代表氢原子，
Rc代表于3位置处被基团R4-N-R5所取代的环戊基，其中
R4代表氢原子或C1-3-烷基，且
R5代表氢原子或C1-3-烷基，
氨基羰基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基羰基-C1-3-烷基、二-(C1-3-烷基)氨基羰基-C1-3-烷基、吡咯烷-1-基羰基-C1-3-烷基、哌啶-1-基羰基-C1-3-烷基、哌嗪-1-基羰基-C1-3-烷基、4-C1-3-烷基-哌嗪-1-基羰基-C1-3-烷基或吗啉-4-基羰基-C1-3-烷基，
羟基-C2-4-烷基、C1-3-烷基氧基-C2-4-烷基、C1-4-烷基氧基羰基氨基-C2-4-烷基、氨基-C2-4-烷基、C1-3-烷基氨基-C2-4-烷基、二-(C1-3-烷基)氨基-C2-4-烷基，C1-3-烷基羰基氨基-C2-4-烷基、氨基羰基氨基-C2-4-烷基、C1-3-烷基氨基羰基氨基-C2-4-烷基、二-(C1-3-烷基)氨基-羰基氨基-C2-4-烷基、吗啉-4-基羰基氨基-C2-4-烷基、C1-3-烷基磺酰基-C2-4-烷基或C1-3-烷基磺酰基氨基-C2-4-烷基，
(2-氧代-吡咯烷-1-基)-C2-4-烷基、(2-氧代哌啶-1-基)-C2-4-烷基、(3-氧代-吗啉-4-基)-C2-4-烷基、(2-氧代-咪唑烷-1-基)-C2-4-烷基、(2-氧代-3-甲基-咪唑烷-1-基)-C2-4-烷基、(2-氧代-六氢嘧啶-1-基)-C2-4-烷基或(2-氧代-3-甲基-六氢嘧啶-1-基)-C2-4-烷基，
C1-3-烷基磺酰基、氯-C2-4-烷基磺酰基、溴-C2-4-烷基磺酰基、氨基-C2-4-烷基磺酰基、C1-3-烷基氨基-C2-4-烷基磺酰基、二-(C1-3-烷基)氨基-C2-4-烷基磺酰基、(吡咯烷-1-基)-C2-4-烷基磺酰基、(哌啶-1-基)-C2-4-烷基磺酰基或(吗啉-4-基)-C2-4-烷基磺酰基，
C1-4-烷基氧基-羰基，
甲酰基、C1-3-烷基-羰基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基-羰基、四氢呋喃基羰基、四氢吡喃基羰基、氨基-C1-3-烷基-羰基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基-羰基、二-(C1-3-烷基)氨基-C1-3-烷基-羰基、吡咯烷-1-基-C1-3-烷基-羰基、哌啶-1-基-C1-3-烷基-羰基、哌嗪-1-基-C1-3-烷基-羰基、4-C1-3-烷基哌嗪-1-基-C1-3烷基-羰基、吗啉-4-基-C1-3-烷基-羰基或C1-3-烷基磺酰基-C1-4-烷基-羰基，
氰基、氨基羰基、C1-3-烷基-氨基羰基、二-(C1-3-烷基)氨基羰基、(C1-3-烷氧基-C2-4-烷基)氨基羰基、N-(C1-3-烷基)-N-(C1-3烷基氧基-C2-4-烷基)氨基羰基、苯基氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、C1-3-烷基-吗啉-4-基羰基、二-(C1-3-烷基)吗啉-4-基羰基、高吗啉-4-基羰基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基羰基、3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基羰基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C1-3-烷基)哌嗪-1-基羰基、氨基磺酰基、C1-3-烷基-氨基磺酰基、二-(C1-3-烷基)氨基-磺酰基、吡咯烷-1-基-磺酰基、哌啶-1-基磺酰基或吗啉-4-基磺酰基，或
环戊基，其在3位置处被基团R6所取代，其中
R6代表2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代哌啶-1-基、3-氧代-吗啉-4-基、2-氧代-咪唑烷-1-基、2-氧代-3-甲基-咪唑烷-1-基、2-氧代-六氢嘧啶-1-基或2-氧代-3-甲基-六氢嘧啶-1-基，
环己基，其在3位置处或4位置处被基团R4-N-R5所取代，其中R4及R5的定义均如前，
环己基，其可在3位置处或4位置处被基团R6所取代，其中R6的定义如前，
吡咯烷-3-基，其在1位置处被基团R5所取代，其中R5的定义如前，
哌啶-3-基，其在1位置处被基团R5所取代，其中R5的定义如前，
哌啶-4-基，其在1位置处被基团R5所取代，其中R5的定义如前，
四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基，
Rd代表氢原子，
C1-3-烷基氧基，
被一至三个氟原子取代的甲氧基、
在2位置处被基团R6或R7所取代的乙氧基，其中R6的定义如前，且
R7代表羟基、C1-3-烷基氧基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、双-(2-甲氧基乙基)-氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、高吗啉-4-基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基、3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3，2.1]辛-3-基、哌嗪-1-基或4-C1-3-烷基-哌嗪-1-基，或
甲酰基氨基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-3-烷基氧基-C1-3-烷基羰基氨基、C1-4-烷基氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-3-烷基氨基羰基氨基、二-(C1-3-烷基)氨基羰基氨基、吡咯烷-1-基羰基氨基、哌啶-1-基羰基氨基、哌嗪-1-基羰基氨基、4-C1-3-烷基-哌嗪-1-基羰基氨基、吗啉-4-基羰基氨基或C1-4-烷基磺酰基氨基，
在3位置处被基团R6或R7所取代的丙氧基，其中R6及R7的定义如前，或
在4位置处被基团R6或R7所取代的丁氧基，其中R6及R7的定义如前，
X代表氮原子，
其中，除非另有说明，否则上述烷基为直链或支链，
其互变异构体、其立体异构物，其混合物及其盐。
上述通式I的最佳化合物为其中
Ra代表氢原子
Rb代表3-乙炔基苯基、3-溴苯基、3，4-二氟苯基或3-氯-4-氟-苯基，
3-氯-4-苄基氧基-苯基、3-氯-4-[(3-氟-苄基)氧基]-苯基、4-(吡啶-3-基氧基)-苯基、4-[(6-甲基-吡啶-3-基)氧基]-苯基、3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基、3-甲基-4-[(6-甲基-吡啶-3-基)氧基]-苯基、3-氯-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基或3-氯-4-[(6-甲基-吡啶-3-基)氧基]-苯基，
Rc代表于3位置处或4位置处被基团R4-N-R5所取代的环己基，其中
R4代表氢原子、甲基或乙基，且
R5代表氢原子、甲基、氨基羰基甲基、甲基氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、吡咯烷-1-基羰基甲基、哌啶-1-基羰基甲基、哌嗪-1-基羰基甲基、4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基、吗啉-4-基羰基甲基、2-(吗啉-4-基-羰基)乙基或3-(吗啉-4-基-羰基)丙基，
乙基、丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(丁氧基羰基氨基)-乙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-(乙酰基氨基)乙基、3-(乙酰基氨基)丙基、2-(乙基羰基氨基)乙基、3-(乙基羰基氨基)丙基、2-(丙基羰基氨基)乙基、3-(丙基羰基氨基)丙基、2-(乙基氨基羰基氨基)乙基、3-(乙基氨基羰基氨基)丙基、2-(二甲基氨基羰基氨基)乙基、3-(二甲基氨基羰基氨基)丙基、2-(吗啉-4-基羰基氨基)乙基、3-(吗啉-4-基羰基氨基丙基)、2-(甲基磺酰基)乙基、3-(甲基磺酰基)丙基、2-(甲基磺酰基氨基)乙基或3-(甲基磺酰基氨基)丙基，
2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基、2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基、2-(3-氧代-吗啉-4-基)乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、2-(2-氧代-3-甲基-咪唑烷-1-基)乙基、2-(2-氧代-六氢嘧啶-1-基)乙基或2-(2-氧代-3-甲基-六氢嘧啶-1-基)乙基，
3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基、3-(2-氧代哌啶-1-基)丙基、3-(3-氧代-吗啉-4-基)丙基、3-(2-氧代-咪啶烷-1-基)丙基、3-(2-氧代-3-甲基-咪唑烷-1-基)丙基、3-(2-氧代-六氢嘧啶-1-基)丙基或3-(2-氧代-3-甲基-六氢嘧啶-1-基)丙基，
甲基磺酸基、乙基磺酰基、3-氯丙基磺酰基、2-(吗啉-4-基)-乙基磺酰基或3-(吗啉-4-基)-丙基磺酰基，
丙基氧基羰基或丁基氧基羰基，
甲酰基、乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、甲氧基乙酰基、(2-甲氧基乙基)羰基、(3-甲氧基丙基)羰基、四氢呋喃-2-基羰基、四氢吡喃-4-基羰基、氨基乙酰基、甲基氨基乙酰基、二甲基氨基乙酰基、吗啉-4-基乙酰基、[2-(吗啉-4-基)乙基]羰基、[3-(吗啉-4-基)丙基]羰基或甲基磺酰基乙酰基，
氰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、(2-甲氧基乙基)氨基羰基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基羰基、(3-甲氧基丙基)氨基羰基、N-甲基-N-(3-甲氧基丙基)-氨基羰基、苯基氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、2-甲基吗啉-4-基羰基、2，6-二甲基吗啉-4-基羰基、高吗啉-4-基羰基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基羰基、3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基羰基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基或吗啉-4-基磺酰基，
环己基，其在3位置或4位置处被基团R6所取代，其中
R6代表2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代哌啶-1-基、3-氧代-吗啉-4-基、2-氧代-咪唑烷-1-基、2-氧代-3-甲基-咪唑烷-1-基、2-氧代-六氢嘧啶-1-基或2-氧代-3-甲基六氢嘧啶-1-基，
吡咯烷-3-基，其在1位置处被基团R5所取代，其中R5的定义如前，
哌啶-3-基，其在1位置处被基团R5所取代，其中R5的定义如前，
哌啶-4-基，其在1位置处被基团R5所取代，其中R5的定义如前，
四氢呋喃-3-基，四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基，
Rd代表氢原子，
甲氧基、二氟甲氧基或乙基氧基，
乙氧基，其在2位置处被基团R6或R7所取代，其中R6的定义如前，
R7代表羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、双-(2-甲氧基乙基)-氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、高吗啉-4-基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基、3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-乙基-哌嗪-1-基，或
乙酰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、甲氧基乙酰基氨基、丁氧基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基、二甲基氨基羰基氨基、吡咯烷-1-基羰基氨基、哌啶-1-基羰基氨基、吗啉-4-基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基或丁基磺酰基氨基，
在3位置处被基团R6或R7所取代的丙氧基，其中R6及R7的定义如前，或
在4位置处被基团R6或R7所取代的丁氧基，其中R6及R7的定义如前，及
X代表氮原子，
且，除非另有说明，否则上述烷基为直链或支链，
其互变异构体、其立体异构体、其混合物及其盐。
通式I的最佳化合物为其中
Ra代表氢原子，
Rb代表3-溴苯基、3，4-二氟苯基、3-氯-4-氟-苯基或3-乙炔基苯基，或3-氯-4-苄基氧基-苯基、3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]-苯基、4-(吡啶-3-基氧基)-苯基、4-[(6-甲基-吡啶-3-基)氧基]-苯基、3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基、3-甲基-4-[(6-甲基-吡啶-3-基)氧基]-苯基、3-氯-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基或3-氯-4-[(6-甲基-吡啶-3-基)氧基]-苯基，
Rc代表环己基，其在3位置处被氨基、乙酰基氨基、叔丁基氧基羰基氨基、或甲基磺酰基氨基所取代，
环己基，其在4位置处被氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、氨基羰基甲基氨基、甲基氨基羰基甲基氨基、二甲基氨基羰基甲基氨基、吗啉-4-基羰基甲基氨基、[3-(吗啉-4-基羰基)丙基]氨基、[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基、[3-(甲基磺酰基)丙基]氨基或[2-(甲基磺酰基氨基)乙基]氨基取代，
环己基，其在4位置处以[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)乙基]氨基、[2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基]氨基、[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基]氨基、[2-(2-氧代-3-甲基-咪唑烷-1-基)乙基]氨基、[2-(2-氧代-六氢嘧啶-1-基)乙基]氨基或[2-(2-氧代-3-甲基-六氢嘧啶-1-基)乙基]氨基所取代，
环己基，其在4位置处被[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基]氨基、[3-(2-氧代哌啶-1-基)丙基]氨基、[3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基]氨基、[3-(2-氧代-3-甲基-咪唑烷-1-基)丙基]氨基、[3-(2-氧代-六氢嘧啶-1-基)丙基]氨基或[3-(2-氧代-3-甲基-六氢嘧啶-1-基)丙基]氨基所取代，
环己基，其在4位置处被乙酰基氨基、N-(乙酰基)-甲基氨基、氨基甲基羰基氨基、甲基氨基甲基羰基氨基、二甲基氨基甲基羰基氨基、吗啉-4-基甲基羰基氨基、甲氧基乙酰基氨基、N-(甲氧基乙酰基)-甲基氨基、四氢吡喃-4-基羰基氨基、N-(四氢吡喃-4-基羰基)-甲基氨基、叔丁基氧基羰基氨基、N-(叔丁基氧基羰基)-甲基氨基、氨基羰基氨基、甲基氨基羰基氨基、N-(乙基氨基羰基)-甲基氨基、二甲基氨基羰基氨基、N-(二甲基氨基羰基)-甲基氨基、N-(哌啶-1-基羰基)-甲基氨基、吗啉-4-基羰基氨基、N-(吗啉-4-基羰基)-甲基氨基或N-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-甲基氨基所取代，
