JP4795952B2 - チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、抗腫瘍活性を有し、したがって、ヒトまたは動物体の処置方法に有用である、ある種の新規なキナゾリン誘導体、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルに関する。本発明は、更に、それらキナゾリン誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、および治療的方法における、例えば、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍疾患の予防または処置に用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
乾癬および癌のような、細胞増殖の異常な調節に起因する疾患のための現行の処置方式の多くは、ＤＮＡ合成および細胞増殖を阻害する化合物を利用している。これまでのところ、このような処置に用いられる化合物は、概して、細胞に傷害性であるが、しかしながら、腫瘍細胞のような急速に***している細胞へのそれらの増大した作用は、有益でありうる。これら細胞傷害性抗腫瘍薬への別のアプローチ、例えば、細胞シグナリング経路の選択的阻害剤が、現在、開発されている。これらタイプの阻害剤は、腫瘍細胞に対して増大した作用選択性を示す可能性を有すると考えられるので、望ましくない副作用を有する療法の蓋然性を減少させると考えられる。
真核細胞は、生体内の細胞間の連絡を可能にする多数の多様な細胞外シグナルに絶えず応答している。これらシグナルは、増殖、分化、アポトーシスおよび運動性を含めた、細胞中の広範囲の物理的応答を調節する。それら細胞外シグナルは、増殖因子並びにパラ分泌因子および内分泌因子を含めた多種多様な可溶性因子の形をとる。特異的膜貫通受容体に結合することにより、これらリガンドは、細胞外シグナルを細胞内シグナリング経路へと組込み、したがって、原形質膜を越えてシグナルを伝達し、個々の細胞がその細胞外シグナルに応答することを可能にする。これらシグナル伝達過程の多くは、これら多様な細胞応答の促進に関与しているタンパク質のリン酸化の可逆過程を利用している。標的タンパク質のリン酸化状態は、哺乳動物ゲノムによってコードされた全タンパク質の約３分の１の調節に関与する特異的キナーゼおよびホスファターゼによって調節される。リン酸化は、シグナル伝達過程におけるこのような重要な調節機構であるので、したがって、これら細胞内経路での逸脱が、異常な細胞増殖および分化を引き起こし、そして細胞形質転換を促進するということは、驚くべきことではない（Cohen et al, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465 に概説された）。
多数のこれらチロシンキナーゼが、構成的に活性な形へと突然変異する、および／または過発現された場合に種々のヒト細胞の形質転換を引き起こすということは、広く示されている。これら突然変異した形および過発現した形のキナーゼは、ヒト腫瘍の大部分に存在する（Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248 に概説された）。チロシンキナーゼは、種々の組織の増殖および分化において基本的な役割を果たしているので、新規な抗癌療法の開発では、多くの焦点がこれら酵素に集中している。この酵素ファミリーは、二つの群、すなわち、受容体および非受容体チロシンキナーゼ、例えば、それぞれ、ＥＧＦ受容体およびＳＲＣファミリーに分けられる。ヒトゲノム計画（Human Genome Project）を含めた多数の研究の結果から、約９０種類のチロシンキナーゼが、ヒトゲノム中で識別されており、この内の５８種類は受容体タイプであり、３２種類は非受容体タイプである。これらは、２０種類の受容体チロシンキナーゼサブファミリーと１０種類の非受容体チロシンキナーゼサブファミリーに区分することができる（Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557）。
それら受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を開始するマイトジェンシグナルの伝達において特に重要である。細胞の原形質膜に広がっているこれら大きい糖タンパク質は、（上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体のＥＧＦのような）それらの特異的リガンドのための細胞外結合ドメインを有する。リガンドの結合は、その受容体の細胞内部分によってコードされている受容体のキナーゼ酵素活性の活性化を引き起こす。この活性は、標的タンパク質中の鍵チロシンアミノ酸をリン酸化して、細胞の原形質膜を越えた増殖シグナルの伝達を引き起こす。
受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーには、ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３およびｅｒｂＢ４が含まれるが、これらは、しばしば、腫瘍細胞の増殖および生存を推進するのに関与するということが知られている（Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159 に概説された）。これを達成しうる一つの機構は、概して、遺伝子増幅の結果としての、タンパク質レベルでの受容体の過発現による。これは、多くの一般的なヒト癌（Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25 に概説された）において、乳癌（Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73、および Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183 に概説）、腺癌を含めた非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）（Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850）、更には、肺のその他の癌（Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603）、膀胱癌（Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254）、食道癌（Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142）、結腸、直腸または胃癌のような胃腸癌（Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554）、前立腺癌（Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866）、白血病（Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174）、卵巣（Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420）、頭頸部（Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599）または膵臓癌（Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188）などで認められた。より多くのヒト腫瘍組織が、受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーの発現について調べられるにつれて、それらの広範囲にわたる優勢および重要性は、将来は更に増大するであろうと考えられる。
一つまたはそれを超えるこれら受容体の誤調節の結果として、多くの腫瘍は、臨床的に一層攻撃的になり、そして患者にとって一層気の毒な予後と相関すると広く考えられている（Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673）。これら臨床的知見に加えて、豊富な前臨床情報は、受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーが、細胞形質転換に関与するということを示唆している。これには、多くの腫瘍細胞系が、一つまたはそれを超えるｅｒｂＢ受容体を過発現するという知見、およびＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ２が、非腫瘍細胞中にトランスフェクションされた場合、これら細胞を形質転換する能力を有するという知見が含まれる。この腫瘍発生可能性は、更に、ｅｒｂＢ２を過発現するトランスジェニックマウスが、自発的に乳腺に腫瘍を発生するとして証明された。これに加えて、多数の前臨床研究は、一つまたはそれを超えるｅｒｂＢ活性を、低分子阻害剤、ドミナントネガティブ（dominant negatives）または阻害性抗体でノックアウトすることにより、抗増殖作用を誘発することができるということを示した（Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550 に概説された）。したがって、これら受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物癌細胞の増殖の選択的阻害剤として価値があるはずであるということが理解された（Yaish et al. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565）。
最近、低分子ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤である Iressa（ゲフィチニブ（gefitinib）およびＺＤ１８３４としても知られる）は、進行した非小細胞性肺癌の処置での使用が認可された。更に、ＥＧＦＲおよびｅｒｂＢ２に対する阻害性抗体（それぞれ、ｃ−２２５およびトラスツズマブ（trastuzumab））を用いた知見は、臨床において、選択された充実性腫瘍の処置に有益であることを証明した（Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565 に概説された）。
ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼのメンバーの増幅および／または活性は、検出されており、そして乾癬（Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811）、良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）（Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32,73）、アテローム性動脈硬化症および再狭窄（Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549）のような多数の非悪性増殖性障害においてある役割を果たしていることが暗示された。したがって、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、過度の細胞増殖のこれらおよび他の非悪性障害の処置に有用であろうと考えられる。
欧州特許出願ＥＰ５６６２２６号は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤である、ある種の４−アニリノキナゾリンを開示している。
国際特許出願ＷＯ９６／３３９７７号、ＷＯ９６／３３９７８号、ＷＯ９６／３３９７９号、ＷＯ９６／３３９８０号、ＷＯ９６／３３９８１号、ＷＯ９７／３００３４号、ＷＯ９７／３８９９４号は、アニリノ置換基を４位に、および６位および／または７位に置換基を有するある種のキナゾリン誘導体が、受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有するということを開示している。
欧州特許出願ＥＰ８３７０６３号は、キナゾリン環上の６位または７位にアリール基またはヘテロアリール基を含有する部分を有するアリール置換４−アミノキナゾリン誘導体を開示している。それら化合物は、高増殖性障害を処置するのに有用であると述べられている。
国際特許出願ＷＯ９７／３００３５号およびＷＯ９８／１３３５４号は、７位に置換されたある種の４−アニリノキナゾリンが、血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤であると開示している。
ＷＯ００／５５１４１号は、６位および／または７位にある置換基が、ある種のエステル基を有するということを特徴とする６，７−置換４−アニリノキナゾリン化合物を開示している。
ＷＯ００／５６７２０号は、癌またはアレルギー反応の処置のための６，７−ジアルコキシ−４−アニリノキナゾリン化合物を開示している。
ＷＯ０１／２１５９６号は、オーロラ２キナーゼ阻害剤としてのある種の４−アニリノキナゾリン誘導体の使用を開示している。
ＷＯ０２／１８３５１号およびＷＯ０２／１８３７２号は、チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達への阻害作用を有すると述べられている、６位および／または７位に置換されたある種の４−アニリノキナゾリン化合物を開示している。
ＷＯ０２／４１８８２号は、置換されたピロリジニルアルコキシ基またはピペリジニルアルコキシ基で６位および／または７位に置換された４−アニリノキナゾリン化合物を開示している。
本発明者は、ここで、驚くべきことに、ある種の置換されたアルカノイル基を含有する置換基で７位に置換されたある種のキナゾリン誘導体が、強力な抗腫瘍活性を有するということを発見した。更に、本発明のそれら化合物は、概して、高い細胞性力価、および好都合な物理的性質、具体的には、患者への化合物の処方および送達に利点を与えることができる溶解性を有する。本発明の化合物の多くは、好都合なＤＭＰＫ性質、例えば、高いバイオアベイラビリティーおよび／または高い血漿不含（ｆｒｅｅ−ｐｌａｓｍａ）レベルおよび／または好都合な半減期および／または好都合な分布容量を有し、そしてこのような性質は、改善された in-vivo 効力を与えると考えられ、しかもゲフィチニブのような他のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤と比較して、化合物への暴露における患者間変動を減少させることがありうる。
更に、本発明による化合物の多くは、ｈＥＲＧ検定において不活性であるまたは弱く活性であるにすぎない。
本発明に開示された化合物が、単一の生物学的過程への作用によってのみ薬理活性を有するということを暗示したくはないが、それら化合物は、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達段階に関与するｅｒｂＢファミリーの一つまたはそれを超える受容体チロシンキナーゼの阻害によって抗腫瘍作用を与えると考えられる。具体的には、本発明の化合物は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼの阻害によって抗腫瘍作用を与えると考えられる。
概して、本発明の化合物は、例えば、ＥＧＦおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４受容体チロシンキナーゼの阻害によって、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼファミリーに対する強力な阻害活性を有するが、ＶＥＧＦおよびＫＤＲ受容体チロシンキナーゼのような他のキナーゼに対してはあまり強力でない阻害活性を有する。更に、本発明の化合物は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼに対して、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼに対するよりも実質的に十分な効力を有する。したがって、本発明による化合物を、ＥＧＦＲチロシンキナーゼを阻害するには十分であるが、ｅｒｂＢ２（またはその他の）チロシンキナーゼには有意に作用しない用量で投与することは可能でありうる。本発明による化合物によって与えられる選択的阻害は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼによって媒介される状態のための処置を与えることができるが、同時に、他のチロシンキナーゼの阻害に関連することがありうる望ましくない副作用を減少させることができる。
本発明の第一の側面により、
式Ｉ：
Figure 0004795952
｛式中、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシより、または式：
Ｑ２−Ｘ３−
［式中、Ｘ３は、直接結合でありまたはＯであり、そしてＱ２は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、その鎖中への、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ３）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＯＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ３は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２＝ＣＨ−基またはＨＣ≡Ｃ−基も、その末端のＣＨ２＝またはＨＣ≡位置に、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、または式：
Ｑ３−Ｘ４−
［式中、Ｘ３は、直接結合でありまたはＣＯおよびＮ（Ｒ４）ＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ４は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基を除いて、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、オキソ、チオキソ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ５−Ｑ４
［式中、Ｘ５は、直接結合でありまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ５）２Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２ＳおよびＣ（Ｒ５）２Ｎ（Ｒ５）より選択され、ここにおいて、Ｒ５は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、メルカプト、スルファモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ６−Ｒ６
［式中、Ｘ６は、直接結合でありまたはＯ、Ｎ（Ｒ７）およびＣ（Ｏ）より選択され、ここにおいて、Ｒ７は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ６は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく；
ｂは、１、２、３、４または５であり；
Ｒ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメチル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および式：
−Ｘ７−Ｒ８
［式中、Ｘ７は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ９）より選択され、ここにおいて、Ｒ９は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ８は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され；
Ｑ１は、ピペリジニルであり；
ａは、０、１、２、３または４であり；
Ｗは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシより、および式：
−Ｘ８−Ｒ１０
［式中、Ｘ８は、直接結合でありまたはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１１）より選択され、ここにおいて、Ｒ１１は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１０は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され；
Ｘ１は、ＣＯおよびＳＯ２より選択され；
Ｘ２は、式：
−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−（Ｑ５）ｍ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑ−
［式中、ｍは、０または１であり、ｐは、０、１、２、３または４であり、そしてｑは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択され、そして
Ｑ５は、（３−７Ｃ）シクロアルキレンおよび（３−７Ｃ）シクロアルケニレンより選択される］
を有する基であり、そしてここにおいて、
基Ｘ２内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく；
Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および式：
Ｑ６−Ｘ９−
［式中、Ｘ９は、直接結合でありまたはＯ、Ｎ（Ｒ１６）、ＳＯ２およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）より選択され、ここにおいて、Ｒ１６は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり；
但し、Ｘ９が直接結合である場合、Ｑ６はヘテロシクリルであるという条件付きである］
を有する基より選択され、そして
但し、ｍ、ｐおよびｑが全て０である場合、Ｚはヘテロシクリルであるという条件付きであり、そしてここにおいて、
置換基Ｚ内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、その鎖中への、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯ、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−より選択される基の挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ１７は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
いずれかの基Ｚ内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基を除いて、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｚ内のいずれのヘテロシクリル基も、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシより、および式：
−Ｘ１０−Ｒ１８
［式中、Ｘ１０は、直接結合でありまたはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１９）より選択され、ここにおいて、Ｒ１９は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１８は、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく；
但し、式Ｉ中の４−アニリノ基が、４−ブロモ−２−フルオロアニリノまたは４−クロロ−２−フルオロアニリノであり、そしてＲ１が、水素または（１−３Ｃ）アルコキシである場合、ａは０であり、そしてＺは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および式Ｑ６−Ｘ９−を有する基より選択されるという条件付きである｝
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルを提供する。
本発明の具体的な態様において、上記で定義した式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本明細書中、「アルキル」という包括的用語には、プロピル、イソプロピルおよび tert−ブチルのような直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基；およびシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルのような（３−７Ｃ）シクロアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、「イソプロピル」のような個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定し、そして「シクロペンチル」のような個々のシクロアルキル基の意味は、その５員環のみを特定する。類似の慣例が、他の包括的用語に当てはまり、例えば、（１−６Ｃ）アルコキシには、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシおよびシクロペンチルオキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルアミノには、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロブチルアミノおよびシクロヘキシルアミノが含まれ；そしてジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノが含まれる。
上に定義されたある種の式Ｉの化合物が、１個またはそれを超える不斉炭素原子によって光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明が、その定義中に、上述の活性を有するいずれかのこのような光学活性体またはラセミ体を包含するということは理解されるはずである。更に、キラル化合物の名称中の（Ｒ，Ｓ）は、いずれかのスケルミック（scalemic）混合物またはラセミ混合物を示すが、（Ｒ）および（Ｓ）は鏡像異性体を示すということは理解されるはずである。名称中に（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ）または（Ｓ）が不存在の場合、その名称は、いずれかのスケルミック混合物またはラセミ混合物を意味し、この場合、スケルミック混合物は、ＲおよびＳ鏡像異性体をいずれかの相対的な割合で含有し、そしてラセミ混合物は、ＲおよびＳ鏡像異性体を５０：５０の比率で含有するということは理解されるはずである。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、光学活性な出発物質からの合成によってまたはラセミ体の分割によって行うことができる。同様に、上述の活性は、以下に論じられる標準的な実験室技法を用いて評価することができる。
上に論じられた包括的基に適する意味には、下に挙げられるものが含まれる。
（３−７Ｃ）シクロアルキルである場合のいずれか一つの「Ｑ」基（例えば、Ｑ２、Ｑ４またはＱ６）、または「Ｑ」基またはＲ基内の（３−７Ｃ）シクロアルキル基に適する意味は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり、そして（３−７Ｃ）シクロアルケニルである場合のいずれか一つの「Ｑ」基（例えば、Ｑ２、Ｑ４またはＱ６）、または「Ｑ」基内の（３−７Ｃ）シクロアルケニル基に適する意味は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルである。本明細書中においてＱ５に用いられる（３−７Ｃ）シクロアルキレンの意味は、二価の（３−７Ｃ）シクロアルカン結合基であって、（３−７Ｃ）シクロアルキレン環中の異なった炭素原子によって連結していてよい基、または（３−７Ｃ）シクロアルキレン環中の単一の炭素原子によって連結していてよいものを意味するということは理解されるはずである。したがって、例えば、「シクロプロピレン」基の意味には、シクロプロパ−１，２−イレン、および式：
Figure 0004795952
を有するシクロプロピリデン基が含まれる。しかしながら、シクロプロピリデンのような個々の（３−７Ｃ）シクロアルケン基の意味は、その基のみを特定する。同様の慣例が、Ｑ５によって表される（３−７Ｃ）シクロアルケニレン基に用いられる。
ヘテロシクリルである場合のＱ１以外の「Ｑ」基（例えば、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４またはＱ６）、または「Ｑ」基内のヘテロシクリル基に適する意味は、酸素、窒素および硫黄より選択される５個までのヘテロ原子を有する、特に断らない限り、炭素または窒素に連結していてよい非芳香族飽和（すなわち、最大飽和度を有する環系）または部分飽和（すなわち、若干ではあるが完全でない不飽和度を保持している環系）の３〜１０員単環式または二環式環、例えば、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、デカヒドロイソキノリニルまたはデカヒドロキノリニル、具体的には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，４−オキサゼパニル、チアモルホリニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル、より具体的には、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、ピペリジノ、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イルまたはピペラジン−１−イルである。ヘテロシクリル基内の窒素原子または硫黄原子は、酸化されて、該当するＮオキシドまたはＳオキシド、例えば、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニルまたは１−オキソテトラヒドロチオピラニルを生じることができる。１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有するこのような基に適する意味は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。
Ｑ１はピペリジニルであるが、この基は、環炭素原子によって式Ｉ中の酸素に連結している。
ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである場合の「Ｑ」基に適する意味は、例えば、ヘテロシクリルメチル、２−ヘテロシクリルエチルおよび３−ヘテロシクリルプロピルである。本発明は、例えば、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基よりもむしろ、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキルが存在する場合の「Ｑ」基に該当する適する意味を含む。
いずれかの「Ｒ」基（Ｒ１〜Ｒ１９）、Ｗ、またはＸ１、Ｘ２またはＺ基内の種々の基に適する意味には、次が含まれる。
ハロゲノについては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
（１−６Ｃ）アルキルについては：メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび tert−ブチル；
（２−８Ｃ）アルケニルについては：ビニル、イソプロペニル、アリルおよびブタ−２−エニル；
（２−８Ｃ）アルキニルについては：エチニル、２−プロピニルおよびブタ−２−イニル；
（１−６Ｃ）アルコキシについては：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシについては：ビニルオキシおよびアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシについては：エチニルオキシおよび２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオについては：メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルについては：メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルについては：メチルスルホニルおよびエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノについては：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノについては：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルについては：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよび tert−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルについては：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルについては：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルについては：アセチル、プロピオニル、ブチリルおよびイソブチリル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシについては：アセトキシおよびプロピオニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノについては：アセトアミドおよびプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノについては：Ｎ−メチルアセトアミドおよびＮ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルについては：Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルについては：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノについては：メタンスルホニルアミノおよびエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノについては：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノおよびＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
（３−６Ｃ）アルケノイルアミノについては：アクリルアミド、メタクリルアミドおよびクロトンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノについては：Ｎ−メチルアクリルアミドおよびＮ−メチルクロトンアミド；
（３−６Ｃ）アルキノイルアミノについては：プロピオルアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノについては：Ｎ−メチルプロピオルアミド；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルについては：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチルおよび３−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルについては：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチルおよび３−メチルアミノプロピル；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルについては：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチルおよび３−ジメチルアミノプロピル；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルについては：クロロメチル、２−クロロエチル、１−クロロエチルおよび３−クロロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルについては：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルについては：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルについては：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチルおよび３−シアノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキルについては：メチルチオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオエチルおよび３−メチルチオプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキルについては：メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、２−メチルスルフィニルエチル、１−メチルスルフィニルエチルおよび３−メチルスルフィニルプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルについては： メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、１−メチルスルホニルエチルおよび３−メチルスルホニルプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルについては：アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチルおよび２−アセトアミドエチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルについては：Ｎ−メチルアセトアミドメチル、２−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチルおよび２−（Ｎ−メチルプロピオンアミド）エチル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルについては：メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert−ブトキシカルボニルアミノメチルおよび２−メトキシカルボニルアミノエチル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−６Ｃ）アルキル：アセトキシメチル、２−アセトキシエチルおよび２−プロピオニルオキシエチル；
カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルについては：カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチルおよび３−カルバモイルプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキルについては：アセチルメチルおよび２−アセチルエチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルについては：Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−プロピルカルバモイルメチル、１−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチルおよび３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル；
Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルについては：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチルおよび３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル；
スルファモイル（１−６Ｃ）アルキルについては：スルファモイルメチル、１−スルファモイルエチル、２−スルファモイルエチルおよび３−スルファモイルプロピル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル（１−６Ｃ）アルキルについては：Ｎ−メチルスルファモイルメチル、Ｎ−エチルスルファモイルメチル、Ｎ−プロピルスルファモイルメチル、１−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチルおよび３−（Ｎ−メチルスルファモイル）プロピル；および
Ｎ，Ｎ−ジ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル（１−６Ｃ）アルキルについては：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルメチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）エチルおよび３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）プロピル。
本明細書中の前に定義のように、式Ｉ中のＺが、式Ｑ６−Ｘ９−を有する基であり、そしてＸ９がＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）である場合、そのＳＯ２基はＱ６に結合していて、そして窒素原子は、式Ｉ中のＸ２に結合している。同様の慣例が、本明細書中に定義の他の基に当てはまる。例えば、Ｘ２が、式Ｑ５−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐを有する基である場合、そのＱ５基は、式Ｉ中のＺ基に結合していて、そして（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ基は、式Ｉ中のＸ１基に結合している。
本明細書中の前に定義のように、例えば、置換基Ｒ１内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、その鎖中への、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）またはＣ≡Ｃなどの基の挿入によって隔てられていてもよい。例えば、２−モルホリノエトキシ基内のエチレン鎖中へのＣ≡Ｃ基の挿入は、４−モルホリノブタ−２−イニルオキシ基を生じ、そして例えば、３−メトキシプロポキシ基内のエチレン鎖中へのＣＯＮＨ基の挿入は、例えば、２−（２−メトキシアセトアミド）エトキシ基を生じる。（２−６Ｃ）アルキレン鎖という用語は、いずれかのＣＨ２ＣＨ２基（例えば、Ｒ１内）を意味し、そしてそれには、例えば、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルケニルオキシ、（２−８Ｃ）アルキニルおよび（２−８Ｃ）アルキニルオキシ基内のアルキレン鎖が含まれるということは理解されるはずである。例えば、Ｒ１中のヘキサ−５−エニルオキシ基中の第三および第四炭素原子の間へのＮ（ＣＨ３）基の挿入は、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）プロポキシ基を生じる。
本明細書中の前に定義のように、置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２＝ＣＨ−基またはＨＣ≡Ｃ−基も、その末端のＣＨ２＝またはＨＣ≡位置に、式Ｑ３−Ｘ４−［式中、Ｘ４は、例えば、ＮＨＣＯであり、そしてＱ３はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基である］を有する基のような置換基を有していてよい場合、そのように形成される適するＲ１置換基には、例えば、Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイルビニルのようなＮ−［ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルビニル基、またはＮ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイルエチニルのようなＮ−［ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルエチニル基が含まれる。
本明細書中に、ＣＨ２基またはＣＨ３基は、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基を有していてよいと論じられている場合、好適には、そのＣＨ２基上に１個または２個のハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基が存在し、そして好適には、そのＣＨ３基上に１個、２個または３個のこのような置換基が存在する。
本明細書中に、いずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、本明細書中に定義の置換基を有していてよいと論じられている場合、そのように形成される適する置換基には、例えば、２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシおよび２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシのようなヒドロキシ置換ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ基；２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピルアミノおよび２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピルアミノのようなヒドロキシ置換ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ基；ヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシプロピオニルおよび２−ヒドロキシブチリルのようなヒドロキシ置換（２−６）アルカノイル基が含まれる。
