TW200811132A - Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators - Google Patents

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Dai Cheng
Dong Han
Xu Wu
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200811132 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供一種調節猬狀信號傳導途徑之活性的方法。 洋吕之，本發明提供一種抑制由諸如Ptc功能喪失、猬狀 功能獲得、平滑化功能獲得或Gli功能獲得之表型造成之 異常生長狀態的方法，該方法包含使細胞與足夠量之式工 化合物接觸。 【先前技術】 在胚胎發育過程中，猬狀信號傳導途徑為諸如控制細胞 增殖、分化及組織圖案化的眾多過程所必需。然而，猬狀 信號傳導途徑之異常活性（例如由於增強的活化作用）可具 有病理後果。就此而言，在成人組織中猬狀途徑之活㈣ 用可導致特定類型之癌症’包括(但不限於)腦癌、肌肉及 皮膚癌、前歹<1腺癌（prostrate)、#、經管胚細胞，瘤、騰腺癌 及小細胞肺癌。獨狀信號傳導途徑之增強的活化作用引起 許多疾病之病狀及/或症候。因&，調節獨狀信號傳導途 徑之活性的分子適用作治療該等疾病之治療劑。 【發明内容】 在一態樣中，本發明提供化合物··
120103.doc 200811132 其中 Υ1&Υ2獨立地選自N及CR10 ;其中R10係選自氫、鹵基、 Cu烧基、鹵代Ci-6烧基、C〗·6烧氧基、画代c1-6烧氧基 及-OXNRi〇aRi〇b ;其中R10a及R10b獨立地選自氫及c1-6^ 基； I係選自氰基、鹵基、Cw烷基、鹵代Cw烷基、Cw烷 氧基、鹵代Cw烷氧基、C6-10芳基、二曱基-胺基、（^_6烷 基-硫基及視情況經高達2個Cw烷基取代之C3_8雜環烷基； R2及Rs獨立地選自氫、氰基、鹵基、Cu烷基、鹵代Cu 烷基、C〗-6烷氧基、鹵代Cw烷氧基及二甲基胺基； R3及R4獨立地選自氫、鹵基、氰基、Ci6烷基、鹵代Ci6 烷基、Cw烷氧基及鹵代Cw烷氧基；或化1及112或111及115連 同其所連接之苯基一起形成C5_10雜芳基； R6及R7獨立地選自氫、Cl-6烷基、鹵代Cl-6烷基、Ci 6烷 氧基及li代Cw烷氧基；其限制條件為R6及R?不同時為 氫； R8係選自鹵基、Cw烷基、鹵代Cl-6烷基、Ci 6烷氧基及 鹵代Ci-6烷氧基； R9 係選自-s(o)2ru、_c(0)Ru、-0Rn、-NRi2aRi2b 及_Rn，其中Ru係選自芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷 基；Rm及RUb獨立地選自Ci6烷基及經羥基取代之Ci6烷 基； 其中R9之該等芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基可視情 況經1至3個獨立地選自Cw烷基、函代Cl-6烷基、Cl_6烷氧 120103.doc 200811132 基、鹵代C!