环己基，其在4位置处被2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代哌啶-1-基、3-氧代-吗啉-4-基、2-氧代-咪唑烷-1-基、2-氧代-3-甲基-咪唑烷-1-基、2-氧代-六氢嘧啶-1-基或2-氧代-3-甲基-六氢嘧啶-1-基所取代，
环己基，其在4位置处被甲基磺酰基氨基、N-(甲基磺酰基)甲基氨基、乙基磺酰基氨基、N-(乙基磺酰基)-甲基氨基、二甲基氨基磺酰基氨基、N-(二甲基氨基磺酰基)-甲基氨基、吗啉-4-基磺酰基氨基、N-(吗啉-4-基磺酰基)-甲基氨基、3-氯丙基磺酰基氨基、[2-(吗啉-4-基)-乙基]磺酰基氨基或[3-(吗啉-4-基)-丙基]磺酰基氨基所取代，
吡咯烷-3-基，
吡咯烷-3-基，其在1位置处被甲基、乙酰基、甲氧基乙酰基、叔丁基氧基羰基、吗啉-4-基羰基或甲基磺酰基所取代，
哌啶-3-基，
哌啶-3-基，其在1位置处被甲基、乙酰基、甲氧基乙酰基、叔丁基氧基羰基、吗啉-4-基羰基或甲基磺酰基所取代，
哌啶-4-基，其在1位置处被甲基、乙基、丙基、异丙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基磺酰基)乙基、3-(甲基磺酰基)-丙基、2-(叔丁基氧基羰基氨基)-乙基、2-氨基乙基、2-(乙酰基氨基)-乙基、2-(乙基羰基氨基)-乙基、2-(丙基羰基氨基)-乙基、2-(乙基氨基羰基氨基)-乙基、2-(二甲基氨基羰基氨基)-乙基、2-(吗啉-4-基羰基氨基)-乙基、3-(乙酰基氨基)-丙基、3-(乙基羰基氨基)-丙基、3-(丙基羰基氨基)-丙基、3-(乙基氨基羰基氨基)-丙基、3-(二甲基氨基羰基氨基)-丙基、3-(吗啉-4-基羰基氨基)-丙基、2-(甲基磺酰基氨基)-乙基、3-(甲基磺酰基氨基)-丙基、(氨基羰基)甲基、(甲基氨基羰基)甲基、(二甲基氨基羰基)甲基、(吡咯烷-1-基羰基)甲基、(吗啉-4-基羰基)甲基、2-(吗啉-4-基羰基)乙基或3-(吗啉-4-基羰基)-丙基所取代，
哌啶-4-基，其在1位置处被2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基、2-(2-氧代哌啶-1-基)-乙基、2-(3-氧代吗啉-4-基)-乙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基、2-(2-氧代-3-甲基-咪唑烷-1-基)-乙基、2-(2-氧代-六氢嘧啶-1-基)-乙基或2-(2-氧代-3-甲基-六氢嘧啶-1-基)-乙基所取代，
哌啶-4-基，其在1位置处被3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基、3-(2-氧代哌啶-1-基)-丙基、3-(3-氧代吗啉-4-基)-丙基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙基、3-(2-氧代-3-甲基-咪唑烷-1-基)-丙基、3-(2-氧代-六氢嘧啶-1-基)-丙基或3-(2-氧代-3-甲基-六氢嘧啶-1-基)-丙基所取代，
哌啶-4-基，其在1位置处被甲酰基、乙酰基、甲氧基乙酰基、(2-甲氧基乙基)羰基、(3-甲氧基丙基)羰基、甲基磺酰基乙酰基、氨基乙酰基、甲基氨基乙酰基、(二甲基氨基)乙酰基、(吗啉-4-基)乙酰基、[2-(吗啉-4-基)-乙基]羰基、[3-(吗啉-4-基)丙基]羰基、四氢呋喃-2-基羰基或四氢吡喃-4-基羰基所取代，
哌啶-4-基，其在1位置处被氰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、(2-甲氧基乙基)氨基羰基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基羰基、(3-甲氧基丙基)氨基羰基、N-甲基-N-(3-甲氧基丙基)-氨基羰基、异丙基氨基羰基、苯基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、2-甲基吗啉-4-基羰基、2，6-二甲基吗啉-4-基羰基、高吗啉-4-基羰基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基羰基、3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基羰基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、异丙基氧基羰基或叔丁基氧基羰基所取代，
哌啶-4-基，其在1位置处被甲基磺酰基、乙基磺酰基、[2-(吗啉-4-基)-乙基]磺酰基、[3-(吗啉-4-基)-丙基]磺酰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基或吗啉-4-基磺酰基所取代，或
四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基，
Rd代表氢原子，
甲氧基、二氟甲氧基或乙基氧基，
2-(吗啉-4-基)乙基氧基、3-(吗啉-4-基)丙基氧基或4-(吗啉-4-基)丁基氧基，3-(二甲基氨基)丙基氧基、3-(二乙基氨基)丙基氧基、3-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]丙基氧基、3-(哌嗪-1-基)丙基氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氧基或3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基氧基，
3-(高吗啉-4-基)-丙基氧基、3-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-丙基氧基、3-(3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-丙基氧基或3-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-丙基氧基，
2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基氧基、2-(2-氧代哌啶-1-基)-乙基氧基、2-(3-氧代吗啉-4-基)-乙基氧基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基氧基、2-(2-氧代-3-甲基-咪唑烷-1-基)-乙基氧基、2-(2-氧代-六氢嘧啶-1-基)-乙基氧基或2-(2-氧代-3-甲基-六氢嘧啶-1-基)-乙基氧基，
3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氧基、3-(2-氧代哌啶-1-基)-丙基氧基、3-(3-氧代吗啉-4-基)-丙基氧基、3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-丙基氧基、3-(2-氧代-3-甲基-咪唑烷-1-基)-丙基氧基、3-(2-氧代-六氢嘧啶-1-基)-丙基氧基或3-(2-氧代-3-甲基-六氢嘧啶-1-基)-丙基氧基，
2-(甲氧基)-乙基氧基、2-(叔丁基氧基羰基氨基)-乙基氧基、2-(氨基)-乙基氧基、2-(乙酰基氨基)-乙基氧基、2-(乙基羰基氨基)-乙基氧基、2-(丙基羰基氨基)-乙基氧基、2-(异丁基羰基氨基)-乙基氧基、2-(甲氧基乙酰基氨基)-乙基氧基、2-(乙基氨基羰基氨基)-乙基氧基、2-(二甲基氨基羰基氨基)-乙基氧基、2-(吡咯烷-1-基羰基氨基)-乙基氧基、2-(哌啶-1-基羰基氨基)-乙基氧基、2-(吗啉-4-基羰基氨基)-乙基氧基、2-(甲基磺酰基氨基)-乙基氧基、2-(乙基磺酰基氨基)-乙基氧基或2-(丁基磺酰基氨基)-乙基氧基，或
3-(叔丁基氧基羰基氨基)-丙基氧基、3-(氨基)-丙基氧基、3-(乙酰基氨基)-丙基氧基或3-(甲基磺酰基氨基)-丙基氧基，
且
X代表氮原子，
其互变异构体、其立体异构体，其混合物及其盐。
通式I的最佳化合物为其中
Ra代表氢原子、
Rb优选代表3-氯-4-氟-苯基或3-乙炔基苯基，
Rc代表环己基，其在3位置处被氨基、乙酰基氨基、叔丁基氧基羰基氨基或甲基磺酰基氨基所取代，
环己基，其于4位置处被氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、N-(乙酰基)-甲基氨基、甲氧基乙酰基氨基、N-(甲氧基乙酰基)-甲基氨基、四氢吡喃-4-基羰基氨基、N-(四氢吡喃-4-基羰基)-甲基氨基、叔丁基氧基羰基氨基、N-(叔丁基氧基羰基)-甲基氨基、N-(乙基氨基羰基)-甲基氨基、二甲基氨基羰基氨基、N-(二甲基氨基羰基)-甲基氨基、N-(哌啶-1-基羰基)-甲基氨基、吗啉-4-基羰基氨基、N-(吗啉-4-基羰基)-甲基氨基、N-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-甲基氨基、甲基磺酰基氨基、N-(甲基磺酰基)-甲基氨基、乙基磺酰基氨基、N-(乙基磺酰基)-甲基氨基、二甲基氨基磺酰基氨基、N-(二甲基氨基磺酰基)-甲基氨基、吗啉-4-基磺酰基氨基、N-(吗啉-4-基磺酰基)-甲基氨基、3-氯丙基磺酰基氨基或[3-(吗啉-4-基)-丙基]磺酰基氨基所取代，
吡咯烷-3-基，
吡咯烷-3-基，其在1位置处被叔丁基氧基羰基或甲基磺酰基所取代，
哌啶-3-基，
哌啶-3-基，其在1位置处被叔丁基羰基或甲基磺酰基所取代，
哌啶-4-基，
哌啶-4-基，其在1位置处被甲基、(氨基羰基)甲基、(二甲基氨基羰基)甲基、(吗啉-4-基羰基)甲基、2-(叔丁基氧基羰基氨基)乙基、2-氨基乙基、2-(乙酰基氨基)乙基、2-(甲基磺酰基氨基)乙基、氰基、乙酰基、甲氧基乙酰基、(二甲基氨基)乙酰基、(吗啉-4-基)乙酰基、四氢吡喃-4-基羰基、乙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、苯基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、2-甲基吗啉-4-基羰基、2，6-二甲基吗啉-4-基羰基、高吗啉-4-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、异丙基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、甲基磺酰基、二甲基氨基磺酰基或吗啉-4-基磺酰基所取代，或
四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基，
Rd代表氢原子，
甲氧基或乙基氧基，
2-(吗啉-4-基)乙基氧基、3-(吗啉-4-基)丙基氧基或4-(吗啉-4-基)丁基氧基，2-(3-甲基-2-氧代-六氢嘧啶-1-基)-乙基氧基，
2-(甲氧基)-乙基氧基、2-(叔丁基氧基羰基氨基)-乙基氧基、2-氨基-乙基氧基、2-(乙酰基氨基)-乙基氧基或2-(甲基磺酰基氨基)-乙基氧基，或
3-(叔丁基氧基羰基氨基)-丙基氧基、3-氨基-丙基氧基、3-(乙酰基氨基)-丙基氧基或3-(甲基磺酰基氨基)-丙基氧基，
且
X代表氮原子，
其互变异构体、其立体异构体，其混合物及其盐。
上述通式I的双环杂环基以及指定为优选的、特别优选的、最优选的和尤其优选的亚基，是下列化合物特别优选，其中
(a)Rc代表在4位置处被取代的环己基，
(b)Rc代表在1位置处任选被取代的吡咯烷-3-基，
(c)Rc代表在1位置处任选被取代的哌啶-3-基，
(d)Rc代表在1位置处任选被取代的哌啶-4-基，
(e)Rc代表四氢呋喃-3-基，
(f)Rc代表四氢吡喃-3-基，或
(g)Rc代表四氢吡喃-4-基，
其中Ra、Rb、Rd及X在各种情况下的定义均如前。
下列提及的为通式I的最佳化合物
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)四氢呋喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((R)四氢呋喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(4)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(5)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(7)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(8)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{[3-(吗啉-4-基)-丙基]磺酰基氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(9)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(10)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-{[3-(吗啉-4-基)-丙基]磺酰基氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(11)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(12)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
(13)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
(14)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(15)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)磺酰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
(16)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
(17)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
(18)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
(19)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
(20)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉
(21)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基乙氧基)-喹唑啉，及
(22)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
以及其盐。
通式I的化合物可以例如以下列的方法制备：
(a)使下列通式的化合物与通式(III)的化合物反应
式(II)中
Ra、Rb、Rd及X的定义都如前，
Z1-Rc    (III)
式(III)中
Rc的定义如前，且Z1代表离去基团如卤素原子，例如氯或溴原子，磺酰基氧基如甲烷磺酰氧基，或对-甲苯磺酰基氧基或羟基。
针对其中Z1代表羟基的通式III化合物，该反应是在有脱水剂存在下，优选是在膦及偶氮二羧酸衍生物如三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯存在下，适宜于在溶剂如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、甲苯或乙二醇二***中，温度为-50℃至150℃，优选温度在-20℃至80℃下进行.
