KR20060054388A - 티로신 키나아제 억제제로서의 피페리딜-퀴나졸린 유도체 - Google Patents

티로신 키나아제 억제제로서의 피페리딜-퀴나졸린 유도체 Download PDF

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KR20060054388A
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로랑 프랑수아 앙드레 앙느깽
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 erbB, 특히 EGF, 수용체 티로신 키나아제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에서 항증식제로서 사용하기 위한 약제의 제조에의 이의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006007025992-PCT00015
상기 화학식에서, R1 및 R2는 명세서에 정의된 의미 중 임의의 의미를 갖는다.

Description

티로신 키나아제 억제제로서의 피페리딜-퀴나졸린 유도체{PIPERIDYL-QUINAZOLINE DERIVATIVES AS TYROSINE KINASE INHIBITORS}
본 발명은 항종양 활성을 가지며, 따라서 인체 또는 동물의 몸의 치료 방법에 유용한 특정의 신규한 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 퀴나졸린 유도체의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 예컨대 인간과 같은 온혈 동물의 고형 종양 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서와 같은 치료 방법에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
건선 및 암과 같은 세포 증식의 비정상 조절로 인해 발생하는 질환에 대한 현재의 치료 요법의 대다수는 DNA 합성 및 세포 증식을 억제하는 화합물을 이용한다. 현재까지 이러한 치료에 이용되는 화합물은 일반적으로 세포에 대해 독성이 있었으나, 종양 세포와 같이 빠른 속도로 분열하는 세포 상의 이들의 증강된 효과는 이로울 수 있다. 예컨대 세포 신호 경로의 선택적 억제제와 같은 이들 세포독성적 항종양제에 대한 대안적인 접근법이 최근 개발되었다. 이러한 유형의 억제제는 종양 세포에 대해 증강된 작용 선택도를 나타낼 잠재능이 있는 것으로 보이므로, 치료로 인한 원하지 않는 부작용의 가능성을 감소시킬 것으로 보인다.
진핵 세포는 기관내 세포 사이에 소통을 가능하게 하는 많은 다양한 세포외 신호에 끊임없이 반응하고 있다. 이들 신호는 증식, 분화, 세포자멸사 및 운동성을 비롯한 세포내 매우 다양한 물리적 반응을 조절한다. 세포외 신호는 주변분비 및 내분비 인자뿐 아니라 성장 인자를 비롯한 매우 다양한 가용성 인자의 형태를 취한다. 특정 막 수용체에 결합함으로써, 이들 리간드는 세포외 신호를 세포내 신호 경로에 통합시키고, 따라서 혈장 막을 통해 신호를 전달하여, 개별 세포가 이 세포외 신호에 반응하게 한다. 이들 신호 전달 공정의 대부분은 이들 다양한 세포 반응의 촉진에 관련되는 단백질의 인산화의 가역 반응을 이용한다. 표적 단백질의 인산화 상태는 포유동물의 게놈에 의해 코딩되는 모든 단백질의 약 1/3의 조절을 담당하는 특정 키나아제 및 포스파타아제에 의해 조절된다. 인산화는 신호 전달 공정에서 이렇게 중요한 조절 기전이므로, 이러한 세포내 경로의 이상이 비정상 세포 성장 및 분화를 일으켜서 세포 변형을 촉진한다는 사실은 놀라운 것이 아니다[문헌(Cohen et al, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465)에서 재검토].
다수의 이들 티로신 키나아제가 구조적으로 활성을 갖는 형태로 변형되고/되거나, 과발현될 경우 다양한 인간 세포의 변형을 초래한다는 사실이 널리 밝혀졌다. 키나아제의 이러한 변형되고 과발현된 형태는 대부분의 인간 종양에 존재한다[문헌(Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248)에서 재검토]. 티로신 키나아제는 다양한 세포의 증식 및 분화에서 기초적인 역할을 담당하므로, 신규한 항암 요법의 개발에서 이들 효소에 많은 관심이 집중되어 왔다. 이러한 부류의 효소는 2개 군, 즉 수용체 및 비수용체 티로신 키나아제, 예컨대 EGF 수용체 및 SRG 패밀리로 각각 분류된다. 인간 게놈 프로젝트를 비롯한 다수의 연구의 결과로부터, 약 90개의 티로신 키나아제가 인간의 게놈에서 확인되었는데, 이 중 58개는 수용체 형태이고, 32개는 비수용체 형태이다. 이들은 20개의 수용체 티로신 키나아제 및 10개의 비수용체 티로신 키나아제 서브패밀리로 분류될 수 있다[문헌(Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557)].
수용체 티로신 키나아제는 세포 복제를 개시하는 분열촉진 신호의 전달에 특히 중요한 역할을 담당한다. 세포의 혈장 막을 확장시키는 이러한 크기가 큰 당단백질은 (표피 성장 인자(EGF) 수용체에 대한 EGF 인자와 같은) 이들의 특정 리간드에 대한 세포외 결합 도메인을 갖는다. 리간드의 결합은 수용체의 세포내 부분에 의해 코딩되는 수용체의 키나아제 효소 활성의 활성화를 일으킨다. 이러한 활성화는 세포의 혈장 막을 통한 증식 신호의 전달을 일으키면서 표적 단백질내 주요 티로신 아미노산을 인산화시킨다.
EGFR, erbB2, erbB3 및 erbB4를 포함하는 erbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제가 종종 종양 세포의 증식 및 생존의 유도에 관련된다는 사실이 알려져 있다[문헌(Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159) 참조]. 이것이 달성될 수 있는 하나의 기전은, 일반적으로 유전자 증폭의 결과로서, 단백질 수준에서의 수용체의 과발현에 의한 것이다. 이는 다수의 일반적인 인간의 암[문헌(Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25) 참조], 예컨대 유방암[문헌(Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73) 및 문헌(Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183)에서 재검토], 선암종[문헌(Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850)]을 비롯한 비소세포 폐암(non-small cell lung cancers, NSCLCs)뿐 아니라 폐의 다른 암[문헌(Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603)], 방광암[문헌(Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254)], 식도암[문헌(Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142)], 위장암, 예컨대 결장암, 직장암 또는 위암[문헌(Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554)], 전립선암[문헌(Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866)], 백혈병[문헌(Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174)], 난소암[문헌(Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420)], 두경부암[문헌(Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599)] 또는 췌장암[문헌(Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188)]에서 관찰되어 왔다. 더욱 많은 인간의 종양 조직에 대해 erbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제의 발현을 시험하고 있으므로, 이들의 광범위한 유병율 및 중요성이 미래에는 더욱 강조될 것으로 예상된다.
이들 수용체 중 1 이상의 조절 실패의 결과로서, 다수의 종양이 임상학적으로 더욱 공격적이 되어 환자에 대한 더 약한 예후와 관련을 가진다고 널리 여겨지고 있다[문헌(Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673)]. 이러한 임상 연구 이외에, 풍부한 예비임상 정보는 erbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제가 세포 변형에 관련되어 있음을 시사한다. 이는 다수의 종양 세포주가 erbB 수용체 중 1 이상을 과발현시키고, 비종양 세포에 형질 감염될 경우 EGFR 또는 erbB2가 이들 세포를 형질 전환시키는 능력을 가진다는 관찰을 포함한다. 이러한 종양형성 잠재성은 erbB2를 과발현하는 유전자 이전 마우스가 유선의 종양을 자발적으로 발전시키기 때문에 추가로 확인되었다. 이것 이외에, 다수의 예비임상 연구들은 항증식 효과가 소분자 억제제, 우성의 음성 항체 또는 억제 항체에 의한 1 이상의 erbB 활성을 녹-아웃시켜 유도될 수 있다는 것을 입증하였다[문헌(Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550)에서 재검토]. 따라서, 이들 수용체 티로신 키나아제의 억제제는 포유동물의 암 세포의 증식의 선택적 억제제로서 가치가 있어야하는 것으로 인식되어 왔다[문헌(Yaish et al. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565)에서 재검토].
최근에 소분자 EGFR 티로신 키나아제 억제제인 이레사(Iressa)(게피티닙 및 ZD1834로도 알려짐)가 진행된 비소세포 폐암의 치료에 사용하기 위해 승인받았다. 또한, EGFR 및 erbB2(각각 c-225 및 트라스투주맙)에 대한 억제 항체로 사용한다는 발견은 선택된 고형 종양의 치료를 위한 임상 치료에 유리한 것으로 증명되었다[문헌(Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565)].
erbB 수용체 티로신 키나아제의 구성원의 증폭 및/또는 활성이 검출되었고, 따라서 건선[문헌(Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811)], 전립선 비대(benign prostatic hyperplasia, BPH)[문헌(Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32,73)], 죽상동맥경화증 및 재협착[문헌(Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549)]과 같은 다수의 비악성 증식 이상에서 중요한 역할을 하도록 관련된다. 따라서, erbB형 수용체 티로신 키나아제의 억제제는 과도한 세포 증식의 이러한 비악성 이상 및 기타 비악성 이상의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
유럽 특허 출원 EP 566 226은 수용체 티로신 키나아제 억제제인 특정의 4-아닐리노퀴나졸린을 개시한다.
국제 특허 출원 WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994는 4번 위치에서 아닐리노 치환체를 함유하고 6번 및/또는 7번 위치에서 치환체를 함유하는 특정의 퀴나졸린 유도체가 수용체 티로신 키나아제 억제 활성을 가짐을 개시한다.
유럽 특허 출원 EP 837 063은 퀴나졸린 고리의 6번 또는 7번 위치에서 아릴기 또는 헤테로아릴기를 함유하는 부분을 갖는 아릴 치환된 4-아미노퀴나졸린 유도체를 개시한다.
국제 특허 출원 WO 97/30035 및 WO 98/13354는 7번 위치에서 치횐된 특정의 4-아닐리노퀴나졸린이 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 억제제임을 개시한다.
WO 00/55141은 6번 및/또는 7번 위치의 치환체가 에스테르 결합 부분(RO-CO)을 갖는 것을 특징으로 하는 6,7-치환된 4-아닐리노퀴나졸린 화합물을 개시한다.
WO 00/56720은 암 또는 알러지 반응의 치료를 위한 6,7-디알콕시-4-아닐리노퀴나졸린 화합물을 개시한다.
WO 02/41882는 피롤리디닐 알콕시기 또는 피페리디닐 알콕시기에 의해 6번 및/또는 7번 위치에서 치횐된 4-아닐리노퀴나졸린 화합물을 개시한다.
공동 계류 중인 PCT 출원 번호 PCT/GB03/01306(WO 03/082831로서 본원의 우선일 이후 공개됨)은 erbB, 특히 EGFR 티로신 키나아제 억제제이고, 헤테로시클릴옥시기 또는 헤테로시클릴알콕시기에 의해 6번 위치에서 치환된 4-(2,3-디할로게노아닐리노)퀴나졸린 화합물을 개시한다. PCT 출원 번호 PCT/GB03/01306은 실시예 16으로서 하기 화합물 6-(1-아세틸피페리딘-4-일옥시)-4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린:
Figure 112006007025992-PCT00001
및 실시예 28로서 하기 화합물 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-[1-(히드 록시아세틸)피페리딘-3-일옥시]-7-메톡시퀴나졸린을 개시한다:
Figure 112006007025992-PCT00002
본 발명자들은 놀랍게도 치환된 피페리딘-4-일기에 의해 6번 위치에서 치환된 특정의 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)퀴나졸린 화합물이 생체내에서 효능있는 항종양 활성을 가지며, 개선된 세포 및 생체내 효능 및/또는 유리한 DMPK 특성, 예컨대 높은 생체이용율 및/또는 높은 공혈장(free-plasma) 수준 및/또는 유리한 반감기 및/또는 유리한 분배 부피 및/또는 양호한 물리적 특성, 예컨대 용해도를 비롯한 다수의 다른 바람직한 특성을 갖는다는 사실을 발견하였다. 또한, 본 발명의 화합물은 hERG 분석에서 비활성이거나 단지 약한 활성을 보일 것으로 예상된다.