-6烧氧基、C6_10芳基-C〇-4烧基、C5-10雜芳基-C〇_4 烧基、C 3 · 1 2故烧基及〔3-8雜壤烧基之基團取代； 其中R9之該芳基·烷基取代基視情況經1至3個獨立地選 自鹵基、Ci-6烷基、鹵代Ci-6烷基、Cw烷氧基、鹵代Cw 烷氧基及甲基-哌嗪基之基團取代；及該等化合物-氧 化物衍生物、前藥衍生物、受保護之衍生物、個別異構體 及異構體之混合物，及該等化合物之醫藥學上可接受之鹽 及溶劑合物（例如水合物）。 在第二態樣中，本發明提供醫藥組合物，其含有式工化 合物或其N-氧化物衍生物、個別異構體及異構體之混合 物；或其醫藥學上可接受之鹽，混合有一或多種適合的賦 形劑。 在第三態樣中，本發明提供治療動物之疾病的方法，其 中調節獨狀途徑活性可預防、抑制或緩解該等疾病之病狀 及/或症候，該方法包含向該動物投與治療有效量之式工化 ( 纟物或以·氧化物衍生個別異構體及異㈣之混合 物；或其醫藥學上可接受之鹽。 在第四態樣中’本發明提供式】化合物在製造供治療動 物之疾病用之藥劑中的料，其中獨狀途徑活性引起該疾 病之病狀及/或症候。 在第五悲樣中，本發明提供用於製備式Ζ化合物及其 氧化物衍生物、前藥衍生物、受保護之衍生物、個別異構 定義/、構體之此合物及其醫藥學上可接受之鹽的方法。 120103.doc 200811132 作為一基團或其他基團（例如鹵代烷基及烷氧基）之結構 元件之”烷基，，可為直鏈或支鏈的。Ci·4烷氧基包括甲氧 基、乙氧基及其類似基團。鹵代烷基包括三氟甲基、五氟 乙基及其類似基團。 芳基思明έ有6至1 〇個環碳原子之單環或稠合雙環芳 族環系統。例如，芳基可為苯基或萘基，較佳為苯基。 '伸芳基"意謂衍生自芳基之二價基團。 ”雜芳基"係如上對芳基所定義者，其中環成員之一或多 者為雜原子。例如，雜芳基為如由碳原子所示（但此 =碳原子可由雜原子置換）的最少5個成員。因此，A，雜 方基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基"f喏啉基、喹啉基、 苯幷呋喃基、苯幷哌喃基、苯幷噻喃基、苯幷以，3]二氧雜 戊％、咪唑基、苯幷_咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑 土 …心坐基、二唾基、四嗤基、σ比嗤基、嗟吩基等。
烷基”意謂含有所示數目之環原子的飽和或部分不飽 和單環、稠合雙環或橋接多環系統。例如，環烷基包 括％丙基、環丁基、環戊基、環己基等。 如本申請案中所定義，”雜環烧基，，意謂環烧基，其限制 條件為所示之環碳的一或多個係由選自-〇一^==氺1 产_c(〇)-、_s·、_s(〇)_或_s(〇)2_之部分置換，其中R為 虱、C〗·4烷基或氮保護基。例如，如本申請案中所用以描 述本發明化合物之C3-8雜環烷基包括嗎啉基…比咯啶基、 啦略咬基-2’、旅嗓基ϋ基ϋ基_、i，心二氧 雜雜-螺[4.5]癸基、硫代嗎琳基、硫基嗎琳基、確 120103.doc 200811132 醯基嗎啉基等。 鹵素（或鹵基）較佳表示氟或敗’但亦可為演或_。 ’’猬狀功能獲得π係指Ptc基因、猬狀基因或平滑化基因之 異常改變或突變’或該等基因之表現量之降低（或喪失）， 其‘致類似於細胞與知狀蛋白質接觸之表型，例如獨狀途 徑之異常活化作用。功能獲得可包括Ptc基因產物調節GU 基因（例如Glil、Gli2及Gli3)之表現量之能力喪失。