(b)为制备其中Rd代表前述任选取代的烷基氧基之一的通式I化合物：
使下列通式化合物
Figure G038072424D00162
(其中Ra、Rb、Rc及X的定义都如前)，与下列通式(V)的化合物反应
Z2-Rd′(V)
其中Rd′代表C1-4-烷基，被1至3个氟原子取代的甲基，被1至5个氟原子取代的乙基，被基团R6或R7(其中R6及R7基的定义如前)取代的C2-4-烷基，被在1位置处被R8基取代的吡咯烷基、哌啶基或高哌啶基所取代的C1-4-烷基，或被在4位置处被R8基取代的吗啉基所取代的C1-4-烷基，其中在各种情况下基团R8的定义如前，及
Z2代表离去基团如卤素原子，烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基或羟基。
若离去基为卤素原子如氯、溴或碘原子或烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，如甲磺酰基氧基或对-甲苯磺酰基氧基，则反应优选在有机或无机碱如碳酸钾、氢化钠或N-乙基-二异丙基胺存在下进行。若离去基为羟基，则反应优选在脱水剂存在下进行，且优选在膦及偶氮二羧酸衍生物如三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯存在下进行。
(c)为制备其中Rd代表被任选取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基所取代的，或以经亚氨基氮原子键结的任选取代的杂环基所取代的上述烷基氧基之一的通式I化合物：
使下列通式化合物与氨、相应的任选取代的烷基胺、二烷基胺或亚氨基化合物或其适宜的盐或衍生物例如吗啉反应。
式(VI)中Ra、Rb、Rc及X的定义都如前，Z3代表离去基如卤素原子，例如氯或溴原子，或磺酰基氧基如甲磺酰基氧基或对-甲苯磺酰基氧基，
(d)为制备其中Rd代表羟基的通式I的化合物：
使保护基从下列通式的化合物裂解
Figure G038072424D00172
其中Ra、Rb、Rc及X的定义都如前，且Rd″代表可转化成羟基的基团，例如任选取代的苄基氧基、三甲基硅烷基氧基、乙酰基氧基、苄酰基氧基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基或三苯甲基氧基。
该保护基的裂解是通过在水性溶剂例如水、异丙醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水中，在酸如三氟乙酸、盐酸或硫酸存在下，或在碱金属碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，或非质子性的例如在有三甲基碘硅烷存在下，于0至120℃的温度下，优选在10至100℃的温度下进行水解。
然而，苄基或甲氧基苄基的裂解是例如在催化剂如钯/碳存在下，在适当的溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中，任选添加酸如盐酸，在温度0至100℃间，优选在20至60℃间的周围温度下，且氢气压力为1至7巴，优选为3至5巴下，以氢气氢解而进行。但2，4-二甲氧基苄基优选在三氟乙酸中在有苯甲醚存在下进行。
叔丁基或苄基的裂解是通过例如以酸如三氟乙酸、盐酸或氢溴酸处理，或以三甲基碘硅烷处理，且任选使用溶剂如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或***进行。
(e)为制备其中Rc含-NH-基团的通式I化合物：
使保护基从下列通式的化合物裂解
其中Ra、Rb、Rc及X的定义都如前，且Rc′的含义与上述的Rc相同，其条件为Rc含有经保护的氮原子。
氨基、烷基氨基或亚氨基的惯用保护基为例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、苄基、甲氧基苄基、或2，4-二甲氧基苄基，但对于氨基，另外可以是邻苯二甲酰基。
保护基的裂解是在水性溶剂例如水、异丙醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水中，在酸如三氟乙酸、盐酸或硫酸存在下，或在碱金属碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，或非质子性例如三甲基碘硅烷存在下，于0至120℃的温度下，优选在10至100℃的温度下水解而进行。
然而，苄基、甲氧基苄基或苄氧基羰基的裂解是例如在有催化剂如钯/碳存在下，在适当的溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中，任选添加酸如盐酸，在温度0至100℃间，但优选在20至60℃间的周围温度下，且氢气压力为1至7巴，优选为3至5巴下，以氢气氢解而进行。然而，2，4-二甲氧基苄基优选在有苯甲醚存在下，在三氟乙酸中进行。
叔丁基或叔丁基氧基羰基的裂解优选是通过例如以酸如三氟乙酸或盐酸处理，或以三甲基碘硅烷处理，且任选使用溶剂如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或***进行。
三氟乙酰基的裂解优选是任选在有溶剂如乙酸，温度50至120℃间以酸如盐酸处理而进行，或任选在有溶剂如四氢呋喃存在下，温度0至50℃下以氢氧化钠溶液处理而进行。
邻苯二甲酰基的裂解优选在肼或伯胺如甲胺、乙胺或正丁胺存在下，在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯/水或二噁烷中，温度20至50℃下进行。(f)为制备其中的Rc含有被任选取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基所取代的，或被经氮原子键结的任选取代的杂环基所取代的烷基的通式I化合物：
使下列通式的化合物与氨、相当的任选取代的烷基胺、二烷基胺或亚氨基化合物或其适宜的盐或衍生物例如吗啉反应。
式(IX)中Ra、Rb、Rc及X的定义都如前，Z3代表离去基团如卤素原子如氯或溴原子，或磺酰基氧基如甲磺酰基氧基或对-甲苯磺酰基氧基，且Rc″的含义与上述的Rc相同，其条件为与脂属碳键结的氢原子是以Z3基取代。
依据本发明，通式I的化合物是含氨基、烷基氨基或亚氨基，这可用活化剂如N，N′-羰基二咪唑、N，N′-二环己基羰基二亚胺或O-(苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸酯，通过酰化、氰化或磺酰化而转化成通式I的相对应的酰基、氰基或磺酰基化合物，作为酰化剂为例如异氰酸酯、氨基甲酰氯、羧酸卤化物、羧酸酐及羧酸，作为磺酰化剂为磺酰基卤化物且作为氰化剂为氯化氰或溴化氰，及/或
若通式I的化合物含氨基、烷基氨基或亚氨基，则可通过烷基化或还原性烷基化转化成通式I的相对应的烷基化合物，及/或
若通式I的化合物含氯-C1-4-烷基磺酰基或溴-C1-4-烷基磺酰基，则可通过与胺反应转化成相对应的氨基-C1-4-烷基磺酰基化合物，及/或
若通式I的化合物含叔丁基氧基羰基氨基、N-烷基-N-(叔丁基氧基羰基)氨基或N-叔丁基氧基羰基亚氨基，则可通过以酸如盐酸或三氟乙酸处理转化成通式I的相对应的氨基、烷基氨基或亚氨基化合物。
前述反应中，存在的任何反应性基团如羟基、氨基、烷氨基或亚氨基有必要时都可在反应过程中以惯用的保护基进行保护，再于反应后裂解。
例如，作为羟基的保护基可以是三甲基硅烷基、乙酰基、三苯甲基、苄基或四氢吡喃基。
作为氨基、烷基氨基或亚氨基的保护基可以是例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、苄基、甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基。
所用的任何保护基是可任选，例如在水性溶剂例如水、异丙醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水中，在酸如三氟乙酸、盐酸或硫酸存在下，或在碱金属碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，或非质子性例如三甲基碘硅烷存在下，于0至120℃的温度下，优选在10至100℃的温度下水解而进行裂解.
然而，苄基、甲氧基苄基或苄基氧基羰基是例如在催化剂如钯/碳存在下，在适当溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中，任选添加酸如盐酸，在温度0至100℃间，优选在20至60℃间的周围温度下，且氢气压力为1至7巴，优选为3至5巴下，以氢气经氢解而裂解。然而，2，4-二甲氧基苄基优选是在有苯甲醚存在下，在三氟乙酸中进行裂解。
叔丁基或叔丁基氧基羰基优选是通过例如以酸如三氟乙酸或盐酸处理，或以三甲基碘硅烷处理，且任选使用溶剂如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或***而进行裂解。
三氟乙酰基的裂解优选是任选在溶剂如乙酸，温度50至120℃间以酸如盐酸处理而进行，或任选在溶剂如四氢呋喃或甲醇存在下，温度0至50℃下以氢氧化钠溶液处理而进行。
再者，所得的通式I化合物如已前述可解析为其对映体及/或非立体异构体。因此，例如顺式/反式混合物可分成其顺式及反式异构体，且具有至少一个光学活性碳原子的化合物可分离成其对映体。
因此，例如，所得的顺式/反式混合物可通过色谱法分成其顺式及反式异构体，以消旋体存在的所得通式I化合物可按已知方法(例如AllingerN.L.及Eliel E.L.in″Topics in Stereochemistry″，Vol.6，Wiley Interscience，1971)分离成其光学对映体而具有至少2个非对映碳原子的通式I化合物以根据其物理-化学差异，按已知方法，例如通过色谱法及/或部分结晶，分离成其非立体异构体，且若这些化合物是制备成消旋形式，则随后解析成上述的对映体。
对映体分离优选是在手性相上以柱分离，或自光学活性溶剂重结晶而进行分离，或通过与一种与外消旋化合物盐或衍生物如酯或酰胺形成的光活性物质，尤其是酸及其活性衍生物或其醇反应，且根据其溶解度的差异，分离因此制得的其盐或衍生物的非立体异构体混合物，而游离的对映体可通过适当制剂作用，而由纯的非立体盐或衍生物释出。一般使用的光学活性酸为例如D-或L-形式的酒石酸或二苄酰基酒石酸、二-邻-甲苯基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、或奎尼酸。光学活性的醇可为例如(+)或(-)-醇及酰胺中的旋光酰基，例如可以是(+)-或(-)-基氧基羰基。
另外，式I的化合物可转化成其盐，尤其是医药用途的和无机或有机酸转化成生理上可接受的盐。作为酸可以是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲烷磺酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。
用作起始物质的通式II至IX的化合物部分可由文献中得到，或可按文献已知方法(例如实例I至XXII)或上述的方法制备，且可任选另外使用保护基(例如式IV或VII及VIII的化合物)。
如前已述，本发明通式I的化合物及其生理上可接受的盐具有有价值的医药性质，尤其是对通过表皮成长因子(Epidermal Growth Factor)受体(EGF-R)引起的信号转导的抑制作用，这可通过例如抑制配位体结合、受体二聚反应或酪氨酸激酶本身而达到。也可阻断信号传输至位在下方的成分。
新颖化合物的生物性质研究如下：
人类EGF-受体激酶的抑制是使用胞质酪氨酸激酶区域(根据Nature309(1984)，418中相继公开的蛋氨酸664至丙氨酸1186)测定。因此，此蛋白是使用杆状病毒(Baculovirus)表达***，表达于Sf9昆虫细胞中作为GST融合蛋白。
酶活性是在系列稀释的试验化合物存在或不存在下测量。使用购自SIGMA的聚合物pEY(4∶1)作为基质。添加生物素化的pEY(bio-pEY)作为示踪物。100微升的反应溶液含10微升的抑制剂的50％DMSO溶液、20微升基质溶液(200mM HEPES pH 7.4，50mM乙酸镁、2.5毫克/毫升聚(EY)、5微克/毫升bio-pEY)及20微升的酶制剂。酶反应是通过在10mM的氯化镁中添加50微升的100μMATP溶解开始。酶制剂的稀释经调整，致使在bio-pEY中加入的磷酸盐就酶的时间及量而言是线性化。酶制剂是稀释在20mMHEPES pH 7.4、1mM EDTA、130mM食盐、0.05％Triton X-100、1mM DTT及10％甘油中。
酶的分析是在周围温度下，于30分钟内进行，且通过添加50微升终止溶液(在20mM HEPES pH7.4中的250mM EDTA)而结束。将100微升置于经链霉抗生物素蛋白涂布的微量滴定板上，且在周围温度下培养60分钟。该板以200微升的洗涤溶液(50mM Tris，0.05％Tween 20)洗涤。添加100微升HRPO标记的抗-PY抗体(PY20H Anti-PTyt：由Transduction Laboratories制造的HRP，250ng/ml)，制剂培养60分钟。接着以200微升洗涤溶液洗涤该微量滴定板三次。接着将样品与100微升TMB-过氧化物酶溶液(A∶B＝1∶1，Kirkegaard Perry Laboratories)合并。10分钟后，使反应终止。在OD450nm下以ELISA读取机测量其消光。所有结果均测量三次。
数据是通过用可变的Hill间隔(steigung)，使用S型曲线(Graph Pad PrismVersion 3.0)的分析程序反复计算。产生的所有重复的数据的校正系数都超过0.9，且曲线的上值及下值显示分布的因子至少为5。以50％(IC50)抑制EGF受体激酶活性的活性物质浓度是由曲线导出。
获得下列结果：
  化合物(实施例号)   EGF-受体激酶的抑制作用IC<sub>50</sub>[nM]
  1   0.13
  1(1)   0.12
  1(2)   2
  1(3)   1.1
  1(4)   0.6
  1(5)   0.6
  1(6)   0.69
  化合物(实施例号)   EGF-受体激酶的抑制作用IC<sub>50</sub>[nM]
  1(7)   1.6
  2   4.5
  2(1)   0.16
  2(2)   0.22
  3   0.9
  3(1)   0.14
  3(2)   0.22
  3(7)   0.7
  3(8)   0.6
  3(9)   0.2
  3(11)   0.1
  3(15)   1
  3(16)   1
  3(17)   0.3
  3(18)   0.4
  3(20)   1
  3(21)   0.4
  4   0.41
  4(1)   0.16
  7(5)   1
本发明通式I化合物因此可通过酪氨酸激酶抑制信号的转导，如人类EGF受体的实施例证明，且因此可用于治疗因酪氨酸激酶的过度功能所引起的病理生理过程.这些包含例如良性或恶性肿瘤，尤其是上皮及神经上皮源的肿瘤、血管内皮细胞(新血管形成)的转移及异常的增生.