본 발명에 개시된 화합물이 단지 단일의 생물학적 공정에 영향을 미침으로써 약리 활성을 가짐을 강조하려는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 종양 세포의 증식을 초래하는 신호 전달 단계에 관련된 erbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제 중 1 이상을 억제함으로써 항종양 효과를 제공하는 것으로 여겨진다. 특히, 본 발명의 화합물은 EGFR 티로신 키나아제를 억제함으로써 항종양 효과를 제공하는 것으로 여겨진다.
일반적으로 본 발명의 화합물은 예컨대 다른 키나아제에 대해 덜 효능있는 억제 활성을 가지면서, 예컨대 EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4 수용체 티로신 키나아제의 억제에 의해 erbB 수용체 티로신 키나아제 패밀리에 대한 효능있는 억제 활성을 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물은 erbB2 티로신 키나아제보다 EGFR 티로신 키나아제에 대해 실질적으로 더 양호한 효능을 갖는다. 따라서, erbB2(또는 다른) 티로신 키나아제에 대해 유의적인 영향을 갖지 않으면서 EGFR 티로신 키나아제를 억제하기에 충분한 투여량으로 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물에 의해 제공된 선택적 억제는 예컨대 다른 티로신 키나아제의 억제와 관련될 수 있는 바람직하지 않은 부작용을 감소시키면서 EGFR 티로신 키나아제에 의해 매개된 병태의 치료를 제공할 수 있다.
따라서, 본 발명의 제1 양태에 따르면, 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르가 제공된다:
Figure 112006007025992-PCT00003
상기 화학식에서,
R1은 수소 및 메톡시 중에서 선택되고;
R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 화합물은 용매화된 형태뿐 아니라, 예컨대 수화된 형태와 같은 비용매화된 형태로 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명은 항증식 활성을 갖는 이러한 모든 용매화된 형태를 포함함을 이해해야 한다.
화학식 I의 특정 화합물은 다형태를 나타낼 수 있으며, 본 발명은 항증식 효과를 갖는 이러한 모든 형태를 포함함을 이해해야 한다.
화학식 I의 화합물의 적절한 약학적 허용염은 예컨대 화학식 I의 화합물의 산부가염, 예컨대 무기산 또는 유기산과의 산부가염이다. 적절한 무기산은 예컨대 염산, 브롬산 또는 황산을 포함한다. 적절한 유기산은 예컨대 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 타르타르산, 푸마르산, 메탄설폰산 또는 4-톨루엔설폰산을 포함한다. 본 발명의 일구체예에 있어서, 특정의 약학적으로 허용가능한 산부가염은 예컨대 말레산, 타르타르산 또는 메탄설폰산과 같은 유기산으로 형성된 염이다. 본 발명자들은 예컨대 이들 염이 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 자유 염기 형태와 비교하여 유리한 특성, 예컨대 개선된 용출 속도 및/또는 개선된 생체이용율과 같은 약역학 특성을 가짐을 발견하였다.
일반적으로 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적 허용염은 결정인 것이 바람직한데, 이는 다른 것들 중에서 이것이 퀴나졸린 유도체를 고순도로 제조가능하게 하기 때문이다. 본 명세서에서 화학식 I의 퀴나졸린 유도체가 결정이라고 할 경우, X선 분말 회절 데이터로 측정된 바의 결정도는 편리하게는 약 60% 이상, 더욱 편리하게는 약 70% 이상, 바람직하게는 약 80% 이상, 및 더욱 바람직하게는 약 90% 이상, 더더욱 바람직하게는 약 95% 이상이다. 가장 바람직하게는, X선 분말 회절 데이터로 측정된 바의 결정도는 약 98% 이상이다. X선 분말 회절을 이용한 결정도의 측정은 당업자에게 공지되어 있다.
본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 에스테르"라는 용어는 생체내에서 가수분해되어 모화합물 또는 이의 약학적 허용염을 생성시키는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 에스테르를 지칭한다. 화학식 I의 퀴나졸린의 생체내 가수분해가능한 에스테르는 모화합물의 물리적 및/또는 약동학적 프로파일, 예컨대 용해도를 변경하거나 또는 개선시킨다. 약학적으로 허용가능한 에스테르 프로드러그의 형성에 사용할 수 있는 적절한 에스테르기는 예컨대 하기 문헌들에 개시되어 있는 바와 같이 공지되어 있다:
Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, Vol. 14 of the ACS Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed.;
Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987;
Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191(1991);
H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38(1992);
H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 및
N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 특정의 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 이의 약학적 허용염은 화학식 I 중 OR2로 표시되는 히드록시기로 형성된 에스테르인데, 여기서 에스테르는 인간과 같은 온혈 동물에 투여될 경우 인체 또는 동물의 몸에서 화학식 I의 모퀴나졸린을 생성한다. 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 이러한 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 이의 약학적 허용염의 예는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르, α-아실옥시알킬 에테르 및 관련 화합물, 및 각각의 알킬 또는 알케닐 부분이 유리하게는 6개 이상의 탄소 원자를 갖지 않는 약학적으로 허용가능한 지방족 카르복실산, 특히 알카논산, 알케논산, 시클로알카논산 및 알칸디오산으로부터 유도된 에스테르를 포함한다. 투여 후, 약학적으로 허용가능한 에스테르는 생체내 가수분해 파괴를 거쳐 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 중 모히드록시기를 생성한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 화학식 I 중 히드록시기에 대한 약학적으로 허용가능한 에스테르 형성기의 선택은 (1-6C)알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, (1-6C)알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디-(1-4C)알킬카르바모일 및 N-(디-(1-4C)알킬아미노에틸)-N-(1-4C)알킬카르바모일(카르바메이트를 제공함), 디-(1-4C)알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 벤조일 상의 치환체의 예는 클로로메틸 또는 아미노메틸, (1-4C)알킬아미 노메틸 및 디-((1-4C)알킬)아미노메틸, 및 메틸렌 결합기를 통해 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3번 또는 4번 위치에 결합된 모르폴리노 또는 피페라지노를 포함한다.
특정의 약학적으로 허용가능한 에스테르는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 중 히드록시기로 형성된 포스페이트 에스테르를 포함한다. 더욱 특정하게는, 약학적으로 허용가능한 에스테르는 화학식 I 중 OR2로 표시되는 히드록시가 하기 화학식 (PD1)의 포스포릴(npd는 1) 또는 포스피릴(npd는 0) 에스테르 또는 이의 약학적 허용염을 형성하는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 포함한다:
Figure 112006007025992-PCT00004
다른 특정한 약학적으로 허용가능한 에스테르는 화학식 I 중 OR2로 표시되는 히드록시가 포스포릴을 형성하여 npd가 1인 화학식 (PD1)의 기가 얻어지는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체이다.
이러한 에스테르의 제조를 위한 유용한 중간체는 화학식 (PD1) 중 -OH기 중 하나 또는 모두가 (1-4C)알킬, 페닐 또는 페닐-(1-4C)알킬(이러한 페닐기는 (1-4C)알킬, 니트로, 할로 및 (1-4C)알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환됨)에 의해 독립적으로 보호된 화학식 (PD1)의 기를 함유하는 화합물(이러한 화합물은 또한 그 자체로 목적 화합물이 됨)을 포함한다.
(PD1)과 같은 기를 함유하는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적으로 허용가능한 에스테르는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 적절하게 보호된 포스포릴화제(예컨대 클로로 또는 디알킬아미노 이탈기를 함유함)과 반응시킨 후, (필요에 따라) 산화시키고 탈보호시켜 제조할 수 있다. 적절한 포스포릴화제는 공지되어 있고, 예컨대 보호된 포스포르아미디트 화합물, 예컨대 N,N-디-[(1-6C)알킬]-포스포르아미디트, 예컨대 디-tert-부틸 N,N-디에틸포스포르아미디트를 포함한다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 에스테르기는 에스테르기의 약학적 허용염을 형성할 수 있고, 이러한 염은 본 발명의 일부를 구성함을 이해해야 한다. 약학적으로 허용가능한 에스테르의 약학적 허용염이 요구되는 경우, 이는 당업자에게 공지된 종래의 기법에 의해 달성된다. 따라서, 예컨대 화학식 (PD1)의 기를 함유하는 화합물은 (부분적으로 또는 완전히) 이온화하여 적절한 수의 반대 이온을 가진 염을 형성할 수 있다. 예로서, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적으로 허용가능한 에스테르 프로드러그가 (PD1)기를 함유하는 경우, 2개의 HO-P- 작용기가 존재하는데, 이들 각각은 적절한 반대 이온을 가진 적절한 염을 형성할 수 있다. 화학식 (PD1)의 기의 적절한 염은 염기 염, 예컨대 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염 또는 무기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민을 포함한다. 따라서, 예컨대 기 (PD1)은 모노- 또는 디-나트륨염을 형성할 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체가 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시퀴나졸린 또 는 이의 약학적 허용염(바람직하게는 약학적으로 허용가능한 산부가염) 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르인 것이다.
본 발명의 구체예에 있어서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다.
본 명세서에 있어서, "알킬"이라는 일반 용어는 직쇄 및 분지쇄 알킬기 모두, 예컨대 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸, 및 (3-7C)시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다. 그러나 개별 알킬기, 예컨대 "프로필"에 대한 지칭은 직쇄 형태만으로 특정되고, 개별 분지쇄형 알킬기, 예컨대 "이소프로필"에 대한 지칭은 분지쇄형 형태만으로 특정된다. 다른 일반 명칭, 예컨대 (1-6C)알콕시에 대한 유사한 법칙 적용은 메톡시, 에톡시, 시클로프로필옥시 및 시클로펜틸옥시를 포함하고, (1-6C)알킬아미노에 대한 유사한 법칙 적용은 메틸아미노, 에틸아미노, 시클로부틸아미노 및 시클로헥실아미노를 포함하며, 디-[(1-6C알킬]아미노에 대한 유사한 법칙 적용은 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-시클로부틸-N-메틸아미노 및 N-시클로헥실-N-에틸아미노를 포함한다.
본 명세서에서 상기 또는 하기에 정의되는 임의의 다양한 기로 적절한 것은 다음을 포함한다:
할로게노에 대해: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
(1-6C)알킬에 대해: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 펜틸 및 헥실;
(1-6C)알콕시에 대해: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시;
(1-6C)알킬아미노에 대해: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노;
디-[(1-6C)알킬]아미노에 대해: 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 디이소프로필아미노;
(1-6C)알콕시카르보닐에 대해: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐;
N-(1-6C)알킬카르바모일에 대해: N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일 및 N-이소프로필카르바모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일에 대해: N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일;
(2-6C)알카노일에 대해: 아세틸, 프로피오닐 및 이소부티릴; 및
(2-6C)알카노일옥시에 대해: 아세톡시 및 프로피오닐옥시.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 합성
본 발명의 추가의 양태는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조 방법을 제공한다. 다음 공정 중 특정 공정 동안, 특정 치환체는 이들의 원하지 않는 반응을 방지하기 위해 보호화를 필요로 할 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 보호화가 필요할 경우, 어떻게 이러한 보호기를 제자리에 넣고, 후에 제거할 수 있는지를 숙련된 화학자는 이해할 것이다.