本明細書中に、「いずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、ヘテロシクリル基内のＣＨ２基を除いて、置換基を有していてよい」と論じられている場合、このような供述は、例えば、アルキル基中のＣＨ３基上に存在しうる任意の置換基と、ヘテロシクリル基の炭素原子上に存在しうる置換基を単に区別するために与えられているということは理解されるはずである。したがって、この供述は、本明細書中に、ヘテロシクリル基は、１個またはそれを超える置換基を有していてもよいと述べられている場合、このヘテロシクリル基中の環炭素原子上に存在している他の置換基を除外するものではないということは理解されるはずである。例えば、Ｒ１が３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシであり、そして本明細書中に、例えば、置換基Ｒ１内のＣＨ２基またはＣＨ３基は、ヘテロシクリル基内のＣＨ２基を除いて、ヒドロキシ置換基を有していてよいということ、およびＲ１内のいずれのヘテロシクリル基も、アルキル置換基を有していてよいということが述べられている場合、その任意のヒドロキシ置換基は、プロポキシ基のＣＨ２上に存在して、例えば、２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ基を生じることができる。同様に、メチルようなアルキル基は、ピロリジニル環上に存在して、例えば、３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ基を生じることができる。同様に、プロポキシ基はヒドロキシ基で置換され、ピロリジニル環はメチル基で置換されて、例えば、２−ヒドロキシ−３−（３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ基を生じることができる。
疑わしさを免れるために、Ｗがオキソである場合、Ｑ１中のＣＨ２は、Ｏで置換されてＣ（Ｏ）基を生じる。
本明細書中において、例えば、ピペリジン−４−イルであるＱ１の意味は、式Ｉ中の酸素へのピペリジン環の結合を意味するということは理解されるはずである。そのピペリジン環は、更に、基Ｚ−Ｘ２−Ｘ１−によって１位に置換されていて、そして一つまたはそれを超える利用可能なピペリジニル環炭素原子上に１個またはそれを超える置換基Ｗを有していてよい。
式Ｉのある種の化合物が、非溶媒和の形で、更には溶媒和の形で、例えば、水和した形で存在してよいということは理解されるはずである。本発明が、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼへの阻害作用を示すこのような溶媒和の形を全て包含するということは理解されるはずである。
更に、式Ｉのある種の化合物が、多形を示すことがありうるということ、および本発明が、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼへの阻害作用を示すこのような形を全て包含するということは理解されるはずである。
更に、本発明は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼへの阻害作用を示す式Ｉ形の化合物の全ての互変異性体に関するということは理解されるはずである。
式Ｉの化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような無機酸または有機酸との酸付加塩；または例えば、十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩；またはアンモニウム塩；またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。
本明細書中で用いられる「薬学的に許容しうるエステル」という用語は、in vivo で加水分解して、親化合物またはその薬学的に許容しうる塩を脱離する式Ｉのキナゾリン誘導体のエステルを意味する。式Ｉのキナゾリンの in-vivo 加水分解性エステルは、親化合物の物理的および／または薬物動態学的プロフィール、例えば、溶解度を変化させるまたは改善するのに用いることができる。薬学的に許容しうるエステルプロドラッグの形成に用いることができる適するエステル基は、例えば、次に論じられるように、周知である。例えば、
Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, Vol. 14 of the ACS Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed.；
Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987；
Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；
H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；および
N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の具体的な薬学的に許容しうるエステルは、式Ｉ中のカルボキシ、または具体的には、ヒドロキシ基（例えば、Ｚがヒドロキシである場合）で形成されるエステルであって、ヒトなどの温血動物に投与された場合に、そのヒトまたは動物体内で加水分解されて、式Ｉの親キナゾリンを生じるエステルである。
式Ｉ中のカルボキシ基に適する薬学的に許容しうるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、そしてそれらは、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基で形成されてもよい。
式Ｉまたはその薬学的に許容しうる塩のヒドロキシ基に適する薬学的に許容しうるエステルには、リン酸エステルのような無機エステル；α−アシルオキシアルキルエーテルおよび関連化合物；および薬学的に許容しうる脂肪族カルボン酸、具体的には、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸より誘導されるエステルであって、各々のアルキルまたはアルケニル部分が、好都合には、６個以下の炭素原子を有するものが含まれ、そしてそれらは、例えば、Ｚがヒドロキシであるまたはヒドロキシ基を含有する場合、本発明の化合物中のいずれのヒドロキシ基で形成されてもよい。投与後、その薬学的に許容しうるエステルは、in-vivo 加水分解で分解されて、式Ｉのキナゾリン誘導体中の親カルボキシ／ヒドロキシ基を生じる。
薬学的に許容しうるエステルを形成するのに用いることができるα−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。式Ｉ中（例えば、Ｚがヒドロキシである場合）のヒドロキシ基のための薬学的に許容しうるエステル形成性基の選択肢には、（１−６Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ−（ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノエチル）−Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、クロロメチルまたはアミノメチル、（１−４Ｃ）アルキルアミノメチルおよびジ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチル、および環窒素原子よりメチレン結合基によってベンゾイル環の３位または４位に連結したモルホリノまたはピペラジノが含まれる。
具体的な薬学的に許容しうるエステルは、式Ｉ（例えば、Ｚがヒドロキシであるまたはヒドロキシ基を含有する場合）のキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩中のヒドロキシ基で形成されるリン酸エステルである。より具体的には、薬学的に許容しうるエステルには、式Ｉ中のヒドロキシ基が、式（ＰＤ１）：
Figure 0004795952
を有するホスホリル（ｎｐｄは１である）またはホスフィリル（ｎｐｄは０である）エステルを形成する式Ｉのキナゾリン誘導体またはそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
別の具体的な薬学的に許容しうるエステルは、式Ｉ中（例えば、Ｚがヒドロキシである場合）のヒドロキシが、ホスホリルを形成して、ｎｐｄが１である式（ＰＤ１）を有する基を生じる式Ｉのキナゾリン誘導体である。
このようなエステルの製造に有用な中間体には、（ＰＤ１）中のどちらかまたは双方の−ＯＨ基が、独立して、（１−４Ｃ）アルキル（このような化合物も、それら自体、興味深い化合物である）、フェニルまたはフェニル−（１−４Ｃ）アルキル（このようなフェニル基は、（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、ハロおよび（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい）で保護されている式（ＰＤ１）の基を含有する化合物が含まれる。
（ＰＤ１）のような基を含有する式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうるエステルは、式Ｉのキナゾリン誘導体と、好適に保護されたホスホリル化剤（例えば、クロロまたはジアルキルアミノ脱離基を含有する）との反応後、酸化（必要ならば）および脱保護を行うことによって製造することができる。適するホスホリル化剤は周知であり、それには、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］−ホスホロアミダイトのような保護されたホスホロアミダイト化合物、例えば、ジ−tert−ブチルＮ，Ｎ−ジエチルホスホロアミダイトが含まれる。
式Ｉのキナゾリン誘導体中のエステル基は、そのエステル基の薬学的に許容しうる塩を形成してよいということ、およびこのような塩は、本発明の一部分を形成するということは理解されるはずである。薬学的に許容しうるエステルの薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、これは、当業者に周知の慣用的な技法によって達成される。したがって、例えば、式（ＰＤ１）の基を含有する化合物は、（部分的にまたは完全に）イオン化して、適当多数の対イオンと塩を形成することができる。例として、式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうるエステルプロドラッグが、（ＰＤ１）基を含有する場合、２個のＨＯ−Ｐ−官能基が存在し、それらは各々、適する対イオンと適当な塩を形成することができる。式（ＰＤ１）の基の適する塩は、塩基塩であって、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、または有機アミン塩、例えば、トリエチルアミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどである。したがって、例えば、基（ＰＤ１）は、一または二ナトリウム塩を形成することができる。
本発明の具体的な新規化合物には、例えば、特に断らない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｑ１、Ｘ１、Ｘ２、ａ、ｂおよびＺが各々、本明細書中の前にまたは以下の段落（ａ）〜（ｎｎｎｎ）に定義のいずれかの意味を有する式Ｉのキナゾリン誘導体、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルが含まれる。
（ａ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシより、または式：
Ｑ２−Ｘ３−
［式中、Ｘ３は、直接結合でありまたはＯであり、そしてＱ２は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、その鎖中への、Ｏ、Ｎ（Ｒ３）、ＣＯＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ３は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２＝ＣＨ−基またはＨＣ≡Ｃ−基も、その末端のＣＨ２＝またはＨＣ≡位置に、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより、または式：
Ｑ３−Ｘ４−
［式中、Ｘ４は、直接結合でありまたはＣＯおよびＮ（Ｒ４）ＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ４は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基を除いて、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより、または式：
−Ｘ５−Ｑ４
［式中、Ｘ５は、直接結合でありまたはＯ、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯおよびＣ（Ｒ５）２Ｏより選択され、ここにおいて、Ｒ５は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルより、または式：
−Ｘ６−Ｒ６
［式中、Ｘ６は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ７）より選択され、ここにおいて、Ｒ７は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ６は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｂ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシより、または式：
Ｑ２−Ｘ３−
［式中、Ｘ３は、直接結合でありまたはＯであり、そしてＱ２は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、その鎖中への、Ｏ、Ｎ（Ｒ３）、ＣＯＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ３は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２＝ＣＨ−基またはＨＣ≡Ｃ−基も、その末端のＣＨ２＝またはＨＣ≡位置に、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基を除いて、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより、または式：
−Ｘ５−Ｑ４
［式中、Ｘ５は、直接結合でありまたはＯ、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯおよびＣ（Ｒ５）２Ｏより選択され、ここにおいて、Ｒ５は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルより、または式：
−Ｘ６−Ｒ６
［式中、Ｘ６は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ７）より選択され、ここにおいて、Ｒ７は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ６は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｃ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシおよび（２−６Ｃ）アルキニルオキシより選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、その鎖中への、Ｏ、Ｎ（Ｒ３）、ＣＯＮ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ３は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基を除いて、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択される基を有していてよい；
（ｄ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシより、または式：
Ｑ２−Ｘ３−
［式中、Ｘ３はＯであり、そしてＱ２は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、その鎖中への、ＯおよびＮ（Ｒ３）より選択される基の挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ３は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基を除いて、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルおよび（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｅ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシより、または式：
Ｑ２−Ｘ３−
［式中、Ｘ３はＯであり、そしてＱ２は、アゼチジン−３−イル−（１−４Ｃ）アルキル、アゼチジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−２−イル−（１−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−３−イル−（１−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピペリジン−２−イル−（１−４Ｃ）アルキル、ピペリジン−３−イル−（１−４Ｃ）アルキル、ピペリジン−４−イル−（１−４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（２−４Ｃ）アルキルまたはモルホリノ−（２−４Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、その鎖中への、ＯおよびＮ（Ｒ３）より選択される基の挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ３は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基を除いて、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイルおよび（２−４Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個のオキソ置換基を有していてよい（好ましくは、Ｒ１中のモルホリノ基上のいずれのオキソ基も、モルホリノ環上の３位または５位に位置している）；
（ｆ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシより、または式：
Ｑ２−Ｘ３−
［式中、Ｘ３はＯであり、そしてＱ２は、アゼチジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（２−４Ｃ）アルキルまたはモルホリノ−（２−４Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノおよび（２−４Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｇ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−フルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、ビニルオキシ、アリルオキシ、エチニルオキシ、２−プロピニルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフルフリルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ、２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エトキシ、３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロポキシ、２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エトキシ、３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロポキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、２−テトラヒドロピラニルエトキシ、３−テトラヒドロピラニルプロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノおよびピペラジン−１−イルより選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、その鎖中への、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の挿入によって隔てられていてよく、そして
Ｒ１が、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、エチニルオキシ基または２−プロピニルオキシ基である場合、置換基Ｒ１は、その末端のＣＨ２＝またはＨＣ≡位置に、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピルおよび４−ジメチルアミノブチルより、または式：
Ｑ３−Ｘ４−
［式中、Ｘ４は、直接結合でありまたはＮＨＣＯまたはＮ（ＣＨ３）ＣＯであり、そしてＱ３は、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピルまたは４−ピペラジン−１−イルブチルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内の炭素原子に結合しているいずれのＣＨ３基もまたは２個の炭素原子に結合しているいずれのＣＨ２基も（ヘテロシクリル環内のＣＨ２基を除いて）、そのＣＨ３基またはＣＨ２基各々の上に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルバモイル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびメトキシより選択される置換基を有していてよく、そして置換基Ｒ１内のいずれのピペリジン−３−イルメチル基、ピペリジン−４−イルメチル基またはピペラジン−１−イル基も、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、アセチルまたはプロピオニルでＮ−置換されていてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個のオキソ置換基を有していてよい；
（ｈ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキルオキシおよび（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、オキソ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよい；
（ｉ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキルオキシおよび（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるフルオロ置換基またはクロロ置換基、またはヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよい；
（ｊ）Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキルオキシおよび（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、その鎖中へのＯ原子の挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるフルオロ置換基またはクロロ置換基、またはヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基を有していてよい；
（ｋ）Ｒ１は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、シクロプロピル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロブチル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロペンチル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロヘキシル−（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラヒドロフラニル−（１−４Ｃ）アルコキシおよびテトラヒドロピラニル−（１−４Ｃ）アルコキシより選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、その鎖中へのＯ原子の挿入によって隔てられていてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるフルオロ置換基またはクロロ置換基、またはヒドロキシおよび（１−３Ｃ）アルコキシより選択される置換基を有していてよい；
（ｌ）Ｒ１は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、シクロプロピルメトキシおよび２−シクロプロピルエトキシより選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるフルオロ置換基またはクロロ置換基、またはヒドロキシ、メトキシおよびエトキシより選択される置換基を有していてよい；
（ｍ）Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジノエトキシ、３−ピペラジノプロポキシ、２−モルホリノエトキシおよび３−モルホリノプロポキシより選択される；
（ｎ）Ｒ１は、水素、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシより選択される；
（ｏ）Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシおよび（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−３Ｃ）アルコキシより選択される；
（ｐ）Ｒ１は、水素および（１−３Ｃ）アルコキシより選択される（具体的には、Ｒ１は、メトキシ、エトキシおよびイソプロピルオキシのような（１−３Ｃ）アルコキシである）；
（ｑ）Ｒ１は水素である；
（ｒ）Ｒ１はメトキシである；
（ｓ）Ｒ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、および式：
−Ｘ７−Ｒ８
［式中、Ｘ７は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ９）より選択され、ここにおいて、Ｒ９は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ８は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される；
（ｔ）Ｒ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される；
（ｕ）Ｒ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される；
（ｖ）Ｒ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−４Ｃ）アルキニルより選択される；
（ｗ）Ｒ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルより選択される；
（ｘ）Ｒ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルより選択される；
（ｙ）Ｒ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびエチニルより選択される；
（ｚ）Ｒ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ブロモおよびエチニルより選択される；
（ａａ）Ｒ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ（具体的には、フルオロ、クロロおよびブロモ）より選択される；
（ｂｂ）ｂは、１、２または３であり、そして一つのＲ２は、式Ｉ中のアニリノ基上のメタ（３−）位にある；
（ｃｃ）ｂは、１、２または３であり、そしてＲ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、上の（ｓ）〜（ａａ）のいずれかに定義の通りである；
（ｄｄ）ｂは、１、２または３であり、一つのＲ２は、式Ｉ中のアニリノ基上のメタ（３−）位にあり且つハロゲノであり、そしてｂが２または３である場合、他の１個または複数のＲ２基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、上の（ｓ）〜（ａａ）のいずれかに定義の通りである；
（ｅｅ）ｂは、１、２または３であり、Ｒ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノであり、そしてここにおいて、一つのＲ２は、アニリノ基上のメタ（３−）位にある；
（ｆｆ）ｂは、１または２であり、Ｒ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ（具体的には、フルオロ、クロロまたはブロモ）であり、そしてここにおいて、一つのＲ２は、アニリノ基上のメタ（３−）位にあり、もう一つのＲ２は、オルト（２−）位またはパラ（４−）位にある；
（ｇｇ）ｂは、１または２であり、一つのＲ２は、アニリノ基上のメタ（３−）位にあり且つクロロまたはブロモ（具体的には、クロロ）であり、そしてｂが２である場合、もう一つのＲ２基は、フルオロ、クロロおよびブロモより選択される；
（ｈｈ）式Ｉ中のキナゾリン環上の４位にあるアニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、２−フルオロ−５−クロロアニリノ、３−ブロモアニリノおよび３−エチニルアニリノより選択される；
（ｉｉ）式Ｉ中のキナゾリン環上の４位にあるアニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、２−フルオロ−５−クロロアニリノ、３−ブロモアニリノ、３−メチルアニリノおよび３−エチニルアニリノより選択される；
（ｊｊ）式Ｉ中のキナゾリン環上の４位にあるアニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノである；
（ｋｋ）式Ｉ中のキナゾリン環上の４位にあるアニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノまたは３−ブロモ−２−フルオロアニリノである（より具体的には、このアニリノは３−クロロ−２−フルオロアニリノである）；
（ｌｌ）Ｑ１は、ピペリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イルより選択される；
（ｍｍ）Ｑ１はピペリジン−４−イルである；
（ｎｎ）Ｗは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシより、および式：
−Ｘ８−Ｒ１０
［式中、Ｘ８は、直接結合でありまたはＯであり、そしてＲ１０は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される；
（ｏｏ）Ｗは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、オキソ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される；
（ｐｐ）Ｗは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ（具体的には、フルオロ）、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシより選択される；
（ｑｑ）ａは、０、１または２であり、そしてＷは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（ｎｎ）〜（ｐｐ）のいずれかに定義の通りである；
（ｒｒ）ａは、０または１であり、そしてＷは、（ｎｎ）〜（ｐｐ）のいずれかに定義の通りである；
（ｓｓ）ａは０である；
（ｔｔ）Ｑ１はピペリジン−４−イルであり、ａは、０または１であり、そしてＷは、（ｎｎ）〜（ｐｐ）のいずれかに定義の通りである；
（ｕｕ）Ｘ１はＣＯである；
（ｖｖ）Ｘ１はＳＯ２である；
（ｗｗ）Ｘ２は、式：
−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−（Ｑ５）ｍ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑ−
［式中、ｍは、０または１であり、ｐは、０、１、２、３または４であり、そしてｑは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択され、そして
Ｑ５は、（３−７Ｃ）シクロアルキレンおよび（３−７Ｃ）シクロアルケニレンより選択される］
を有する基であり、そしてここにおいて、
基Ｘ２内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｘ２内の炭素原子に結合しているいずれのＣＨ３基もまたは２個の炭素原子に結合しているいずれのＣＨ２基も、そのＣＨ３基またはＣＨ２基各々の上に、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよい；
（ｘｘ）Ｘ２は、式−（Ｑ５）ｍ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑ−を有する基および式−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｑ−（Ｑ５）ｍ−を有する基より選択され、ここにおいて、ｍは、０または１であり、ｑは、１、２、３または４であり、そしてＱ５、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、本明細書中の前に定義の通りである；
（ｙｙ）Ｘ２は、式−Ｑ５−を有する基、例えば、シクロプロピリデンのような（３−７Ｃ）シクロアルキレンである；
（ｚｚ）Ｘ２は、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、メチレン−（３−６Ｃ）シクロアルキレン、（３−６Ｃ）シクロアルキレンメチレン−、エチレン−（３−６Ｃ）シクロアルキレンおよび（３−６Ｃ）シクロアルキレンエチレン−より選択され、そしてここにおいて、
Ｘ２内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよい；
（ａａａ）Ｘ２は、式−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｑ−を有する基であり、
ｑは、１、２、３または４（具体的には、１または２）であり、
Ｒ１２およびＲ１３は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択され、そしてここにおいて、
Ｘ２内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｘ２内の炭素原子に結合しているいずれのＣＨ３基もまたは２個の炭素原子に結合しているいずれのＣＨ２基も、そのＣＨ３基またはＣＨ２基各々の上に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよい；
（ｂｂｂ）Ｘ２は、式−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｑ−を有する基であり、
ｑは、１、２または３であり、
Ｒ１２およびＲ１３は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択され、そしてここにおいて、
基Ｘ２内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｘ２内の炭素原子に結合しているいずれのＣＨ３基もまたは２個の炭素原子に結合しているいずれのＣＨ２基も、そのＣＨ３基またはＣＨ２基各々の上に、ヒドロキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される置換基を有していてよい；
（ｃｃｃ）Ｘ２は、式−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｑ−（ＣＲ１２ａａＲ１３ａａ）−を有する基であり、
ｑは、１、２または３（具体的には、１または２、より具体的には、１）であり、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１３ａａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択され、
Ｒ１２ａａは、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択され、そしてここにおいて、
基Ｘ２内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｘ２内の炭素原子に結合しているいずれのＣＨ３基もまたは２個の炭素原子に結合しているいずれのＣＨ２基も、そのＣＨ３基またはＣＨ２基各々の上に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよい；
（ｄｄｄ）Ｘ２は、式−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｑ−を有する基であり、
ｑは、１、２、３または４（具体的には、１または２、より具体的には、１）であり、
Ｒ１２およびＲ１３は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択され、但し、Ｘ２中の基Ｒ１２またはＲ１３の少なくとも一つは（１−６Ｃ）アルキルであるという条件付きであり、そしてここにおいて、
基Ｘ２内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｘ２内の炭素原子に結合しているいずれのＣＨ３基もまたは２個の炭素原子に結合しているいずれのＣＨ２基も、そのＣＨ３基またはＣＨ２基各々の上に、ヒドロキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される置換基を有していてよい；
（ｅｅｅ）Ｘ２は、式−（ＣＲ１２Ｒ１３）−、−（ＣＲ１２Ｒ１３ＣＨ２）−、−（ＣＲ１２Ｒ１３ＣＨ２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３）−および−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３）−を有する基より選択され、
Ｒ１２およびＲ１３は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択され、そしてここにおいて、
Ｘ２内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｘ２内の炭素原子に結合しているいずれのＣＨ３基もまたは２個の炭素原子に結合しているいずれのＣＨ２基も、そのＣＨ３基またはＣＨ２基各々の上に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよい；
（ｆｆｆ）Ｘ２は、式−（ＣＲ１２Ｒ１３）−、−（ＣＲ１２Ｒ１３ＣＨ２）−、−（ＣＲ１２Ｒ１３ＣＨ２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３）−および−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３）−を有する基より選択され、
Ｒ１２およびＲ１３は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択され、但し、Ｒ１２またはＲ１３の少なくとも一つは、分岐状（１−６Ｃ）アルキル基であるという条件付きであり、そしてここにおいて、
Ｘ２内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｘ２内の炭素原子に結合しているいずれのＣＨ３基もまたは２個の炭素原子に結合しているいずれのＣＨ２基も、そのＣＨ３基またはＣＨ２基各々の上に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよい；
（ｇｇｇ）Ｘ２は、式−（ＣＲ１２Ｒ１３）−、−（ＣＲ１２Ｒ１３ＣＨ２）−、−（ＣＲ１２Ｒ１３ＣＨ２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３）−および−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３）−を有する基より選択され、
Ｒ１２およびＲ１３は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択され、但し、Ｘ２中のＲ１２またはＲ１３の少なくとも一つは、分岐状アルキル基であって、好ましくは、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチルおよび tert−ブチルより選択される分岐状アルキル基であるという条件付きであり、そしてここにおいて、
Ｘ２内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるフルオロ置換基またはクロロ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｘ２内の炭素原子に結合しているいずれのＣＨ３基もまたは２個の炭素原子に結合しているいずれのＣＨ２基も、そのＣＨ３基またはＣＨ２基各々の上に、ヒドロキシおよび（１−３Ｃ）アルコキシより選択される置換基を有していてよい；
（ｈｈｈ）Ｘ２は、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）−、−（ＣＲ１２Ｒ１３ＣＨ２）−および−（ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３）−を有する基より選択され、ここにおいて、
Ｒ１２およびＲ１３は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルより選択され、但し、Ｒ１２およびＲ１３は、双方とも水素であることはないという条件付きである；
（ｉｉｉ）Ｘ２は、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−、−（Ｃ（Ｒ１２ａ）２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２ａ）２）−および−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ｂ）−を有する基より選択され、ここにおいて、
Ｒ１２ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−（１−４Ｃ）アルキルより選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１２ｂは、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−（１−４Ｃ）アルキルより選択される；
（ｊｊｊ）Ｘ２は、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−および−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ｂ）−を有する基より選択され、ここにおいて、
Ｒ１２ａは、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−（１−４Ｃ）アルキルより選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１２ｂは、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−（１−４Ｃ）アルキルより選択される；
（ｋｋｋ）Ｘ２は、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−、−（Ｃ（Ｒ１２ａ）２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２ａ）２）−および−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ｂ）−を有する基より選択され、ここにおいて、
Ｒ１２ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
Ｒ１２ｂは、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノより選択される；
（ｌｌｌ）Ｘ２は、式−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−、−（Ｃ（Ｒ１２ａ）２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２ａ）２）−および−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ｂ）−を有する基より選択され、ここにおいて、
Ｒ１２ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−４Ｃ）アルキル（具体的には、（１−３Ｃ）アルキル）であり、そしてここにおいて、