本发明的化合物亦可用于预防及治疗会因酪氨酸激酶的刺激引起的粘液制造的增加或改变所引起的气道及肺部疾病，例如气道的炎性疾病，如慢性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎、哮喘、支气管扩张、过敏性及非过敏性鼻炎或窦炎，囊胞性纤维症、α1-抗胰蛋白酶缺失或咳嗽、肺气肿、肺部纤维化及过度反应性气道。
该化合物也适用于治疗有关酪氨酸激酶的活性破坏的胃肠道及胆汁管与胆囊的疾病，如慢性发炎变化中所见，例如胆囊炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、及胃肠道中的溃疡，或因内分泌增加有关的胃肠道疾病，如梅内特雷尔病(Menetrier’s)、分泌腺肿瘤及蛋白质流失的症状。
另外，通式I的化合物及其生理上可接受的盐可用于治疗因酪氨酸激酶的异常功能引起的其他疾病，例如表皮增生(牛皮癣)、良性***增生(BPH)、炎性过程、免疫***的疾病、造血(haematopoietic)细胞的增生、鼻部息肉的治疗等。
基于其生理上的性质，因此本发明化合物可独自使用或与其他药物活性化合物组合使用，例如肿瘤治疗中，单独或与其他抗肿瘤治疗剂组合使用，例如与拓朴异构酶抑制剂(例如依托泊苷(etoposide))、有丝***抑制剂(例如长春碱(vinblastine))、与核酸作用的化合物(例如，顺铂(platin))、环磷酰胺、阿霉素(adriamycin))、激素拮抗剂(例如，他莫昔芬(tamoxifen))、新陈代谢过程的抑制剂(例如，5-FU等)、细胞素(例如，干扰素)、抗体等组合使用。对治疗呼吸道疾病，这些化合物可单独使用或与其他用于气道的治疗剂结合使用，如与沿分泌药(例如氨溴索(ambroxol)、N-乙酰基半胱胺酸)、沿支气管炎药(例如，噻托铵(tiotropium)或异丙托铵(ipratropium)或非诺特罗(fenoterol)、沙美特罗(salmeterol)、沙丁胺醇(salbutamol)及/或抗炎活性(例如茶碱(theophylline)或糖皮质激素(glucocorticoids))。对胃肠道区中的疾病治疗，这些化合物也可单独给药或与具有活动性或分泌作用的物质组合给药。这些组合物可同时或依序给药。
这些化合物可单独或与其他活性物质组合，通过静脉内、皮下、肌内、腹膜内或鼻内途径给药。通过吸入或经皮或口服给药，而气溶胶制剂特别适于吸入给药。
对药物的应用，本发明的化合物一般是用于温血脊髓动物，尤其是人类，其剂量为0.01-100毫克/公斤体重，优选为0.1-15毫克/公斤。对于给药，其也与一种或多种惯用的惰性载剂及/或稀释剂配制，例如玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、硬脂基醇、羧甲基纤维素或脂肪物质，如硬脂肪，或其适用的混合物，且以一般制剂如片剂或包衣片剂、胶囊、粉剂、悬浮剂、溶液、喷雾剂或栓剂。
实施方式
以下实施例将详细说明本发明，但并非限制本发明：
起始化合物的制备：
实施例I
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-苄基氧基-喹唑啉-盐酸盐
使10.84克4-氯-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-苄基氧基-喹唑啉及4.50克3-氯-4-氟苯胺在300毫升异丙醇中的混合物加热回流四小时，接着在周围温度下放置过夜。抽气形成的沉淀物，以异丙醇洗涤，且与150毫升甲醇搅拌。使悬浮液于周围温度下再搅拌半小时，接着抽气过滤。滤饼以甲醇重复洗涤且干燥。
产量：9.07克(理论值的60％)。
Rf值：0.29(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)
质谱(ESI-)：m/z＝478，480[M-H]-
下列化合物是按实施例I般制备：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-苄基氧基-喹唑啉-盐酸盐
Rf值：0.34(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝466，468[M+H]+
(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-三氟乙酰基-哌啶-4-基氧基)-喹唑啉-盐酸盐
Rf值：0.17(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝469，471[M+H]+
(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-三氟乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙酰氧基-喹唑啉-盐酸盐
Rf值：0.70(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝527，529[M+H]+
(4)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-乙酰氧基-7-甲氧基-喹唑啉
Rf值：0.59(硅胶，乙酸乙酯)
质谱(ESI+)：m/z＝334[M+H]+
实施例II
4-氯-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-苄基氧基-喹唑啉
在乙腈中，回流温度下，在有N，N-二甲基甲酰胺存在下使6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-苄基氧基-3H-喹唑啉-4-酮与亚硫酰氯反应制备。
Rf值：0.90(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)
下列化合物是按实施例II制备：
(1)4-氯-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-苄基氧基-喹唑啉
Rf值：0.85(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)
(2)4-氯-6-(1-三氟乙酰基-哌啶-4-基氧基)-喹唑啉
Rf值：0.92(硅胶，乙酸乙酯)
(3)4-氯-6-(1-三氟乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙酰氧基-喹唑啉
实施例III
6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-苄基氧基-3H-喹唑啉-4-酮
将15.08克2-氨基-4-苄基氧基-5-(四氢吡喃-4-基氧基)-苯甲酸及14.40克甲脒乙酸酯在250毫升无水乙醇中的混合物加热回流过夜。冷却的反应混合物与250毫升水合并。形成的沉淀物抽气过滤，且在干燥箱中于70℃下干燥。
产量：10.00克(理论值的65％)。
Rf值：0.40(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝353[M+H]+
以下化合物是以实施例III制备：
(1)6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-苄基氧基-3H-喹唑啉-4-酮
Rf值：0.60(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝339[M+H]+
(2)6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-3H-喹唑啉-4-酮
Rf值：0.48(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝346[M+H]+
(3)6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基)-7-羟基-3H-喹唑啉-4-酮
Rf值：0.35(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝362[M+H]+
实施例IV
2-氨基-4-苄基氧基-5-(四氢吡喃-4-基氧基)-苯甲酸
在800毫升甲醇中，55℃下，使16.40克2-硝基-4-苄基氧基-5-(四氢吡喃-4-基氧基)-苯甲酸在有1.64克阮内镍存在下氢化，直到消耗计算量的氢为止。滤掉催化剂，且使滤液蒸发，此时会结晶出所需的产物。
产量：15.08克(理论值的100％)。
Rf值：0.60(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
以下化合物如实施例IV制备：
(1)2-氨基-4-苄基氧基-5-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苯甲酸苄酯
Rf值：0.70(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝420[M+H]+
(2)2-氨基-5-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-苯甲酸
Rf值：0.43(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝337[M+H]+
(3)2-氨基-4-羟基-5-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-苯甲酸
Rf值：0.23(硅胶，二氯甲烷/甲醇/乙酸＝90∶10∶1)
实施例V
2-硝基-4-苄基氧基-5-(四氢吡喃-4-基氧基)-苯甲酸
通过在甲醇中，周围温度下以1N氢氧化钠溶液皂化2-硝基-4-苄基氧基-5-(四氢吡喃-4-基氧基)-苯甲酸苄酯而制备。
Rf值：0.20(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝374[M+H]+
实施例VI
2-硝基-4-苄基氧基-5-(四氢吡喃-4-基氧基)-苯甲酸苄酯
在冰浴冷却下，将42.60克叔丁醇钾添加到38毫升四氢吡喃-4-醇的228毫升N，N-二甲基甲酰胺中.混合物在周围温度下搅拌一小时，再添加22.90克6-硝基-苯并[1，3]二氧戊环基-5-羧酸.1.5小时后，根据薄层色谱显示反应完全，在冰浴冷却下，滴加28.94毫升的溴苄.反应混合物在周围温度下搅拌过夜，与100毫升10％柠檬酸混合并在周围温度下再搅拌一天.接着使反应混合物在60℃下真空蒸发，且加入到800毫升的冰水中.水相以乙酸乙酯萃取，合并萃取液以水及饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上脱水且蒸发.