보호기의 예로서 이 주제에 대한 다수의 일반적인 문헌 중 하나, 예컨대 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora Green(publisher: John Wiley & Sons)]을 참조. 보호기는 문헌에 기재되거나 또는 목적하는 보호기의 제거를 위해 적절한 것으로 숙련된 화학자에게 공지된 임의의 통상적인 방법에 의해 제거될 수 있고, 이러한 방법은 분자내 다른 기를 최소로 방해하면서 보호기를 효과적으로 제거하기 위해 선택된다.
따라서, 반응물이 예컨대 아미노 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본 명세서에서 언급된 반응의 일부에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노기 또는 알킬아미노기에 대한 적절한 보호기는 예컨대 아실기, 예컨대 알카노일기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기 또는 아로일기, 예컨대 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 당연히 보호기의 선택에 따라 다양하다. 따라서, 예컨대 아실기, 예컨대 알카노일기 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는 예컨대, 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해하여 제거할 수 있다. 대안적으로, 아실기, 예컨대 t-부톡시카르보닐기는 예컨대 적절한 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제거할 수 있고, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기는 예컨대 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화, 또는 루이스산, 예컨대 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)로의 처리에 의해 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적절한 대안적인 보 호기는 예컨대 알킬 아민, 예컨대 디메틸아미노프로필아민 또는 히드라진으로 처리하여 제거할 수 있는 프탈로일기이다.
히드록시기에 대한 적절한 보호기는 예컨대 아실기, 예컨대 알카노일기, 예컨대 아세틸, 아로일기, 예컨대 벤조일, 또는 아릴메틸기, 예컨대 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 당연히 다양할 수 있다. 따라서, 예컨대 아실기, 예컨대 알카노일기 또는 아로일기는 예컨대 적절한 염기, 예컨대 알킬 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 암모니아로의 가수분해에 의해 제거할 수 있다. 대안적으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는 예컨대 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있다.
보호기는 화학 분야에 공지된 통상적인 기법을 이용하여 합성 중 임의의 편리한 단계에서 제거할 수 있다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르는 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용가능한 것으로 공지된 임의의 공정에 의해, 예컨대 WO 03/082831에 기재된 것과 유사한 공정을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조에 사용되는 경우, 이러한 공정은 본 발명의 추가의 측면으로서 제공되고, 하기의 대표적인 공정 변형예에 의해 예시된다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차[문헌(Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience), Jerry March) 참조]에 의해 얻을 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 동반하는 비한정적인 실시예에 기재된다. 대안적으로, 필요한 출발 물질은 유 기 화학의 일반 기법내에 있는 예시된 절차들과 유사한 절차에 의해 얻을 수 있다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조를 위한 하기 공정에 있어서, 달리 명시하지 않는 한 변수들은 상기 정의된 바와 같다.
편리하게는 적절한 염기의 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 III의 카르복실산 또는 이의 반응성 유도체와 커플링시킨 후(필요에 따라 화학식 II의 화합물 중 임의의 작용기를 보호하며, 필요에 따라 화학식 III의 화합물 중 임의의 작용기를 보호함),
필요에 따라(임의의 순서로)
(i) 종래의 기법에 의해 임의의 보호기를 제거하는 단계;
(ii) 약학적 허용염을 형성하는 단계; 및
(iii) 약학적으로 허용가능한 에스테르를 형성하는 단계
에 의해 본 발명의 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르를 제조할 수 있다:
Figure 112006007025992-PCT00005
Figure 112006007025992-PCT00006
상기 화학식들에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응에 대한 특정 조건은 다음과 같다.
커플링 반응은 편리하게는 적절한 커플링제, 예컨대 카르보디이미드, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드, 또는 적절한 펩티드 커플링제, 예컨대 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(HATU)의 존재 하에 수행한다. 커플링 반응은 편리하게는 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘와 같은 촉매의 존재 하에 수행한다.
커플링 반응은 편리하게는 적절한 염기의 존재 하에 수행한다. 적절한 염기는 예컨대 유기 아민 염기, 예컨대 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 또는 예컨대 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘 또는 예컨대 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨이다.
반응은 편리하게는 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨 루엔, 또는 이극성 비양자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸설폭시드 또는 아세토니트릴의 존재 하에 수행한다. 반응은 편리하게는 예컨대 0 내지 120℃, 특히 상온 또는 상온 부근의 범위의 온도에서 수행한다.
화학식 II의 화합물은 자유 염기 형태 또는 적절한 염의 형태, 예컨대 산부가염, 예컨대 염산염으로 사용할 수 있다.
화학식 III의 카르복실산의 "반응성 유도체"라는 용어는 화학식 II의 화합물과 반응하여 해당 아미드를 얻을 수 있는 카르복실산의 유도체를 의미한다. 화학식 III의 카르복실산의 적절한 반응성 유도체는 예컨대 할로겐화아실, 예컨대 산과 염무기산 염화물, 예컨대 염화티오닐을 반응시켜 형성된 염화아실; 혼합된 무수물, 예컨대 산과 이소부틸 클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트를 반응시켜 형성된 무수물; 활성 에스테르, 예컨대 산과 페놀, 예컨대 펜타플루오로페놀, 에스테르, 예컨대 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 또는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 또는 N-히드록시벤조트리아졸을 반응시켜 형성된 에스테르; 또는 아지드화아실, 예컨대 산과 디페닐포스포릴 아지드와 같은 아지드를 반응시켜 형성된 아지드; 시안화아실, 예컨대 산과 시안화디에틸포스포릴과 같은 시안화물을 반응시켜 형성된 시안화물이다. 화학식 III의 산의 특정한 반응성 유도체는 하기 화학식 IIIa의 할로겐화아실이다:
Figure 112006007025992-PCT00007
상기 화학식에서, R2는 상기 정의된 바와 같고, X는 할로게노, 예컨대 클로로이며, 화학식 III의 화합물 중 임의의 작용기는 필요에 따라 보호한다.
상기 기재한 것과 같은 가르복실산의 반응성 유도체와 아민(예, 화학식 II의 화합물)의 반응은 당업계에 공지되어 있다. 예컨대 화학식 II의 화합물은 염기, 예컨대 상기 기재한 것들, 예컨대 유기 염기, 예컨대 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘, 및 적절한 용매, 예컨대 이극성 비양자성 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재 하에 화학식 IIIa의 할로겐화아실과 반응할 수 있다. 반응은 편리하게는 상기 기재한 바와 같은 온도, 예컨대 상온 또는 상온 부근의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적 허용염, 예컨대 산부가염이 필요할 경우, 이는 예컨대 통상적인 절차를 이용하여 상기 퀴나졸린 유도체를 적절한 산과 반응시켜 얻을 수 있다. 약학적 허용염의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있고, 본원의 실시예에 예시되어 있다. 예컨대, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체와 산의 반응에 이어, 필요한 산부가염을 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 함유하는 용액을 과포화시켜 용액으로부터 침전화시킬 수 있다. 과포화는 공지된 기법, 예컨대 용액 냉각, 증발에 의한 용매 제거 또는 적절한 반용매 첨가에 의한 염 침전화에 의해 달성할 수 있다.
제조 중 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 분리를 촉진하기 위해, 화합물은 약 학적 허용염이 아닌 염의 형태로 제조할 수 있다. 생성된 염은 그 다음 통상적인 기법에 의해 변형시켜 화합물의 약학적 허용염을 얻을 수 있다. 이러한 염 변형 기법은 공지되어 있고, 예컨대 이온 교환 기법 또는 상기 기재한 바와 같이 약학적으로 허용가능한 반대 이온의 존재 하에서의 용액으로부터의 화합물의 재침전, 예컨대 HCl과 같은 적절한 산의 존재하에서의 재침전으로부터의 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 산부가염의 수득을 포함한다.
출발 물질의 제조
화학식 II의 화합물은 통상적인 절차에 의해 얻을 수 있다. 예컨대, 하기 반응식 1에 예시하는 바와 같이 하여 얻을 수 있다:
Figure 112006007025992-PCT00008
상기 반응식에서, R1은 상기 정의된 바와 같고;
Lg는 치환가능한 기, 예컨대 클로로와 같은 할로게노이며;
Pg는 적절한 아민 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐(BOC)이다.
단계 (1)
미츠노부 커플링 반응을 이용한 커플링. 적절한 미츠노부 조건은 예컨대 THF 또는 적절하게는 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중 적절한 4차 포스핀 및 디-알킬아조디카르복실레이트의 존재 하에, 그리고 0 내지 60℃, 적절하게는 상온 또는 상온 부근의 범위의 온도에서의 반응을 포함한다. 적절한 4차 포스핀은 예컨대 트리-n-부틸포스핀 또는 특히 트리-페닐포스핀을 포함한다. 적절한 디-알킬아조디카르복실레이트는 예컨대 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 또는 적절하게는 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트를 포함한다. 미츠노부 반응의 상세는 문헌[Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol.42, 335-656 및 Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol.28, 127-164]에 기재되어 있다.
단계 (2)
반응은 편리하게는 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 알콜 또는 에스테르, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 이극성 비양자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 아세토니트릴 또는 디메틸설폭시드의 존재 하에 수행한다. 반응은 편리하게는 예컨대 10 내지 250℃, 편리하게는 40 내지 120℃ 범위의 온도에서 수행하거나, 또는 용매 또는 희석제가 사용되는 경우 환류 온도에서 수행한다. 편리하게는, 반응은 상기 기재한 조건 하에 양성자성 용매, 예컨대 이소프로판올의 존재 하에, 편리하게는 산, 예컨대 디에틸에테르 또는 디옥산 중 염화수소 가스, 또는 염산, 예컨대 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액의 존재 하에 수행한다.
대안적으로, 화학식 IVa의 화합물을 적절한 염기의 존재 하에 아닐린과 반응시킨다. 이 반응을 위한 적절한 염기는 화학식 II 및 III의 화합물의 반응과 관련하여 상기 정의된 바와 같다. 이 반응은 편리하게는 불활성 용매 또는 희석제 중에서 그리고 고온에서 수행한다. 적절한 용매 및 반응 조건은 화학식 IVa의 화합물을 산의 존재 하에 아닐린과 반응시키는 상기 기재한 바의 반응식 1의 단계 2에 대해 상기 기재한 것과 유사하다.
추가의 공정 변형예에 있어서, 화학식 IVa의 화합물은 추가의 산 또는 염기의 부재 하에 아닐린과 직접 반응시킬 수 있다. 이 반응에 있어서, 커플링 반응에 의해 생성된 산은 추가의 반응을 위한 촉매로서 작용한다.
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조할 수도 있다:
Figure 112006007025992-PCT00009
상기 화학식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같고;
Lg는 치환가능한 기, 예컨대 클로로와 같은 할로게노이며;
Lg1은 적절한 치환가능한 기이고;
Pg는 적절한 아민 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐(BOC)이며;
Pg1은 적절한 히드록시 보호기, 예컨대 아세틸과 같은 아실기이다.
단계 1:
Lg가 할로게노, 예컨대 클로로인 경우, 화학식 V의 화합물은 염화티오닐과 같은 적절한 할로겐화제 또는 옥시염화인 또는 오염화인과 같은 할로겐화 인과 반응시킨다. 할로겐화 반응은 편리하게는 적절한 염기의 존재 하에 수행한다. 적절한 염기는 화학식 II 및 III의 화합물의 반응과 관련하여 상기 정의된 것, 예컨대 디-이소프로필아민과 같은 유기 아민이다. 반응은 적절한 불활성 용매, 예컨대 톨루엔과 같은 방향족 용매 중에서 수행한다. 반응은 적절하게는 고온, 예컨대 30 내지 120℃, 바람직하게는 60 내지 90℃의 온도에서 수행한다.