Ｒ１２ｂは、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノより選択される（具体的には、Ｒ１２ｂは、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ、より具体的には、ジ−［（１−３Ｃ）アルキル］−アミノより選択される）；
（ｍｍｍ）Ｘ２は、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ１２）−、−（ＣＨＲ１２ＣＨ２）−および−（ＣＨ２ＣＨＲ１２）−を有する基より選択され、ここにおいて、
Ｒ１２は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−（１−４Ｃ）アルキルより選択される；
（ｎｎｎ）Ｘ２は、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−、−（Ｃ（Ｒ１２ａ）２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２ａ）２）−および−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ａ）−を有する基より選択され、ここにおいて、
Ｒ１２ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−４Ｃ）アルキルである；
（ｏｏｏ）Ｘ２は、式−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−、−（Ｃ（Ｒ１２ａ）２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２ａ）２）−および−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ａ）−を有する基より選択され（具体的には、Ｘ２は−（ＣＨＲ１２ａ）−であり）、ここにおいて、
Ｒ１２ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−４Ｃ）アルキルである；
（ｐｐｐ）Ｘ２は、式−（ＣＨ２）ｑ−を有する基より選択され、ここにおいて、
ｑは、１、２または３であり、具体的には、ｑは、１または２、より具体的には、１である；
（ｑｑｑ）Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および式：
Ｑ６−Ｘ９−
［式中、Ｘ９は、直接結合でありまたはＯ、Ｎ（Ｒ１６）、ＳＯ２およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）より選択され、ここにおいて、Ｒ１６は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
但し、Ｘ９が直接結合である場合、Ｑ６はヘテロシクリルであるという条件付きである］
を有する基より選択され、そして
但し、ｍ、ｐおよびｑが全て０である場合、Ｚはヘテロシクリルであるという条件付きであり、そしてここにおいて、
Ｚ中のいずれのヘテロシクリル基も、酸素、窒素および硫黄より選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式の完全に飽和した４員、５員、６員または７員ヘテロシクリル基であり、そしてここにおいて、
基Ｚ内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基を除いて、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｚ内のいずれのヘテロシクリル基も、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシより、および式：
−Ｘ１０−Ｒ１８
［式中、Ｘ１０は、直接結合でありまたはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１９）より選択され、ここにおいて、Ｒ１９は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１８は、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよい；
（ｒｒｒ）Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、および式：
Ｑ６−Ｘ９−
［式中、Ｘ９は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ１６）より選択され、ここにおいて、Ｒ１６は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
但し、Ｘ９が直接結合である場合、Ｑ６はヘテロシクリルであるという条件付きである］
を有する基より選択され、そして
但し、ｍ、ｐおよびｑが全て０である場合、Ｚはヘテロシクリルであるという条件付きであり、そしてここにおいて、
Ｚ中のいずれのヘテロシクリル基も、酸素および窒素より選択される１個のヘテロ原子、および場合により、酸素、窒素および硫黄より選択される更にもう１個のヘテロ原子を含有する単環式非芳香族の完全に飽和したまたは部分飽和した４員、５員、６員または７員ヘテロシクリル基であり、そしてここにおいて、
基Ｚ内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基を除いて、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｚ内のいずれのヘテロシクリル基も、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシより、および式：
−Ｘ１０−Ｒ１８
［式中、Ｘ１０は、直接結合でありまたはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１９）より選択され、ここにおいて、Ｒ１９は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１８は、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよい；
（ｓｓｓ）Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、および式：
Ｑ６−Ｘ９−
［式中、Ｘ９は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ１６）より選択され、ここにおいて、Ｒ１６は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
但し、Ｘ９が直接結合である場合、Ｑ６はヘテロシクリルであるという条件付きである］
を有する基より選択され、そして
但し、ｍ、ｐおよびｑが全て０である場合、Ｚはヘテロシクリルであるという条件付きであり、そしてここにおいて、
Ｚ中のいずれのヘテロシクリル基も、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルおよびホモピペラジニルより選択されるが、このヘテロシクリル基は、それが結合している基に、炭素または窒素で連結していてよく、そしてここにおいて、
基Ｚ内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基を除いて、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｚ内のいずれのヘテロシクリル基も、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシより、および式：
−Ｘ１０−Ｒ１８
［式中、Ｘ１０は、直接結合でありまたはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１９）より選択され、ここにおいて、Ｒ１９は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１８は、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよい；
（ｔｔｔ）Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、および式：
Ｑ６−Ｘ９−
（式中、Ｘ９は直接結合であり、そしてＱ６はヘテロシクリルである）
を有する基より選択され、そして
但し、ｍ、ｐおよびｑが全て０である場合、Ｚは（好ましくは、Ｘ１に炭素で連結した）ヘテロシクリルであるという条件付きであり、そしてここにおいて、
Ｚ中のいずれのヘテロシクリル基も、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルおよびホモピペラジニルより選択され、そしてここにおいて、
基Ｚ内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｚ内のいずれのヘテロシクリル基も、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノおよび（２−６Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を有していてよい；
（ｕｕｕ）Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、ホモピペリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、および式：
Ｑ６−Ｘ９−
［式中、Ｘ９は、ＯおよびＮ（Ｒ１６）より選択され、ここにおいて、Ｒ１６は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
Ｑ６中のいずれのヘテロシクリル基も、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルより選択され、このヘテロシクリル基は、それが結合している基に、炭素または窒素で連結していてよい］
を有する基より選択され、そして
但し、ｍ、ｐおよびｑが全て０である場合、Ｚは、ヘテロシクリル、好ましくは、Ｑ６で表すことができる上述のヘテロシクリル基（このヘテロシクリル基は、好ましくは、Ｘ１に炭素で連結している）の一つであるという条件付きであり、そしてここにおいて、
基Ｚ内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基を除いて、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｚ内のいずれのヘテロシクリル基も、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシより、および式：
−Ｘ１０−Ｒ１８
［式中、Ｘ１０は、直接結合でありまたはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１９）より選択され、ここにおいて、Ｒ１９は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１８は、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよい；
（ｖｖｖ）Ｚは、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、ホモピペリジン−１−イルおよびホモピペラジン−１−イルより選択され、そしてここにおいて、
基Ｚ内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるフルオロ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｚ内のいずれのヘテロシクリル基も、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく、そして
但し、ｍ、ｐおよびｑが全て０である場合、Ｚは、ピロリジン−１−イルまたはピペリジノのような、Ｚで表すことができる上述のヘテロシクリル基の一つであるという条件付きである（好ましくは、ｍ＋ｐ＋ｑの合計は、少なくとも１である）；
（ｗｗｗ）Ｚは、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、および式：
Ｑ６−Ｘ９−
［式中、Ｘ９はＯであり、そしてＱ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、ここにおいて、Ｑ６で表されるヘテロシクリル基はいずれも、好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニルおよびテトラヒドロピラニルより選択される］
を有する基より選択され、そして
但し、ｍ、ｐおよびｑが全て０である場合、Ｚは、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロピラニルおよびオキセパニルより選択されるという条件付きであり、そしてここにおいて、
基Ｚ内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるフルオロ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｚ内のいずれのヘテロシクリル基も、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよい；
（ｘｘｘ）Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシより選択され、そしてここにおいて、
ｍ＋ｐ＋ｑの合計は、少なくとも１である；
（ｙｙｙ）Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシより選択され、そして
ｍ＋ｐ＋ｑの合計は、少なくとも１である；
（ｚｚｚ）Ｚは、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシより選択され、そして
ｍ＋ｐ＋ｑの合計は、少なくとも１である；
（ａａａａ）Ｚは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルより選択され、そしてここにおいて、
Ｚ内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基を有していてよく、そして
但し、ｍ、ｐおよびｑが全て０である場合、Ｚは、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジノのような、Ｚで表すことができる上述のヘテロシクリル基の一つであるという条件付きである（好ましくは、ｍ＋ｐ＋ｑの合計は、少なくとも１である）；
（ｂｂｂｂ）Ｚは、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、ホモピペリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イルより選択され（具体的には、Ｚは、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イルおよびモルホリノより選択される）、そしてここにおいて、
Ｚ内のいずれのヘテロシクリル基も、１個またはそれを超える（１個、２個または３個の）置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、アセチル、プロピオニル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、ヒドロキシアセチル、アミノアセチル、メチルアミノアセチル、エチルアミノアセチル、ジメチルアミノアセチルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノアセチルより選択される置換基を有していてよい（好ましくは、ｍ＋ｐ＋ｑの合計は、少なくとも１である）；
（ｃｃｃｃ）Ｚは、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルより選択され、そしてここにおいて、
Ｚ内のいずれのテトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基も、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基を有していてよく、そして
但し、ｍ、ｐおよびｑが全て０である場合、Ｚは、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルより選択されるという条件付きである（好ましくは、ｍ＋ｐ＋ｑの合計は、少なくとも１である）；
（ｄｄｄｄ）Ｚは、ヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシであり（具体的には、Ｚはヒドロキシである）、そして
ｍ＋ｐ＋ｑの合計は、少なくとも１である；
（ｅｅｅｅ）Ｚは、上の（ｑｑｑ）〜（ｄｄｄｄ）のいずれかに定義の通りであり、そしてここにおいて、
Ｘ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）−、−（ＣＲ１２Ｒ１３ＣＨ２）−、−（ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３）−および（３−６Ｃ）シクロアルキレン（例えば、シクロプロピリデンのようなシクロプロピレン）より選択され、ここにおいて、
Ｒ１２およびＲ１３は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルより選択され、但し、Ｒ１２およびＲ１３は、双方とも水素であることはないという条件付きであり、そしてここにおいて、
Ｘ１はＣＯである；
（ｆｆｆｆ）Ｚは、上の（ｑｑｑ）〜（ｄｄｄｄ）のいずれかに定義の通りであり；
Ｘ２は、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−、−（Ｃ（Ｒ１２ａ）２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２ａ）２）−および−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ｂ）−を有する基より選択され（具体的には、Ｘ２は−（ＣＨＲ１２ａ）−である）、ここにおいて、
Ｒ１２ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルより選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１２ｂは、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−（１−４Ｃ）アルキルより選択され；そしてここにおいて、
Ｘ１はＣＯである；
（ｇｇｇｇ）Ｚは、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択され、
Ｘ２は、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−、−（Ｃ（Ｒ１２ａ）２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２ａ）２）−および−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ｂ）−を有する基より選択され（具体的には、Ｘ２は−（ＣＨＲ１２ａ）−である）、ここにおいて、
Ｒ１２ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
Ｒ１２ｂは、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノより選択され、そしてここにおいて、
Ｘ１はＣＯである；
（ｈｈｈｈ）Ｚ−Ｘ２−Ｘ１は、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、例えば、ヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシプロピオニルまたは３−ヒドロキシプロピオニルであり、具体的には、Ｚ−Ｘ２−Ｘ１は２−ヒドロキシプロピオニルである；
（ｉｉｉｉ）Ｚ−Ｘ２−Ｘ１は、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルカノイル、例えば、メトキシアセチル、２−メトキシプロピオニルまたは３−メトキシプロピオニルである；
（ｊｊｊｊ）Ｚ−Ｘ２−Ｘ１は、アミノ−（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルカノイルおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルカノイルより選択される（例えば、Ｚ−Ｘ２−Ｘ１は、ジメチルアミノアセチルのようなジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−アセチルである）；
（ｋｋｋｋ）Ｚ−Ｘ２−は、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルおよびホモピペラジニルより選択され、このヘテロシクリルは、式Ｉ中のカルボニル基に、環炭素で連結していて、そしてここにおいて、
Ｚ−Ｘ２内のヘテロシクリル基は、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（２−４Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を有していてよい；
（ｌｌｌｌ）Ｚ−Ｘ２−は、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニルより選択される（例えば、Ｚ−Ｘ２は、テトラヒドロフラン−２−イルまたはテトラヒドロピラン−２−イルより選択される）；
（ｍｍｍｍ）Ｚ−Ｘ２−は、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルおよびホモピペラジニルより選択され、このヘテロシクリルは、式Ｉ中のＸ１に、環炭素で連結していて、そしてここにおいて、
Ｚ−Ｘ２内のヘテロシクリル基は、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（２−４Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を有していてよい；および
（ｎｎｎｎ）Ｚ−Ｘ２は、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イルおよびホモピペラジン−１−イルより選択され、そしてここにおいて、
Ｚ−Ｘ２内のヘテロシクリル基は、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（２−４Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を有していてよい。
本発明の具体的な態様は、
Ｒ１が、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、シクロプロピル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロブチル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロペンチル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロヘキシル−（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラヒドロフラニル−（１−４Ｃ）アルコキシおよびテトラヒドロピラニル−（１−４Ｃ）アルコキシより選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基、またはヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基を有していてよく；
ｂが、１、２または３であり；
Ｒ２が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ（具体的には、フルオロ、クロロまたはブロモ）、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択され；
Ｑ１がピペリジン−４−イルであり；
ａが、０、１または２であり；
Ｗが各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ（具体的には、フルオロ）、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシより、および式：
−Ｘ８−Ｒ１０
［式中、Ｘ８は、直接結合でありまたはＯであり、そしてＲ１０は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され；
Ｘ１がＣＯであり；そして
ＺおよびＸ２が、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有し；
但し、式Ｉ中の４−アニリノ基が、４−ブロモ−２−フルオロアニリノまたは４−クロロ−２−フルオロアニリノであり、Ｒ１が、水素または（１−３Ｃ）アルコキシであり、そしてＸ１がＣＯである場合、ａは０であり、そしてＺは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および式Ｑ６−Ｘ９−（式中、Ｑ６−Ｘ９−は、本明細書中の前に定義の通りである）を有する基より選択されるという条件付きである、式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルである。
この態様において、Ｘ２の具体的な意味は、（３−６Ｃ）シクロアルキレン（シクロプロピリデンなど）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）−、−（ＣＲ１２Ｒ１３ＣＨ２）−および−（ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３）−より選択される基であり、ここにおいて、
Ｒ１２およびＲ１３は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルより選択され、但し、Ｒ１２およびＲ１３は、双方とも水素であることはないという条件付きであり、そしてここにおいて、
Ｘ２中の（３−６Ｃ）シクロアルキレン基内のいずれのＣＨ２基も、そのＣＨ２基各々の上に、１個またはそれを超える（１−４Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルより選択される置換基を有していてよい。
この態様において、Ｚの具体的な意味は、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、および式：
Ｑ６−Ｘ９−
［式中、Ｘ９は、直接結合でありまたはＯおよびＮ（Ｒ１６）より選択され、ここにおいて、Ｒ１６は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
但し、Ｘ９が直接結合である場合、Ｑ６はヘテロシクリルであるという条件付きである］
を有する基より選択される基であり、
但し、ｍ、ｐおよびｑが全て０である場合、Ｚはヘテロシクリルであるという条件付きであり、そしてここにおいて、
Ｚ中のいずれのヘテロシクリル基も、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルおよびホモピペラジニルより選択され、このヘテロシクリル基は、それが結合している基に、炭素または窒素で連結していてよく、そしてここにおいて、
基Ｚ内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基を除いて、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｚ内のいずれのヘテロシクリル基も、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシより、および式：
−Ｘ１０−Ｒ１８
［式中、Ｘ１０は、直接結合でありまたはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１９）より選択され、ここにおいて、Ｒ１９は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１８は、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよい。
この態様におけるＺの別の具体的な意味は、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、ホモピペリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルおよび１，４−ジオキサニルより選択される基であり、
但し、ｍ、ｐおよびｑが全て０である場合、Ｚは、上述のヘテロシクリル基の一つであるという条件付きであり、そしてここにおいて、
Ｚ中のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基を有していてよい。
この態様におけるＺの別の具体的な意味は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシより選択される基であり、より具体的には、Ｚは、ヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシである。
この態様において、同じであってよいしまたは異なっていてよい各々のＲ２の具体的な意味は、フルオロ、クロロまたはブロモおよび（２−４Ｃ）アルキニルより選択される基である。
この態様において、式Ｉ中の具体的な４−アニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、２−フルオロ−５−クロロアニリノ、３−ブロモアニリノおよび３−エチニルアニリノより選択される。なお一層具体的には、そのアニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノまたは３−ブロモ−２−フルオロアニリノである。
本発明の別の具体的な態様は、
Ｒ１が、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシより、または式：
Ｑ２−Ｘ３−
［式中、Ｘ３はＯであり、そしてＱ２は、アゼチジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（２−４Ｃ）アルキルまたはモルホリノ−（２−４Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノおよび（２−４Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個のオキソ置換基を有していてよく；
ｂが、１、２または３であり；
Ｒ２が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ブロモおよび（２−４Ｃ）アルキニルより選択され；
Ｑ１がピペリジン−４−イルであり；
ａが、０または１（好ましくは、０）であり；
Ｗが各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ（具体的には、フルオロ）、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシより選択され；
Ｘ１がＣＯであり；
Ｘ２が、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−、−（Ｃ（Ｒ１２ａ）２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２ａ）２）−および−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ｂ）−を有する基より選択され、ここにおいて、
Ｒ１２ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−（１−４Ｃ）アルキルより選択され（具体的には、Ｒ１２ａは（１−４Ｃ）アルキルである）、そしてここにおいて、
Ｒ１２ｂは、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ−（１−４Ｃ）アルキルより選択され（具体的には、Ｒ１２ｂは、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノより選択される）；
Ｚが、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシより選択され、または
Ｚ−Ｘ２が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルより選択され、ここにおいて、Ｚ−Ｘ２は、環炭素原子によってＸ１に連結していて、そしてここにおいて、
Ｚ内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（２−４Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を有していてよく；
但し、式Ｉ中の４−アニリノ基が、４−ブロモ−２−フルオロアニリノまたは４−クロロ−２−フルオロアニリノであり、そしてＲ１が（１−３Ｃ）アルコキシである場合、ａは０であるという条件付きである、式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルである。
この態様において、Ｚの具体的な意味は、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される基である（例えば、Ｚは、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシである）。
この態様において、式Ｉ中の具体的な４−アニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、２−フルオロ−５−クロロアニリノ、３−ブロモアニリノおよび３−エチニルアニリノより選択される。なお一層具体的には、そのアニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノまたは３−ブロモ−２−フルオロアニリノである。
本発明の別の具体的な態様は、
Ｒ１が、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシより、または式：
Ｑ２−Ｘ３−
［式中、Ｘ３はＯであり、そしてＱ２は、アゼチジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（２−４Ｃ）アルキルまたはモルホリノ−（２−４Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノおよび（２−４Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個のオキソ置換基を有していてよく（具体的には、Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシおよび（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシより選択され、より具体的には、Ｒ１は（１−４Ｃ）アルコキシである）；
ｂが、１、２または３であり（具体的には、ｂは１であり、より具体的には、ｂは２である）；
Ｒ２が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ブロモおよび（２−４Ｃ）アルキニルより選択され；
Ｑ１がピペリジン−４−イルであり；
ａが、０または１（好ましくは、０）であり；
Ｗが各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ（具体的には、フルオロ）、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシより選択され；
Ｘ１がＣＯであり；
Ｘ２が、式−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｑ−（ＣＲ１２ａａＲ１３ａａ）−を有する基であり、
ｑは、１、２または３（具体的には、１または２、より具体的には、１）であり、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１３ａａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択され、
Ｒ１２ａａは、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択され；
Ｚが、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシより選択され、または
Ｚ−Ｘ２が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルより選択され、ここにおいて、Ｚ−Ｘ２は、環炭素原子によってＸ１に連結していて、そしてここにおいて、
Ｚ内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（２−４Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を有していてよく；
但し、式Ｉ中の４−アニリノ基が、４−ブロモ−２−フルオロアニリノまたは４−クロロ−２−フルオロアニリノであり、そしてＲ１が（１−３Ｃ）アルコキシである場合、ａは０であるという条件付きである、式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルである。
この態様において、Ｚの具体的な意味は、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ より選択される基である（例えば、Ｚは、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシである）。
この態様において、式Ｉ中の具体的な４−アニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、３−ブロモアニリノおよび３−エチニルアニリノより選択される。より具体的には、この態様において、式Ｉ中の４−アニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノおよび３−ブロモアニリノより選択される。なお一層具体的には、そのアニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノまたは３−ブロモ−２−フルオロアニリノである。好ましくは、そのアニリノ基は３−クロロ−２−フルオロアニリノである。
本発明の別の具体的な態様は、
Ｒ１が、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシより、または式：
Ｑ２−Ｘ３−
［式中、Ｘ３はＯであり、そしてＱ２は、アゼチジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（２−４Ｃ）アルキルまたはモルホリノ−（２−４Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく（具体的には、Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシおよび（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシより選択され、より具体的には、Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシであり、なお一層具体的には、Ｒ１はメトキシである）；
式Ｉ中の４−アニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、２−フルオロ−５−クロロアニリノ、３−ブロモアニリノおよび３−エチニルアニリノより選択され；
ｂが、１または２であり；
Ｒ２が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ブロモおよびエチニルより選択され；
Ｑ１がピペリジン−４−イルであり；
ａが、０または１（好ましくは、０）であり；
Ｗが各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ（具体的には、フルオロ）、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシより選択され；
Ｘ１がＣＯであり；
Ｘ２が、式−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−、−（Ｃ（Ｒ１２ａ）２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２ａ）２）−および−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ｂ）−を有する基より選択され、ここにおいて、
Ｒ１２ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−４Ｃ）アルキル（具体的には、（１−３Ｃ）アルキル）であり、そしてここにおいて、
Ｒ１２ｂは、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノより選択され（具体的には、Ｒ１２ｂは、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノ、より具体的には、ジ−［（１−３Ｃ）アルキル］−アミノより選択される）；
Ｚが、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシより選択され、または
Ｚ−Ｘ２が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルより選択されるが、それは、環炭素原子によってＸ１に連結していて、そしてここにおいて、
Ｚ内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（２−４Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を有していてよい、式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルである。
この態様において、Ｚの具体的な意味は、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ より選択される基である（例えば、Ｚは、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシである）。
この態様において、式Ｉ中の具体的な４−アニリノ基は、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、３−ブロモアニリノおよび３−エチニルアニリノより選択される。なお一層具体的には、そのアニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノまたは３−ブロモ−２−フルオロアニリノである。
本発明の別の具体的な態様は、
Ｒ１が、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシより、または式：
Ｑ２−Ｘ３−
［式中、Ｘ３はＯであり、そしてＱ２は、アゼチジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（２−４Ｃ）アルキルまたはモルホリノ−（２−４Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく（具体的には、Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシおよび（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシより選択され、より具体的には、Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシであり、なお一層具体的には、Ｒ１はメトキシである）；
式Ｉ中の４−アニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、２−フルオロ−５−クロロアニリノ、３−ブロモアニリノおよび３−エチニルアニリノより選択され；
Ｚが、ヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシであり（具体的には、Ｚは、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシであり、より具体的には、Ｚは、ヒドロキシまたはメトキシであり、特に、Ｚはヒドロキシである）；
Ｑ１がピペリジン−４−イルであり；
ａが、０または１（好ましくは、０）であり；
Ｗが各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシより選択され；
Ｘ１がＣＯであり；
Ｘ２が、式−（ＣＨＲ１２ａ）−および−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ｂ）−を有する基より選択され、ここにおいて、
Ｒ１２ａは、（１−４Ｃ）アルキル（具体的には、（１−３Ｃ）アルキル、より具体的には、メチル）であり、そしてここにおいて、
Ｒ１２ｂは、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノより選択される（具体的には、Ｒ１２ｂは、（１−３Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−３Ｃ）アルキル］−アミノ、より具体的には、ジ−［（１−３Ｃ）アルキル］−アミノより選択され、なお一層具体的には、Ｒ１２ｂは、メチルアミノ、特に、ジメチルアミノである）、式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルである。
この態様において、式Ｉ中の具体的な４−アニリノ基は、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、３−ブロモアニリノおよび３−エチニルアニリノより選択される。なお一層具体的には、そのアニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノまたは３−ブロモ−２−フルオロアニリノである。
本発明の別の具体的な態様は、
Ｒ１が、（１−４Ｃ）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、具体的には、メトキシ）であり；