残留物与***搅拌，结晶出2-硝基-4-苄基氧基-5-(四氢吡喃-4-基氧基)-苯甲酸副产物。将其滤除，且蒸发滤液。留下的主要产物为2-硝基-4-苄基氧基-5-(四氢吡喃-4-基氧基)-苯甲酸苄酯，其在未经进一步纯化下皂化成为羧酸(见实施例V)。
以下化合物是按实施例VI制备：
(1)2-硝基-4-苄基氧基-5-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苯甲酸苄酯
Rf值：0.75(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝450[M+H]+
(2)2-硝基-4-羟基-5-[1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基氧基)-苯甲酸与溴苄不发生反应。
Rf值：0.40(硅胶，二氯甲烷烷/甲醇/乙酸＝90∶10∶1)
质谱(ESI-)：m/z＝381[M-H]-
实施例VII
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(叔丁基氧基羰基氨基)-乙基]-哌啶-4-基氧 基}-7-甲氧基-喹唑啉
使410毫克4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉-二盐酸盐、240毫克N-(叔丁基氧基羰基氨基)-2-溴-乙基胺及360毫克碳酸钾在5毫升N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在周围温度下搅拌过夜。接着另添加80毫克N-(叔丁基氧基羰基)-2-溴-乙基胺，且使反应混合物在周围温度下再搅拌四小时。以水稀释终止反应，并用乙酸乙酯萃取，合并的有机相以饱和的氯化氢钠溶液洗涤，在硫酸镁上脱水且蒸发。残留物经硅胶柱。以乙酸乙酯/甲醇(95∶5至90∶1)作为洗脱液而进行层析。
产量：370毫克(理论值的79％)。
Rf值：0.33(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI-)：m/z＝544，546[M-H]-
以下化合物是按实施例VII制备：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(叔丁基氧基羰基氨基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-喹唑啉
Rf值：0.38(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝516，518[M+H]+
实施例VIII
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉-二盐酸盐
在周围温度下，于二噁烷中以浓盐酸处理4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉而制备。
Rf值：0.53(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝403，405[M+H]+
以下化合物是按实施例VIII制备：
(1)6-(哌啶-4-基氧基)-3H-喹唑啉-4-酮×2三氟乙酸
在二氯甲烷中以三氟乙酸进行。
质谱(ESI+)：m/z＝246[M+H]+
(2)6-(哌啶-4-基氧基)-7-羟基-3H-喹唑啉-4-酮
在二氯甲烷中以三氟乙酸进行。
Rf值：0.60(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝262[M+H]+
实旋例IX
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基- 喹唑啉
在周围温度下，将7.80毫升偶氮二羧酸二乙酯在100毫升二氯甲烷溶液滴加到10.00克4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉及9.40克1-(叔丁基氧基羰基)-4-羟基-哌啶及12.40克三苯基膦在400毫升二氯甲烷中的混合物中。悬浮液在周围温度下搅拌三天接着抽气过滤。蒸发滤液，并在硅胶柱上，以二氯甲烷/甲醇(98∶2到95∶5)作为洗脱液进行层析。所得粗产物与二异丙基醚合并，搅拌过夜，抽气过滤且干燥。
产量：5.34克(理论值的34％)
Rf值：0.46(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝503，505[M+H]+
实施例X
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-(4-溴-丁基氧基)-喹唑啉
使500毫克4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-羟基-喹唑啉、165微升1-溴-4-氯-丙烷及360毫克碳酸钾在5毫升N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在80℃下搅拌过夜。加水稀释反应混合物以终止反应，且以乙酸乙酯萃取。合并的有机相以饱和氯化钠溶液洗涤，以硫酸镁脱水且蒸发。粗产物在未经任何纯化下进一步反应。
产量：650毫克(理论值的97％)
下列化合物是按实施例X制备：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基]-7-(4-溴-丁基氧基)-喹唑啉
Rf值：0.84(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)
(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-三氟乙酰基-哌啶-4-基氧基]-7-乙氧基)-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝513，515[M+H]+
(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-三氟乙酰基-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
Rf值：0.38(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝543，545[M+H]+
实施例XI
1-(2-羟基-乙基)-3-甲基-四氢嘧啶-2-酮
在周围温度下、在甲醇中，在有钯/活性碳存在下，使1-(2-苄基氧-乙基)-3-甲基-四氢嘧啶-2-酮氢解裂解而制备。
Rf值：0.23(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝159[M+H]+
实施例XII
1-(2-苄基氧基-乙基)-3-甲基-四氢嘧啶-2-酮
于周围温度下及N，N-二甲基甲酰胺中，使1-(2-苄基氧基-乙基)-四氢嘧啶-2-酮与甲基碘反应而制备。
Rf值：0.62(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝249[M+H]+
实施例XIII
1-(2-苄基氧基-乙基)-四氢嘧啶-2-酮
在周围温度下及N，N-二甲基甲酰胺中，以叔丁醇钾处理1-(2-苄基氧基-乙基)-3-(3-氯-丙基)-脲而制备。
Rf值：0.42(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝235[M+H]+
实施例XIV
1-(2-苄基氧基-乙基)-四氢嘧啶-2-酮
在四氢呋喃中使2-苄基氧基-乙胺与3-氯-丙基异氢酸酯反应而制备。
Rf值：0.73(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝271，273[M+H]+
实施例XV
3-(叔丁基氧基羰基氨基)-环己醇
在50℃下，于二噁烷/水(2∶1)的混合物中，且在有三乙胺存在下使3-氨基-环己醇与焦碳酸二叔丁酯反应而制备。
Rf值：0.34(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI-)：m/z＝214[M-H]-
下列化合物是按实施例XV制备：
(1)顺式-4-[N-(叔丁基氧基羰基)-N-甲基-氨基]-环己醇
反应是在甲醇中进行。
Rf值：0.70(硅胶，乙酸乙酯)
质谱(ESI+)：m/z＝230[M+H]+
实施例XVI
6-(1-三氟乙酰基-哌啶-4-基氧基)-3H-喹唑啉-4-酮
在四氢呋喃中并有三乙胺存在下，使6-(哌啶-4-基氧基)-3H-喹唑啉-4-酮×2三氟乙酸与三氟乙酸酐反应而制备。
Rf值：0.48(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝342[M+H]+
下列化合物是按实施例XVI制备：
(1)6-(1-三氟乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-羟基-3H-喹唑啉-4-酮
在甲醇中及有Hünig碱存在下，与三氟乙酸甲酯进行实施。
Rf值：0.80(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝358[M+H]+
实施例XVII
2-硝基-5-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-苯甲酸
将21.00克叔丁醇钾分批添加到在冰浴冷却下的含25.14克1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-醇的120毫升N，N-二甲基甲酰胺中，同时使温度维持在10℃以下。再使混合物在冰浴中冷却下搅拌30分钟，接着添加11.60克5-氟-2-硝基-苯甲酸。在三小时后，将反应混合物倒入水中，以浓盐酸调整pH为1，且以乙酸乙酯萃取。合并的有机相以稀释柠檬酸溶液洗涤，以硫酸镁脱水且蒸发。残留物以***研制，经抽气过滤且干燥。静置一段时间后从滤液结晶出更多产物，且同样经抽气过滤及干燥。
产量：9.58克(理论值的42％)
Rf值：0.43(硅胶，二氯甲烷/甲醇/乙酸＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝367[M+H]+
实施例XVIII
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-溴乙酰基-哌啶-4-基氧基)-喹唑啉及4-[(3-氯 -4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氯乙酰基-哌啶-4-基氧基)-喹唑啉
在周围温度下，于四氢呋喃中及有Hünig碱存在下，使4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-喹唑啉与溴乙酰氯反应而制备。获得溴及氯的化合物的混合物。
Rf值：0.43(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝493，495，497[M1+H]+及449，451，453[M2+H]+
下列化合物是按实施例XVIII制备：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氯乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基)-喹唑啉
反应在氯乙酰基氯化物中进行。
Rf值：0.59(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI-)：m/z＝477，479，481[M-H]-
实施例XIX
1-甲基-3-[([1，4]氧杂氮杂环庚烷(oxazepan)-4-基)羰基]-3H-咪唑-1-鎓-碘化物
在周围温度下，在乙腈中使3-[([1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)羰基]-3H-咪唑与甲基碘反应而制备。粗产物在未经任何进一步纯化下进一步反应。
下列化合物是如实施例XIX制备：
(1)1-甲基-3-[(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-3H-咪唑-1-鎓-碘化物
Rf值：0.12(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
(2)1-甲基-3-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-3H-咪唑-1-鎓-碘化物
Rf值：0.02(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
实施例XX
3-[([1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)羰基]-3H-咪唑
在周围温度下，在四氢呋喃中有三乙胺存在下，使[1，4]氧杂氮杂环庚烷与N，N’-羰基二咪唑反应而制备。
Rf值：0.30(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝196[M+H]+
下列化合物是按实施例XX制备：
(1)3-[(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-3H-咪唑
Rf值：0.46(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
(2)3-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-3H-咪唑
Rf值：0.43(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
实施例XXI
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-三氟乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-羟基-喹唑啉
在周围温度下，在甲醇中，以饱和碳酸氢钠溶液处理4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-三氟乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙酰氧基-喹唑啉-盐酸盐。除所需产物外，亦分离出一些4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-羟基-喹唑啉副产物。
Rf值：0.20(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝20∶1)
质谱(ESI-)：m/z＝483，485[M-H]-
下列化合物是按实施例XXI制备：
(1)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉
在乙醇中与40％氢氧化钠溶液进行。
Rf值：0.32(硅胶，乙酸乙酯)
质谱(ESI+)：m/z＝292[M+H]+
实施例XXII
6-(1-三氟乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙酰基氢基-3H-喹唑啉-4-酮
在80℃下，吡啶中，使6-(1-三氟乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-羟基-3H-喹唑啉-4-酮与乙酸酐反应而制备。
Rf值：0.60(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝400[M+H]+
最终化合物的制备：
实施例1
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
在6毫升乙腈中使300毫克4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉与114微升(R)-3-羟基-四氢呋喃及370毫克三苯基膦混合。接着添加234微升偶氮二羧酸二乙酯，且使反应混合物在周围温度下搅拌过夜。反应混合物经过滤终止反应且真空蒸发滤液。粗产物在硅胶柱上以乙酸乙酯/甲醇(95∶5)作为洗脱液进行色层纯化。
产量：53毫克(理论值的15％)
熔点：178℃
质谱(ESI+)：m/z＝390，392[M+H]+
下列化合物是按实施例1制备：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
Rf值：0.54(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝404，406[M+H]+
(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(叔丁基氧基羰基氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
Figure G038072424D00351
Rf值：0.70(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝517，519[M+H]+
(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
Figure G038072424D00352
Rf值：0.64(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝390，392[M+H]+
(4)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(叔丁基氧基羰基氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
Figure G038072424D00353
Rf值：0.65(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝517，519[M+H]+
(5)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
熔点：184℃
质谱(ESI+)：m/z＝503，505[M+H]+
(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
Rf值：0.52(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝404，406[M+H]+
(7)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
熔点：218℃
质谱(ESI+)：m/z＝417，419[M+H]+
(8)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(S)-1-(叔丁基氧基羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
以偶氮二羧酸二异丙酯在二氯甲烷中进行。
Rf值：0.51(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝489，491[M+H]+
(9)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
以偶氮二羧酸二异丙酯在二氯甲烷中进行。
Rf值：0.56(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI-)：m/z＝501，503[M-H]-
(10)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-[2-(3-甲基-2-氧代-六氢嘧啶-1-基)-乙氧基]-喹唑啉
在二氯甲烷中以偶氮二羧酸二异丙酯进行。
熔点：235℃
质谱(ESI+)：m/z＝516，518[M+H]+
(11)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(叔丁基氧基羰基氨基)-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
在二氯甲烷中以偶氮二羧酸二异丙酯进行。
Rf值：0.68(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI-)：m/z＝515，517[M-H]-
(12)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(叔丁基氧基羰基)-N-甲基-氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
在二氯甲烷中以偶氮二羧酸二异丙酯进行。
Rf值：0.37(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝531，533[M+H]+
(13)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[N-(叔丁基氧基羰基)-N-甲基-氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
在二氯甲烷中以偶氮二羧酸二异丙酯进行。
熔点：231℃
质谱(ESI+)：m/z＝531，533[M+H]+
实施例2
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 ×三氟乙酸
Figure G038072424D00381
在周围温度并在二氯甲烷中，以三氟乙酸处理4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(叔丁基氧基羰基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉而制备。
熔点：221℃
质谱(ESI+)：m/z＝417，419[M+H]+
下列化合物是按实施例2制备：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
质谱(ESI+)：m/z＝417，419[M+H]+
(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉×三氟乙酸
熔点：232℃
质谱(ESI+)：m/z＝403，405[M+H]+
实施例3
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧 基-喹唑啉
在周围温度以及在四氢呋喃中，在有Hünig碱存在下使4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉×三氟乙酸与甲磺酸氯化物反应而制备。
Rf值：0.77(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝40∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝495，497[M+H]+
下列化合物是按实施例3制备：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
Rf值：0.20(硅胶，乙酸乙酯)
质谱(ESI+)：m/z＝495，497[M+H]+
(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
Rf值：0.59(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝481，483[M+H]+
(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-[(3-氯-丙基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
反应是与3-氯丙烷磺酰氯进行。
Rf值：0.79(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI-)：m/z＝555，557，559[M-H]-
(4)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(3-氯-丙基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
反应是以3-氯丙烷磺酰氯进行。
Rf值：0.42(硅胶，乙酸乙酯)
质谱(ESI+)：m/z＝557，559，561[M+H]+
(5)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
反应是以乙酸酐进行。
熔点：216℃
质谱(ESI+)：m/z＝445，447[M+H]+
(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(二甲基氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
Figure G038072424D00412
反应是以N，N-二甲基氨基甲酰氯进行。
Rf值：0.28(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝474，476[M+H]+
(7)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
Figure G038072424D00413
反应是在乙腈中以(吗啉-4-基)碳酰氯进行。
Rf值：0.37(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝516，518[M+H]+
(8)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
反应是以甲氧基乙酰氯进行。
Rf值：0.80(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝475，477[M+H]+
(9)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
反应是在二氯甲烷中以溴化氰进行。
Rf值：0.40(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝428，430[M+H]+
(10)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(二甲基氨基)磺酰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
反应是在乙腈中以N，N-二甲基氨基磺酰氯进行。
Rf值：0.24(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝510，512[M+H]+
(11)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)磺酰基]-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
反应是在乙腈中以(吗啉-4-基)磺酰氯进行。
Rf值：0.29(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝552，554[M+H]+
(12)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
Rf值：0.33(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝481，483[M+H]+
(13)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