단계 2
반응식 1의 단계 1에서 이용한 것과 유사한 반응 조건. 편리하게는, 화학식 Vb의 화합물은 화학식 Va의 화합물을 분리하지 않고 화학식 V의 화합물로부터 직접 제조할 수 있다. 이 공정 변형예에 있어서, 아닐린은 치환가능한 기 Lg를 화학식 V의 화합물에 도입한 후, 직접 반응 혼합물에 첨가한다.
단계 3
통상적인 기법을 이용한 히드록시 보호기의 제거. 예컨대 Pg1이 아실기일 경우, 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 암모니아로 가수분해하여 제거.
단계 4
Lg1로 표시되는 적절한 치환가능한 기는 예컨대 할로게노, 알칸설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시을 포함한다. 특정한 Lg1기는 클로로, 브로모, 메탄설포닐옥시, 4-니트로벤젠설포닐옥시 및 톨루엔-4-설포닐옥시 중에서 선택되고, 더욱 특정하게는 Lg1은 메탄설포닐옥시, 4-니트로벤젠설포닐옥시 및 톨루엔-4-설포닐옥시 중에서 선택된다.
반응은 유리하게는 염기의 존재 하에 수행한다. 적절한 염기는 화학식 II 및 III의 화합물의 반응과 관련하에 본 명세서에서 정의된 바와 같은 것들, 예컨대, 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산칼슘, 또는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨이다. 반응은 적절하게는 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 알칸올 또는 에스테르, 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대 염화메틸렌, 트리클로로메탄 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 (적절하게는) 이극성 비양자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드의 존재 하에 실시한다. 반응은 편리하게는 10 내지 150℃(또는 용매의 비등점), 적절하게는 70 내지 110℃ 범위의 온도에서 실시한다.
단계 5
통상적인 방법을 이용한 아민 보호기, Pg의 제거. 예컨대 Pg가 BOC기일 경우, 염산과 같은 적절한 산을 사용하여 화학식 Vc의 화합물을 처리하여 제거.
반응식 1 및 2에 사용된 출발 물질은 공지되어 있거나 또는 유사한 화합물의 제조를 위한 공지된 공정을 이용하여 제조할 수 있다. 출발 물질 및 중간체의 제조를 위한 적절한 방법의 예는 하기 실시예에 예시되어 있다.
상기 및 하기의 공정 부분에서, "불활성 용매"라는 용어는 소정의 생성물의 수율에 악영향을 미치지 않는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매를 지칭한다.
당업자는 대체의 경우 및 일부 경우에서 더욱 편리한 방법으로 본 발명의 화합물을 얻기 위해, 상기 언급한 개별 공정 단계를 상이한 순서로 수행할 수 있고/있거나, 개별 반응을 전체 경로에서 상이한 단계로 수행할 수 있음(즉, 화학 변형은 상기 특정 반응과 관련된 것들의 상이한 중간체 상에서 수행할 수 있음)을 이해해야 한다.
생물학적 분석
하기 분석은 erbB 티로신 키나아제의 억제제, KB 세포(인간 코인두암종 세포)의 증식의 시험관내 억제제 및 LoVo 종양 세포(직장결장 선암종)를 이종이식한 누드 마우스에서 성장에 대한 생체내 억제제로서의 본 발명의 화합물의 효과를 측정하기 위해 이용할 수 있다.
a) 단백질 티로신 키나아제 인산화 분석
이 테스트는 테스트 화합물이 erbB 티로신 키나아제 효소에 의하여 폴리펩티드 기질 함유 티로신의 인산화를 억제하는 억제능을 측정한다.
EGFR, erbB2 및 erbB4(기탁 번호 각각 X00588, X03363 및 L07868)의 재조합 세포내 프래그먼트를 클로닝하고, 바큘로바이러스(baculovirus)/Sf21 시스템에서 발현시켰다. 빙냉 용균 완충액(20 mM N-2-히드록시에틸피페리진-N'-2-에탄설폰산(HEPES) pH 7.5, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1.5 mM MgCl2, 1 mM 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르) N',N',N',N'-테트라아세트산(EGTA)과 단백분해효소 억제제로 처리하여 이들 세포로부터 용해질을 제조한 다음, 원심분리에 의해 맑게 하였다.
재조합 단백질의 구성적 키나아제 활성을, 합성 펩티드(6:3:1 비율의 글루탐산, 알라닌 및 티로신의 랜덤 공중합체로 구성됨)를 인산화하는 능력에 의해 측정하였다. 특히, 맥시소르브(MaxisorbTM) 96-웰 면역플레이트를 합성 펩티드(100 ㎕ 포스페이트 완충 염수(PBS) 용액 중 펩티드 0.2 ㎍, 그리고 4℃에서 밤새 항온처리함)로 코팅하였다. 플레이트를 PBS-T(0.5% 트윈 20을 함유하는 포스페이트 완충 염수)에서 세척한 후 실온에서 50 mM HEPES pH 7.4에서 세척하여 임의의 과잉의 비결합 합성 펩티드를 제거하였다. EGFR, ErbB2 또는 ErbB4 티로신 키나아제 활성을 100 mM HEPES pH 7.4, 각각의 효소에 대한 Km 농도의 아데노신 트리스포스페이트(ATP), 10 mM MnCl2, 0.1 mM Na3VO4, 0.2 mM DL-디티오트레이톨(DTT), DMSO(최종 농도 2.5%) 중 테스트 화합물을 함유하는 0.1% 트리톤 X-100 중에서 22℃에서 20 분 동안 펩티드 코팅된 플레이트 내에서 항온처리에 의해 측정하였다. 분석물의 액체 성분을 제거하고, PBS-T로 플레이트를 세척하여 반응을 종결시켰다.
반응의 부동 포스포-펩티드 생성물을 면역법에 의해 검출하였다. 우선, 플레 이트를 마우스(업스테이트 바이오테크놀로지로부터 입수한 4G10)에서 배양한 항포스포티로신 1차 항체로 실온에서 90 분 동안 항온처리하였다. 그 다음 전체적으로 세척하고, 플레이트를 실온에서 60 분 동안 홍당무 과산화효소(HRP)로 컨쥬게이트된 양 항마우스 2차 항체(아머샴으로부터 입수한 NXA931)로 처리하였다. 추가 세척한 후, 22'-아지노-디-[3-에틸벤즈티아졸린 설포네이트(6)] 디암모늄 염 결정(로슈로부터 입수한 ABTSTM)을 기질로서 이용하여 플레이트의 각 웰의 HRP 활성을 비색적으로 측정하였다.
색 전개의 정량 및 이에 따른 효소 활성을 몰레큘러 디바이스 서모맥스 마이크로플레이트 판독기(Molecular Devices ThermoMax microplate reader) 상에서 405 nm에서 흡광도를 측정하여 달성하였다. 소정의 화합물의 키나아제 억제를 IC50값으로 표시하였다. 이는 이 분석에서 인산화의 50% 억제를 얻는데 요구되는 화합물의 농도를 계산하여 결정하였다. 인산화의 범위는 양성(부형제 + ATP) 및 음성(부형제 - ATP) 대조군 값으로부터 계산하였다.
b) EGFR 유도 KB 세포 증식 분석
이 분석은 KB 세포(아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(ATCC)으로부터 얻은 인간의 코인두암종)의 증식을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
KB 세포를 7.5% CO2 공기 항온처리기 내에서 37℃에서 10% 우태아 혈청, 2 mM 글루타민 및 비필수 아미노산을 함유하는 둘베코의 변형된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium, DMEM)에서 배양하였다. 트립신/에틸아민디 아민테트라아세트산(EDTA)을 이용하여 세포를 보존 플라스크로부터 수거하였다. 혈구계를 이용하여 세포 밀도를 측정하고, 7.5% CO2에서 37℃에서 2.5% 목탄 스트립핑 혈청, 1 mM 글루타민 및 비필수 아미노산을 함유하는 DMEM 중에서 96 웰 플레이트의 웰당 1.25x103 세포의 밀도로 접종하고 4 시간 동안 유지하기 전에 트리판 블루 용액을 이용하여 생존력을 계산하였다.
플레이트에 접착시킨 후, 세포를 4 일 동안 항온처리하기 전에 디메틸설폭시드(DMSO)(0.1% 최종 농도) 중에서의 농도 범위로 EGF(최종 농도 1 ng/ml) 및 화합물로 처리하거나 또는 처리하지 않는다. 항온처리 기간 후, 2 시간 동안 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)(모액 5 mg/ml) 50 ㎕를 첨가하여 세포수를 측정하였다. 그 다음 MTT 용액을 비우고, 플레이트를 가만히 두드려 건조시킨 후, DMSO 100 ㎕를 첨가하여 세포를 용해시켰다.
용해된 세포의 흡광도를 몰레큘러 디바이스 서모맥스 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 540 nm에서 판독하였다. 증식의 억제를 IC50값으로 표시하였다. 이는 증식의 50% 억제를 얻는데 요구되는 화합물의 농도를 계산하여 결정하였다. 증식의 범위는 양성(부형제 + EGF) 및 음성(부형제 - EGF) 대조군 값으로부터 계산하였다.
c) 클론 24 포스포-erbB2 세포 분석
이 면역형광 종말점 분석은 표준법을 이용하여 전장 erbB2 유전자로 MCF7 세포를 형질감염시켜 생성된 MCF7(유방암) 유도 세포주에서 erbB2의 인산화를 억제하여 전장 야생형 erbB2 단백질(이하 '클론 24' 세포라 칭함)을 과발현하는 세포주를 제공하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
클론 24 세포를 37℃에서 7.5% CO2 공기 항온처리기에서 성장 배지(10% 우태아 혈청, 2 mM 글루타민 및 1.2 mg/ml G418을 함유하는 페놀 레드가 없는 둘베코의 변형된 이글 배지(DMEM))에서 배양하였다. PBS에서 1 회 세척에 의해 T75 보존 플라스크로부터 세포를 수거하고, 트립신(1.25 mg/ml)/에틸아민디아민테트라아세트산(EDTA)(0.8 mg/ml) 용액 2 ml를 이용하여 수거하였다. 세포를 성장 배지에 재현탁시켰다. 세포 농도를 혈구계를 이용하여 측정하고, 성장 배지에서 추가로 희석시키기 전에 트리판 블루 용액을 이용하여 생존력을 계산한 후, 투명 바닥 96 웰 플레이트(패커드사 제조, No. 6005182)에 (100 ㎕ 중) 웰당 1 x 104 세포 농도로 접종하였다.
3 일 후, 성장 배지를 웰로부터 제거하고, erbB 억제제 화합물을 함유하거나 또는 함유하지 않는 분석 배지(페놀 레드가 없는 DMEM, 2 mM 글루타민, 1.2 mg/ml G418)로 대체한다. 플레이트를 4 시간 동안 항온처리기로 되돌린 다음, PBS 중 20% 포름알데히드 용액 20 ㎕를 각 웰에 첨가한 후, 플레이트를 30 분 동안 실온에서 방치하였다. 이 고정 용액을 다채널 피펫으로 분리하여, PBS 100 ㎕를 각 웰에 첨가한 다음, PBS 50 ㎕를 다채널 피펫으로 분리하여 각 웰에 첨가하였다. 그 다음 플레이트를 밀봉하고, 4℃에서 2 주 이하 동안 저장하였다.