亦用於 本文中之術#吾’’獨狀功能獲得”係指任何類似細胞表型（例如 呈現過度增殖）’其係由於在獨狀信號轉導途徑中任一處 之變更而發生，該變更包括（但不限於）猬狀自身之改變或 大變。例如’具有異常高增殖率之腫瘤細胞由於獨狀信號 傳導途徑之活化作用而具有猬狀功能獲得表型，即使是在 謂狀未於該細胞中突變之情況下。 修補（patched)功能喪失"係指ptc基因之異常改變或突 變’或該基因之表現量的降低，其導致類似於細胞與猬狀 蛋白質接觸之表型，例如，猬狀途徑之異常活化作用。功 能喪失可包括Ptc基因產物調節Gli基因（例如Glil、Gli2及 Gh3)之表現量之能力喪失。 ’’Gli功能獲得”係指Gli基因之異常改變或突變，或該基 因之表現量的增加，其導致類似於細胞與猬狀蛋白質接觸 之表型’例如，猬狀途徑之異常活化作用。 ”平滑化功能獲得"係指Smo基因之異常改變或突變，或 該基因之表現量的增加，其導致類似於細胞與猬狀蛋白質 接觸之表型，例如，猬狀途徑之異常活化作用。 120103.doc -10- 200811132 π治療’’係指緩解式、士 解或減輕疾病及/或其伴隨症狀之方法。 本發明係關於由源& |、 月狀、Ο補（Ptc)、gii及/或平滑化調節 之信號轉導途徑可由式I化合物來調節的發現。 【實施方式】 較佳實施例之描述 在一實施例中，關於式！化合物，ML係選自狀 CR,“其中Rl。係選自氫、甲基、氟、氯、溴、二甲基胺 基-乙^基及三氟甲基；獨立地選自纟、甲基、 乳、氟、漠、三氟甲基及甲氧基；其限制條件為〜及^不 同時為氫；且RS係選自氟、氣、甲基及三氟甲基。 在另一實施例中，Rl係選自氰基、氯、氟、甲基、乙 基、第三丁基、丙基、異丁基、異丙基、異丙氧基、丁氧 基、甲氧基、二甲基-胺基、乙氧基、甲基_硫基、苯基、 二氟甲基、三氟甲氧基及視情況經高達2個甲基取代之哌 嗪基；R2及R5獨立地選自氫、氯、氟、氰基、甲基、二敦 甲基、異丙氧基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基及二甲基 胺基；且R3及R4獨立地選自氫、氣、甲基、甲氧笑及& 基；或1^及112或心及化5連同其所連接之笨基一起形成啥。若 琳基。 在另一實施例中，R9係選自-S(0)2Ru、-〇Ru、- 、-NR12aR12b及-Rii ;其中Ru係選自硫代嗎琳基、石备酿臭 嗎琳基、硫基嗎淋基、嗎琳基、環己基、苯基、氮庚 烧-1-基、2-氧派11 秦-1-基、1，4-氧氮雜環庚燒-心臭 咬-1-基、四氫-2Η-^ ϋ南-4-基、旅唆-3-基、α辰嘻美、σ比各 120103.doc -11 - 200811132 啶基及1，4-二氮雜環庚烷-；μ基；尺⑴及尺…獨立地選自異 丁基及羥基-乙基；其中R9之該等硫代嗎啉基、磺醯基嗎 啉基、硫基嗎啉基、嗎啉基、環己基、苯基、氮雑環庚 烷-1-基、2-氧哌嗪_丨-基、丨，4_氧氮雑環庚烷_4•基、哌 啶-1-基、四氫-2H-哌喃-4-基、哌啶-3-基、哌嗪基、吡咯 σ疋基或1，4- 一氮雜環庚烧_ 1 -基可視情況經1至3個獨立地選 自以下各基之基團取代：曱基、乙基、甲氧基、苄基、噻 吩基-甲基、吼啶基-甲基、苯幷[d][1，3]間二氧雜環戊烯_6一 基及2,3-二氫苯幷[b][l，4]二氧雜環己烯_7_基；其中&之該 苯基或苄基取代基視情況經1至3個獨立地選自以下各基之 基團取代：甲氧基、乙氧基、甲基_哌嗪基、甲基、三氟 曱氧基、氯、氟及三氟曱基。 