熔点：249℃
质谱(ESI+)：m/z＝467，469[M+H]+
(14)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲磺酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
Rf值：0.49(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝524，526[M+H]+
(15)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
反应在乙酸酐中进行。
Rf值：0.51(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝488，490[M+H]+
(16)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
反应是在乙腈中以N，N-二甲基氨基磺酰氯进行。
Rf值：0.69(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝524，526[M+H]+
(17)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
反应是在乙腈中以(吗啉-4-基)碳酰氯进行。
Rf值：0.38(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝530，532[M+H]+
(18)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
反应是在乙腈中以(吗啉-4-基)磺酰氯进行。
熔点：237℃
质谱(ESI-)：m/z＝564，566[M-H]-
(19)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(3-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
Rf值：0.66(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI-)：m/z＝493，495[M-H]-
(20)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉
反应是在乙腈中以乙酰氯进行。
熔点：224℃
质谱(ESI+)：m/z＝475，477[M+H]+
(21)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉
熔点：227℃
质谱(ESI+)：m/z＝511，513[M+H]+
(22)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-3-乙酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
反应是在乙腈中以乙酰氯进行。顺式及反式异构体是在硅胶柱上以色层法分离。
Rf值：0.43(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90∶1 0∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝459，461[M+H]+
(23)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-3-乙酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
反应是在乙腈中以乙酰氯进行。顺式及反式异构体是在硅胶柱上以色层法分离。
Rf值：0.49(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝459，46 1[M+H]+
(24)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(3-乙酰基氨基-丙氧基)-喹唑啉
反应是以乙酰氯进行。
熔点：225℃
质谱(ESI+)：m/z＝489，491[M+H]+
(25)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(3-甲磺酰基氨基-丙基氧基)-喹唑啉
熔点：222℃
质谱(ESI+)：m/z＝525，527[M+H]+
(26)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-喹唑啉
Rf值：0.44(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝45 1，453[M+H]+
(27)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}喹唑啉
反应是在乙腈中以(吗啉-4-基)碳酰氯进行。
Rf值：0.40(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝486，488[M+H]+
(28)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-喹唑啉
反应是以乙酸酐进行。
Rf值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝415，417[M+H]+
(29)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(二甲基氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-喹唑啉
反应是以N，N-二甲基氨基甲酰氯进行。
Rf值：0.47(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝444，446[M+H]+
(30)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-乙酰基氨基-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
反应是以乙酸酐进行。
Rf值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝459，461[M+H]+
(31)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
反应是以N，N-二甲基氨基甲酰氯进行。
Rf值：0-40(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝488，490[M+H]+
(32)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
反应是以甲氧基乙酰氯进行。
Rf值：0.35(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝489，491[M+H]+
(33)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-喹唑啉
反应是以甲氧基乙酰氯进行。
Rf值：0.41(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝445，447[M+H]+
(34)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
反应是以氯甲酸异丙酯进行。
Rf值：0.67(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝98∶2∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝489，491[M+H]+
(35)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-喹唑啉
反应是在二氯甲烷中以溴化氰进行。
Rf值：0.49(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI-)：m/z＝396，398[M-H]-
(36)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(二甲基氨基)磺酰基]-哌啶-4-基氧基}-喹唑啉
反应是在乙腈中以N，N-二甲基氨磺酰氯进行。
Rf值：0.34(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝480，482[M+H]+
(37)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)磺酰基]-哌啶-4-基氧基}-喹唑啉
反应是在乙腈中以(吗啉-4-基)磺酰氯进行。
Rf值：0.15(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝522，524[M+H]+
(38)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-喹唑啉
反应是在乙腈中以乙酸酐进行。
熔点221℃
质谱(ESI+)：m/z＝458，460[M+H]+
(39)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(二乙基氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
反应是以N，N-二乙基氨基甲酰氯进行。
Rf值：0.40(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝95∶5∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝502，504[M+H]+
(40)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
反应是以(哌啶-1-基)碳酰氯进行。
Rf值：0.51(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝95∶5∶1)
质谱(ESI-)：m/z＝512，514[M-H]-
(41)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吡咯烷-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
反应是以(吡咯烷-1-基)碳酰氯进行。
熔点：237℃
质谱(ESI+)：m/z＝500，502[M+H]+
(42)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
反应是以(4-甲基-哌嗪-1-基)碳酰氯进行。
Rf值：0.28(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI-)：m/z＝527，529[M-H]-
(43)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
反应是在二氯甲烷中进行。
Rf值：0.71(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝509，511[M+H]+
(44)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基-)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
反应是以乙酸酐进行。
熔点：234℃
质谱(ESI+)：m/z＝473，475[M+H]+
(45)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
反应是以甲氧基乙酰氯进行。
Rf值：0.40(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝503，505[M+H]+
(46)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-[N-二甲基氨基羰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
反应是以N，N-二甲基氨甲酰氯进行。
Rf值：0.51(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝502，504[M+H]+
(47)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
反应是以(吗啉-4-基)碳酰氯进行。
Rf值：0.50(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝544，546[M+H]+
(48)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
反应是在乙腈中以(吗啉-4-基)磺酰基进行。
Rf值：0.24(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝580，582[M+H]+
(49)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-二甲基氨磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
反应是在乙腈中以N，N-二甲基氨磺酰氯进行。
Rf值：0.53(硅胶，乙酸乙酯)
质谱(ESI+)：m/z＝538，540[M+H]+
(50)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
反应是在二氯甲烷中以乙烷磺酸氯化物进行。
Rf值：0.41(硅胶，乙酸乙酯)
质谱(ESI+)：m/z＝509，511[M+H]+
(51)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-乙氧基-喹唑啉
反应是以(吗啉-4-基)碳酰氯进行。
Rf值：0.48(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝530，532[M+H]+
(52)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉
Rf值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝495，497[M+H]+
(53)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-乙氧基-喹唑啉
反应是以甲氧基乙酰氯进行。
Rf值：0.40(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝20∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝489，491[M+H]+
(54)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
Rf值：0.47(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝525，527[M+H]+
(55)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
反应是以(吗啉-4-基)碳酰氯进行。
Rf值：0.48(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝560，562[M+H]+
(56)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
反应是以甲氧基乙酰氯进行。
Rf值：0.48(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝519，521[M+H]+
(57)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
反应是以乙酸酐进行。
熔点：281℃
质谱(ESI+)：m/z＝459，461[M+H]+
(58)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
反应是以甲氧基乙酰氯进行。
熔点：264℃
质谱(ESI+)：m/z＝489，491[M+H]+
(59)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
反应是以(哌啶-1-基)碳酰氯进行。
熔点：253℃
质谱(ESI+)：m/z＝542，544[M+H]+
(60)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
反应是以(4-甲基-哌嗪-1-基)碳酰氯-盐酸盐进行。
熔点：262℃
质谱(ESI+)：m/z＝557，559[M+H]+
(61)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
反应是在二氯甲烷中以乙磺酰氯进行。
Rf值：0.19(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝523，525[M+H]+
(62)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
反应是以(吗啉-4-基)碳酰氯进行。
Rf值：0.33(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝530，532[M+H]+
(63)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
反应是在乙腈中以(吗啉-4-基)碳酰氯进行。
Rf值：0.81(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝566，568[M+H]+
(64)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉反应是以乙酸酐进行。
Rf值：0.30(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝417[M+H]+
(65)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
反应是以甲氧基乙酰氯进行。
Rf值：0.37(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝447[M+H]+
(66)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
Rf值：0.59(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝453[M+H]+
(67)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
反应是以(吗啉-4-基)碳酰氯进行。
Rf值：0.43(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝488[M+H]+
(68)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
Rf值：0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝509，511[M+H]+
(69)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
反应是以(吗啉-4-基)碳酰氯进行。
Rf值：0.54(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝544，546[M+H]+
实施例4
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{[(3-(吗啉-4-基)丙基]磺酰基氨基}-环己 烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
Figure G038072424D00521
将23微升吗啉添加到60毫克4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(3-氯-丙基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉的2毫升乙腈中，并使反应混合物回流加热过夜。为终止反应，将混合物置于乙酸乙酯中且以水洗涤。有机相以硫酸镁脱水且蒸发。粗产物经硅胶柱，以二氯甲烷/甲醇(9∶1)作为洗脱液纯化。
产量：18毫克(理论值的27％)
Rf值：0.36(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝608，610[M+H]+
下列化合物是按实施例4制备：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-{[3-(吗啉-4-基)丙基]磺酰基氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
Rf值：0.16(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝608，610[M+H]+
(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-[4-(吗啉-4-基)丁基氧基]-喹唑啉
在100℃下，于N-甲基吡咯烷酮中，并有碳酸钠与碘化钠存在下进行。
Rf值：0.18(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝40∶10∶0.5)
质谱(ESI+)：m/z＝531，533[M+H]+
(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-[4-(吗啉-4-基)丁基氧基]-喹唑啉
在100℃下，于N-甲基吡咯烷酮中，并有碳酸钠与碘化钠存在下进行。
Rf值：0.32(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝80∶20∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝517，519[M+H]+
(4)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)-乙酰基]-哌啶-4-基氧基}-喹唑啉
在周围温度下，于四氢呋喃中并有Hünig碱存在下进行。
Rf值：0.30(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝500，502[M+H]+
(5)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-二甲基氨基乙酰基-哌啶-4-基氧基)-喹唑啉
在周围温度下，于四氢呋喃中并有Hünig碱存在下进行。
Rf值：0.11(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝458，460[M+H]+
(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-二甲基氨基乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
在周围温度下，于四氢呋喃中并有Hunig碱存在下进行。
Rf值：0.19(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝488，490[M+H]+
(7)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)-乙酰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
在周围温度下，于四氢呋喃中并有Hunig碱存在下进行。
质谱(ESI+)：m/z＝530，532[M+H]+
实施例5
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉-二盐酸 盐
将370毫克4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(S)-1-(叔丁基氧基-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉的5毫升二噁烷溶液与0.32毫升浓盐酸混合，且在周围温度下搅拌过夜。形成的沉淀物经抽气过滤且以大量二噁烷洗涤。粗产物溶于少量甲醇中，且添加相同量的乙酸乙酯再沉淀。由此所得的白色固体经抽气过滤且干燥。
产量：200毫克(理论值的57％)
熔点：281℃
质谱(ESI+)：m/z＝389，391[M+H]+
下列化合物是按实施例5制备：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉-二盐酸盐熔点：263℃
质谱(ESI+)：m/z＝403，405[M+H]+
(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉-二盐酸盐
熔点：277℃
质谱(ESI+)：m/z＝446，448[M+H]+
(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(3-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉-二盐酸盐
质谱(ESI+)：m/z＝417，419[M+H]+
(4)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-氨基乙氧基)-喹唑啉-二盐酸盐
在二氯甲烷中以异丙醇化的盐酸(5-6M)进行。
Rf值：0.58(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝433，435[M+H]+
(5)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(3-氨基-丙基氧基)-喹唑啉-二盐酸盐
在二氯甲烷中以异丙醇化的盐酸(5-6M)进行。
Rf值：0.44(已制备的反相DC板(E.Merck)，甲醇/5％氯化钠水溶液＝7∶3)
质谱(ESI+)：m/z＝447，449[M+H]+
(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-喹唑啉-二盐酸盐
Rf值：0.50(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝416，418[M+H]+
(7)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉-二盐酸盐
在二氯甲烷中以异丙醇化的盐酸(5-6M)进行。
Rf值：0.35(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝431，433[M+H]+
(8)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉-二盐酸相在二氯甲烷中以异丙醇化的盐酸(5-6M)进行.