실온에서 면역염색을 수행하였다. 웰을 플레이트 세정기를 이용하여 PBS/트윈 20(PBS/트윈 건조 분말(시그마 제조, No. P3563) 1 향낭을 2중 증류된 H2O 1 l에 첨가하여 제조)으로 1 회 세척한 후, 차단액(Blocking Solution)(PBS/트윈 20 중 5% 마블 건조된 탈지유(네슬레 제조)) 200 ㎕를 첨가하고, 10 분 동안 항온처리하였다. 플레이트 세정기를 이용하여 차단액을 제거하고, 0.5% 트리톤 X-100/PBS 200 ㎕를 첨가하여 세포를 침투시켰다. 10 분 후 플레이트를 PBS/트윈 20 200 ㎕로 세척한 후, 차단액 200 ㎕를 1 회 첨가하고, 15 분 동안 항온처리하였다. 플레이트 세정기로 차단액을 제거한 후, 차단액 중에 1:250으로 희석된 토끼 다클론 항포스포 erbB2 IgC 항체(에피토프 포스포-Tyr 1248, 산타크루즈 제조, No. SC-12352-R) 30 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 2 시간 동안 항온처리하였다. 그 다음 이 1차 항체 용액을 플레이트 세정기를 이용하여 웰로부터 제거한 후, 플레이트 세정기를 이용하여 2개의 PBS/트윈 20 200 ㎕를 세척하였다. 그 다음 차단액 중에 1:750으로 희석된 알렉사-플루오르(Alexa-Fluor) 488 염소 항토끼 IgG 2차 항체(몰레큘러 프루브즈 제조, No. A-11008) 30 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 이제부터 가능하면 이 단계에서 흑색 보호 테입으로 밀봉하여 플레이트를 광 노출로부터 보호하였다. 플레이트를 45 분 동안 항온처리한 후, 2차 항체 용액을 웰로부터 제거하고, 플레이트 세정기를 이용하여 2개의 PBS/트윈 20 200 ㎕를 세척하였다. 그 다음 PBS 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 10 분 동안 항온처리한 다음, 플레이트 세정기를 이용하여 제거하였다. 그 다음 추가의 PBS 100 ㎕를 각 웰에 첨가한 다음, 연장 항온처리 없이, 플레이트 세정기를 이용하여 제거하였다. 그 다음 PBS 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 흑색 보호 테입으로 플레이트를 재밀봉한 후, 분석 전에 4℃에서 2 일 이하 동안 저장하였다.
레이저 주사에 의해 생성된 이미지의 특징을 신속하게 정량하는데 사용가능한 플레이트 판독기인 아큐멘 익스플로어 인스트루먼트(Acumen Explorer Instrument, 아큐멘 바이오사이언스 리미티드 제조)를 이용하여 각 웰의 형광 신호를 측정하였다. 이 기구를 예비설정한 임계치 이상의 형광 물체의 수를 측정하도록 설정하자, 이는 erbB2 단백질의 인산화 상태에 대한 측정치를 제공하였다. 각 화합물로 얻은 형광 투여량 반응 데이터를 적절한 소프트웨어 패키지(예, 오리진)에 삽입하여 곡선 맞춤 분석을 수행하였다. erbB2 인산화의 억제를 IC50값으로 표시하였다. 이는 erbB2 인산화 신호의 50% 억제를 얻는데 요구되는 화합물의 농도를 계산하여 결정하였다.
d) 생체내 이종이식 분석
이 분석은 스위스 무흉선 마우스 암컷(앨덜리 파크, nu/nu 유전형)의 LoVo 종양(ATCC로부터 얻은 직장결장 선암종)의 성장을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
스위스 무흉선 마우스 암컷(nu/nu 유전형)를 길러서, 음성 압력 분리기(PFI 시스템 리미티드 제조) 중에 앨덜리 파크에 유지시켰다. 마우스를 12 시간 주야 주기로 장벽 시설에 가두고, 무균 음식과 물을 마음껏 제공하였다. 모든 절차는 8 주령 이상의 마우스 상에서 수행하였다. 동물당 무혈청 배지 100 ㎕ 중에 신선하게 배양된 세포 1 x 107을 피하 주입하여 제공자 마우스의 뒷옆구리에 LoVo 종양 세포(ATCC로부터 얻은 직장결장 선암종) 이종이식을 실시하였다. 이식 후 5일째 되는 날, 0.1 ml/10 g 체중으로 1 일 1 회 투여한 화합물 또는 부형제 대조군으로 처리하기 전에 마우스를 7개의 군으로 무작위로 나누었다. 길이가 종양에 걸쳐 가장 긴 직경이고, 폭이 해당 수직선인 식 (길이 x 폭) x γ(길이 x 폭) x (π/6)을 이용하여 양쪽 버니어 캘리퍼 측정(bilateral Vernier calliper measurement)에 의해 종양 부피를 주 2 회 측정하였다. 대조군과 처리된 군에 대한 종양 부피의 평균 변화를 비교하여 연구 시작으로부터의 성장 억제를 계산하고, 학생 t 테스트를 이용하여 2개 군 사이의 통계 유의성을 평가하였다.
e) hERG-암호화된 칼륨 채널 억제 분석
이 분석은 인간 에테르-a-go-go-관련-유전자(hERG)-암호화된 칼륨 채널을 통해 흐르는 테일 전류를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다
hERG-암호화된 채널을 발현하는 인간 태아 신장(HEK) 세포를 10% 우태아 혈청(라브테크 인터내셔널 제조; 제품 No. 4-101-500), 10% M1 혈청 없는 보조제(에그 테크놀로지스 제조; 제품 No. 70916) 및 제네티신 G418(시그마-알드리치 제조; 카탈로그 No. G7034) 0.4 mg/ml로 보충된 최소 필수 배지 이글(Minimum Essential Medium Eagle, MEM; 시그마-알드리치 카탈로그 No. M2279)에서 성장시켰다. 각 실험을 실시하기 하루 또는 이틀 전에, 표준 조작 배양법을 이용하여 아큐타아제(Acutase, TCS 바이올라지컬즈 제조)로 조직 배양 플라스크로부터 세포를 분리하였다. 그 다음 이들을 12웰 플레이트의 웰을 생성시키는 유리 커버슬립 상에 놓고, 이를 성장 배지 2 ml로 덮었다.
기록된 각각의 세포에 대해, 세포를 함유하는 유리 커버슬립을 실온(∼20℃) 에서 조 용액(bath solution)(하기 참조)을 함유하는 퍼스펙스 챔버의 바닥에 놓았다. 이 챔버를 도립 상-대조 현미경의 유리에 고정시켰다. 챔버에 커버슬립을 배치한 직후 조 용액을 ∼2 ml/분의 속도로 2 분 동안 중력-공급 저장조로부터 챔버내로 관류시켰다. 이 시간 후, 관류를 중지하였다.
P-97 미세피펫 풀러(puller)(셔터인스트루먼트 컴퍼니 제조)를 이용하여 규산염유리 고무관(GC120F, 하버드 어패러투스 제조)으로부터 제조한 패치 피펫을 피펫 용액(하기 참조)으로 충전하였다. 이 페펫을 은/염화은 철사를 통해 패치 클램프 증폭기(악소패치 200B, 액슨 인스트루먼츠 제조)의 헤드스테이지(headstage)에 연결하였다. 헤트스테이지 하부를 토전극에 연결하였다. 이는 0.85% 염화나트륨으로 이루어진 3% 우무에 함침된 은/염화은 철사로 구성되었다.
세포를 패치 클램프 기법의 모든 세포 배열로 기록하였다. -80 mV(증폭기에 의해 설정됨)의 유지 전위, 및 연속 저항 및 용량 제어의 적절한 조정에서 수행한 "침입(break-in)에 이어, 전기생리학 소프트웨어(클램펙스, 액슨 인스트루먼츠 제조)를 유지 전위(-80 mV)를 설정하고, 전압 프로토콜을 전달하는데 사용하였다. 이 프로토콜을 매 15 초마다 적용하고, +40 mV까지의 1 s 단계 후 -50 mV까지의 1 s 단계로 구성하였다. 각각의 부과된 전압 프로토콜에 대한 전류 반응은 1 kHz에서 증폭기에 의해 저통과 여과되었다. 그 다음 디지털 전환기에 대한 유사체를 이용하여 증폭기로부터 이 유사 신호를 구별함으로써 여과된 신호를 온 라인으로 얻었다. 그 다음 디지털화 신호를 클램펙스 소프트웨어(액슨 인스트루먼츠 제조)가 작동하는 컴퓨터 상에서 포착하였다. 유지 전위 및 +40 mV까지의 단계 동안, 전류를 1 kHz에서 샘플링하였다. 그 다음 샘플링 속도를 전압 프로토콜의 나머지 동안 5 kHz로 설정하였다.
조 및 피펫 용액의 조성, pH 및 오스몰 농도를 하기 표에 나타낸다.
염 피펫(mM) 조(mM)
NaCl - 137
KCl 130 4
MgCl2 1 1
CaCl2 - 1.8
HEPES 10 10
당 - 10
Na2ATP 5 -
EGTA 5 -
매개변수 피펫 조
pH 7.18-7.22 7.40
pH 조정에 사용한 물질 1 M KOH 1 M NaOH
오스몰 농도(mOsm) 275-285 285-295
hERG-암호화된 칼륨 채널 테일 전류에 이어 +40 mV 내지 -50 mV의 단계의 진폭을 클램펙스 소프트웨어(액슨 인스트루먼츠 제조)에 의해 온 라인 상으로 기록하였다. 테일 전류 진폭의 안정화에 이어, 테스트 물질에 대한 부형제를 함유하는 조 용액을 세포에 도포하였다. 부형제 도포가 테일 전류 진폭에 대해 유의적인 영향을 미치지 않는 경우, 그 다음 화합물에 대한 축적 농도 효과 곡선을 구성하였다.
소정의 농도의 테스트 화합물의 존재 하의 테일 전류 진폭을 부형제의 존재 하의 테스트 화합물의 퍼센트로서 표시하여 테스트 화합물의 각 농도의 효과를 정량하였다.
표준 데이터 맞춤 패키지를 이용하여 4개의 매개변수 힐 방정식(Hill equation)에 대한 농도 효과를 구성하는 퍼센트 억제값을 맞추어 테스트 화합물 전위(IC50)를 측정하였다. 가장 높은 테스트 농도에서 보여지는 억제의 수준이 50%를 넘지 않는 경우, 전위값이 생성되지 않은 것이므로, 이 농도에서의 퍼센트 억제값을 인용하였다.
화학식 I의 화합물의 약리 특성은 예상된 바와 같이 구조적 변화가 다양했지만, 화학식 I의 화합물이 가지는 일반적인 활성은 상기 테스트 (a), (b), (c) 및 (d) 중 1 이상에서의 하기 농도 또는 투여량에서 증명될 수 있다:
테스트 (a): 예컨대 0.001-0.1 μM 범위에서의 IC50;
테스트 (b): 예컨대 0.001-0.1 μM 범위에서의 IC50;
테스트 (c): 예컨대 0.1-10 μM 범위에서의 IC50;
테스트 (d): 예컨대, 1-200 mg/kg/일의 범위에서의 IC50.
테스트 (d)에서는 테스트된 본 발명의 화합물에 대한 유효 투여량에서 약리적으로 허용불가능한 독성이 관찰되지 않았다. 따라서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 하기 정의하는 투여량 범위로 투여할 경우, 바람직하지 않은 독물학적 효과는 없을 것으로 예상된다.