式Ｉ中の４−アニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、２−フルオロ−５−クロロアニリノ、３−ブロモアニリノおよび３−エチニルアニリノより選択され；
Ｑ１がピペリジン−４−イルであり；
ａが、０または１（好ましくは、０）であり；
Ｗが各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシより選択され；
Ｘ１がＣＯであり；
Ｚ−Ｘ２が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルより選択され（具体的には、Ｚ−Ｘ２は、テトラヒドロフラニルまたはピロリジニルである）、ここにおいて、Ｚ−Ｘ２は、環炭素原子によってＸ１に連結していて、そしてここにおいて、
Ｚ内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびアセチルより選択される置換基を有していてよい、式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルである。
この態様において、式Ｉ中の具体的な４−アニリノ基は、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、３−ブロモアニリノおよび３−エチニルアニリノより選択され、より具体的には、そのアニリノ基は、３−ブロモ−２−フルオロアニリノおよび３−クロロ−２−フルオロアニリノより選択される。
式Ｉの化合物の別の態様は、式Ｉａ：
Figure 0004795952
｛式中、Ｒ１は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、シクロプロピル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロブチル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロペンチル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロヘキシル−（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラヒドロフラニル−（１−４Ｃ）アルコキシおよびテトラヒドロピラニル−（１−４Ｃ）アルコキシより選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基、またはヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基を有していてよく；
ｂは、０、１または２であり；
Ｒ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ（具体的には、フルオロ、クロロまたはブロモ）、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択され（具体的には、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはエチニルより選択され、より具体的には、Ｒ２は、フルオロ、クロロおよびブロモより選択される）；
Ｒ２ａは、ハロゲノであり（具体的には、フルオロ、クロロまたはブロモ、より具体的には、フルオロまたはクロロ、なお一層具体的には、クロロまたはブロモ、そして特に、Ｒ２ａはクロロである）；
ａは、０、１または２であり；
Ｗは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ（具体的には、フルオロ）、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択され；
Ｘ２は、式：
−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−（Ｑ５）ｍ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑ−
［式中、ｍは、０または１であり、ｐは、０、１、２、３または４であり、そしてｑは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択され、そして
Ｑ５は、（３−７Ｃ）シクロアルキレンおよび（３−７Ｃ）シクロアルケニレンより選択される］
を有する基であり、そしてここにおいて、
基Ｘ２内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく；
Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および式：
Ｑ６−Ｘ９−
［式中、Ｘ９は、直接結合でありまたはＯ、Ｎ（Ｒ１６）、ＳＯ２およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）より選択され、ここにおいて、Ｒ１６は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり；
但し、Ｘ９が直接結合である場合、Ｑ６はヘテロシクリルであるという条件付きである］
を有する基より選択され、そして
但し、ｍ、ｐおよびｑが全て０である場合、Ｚはヘテロシクリルであるという条件付きであり、そしてここにおいて、
置換基Ｚ内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、その鎖中への、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯ、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−より選択される基の挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ１７は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
いずれかの基Ｚ内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基を除いて、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｚ内のいずれのヘテロシクリル基も、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシより、および式：
−Ｘ１０−Ｒ１８
［式中、Ｘ１０は、直接結合でありまたはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１９）より選択され、ここにおいて、Ｒ１９は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１８は、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく；
但し、式Ｉ中の４−アニリノ基が、４−ブロモ−２−フルオロアニリノまたは４−クロロ−２−フルオロアニリノであり、そしてＲ１が（１−３Ｃ）アルコキシである場合、ａは０であるという条件付きである｝
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルである。
本発明の別の態様は、
Ｘ２が、（３−６Ｃ）シクロアルキレン（シクロプロピリデンなど）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）−、−（ＣＲ１２Ｒ１３ＣＨ２）−および−（ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３）−より選択される基であり、ここにおいて、
Ｒ１２およびＲ１３は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルより選択され、但し、Ｒ１２およびＲ１３は、双方とも水素であることはないという条件付きであり、そしてここにおいて、
Ｘ２中の（３−６Ｃ）シクロアルキレン基内のいずれのＣＨ２基も、そのＣＨ２基各々の上に、１個またはそれを超える（１−４Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルより選択される置換基を有していてよい、本明細書中の前に定義の式Ｉａのキナゾリン誘導体である。
本発明の別の態様は、
Ｘ２が、シクロプロピリデン、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）−、−（ＣＲ１２Ｒ１３ＣＨ２）−および−（ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３）−より選択される基であり、ここにおいて、
Ｒ１２およびＲ１３は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択される、本明細書中の前に定義の式Ｉａのキナゾリン誘導体である。
本発明の別の態様は、
Ｚが、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、ホモピペリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルおよび１，４−ジオキサニルより選択され；または
基Ｚ−Ｘ２が、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルおよびホモピペラジニルより選択されるが、Ｚ−Ｘ２で表されるヘテロシクリルは、式Ｉａ中のカルボニル基に環炭素によって連結していて、そしてここにおいて、
Ｚ−Ｘ２内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（２−４Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を有していてよい、本明細書中の前に定義の式Ｉａのキナゾリン誘導体である。
より具体的には、式Ｉａ中において、Ｚは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルより選択され；または
基Ｚ−Ｘ２は、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルより選択され、そしてここにおいて、
Ｚ内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基を有していてよい。より具体的には、Ｚは、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシより選択され、なお一層具体的には、Ｚは、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される（例えば、Ｚは、ヒドロキシまたはメトキシである）。好ましくは、Ｚはヒドロキシである。
本発明の別の態様は、
Ｒ２ａが、ブロモまたはクロロ（具体的には、クロロ）であり；そして
ｂが０または１であり、そしてＲ２が、オルト（２−）位にあり且つハロゲノであり（具体的には、Ｒ２はフルオロである）；または
ｂが０または１であり、そしてＲ２が、パラ（４−）位にあり且つハロゲノであり（具体的には、Ｒ２はフルオロである）、そしてここにおいて、
Ｒ１、Ｗ、ａ、Ｘ２およびＺが、式Ｉａのキナゾリン誘導体に関して本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する、本明細書中の前に定義の式Ｉａのキナゾリン誘導体である。
本発明の別の態様は、キナゾリン環上の４位にあるアニリノ基が、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−ブロモアニリノ、３−クロロ−４−フルオロアニリノおよび３−クロロ−２−フルオロアニリノより選択される、本明細書中の前に定義の式Ｉａのキナゾリン誘導体である。具体的には、そのアニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノおよび３−クロロ−２−フルオロアニリノより選択される。より具体的には、そのアニリノ基は、３−クロロ−４−フルオロアニリノである。そのアニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノであるのが好適である。この態様において、Ｒ１、Ｗ、ａ、Ｘ２およびＺは、式Ｉａのキナゾリン誘導体に関して本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する。
式Ｉの化合物の別の態様は、式Ｉｂ：
Figure 0004795952
［式中、Ｒ１は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、シクロプロピル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロブチル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロペンチル−（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロヘキシル−（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラヒドロフラニル−（１−４Ｃ）アルコキシおよびテトラヒドロピラニル−（１−４Ｃ）アルコキシより選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基、またはヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基を有していてよく；
Ｒ２ｂは、ブロモまたはクロロ（具体的には、クロロ）であり；
ａは、０、１または２であり（具体的には、ａは０である）；
Ｗは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ヒドロキシ、ハロゲノ（具体的には、フルオロ）、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択され；
Ｘ２は、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＲ１２Ｒ１３）−、−（ＣＲ１２Ｒ１３ＣＨ２）−および−（ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３）−を有する基より選択され、ここにおいて、
Ｒ１２およびＲ１３は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され（具体的には、Ｘ２はＣＨ２であり、より具体的には、Ｘ２は（ＣＨＲ１２ａ）−であり、ここにおいて、Ｒ１２ａは（１−４Ｃ）アルキルである）；
Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルキル］−アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、ホモピペリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルおよび１，４−ジオキサニルより選択され；または
基Ｚ−Ｘ２は、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルおよびホモピペラジニルより選択されるが、Ｚ−Ｘ２で表されるヘテロシクリルは、式Ｉｂ中のカルボニル基に環炭素によって連結していて、そしてここにおいて、
Ｚ−Ｘ２内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（２−４Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を有していてよい］
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルである。
式Ｉｂの態様において、Ｚは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルより選択され；または
基Ｚ−Ｘ２は、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルより選択され、そしてここにおいて、
Ｚ内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基を有していてよい。
式Ｉｂの別の態様において、Ｒ１は、水素、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシより選択される（具体的には、Ｒ１は、水素および（１−３Ｃ）アルコキシより選択され、より具体的には、Ｒ１は、メトキシなどの（１−３Ｃ）アルコキシである）。
式Ｉｂの別の態様において、Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシおよび（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシより選択され；ａは０であり；Ｚは、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシより選択され、より具体的には、Ｚは、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択され、具体的には、Ｚは、ヒドロキシまたはメトキシ（特に、ヒドロキシ）であり；そしてＸ２は、式Ｉｂのキナゾリン誘導体に関して本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する。
式Ｉの化合物の別の態様は、式Ｉｃ：
Figure 0004795952
［式中、Ｒ１ａは、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−３Ｃ）アルコキシおよび（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−３Ｃ）アルコキシより選択され（具体的には、Ｒ１ａはメトキシである）；
Ｘ２ａは、式−（ＣＨＲ１２ａ）−および−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ｂ）−を有する基より選択され、ここにおいて、
Ｒ１２ａは、（１−４Ｃ）アルキル（具体的には、（１−３Ｃ）アルキル、より具体的には、メチル）であり、そして
Ｒ１２ｂは、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノより選択され（具体的には、Ｒ１２ｂは、（１−３Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−３Ｃ）アルキル］−アミノ、より具体的には、ジ−［（１−３Ｃ）アルキル］−アミノより選択され、なお一層具体的には、Ｒ１２ｂは、メチルアミノ、特に、ジメチルアミノである）；
Ｚ１は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシより選択され（具体的には、Ｚ１は、ヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシ、例えば、ヒドロキシまたはメトキシである）、または
基Ｚ１−Ｘ２ａは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルおよびピペリジニルより選択され、ここにおいて、Ｚ１−Ｘ２ａは、環炭素原子によってカルボニル基に連結していて、そしてここにおいて、
Ｚ１内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（２−４Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を有していてよい］
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルである。
この態様において、好ましくは、Ｚ１は、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される（具体的には、Ｚ１は、ヒドロキシまたはメトキシであり、なお一層具体的には、Ｚ１はヒドロキシである）。
この態様において、好ましくは、Ｘ２ａは、式−（ＣＨＲ１２ａ）−を有する基であり、ここにおいて、
Ｒ１２ａは、（１−４Ｃ）アルキル（具体的には、（１−３Ｃ）アルキル、より具体的には、メチル）である。
式Ｉの化合物の別の態様は、式Ｉｄ：
Figure 0004795952
［式中、Ｒ１ｂは、（１−４Ｃ）アルコキシであり、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１ｂ内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基を有していてよく、または酸素原子に結合していないＲ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、そのＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、ヒドロキシおよび（１−３Ｃ）アルコキシより選択される置換基を有していてよく；
Ｘ２ｂは、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ１２）−、−（ＣＨＲ１２ＣＨ２）−および−（ＣＨ２ＣＨＲ１２）−を有する基より選択され、ここにおいて、
Ｒ１２は、（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキルより選択され；そして
Ｚ２は、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−３Ｃ）アルコキシ、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルおよび１，４−ジオキサニルより選択され；そしてここにおいて、
Ｚ２−Ｘ２ｂ内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシおよび（２−３Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を有していてよい］
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルである。
式Ｉｄの態様において、Ｒ１ｂは、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシより選択される（具体的には、Ｒ１ｂは、メトキシなどの（１−３Ｃ）アルコキシである）。
式Ｉｄの別の態様において、Ｘ２ｂは、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−（ＣＨＲ１２）−を有する基より選択され、ここにおいて、Ｒ１２は、（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキルより選択される（例えば、Ｒ１２はメチルである）。
式Ｉｄの別の態様において、Ｘ２ｂは、式−ＣＨ２−および−（ＣＨＲ１２）−を有する基より選択され、ここにおいて、Ｒ１２は（１−３Ｃ）アルキル（例えば、メチル）である。例えば、Ｘ２ｂは、−ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）−より選択され、具体的には、Ｘ２ｂは−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
式Ｉｄの別の態様において、Ｚ２は、ヒドロキシおよび（１−３Ｃ）アルコキシ（特に、ヒドロキシ）より選択される。
式Ｉｄの別の態様において、基Ｚ２−Ｘ２ｂ−は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル、（Ｓ）−１−メトキシエチル、（Ｒ）−１−メトキシエチルより選択される。具体的には、基Ｚ２−Ｘ２ｂ−は、１−ヒドロキシエチル、より具体的には、（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルまたは（Ｒ）−１−ヒドロキシエチルである。
式Ｉｄの別の態様において、Ｒ１ｂは、メトキシなどの（１−３Ｃ）アルコキシであり；そして基Ｚ２−Ｘ２ｂ−は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル、（Ｓ）−１−メトキシエチル、（Ｒ）−１−メトキシエチルより選択される。具体的には、この態様において、Ｚ２−Ｘ２ｂ−は、１−ヒドロキシエチル、より具体的には、（Ｓ）−１−ヒドロキシエチルまたは（Ｒ）−１−ヒドロキシエチルである。
本発明の具体的な化合物は、例えば、
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（｛１−［（２−メトキシエトキシ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
２−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエタノール；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−｛［１−（エトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
３−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１−オール；
（２Ｓ）−１−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−オール；
４−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−２−メチル−４−オキソブタン−２−オール；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［１−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
３−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン−１−オール；
（３Ｒ，５Ｓ）−１−アセチル−５−｛［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−オール；および
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（｛１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン
より選択される式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルである。
本発明の別の具体的な化合物は、例えば、
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
２−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエタノール；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−｛［１−（エトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−アミン；
（２Ｓ）−１−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；および
３−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン−１−オール；
（２Ｓ）−１−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−オール；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（｛１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
（２Ｒ）−１−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（｛１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（｛１−［（２Ｒ）−２−メトキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
（２Ｒ）−３−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−２−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパン−１−オール；
（２Ｓ）−１−［４−（｛４−［（３−クロロ−４−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［４−（｛４−［３−ブロモアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［４−（｛４−［３−ブロモ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−［４−（｛４−［３−ブロモ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；および
（２Ｒ）−１−［４−（｛４−［３−ブロモアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
より選択される式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルである。
本発明の具体的な態様において、本明細書中に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルは、化学的関連化合物の製造に応用できることが知られているいずれかの方法によって製造することができる。適する方法には、例えば、ＷＯ９４／２７９６５号、ＷＯ９５／０３２８３号、ＷＯ９６／３３９７７号、ＷＯ９６／３３９７８号、ＷＯ９６／３３９７９号、ＷＯ９６／３３９８０号、ＷＯ９６／３３９８１号、ＷＯ９７／３００３４号、ＷＯ９７／３８９９４号、ＷＯ０１／６６０９９号、ＵＳ５，２５２，５８６号、ＥＰ５２０７２２号、ＥＰ５６６２２６号、ＥＰ６０２８５１号およびＥＰ６３５５０７号に示されたものが含まれる。このような方法は、式Ｉのキナゾリン誘導体を製造するのに用いられる場合、本発明のもう一つの特徴として提供され、そして次の代表的な変法によって詳しく説明されるが、ここにおいて、特に断らない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｑ１、Ｗ、ａ、ｂおよびＺは、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する。必要な出発物質は、有機化学の標準法によって得ることができる。このような出発物質の製造は、次の代表的な変法と一緒に、添付の実施例中に記載されている。或いは、必要な出発物質は、有機化学者の常套技術の範囲内である、示されたのと同様の方法によって入手可能である。
方法（ａ）：
Ｘ１がＣＯである式Ｉの化合物の製造について、好都合には、適する塩基の存在下における、式II：
Figure 0004795952
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、ａ、ｂおよびＱ１は、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するキナゾリンまたはその塩と、式III：
Ｚ−Ｘ２−ＣＯＯＨ III
（式中、ＺおよびＸ２は、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する酸またはその反応性誘導体とのカップリング；または
方法（ｂ）：
好都合には、適する塩基の存在下における、方法（ａ）に関して本明細書中の前に定義の式IIのキナゾリンまたはその塩と、式IV：
Ｚ−Ｘ２−Ｘ１−Ｌ１ IV
（式中、Ｌ１は置換可能な基であり、そしてＺ、Ｘ１およびＸ２は、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する化合物との反応；または
方法（ｃ）：
Ｚが、窒素によってＸ２に連結している式Ｉのキナゾリン誘導体の製造について、好都合には、適する塩基の存在下における、式Ｖ：
Figure 0004795952
（式中、Ｌ２は置換可能な基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、ａ、ｂおよびＱ１は、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する化合物と、式ＺＨ
（式中、Ｚは、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との反応；または
方法（ｄ）：
モノ−またはジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を有するキナゾリン誘導体の製造について、Ｎ−Ｈ基を含有する式Ｉの該当するキナゾリン誘導体の、ホルムアルデヒドまたは（２−６Ｃ）アルカノールアルデヒド（例えば、アセトアルデヒドまたはプロピオンアルデヒド）を用いた還元的アミノ化；または
方法（ｅ）：
Ｒ１がヒドロキシである式Ｉのキナゾリン誘導体の製造について、Ｒ１が（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉのキナゾリン誘導体の開裂；または
方法（ｆ）：
Ｒ１が、酸素原子によってキナゾリン環に連結している式Ｉのキナゾリン誘導体の製造について、式VI：
Figure 0004795952
（式中、Ｒ２、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、ａ、ｂおよびＱ１は、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する化合物と、式Ｒ１’ＯＨ
（式中、Ｒ１’Ｏ基は、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、Ｒ１について本明細書中の前に定義の、酸素に連結した基の一つである（例えば、Ｒ１’は、（１−６Ｃ）アルコキシまたはＱ２−Ｏ−である））
を有する化合物とをカップリングさせることにより；
そしてその後、必要ならば（いずれの順序でも）、
（ｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体を、式Ｉの別のキナゾリン誘導体へと変換すること；
（ii）存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去すること；および
（iii）薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルを形成すること。
上の反応について具体的な条件は、次の通りである。
方法（ａ）の条件
カップリング反応は、好都合には、カルボジイミドなどの適するカップリング剤、またはウロニウムカップリング剤などの適するペプチドカップリング剤、例えば、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）またはテトラフルオロホウ酸Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）；または、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下において、場合により、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下、行われる。
カップリング反応は、好都合には、適する塩基の存在下において行われる。適する塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのようなもの、または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カルシウムである。
その反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、酢酸エチルなどのエステル；塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；トルエンなどの芳香族溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下において行われる。反応は、好都合には、例えば、０〜１２０℃の範囲内の温度、好都合には、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
式IIIを有する酸の「反応性誘導体」という用語により、式IIのキナゾリンと反応して、該当するアミドを生じるであろうカルボン酸誘導体を意味する。式IIIのカルボン酸の適する反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル、例えば、無機酸塩化物、例えば、塩化チオニルと酸との反応によって形成される塩化アシル；混合無水物、例えば、クロロギ酸イソブチルなどのクロロホルメートと酸の反応によって形成される無水物；活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェノールなどのフェノールまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールと酸の反応によって形成されるエステル；またはアシルアジド、例えば、ジフェニルホスホリルアジドなどのアジドと酸の反応によって形成されるアジド；アシルシアニド、例えば、ジエチルホスホリルシアニドなどのシアニドと酸の反応によって形成されるシアニドである。カルボン酸のこのような反応性誘導体とアミン（式IIの化合物など）との反応は、当該技術分野において周知であり、例えば、それらは、上記のものなどの塩基の存在下において、上記のものなどの適する溶媒中で反応させることができる。その反応は、好都合には、上記の温度で行うことができる。
方法（ａ）の出発物質の製造
式IIのキナゾリンは、慣用的な手順によって、例えば、反応スキーム１：
Figure 0004795952
に示されるように得ることができ、ここにおいて、
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｗ、ａおよびｂは、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義の通りであり、その後、存在する保護基は全て、慣用的な手段によって除去され、Ｐｇは、適するヒドロキシ保護基であり、Ｐｇ１は、適するアミノ保護基であり、そしてＬ３は置換可能な基である。
反応スキーム１の条件
工程（ｉ）：Ｐｇで表される適するヒドロキシ保護基は、当該技術分野において周知であり、それには、本明細書中に述べられたもの、例えば、アセチルなどの低級アルカノイル基またはベンジル基が含まれる。
適する置換可能な基Ｌ３は、例えば、ハロゲノ（具体的には、クロロ）基、アルコキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メトキシ基、フェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、メチルチオ基、メタンスルホニル基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。具体的な置換可能な基Ｌ３は、クロロである。
その反応は、好都合には、酸の存在下において行われる。適する酸には、例えば、塩化水素ガス（好都合には、ジエチルエーテルまたはジオキサンなどの適する溶媒中に溶解した）または塩酸が含まれる。
或いは、Ｌ３がハロゲノ（例えば、クロロ）である式IIａのキナゾリン誘導体を、酸または塩基の不存在下においてアニリンと反応させることができる。この反応では、ハロゲノ脱離基Ｌ３の置換は、酸ＨＬ３の系内での形成および反応の自触媒作用を引き起こす。
或いは、式IIａのキナゾリンとアニリンとの反応は、適する塩基の存在下において行うことができる。適する塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのようなもの；またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カルシウム；またはアルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム；フッ化セシウムなどのアルカリ金属フッ化物；またはナトリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属ジシラジドである。
上の反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどのアルコールまたはエステル；塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；トルエンなどの芳香族溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下において行われる。上の反応は、好都合には、例えば、０〜２５０℃の範囲内、好都合には、４０〜８０℃の範囲内の温度で、または好ましくは、用いられる場合の溶媒の還流温度またはその付近の温度で行われる。
アニリンおよび式IIａの化合物は、商業的に入手可能であり、または慣用的な方法を用いて製造することができる。
工程（ii）：
周知の方法を用いた脱保護。例えば、Ｐｇがベンジル基である場合、それは、式IIｂの化合物を、トリフルオロ酢酸などの適する酸で処理することによって除去することができる。或いは、ベンジル保護基は、金属で触媒される水素化によって、例えば、炭素上パラジウム触媒の存在下での水素化によって除去することができる。同様に、Ｐｇが、アセチルなどの低級アルカノイル基である場合、それは、塩基性条件下の加水分解によって、例えば、アンモニアを、好都合には、メタノール性アンモニア溶液として用いて除去することができる。
工程（iiiａ）：
適するアミノ保護基Ｐｇ２は、周知であり、例えば、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基である。
Ｌ４は、適する置換可能な基、例えば、Ｌ２に関して上に記載のようなハロゲノ（具体的には、クロロまたはブロモ）、またはアルキルスルホニルオキシ（具体的には、メタンスルホニルオキシ）基またはアリールスルホニルオキシ（具体的には、トルエン−４−スルホニルオキシまたは４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）基などである。
式IIｃの化合物と式IIｄの化合物の反応は、好都合には、適する塩基の存在下において行われる。適する塩基には、フッ化セシウムまたは炭酸カリウムのような、工程（ｉ）に関して上に記載されたものが含まれる。その反応は、好都合には、適する不活性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下において行われる。上の反応は、好都合には、例えば、０〜２５０℃の範囲内、好都合には、４０〜８０℃の範囲内の温度で、または好ましくは、用いられる場合の溶媒の還流温度またはその付近の温度で行われる。
工程（iiiｂ）：
工程（iiiａ）に代わるのは、光延カップリング反応を用いた、式IIｃの化合物と式IIｅのアルコールとのカップリングである。適する光延条件は周知であり、それには、例えば、適する第三級ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下、ＴＨＦまたは好適にはジクロロメタンなどの有機溶媒中において０℃〜１００℃、例えば、０℃〜６０℃の温度範囲であるが、好適には周囲温度またはその付近の温度での反応が含まれる。適する第三級ホスフィンには、例えば、トリ−ｎ−ブチルホスフィンまたは具体的には、トリフェニルホスフィンが含まれる。適するアゾジカルボン酸ジアルキルには、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）または好適には、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（ＤＴＡＤ）が含まれる。光延反応の詳細は、Tet. Letts., 31, 699, (1990)；The Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol.42, 335-656 および Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol.28, 127-164 に含まれている。
式IIｄおよび式IIｅの化合物は、商業的に入手可能であり、または慣用的な方法を用いて製造することができる。
工程（iv）：
周知の方法を用いたアミノ保護基Ｐｇ１の除去。例えば、Ｐｇ１がＢＯＣ基である場合、トリフルオロ酢酸または塩酸などの適する酸での処理による。
反応スキーム１に示されたものに代わる経路では、工程（ｉ）のアニリンを、未保護型の（すなわち、Ｐｇが水素である）式IIａの化合物と反応させて、式IIｃの化合物を直接的に生じることができる。
式IIの化合物は、反応スキーム２：
Figure 0004795952
によって製造することもでき、ここにおいて、
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｗ、ａ、ｂ、Ｌ３およびＰｇ１は、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義の通りであり、その後、存在する保護基は全て、慣用的な手段によって除去される。
反応スキーム２の条件
工程（ｉ）：
反応スキーム１の工程（iiiｂ）に関して上に記載の光延条件下でのカップリング。
工程（ii）：
反応は、好都合には、酸の存在下において行われる。適する酸には、例えば、塩化水素ガス（好都合には、ジエチルエーテルまたはジオキサンなどの適する溶媒中に溶解した）または塩酸が含まれる。その反応は、好都合には、例えば、反応スキーム１の工程（ｉ）に記載のような適する不活性溶媒の存在下において行われる。好都合には、保護基Ｐｇ１は、例えば、Ｐｇ１が tert−ブトキシカルボニルである場合、アニリンカップリング反応中の酸性条件の結果として、系内で除去される。或いは、その保護基は、慣用的な方法を用いて反応後に除去することができる。
式IIｇのキナゾリンは、商業的に入手可能であり、または慣用的な方法を用いて製造することができる。
Ｒ１がヘテロシクリル−（２−６Ｃ）アルコキシであり、ここにおいて、そのヘテロシクリル基が、（２−６Ｃ）アルコキシに窒素で連結している式IIのキナゾリン誘導体は、反応スキーム３：
Figure 0004795952
によって製造することができ、ここにおいて、