Rf值：0.50(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝375[M+H]+
(9)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉-二盐酸盐
熔点：251℃
质谱(ESI+)：m/z＝431，433[M+H]+
实施例6
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-羟基-喹唑啉
使9.00克4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-苄基氧基-喹唑啉-盐酸盐及50毫升三氟乙酸的混合物在100℃加热1.5小时。接着使反应混合物蒸发且将残留物置于10毫升乙腈中。将该溶液剧烈搅拌并滴加到100毫升饱和碳酸氢钠溶液中。1.5小时后，抽气过滤所形成的沉淀物并以水洗涤数次。粗产物与***搅拌，抽气过滤且干燥。
产量：5.90克(理论值的87％)
Rf值：0.21(硅胶，乙酸乙酯)
质谱(ESI+)：m/z＝390，392[M+H]+
下列化合物是按实施例6制备：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉
Rf值：0.44(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝376，378[M+H]+
实施例7
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧 基]-喹唑啉
在80℃下使300毫克4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-羟基-喹唑啉、130毫克3-(吗啉-4-基)-丙基氯化物及530毫克碳酸钾在5毫升N，N-二甲基甲酰胺中的混合物搅拌过夜。为终止反应，以25毫升水稀释反应混合物，并以乙酸乙酯萃取。合并的有机相以饱和氯化钠溶液洗涤，以硫酸镁脱水且蒸发。残留物与***搅拌，经抽气过滤且干燥。
产量：250毫克(理论值的63％)
熔点：205℃
质谱(ESI+)：m/z＝517，519[M+H]+
下列化合物是按实施例7制备：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-喹唑啉
Rf值：0.33(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝40∶10∶0.5)
质谱(ESI+)：m/z＝503，505[M+H]+
(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉
Rf值：0.76(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝418，420[M+H]+
(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧基]-喹唑啉
Rf值：0.20(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI-)：m/z＝501，503[M-H]-
(4)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-喹唑啉
Rf值：0.19(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝489，491[M+H]+
(5)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
Rf值：0.57(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝448，450[M+H]+
(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-[2-(叔丁基氧基羰基氨基)-乙氧基]-喹唑啉
Rf值：0.64(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝95∶5∶0.1)
质谱(ESI+)：m/z＝533，535[M+H]+
(7)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-[3-(叔丁基氧基羰基氨基)-丙基氧基]-喹唑啉
Rf值：0.74(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝95∶5∶0.1)
质谱(ESI+)：m/z＝547，549[M+H]+
实施例8
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-喹唑啉
将4.55克4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-三氟乙酰基-哌啶-4-基氧基)-喹唑啉-盐酸盐在35毫升甲醇中的溶液与13毫升(3N)氢氧化钠溶液混合，且在周围温度下搅拌半小时。为终止反应，以水稀释反应混合物，且以乙酸乙酯萃取。合并的有机相以饱和氯化钠溶液洗涤，以硫酸镁脱水并蒸发。残留物与***搅拌，经抽气过滤且干燥。
产量：3.00克(理论值的89％)
Rf值：0.48(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝373，375[M+H]+
下列化合物是按实施例8制备：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
Rf值：0.20(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝417，419[M+H]+
(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
Rf值：0.10(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝447，449[M+H]+
实施例9
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(乙基氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基- 喹唑啉
在周围温度下，于四氢呋喃中使4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉与异氰酸乙酯反应而制备。
Rf值：0.53(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝474，476[M+H]+
下列化合物是按实施例9制备：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(异丙基氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
熔点：236℃
质谱(ESI-)：m/z＝486，488[M-H]-
(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(苯基氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
Rf值：0.70(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝95∶5∶0.1)
质谱(ESI+)：m/z＝522，524[M+H]+
(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(乙基氨基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
Rf值：0.38(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝502，504[M+H]+
实施例10
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(二甲基氨基)羰基甲基]-哌啶-4-基氧基}-喹 唑啉
在周围温度下，于N，N-二甲基甲酰胺中并有碳酸钾存在下，使4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-喹唑啉与2-氯-N，N-二甲基乙酰胺反应而制备。
Rf值：0.24(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝458，460[M+H]+
下列化合物是按实施例10制备：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基甲基]-哌啶-4-基氧基}-喹唑啉
Rf值：0.42(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝500，502[M+H]+
(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
熔点：251℃
质谱(ESI+)：m/z＝460，462[M+H]+
(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(二甲基氨基)羰基甲基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
熔点：233℃
质谱(ESI+)：m/z＝488，490[M+H]+
(4)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基甲基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
熔点：245℃
质谱(ESI+)：m/z＝530，532[M+H]+
实施例11
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲 氧基-喹唑啉
将90毫克1-羟基-1H-苯并***及250毫克2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐添加到300毫克4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉-二盐酸盐、82毫克四氢吡喃-4-羧酸及0.54毫升Hunig碱在5毫升N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中。使反应混合物在周围温度下搅拌过夜。为终止反应，使其与25毫升乙酸乙酯混合，且以水10％碳酸钠溶液及饱和氯化钠溶液洗涤。有机相以硫酸镁脱水并蒸发。残留物与少量乙酸乙酯搅拌，经抽气过滤且干燥。
产量：250毫克(理论值的77％)
Rf值：0.43(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝515，517[M+H]+
下列化合物是按实施例11制备：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(四氢吡喃-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
Rf值：0.44(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝529，531[M+H]+
(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
Rf值：0.31(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝543，545[M+H]+
实施例12
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[([1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)羰基]-哌啶-4-基 氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
将4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉-二盐酸盐及1.05毫升三乙胺添加到900毫克1-甲基-3-[([1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)羰基]-3H-咪唑-1-鎓-碘化物的10毫升二氯甲烷中。使黄色悬浮液在周围温度下搅拌约24小时。为终止反应，使反应混合物与50毫升二氯甲烷混合，且以水以及10％柠檬酸羟萃取。有机相以饱和氯化钠溶液洗涤，以硫酸镁脱水并蒸发。残留物经硅胶柱，以二氯甲烷/甲醇/浓氨水作为洗脱液而进行色层法。所得产物与***搅拌，经抽气过滤且干燥。
产量：800毫克(理论值的80％)
Rf值：0.30(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝530，532[M+H]+
下列化合物是按实施例12制备：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
Rf值：0.41(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝544，546[M+H]+
(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
Rf值：0.50(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝530，532[M+H]+
实施例13
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉
将35微升的37％福马林水溶液及110毫克三乙酰氧基硼氢化钠添加到175毫克4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉的1毫升四氢呋喃中。使反应混合物在周围温度下搅拌约四小时。为终止反应，添加5毫升饱和碳酸氢钠溶液，且使混合物充分搅拌。接着添加20毫升乙酸乙酯，且分离水相。有机相以水及饱和氯化钠溶液洗涤，以硫酸镁脱水且蒸发。残留物与二异丙基醚搅拌，经抽气过滤且干燥。
产量：144毫克(理论值的80％)
Rf值：0.80(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝60∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝431，433[M+H]+
下列化合物是按实施例13制备：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
Rf值：0.85(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝60∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝461，463[M+H]+
(2)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉-盐酸盐
Rf值：0.26(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝389[M+H]+
(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
Rf值：0.80(氧化铝，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝445，447[M+H]+
实施例14
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基- 喹唑啉
使3.00克4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉、4.50克1-(叔丁基氧基羰基)-4-(对甲苯磺酰基氧基)-哌啶及2.90克碳酸钾在30毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物在60℃下搅拌二天.为终止反应，使混合物与200毫升乙酸乙酯混合并且以水萃取.有机相以饱和氯化钠溶液洗涤，以硫酸镁脱水且蒸发.粗产物在硅胶柱上以二氯甲烷/甲醇/浓氨水作为洗脱液纯化.
产量：3.25克(理论值的67％)
Rf值：0.25(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝95∶5∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝475[M+H]+
下列化合物是按实施例14制备：
(1)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉Rf值：0.40(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝376[M+H]+
实施例15
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(叔丁基氧基羰基氨基)-乙基]-哌啶-4-基氧 基}-7-甲氧基-喹唑啉
使410毫克4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉-二盐酸盐、240毫克N-(叔丁基氧基羰基)-2-溴-乙基胺及360毫克碳酸钾在5毫升N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在周围温度下搅拌过夜。接着添加80毫克N-(叔丁基氧基羰基)-2-溴-乙胺，且再使反应混合物于周围温度下搅拌四小时。为终止反应，以水稀释并以乙酸乙酯萃取。合并的有机相以饱和氯化钠溶液洗涤，以硫酸镁脱水并蒸发。残留物经硅胶柱，以乙酸乙酯/甲醇(95∶5至90∶1)进行色谱法。
产量：370毫克(理论值的79％)
Rf值：0.33(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI-)：m/z＝544，546[M-H]-
下列化合物是按实施例15制备：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(叔丁基氧基羰基氨基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-喹唑啉
Rf值：0.38(已制备的反相DC板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)
质谱(ESI+)：m/z＝516，518[M+H]+
下列化合物也可如上述实施例及文献已知的其他方法制备：
Figure G038072424D00631
Figure G038072424D00681
Figure G038072424D00701
Figure G038072424D00731
Figure G038072424D00811
Figure G038072424D00841
Figure G038072424D00861
实施例16
含75毫克活性物质的包衣片剂
组成：
1片芯含量：
活性物质                   75.0毫克
磷酸钙                     93.0毫克
玉米淀粉                   35.5毫克
聚乙烯基吡咯烷酮           10.0毫克
羟基丙基甲基纤维素         15.0毫克
硬脂酸镁                   1.50毫克
                           230.0毫克
制备：
使活性物质与磷酸钙、玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、羟基丙基甲基纤维素及一半给定量的硬脂酸镁混合.在片剂制造机中制造直径约13毫米的压片，且在适当的机械以1.5毫米的筛目的筛过筛研磨，且与其余硬脂酸镁混合.使细粒于打片机中压制成所需形状的片剂.