예시로서, 상기 기재한 EGFR 티로신 키나아제 단백질 인산화를 위한 테스트 (a) 및 erbB2 티로신 키나아제 단백질 인산화를 위한 테스트 (a)를 이용할 경우 본 명세서의 실시예 1에 기재된 화합물은 하기 화학식 A에 나타낸 IC50을 제공하였다:
표 A
실시예의 화합물 IC50(nM) 테스트 (a) EGFR 티로신 키나아제 단백질 인산화의 억제 IC50(nM) 테스트 (a) erbB2 티로신 키나아제 단백질 인산화의 억제
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본 발명의 추가의 양태에 따르면, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 상기 정의된 바의 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구 용도에 적절한 형태(예컨대 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산가능한 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소 용도에 적절한 형태(예컨대, 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 주입에 의한 투여에 적절한 형태(예컨대, 미분화된 분말 또는 액상 에어로졸), 흡입법에 의한 투여에 적절한 형태(예컨대 미분화된 분말) 또는 비경구 투여에 절절한 형태(예컨대, 정맥내 투여, 피하 투여, 근육내 투여용 살균된 수성 또는 유성 용액 또는 직장 투여용 좌약)일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 약학적 부형제를 이용하여 통상적인 절차에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용을 목적으로 하는 조성물은 예컨대 1 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
단일의 제형을 제조하기 위해 1 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 투여의 특정 경로에 따라 당연히 달라질 수 있다. 예컨대, 인간에 대한 경구 투여를 목적으로 하는 제제는 일반적으로 전체 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%로 다양할 수 있는 적절하고 통상적인 부형제와 화합된 활성 성분 약 0.5 mg 내지 0.5 g(더욱 적절하게는 0.5 내지 100 mg, 예컨대 1 내지 30 mg)을 함유할 수 있다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 치료 또는 예방 목적을 위한 투여량은 약학의 공지된 원리에 따라 병태의 성질 및 정도, 동물 또는 환자의 나이 및 성별 및 투여의 경로에 따라 자연스럽게 달라질 수 있다.
치료 또는 예방 목적을 위한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 사용에 있어서, 분할 투여가 필요할 경우, 일반적으로 예컨대 0.1 mg/kg 내지 75 mg/kg 체중의 범위의 1 일 투여량이 수용되도록 투여할 수 있다. 일반적으로 비경구 투여가 채용될 경우, 저투여량이 투여될 수 있다. 따라서, 예컨대 정맥내 투여의 경우, 약 0.1 mg/kg 내지 30 mg/kg 체중의 범위의 투여량이 일반적으로 사용될 수 있다. 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우, 약 0.05 mg/kg 내지 25 mg/kg 체중의 범위의 투여량이 사용될 수 있다. 그러나 경구 투여, 특히 정제 형태의 경구 투여가 바람직하다. 통상적으로 단위 제형은 본 발명의 화합물 약 0.5 mg 내지 0.5 g을 함유할 수 있다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 이들의 erbB 패밀리 수용체 티로신 키나아제 억제 활성, 특히 EGF 수용체(erbB1) 티로신 키나아제의 억제로부터 발생되는 것으로 여겨지는 항암 특성과 같은 항증식 특성을 가짐을 발견하였다. 또한, 본 발명에 따른 화합물 중 특정 화합물은 다른 티로신 키나아제 효소, 예컨대 erbB2에 대해서보다 EGF 수용체 티로신 키나아제에 대해서 실질적으로 더 양호한 효능을 갖 는다. 이러한 화합물은 EGF 수용체 티로신 키나아제를 억제하기에 충분한 양으로 사용될 수 있는 EGF 수용체 티로신 키나아제에 대해 충분한 효능을 갖는 반면, erbB2와 같은 다른 티로신 키나아제에 대해 더 적거나 또는 훨씬 낮은 활성을 나타낸다. 이러한 화합물은 EGF 수용체 티로신 키나아제의 선택적 억제에 유용할 것으로 보이고, 또한 예컨대 EGF 유도 종양의 효과적인 치료에 유용할 것으로 보인다.
따라서, 본 발명의 화합물은 erbB 수용체 티로신 키나아제(특히 EGF 수용체 티로신 키나아제)에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 약학적 병태의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 즉, 본 발명의 화합물은 erbB 수용체 티로신 키나아제 억제 효과의 생성을 필요로 하는 온혈 동물에서 erbB 수용체 티로신 키나아제 억제 효과를 생성하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 erbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제 중 1 이상의 억제를 특징으로 하는 악성 세포의 치료를 위한 방법을 제공한다. 특히 본 발명의 화합물은 erbB 수용체 티로신 키나아제의 억제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 항증식 및/또는 전세포자멸(pro-apoptotic) 및/또는 항침입 효과를 생성하는데 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 종양 세포의 증식 및 생존을 유도하는 신호 전달 단계에 관련된, EGF 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4 수용체 티로신 키나아제(특히 EGF 수용체 티로신 키나아제)와 같은 erbB 수용체 티로신 키나아제 중 1 이상의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항증식 효과를 제공함으로써 건선, 전립선 비대(BPH), 죽상동맥경화증 및 재협착 및/또는 암의 치료, 특히 erbB 수용체 티로신 키나아제 민감성 암의 치료에 유용할 것으로 기 대된다. 이러한 양성 또는 악성 종양은 임의의 조직에 영향을 줄 수 있고, 백혈병, 다발골수증 또는 림프종과 같은 비고형 종양, 및 쓸개관암, 골암, 방광암, 뇌/CNS암, 유방암, 직장결장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암, 신경암, 식도암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암 및 외음부암과 같은 고형 종양을 포함한다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물의 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르가 제공된다.
따라서, 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의, 인간과 같은 온혈 동물의 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 양태의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의 유효량을, 항증식 효과의 생성을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 항증식 효과의 생성을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물의 항증식 효과의 생성 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의, 종양 세포의 증식을 초래하는 신호 전달 단계에 관련된 erbB 수용체 티로신 키나아제, 예컨대 EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR)의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 양태의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의 유효량을, erbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제 중 1 이상의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 온혈 동물에서 종양 세포의 증식 및/또는 생존을 초래하는 신호 전달 단계에 관련된 erbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제, 예컨대 EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR)의 1 이상의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 양태의 추가의 측면에 따르면, 종양 세포의 증식을 초래하는 신호 전달 단계에 관련된, erbB 수용체 티로신 키나아제, 예컨대 EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR)의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의, EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR) 티로신 키나아제 억제 효과를 제공하는데 사용하기 위한 약제의 제조에의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 양태의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의 유효량을, EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR) 티로신 키나아제 억제 효과를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 온혈 동물의 EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR) 티로신 키나아제 억제 효과의 제공 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 양태의 추가의 측면에 따르면, EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR) 티로신 키나아제 억제 효과를 제공하는데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의, 선택적 EGFR 티로신 키나아제 억제 효과를 제공하는데 사용하기 위한 약제의 제조에의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 양태의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의 유효량을, 선택적 EGFR 티로신 키나아제 억제 효과의 제공을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 온혈 동물에 서의 선택적 EGFR 티로신 키나아제 억제 효과의 제공 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 양태의 추가의 측면에 따르면, 선택적 EGFR 티로신 키나아제 억제 효과를 제공하는데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르가 제공된다.
"선택적 EGFR 키나아제 억제 효과"란 용어는 다른 키나아제에 대해서보다 EGF 수용체 티로신 키나아제에 대해 더 효능이 있음을 의미한다. 특히, 본 발명의 화합물 중 일부는 다른 erbB 수용체 티로신 키나아제, 특히 erbB2와 같은 다른 티로신 키나아제에 대해서보다 EGF 수용체 키나아제에 대해 더 효능이 있다. 예컨대 본 발명의 선택적 EGFR 키나아제 억제제는 적절한 분석(예컨대 KB 세포 분석으로부터의 IC50값을 상기 기재된 바와 같은 소정의 테스트 화합물에 대한 클론 24 포스포-erbB2 세포 분석으로부터의 IC50값과 비교함으로써)에서 상대적 IC50값으로부터 측정시, erbB2 티로신 키나아제에 대해서보다 EGF 수용체 티로신 키나아제에 대하여 5 배 이상, 바람직하게는 10 배 이상 효능이 있다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의, 암(예컨대 백혈병, 다발골수증, 림프종, 쓸개관암, 골암, 방광암, 뇌/CNS암, 유방암, 직장결장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암, 신경암, 식도암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암 및 외음부암 중에서 선택된 암)의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 양태의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의 유효량을, 암의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 온혈 동물의 암(예컨대 백혈병, 다발골수증, 림프종, 쓸개관암, 골암, 방광암, 뇌/CNS암, 유방암, 직장결장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암, 신경암, 식도암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암 및 외음부암 중에서 선택된 암)의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 암(예컨대 백혈병, 다발골수증, 림프종, 쓸개관암, 골암, 방광암, 뇌/CNS암, 유방암, 직장결장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암, 신경암, 식도암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암 및 외음부암 중에서 선택된 암)의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르가 제공된다.
상기 언급한 바와 같이, 특정 질환의 치료 또는 예방 치료에 필요한 투여량은 다른 것들 중에서 치료될 숙주, 투여 경로 및 치료될 질환의 정도에 따라 당연히 달라질 수 있다.
상기 정의된 항증식 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 이외에 통상적인 수술 또는 방사선 치료 또는 화학 요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학 요법은 하나 이상의 하기 카테고리의 항종양제를 포함할 수 있 다:
(i) 알킬화제(예, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스프아미드, 질소 머스터드, 멜팔란, 클로르암부실, 부설판 및 니트로소우레아); 항대사물질(예, 5-플루오로우라실과 같은 플루오로피리미딘 및 테가푸르와 같은 항폴린산제, 랠티트렉스트, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예, 아드리아마이신과 같은 안트라시클린, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알카로이드, 및 택솔 및 택소테레와 같은 택소이드); 및 국소 이성화 효소 억제제(예, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캠포테신)과 같이 의학 종양학에 이용되는 항증식성/항신생물성 약물 및 그의 조합;
(ii) 항에스트로겐제(예, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요독시펜), 에스트로겐 수용체 감소 조절제(예, 풀베스트란트), 항안드로겐제(예, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타아제 억제제(예, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑셈스탄) 및 피나스레라이드와 같은 5α-환원효소의 억제제와 같은 세포성장 억제제;
(iii) 암 세포 침입을 억제하는 제제(예, 마리마스타트와 같은 금속단백분해효소 억제제 및 우로키나아제 플라스미노겐 활성제 수용체 작용의 억제제);
(iv) 예컨대, 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예, 안티-어브2(anti-erbb2) 항체 트라스투주맙[헤르셉틴TM] 및 안티-어브1 항체 세턱시맙[C225]), 파르네실 전이 효소 억제제, 티로신 키나아제 억제제 및 세린-트레오닌 키나아제 억제제, 예컨대 표피 성장 인자군의 다른 억제제[예, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-몰폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)과 같은 EGFR 패밀리 티로신 키아나제 억제제), 예컨대, 혈소판-유래 성장 인자군의 억제제 및 예컨대 간세포 성장 인자군의 억제제를 포함하는 성장 인자 작용의 억제제;
(v) 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것(예, 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙[아바스틴TM], 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 바와 같은 화합물 및 기타 기전에 의해 작용하는 화합물(예, 인테그린 αvβ3 작용의 억제제인 리노미드 및 앤지오스타틴)과 같은 항혈관형성제;
(vi) 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물과 같은 혈관 손상제;
(vii) ISIS 2503, 즉 항라스 안티센스와 같이 상기에 기재된 표적과 직결된 것들과 같은 안티센스 요법;
(viii) 예컨대, 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2과 같은 이상 유전자를 대체하려는 접근법, 또는 시토신 디아미나아제, 티미딘 키나아제 또는 박테리아 질소환원 효소를 이용하는 것들과 같은 GDEPT(유전자 관련 효소 프로드럭 요법) 접근법, 및 항멀티드럭 유전자 요법과 같은 화합 요법 또는 방사선 요법에 대한 환자의 내성을 증가시키려는 접근법을 포함하는 유전자 요법 접근법; 및
(ix) 예컨대, 생체외 및 생체내에서 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-식세포 집단 자극 인자와 같은 시토카인으로의 형질 감염과 같이 환자의 종양 세포의 면역 원성을 증가시키려는 접근법, T-세포 부반응을 감소시키려는 접근법, 시토카인-감염된 종양 세포주와 같은 감염 면역 세포를 이용한 접근법, 및 항이디오타입 항체를 이용한 시도를 포함하는 면역 요법 접근법.