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｗ、Ｘ２、Ｌ１、Ｌ２、ａ、ｂおよびＰｇ１は、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｘ３’は（２−６Ｃ）−アルキレンであり、そしてＱ２は、ＮＨ環基を含有するヘテロシクリル基であり、その後、存在する保護基は全て、慣用的な手段によって除去される。
工程（ｉ）：
Ｌ１およびＬ２は、方法（ｂ）に関して定義の置換可能な基、例えば、クロロなどのハロゲノである。式IIｊの化合物との反応は、本明細書中に記載の方法（ｂ）に用いられたのと同様の条件下において行うことができる。
式IIｊの化合物は、標準的な方法を用いて、例えば、ＷＯ０３／０８２８３１号に記載のように製造されて、２，３−ジハロアニリンを有する式IIｊの化合物を生じることができる。同様の方法を用いて、４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリンと適当なアニリンとをカップリングさせることにより、式IIｊの化合物を製造することができる。
工程（ii）：
本明細書中に記載の方法（ｂ）と同様の条件。
工程（iii）：
このような反応について標準的な条件下における、例えば、式IIｍの化合物をピリジニウム塩酸塩で、高温、例えば、６０〜１８０℃、好都合には、約１７０℃において処理することによるメトキシ基の開裂。
工程（iv）：
反応スキーム１の工程（iiiｂ）に関して上に記載の光延条件下におけるカップリング。
工程（ｖ）：
アミン保護基Ｐｇ１を除去するための、例えば、Ｐｇ１が tert−ブトキシカルボニルである場合、式（IIｏ）の化合物を、トリフルオロ酢酸などの適する酸で処理することによる脱保護。
方法（ｂ）の反応条件
適する置換可能な基Ｌ１には、例えば、クロロなどのハロゲノが含まれる。
その反応は、好都合には、適する塩基の存在下において、例えば、好都合には、適する塩基、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのようなもの；または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム；またはアルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム；またはナトリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属ジシラジドの存在下において行われる。
その反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；トルエンなどの芳香族溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下において行われる。
反応は、好適には、０℃〜３０℃の温度、好都合には、周囲温度で行われる。
Ｚがヒドロキシである場合、そのヒドロキシ基は、好都合には、式IIの化合物との反応中に保護されている。適する保護基は周知であり、例えば、アセチルなどのアルカノイル基である。その保護基は、式IIの化合物との反応後に、慣用的な手段によって、例えば、水酸化ナトリウムなどの適する塩基の存在下におけるアルカリ性加水分解によって除去することができる。
式IVの化合物は、商業的に入手可能な化合物であり、またはそれらは参考文献で知られており、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
方法（ｃ）の反応条件：
Ｌ２で表される適する置換可能なには、例えば、ハロゲノ基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メチルスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基が含まれる。具体的な基Ｌ２はクロロである。
その反応は、好都合には、適する塩基、例えば、方法（ｂ）に関して記載された塩基の一つの存在下において行われる。
反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；酢酸エチルなどのエステル；トルエンなどの芳香族溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下において行われる。
反応は、好適には、０℃〜８０℃の温度、好都合には、周囲温度で行われる。
方法（ｃ）の出発物質の製造
出発物質として用いられる式Ｖの化合物は、例えば、好都合には、適する塩基の存在において、方法（ａ）に関して本明細書中の前に定義の式IIのキナゾリンまたはその塩と、式Ｖａ：
Ｌ２−Ｘ２−Ｘ１−Ｌ５ Ｖａ
（式中、Ｘ１およびＸ２は、本明細書中の前に定義の通りであり、そしてＬ２およびＬ５は、適する置換可能な基であり、但し、Ｌ５は、Ｌ２より反応活性であるという条件付きである）
を有する化合物とを反応させることによって製造することができる。
Ｌ２およびＬ５で表される適する置換可能な基には、例えば、クロロなどのハロゲノが含まれる。
その反応は、好都合には、式Ｖのキナゾリンと式ＺＨの化合物との反応について上に定義の適する塩基および適する不活性溶媒または希釈剤の存在下において行われる。
式ＺＨおよび式Ｖａの化合物は、商業的に入手可能な化合物であり、またはそれらは参考文献で知られており、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
好都合には、方法（ｃ）の態様において、式Ｉのキナゾリンは、式IIのキナゾリンと式Ｖａの化合物とを反応させた後、式Ｖの化合物を単離することなく、得られた生成物と式ＺＨの化合物とを直接的に反応させることによって、式IIのキナゾリンから直接的に製造することができる。この反応は、式IIのキナゾリンで出発して、単一反応容器中で式Ｉのキナゾリンを製造することを可能にする。
方法（ｄ）の反応条件
方法（ｄ）は、例えば、Ｚがアミノまたは（１−６Ｃ）アルキルアミノである場合、または基Ｚ−Ｘ２が、アミノ置換基または（１−６Ｃ）アルキルアミノ置換基を有する場合、式Ｉのキナゾリン誘導体中のＮＨ基をアルキル化するのに用いることができる。適する還元的アミノ化条件は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｎ−メチル基を含有する式Ｉのキナゾリン誘導体の製造については、該当するＮ−Ｈ基含有化合物を、適する還元剤の存在下においてホルムアルデヒドと反応させることができる。適する還元剤は、例えば、水素化物還元剤、例えば、ギ酸；水素化アルミニウムリチウムなどのアルカリ金属アルミニウム水素化物；または好適には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウムおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどのアルカリ金属ホウ水素化物である。その反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤中で、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの一層強力な還元剤については、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテル、そして水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムおよび水素化シアノホウ素ナトリウムなどのあまり強力でない還元剤については、例えば、塩化メチレン、またはメタノールおよびエタノールなどのプロトン性溶媒中で行われる。反応は、好適には、塩化水素または酢酸などの適する酸の存在下の酸性条件下において行われるが、緩衝剤を用いて、反応中のｐＨを所望のレベルで維持することもできる。還元剤がギ酸である場合、その反応は、好都合には、ギ酸の水溶液を用いて行われる。反応は、例えば、０〜５０℃のような−１０〜１００℃の範囲内の温度で、好都合には、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
ＮＨ基を含有する（例えば、Ｚがアミノまたは（１−６Ｃ）アルキルアミノである場合の）式Ｉのキナゾリン誘導体は、本明細書中の前に記載された方法の一つを用いて製造することができる。例えば、式IIの化合物と、適する保護されていてよいアミノ酸とを、方法（ａ）を用いてカップリングさせた後、保護基を全て除去することによる。
方法（ｅ）の反応条件
開裂反応は、好都合には、このような変換について知られている多数の手順のいずれかによって行うことができる。特に適する開裂反応は、Ｒ１が（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉのキナゾリン誘導体を、２，４，６−コリジン（２，４，６−トリメチルピリジン）の存在下においてヨウ化リチウムなどのアルカリ金属ハロゲン化物で処理することである。本発明者らは、２，４，６−コリジンの使用が、キナゾリン環上のＣ６位にある（１−６Ｃ）アルコキシ基の選択的開裂を与えるということを発見した。その反応は、本明細書中の前に定義の適する不活性溶媒または希釈剤の存在下において行うことができる。しかしながら、その反応は、好都合には、追加の溶媒／希釈剤を必要とすることなく、２，４，６−コリジンのみを用いて行うことができる。反応は、好適には、例えば、１０〜１７０℃の範囲内の温度で、好ましくは、例えば、１２０〜１７０℃の高温、例えば、約１３０℃で行われる。
方法（ｆ）の反応条件
カップリング反応は、好都合には、反応スキーム１の工程（iiiｂ）に関して上に記載の光延条件下において行われる。
方法（ｆ）の出発物質の製造
出発物質として用いられる式VIの化合物は、例えば、Ｒ１が、例えば、メトキシである式Ｉのキナゾリン誘導体の開裂により、本明細書中の前に記載の方法（ｅ）を用いて製造することができる。或いは、式VIの化合物は、慣用的な手順を用いて製造することができる。例えば、Ｘ１がＣＯである場合、式VIの化合物は、反応スキーム４：
Figure 0004795952
に示される方法を用いて製造することができ、ここにおいて、
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｗ、Ｘ２、ａ、ｂ、ＰｇおよびＰｇ１は、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義の通りであり、その後、存在する保護基は全て、慣用的な手段によって除去される。
反応スキーム４の条件
工程（ｉ）：
反応スキーム３の工程（iii）に記載されたのと同様の条件下におけるメトキシ基の開裂。
工程（ii）
Ｐｇは、本明細書中の前に定義の適するヒドロキシ保護基、例えば、アセチルなどのアルカノイルである。そのＰｇ基は、標準的な条件下において、例えば、式VIｂの化合物と無水酢酸とを反応させることによって導入することができる。
工程（iii）
反応スキーム１の工程（iiiｂ）に関して上に記載の光延条件下におけるカップリング。
工程（iv）：
保護基Ｐｇを除去するための脱保護。例えば、Ｐｇがアセチルである場合、例えば、メタノール性アンモニア溶液を用いたアルコール中のアルカリ性加水分解による。
工程（ｖ）：
アミン保護基Ｐｇ１を除去するための、例えば、Ｐｇ１が tert−ブトキシカルボニルである場合、トリフルオロ酢酸などの適する酸で式（VIｄ）の化合物を処理することによる脱保護。
工程（vi）：
方法（ａ）について上に記載された方法を用いた、酸Ｚ−Ｘ２−ＣＯＯＨとのカップリング。
式Ｉのキナゾリン誘導体は、上の方法から遊離塩基の形で得ることができるし、または或いは、塩、すなわち、酸付加塩の形で得ることができる。式Ｉの化合物の塩から遊離塩基を得ることが望まれる場合、その塩を、適する塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理することができるし、またはアンモニアでの、例えば、メタノール中の７Ｎアンモニアのようなメタノール性アンモニア溶液を用いた処理による。
上の方法で用いられる保護基は、概して、問題の基の保護について適宜、参考文献に記載されるまたは熟練した化学者に知られているいずれかの基から選択することができ、慣用的な方法によって導入することができる。保護基は、問題の保護基の除去について適宜、参考文献に記載されるまたは熟練した化学者に知られているいずれか好都合な方法によって除去することができ、このような方法は、分子内のどこか他の基を乱すことを最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
保護の具体的な例は、便宜上、下に与えられるが、ここにおいて、例えば、低級アルキルの場合の「低級」は、それが付けられている基が、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するということを意味する。これら例が全てではないということは、理解されるであろう。保護基の除去方法の具体的な例が下に与えられている場合、これらも同様に、全てではない。具体的に述べられていない保護基の使用および脱保護方法は、当然ながら、本発明の範囲内である。
カルボキシ保護基は、エステル形成性脂肪族またはアリール脂肪族アルコールの、またはエステル形成性シラノールの残基であってよい（このアルコールまたはシラノールは、好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分岐状鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピルおよび tert−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチルおよびイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルおよび１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；および（２−６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル）が含まれる。カルボキシル保護基の除去に特に適当な方法には、例えば、酸−、塩基−、金属−または酵素に触媒される開裂が含まれる。
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルキル基（例えば、tert−ブチル）、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）およびアリール−低級アルキル（例えば、ベンジル）基が含まれる。
アミノ保護基の例には、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジルおよび置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチル基およびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、tert−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；低級アルカノイルオキシアルキル基（例えば、ピバロイルオキシメチル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）およびベンジリデンおよび置換ベンジリデン基が含まれる。
ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の除去に適当な方法には、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基についての酸−、塩基−、金属−または酵素に触媒される加水分解；ベンジルなどの基についての水素化；および２−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基についての光分解によるものが含まれる。例えば、tert−ブトキシカルボニル保護基は、トリフルオロ酢酸を用いた酸に触媒される加水分解によってアミノ基から除去することができる。
読者は、反応条件の一般的な指針については、John Wiley & Sons 1992 発行の Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by J. March を、そして保護基の一般的な指針については、同じく John Wiley & Son 発行の Protective Groups in Organic Synthesis, 2ndEdition, by T. Green et al., を参照されたい。
本発明の化合物中の種々の環置換基のある種のものを、上述の方法の前にかまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができ、または慣用的な官能基修飾によって生じることができ、そしてそれ自体が、本発明の方法の側面に包含されるということは理解されるであろう。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；フリーデル・クラフツ条件下において、例えば、ハロゲン化アシルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下においてハロゲン化アルキルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。
式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩、例えば、酸付加塩が必要とされる場合、それは、例えば、このキナゾリン誘導体と適する酸との慣用的な手順を用いた反応によって得ることができる。
式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうるエステルが必要とされる場合、それは、例えば、このキナゾリン誘導体と適する酸またはアルコールとの、薬学的に許容しうるエステルの定義に関して本明細書中に記載の慣用的な手順を用いた反応によって得ることができる。
本明細書中の前に述べられたように、本発明による若干の化合物は、一つまたはそれを超えるキラル中心を含有してよく、したがって、立体異性体として存在してよい（例えば、Ｑ１がピペリジン−３−イルである場合）。立体異性体は、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を用いて分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ体の分離によって、例えば、分別結晶、分割またはＨＰＬＣによって単離することができる。ジアステレオマーは、ジアステレオ異性体の異なった物理的性質による分離によって、例えば、分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。或いは、具体的な立体異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下におけるキラル出発物質からのキラル合成によって、またはキラル試薬での誘導体化によって製造することができる。特定の立体異性体が単離される場合、それは、好適には、他の立体異性体を実質的に含まないで、例えば、２０重量％未満、具体的には、１０重量％未満、より具体的には、５重量％未満の他の立体異性体を含有して単離される。
式Ｉのキナゾリン誘導体の製造に関する上の部分において、「不活性溶媒」という表現は、所望の生成物の収率に悪影響を与える方式で、出発物質、試薬、中間体または生成物と反応することのない溶媒を意味する。
当業者は、本発明の化合物を、別の方式で、若干の場合、一層好都合な方式で得るために、本明細書中の前に述べられた個々の処理工程を、異なった順序で行うことができる、および／または個々の反応を、全体の経路中の異なった段階で行うことができる（すなわち、化学変換は、本明細書中の前の具体的な反応に関連したものへの異なった中間体について行うことができる）ということを理解するであろう。
上記の方法で用いられるある種の中間体は、新規であり、本発明のもう一つの特徴を形成する。本発明のもう一つの側面により、ａが２であり、そしてＲ２が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノであり（具体的には、フルオロおよびクロロより選択される）、そしてここにおいて、基Ｒ２は、アニリン環上のオルト（２−）位およびメタ（３−）位に位置している、本明細書中の前に定義の式IIのキナゾリン誘導体；またはその塩を提供する。式IIの具体的な化合物は、アニリノ基が、３−クロロ−２−フルオロアニリノまたは３−ブロモ−２−フルオロアニリノであり、より具体的には、アニリノ基が３−クロロ−２−フルオロアニリノである式IIの化合物である。式IIの化合物またはその塩の態様において、Ｒ１は（１−４Ｃ）アルコキシであり；ａは０または１であり；Ｗは、存在する場合、Ｑ１中の環炭素原子上にあり且つ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択され（好ましくは、Ｗは０である）；Ｑ１はピペリジン−４−イルであり、そしてアニリノ基は、３−クロロ−２−フルオロアニリノまたは３−ブロモ−２−フルオロアニリノであり、より具体的には、アニリノ基は３−クロロ−２−フルオロアニリノである。式IIの中間体は、その中間体の塩の形であってよい。このような塩は、薬学的に許容しうる塩である必要はない。例えば、このような塩が、例えば、式Ｉの化合物の製造に有用である場合、薬学的に許容し得ない塩の形で中間体を製造することは有用でありうる。好ましくは、式IIの化合物の塩は、式Ｉのキナゾリン誘導体に関して本明細書中の前に定義の薬学的に許容しうる塩である。
生物学的定量法
化合物の阻害活性を、非細胞基剤（non-cell based）プロテインチロシンキナーゼ検定並びに細胞基剤（cell based）増殖検定で評価した後、それらの in vivo 活性を、異種移植研究で評価した。
（ａ）プロテインチロシンキナーゼリン酸化検定
この試験は、ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２またはｅｒｂＢ４チロシンキナーゼ酵素によるチロシン含有ポリペプチド基質のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２およびｅｒｂＢ４のリコンビナント細胞内フラグメント（それぞれ、受託番号Ｘ００５８８、Ｘ０３３６３およびＬ０７８６８）をクローン化し、バキュロウイルス／Ｓｆ２１系中で発現させた。溶解産物を、これら細胞から、プロテアーゼ阻害剤を加えた氷***解緩衝液（２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１％ Triton Ｘ−１００、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭエチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）での処理によって調製後、遠心分離によって清澄にした。
これらリコンビナントタンパク質の構成的キナーゼ活性は、合成ペプチド（グルタミン酸、アラニンおよびチロシンの６：３：１の比率のランダムコポリマーから作られる）をリン酸化するそれらの能力によって決定した。具体的には、MaxisorbＴＭ９６−ウェルイムノプレートを、合成ペプチドで被覆した（２００μｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中に０．２μｇのペプチド、そして４℃で一晩インキュベートした）。プレートを、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４中において室温で洗浄して、過剰の未結合の合成ペプチドを全て除去した。ＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ２活性を、ペプチドで被覆されたプレート中、室温の１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、それぞれの酵素のＫｍ濃度でのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、０．２ｍＭ ＤＬ−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．１％ Triton Ｘ−１００中において、ＤＭＳＯ中の試験化合物（２．５％の最終濃度）と一緒に室温で２０分間のインキュベーションによって評価した。反応は、検定の液体成分の除去後、それらプレートをＰＢＳ−Ｔ（０．５％ Tween ２０を含むリン酸緩衝化生理食塩水）で洗浄することによって止めた。
その反応の固定されたホスホペプチド生成物を、免疫学的方法によって検出した。最初に、プレートを、マウス中で上昇させた抗ホスホチロシン一次抗体（Upstate Biotechnology 製の４Ｇ１０）と一緒に室温で９０分間インキュベーションした。十分な洗浄後、プレートを、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ヒツジ抗マウス二次抗体（Amersham 製のＮＸＡ９３１）で、室温において６０分間処理した。更に洗浄後、プレートの各ウェル中のＨＲＰ活性を、基質として２２’−アジノ−ジ−［３−エチルベンゾチアゾリンスルホネート（６）］二アンモニウム塩結晶（Roche 製のＡＢＴＳＴＭ）を用いて比色定量測定した。
発色およびそれによる酵素活性の定量は、Molecular Devices ThermoMax マイクロプレートリーダーにおいて４０５ｎｍでの吸光度の測定によって行った。ある与えられた化合物のキナーゼ阻害を、ＩＣ５０値として表した。これは、この検定においてリン酸化の５０％阻害を与えるのに必要とされた化合物の濃度の計算によって決定した。リン酸化の範囲は、正（ビヒクル＋ＡＴＰ）および負（ビヒクル−ＡＴＰ）の対照値より計算した。
（ｂ）ＥＧＦＲで推進されるＫＢ細胞増殖検定
この検定は、ＫＢ細胞（American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）より入手したヒト鼻咽頭癌）の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。
ＫＢ細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミンおよび非必須アミノ酸を含有するダルベッコ修飾イーグル培地（Dulbecco’s modified Eagle’s medium）（ＤＭＥＭ）中において、７．５％ＣＯ２エアインキュベーター中、３７℃で培養した。細胞を、原液フラスコから、トリプシン／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を用いて採取した。細胞密度を、血球計算板を用いて測定し、そして生存能力を、トリパンブルー溶液を用いて計算した後、２．５％の木炭でストリッピングした血清、１ｍＭグルタミンおよび非必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ中に、９６ウェルプレートのウェル当たり１．２５ｘ１０３個の細胞密度で、７．５％ＣＯ２中、３７℃において播種し、４時間静置した。
プレートへの接着後、それら細胞を、ＥＧＦ（１ｎｇ／ｍｌの最終濃度）でまたはＥＧＦ不含で、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の一定範囲の濃度（０．１％最終）の化合物でまたは化合物不含で処理後、４日間インキュベーションした。そのインキュベーション時間後、５０μｌの３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）（５ｍｇ／ｍｌ原液）の２時間の添加によって、細胞数を決定した。次に、ＭＴＴ溶液を傾瀉除去し（tipped off）、プレートを静かにタップ乾燥させ（tapped dry）、そして１００μｌのＤＭＳＯの添加で、細胞を溶解させた。
可溶化した細胞の吸光度を、Molecular Devices ThermoMax マイクロプレートリーダーを用いて５４０ｎｍで読み取った。増殖の阻害を、ＩＣ５０値として表した。これは、増殖の５０％阻害を与えるのに必要とされた化合物の濃度の計算によって決定した。増殖の範囲は、正（ビヒクル＋ＥＧＦ）および負（ビヒクル−ＥＧＦ）の対照値より計算した。
（ｃ）クローン２４ホスホ−ｅｒｂＢ２細胞検定
この免疫蛍光終点検定は、完全長野生型ｅｒｂＢ２タンパク質を過発現する細胞系を生じる標準的な方法を用いて、完全長ｅｒｂＢ２遺伝子でＭＣＦ７（乳癌）細胞をトランスフェクションすることによって生じたＭＣＦ７由来細胞系（以下、「クローン２４」細胞）中でｅｒｂＢ２のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
クローン２４細胞を、増殖培地（Growth Medium）（１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミンおよび１．２ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含有するフェノールレッド不含ダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ））中において、７．５％ＣＯ２エアインキュベーター中、３７℃で培養した。細胞を、Ｔ７５原液フラスコから、ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水、ｐＨ７．４，Gibco Ｎｏ．１００１０−０１５）中で１回洗浄することによって採取し、２ｍｌのトリプシン（１．２５ｍｇ／ｍｌ）／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（０．８ｍｇ／ｍｌ）溶液を用いて採取した。それら細胞を、増殖培地中に再懸濁させた。細胞密度を、血球計算板を用いて測定し、そして生存能力を、トリパンブルー溶液を用いて計算した後、増殖培地中で更に希釈し、そして透明な底の９６ウェルプレート（Packard，Ｎｏ．６００５１８２）中に、１ｘ１０４個／ウェル（１００μｌ中）の細胞密度で播種した。
３日後、増殖培地をそれらウェルから除去し、そしてｅｒｂＢ阻害剤化合物を含むかまたは含まない１００μｌの検定培地（Assay Medium）（フェノールレッド不含ＤＭＥＭ，２ｍＭグルタミン，１．２ｍｇ／ｍｌのＧ４１８）と交換した。プレートを、インキュベーターに４時間戻した後、２０μｌのＰＢＳ中２０％ホルムアルデヒド溶液を各ウェルに加え、そのプレートを室温で３０分間放置した。この固定溶液を、マルチチャンネルピペットで除去し、１００μｌのＰＢＳを各ウェルに加えた後、マルチチャンネルピペットで除去し、そして次に、５０μｌのＰＢＳを各ウェルに加えた。次に、プレートを密封し、４℃で２週間まで貯蔵した。
免疫染色を室温で行った。ウェルを、プレート洗浄器を用いて、２００μｌのＰＢＳ／Tween ２０（１サッシェのＰＢＳ／Tween 乾燥粉末（Sigma，Ｎｏ．Ｐ３５６３）を１Ｌの二重蒸留Ｈ２Ｏに加えることによって作られる）で１回洗浄後、２００μｌのブロッキング溶液（Blocking Solution）（ＰＢＳ／Tween ２０中の５％ Marvel 脱脂粉乳（Nestle））を加え、１０分間インキュベートした。ブロッキング溶液を、プレート洗浄器を用いて除去し、２００μｌの０．５％ Triton Ｘ−１００／ＰＢＳを加えて、それら細胞を透過性にした。１０分後、そのプレートを、２００μｌのＰＢＳ／Tween ２０で洗浄後、２００μｌのブロッキング溶液をもう１回加え、そして１５分間インキュベートした。ブロッキング溶液をプレート洗浄器で除去後、ブロッキング溶液中で１：２５０に希釈された３０μｌのウサギ多クローン性抗ホスホＥｒｂＢ２ ＩｇＧ抗体（エピトープホスホ−Ｔｙｒ１２４８，SantaCruz，Ｎｏ．ＳＣ−１２３５２−Ｒ）を各ウェルに加え、２時間インキュベートした。次に、この一次抗体溶液を、プレート洗浄器を用いてウェルから除去後、２００μｌのＰＢＳ／Tween ２０洗浄を２回、プレート洗浄器を用いて行った。次に、ブロッキング溶液中で１：７５０に希釈された３０μｌの Alexa-Fluor ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ二次抗体（Molecular Probes，Ｎｏ．Ａ−１１００８）を、各ウェルに加えた。これ以後、可能な場合は必ず、プレートを黒色バッキングテープで密封することにより、この段階で露光から保護した。それらプレートを、４５分間インキュベート後、二次抗体溶液をウェルから除去した後、２００μｌのＰＢＳ／Tween ２０洗浄を２回、プレート洗浄器を用いて行った。次に、１００μｌのＰＢＳを各プレートに加え、１０分間インキュベート後、プレート洗浄器を用いて除去した。次に、更に１００μｌのＰＢＳを各プレートに加えた後、長時間インキュベーションすることなく、プレート洗浄器を用いて除去した。次に、５０μｌのＰＢＳを各ウェルに加え、そしてプレートを、黒色バッキングテープで再度密封し、４℃で２日間まで貯蔵後、分析を行った。
各ウェルの蛍光シグナルを、レーザー走査によって生じた画像の特徴を速やかに定量するのに用いることができるプレートリーダーである Acumen Explorer Instrument（Acumen Bioscience Ltd.）を用いて測定した。その装置は、設定限界値より上の蛍光物体の数を測定するように設定したので、これが、ｅｒｂＢ２タンパク質のリン酸化状態の尺度を与えた。各々の化合物で得られた蛍光用量反応データを、適するソフトウェアパッケージ（Origin など）中にエクスポートして、曲線適合分析を行った。ｅｒｂＢ２リン酸化の阻害を、ＩＣ５０値として表した。これは、ｅｒｂＢ２リン酸化シグナルの５０％阻害を与えるのに必要な化合物濃度の計算によって決定した。
（ｄ）in vivo 異種移植検定
この検定は、雌 Swiss 無胸腺マウス（Alderley Park，ｎｕ／ｎｕ遺伝子型）におけるＬｏＶｏ腫瘍（ＡＴＣＣより入手した直腸結腸腺癌）の成長を阻害する試験化合物の能力を測定する。
雌 Swiss 無胸腺（ｎｕ／ｎｕ遺伝子型）マウスは、Alderley Park において、陰圧 Isolators（PFI Systems Ltd.）中で交配し且つ維持した。マウスは、隔離室中に１２時間明／暗サイクルで収容し、滅菌した食物および水を制約なしに与えた。全ての手順を、少なくとも８週令のマウスについて行った。ＬｏＶｏ腫瘍細胞（ＡＴＣＣより入手した直腸結腸腺癌）異種移植片を、ドナーマウスの後側腹部に、１００μｌの血清不含培地中に１ｘ１０７個／匹の新鮮培養細胞の皮下注射によって樹立した。植込み後５日目に、マウスを無作為に７グループに分けた後、０．１ｍｌ／１０ｇ体重で１日１回投与される化合物またはビヒクル対照での処置を行った。腫瘍体積を、両側 Vernier カリパス測定により、式（長さｘ幅）ｘ√（長さｘ幅）ｘ（π／６）を用いて週２回評価したが、この長さは、腫瘍を横断する最長径であり且つ幅は、対応する垂直線であった。研究の開始からの成長阻害を、対照群と被処置群についての平均腫瘍体積変化の比較によって計算し、それら二つの群間の統計的有意性は、スチューデントｔ検定を用いて評価した。
式Ｉの化合物の薬理学的性質は、考えられるような構造変化で異なるが、概して、式Ｉの化合物が有する活性は、上の試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の一つまたはそれを超える試験において、次の濃度または用量で示すことができる。
試験（ａ）：− 例えば、０．００１〜１μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｂ）：− 例えば、０．００１〜５μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｃ）：− 例えば、０．０１〜５μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｄ）：− 例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の活性。
試験（ｄ）において、本発明の試験された化合物の有効量では、生理学的に許容し得ない毒性は認められなかった。したがって、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、以下に定義の投薬量範囲で投与する場合、不都合な毒物学的作用は考えられない。
例として、上記の試験（ａ）（ＥＧＦＲチロシンキナーゼタンパク質リン酸化の阻害について）および試験（ｂ）（ＫＢ細胞検定）を用いると、本明細書中の実施例に記載の代表的な化合物は、下の表Ａに示されるＩＣ５０結果を生じた。
Figure 0004795952
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明のそれら組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状液剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉散剤または液体エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉散剤として）、または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適した形であってよい。
本発明のそれら組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依って異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約５重量％〜約９８重量％であってよい適切且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性剤（より好適には、０．５〜１００ｍｇ、例えば、１〜３０ｍｇ）を含有するであろう。
式Ｉのキナゾリン誘導体の治療目的または予防目的の用量サイズは、当然ながら、周知の医学原則にしたがって、状態の性状および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路に依って異なるであろう。
治療目的または予防目的に式Ｉのキナゾリン誘導体を用いる場合、それは、概して、必要ならば分割量で与えられる、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の１日用量が与えられるように投与されるであろう。非経口経路が用いられる場合、概して、より少ない用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、概して、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の用量が用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の用量が用いられるであろう。しかしながら、経口投与は、特に、錠剤の形で好適である。典型的には、単位剤形は、約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するであろう。
本発明者らは、本発明の化合物が、それらのｅｒｂＢファミリー受容体チロシンキナーゼ阻害活性、具体的には、ＥＧＦ受容体（ｅｒｂＢ１）チロシンキナーゼの阻害によって生じると考えられる抗癌性のような抗増殖性を有するということを発見した。更に、本発明によるある種の化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して、他のチロシンキナーゼ酵素、例えば、ｅｒｂＢ２、ＶＥＧＦまたはＫＤＲ受容体チロシンキナーゼに対するよりも実質的に十分な力価を有する。このような化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するのに十分な量でそれらを用いることができるような十分な力価を有するが、ｅｒｂＢ２などの他のチロシンキナーゼに対しては、有意に低い活性を示す、またはほとんど示さない。このような化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの選択的阻害に有用であると考えられ、しかも例えば、ＥＧＦで推進される腫瘍の有効な処置に有用であると考えられる。
したがって、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ（特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ）によって単独でまたは部分的に媒介される疾患または医学的状態の処置に有用であると考えられる、すなわち、それら化合物は、このような処置を必要としている温血動物においてｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ阻害作用を生じるのに用いることができる。したがって、本発明の化合物は、ｅｒｂＢファミリーの一つまたはそれを超える受容体チロシンキナーゼの阻害を特徴とする悪性細胞の処置方法を提供する。具体的には、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害によって単独でまたは部分的に媒介される抗増殖作用および／またはプロアポトーシス作用および／または抗侵襲作用を生じるのに用いることができる。具体的には、本発明の化合物は、これら腫瘍細胞の増殖および生存を推進するシグナル伝達段階に関与しているＥＧＦおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４受容体チロシンキナーゼ（特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ）のような一つまたはそれを超えるｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性であるそれら腫瘍の予防または処置に有用であると考えられる。したがって、本発明の化合物は、抗増殖作用を与えることによって、乾癬、良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）、アテローム性動脈硬化症および再狭窄および／または癌の処置に、具体的には、ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ感受性癌の処置に有用であると考えられる。このような良性または悪性の腫瘍は、いずれの組織にも影響を与えることがありうるし、そしてそれには、白血病、多発性骨髄腫またはリンパ腫のような非充実性腫瘍、そして更には、充実性腫瘍、例えば、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、***、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、肝、肺（具体的には、非小細胞性肺）、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎、皮膚、精巣、甲状腺、子宮および外陰部の癌が含まれる。
本発明のこの側面により、薬剤として用いるための、式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルを提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の抗増殖作用の生成に用いるための、式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルを提供する。
したがって、本発明のこの側面により、ヒトなどの温血動物の抗増殖作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルの使用を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、抗増殖作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物において抗増殖作用を生じる方法であって、この動物に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルの有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達段階に関与している、ＥＧＦＲおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（特に、ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼのようなｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性であるそれら腫瘍の予防または処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルの使用を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、腫瘍細胞の増殖および／または生存をもたらすシグナル伝達段階に関与している、ＥＧＦＲおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（特に、ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼのようなｅｒｂＢファミリーの一つまたはそれを超える受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性である、ヒトなどの温血動物のそれら腫瘍の予防または処置の方法であって、この動物に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルの有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達段階に関与している、ＥＧＦＲおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（特に、ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼのようなｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性である、ヒトなどの温血動物のそれら腫瘍の予防または処置に用いるための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルを提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物でＥＧＦＲおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（特に、ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害作用を与える場合に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルの使用を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物でＥＧＦＲおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（特に、ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害作用を与える方法であって、この動物に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルの有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物でＥＧＦＲおよび／またはｅｒｂＢ２および／またはｅｒｂＢ４（特に、ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害作用を与える場合に用いるための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルを提供する。