芯重量：230毫克
模：9毫米凸面
将如此制备的片芯以基本上由羟基丙基甲基纤维素的薄膜涂敷。最终涂覆片是以蜂蜡抛光。
包衣片剂的重量：245毫克
实施例17
含100毫克活性物质的片剂
组成：
1片含：
活性物质        100.0毫克
乳糖            80.0毫克
玉米淀粉        34.0毫克
聚乙烯基吡咯烷酮4.0毫克
硬脂酸镁        2.0毫克
                220.0毫克
制备方法：
将活性物质、乳糖及淀粉混合，且以聚乙烯基吡咯烷酮水溶液均匀润湿。经润湿的组合物经过筛(2.0毫米筛目)且在50℃的架型干燥机中干燥后，再度过筛(1.5毫米筛目)且添加润滑剂。压缩最终混合物以形成片剂。
片剂的重量：220毫克
直径：10毫米，双平面，在双面上有刻面且在一面上有凹槽。
实施例18
含150毫克活性物质的片剂
组成：
1片含：
活性物质        50.0毫克
粉末状乳糖      89.0毫克
玉米淀粉        40.0毫克
胶体硅酸        10.0毫克
聚乙烯基吡咯烷酮10.0毫克
硬脂酸镁        1.0毫克
                300.0毫克
制备：
与乳糖、玉米淀粉及硅酸混合的活性物质以20％聚乙烯基吡咯烷酮水溶液润湿，且通过1.5毫米筛目的筛。使在45℃干燥的细粒再度通过相同筛，且与给定量的硬脂酸镁混合。由该混合物压制成片剂。
片剂重量：300毫克
模嘴：10毫米，平面片
实施例19
含150毫克活性物质的硬质明胶胶囊
组成：
1胶囊含：
活性物质            50.0毫克
玉米淀粉(干燥)      约80.0毫克
乳糖(粉末状)        约87.0毫克
硬脂酸镁            3.0毫克
约420.0毫克
制备：
使活性物质与赋形剂混合，通过0.75毫米筛目的筛，且使用适当装置均匀混合。将最终混合物充填于大小1的硬质明胶胶囊中。
胶囊充填：约320毫克
胶囊壳：大小1的硬质明胶胶囊
实施例20
含150毫克活性物质的栓剂
组成：
1栓剂含：
活性物质                        150.0毫克
聚乙二醇1500                    550.0毫克
聚乙二醇6000                    460.0毫克
聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯  840.0毫克
                                2000.0毫克
制备：
栓剂物物质经溶解后，将活性物质均匀分散于其中，且将融熔物倒入冷却的模具中。
实施例21
含50毫克活性物质的悬浮液
组成：
100毫升悬浮液含：
活性物质              1.00克
羧基甲基纤维素-Na-盐  0.10克
对-羟基苯甲酸甲酯     0.05克
对-羟基苯甲酸丙酯     0.01克
葡萄糖                10.00克
甘油                  5.00克
70％山梨糖醇溶液      20.00克
矫味剂                0.30克
蒸馏水加至            100毫升
制备：
将蒸馏水加热至70℃。搅拌下将对-羟基苯甲酸甲基酯及丙基酯以及甘油和羧甲基纤维素钠盐溶解其中。溶液冷却至周围温度，并在搅拌下添加活性物质并均匀分散。添加糖、山梨糖醇溶液及加味剂且溶解后，使悬浮液在搅拌下抽真空去除空气。
5毫升的悬浮液含50毫克的活性物质。
实施例22
含10毫克活性物质的安瓿
组成：
活性物质             10.0毫克
0.01N盐酸(适量)
两次蒸馏水加至        2.0毫升
制备：
将活性物质溶于所需量的0.01N HCl中，以食盐形成等渗、灭菌过滤，且转入2毫升安瓿中。
实施例23
含50毫克活性物质的安瓿
组成：
活性物质          50.0毫克
0.01N盐酸(适量)
两次蒸馏水加至    10.0毫升
制备：
将活性物质溶于所需量的0.01N HCl中，以食盐以形成等渗，灭菌过滤，且转入10毫升安瓿中。
实施例24
含5毫克活性物质的粉末吸入用胶囊
1胶囊含：
活性物质  5.0毫克
吸入用乳糖15.0毫克
          20.0毫克
制备：
使活性物质与吸入用乳糖混合。将混合物在胶囊机中充入胶囊中(空胶囊的重量约50毫克)。
胶囊的重量：70.0毫克
胶囊的大小：3
实施例25
含2.5毫克活性物质的手持喷雾器用的可吸入溶液
1次喷雾剂含：
活性物质      2.500毫克
苯扎氯铵      0.001毫克
1N盐酸(适量)
乙醇/水(50/50)加到15.000毫克
制备：
将活性物质及苯扎氯铵溶于乙醇/水(50/50)中，以1N盐酸调整溶液的pH。所得溶液经过滤且充填入手持喷雾器的适当容器中。
容器的内含物：4.5克

Claims (13)

1.下列通式的双环杂环化合物
其中
Ra代表氢原子，
Rb代表苯基，其中苯基可被R1至R3的基团所取代，且
R1及R2相同或不同，且在各种情况下代表氢、氟、氯、溴或碘原子，
R3代表氢、氟或氯原子，
Rc代表环戊基或环己基，其在各种情况下被基团R4-N-R5取代，且其中
R4代表氢原子或C1-3-烷基，且
R5代表氢原子或C1-3-烷基，
C1-4-烷基磺酰基、(吗啉-4-基)-C1-4-烷基磺酰基，
C1-4-烷基氧基羰基，
C1-3-烷氧基-C1-4-烷基-羰基，
氰基、吗啉-4-基羰基、二-(C1-3-烷基)氨基-磺酰基、吗啉-4-基磺酰基，
哌啶-4-基，其在1位置处被R5基取代，其中R5基的定义如前，
或四氢呋喃-3-基，四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基，
Rd代表C1-4-烷基氧基，
被基团R7所取代的C2-4-烷基氧基，其中
R7代表C1-3-烷基氧基、甲酰基氨基、C1-4-烷基羰基氨基或C1-4-烷基磺酰基氨基，
X代表氮原子，且
上述的哌啶基及吗啉基在各种情况下未被取代或被一个或二个C1-3-烷基所取代，且
除非另有说明，否则上述烷基为直链或支链，
其条件为不包含化合物4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉，
其互变异构体、其立体异构体、其混合物或其盐。
2.如权利要求1的通式I的双环杂环化合物，其中
Ra代表氢原子，
Rb代表被R1至R3的基团所取代的苯基，且
R1代表氢、氟、氯或溴原子，
R2代表氢、氟或氯原子，且
R3代表氢原子，
Rc代表于3位置处被基团R4-N-R5所取代的环戊基，其中
R4代表氢原子或C1-3-烷基，且
R5代表氢原子或C1-3-烷基，
C1-3-烷基磺酰基或(吗啉-4-基)-C2-4-烷基磺酰基，
C1-4-烷基氧基-羰基，
C1-3-烷氧基-C1-3-烷基-羰基、氰基、吗啉-4-基羰基、或吗啉-4-基磺酰基，或
哌啶-4-基，其在1位置处被基团R5所取代，其中R5的定义如前，
四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基，
Rd代表C1-3-烷基氧基，
在2位置处被基团R7所取代的乙氧基，且
R7代表C1-3-烷基氧基、甲酰基氨基、C1-4-烷基羰基氨基或C1-4-烷基磺酰基氨基，
X代表氮原子，
且，除非另有说明，否则上述烷基为直链或支链，
其互变异构体、其立体异构体，其混合物或其盐。
3.如权利要求1的通式I的双环杂环化合物，其中
Ra代表氢原子，
Rb代表3，4-二氟苯基或3-氯-4-氟-苯基，
Rc代表在3位置处或4位置处被基团R4-N-R5所取代的环己基，其中
R4代表氢原子或甲基，且
R5代表
甲基磺酰基、乙基磺酰基、2-(吗啉-4-基)-乙基磺酰基或3-(吗啉-4-基)-丙基磺酰基，
丙基氧基羰基或丁基氧基羰基，
氰基、吗啉-4-基羰基、二甲基氨基磺酰基或吗啉-4-基磺酰基，
哌啶-4-基，其在1位置处被基团R5所取代，其中R5的定义如前，
四氢呋喃-3-基，四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基，
Rd代表氢原子，
甲氧基或乙氧基，
乙基氧基，其在2位置处被基团R7所取代，且
R7代表甲氧基、乙氧基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基或丁基磺酰基氨基，
X代表氮原子，
且，除非另有说明，否则上述烷基为直链或支链，
其互变异构体、其立体异构体、其混合物或其盐。
4.如权利要求1的通式I的下列化合物：
(a)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)四氢呋喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(b)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(c)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((R)四氢呋喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(d)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(e)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(f)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(g)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(h)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{[3-(吗啉-4-基)-丙基]磺酰基氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(i)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(k)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-{[3-(吗啉-4-基)-丙基]磺酰基氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(l)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(m)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
(n)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
(o)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
(p)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)磺酰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
(q)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
(r)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
(s)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
(t)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
(u)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉
(v)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基乙氧基)-喹唑啉，及
(w)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，
(x)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
(y)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，
(z)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基-)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，
或其盐。
5.如权利要求1至4中至少一项的化合物与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
6.药物组合物，含如权利要求1至4中至少一项的化合物或如权利要求5的生理上可接受的盐，以及任选地一种或多种惰性载体及/或稀释剂。
7.如权利要求1至4中至少一项的化合物在制备适用于治疗良性或恶性肿瘤、预防及治疗气道及肺部的疾病，及治疗胃肠道、胆汁导管及胆囊疾病的药物组合物中的用途。
8.一种制备如权利要求6的药物组合物的方法，特征为将权利要求1至4中至少一项的化合物通过非化学性方法加入于一种或多种惰性载体及/或稀释剂中。
9.一种制备如权利要求1至4的通式I化合物的方法，其特征为：
a)使下列通式(II)的化合物与通式(III)化合物反应
式(II)中
Ra、Rb、Rd及X的定义均如权利要求1至4中所定义，
Z1-Rc    (III)
式(III)中
Rc的定义如权利要求1至4中所定义，且Z1代表离去基团，或
(b)为制备其中Rd代表权利要求1至4中所述的任选取代的烷基氧基之一的通式I化合物：
使下列通式(IV)化合物与通式(V)化合物反应，
式(IV)中Ra、Rb、Rc及X的定义均如权利要求1至4中所定义，
Z2-Rd′    (V)
式(V)中Rd′代表C1-4-烷基，被1至3个氟原子取代的甲基，被1至5个氟原子取代的乙基，被基团R7基取代的C2-4-烷基，其中R7基如权利要求1至4中所定义，及
Z2代表离去基团，或
(c)为制备其中Rd代表被任选取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基所取代的，或以经亚氨基氮原子键结的任选取代杂环基所取代的如权利要求1至4中所述烷基氧基之一的通式I化合物，
使下列通式(VI)化合物
其中式VI中Ra、Rb、Rc及X的定义均如权利要求1至4中所定义，Z3代表离去基团，
与氨、相应任选取代的烷基胺、二烷基胺或亚氨化合物，或其适宜的盐或衍生物反应，或
(d)为制备其中的Rd代表羟基的通式I化合物，
使保护基从下列通式的化合物裂解
Figure F038072424C00062
其中Ra、Rb、Rc及X的定义均如权利要求1至4中所定义，且Rd″代表可转化成羟基的基团，或
(e)为制备其中Rc含-NH-基团的通式I化合物：
使保护基从下列通式的化合物裂解
其中Ra、Rb、Rd及X的定义均如权利要求1至4中所定义，且Rc′的含义与权利要求1至4中的Rc相同，其条件为Rc含有被保护的氮原子，或
(f)为制备其中的Rc是含有被任选取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基所取代的，或被经氮原子键结的任选取代的杂环基所取代的烷基的通式I化合物，
使下列通式的化合物
其中式IX中Ra、Rb、Rc及X的定义均如权利要求1至4中的定义，Z3代表离去基，且Rc″的含义与权利要求1至4中的Rc相同，其条件为与脂肪族碳键结的氢原子被Z3基替换，
与氨、相应任选取代的烷基胺、二烷基胺或亚氨化合物或其适用的盐或衍生物反应。
10.权利要求9的方法，其中由此制备的含氨基、烷基氨基或亚氨基的通式I化合物通过酰化、氰化或磺酰化而转化成通式I的相对应的酰基、氰基或磺酰基化合物，及/或
由此制备的含氨基、烷基氨基或亚氨基的通式I化合物通过烷基化或还原性烷基化而转化成通式I的相对应烷基化合物，及/或
由此制备的含氯-C1-4-烷基磺酰基或溴-C1-4-烷基磺酰基的通式I化合物是通过与胺反应而转化成相应的氨基-C1-4-烷基磺酰基化合物，及/或
由此制备的含叔丁基氧基羰基氨基、N-烷基-N-(叔丁基氧基羰基)氨基或N-叔丁基氧基羰基亚氨基的通式I化合物是通过用酸处理而转化成通式I化合物的相应的氨基、烷基氨基或亚氨基化合物。
11.权利要求9或10的方法，其中使上述反应中所用的任-保护基再裂解。
12.权利要求9或10的方法，其中将由此制备的通式I化合物是拆分成其立体异构体，及/或
由此制备的通式I化合物转化成其盐。
13.权利要求12的方法，其中由此制备的通式I化合物是针对药物使用而言被转化成其生理上可接受的盐。
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