이러한 조합 치료는 치료의 개별 성분을 연속적, 순차적 또는 별도 투여함으로써 달성될 수 있다. 이러한 조합 생성물은 상기 기재된 투여량 범위내의 본 발명의 화합물 및 승인된 투여량 범위내의 다른 약학 활성제를 이용한다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 암의 조합 치료를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 및 상기 정의된 바와 같은 추가의 항종약제를 포함하는 약학 제품이 제공된다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체는 1차적으로 온혈 동물(인간 포함)에 사용하기 위한 치료제로서 가치가 있기는 하지만, 이들은 erbB 수용체 티로신 단백질 키나아제의 효과를 억제할 필요가 있는 경우에도 유용하다. 따라서,이들은 새로운 생물학 적 테스트의 개발 및 새로운 약리학적 제제의 조사에 사용하기 위한 약리학적 표준으로서 유용하다.
달리 명시하지 않는 한 비제한적인 하기의 실시예에 의해 본 발명을 이제 예시한다:
(i) 온도는 ℃로 표시하고; 조작은 실온 또는 상온, 즉 18 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행하며;
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고; 용매의 증발은 60℃ 이하의 조 온도로 감압(600 내지 4000 Pa; 4.5 내지 30 mmHg) 하에 회전 증발기를 이용하여 수행하였으며;
(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하고; 박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔 플레이트 상에서 수행하였으며;
(iv) 일반적으로, 반응의 과정은 TLC 및/또는 분석 LCMS로 이어졌고, 반응 시간은 단지 예시로서 나타냈으며;
(v) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 가졌고;
(vi) 수율은 단지 예시로서 나타낸 것으로, 반드시 공을 들인 공정 개발에 의해 얻을 수 있는 것은 아니며; 물질이 더욱 필요할 경우 제조를 반복하였고;
(vii) 주어진 경우, NMR 데이터는 달리 명시하지 않는 한 용매로서 페르듀테리오 디메틸 설폭시드(DMSO-d6)를 사용하여 300 MHz에서 측정시, 내부 표준물질로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만분의 1(ppm)로서 주어진 주요 진단 양성자에 대한 델타값의 형태이며; 하기 약자가 사용되었고: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; b, 광역 선;
(viii) 화학 기호는 이들의 일반적인 의미를 가지며; SI 단위 및 기호가 사용되고;
(ix) 용매비는 부피:부피(v/v) 관계로 표시하였고;
(x) 질량 스펙트럼(MS)은 직접 노출 탐색자를 이용하여 화학적 이온화(IC) 방식으로 70 전자 볼트의 전자 에너지로 실시하였으며, 이온화는 전기분무로 실시하였고; m/z 값을 표시하며; 일반적으로, 모질량을 나타내는 이온만을 보고하고; 달리 명시하지 않는 한, 인용된 질량 이온은 (MH)+이고;
(xi) 합성이 이전 실시예에 기재된 것과 유사하게 기재되어 있는 경우, 사용량은 이전 실시예에서 사용된 양과 동량의 밀리몰 비이며;
(xii) 녹는점은 보정하지 않았고, 메틀러(Mettler) SP62 자동 녹는점 측정 기구 또는 부치(Buchi) 535 녹는점 측정 기구를 이용하여 측정하였으며;
(xiii) 하기 약자가 사용되었다:
DMA N,N-디메틸아세트아미드
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
IMS 산업 메틸화 스피리트(Industrial methylated spirits)
IPA 이소프로필 알콜
MeOH 메탄올; 및
NMP N-메틸피롤리딘-2-온
실시예 1
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시퀴나졸린
Figure 112006007025992-PCT00010
HATU(28.9 g)를 염화메틸렌(900 ml) 중 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린 디히드로클로라이드(30 g), 글리콜산(5.40 g) 및 디-이소프로필에틸아민(44.70 ml)의 교반된 용액에 첨가하였다. 1.5 시간 후 반응 혼합물을 수산화나트륨 용액(2 M), 물 및 포화 염수로 세척하였다. 생성된 생성물을 그 다음 3% MeOH/염화메틸렌으로 용리하면서 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 진공 하에 감압한 후, 아세토니트릴(29.6 g)로부터 재결정화하여 소정의 생성물을 백색 고체로서 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.65-1.81 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 2H), 3.26-3.34 (m, 1H), 3.37-3.47 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.81-3.89 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.14 (d, 2H), 4.50 (t, 1H), 4.78 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); 질량 스 펙트럼: (M+H)+ 460.94.
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린 디히드로클로라이드 출발 물질은 하기와 같이 하여 제조하였다:
6-아세톡시-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린(WO 01/66099의 실시예 25-5; 10.0g, 39.6 mmole)을 빙수조에서 10℃로 냉각시킨 교반된 7 N의 메탄올계 암모니아 용액(220 ml)에 일부분씩 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 침전을 여과하고, 디에틸에테르로 세척한 후, 고진공 하에 완전히 건조시켜 4-클로로-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(5.65 g, 67.8 %)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 3.96 (s, 3H); 7.25 (s, 1H); 7.31 (s, 1H); 8.68 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 211
염화메틸렌(20 ml) 중 디-tert-부틸아조디카르복실레이트(9.22 g)를 질소 분위기 하에 5℃에서 염화메틸렌(100 ml) 중 4-클로로-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(5.63 g), 4-히드록시-1-tert-부톡시카르보닐피페리딘(8.06 g) 및 트리페닐포스핀(10.5 g)의 교반된 현탁액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온으로 승온시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 실리카 상에 흡수시킨 후, 생성물을 이소헥산/에틸 아세테이트/트리에틸아민(75/24/1 후 70/29/1)으로 용리하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 진공 하에 증발시켜 tert-부틸 4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트를 흰색 고체(10.3 g)로서 얻었다; 1H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.40 (s, 9H), 1.56- 1.69 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 2H), 3.20-3.31 (m, 2H), 3.60 -3.70 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.89 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : (M+H)+ 394.
디옥산(4.0 ml) 중 4.0 M HCl을 이소-프로판올(50 ml) 중 tert-부틸 4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(2.62 g) 및 3-클로로-2-플루오로아닐린(1.08 g)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 황색 침전을 고온으로 여과하고, 이소-프로판올로 세척한 후, 디에틸에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-(피페리딘-4-일옥시)-4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린을 디히드로클로라이드 염(2.38 g)으로서 얻었다; 1H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.84-1.99 (m, 2H), 2.22-2.33 (m, 2H), 3.12-3.33 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.84-8.94 (m, 2H), 8.99-9.11 (m, 1H); 질량 스펙트럼 : (M+H)+ 403.
실시예 2
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시퀴나졸린 L-타르타르에이트 이수화물 염
수(5 ml) 중 L-타르타르산(0.85 g)의 용액을 80℃에서 IMS(25 ml) 중 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시퀴 나졸린(2.5 g)에 첨가하였다. 80℃에서 5 분 동안 교반한 후, 용액을 1 시간에 걸쳐 상온으로 냉각시켰다. 약 45℃에서 고체가 결정화되었다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키기 전에 30 분 동안 상온에서 교반하였다. 고체를 여과하고, IMS(2 x 7.5 ml)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 50℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 표제 생성물(3.13 g; 89.3% 수율)을 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.63-1.81 (m, 2H); 1.98-2.11 (m, 2H); 3.28-3.45 (m, 2H); 3.59-3.67 (m, 1H); 3.83-3.90 (m, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.14 (s, 2H); 4.32 (s, 2H); 4.55 (bs, 1H), 4.77 (m, 1H); 7.24 (s, 1H); 7.29 (t, 1H); 7.47-7.56 (m, 2H); 7.89 (s, 1H); 8.39 (s, 1H) 9.62 (bs, 1H); 녹는점: 시작 128.8℃, 피크 137.4℃.
실시예 3
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시퀴나졸린 말레이트 염
IMS(10 ml) 중 말레산(0.66 g)의 용액을 80℃에서 IMS(25 ml) 중 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시퀴나졸린(2.5 g)에 첨가하였다. 물(3 ml)을 첨가하였다. 80℃에서 5 분 동안 교반한 후, 용액을 1 시간에 걸쳐 상온으로 냉각시켰다. 약 50℃에서 고체가 결정화되었다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키기 전에 30 분 동안 상온에서 교반하였다. 고체를 여과하고, IMS(2 x 7.5 ml)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 50℃에서 일정한 중량으로 건조시켰다. 그 다음 고체를 상온으로 1 시간에 걸쳐 냉각시키기 전에, 1 시간 동안 82 내지 85℃에서 10% 수성 IPA 중에서 가열하였다. 고체를 여과하고, IPA(2 x 5 ml)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 50℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 표제 생성물(1.63 g; 52.3% 수율)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.63-1.82 (m, 2H); 2.00-2.10 (m, 2H); 3.28-3.45 (m, 2H); 3.59-3.67 (m, 1H); 3.83-3.90 (m, 1H); 3.98 (s, 3H); 4.14 (s, 2H); 4.79 (m, 1H); 6.19 (s, 2H); 7.25 (s, 1H); 7.33 (t, 1H); 7.52-7.59 (m, 2H); 7.95 (s, 1H); 8.54 (s, 1H) 10.14 (bs, 1H); 녹는점: 시작 165.4℃, 피크 169.7℃.
실시예 4
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시퀴나졸린 메탄설포네이트 염
실시예 4.1
수(7 ml) 중 메탄설폰산(1.02 g)의 용액을 40℃에서 IPA(25 ml) 중 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시퀴나졸린(4.6 g)에 첨가하였다. 모든 고체가 용해되는 동안 혼합물을 80℃로 가열하였다. 용액을 50℃ 이상으로 유지하면서, 용액을 깨끗한 용기내로 여과하였다. 15% 수성 IPA(18 ml)로 라인 세척한 후, 조합된 여액 및 세척액을 40℃에서 가열하였다. 교반하자 고체가 결정화되었다. 혼합물을 30 분에 걸쳐 상온으로 냉각시키고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, IPA(2 x 7 ml)로 세척한 후, 진공 하에 50℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시퀴나졸린 메탄설포네이트 염(4.66 g; 83% 수율)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.63-1.81 (m, 2H); 2.00-2.14 (m, 2H); 2.34 (s, 3H); 3.30-3.48 (m, 2H); 3.57-3.69 (m, 1H); 3.80-3.90 (m, 1H); 4.03 (s, 3H); 4.14 (s, 2H); 4.87 (m, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.40 (t, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.68 (t, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.85 (s, 1H) 11.24 (bs, 1H); 녹는점: 시작 228.9℃, 피크 232℃.