本発明のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物で選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害作用を与える場合に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルの使用を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物で選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害作用を与える方法であって、この動物に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルの有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物で選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害作用を与える場合に用いるための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルを提供する。
「選択的ＥＧＦＲキナーゼ阻害作用」により、式Ｉのキナゾリン誘導体は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して、他のキナーゼに対するよりも強力であるということを意味する。具体的には、本発明による若干の化合物は、ＥＧＦ受容体キナーゼに対して、ｅｒｂＢ２などの他のｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼのような他のチロシンキナーゼに対するよりも強力である。例えば、本発明による選択的ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、適する検定での相対ＩＣ５０値から決定されるように、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼに対するよりも少なくとも５倍、好ましくは、少なくとも１０倍強力である。例えば、上記のようなある与えられた試験化合物について、ＫＢ細胞検定からのＩＣ５０値（ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害活性の尺度）と、クローン２４ホスホ−ｅｒｂＢ２細胞検定からのＩＣ５０値（ｅｒｂ−Ｂ２チロシンキナーゼ阻害活性の尺度）とを比較することによる。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、***、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、肝、肺（具体的には、非小細胞性肺）、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎、皮膚、精巣、甲状腺、子宮および外陰部の癌より選択される癌）の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルの使用を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、***、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、肝、肺（具体的には、非小細胞性肺）、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎、皮膚、精巣、甲状腺、子宮および外陰部の癌より選択される癌）の処置を必要としているヒトなどの温血動物の癌を処置する方法であって、この動物に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルの有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌（例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、***、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、肝、肺（具体的には、非小細胞性肺）、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎、皮膚、精巣、甲状腺、子宮および外陰部の癌より選択される）の処置に用いるための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または薬学的に許容しうるエステルを提供する。
上述のように、具体的な疾患の治療的または予防的処置に必要な用量サイズは、特に、処置される宿主、投与経路、および処置されている疾患の重症度に依って、必然的に異なるであろう。
本明細書中の前に定義の抗増殖処置／チロシンキナーゼ阻害作用／抗癌処置は、単独の療法として与えられてよいし、または本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を伴ってよい。このような化学療法には、次の分類の一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
（ｉ）医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸拮抗薬；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；有糸***阻止薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド類、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類（taxoids））；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン）のようなもの；
（ii）細胞***抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルヴェストラント（fulvestrant））、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane））、およびフィナステリドのような５α−レダクターゼ阻害剤のようなもの；
（iii）癌細胞侵襲を阻害する薬剤（例えば、マリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（iv）増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［HerceptinＴＭ］および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ（cetuximab）［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの他の阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib），ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib），ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３）などの他のＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、そして例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ（bevacizumab）［AvastinＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に開示されたような化合物）、および他の機構によって作用する化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン（angiostatin））のようなもの；
（vi）血管損傷性薬であって、コンブレタスタチン（Combretastatin）Ａ４、および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物のようなもの；
（vii）アンチセンス療法薬、例えば、抗ｒａｓアンチセンスであるＩＳＩＳ２５０３のような、上に挙げられた標的に向けられているもの；
（viii）遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；および
（ix）免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる ex-vivo および in-vivo アプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のような、トランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの。
（ｘ）細胞周期阻害剤であって、例えば、ＣＤＫ阻害剤（例えば、フラボピリドール（flavopiridol））および細胞周期チェックポイント（例えば、チェックポイントキナーゼ）の他の阻害剤；オーロラキナーゼ（aurora kinase）および他の有糸***および細胞質***調節に関与するキナーゼ（例えば、有糸***キネシン（mitotic kinesins））の阻害剤；およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含めたもの。
このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中の前に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物と、承認された投薬量範囲内の他の薬学的活性剤を用いる。
本発明のこの側面により、癌の共同処置のための、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体および本明細書中の前に定義の追加の抗腫瘍薬を含む医薬製品を提供する。
式Ｉの化合物は、主に、温血動物（ヒトを含めた）に用いるための治療薬として価値があるが、それらは、更に、ｅｒｂＢ受容体チロシンプロテインキナーゼの作用を阻害することが要求される場合はいつでも有用である。したがって、それらは、新しい生物学的試験の開発においておよび新しい薬理学的物質の探求において用いるための薬理学的標準として有用である。
本発明を、ここで、次の非制限実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられている；操作は、室温または周囲温度で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度で行った；
（ii）有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上または硫酸ナトリウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）において６０℃までの浴温度で行った；
（iii）クロマトグラフィーとは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行った；
（iv）概して、反応経過を、ＴＬＣおよび／または分析用ＬＣ−ＭＳで追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている；
（ｖ）最終生成物は、納得のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有した；
（vi）収率は、単に例示のために与えられていて、高度な方法開発によって得ることができるものでは必ずしもない；より多くの材料が必要な場合、製造を反復した；
（vii）与えられている場合のＮＭＲデータは、特に断らない限り、溶媒としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて、用いられたＮＭＲ装置の作業周波数（３００または４００ＭＨｚ）で決定され、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる、主要な診断用プロトンのデルタ値の形である；次の略語を用いた：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；
（viii）化学記号は、それらの通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号が用いられている；
（ix）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）という用語で与えられる；
（ｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は、Waters または Micromass エレクトロスプレーＬＣ−ＭＳを用いて、正または負のイオンモードで行った；ｍ／ｚの値が与えられている；概して、親質量を示すイオンのみを報告している；そして特に断らない限り、引用された質量イオンは（ＭＨ）＋である；
（xi）合成が、前の実施例に記載されたのと同様であると記載されている場合、用いられる量は、前の実施例で用いられた量へのミリモル比相当量である；
（xii）化合物を、質量トリガー型分取ＬＣＭＳ（Mass-Triggered Preparative ＬＣＭＳ）を用いて精製した場合、次の条件を用いた：
カラム：ThermoHypersil Keystone B-Basic ５μ ２１ｍｍｘ１００ｍｍ
溶離剤：水中２０％〜９５％のアセトニトリルの７．５分勾配（２ｇ／ｌの（ＮＨ４）２ＣＯ３，ｐＨ８．９緩衝液）
流速：２５ｍｌ／分；
（xiii）融点（ｍｐ）は、Buchi Ｂ−５４５自動融点装置を用いて測定した；
（xiv）特に断らない限り、不斉置換炭素原子を含有する化合物は、分割しなかった；そして
（xv）次の略語を用いた：
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；
ＴＢＴＵ：テトラフルオロホウ酸Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；および
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
実施例１
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
Figure 0004795952
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩（１００ｍｇ）を、塩化メチレン（２５ｍｌ）中のＮ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（２５０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３００μｌ）の撹拌溶液に０℃で、少量ずつ加えた。反応混合物を室温に２時間撹拌させた。その反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（１００／０〜９０／１０）の漸増極性混合物で、次に塩化メチレン／メタノール（アンモニアで飽和した）（９０／１０）で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、真空下で蒸発させて、標題生成物を白色泡状物（０．１２５ｇ，４５％）として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.50-1.65 (m, 1H); 1.65-1.80 (m, 1H); 1.95-2.15 (m, 2H); 2.25 (s, 6H); 3.10-3.50 (m, 4H); 3.75-4.05 (m, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.90 (m, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.40-7.60 (m, 2H); 7.85 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 9.65 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 488.
出発物質として用いられたＮ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩は、次のように製造した。
ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（４．０ｍｌ）を、アセトニトリル（１２００ｍｌ）中の７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（ＣＡＳ Registry No １６２３６４−７２−９，ＷＯ９８／１３３５４号の実施例１に記載のように製造される）（６０ｇ，０．２ｍｏｌ）および３−クロロ−２−フルオロアニリン（３１．９６ｇ，０．２２ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱後、一晩放置した。アセトニトリル（５００ｍｌ）を加え、得られた沈殿を濾過し、アセトニトリル（３ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン塩酸塩をベージュ色固体（８５．４５ｇ，９６％）として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 4.02 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 7.30-7.60 (m, 9H), 7.65 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 11.8 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 410.
トリフルオロ酢酸（３００ｍｌ）中の７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン塩酸塩（８５．４５ｇ，０．１９２ｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をメタノール（２００ｍｌ）中に再溶解させた。次に、この溶液を、飽和重炭酸ナトリウムの撹拌水溶液（５００ｍｌ）に滴下した。得られた沈殿を濾過によって集め、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させた。次に、得られた固体を、ブタノン（５００ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１００ｍｌ）の混合物での熱（１００℃）摩砕（trituration）によって精製し、濾過し、乾燥させて、４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−オールをクリーム色固体（４５ｇ，７３％）とした。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6): 3.98 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.32 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+320.
４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−オール（５００ｍｇ，１．５６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２０ｍｌ）中に溶解させた。（４−メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（４３６．６ｍｇ，１．５６５ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（２３６．３ｍｇ，１．５６５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０℃に撹拌しながら加熱した。１８時間後、４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルおよびフッ化セシウムを、再度同量で反応混合物に加え、加熱を６０℃で更に１８時間続けた。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）とに分配した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。次に、得られた生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜０／１００）の漸増極性混合物で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、真空下で蒸発させて、４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルを無色泡状物（７５７ｍｇ，９６％）として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6): 1.52 (s, 9H), 1.60-1.80 (m, 2H), 2.02-2.20 (m, 2H), 3.20-3.45 (m, 2H), 3.75-3.92 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.95 (m, 1H), 7.32-7.45 (m, 2H), 7.55-7.70 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.73 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 503.
トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を、塩化メチレン（１ｍｌ）およびトリエチルシラン（１ｍｌ）中の４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（７５０ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その溶液を１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中に再溶解させた。次、この溶液を、１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１ｍｌ）で処理後、更にジエチルエーテル（５０ｍｌ）で処理して、白色沈殿を生じた。得られた固体を、遠心分離後に集め、真空下で乾燥させて、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩を白色固体（７５０ｍｇ）として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6): 2.00-2.20 (m, 2H), 2.25-2.45 (m, 2H), 3.15-3.50 (m, 4H), 4.15 (s, 3H), 5.02 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.60-7.85 m, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.56 (bs, 2H); 質量スペクトル: (M+H)+ 403.
実施例２
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（｛１−［（２−メトキシエトキシ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン
Figure 0004795952
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（３００ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍｌ）および２−（２−メトキシエトキシ）アセチルクロリド（０．１０５ｇ）を、塩化メチレン（９ｍｌ）中で２．５時間撹拌した。塩化メチレン（２０ｍｌ）を加え、有機層を水性水酸化ナトリウム（２Ｍ，３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で洗浄した。得られた生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、メタノール（３％）および塩化メチレン（９７％）で溶離して精製して、泡状物を生じた。これを、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中で撹拌することによって再沈殿させて、標題生成物を白色固体（０．１１０ｇ）として得た。
1 H NMR スペクトル : (DMSO d6 373K) 1.73 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.51 (t, J=7Hz, 2H), 3.60 (t, J=9Hz, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.29 (br s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 519; 融点１１０〜１１１℃。
実施例３
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン
Figure 0004795952
ＨＡＴＵ（０．２４ｇ）を、塩化メチレン（９ｍｌ）中のＮ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（２５０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍｌ）およびメトキシ酢酸（０．０５４ｇ）の溶液に加え、その混合物を室温で２．５時間撹拌した。塩化メチレン（２０ｍｌ）を加え、そして有機層を、水性水酸化ナトリウム（２Ｍ，３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で洗浄した。得られた生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、メタノール（３％）および塩化メチレン（９７％）で溶離して精製して、泡状物を生じた。これを、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中で撹拌することによって再沈殿させて、標題生成物を白色固体（０．２００ｇ）として得た。
1 H NMR スペクトル : (DMSO d6 373K) 1.73 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.34 (br s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+475.
実施例４
実施例３に記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩を、適当なカルボン酸とカップリングさせて、表Ｉに示される化合物を得た。
Figure 0004795952
Figure 0004795952
注記：
表Ｉにおいて、
Figure 0004795952
は、ピペリジン−４−イル基中の窒素への、表Ｉ中のカルボニル基の結合点を意味する。
［１］２−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエタノール（０．１７０ｇ）。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 373K) 1.78 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.84 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.50-7.67 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.31 (br s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+461.
［２］白色固体としてのＮ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−｛［１−（エトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（０．１８５ｇ）。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 373K) 1.18 (t, J=8Hz, 3H), 1.74 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.52 (q, J=8Hz, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.84 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 489; 融点１６０〜１６１℃。
［３］Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン（０．１５５ｇ）。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 373K) 1.73 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.62 (t, J=9Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.60 (t, J=9Hz, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 489; 融点１８４〜１８５℃。
［４］３−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１−オール（０．０６１ｇ）。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 373K) 1.72 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.62 (t, J=8Hz, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.13 (t, J=5Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.29 (br s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 475; 融点１２８〜１３２℃。
［５］（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸と、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩とのカップリング反応後、その生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール中の７Ｎアンモニア溶液（９８．６／１．４）で溶離して精製して、泡状物を生じた。これを、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中で撹拌することによって再沈殿させて、（２Ｓ）−１−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オールを非晶質白色固体（０．０９２ｇ）（融点１０７〜１１１℃）として得た。アセトニトリルからの再結晶は、結晶性固体（融点１８９〜１９１℃）を生じた。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.19 (d, 3H), 1.48-1.75 (m, 2H), 1.94-2.13 (m, 2H), 3.21-3.53 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.78-4.06 (m, 2H), 4.40-4.52 (m, 1H), 4.83-4.99 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.42-7.55 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 475.
［６］カップリング反応後、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール中の７Ｎアンモニア溶液（９８／２）で溶離して精製して、泡状物を生じた。これを、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中で撹拌することによって再沈殿させて、（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−オールを白色固体（０．２４４ｇ）として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 ) 0.78 (d, J=7Hz, 3H), 0.91 (t, J=7Hz, 3H), 1.21 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.61 (m, 3H), 2.05 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.63 (br s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 517; 融点１１４〜１１８℃。
［７］カップリング反応後、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、メタノール（４％）および塩化メチレン（９６％）で溶離して精製して、泡状物を生じた。これを、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中で撹拌することによって再沈殿させて、４−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−２−メチル−４−オキソブタン−２−オールを白色固体（０．２３２ｇ）として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.20 (s, 6H), 1.54-1.77 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.49 (s, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.91 (1H, m), 7.28 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.63 (br s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 503; 融点１９６〜１９９℃。
［８］カップリング反応後、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール中の７Ｎアンモニア溶液（９８／２）で溶離して精製して、泡状物を生じた。これを、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中で撹拌することによって再沈殿させて、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［１−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミンを白色固体（０．２６０ｇ）として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 373K) 1.73 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.05 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 4.69 (t, J=7Hz, 1H), 4.89 (1H, m), 7.29 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.33 (br s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 501; 融点１９９〜２０１℃。
［９］カップリング反応後、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、メタノール（４％）および塩化メチレン（９６％）で溶離して精製して、泡状物を生じた。これを、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中で撹拌することによって再沈殿させて、３−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン−１−オールを白色固体（０．２４４ｇ）として得た。
1 H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.10 (s, 6H), 1.64 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 4.54 (t, J=6Hz, 1H), 4.91 (1H, m), 7.29 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.64 (br s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 503; 融点１１１〜１１５℃。
［１０］（３Ｒ，５Ｓ）−１−アセチル−５−｛［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−オール（０．１６０ｇ）。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 373K) 1.65-1.87 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.04 (m, 3H), 3.44-3.64 (m, 4H), 3.81 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.28-4.39 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.89 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.29 (br s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 558; 融点１８３〜１８７℃。
［１１］カップリング反応後、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、メタノール（３％）および塩化メチレン（９７％）で溶離して精製して、泡状物を生じた。これを、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中で撹拌することによって再沈殿させて、（２Ｓ）−１−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブタン−２−オール（０．１０８ｇ）を白色固体として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 373K) 0.91 (t, J=9Hz, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 2.05 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.28 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 489; 融点１５２〜１５３℃。
［１２］カップリング反応後、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール中の７Ｎアンモニア溶液（９８／２）で溶離して精製して、泡状物を生じた。これを、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中で撹拌することによって再沈殿させて、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（｛１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミンを白色固体（０．１４２ｇ）として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 373K) 1.73 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.05 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 4.69 (t, J=7Hz, 1H), 4.89 (1H, m), 7.29 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.29 (br s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 501; 融点１９８〜１９９℃。
［１３］カップリング反応後、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール中の７Ｎアンモニア溶液（９８／２）で溶離して精製して、泡状物を生じた。これを、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中で撹拌することによって再沈殿させて、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（｛１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミンを白色固体（０．２１２ｇ）として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 373K) 1.73 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.05 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 4.69 (t, J=7Hz, 1H), 4.89 (1H, m), 7.29 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.29 (br s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 501; 融点１９３〜１９４℃。
［１４］カップリング反応後、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、メタノール（２．５％）および塩化メチレン（９７．５％）で溶離して精製して、泡状物を生じた。これを、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中で撹拌することによって再沈殿させて、（２Ｓ）−１−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−オール（０．０２６ｇ）を白色固体として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 373K) 0.94 (s, 9H), 1.72 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.17 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.29 (br s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 517; 融点２０５〜２０６℃。
［１５］７−（｛１−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン。
1 H NMR スペクトル: (DMSO + CD3COOD): 1.33-1.46 (m, 1H); 1.50-1.62 (m, 1H): 1.62-1.74 (m, 3H); 1.75-1.85 (m, 1H); 2.00-2.18 (m, 2H); 2.02 (s, 3H); 2.62-2.71 (m, 1H); 2.92-3.00 (m, 1H); 3.13 (dd, 1H); 3.30-3.43 (m, 1H); 3.47-3.57 (m, 1H); 3.80-3.98 (m, 3H); 4.02 (s, 3H); 4.39 (d, 1H); 4.93 (bs, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.49 (s, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.68 (dd, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.92 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 556.