較佳之式I化合物係選自4，-氰基曱基_聯苯_3_曱酸[4一 (嗎啉-4-磺酿基）-苯基]-醯胺、4’-氰基-6-甲基-聯苯_3_曱酸 [6-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基）-吡啶-3-基]-醯胺、4，_氰基_2_甲 基-聯苯-3 -甲酸（6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶_3-基）_醯胺、4，_ 甲氧基-2-甲基-聯苯-3-甲酸（6-氮雜環庚烷—^基―吡啶 基）-醯胺、4’-甲氧基-2 -甲基-聯苯_3_甲酸（4_環己基_苯基）_ 醯胺、4’_甲氧基-2-甲基·聯苯_3_甲酸[6·(2-甲基_嗎啉-4-基比咬-3-基]-醢胺、4 - 一甲基胺基-2-甲基-聯苯_3_甲酸 (4-環己基-苯基）-醯胺、4’-二曱基胺基甲基-聯苯-3_甲 酸（4 -嗎琳-4 -基-苯基）-醯胺、6 -氯-4’-二甲基胺基_聯苯_3_ 甲酸（6-[1，4]氧氮雑環庚烧-4-基-啦咬-3-基）-醯胺、6 -氯- 4，· 二甲基胺基-聯苯-3-甲酸（6-嗎啉-4-基-吡啶_3_基）_醯胺、 120l03.doc •12- 200811132 6-氯-4’-二甲基胺基-聯苯_3-甲酸（6-氮雜環庚烷-基-吡 啶-3-基）-醯胺、6_氯_4，_甲氧基-聯苯-3-甲酸[6_(孓甲基_嗎 啉基）_吡啶-3-基]·醯胺、6-氯-41-甲氧基_聯苯-3_甲酸 (6-Π，4]氧氮雑環庚燒、‘基/比啶-3-基）-醯胺、6-氯-4，-甲氧 基-聯苯-3-甲酸（6_氮雜環庚烷·卜基-吡啶_3_基>醯胺、6_ 氯-4’-甲氧基_聯苯_3_甲酸（6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）_醯胺、 4’-甲氧基-6-曱基-聯苯_3_甲 ——计職 胺、4’-f氧基_61基_聯苯小甲酸（6·[Μ]氧氮雜環庚 炫-4-基-吡啶-3-基）-醯胺、4’-甲氧基-6«甲基-聯苯_3_甲妒 [6_(2_甲基-嗎啉·4-基）_吡啶_3-基]-醯胺、4，·二ρ基胺美6 甲基-聯苯-3-甲酸[6_(2·甲基_嗎啉_4_基）_吡啶_3•基]_醯 胺、4，-二^基胺基_6_f基-聯苯小甲酸㈣，4]氧氮^環庚 烷-4-基-吼啶-3-基）-醯胺、4，_二甲基胺基甲基-聯苯3 本-3-甲酸（6-氮雜環庚烧.吼咬_3•基）_酿胺、4,· 基-6-甲基-聯苯_3_甲酸(6_氮雜環庚烷·“基“比啶_3 胺、6-甲基-4、甲基硫基-聯苯_3_甲酸(6_氮雜環庚二·基 终3-基)-醯胺、4，_二甲基胺基基，笨·” 雜環庚烷-1-基-吡啶_3_基）_醯胺、6 虱 苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷基_吡 ：a’4’1 ]聯三 甲基-聯苯酸(6_氮雜環庚…-基)，胺、3，·氯·6-2，，4，_二氯冬甲基_聯苯 V:，咬《基)_醯胺、