실시예 4.2
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시퀴나졸린(25 g)을 35 내지 40℃로 가열하여 NMP(125 ml)에 용해시켰다. 생성된 용액을 35 내지 40℃를 유지하면서 깨끗한 용기내로 여과하였다. NMP(25 ml)를 라인 세척한 후, 메탄설폰산(5.48 g)을 첨가한 후 IMS(150 ml)를 첨가하였다. 메탄설포네이트 염이 결정화되는 동안 혼합물을 2 시간에 걸쳐 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 추가로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, IMS(2 x 50 ml)로 세척한 후, 진공 하에 55℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시퀴나졸린 메탄설포네이트 염(26.48 g; 87.6% 수율)을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.62-1.81 (m, 2H); 2.00-2.15 (m, 2H); 2.36 (s, 3H); 3.29-3.48 (m, 2H); 3.57-3.68 (m, 1H); 3.80-3.90 (m, 1H); 4.03 (s, 3H); 4.14 (s, 2H); 4.89 (m, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.40 (t, 1H); 7.60 (t, 1H); 7.68 (t, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.86 (s, 1H) 11.24 (bs, 1H); 녹는점: 시작 230.5℃, 피크 232℃.
실시예 5
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시퀴나졸린
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린 디히드로클로라이드 에탄올 용매화물(91.8 g), 4-(디메틸아미노)피리딘(73.3 g) 및 아세토니트릴(330 ml)을 질소 분위기 하에 20 내지 25℃에서 교반하였다. 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 아세톡시아세틸 클로라이드(28 ml)를 첨가한 후, 아세토니트릴 라인 세척(37 ml)을 하였다. 물(250 ml) 및 47% w/w 수산화나트륨 용액(77.2 ml)을 첨가하기 전에 반응 혼합물을 60 분 동안 상온에서 교반한 후, 30℃ 미만으로 온도를 유지하면서 물 라인 세척(25 ml)을 하였다. 아래쪽의 수성층을 분리하기 전에 반응 혼합물을 120 분 동안 상온에서 교반하였다. 물(735 ml)을 유기층에 첨가하고, 고체가 결정화될 때까지 혼합물을 상온에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 50% 수성 아세토니트릴(2 x 90 ml)로 세척한 다음, 5 내지 55℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 표제 생성물(65.8 g; 83.9% 수율)을 얻었다; 녹는점 195.5-196.5℃; NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.64-1.83 (m, 2H); 1.98-2.14 (m 2H); 3.28-3.48 (m, 2H); 3.57-3.67 (m, 1H); 3.81-3.92 (m, 1H); 4.00 (s 3H); 4.14 (s, 2H); 4.81 (m 1H); 7.27 (s 1H); 7.36 (t 1H); 7.54-7.64 (m 2H); 8.00 (s 1H); 8.66 (s 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 460.9.
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린 디히드로클로라이드 에탄올 용매화물 출발 물질은 하기와 같이 하여 제조하였다.
단계 1: 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린의 제조
6-아세톡시-7-메톡시-4(1H)-퀴나졸리논(150 g; WO 96/15118의 실시예 39에 기재된 대로 제조함), N,N-디이소프로필에틸아민(123 ml) 및 톨루엔(1275 ml)을 질소 분위기 하에 70℃에서 교반하였다. 포스포러스 옥시클로라이드(150 ml)를 70℃에서 15 분에 걸쳐 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 70℃로 유지하여 염소화를 완결시켰다. 포스포러스 옥시클로라이드를 첨가하고 30 분 후 암갈색 용액이 형성되었다. 톨루엔(680 ml)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 3-클로로-2-플루오로아닐린(78 ml)을 70℃에서 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완결하자, 베이지색 슬러리를 형성시키면서 고체가 침전하였다. 슬러리를 1 시간 동안 70℃로 유지시킨 다음, 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 톨루엔(2 x 300 ml), 수성 IMS(2 x 450 ml) 및 IMS(2 x 450 ml)로 세척하였다. 고체를 밤새 필터 상에서 완전히 건조되도록 방치하여 6-아세톡시-4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린.HCl 염을 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.39(s, 3H); 4.02 (s, 3H); 7.36 (t, 1H); 7.58 (s, 1H); 7.64 (t, 1H); 8.79 (s, 1H) 8.91 (s, 1H); 11.93 (bs 1H); 질량 스펙트럼: M+H 362.
6-아세톡시-4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린.HCl 염(약 253 g), 메탄올(1900 ml) 및 물(632.5 ml)을 상온에서 교반하였다. 수산화나트륨 용액(47% w/w; 108 ml)을 적가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하여 암색 용액을 형성시켰다. 용액을 1 시간 동안 60℃에서 유지시킨 후, 깨끗한 용기에 스크리닝하였다. 아세트산(72.8 ml)을 충전하기 전에 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 50% 수성 메탄올(500 ml) 및 메탄올(500 ml)로 세척한 다음, 진공 오븐에서 45℃로 건조시켜 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린을 얻었다; (204.8 g; 75.7% 수율); 녹는점 265-268℃; NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 4.01 (s, 3H); 7.24 (s, 2H); 7.32 (t, 1H); 7.51-7.56 (m, 2H); 7.78 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 320.
단계 2: tert-부틸 4-[4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(116.7 g), tert-부틸 4-메틸설포닐옥시피페리딘 1-카르복실레이트(153.1 g), 탄산칼륨(75.7 g) 및 NMP(700 ml)를 질소 분위기 하에 24 시간 동안 100 내지 105℃에서 교반하였다. 온도를 70℃ 이상으로 유지하면서 물(1080 ml)을 첨가하기 전에 혼합물을 75 내지 80℃로 냉각시켰다. 혼합물을 90 분 동안 70 내지 75℃에서 교반한 다음, 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물(2 x 175 ml)로 세척한 다음, 50 내지 55℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 tert-부틸 4-[4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시]피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다; (174.4 g; 95% 수율); 녹는점: 192-193.5℃; NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.40-1.42(d, 9H); 1.62-1.72 (m, 2H); 1.99-2.08 (m, 2H); 3.24-3.33 (m, 2H); 3.65-7.73 (m, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.76 (m 1H); 7.28 (s; 1H); 7.37 (t, 3H); 7.56 (t, 1H); 7.63 (t, 1H); 8.01 (s, 1H); 8.72 (s 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 503.
단계 3: 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린 디히드로클로라이드 에탄올 용매화물의 제조
tert-부틸 4-[4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(107.9 g), 에탄올(1208 ml), 농염산(67 ml) 및 에탄올 라인 세척액(100ml)을 2 시간 동안 70 내지 75℃에서 교반하였다. 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린 디히드로클로라이드1의 핵을 첨가하기 전에 혼합물을 1 시간에 걸쳐 60℃로 냉각시킨 후, 3 시간에 걸쳐 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 에탄올(2 x 100 ml)로 세척한 다음, 50 내지 55℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린 디히드로클로라이드 에탄올 용매화물을 얻었다; (94.3 g; 81.4% 수율); 녹는점: 212-214℃; NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.89-2.00 (m, 2H); 2.26-2.35 (m, 2H); 3.16-3.35 (m, 4H); 4.02 (s, 3H); 5.09 (s, 1H); 7.36 (t, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.52 (t, 1H); 7.64 (t, 1H); 8.83 (s 1H); 8.88-8.97 (m, 2H); 9.09 (bs, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 403.
주 1: 사용된 핵 결정은 핵 결정을 첨가하지 않고, 천천히 냉각시킨 것을 제외하고는 상기 기재한 것과 동일한 합성법을 이용하여 얻었다.
실시예 6
2-[4-{4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시}피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 이수소 포스페이트
Figure 112006007025992-PCT00011
1,4-디옥산(1.95 ml) 중 4 M 염화수소를 1,4-디옥산(16 ml) 중 디-tert-부틸 2-[4-(4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 포스페이트(0.951 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 디에틸 에테르(50 ml)를 첨가하였다. 생성된 침전을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체(0.77g)로서 얻었다; NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.60-1.76 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.53(m, 2H), 5.02 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 11.86 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 541.
출발 물질로서 사용한 디-tert-부틸 2-[4-(4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 제조하였다.
테트라졸(0.46g) 및 디-tert-부틸 N,N-디에틸포스포르아미디트(2.16g)를 DMA(17 ml) 중 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시퀴나졸린(1.00 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 30% 수성 과산화수소(1.23 ml)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고, 추가 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 나트륨 메타비설파이트를 첨가하였다(10%, 5 ml). 20 분 후 용액이 염기성이 될 때까지 수성의 포화된 중탄산나트륨을 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출하고, 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 디-tert-부틸 2-[4-(4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 포스페이트를 백색 고체로서 얻었다. (0.951 g); 질량 스펙트럼 : (M+H)+ 653.
실시예 7
약학 조성물
하기는 인간의 치료 또는 예방 용도로 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바의 본 발명의 대표적인 약학 제형을 예시한다(활성 성분은 "화합물 X"로 명명함):
(a) 정제 I mg/정제
화합물 X 100
락토스 Ph.Eur 182.75
크로스카르멜로스 나트륨 12.0
마이즈(Maize) 스타치 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(b) 주사 I (50 mg/ml)
화합물 X 5.0% w/v
1 M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
0.1 M 염산(pH를 7.6으로 조정)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용 물 100%까지
상기 제제는 약학 분야에 공지된 통상적인 절차에 의해 제조할 수 있다. 예컨대 정제는 성분들을 모두 혼합하고, 혼합물을 정제내에 압축함으로써 제조할 수 있다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르:
    화학식 I
    Figure 112006007025992-PCT00012
    상기 화학식에서,
    R1은 수소 및 메톡시 중에서 선택되고;
    R2는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시퀴나졸린인 것인 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르.
  3. 제1항 또는 제2항의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염.
  4. 약학적으로 허용가능한 산부가염 형태의 제1항 또는 제2항의 퀴나졸린 유도체.
  5. 제4항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 산부가염은 말레산, 타르타르산 및 메탄설폰산 중에서 선택된 유기산으로 형성된 산부가염인 것인 퀴나졸린 유도체.
  6. 제1항 또는 제2항의 퀴나졸린 유도체의 약학적으로 허용가능한 포스페이트 에스테르 또는 이의 약학적 허용염.
  7. 제1항에 있어서, 2-[4-{4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시}피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 이수소 포스페이트인 것인 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염.
  8. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 제1항 또는 제2항에 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르를 포함하는 약학 조성물.
  9. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 또는 제2항에 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르.
  10. 제1항 또는 제2항에 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의, 인간과 같은 온혈 동물의 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에의 용도.
  11. 제1항 또는 제2항에 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의, 종양 세포의 증식을 초래하는 신호 전달 단계에 관련된 erbB 수용체 티로신 키나아제의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에의 용도.
  12. 상기 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의 유효량을, 항증식 효과의 생성을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물의 항증식 효과의 생성 방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의 유효량을, 종양 세포의 증식 및/또는 생존을 초래하는 신호 전달 단계에 관련된 erbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제 중 1 이상의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물에서 종양 세포의 증식 및/또는 생존을 초래하는 신호 전달 단계에 관련된 erbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제 중 1 이상의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료 방법.
  14. 제1항 또는 제2항에 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의 유효량을, 선택적 EGFR 티로신 키나아제 억제 효과의 제공을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물에서의 선택적 EGFR 티로신 키나아제 억제 효과의 제공 방법.
  15. 제1항 또는 제2항에 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의 유효량을, 암 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물의 암 치료 방법.
  16. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 III의 카르복실산 또는 이의 반응성 유도체와 커플링시킨 후(필요에 따라 화학식 II의 화합물 중 임의의 작용기를 보호하며, 필요에 따라 화학식 III의 화합물 중 임의의 작용기를 보호함),
    필요에 따라(임의의 순서로)
    (i) 종래의 기법에 의해 임의의 보호기를 제거하는 단계;
    (ii) 약학적 허용염을 형성하는 단계; 및
    (iii) 약학적으로 허용가능한 에스테르를 형성하는 단계
    를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 정의된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112006007025992-PCT00013
    화학식 III
    Figure 112006007025992-PCT00014
    상기 화학식들에서,
    R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같다.
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