［１６］Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［１−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン。
1 H NMR スペクトル: (DMSO + CD3COOD): 11.64-1.74 (m, 1H); 1.74-1.84 (m, 1H); 2.01-2.17 (m, 4H); 3.33-3.55 (m, 3H); 3.66-3.80 (m, 3H); 3.80-3.99 (m, 3H); 4.03 (s, 3H); 3.93 (bs, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.67 (dd, 1H); 8.12- (s, 1H); 8.92 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 501.
［１７］カップリング反応後、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、メタノール（５％）および塩化メチレン（９５％）で溶離して精製して、泡状物を生じた。これを、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中で撹拌することによって再沈殿させて、１−｛［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝シクロプロパノールを白色固体（０．１２５ｇ）として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 373K) 0.80 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 487; 融点１７７〜１７８℃。
実施例５
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［（３Ｓ）−１−（メトキシアセチル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン
Figure 0004795952
ＨＡＴＵ（０．２４ｇ）を、塩化メチレン（９ｍｌ）中のＮ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ］キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（２５０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍｌ）およびメトキシ酢酸（０．０５４ｇ）の溶液に加え、その混合物を室温で２．５時間撹拌した。塩化メチレン（２０ｍｌ）を加え、そして有機層を、水性水酸化ナトリウム（２Ｍ，３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で洗浄した。得られた生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、メタノール（３％）および塩化メチレン（９７％）で溶離して精製して、泡状物を生じた。これを、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中で撹拌することによって再沈殿させて、標題生成物を白色固体（０．２０２ｇ）として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 373K) 1.60 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.02 (d, J=14Hz, 1H), 4.12 (d, J=14Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.34 (br s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 475.
出発物質として用いられたＮ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ］キナゾリン−４−アミン二塩酸塩は、次のように製造した。
アゾジカルボン酸ジエチル（３．７３ｇ）を、塩化メチレン（７５ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（４．２９ｇ）、４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−オール（３．００ｇ）およびトリフェニルホスフィン（５．６１ｇ）の混合物に滴下した。次に、その溶液を４０℃に加熱し、３時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過した後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン／アセトン／トリエチルアミン（８０／２０／１）で溶離して精製して、（３Ｓ）−３−［（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルを無色油状物（３．２９ｇ）として生じ、それを直接用いた。
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋３９４。
ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（６．０ｍｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（３．２１ｇ）および３−クロロ−２−フルオロアニリン（０．９８ｍｌ）の撹拌懸濁液に加えた。反応混合物を８０℃で加熱し、この温度で一晩放置した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール中の７Ｎアンモニア溶液（９７／３〜９５／５）の漸増極性混合物で溶離して精製して、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ］キナゾリン−４−アミン二塩酸塩を固体（３．２０ｇ）として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.56 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.48-2.59 (m, 2H), 2.82 (m,1H), 3.20 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.63(s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+403.
実施例６
２−［（３Ｓ）−３−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエタノール
Figure 0004795952
実施例５に記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ］キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（２５０ｍｇ）を、グリコール酸（０．０４５ｇ）とカップリングさせた。得られた生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、メタノール（３％）および塩化メチレン（９７％）で溶離して精製して、泡状物を生じた。これを、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中で撹拌することによって再沈殿させて、標題生成物を白色固体（０．１０５ｇ）として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 373K) 1.59 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 3.40-3.60 (m, 4H), 3.86 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.04-4.18 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 461.
実施例７
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（｛（３Ｓ）−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−３−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン
Figure 0004795952
クロロアセチルクロリド（４７μｌ）を、塩化メチレン（１０ｍｌ）中のＮ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ］キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（２５０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（３７３μｌ）の溶液に加え、その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。１−メチルピペラジン（２２８ｍｇ）を加え、その溶液を１時間撹拌後、水性水酸化ナトリウム（２Ｍ，１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で洗浄した。次に、有機層を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール中の７Ｎアンモニア溶液（９７／３）で溶離して精製して、泡状物を生じた。これを、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中で撹拌することによって再沈殿させて、標題生成物を白色固体（０．１３５ｇ）として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.42-1.67 (m, 1H), 1.70-1.95 (m, 2H), 1.98-2.48 (m, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.82-3.05 (m, 1H), 3.20-4.02 (m, 8H), 4.68 (m, 1H,), 7.30 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.44-7.60 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.64 (m, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 543; 融点１２０〜１２１℃。
実施例８
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（｛１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン
Figure 0004795952
実施例７に記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（２５０ｍｇ）を、クロロアセチルクロリド（４７μｌ）と反応させた後、１−メチルピペラジン（２２８ｍｇ）と反応させ、そして精製して、標題生成物を白色固体（０．１１０ｇ）として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.57 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.96-2.12 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.27-2.48 (m, 8H), 3.08-3.52 (m, 4H), 3.86-4.04 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.90 (m, 1H,), 7.30 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.47-7.58 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+543.
実施例９
（２Ｒ）−１−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
（方法（ａ））
Figure 0004795952
１−メチル−２−ピロリジノン（４０ｍｌ）中のＮ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミンの塩酸塩（４．８７ｇ，１１．１ｍｍｏｌ，実施例１に記載されたのと同様の方法を用いて製造される）の懸濁液を撹拌し、氷／水浴中で冷却した。トリエチルアミン（４．７ｍｌ，３３．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）およびＤ−（−）−乳酸（１．５ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＡＴＵ（５．２７ｇ，１３．８７ｍｍｏｌ）を、内部温度が１２℃未満で保たれるように少量ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３）と酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）とに分配した。合わせた有機層を、飽和水性塩化アンモニウム（ｘ２）、５０％水性ブライン（ｘ２）およびブライン（ｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／メタノール中の７Ｎアンモニア（９６／４）で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を、蒸発させてガムを生じ、それをジエチルエーテル／イソヘキサン（１：１）で摩砕した。次に、この固体をアセトニトリルから結晶化させて、標題生成物を白色粉末（２．９３ｇ，５５．６％）として得た。
1 H NMR スペクトル (DMSO d6) 1.20 (d, 3H), 1.50-1.80 (m, 2H), 1.93-2.13 (m, 2H), 3.15-3.53 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.72-4.08 (m, 2H), 4.35-4.55 (m, 1H), 4.80-5.00 (m, 2H), 7.27(dd, 1H); 7.34 (s, 1H); 7.40-7.60 (m, 2H); 7.80 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 9.63 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 475; 融点：１８９〜１８９．５℃。
実施例１０
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（｛１−［（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン
（方法（ａ））
Figure 0004795952
｛（１Ｒ）−２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］メチルカルバミン酸 tert−ブチル（２．２２ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解させ、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３．８ｍｌ，１５．２ｍｍｏｌ）で８０℃において５分間処理した。反応混合物を、飽和水性炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとに分配した。有機層をブライン（ｘ１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／メタノール中の７Ｎアンモニア（９２／８）で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を、蒸発させてガムを生じ、それをジエチルエーテル／イソヘキサン（１：１）で摩砕して、標題生成物を白色粉末（１．５５ｇ，８４．１％）として得た。
1 H NMR スペクトル : (DMSO d6 + CD3CO2D) 1.35 (d, 3H), 1.61 - 1.81 (m, 2H), 1.98 - 2.15 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.26 - 3.51 (m, 2H), 3.65 - 3.79 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 - 4.08 (m, 1H), 4.32 - 4.42 (m, 1H), 4.85 - 4.99 (m, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.42 - 7.54 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 488.
出発物質｛（１Ｒ）−２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエチル）メチルカルバミン酸 tert−ブチルは、次のように製造した。
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミンの塩酸塩（２．０ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載の方法にしたがって、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニンとカップリングさせた。その生成物を、カラムクロマトグラフィーを用いて、ジクロロメタン／メタノール中の７Ｎアンモニア（９８／２）で溶離して精製して、｛（１Ｒ）−２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソエチル］メチルカルバミン酸 tert−ブチルを泡状物（２．３４ｇ，８７．６％）として得た。
1 H NMR スペクトル : (CDCl3) 1.29 (d, 3H), (1.48) (s, 9H), 1.75 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 2.04 (m, 2H), 2.07 - 2.22 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 3.26 - 3.42 (m, 1H), 3.50 - 3.85 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.91 - 4.28 (m, 1H), 4.65 - 4.93 (m, 1H), 5.10 - 5.21 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.13 - 7.21 (m, 2H), 7.28 - 7.33 (m, 2H), 8.44 - 8.54 (m, 1H), 8.69 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 588
実施例１１
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛１−［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
（方法（ｄ））
Figure 0004795952
メタノール（５ｍｌ）中のＮ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（｛１−［（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン（０．５ｇ，１．０３ｍｍｏｌ（実施例１０）、パラホルムアルデヒド（０．３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）および無水硫酸マグネシウム（０．２５ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（２５７μｌ，１．０３ｍｍｏｌ）で処理した。水素化シアノホウ素ナトリウム（０．２６ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃に３時間加熱した。次に、反応混合物を、飽和水性炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／メタノール中の７Ｎアンモニア（９６／４）で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を、蒸発させてガムを生じ、それをジエチルエーテル／イソヘキサン（１：１）で摩砕して、標題生成物を白色粉末（０．４１５ｇ，８０．７％）として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6 + CD3CO2D) 1.18 - 1.25 (m, 3H), 1.52 - 1.80 (m, 2H), 1.95 - 2.15 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 3.18 - 3.54 (m, 2H), 3.73 - 3.91 (m, 1.5H), 3.92 (s, 3H), 4.00 - 4.14 (m, 1.5H), 4.83 - 4.95 (m, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.41 - 7.55 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 502.
実施例１２
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（｛１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン
（方法（ａ））
Figure 0004795952
固体ＴＢＴＵ（２８５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍｌ）中のＮ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン（２００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６１ｍｌ，１．５０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２−メトキシプロピオン酸（５７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌させ、塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム（２ｘ５ｍｌ）、水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。得られた泡状物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーを用いて、メタノール／塩化メチレン（０／１００〜３／９７）の漸増極性混合物で溶離して精製して、標題化合物を白色固体（１００％）として得た。
1 H NMR スペクトル: 1.34 (d, 3H), 1.64-1.72 (m, 2H), 2.04-2.07 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.25-3.47 (m, 2H), 3.86-3.97 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.21-4.23 (m, 1H), 4.88-4.91 (m, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.67 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 489.
出発物質Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミンは、該当する二塩酸塩（実施例１）から、ｐＨ＝１１．５での塩基性水性処理およびジクロロメタンによる水性層の抽出によって得た。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、遊離アミンを白色泡状物として得た。
1 H NMR スペクトル: (CDCl3) 1.78-1.85 (m, 2H+ 1NH), 2.18 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.61 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.69 (s, 1NH); 質量スペクトル: (M+H)+ 403.
実施例１３
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（｛１−［（２Ｒ）−２−メトキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン
（方法（ａ））
実施例１２に記載の方法を、（Ｒ）−（＋）−２−メトキシプロピオン酸（５７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を用いて繰り返して、標題化合物を白色固体（８２％）として得た。
1 H NMR スペクトル: 1.24 (d, 3H), 1.57-1.67 (m, 2H), 2.04-2.09 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.22-3.47 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.22-4.27 (m, 1H), 4.92-4.95 (m, 1H), 7.27-7.30 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.67 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 489.
実施例１４
（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１−オール
（方法（ａ））
Figure 0004795952
ＴＢＴＵ（７０９ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍｌ）中のＮ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン（５００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６４８ｍｌ，３．７２ｍｍｏｌ）およびＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｄ−セリン（２８０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌させ、塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ（２ｘ５ｍｌ）、水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた泡状物を、塩化メチレン（５ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理した。得られた溶液を、室温で１時間放置し、濃縮し、そして質量トリガー型分取ＬＣＭＳによって精製して、標題化合物（４２．５％）を得た。
1 H NMR スペクトル: 1.58-1.72 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 3.24-3.44 (m, 2H), 3.80-4.03 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.77 (m, 1H), 4.91-4.94 (m, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.67 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+490.
実施例１５
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１−オール
実施例１４に記載の方法を、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン（２８０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を用いること以外は繰り返して、標題生成物（３２％）を得た。
1 H NMR スペクトル: 1.58-1.73 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 3.24-3.44 (m, 2H), 3.80-4.00 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 4.74 (m, 1H), 4.93-4.96 (m, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.67 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+490.
実施例１６
（２Ｓ）−３−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−２−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパン−１−オール
（方法（ｄ））
Figure 0004795952
固体ＮａＣＮＢＨ３（３８．３ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１−オール（１５０ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ，実施例１５）、酢酸ナトリウム三水和物（２５１ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）、３７％（水性）ホルムアルデヒド（２．５ｍｌ）および酢酸（１８４ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０〜５℃で加えた。得られた溶液を室温に暖め、１時間撹拌した。次に、その混合物を蒸発させ、得られた黄色残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／メタノール中の７Ｎアンモニア（１００／０〜８５／１５）の漸増極性混合物で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物を白色固体（２６％）として得た。
1 H NMR スペクトル: 1.52-1.69 (m, 2H), 1.94-2.07 (m, 2H), 2.28-2.30 (2 x s, 6H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.53-3.76 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.92-4.94 (m, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 518.
実施例１７
（２Ｒ）−３−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−２−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパン−１−オール
（方法（ｄ））
実施例１６に記載の方法を、（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１−オール（１５０ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ，実施例１４）を用いて繰り返して、標題化合物（３２％）を得た。
1 H NMR スペクトル: 1.58-1.69 (m, 2H), 1.93-2.06 (m, 2H), 2.26-2.28 (2 x s, 6H), 3.17-3.20 (m, 2H), 3.53-3.74 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.66 (s, 1H);質量スペクトル: (M+H)+ 518.
実施例１８
（２Ｓ）−１−（４−｛［４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−オール
（方法（ｂ））
Figure 0004795952
（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロプリオニルクロリド（０．１３１ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍｌ）中のＮ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン−４−アミン三塩酸塩（２２０ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１０ｍｌ，０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−１０℃で加えた。得られた溶液を室温に暖め、３０分間撹拌した。得られた黄色溶液を、塩化メチレン（１０ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた泡状物をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解させ、ピロリジン（１ｍｌ）を加えた。その混合物を７０℃で３時間加熱し、蒸発させ、そして残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／メタノール中の７Ｎアンモニア（９５／５）で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標題生成物を白色固体（０．０９９ｇ，４５．６％）として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6): δ1.20 (d, 3H), 1.52-1.82 (m, 6H), 1.86-2.08 (m, 4H), 3.24-3.50 (m, 4H), 3.74-3.86 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.89-4.95 (m, 3H), 7.27 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 558.
出発物質（１）として用いられたＮ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン−４−アミン三塩酸塩は、次のように製造した。
Figure 0004795952
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン６（２．０ｇ，６．２７ｍｍｏｌ，ＷＯ０３／０８２８３１号の参照例２に記載のように製造される）および炭酸カリウム（１．３９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加え、得られた懸濁液を６０℃で４８時間加熱した。反応混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させて、５（２．３９ｇ，１００％）を褐色油状物として与え、それを更に精製することなく用いた。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋３８２。
ピロリジン（４．４４ｇ，５．１３ｍｌ，６２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の５（２．３８ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、得られた淡褐色溶液を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターを用い且つ高真空下において蒸発乾固させて、４（２．６ｇ，１００％）を褐色泡状物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋４１７。
中間体４（２．６０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を、原液のピリジニウム塩酸塩（３．６ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）に１７０℃で５分間にわたって加えた。反応混合物を１７０℃で１時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、得られた固体を水（３０ｍｌ）中に懸濁させ、そして得られた黒色沈殿を濾過によって除去した。濾液のｐＨを、濃アンモニア水で７に上昇させ、得られた溶液を蒸発乾固させた。得られたベージュ色固体を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／メタノール中の７Ｎアンモニア（１００／０〜８５／１５）の漸増極性混合物で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、３を淡緑色泡状物（１．６２ｇ，６４％）として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋４０３。
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（０．５７１ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３（５００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン（３７４ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６６０ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で５分間にわたって加えた。得られた黄色溶液を室温に暖めた後、７０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール中の７Ｎアンモニア（１００／０〜９５／５）の漸増極性混合物で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、２を淡緑色油状物（０．５２ｇ，７２％）として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋５８６。
ＴＦＡ（１ｍｌ）を、塩化メチレン（１ｍｌ）中の２（２２０ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で５分間にわたって加えた。得られた黄色溶液を室温に暖め、１時間撹拌させた。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を塩化メチレン（１０ｍｌ）中に再溶解させた。エチルエーテル（１０ｍｌ）を加えた後、ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ溶液（２ｍｌ）を加えた。得られた濃厚白色沈殿を、濾過によって集め、エチルエーテル（３ｘ２ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて恒量として、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン−４−アミン三塩酸塩（１）を白色固体として生じ、それを更に精製することなく用いた（０．４８ｇ，１００％）。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋４８６。
実施例１９
（２Ｓ）−１−（４−｛［４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−７−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−オール
（方法（ａ））
Figure 0004795952
ＴＢＴＵ（２００ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍｌ）中のＮ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（１８０ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）、Ｌ−（＋）−乳酸（３７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９１ｍｌ，０．５２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌後、塩化メチレン（１０ｍｌ）で希釈した。この溶液を、２Ｎ ＮａＯＨ（２ｘ５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール中の７Ｎアンモニア（９５／５）で溶離して精製して、標題生成物を白色固体（８９ｍｇ，４２．６％）として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6): δ1.21 (d, 3H), 1.64-1.72 (m, 2H), 1.86-2.07 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 3.77-3.92 (m, 5H), 4.27 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.90-4.92 (m, 3H), 7.29 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 519.
出発物質として用いられたＮ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（下の反応スキーム中の中間体７）は、次のように製造した。
Figure 0004795952
固体４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン６（１．００ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）を、原液のピリジニウム塩酸塩（３．６２ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）に１７０℃で１０分間にわたって加えた。反応混合物を１７０℃で２時間撹拌後、室温に冷却した。次に、混合物を水（３０ｍｌ）中に懸濁させ、得られた沈殿を濾過によって集め、アセトニトリル（５ｍｌ）ジエチルエーテル（５ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中において５０℃で乾燥させて恒量として、１０をベージュ色固体（０．７１ｇ，７７％）として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋３０６。
水（３ｍｌ）中の無水酢酸（１１７ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ溶液（４６ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の１０（３５０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に−１０℃で加えた。得られた二相混合物を室温で２時間撹拌した。有機相を残し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。得られたベージュ色泡状物をアセトニトリル（３ｍｌ）で摩砕し、０℃に冷却し、得られた沈殿を濾過によって集め、そして真空オーブン中において４０℃で乾燥させて恒量として、９をベージュ色固体（２３２ｍｇ，６８％）として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋３４８。
固体アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（３６４ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の９（２５０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４２０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン（２８９ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で５分間にわたって加えた。得られた黄色溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮して黄色泡状物を与えた。その泡状物を、ＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３（５ｍｌ）中に溶解させ、１時間放置した。その溶液を濃縮し、そしてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（９５／５のＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物で溶離）によって精製して、８（１３８ｍｇ，３９％）をベージュ色泡状物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋４８９。
固体アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（１６６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の８（１１５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１９１ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（５５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で５分間にわたって加えた。得られた黄色溶液を室温で２時間撹拌後、濃縮して黄色泡状物とした。これをＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理し、１時間放置した。その溶液を濃縮し、そして質量トリガー型分取ＬＣＭＳによって精製して、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（７）を白色固体（８０ｍｇ，７７％）として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋４４７．１３。
実施例２０
４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−７−（｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−６−オール
Figure 0004795952
固体ヨウ化リチウム（２．１１ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を、１３０℃で撹拌されているニートの２，４，６−コリジン（５ｍｌ）に加えた。得られた黄色溶液を１３０℃で１時間加熱した。１０分間にわたる固体（２Ｓ）−１−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−オール（１．５ｇ，３．１７ｍｍｏｌ，実施例４［５］）。得られた溶液を１３０℃で１６時間撹拌して、暗褐色固体沈殿を生じた。その液体をデカントし、そして固体を質量トリガー型分取ＬＣＭＳによって精製して、標題生成物を褐色固体（１．３０ｇ，８７％）として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6): δ1.21 (d, 3H), 1.61-1.77 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 2H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.86-3.92 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.45 (s, 2H); 質量スペクトル: (M+H)+461.
実施例２１
（２Ｓ）−１−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−イソプロポキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
（方法（ｆ））
Figure 0004795952
固体アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（２２５ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の２−プロパノール（０．０７４ｍｌ，０．９８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で５分間にわたって加えた。得られた黄色溶液を室温に暖め、４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−７−（｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−６−オール（２５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，実施例２０）を加えた。その混合物を８０℃で３時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残留物を、質量トリガー型分取ＬＣＭＳによって精製して、標題化合物を白色固体（７５ｍｇ，４５．７％）として得た。
1 H NMR スペクトル: (CDCl3): δ1.37 (d, 3H), 1.43 (d, 6H), 1.61-1.72 (m, 2H), 1.95-2.07 (m, 2H), 3.38-3.50 (m, 2H), 3.78-3.88 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.69 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 503.
実施例２２
（２Ｓ）−１−［４−（｛４−［（３−クロロ−４−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
（方法（ａ））
Figure 0004795952
ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩（２００ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）、Ｌ−（＋）−乳酸（４５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１５ｍｌ，１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。２時間後、混合物を蒸発乾固させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／メタノール（９９／１〜９０／１０）の漸増極性混合物で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を蒸発させてガムとした。これをジエチルエーテル（１０ｍｌ）で摩砕し、得られた固体を濾過によって集め、高真空下で乾燥させて、標題生成物を白色粉末（５４．２ｍｇ，２５％）として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.1-1.3 (m, 3H), 1.5-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.0-3.60 (m, 2H + H2O), 3.7 - 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.43 (m, 1H), 4.95 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.7 - 7.8 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.0-8.1 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.87 (bs, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 475.
出発物質として用いられたＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩は、次のように製造した。
塩化メチレン（２０ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（１．６４ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５０ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−オール（１．０ｇ，４．７６ｍｍｏｌ，ＷＯ２００４０４１８２９号の中の実施例１（出発物質の製造）に記載のように製造される）、４−ヒドロキシ−１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン（１．４４ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．８７ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、窒素の雰囲気下において５℃で徐々に加えた。反応混合物を室温に１８時間暖めた。次に、反応混合物を濾過し、そしてシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（７５／２４／１の後、０／９９／１）の漸増極性混合物で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、真空下で蒸発させて、４−［（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルを白色固体（１．７５ｇ，９３．４％）として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.40 (s, 9H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.60 -3.80 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.92 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.83 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 394.
ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中の４−［（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（３３１ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（１３４．５ｍｇ）の懸濁液に加えた。反応混合物を撹拌し、７０℃で４時間加熱した。得られた沈殿を熱濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩（５６６ｍｇ）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋４０３。
実施例２３
（２Ｒ）−１−［４−（｛４−［３−クロロ−４−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
（方法（ａ））
Figure 0004795952
Ｄ−乳酸を、実施例２２に記載されたのと同じ条件を用いて、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩とカップリングさせて、標題生成物を得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.2 (d, 3H), 1.5-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1-3.50 (m, 2H + H2O), 3.7 - 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.45 (pent, 1H), 4.8-5.8 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.7 - 7.85 (m, 2H), 8.1 (dd, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 475; 融点１４３．６℃。
実施例２４
（２Ｓ）−１−［４−（｛４−［３−ブロモアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
（方法（ａ））
Figure 0004795952
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩を、実施例２２に記載されたのと同様の方法を用いて、Ｌ−（＋）−乳酸とカップリングさせて、標題生成物を白色粉末として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.2 (d, 3H), 1.5-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1-3.60 (m, 2H + H2O), 3.7 - 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.8-7.9 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 501, 503.
出発物質Ｎ−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩は、次のように製造した。
４−［（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルを、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の製造について実施例２１（出発物質の製造）に記載されたのと同様の方法を用いて、３−ブロモアニリンとカップリングさせて、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩を得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6): 1.8-2.1 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 2H), 3.0-3.35 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.88 (m, 1H), 7.38-7.52 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.2 (bs, 2H), 11.7 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 431.
実施例２５
（２Ｒ）−１−［４−（｛４−［３−ブロモアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
（方法（ａ））
Figure 0004795952
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩を、実施例２２に記載されたのと同様の方法を用いて、Ｄ−乳酸とカップリングさせて、標題生成物を白色粉末として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.2 (d, 3H), 1.5-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1-3.55 (m, 2H + H2O), 3.7 - 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.43 (m, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.8-7.9 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 501,503.
実施例２６
（２Ｓ）−１−［４−（｛４−［５−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
（方法（ａ））
Figure 0004795952
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩を、実施例２２に記載されたのと同様の方法を用いて、Ｌ−（＋）−乳酸とカップリングさせて、標題生成物を白色粉末として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.2 (d, 3H), 1.5-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1-3.60 (m, 2H + H2O), 3.7 - 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.3-7.45 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.95 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 475.
出発物質Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩は、次のように製造した。
４−［（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルを、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の製造について実施例２２（出発物質の製造）に記載されたのと同様の方法を用いて、２−フルオロ−５−クロロアニリンとカップリングさせて、Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩を得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.8-2.1 (m, 2H), 2.1-2.35 (m, 2H), 3.0-3.35 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.8-5.0 (m, 1H), 7.4-7.55 (m, 2H), 7.55-7.75 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.22 (bs, 2H), 11.94 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 403.
実施例２７
（２Ｒ）−１−［４−（｛４−［５−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
（方法（ａ））
Figure 0004795952
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩を、実施例２２に記載されたのと同様の方法を用いて、Ｄ−乳酸とカップリングさせて、標題生成物を白色粉末として得た。
1 H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.2 (d, 3H), 1.45-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1-3.55 (m, 2H + H2O), 3.7 - 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.45 (pent, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.25-7.45 (m, 3H), 7.7 (dd, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 475.
実施例２８
（２Ｓ）−１−［４−（｛４−［３−エチニルアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
（方法（ａ））
Figure 0004795952
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩を、実施例２２に記載されたのと同様の方法を用いて、Ｌ−（＋）−乳酸とカップリングさせて、標題生成物を白色粉末として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.2 (d, 3H), 1.45-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1-3.55 (m, 2H + H2O), 3.7 - 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.18 (s, 1H), 4.45 (pent, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.48 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 447.
出発物質として用いられたＮ−（３−エチニルフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩は、次のように製造した。
４−［（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルを、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の製造について実施例２２（出発物質の製造）に記載されたのと同様の方法を用いて、３−エチニルアニリンとカップリングさせて、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩を得た。
1 H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.85-2.1 (m, 2H),2.1-2.3 (m, 2H), 3.0-3.35 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.25 (s, 1H), 4.8-4.95 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.83(s, 1H), 9.22 (bs, 2H), 11.68 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 375.
実施例２９
（２Ｒ）−１−［４−（｛４−［（３−エチニルアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
（方法（ａ））
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩を、実施例２８に記載されたのと同様の方法を用いて、Ｄ−乳酸とカップリングさせて、標題生成物を白色粉末として得た。
1 H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.2 (d, 3H), 1.45-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1-3.55 (m, 2H + H2O), 3.7 - 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.18 (s, 1H), 4.45 (pent, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.47 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 447.
実施例３０
（２Ｓ）−１−［４−（｛４−［３−ブロモ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
（方法（ａ））
Figure 0004795952
Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩を、実施例２２に記載されたのと同様の方法を用いて、Ｌ−（＋）−乳酸とカップリングさせて、標題生成物を白色粉末として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.2 (d, 3H), 1.45-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1-3.55 (m, 2H + H2O), 3.7 - 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.45 (pent, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.48-7.65 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+521.
出発物質Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩は、次のように製造した。
４−［（４−クロロ−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルを、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩の製造について実施例２２（出発物質の製造）に記載されたのと同様の方法を用いて、（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバミン酸 tert−ブチルとカップリングさせて、Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩を得た。
1 H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.85-2.1 (m, 2H),2.1-2.32 (m, 2H), 3.0-3.35 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.83-5.0 (m, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.5-7.65 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.8(s, 1H), 9.15 (bs, 2H), 11.86 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 447.12.
出発物質（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバミン酸 tert−ブチルは、次のように製造した。トリエチルアミン（０．６ｍｌ）を、tert−ブタノール（１０ｍｌ）中の３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（４３８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。次に、ジフェニルホスホリルアジド（１ｍｌ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下で一晩加熱した。その溶液を蒸発乾固させ、そしてトルエンと共沸させた。次に、残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ｉ−ヘキサン（１０／９０）で溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバミン酸 tert−ブチルを白色固体（３３０ｍｇ）として得た。
1 H NMR スペクトル : (CDCl3) 1.5 (s, 9H), 6.4 (s, 1H), 7.1-7.25 (m, 1H), 7.7 (dd, 1H).
実施例３１
（２Ｒ）−１−［４−（｛４−［３−ブロモ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
（方法（ａ））
Figure 0004795952
Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩を、実施例２２に記載されたのと同様の方法を用いて、Ｄ−乳酸とカップリングさせて、標題生成物を白色粉末として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO d6) 1.2 (d, 3H), 1.45-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1-3.55 (m, 2H + H2O), 3.7 - 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.45 (pent, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.48-7.65 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 521.
実施例３２
（２Ｓ）−１−［４−（｛４−［（４−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
（方法（ａ））
Figure 0004795952
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩を、実施例２２に記載されたのと同様の方法を用いて、Ｌ−（＋）−乳酸とカップリングさせて、標題生成物を白色粉末として得た。
1 H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.2 (d, 3H), 1.45-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1-3.55 (m, 2H + H2O), 3.7 - 4.1 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.44 (pent, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.25-7.4 (m, 2H), 7.45-7.65 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); 質量スペクトル : (M+H)+ 475; 融点１４９℃。
出発物質Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩は、次のように製造した。
４−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−オール（５ｇ，１５．６５ｍｍｏｌ，ＷＯ２００１／０７７０８５号に記載のように製造される）を、ＤＭＡ（２００ｍｌ）中に溶解させた。（４−メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（６．５５ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（７．０９ｇ，４６．９５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０℃に撹拌しながら加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、水（２００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）とに分配した。有機層を、水（２ｘ１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、４−（｛４−［４−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（７．２３ｇ，９１．９％）を得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6): 1.4 (d, 9H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.8-2.1 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.65-3.85 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.75-4.9 (m, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+503.
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（１００ｍｌ）を、アセトニトリル（１００ｍｌ）中の４−（｛４−［４−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（７．２３ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を７０℃で１時間加熱後、濃縮して１／２容量とした。得られた沈殿を濾過によって集め、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩を白色固体（４．４２ｇ，７６．３％）として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSO-d6): 1.90-2.10 (m, 2H), 2.10-2.32 (m, 2H), 3.00-3.35 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.90 (m, 1H), 7.36-7.50 (m, 1H), 7.50-7.70 (m, 3H), 8.48 (s, 1H), 8.80(s, 1H), 9.30(bs, 2H), 11.90 (bs, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 403.
実施例３３
（２Ｒ）−１−［４−（｛４−［４−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
（方法（ａ））
Figure 0004795952
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩を、実施例２２に記載されたのと同様の方法を用いて、Ｄ−乳酸とカップリングさせて、標題生成物を白色粉末として得た。
1 H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.2 (d, 3H), 1.45-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1-3.55 (m, 2H + H2O), 3.7 - 4.1 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.43 (pent, 1H), 4.80-4.98 (m, 2H), 7.25-7.4 (m, 2H), 7.45-7.65 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 475; 融点１１８℃。
実施例３４
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン
（方法（ａ））
Figure 0004795952
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン塩酸塩を、実施例２に記載されたのと同様の方法を用いて、Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンとカップリングさせて、標題生成物を白色粉末として得た。
1 H NMR スペクトル : (DMSO d6) 1.4-1.9 (m,5H), 1.9-2.20 (m, 7H), 2.9-3.05 (m, 1H), 3.05- 3.25 (m, 2H), 3.25-3.65 (m, 1H + H2O), 3.75-4.2 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.75-5.0 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.4-7.6 (m, 2H), 7. 8 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+514; 融点１９３℃。
実施例３５
（２Ｓ）−１−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
（方法（ｂ））
Figure 0004795952
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミン（５００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１２８ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２．５ｍｌ）中で撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン（０．３６６ｍｌ，２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃に冷却し、そしてアセトニトリル（０．５ｍｌ）中の（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（０．１６６ｍｌ，１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次に、反応混合物をこの温度で０．５時間撹拌した。水（１．０ｍｌ）および水酸化カリウム（水中４９％ｗ／ｗ溶液０．６４１ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。層を分離し、有機層を酢酸エチル（２．５ｍｌ）で希釈した。水を加えた後、氷酢酸（０．２１０ｍｌ）を加えた。混合物を撹拌し、分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題生成物（２１５ｍｇ，４３％）を白色固体として得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.19 (d, 3H), 1.48 - 1.75 (m, 2H), 1.94 - 2.13 (m, 2H), 3.21 - 3.53 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.78 - 4.06 (m, 2H), 4.40 - 4.52 (m, 1H), 4.83 - 4.99 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.42 - 7.55 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 475.
実施例３６
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン
（方法（ｂ））
Figure 0004795952
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−アミンを、カップリング反応の終了時に水および水酸化カリウムを添加後、層を直接的に分離し、そして実施例３５に記載のように生成物を抽出し且つ単離することを除いて、実施例３５に記載されたのと同様の方法を用いて、３−メトキシプロピオニルクロリドとカップリングさせて、標題生成物を得た。
1 H NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.59 (m, 1H); 1.69 (m, 1H); 2.04 (m, 2H); 2.61 (t, 2H); 3.21 (s, 3H); 3.26 (m, 1H); 3.41 (m, 1H); 3.57 (t, 2H); 3.77 (m, 1H); 3.95 (m, 4H); 4.90 (m, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.53 (m, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 9.63 (s, 1H). 質量スペクトル: (M+H)+489.
実施例３７
医薬組成物
以下に、ヒトでの治療的または予防的使用に用いることができる、本明細書中に定義の本発明（「化合物Ｘ」と称される活性成分）の代表的な医薬剤形を詳しく説明する。
（ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ １００
ラクトース、ヨーロッパ薬局方 １８２．７５
クロスカルメロースナトリウム １２．０
トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５
ステアリン酸マグネシウム ３．０

（ｂ）注射剤Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ ５．０％ｗ／ｖ
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｗ／ｖ
０．１Ｍ塩酸（ｐＨを７．６に調整する）
ポリエチレングリコール４００ ４．５％ｗ／ｖ
１００％までの注射用水
上の組成物は、医薬技術分野において周知の慣用的な手順によって製造することができる。例えば、錠剤Ｉは、それら成分を一緒にブレンドし、その混合物を圧縮して錠剤にすることによって製造することができる。

Claims (36)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0004795952
    ｛式中、
    Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシより、または式：
    Ｑ２−Ｘ３−
    ［式中、Ｘ３はＯであり、そしてＱ２は、アゼチジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（２−４Ｃ）アルキルまたはモルホリノ−（２−４Ｃ）アルキルである］
    を有する基より選択され、そしてここにおいて、
    Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノおよび（２−４Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
    Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個のオキソ置換基を有していてよく；
    ｂが、１、２または３であり；
    Ｒ２が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−４Ｃ）アルキニルより選択され；
    Ｑ１は、ピペリジニルであり；
    ａは、０、１、２、３または４であり；
    Ｗは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシより、および式：
    −Ｘ８−Ｒ１０
    ［式中、Ｘ８は、直接結合でありまたはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１１）より選択され、ここにおいて、Ｒ１１は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１０は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
    を有する基より選択され；
    Ｘ１は、ＣＯおよびＳＯ２より選択され；
    Ｘ２は、式：
    −（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−（Ｑ５）ｍ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑ−
    ［式中、ｍは、０または１であり、ｐは、０、１、２、３または４であり、そしてｑは、０、１、２、３または４であり、
    Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択され、そして
    Ｑ５は、（３−７Ｃ）シクロアルキレンおよび（３−７Ｃ）シクロアルケニレンより選択される］
    を有する基であり、そしてここにおいて、
    基Ｘ２内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、該ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく；
    Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および式：
    Ｑ６−Ｘ９−
    ［式中、Ｘ９は、直接結合でありまたはＯ、Ｎ（Ｒ１６）、ＳＯ２およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）より選択され、ここにおいて、Ｒ１６は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ６は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり；
    但し、Ｘ９が直接結合である場合、Ｑ６はヘテロシクリルであるという条件付きである］
    を有する基より選択され、そして
    但し、ｍ、ｐおよびｑが全て０である場合、Ｚはヘテロシクリルであるという条件付きであり、そしてここにおいて、
    置換基Ｚ内のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、該鎖中への、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯ、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−より選択される基の挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ１７は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
    いずれかの基Ｚ内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基を除いて、該ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
    置換基Ｚ内のいずれのヘテロシクリル基も、１個またはそれを超える置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシより、および式：
    −Ｘ１０−Ｒ１８
    ［式中、Ｘ１０は、直接結合でありまたはＯ、ＣＯ、ＳＯ２およびＮ（Ｒ１９）より選択され、ここにおいて、Ｒ１９は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１８は、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルである］
    を有する基より選択される置換基を有していてよく；
    但し、式Ｉ中の４−アニリノ基が、４−ブロモ−２−フルオロアニリノまたは４−クロロ−２−フルオロアニリノであり、そしてＲ１が、水素または（１−３Ｃ）アルコキシである場合、ａは０であり、そしてＺは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および式Ｑ６−Ｘ９−を有する基より選択されるという条件付きである｝
    を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｒ１が（１−３Ｃ）アルコキシである、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
  3. ｂが、１、２または３であり、そして一つのＲ２が、式Ｉ中のアニリノ基上のメタ（３−）位にあり且つハロゲノである、請求項１または請求項２に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
  4. 式Ｉの化合物中のキナゾリン環上の４位にあるアニリノ基が、３−クロロ−２−ブロモアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、３−エチニルアニリノおよび３−ブロモアニリノより選択される、請求項１または請求項２に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
  5. Ｘ２が、式−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｑ−（ＣＲ１２ａａＲ１３ａａ）−を有する基であり、ここにおいて、
    ｑは、１、２または３であり、
    Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１３ａａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択され、
    Ｒ１２ａａは、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択され、そしてここにおいて、
    基Ｘ２内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、該ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
    置換基Ｘ２内の炭素原子に結合しているいずれのＣＨ３基もまたは２個の炭素原子に結合しているいずれのＣＨ２基も、該ＣＨ３基またはＣＨ２基各々の上に、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
  6. Ｘ２が、式−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｑ−を有する基であり、ここにおいて、
    ｑは、１、２、３または４であり、
    Ｒ１２およびＲ１３は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択され、但し、Ｘ２中の基Ｒ１２またはＲ１３の少なくとも一つは（１−６Ｃ）アルキルであるという条件付きであり、そしてここにおいて、
    基Ｘ２内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、該ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
    置換基Ｘ２内の炭素原子に結合しているいずれのＣＨ３基もまたは２個の炭素原子に結合しているいずれのＣＨ２基も、該ＣＨ３基またはＣＨ２基各々の上に、ヒドロキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される置換基を有していてよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
  7. Ｘ２が、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−、−（Ｃ（Ｒ１２ａ）２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２ａ）２）−および−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ａ）−を有する基より選択され、ここにおいて、
    Ｒ１２ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−４Ｃ）アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
  8. Ｚが、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−６Ｃ）アルコキシ、および式：
    Ｑ６−Ｘ９−
    （式中、Ｘ９は直接結合であり、そしてＱ６はヘテロシクリルである）
    を有する基より選択され、
    但し、ｍ、ｐおよびｑが全て０である場合、Ｚは、環炭素原子によってＸ１に連結したヘテロシクリルであるという条件付きであり、そしてここにおいて、
    Ｚ中のいずれのヘテロシクリル基も、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルおよびホモピペラジニルより選択され、そしてここにおいて、
    基Ｚ内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、ヘテロシクリル環内のＣＨ２基を除いて、該ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−４Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
    置換基Ｚ内のいずれのヘテロシクリル基も、１個またはそれを超える置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノおよび（２−４Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を有していてよい、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
  9. Ｚが、ヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシであり；そして
    ｍ＋ｐ＋ｑの合計が少なくとも１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
  10. Ｘ２が、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ１２ａ）−、−（ＣＨＲ１２ａＣＨ２）−、−（Ｃ（Ｒ１２ａ）２ＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２ａ）２）−および−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ａ）−を有する基より選択され、ここにおいて、
    Ｒ１２ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−４Ｃ）アルキルであり；そして
    Ｚが、ヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
  11. Ｑ１がピペリジン−４−イルであり；
    ａが、０または１であり；そして
    Ｗが、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシより選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
  12. Ｘ１がＣＯである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
  13. 式Ｉ中のキナゾリン環上の４−アニリノ基が、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、３−ブロモ−２−フルオロアニリノ、３−クロロ−２−フルオロアニリノ、３−ブロモアニリノおよび３−エチニルアニリノより選択され；
    Ｒ１が、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシより、または式：
    Ｑ２−Ｘ３−
    ［式中、Ｘ３はＯであり、そしてＱ２は、アゼチジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（２−４Ｃ）アルキルまたはモルホリノ−（２−４Ｃ）アルキルである］
    を有する基より選択され、そしてここにおいて、
    Ｒ１上の置換基内のいずれのヘテロシクリル基も、１個、２個または３個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく；
    Ｚが、ヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシであり；
    Ｑ１がピペリジン−４−イルであり；
    ａが、０または１であり；
    Ｗが各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシより選択され；
    Ｘ１がＣＯであり；
    Ｘ２が、式−（ＣＨＲ１２ａ）−および−（ＣＨ２ＣＨＲ１２ｂ）−を有する基より選択され、ここにおいて、
    Ｒ１２ａは（１−４Ｃ）アルキルであり、そして
    Ｒ１２ｂは、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］−アミノより選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
  14. 式Ｉｄ：
    Figure 0004795952
    ［式中、Ｒ１ｂは、（１−４Ｃ）アルコキシであり、そしてここにおいて、
    置換基Ｒ１ｂ内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、該ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基を有していてよく、または酸素原子に結合していないＲ１内のいずれのＣＨ２基またはＣＨ３基も、該ＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、ヒドロキシおよび（１−３Ｃ）アルコキシより選択される置換基を有していてよく；
    Ｘ２ｂは、式−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨＲ１２）−、−（ＣＨＲ１２ＣＨ２）−および−（ＣＨ２ＣＨＲ１２）−を有する基より選択され、ここにおいて、
    Ｒ１２は、（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−３Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシ−（１−３Ｃ）アルキルより選択され；そして
    Ｚ２は、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ−（２−３Ｃ）アルコキシ、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルおよび１，４−ジオキサニルより選択され；そしてここにおいて、
    Ｚ２−Ｘ２ｂ内のいずれのヘテロシクリル基も、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシおよび（２−３Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を有していてよい］
    を有する、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
  15. Ｚ２がヒドロキシであり、そしてＲ１２が（１−３Ｃ）アルキルである、請求項１４に記載のキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
  16. Ｒ１ｂが（１−３Ｃ）アルコキシであり；そして
    基Ｚ２−Ｘ２ｂ−が、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル、（Ｓ）−１−メトキシエチルおよび（Ｒ）−１−メトキシエチルより選択される、請求項１４に記載のキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
  17. Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−アミン；
    Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（｛１−［（２−メトキシエトキシ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
    Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
    ２−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエタノール；
    Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−｛［１−（エトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−アミン；
    Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
    ３−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１−オール；
    （２Ｓ）−１−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−オール；
    ４−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−２−メチル−４−オキソブタン−２−オール；
    Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［１−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
    ３−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン−１−オール；
    （３Ｒ，５Ｓ）−１−アセチル−５−｛［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−オール；および
    Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（｛１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン
    より選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩。
  18. Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
    ２−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエタノール；
    Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−｛［１−（エトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−アミン；
    （２Ｓ）−１−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；
    ３−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン−１−オール；
    （２Ｓ）−１−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−オール；
    Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−｛［１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
    Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（｛１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
    （２Ｒ）−１−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；
    Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（｛１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
    Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−（｛１−［（２Ｒ）−２−メトキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）キナゾリン−４−アミン；
    （２Ｒ）−３−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−２−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパン−１−オール；
    （２Ｓ）−１−［４−（｛４−［（３−クロロ−４−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；
    （２Ｓ）−１−［４−（｛４−［３−ブロモアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；
    （２Ｓ）−１−［４−（｛４−［３−ブロモ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；
    （２Ｒ）−１−［４−（｛４−［３−ブロモ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；および
    （２Ｒ）−１−［４−（｛４−［３−ブロモアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール
    より選択される式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩。
  19. ２−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエタノール、である、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
  20. （２Ｓ）−１−［４−（｛４−［３−クロロ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール、である、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
  21. （２Ｓ）−１−［４−（｛４−［３−ブロモ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール、である、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
  22. （２Ｒ）−１−［４−（｛４−［３−ブロモ−２−フルオロアニリノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール、である、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
  23. 請求項１〜２２のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。
  24. 医薬組成物であって、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
  25. 薬剤として用いるための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。
  26. ヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
  27. 腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達段階に関与している、ＥＧＦＲチロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防または処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
  28. ヒトなどの温血動物での選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害作用を提供するのに用いるための薬剤の製造における、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
  29. ヒトなどの温血動物での癌の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
  30. 請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体の製造方法であって、
    Ｘ１がＣＯである式Ｉの化合物の製造について、式II：
    Figure 0004795952
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、ａ、ｂおよびＱ１は、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、請求項１に定義の通りである）
    を有するキナゾリンまたはその塩と、式III：
    Ｚ−Ｘ２−ＣＯＯＨ III
    （式中、ＺおよびＸ２は、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、請求項１に定義の通りである）
    を有する酸またはその反応性誘導体とのカップリング；
    そしてその後、必要ならば（いずれの順序でも）、
    （ｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体を、式Ｉの別のキナゾリン誘導体へと変換すること；
    （ii）存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去すること；および
    （iii）式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩を形成すること、
    を含む方法。
  31. 請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体の製造方法であって、
    請求項３０で定義した式IIのキナゾリンまたはその塩と、式IV：
    Ｚ−Ｘ２−Ｘ１−Ｌ１ IV
    （式中、Ｌ１は置換可能な基であり、そしてＺ、Ｘ１およびＸ２は、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、請求項１に定義の通りである）
    を有する化合物との反応；
    そしてその後、必要ならば（いずれの順序でも）、
    （ｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体を、式Ｉの別のキナゾリン誘導体へと変換すること；
    （ii）存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去すること；および
    （iii）式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩を形成すること、
    を含む方法。
  32. 請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体の製造方法であって、
    Ｚが窒素によってＸ２に連結している式Ｉのキナゾリン誘導体の製造について、式Ｖ：
    Figure 0004795952
    （式中、Ｌ２は置換可能な基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、ａ、ｂおよびＱ１は、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、請求項１に定義の通りである）
    を有する化合物と、式ＺＨ
    （式中、Ｚは、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、前に定義の通りである）
    を有する化合物との反応；
    そしてその後、必要ならば（いずれの順序でも）、
    （ｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体を、式Ｉの別のキナゾリン誘導体へと変換すること；
    （ii）存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去すること；および
    （iii）式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩を形成すること、
    を含む方法。
  33. 請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体の製造方法であって、
    モノ−またはジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を有するキナゾリン誘導体の製造について、Ｎ−Ｈ基を含有する式Ｉの該当するキナゾリン誘導体の、ホルムアルデヒドまたは（２−６Ｃ）アルカノールアルデヒドを用いた還元的アミノ化；
    そしてその後、必要ならば（いずれの順序でも）、
    （ｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体を、式Ｉの別のキナゾリン誘導体へと変換すること；
    （ii）存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去すること；および
    （iii）式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩を形成すること、
    を含む方法。
  34. 請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体の製造方法であって、
    Ｒ１がヒドロキシである式Ｉのキナゾリン誘導体の製造について、Ｒ１が（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉのキナゾリン誘導体の開裂；
    そしてその後、必要ならば（いずれの順序でも）、
    （ｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体を、式Ｉの別のキナゾリン誘導体へと変換すること；
    （ii）存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去すること；および
    （iii）式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩を形成すること、
    を含む方法。
  35. 請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体の製造方法であって、
    Ｒ１が、酸素原子によってキナゾリン環に連結している式Ｉのキナゾリン誘導体の製造について、式VI：
    Figure 0004795952
    （式中、Ｒ２、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、ａ、ｂおよびＱ１は、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、請求項１に定義の通りである）
    を有する化合物と、式Ｒ１’ＯＨ
    （式中、Ｒ１’Ｏ基は、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、Ｒ１について請求項１に定義の、酸素連結基の一つである）
    を有する化合物とのカップリング；
    そしてその後、必要ならば（いずれの順序でも）、
    （ｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体を、式Ｉの別のキナゾリン誘導体へと変換すること；
    （ii）存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去すること；および
    （iii）式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩を形成すること、
    を含む方法。
  36. 式II：
    Figure 0004795952
    （式中、Ｒ１、Ｗ、Ｑ１およびａは、請求項１に定義の通りであり；そして
    Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノである）
    を有するキナゾリン誘導体；またはその塩。
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