文虱雜環庚泸Ί甘L 基)醯胺、2、氣·6·甲基-聯苯_3_ _心·:基-吡咬·3- 响啶-3-基)-醯胺、3，_氣_6·甲基 广甲、環庚烷小基· 甲酸（6-氮雜環庚 120l03.doc -13- 200811132 醯胺 !，，4, 烷基-啦啶·3_基）_ (6_氮雜環庚燒小基，„定、3其'·ϋ甲基，苯_3甲酸 氟甲基·聯苯醯胺、Κ氣4 β ”个〕甲酸（6_氮 軋^甲基-4，_三 胺、64’ -审：M： 及庚燒-1 _其机 ，_ 一甲基_聯苯-3·甲萨 土匕啶、3-基）-醯 基）_酸胺、4，-乙基-6-甲基i卜氮雜環庚燒七基“比咬-3_ 基比咬_3_基），胺、4，-第三…3-甲酸（6_氮雜環庚烧-1- 氮雜環庚烷小基_吡啶_3 :丁基+甲基-聯笨-3-甲酸(6_ 苯I甲叫氮雜環庚院：：醯胺、6_甲基 < 丙基_聯 基-6·甲基· +甲叫^:⑼·醯胺、4，_異丁 胺、異丙基龍雜被庚烧小基m基）_醯 咬-3-基)_酿胺、6,二 烷·1-基-终3-基)，胺、甲3·甲酸(6-氮雜環庚 氮雜環庚m3_二甲基-聯笨-3-甲酸⑹ 疋 I)、驢胺、6-甲其-4，一& 聯苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷· -亂甲基- 甘，· 基-比咬-3_基）_醯胺、& 基-3 _三氟甲基_聯苯_3_甲 -甲 …“ 本甲馱(6_氮雜環庚烷-1-基1啶， v〆 基6-甲基_3,，5._雙三氟甲基_聯苯_3_甲酸 丄 庚烷-1-基-吡啶-3_基）_醯胺、 虱雜壤 異丙乳基-6-甲基-聯絮 曱酸（6-祕喊燒」去•基）醯胺、3,乙氧基-基-聯苯·3·甲叫氮雜環庚〜基w基）_酸胺甲 2,，6，-二甲氧基―6·甲基-聯苯I甲酸(6-氮雜環庚烧-K基J 啶-3-基)-醯胺、6_甲基-4，·三氟甲氧基_聯苯·3_甲酸： 環庚烧小基“㈣_3_基）_酿胺、6曱基_3，三氟甲氧基， 苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷基-吡啶冬基)·醯胺、6_甲義_ 聯苯-3-甲酸（4-嗎啉_4_基-笨基）_醯胺、4,_甲氧基甲武 120103.doc -14. 200811132 聯苯-3_甲酸（4 -嗎淋-4 -基_苯基）-醯胺、曱氧基-6-曱基_ 聯苯-3-曱酸（4-嗎淋-4-基-苯基）-醢胺、4 -(2-—甲基胺基_ 乙氧基）-6-甲基-聯苯-3-曱酸（4-嗎啉-4-基-苯基）_醯胺、3，-二曱基胺基-6-甲基_聯苯_3-甲酸（4-嗎啉-心基-苯基 > 醯 胺、4，-氟-6-甲基-聯苯曱酸（4-嗎啉基-苯基）_醯胺、 3，-氟-6-甲基-聯苯小甲酸（4_嗎淋冬基-苯基）過胺' 2，· 氟冬甲基-聯苯-3-甲酸（4_嗎啉4备苯基）_醯胺、4_甲 基-N-(4-嗎啉-4-基-苯基）_3_喹喏啉-6-基-苯甲醯胺、6_甲 基-4,-(4-曱基-哌嗪-1-基）_聯苯甲酸（‘嗎啉基-苯基）_ 醯胺、2，-氰基-6-甲基-聯苯甲酸（4_嗎啉基-苯基）_醯 胺、3，-氰基-6-甲基·聯苯甲酸（4_嗎啉基·苯基）_醯 胺、4，-氰基-6-甲基-聯苯甲酸（641，4]乳氮雑環庚烧_4· 基-吼啶-3-基）-醯胺、4，-氰基-6-甲基-聯苯甲酸（6-氮雜 環庚烧-1-基-吼淀-3-基）-蘸胺、4’_氰基-6_甲基-聯苯-3-甲 酸[6-(2-甲基·嗎啉-4-基）-吡啶基]-醯胺、4’-氰基-6-甲 基-聯苯_3_甲酸（3,4,5,6-四虱_2H_[1，2’]聯σ比咬-5’-基）_醯 胺、4，-氰基-6-甲基-聯苯小甲酸（6·嗎啉-4-基“比啶-3-基）_ 醯胺、4，-氰基-6-甲基-聯苯甲酸[6_(4_甲基-派嗪-1-基）-吡啶-3-基]-醯胺、4，-氰基甲基-聯苯_3·甲酸（4-嗎啉-4-基-苯基）-酿胺、4，-氰基甲基-聯本-3 -甲酸（3-氟_4_嗎 琳-4-基-苯基）_醯胺、4’-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸（3·氣_4_ 嗎琳-4-基-苯基）_醯胺、4匕氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸 (3-溴-4-嗎琳-4-基-苯基）·醢胺、4’·氰基-6·甲基-聯笨-3-甲 酸（3 -甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）_醯胺、4’_氰基-6-甲基-聯 120103.doc -15- 200811132 苯-3-甲酸（4-嗎啉-4、基 一 您夂二鼠甲基-苯基）_醯胺、 基-6-甲基_聯苯-3_甲峻（4 其 虱 己基-本基）_醯胺、4，_氰 甲基-聯笨-3_甲酸聯笨、土 _6_ t基醯胺、4，-氰基_6_甲基_聯 甲酸（4，-甲氧基-聯苯、4_λ 本 基）-醯fe、4，-氰基·6_曱基·聯 甲酸[4-(4-苄基-哌嗪、Κ& ^本·3· 基l·本基]-6&胺、4，_氰基_6_甲 苯冬甲酸[4价定，驢基）·苯基醯胺、4，-氰基·6^Α 聯苯-3-甲酸醯基）_苯師醯胺、γ 甲氧基-聯苯-3_甲酸（6、Μ 虱基-6- 胺、4f-氰基-2-甲氧基、脾#。 丞h隨 饮 —聯术_3_甲酸（6-氮雜環庚烷-!-基吡 啶-3-基）-醯胺、4，-氰基 基比 ^ ^ 甲基-聯本-3-甲酸（6-氮雜環洛 燒-1-基_口比淀-3-基）-驢脸 ^ 庚 ^氟甲氧基-6-甲基-聯笨_3 甲酸（6-氮雜環庚烧-1、基 _ 、比啶-3-基）_醯胺、4匕異丙氧 甲基-聯苯-3-甲酸（6_氣雜環 虱基-6- 4，-丁氧基-6-曱基-聯笨足 ；1胺、 ^ ^ 次（_氮雜環庚炫<-1-基比咬_3_ 基）-醯胺、3 -氣-4、甲夤Α .^ t . ot. ^ 虱基·6·甲基-聯笨-3-曱酸（6-氮雜環 庚烷-1-基-吡啶-3-基）醯胺、 ， 衣 苯_3_甲酸（6-虱雜環庚 聯 庾沉_1-基_吡啶_3_ 胺、 基-2-甲基-聯苯甲酸「4彳碲& " 鼠 « Λ « MX ^ ι啶-1—磺醯基）-苯基l·醯胺、4，_ 氣基-6-氟-聯本-3 -甲酿& % 氏啶-1·磺醯基）-苯基]·醯胺、6_ >臭-4-鼠基-聯本、3、甲酸[4 γ〆 甲[-(哌啶-i-磺醯基）-苯基]-醯胺、 41-乱基-6-甲基-聯笨_3_甲 L ^ 0 [6_(4·苄基-[1，4]二氮雜環庚 烷_1_基）-吡义-3、基]_醯胺、4，& (4“塞吩_3_基甲基 ·鼠基+曱基-聯苯-3·曱駿[6· ^ A。 虱雜環庚烷-1-基）-吡啶-3-基]_醯 胺、4，·氰基-2-曱基_ 丞） 土〗醞 曱酸[6_(2,6-二甲基·嗎啉·4_ 120103.doc ' 16. 200811132 基）比定3-基]-酿胺、4 [6-(2,6-二甲& s 虱基-2-曱基-聯笨_3_甲酸 醯胺、2-曱義4 一 ，—甲基-嗎琳I基）%啶-3-基]- 嗎琳-4-基)：二三氟甲氧基·聯苯_3·甲酸[6-(2,6_二甲基 疋'3 -基]-酿胺、4、备且ο田盆咖 [6-(2·甲基-嗎啉 -虱土 _ _ 土 -聯苯-3-曱酸 苯-3-甲酸[4十)_終3都酿胺、4，·氰基I氣聯 甲其(辰咬小項醯基）·笨基]_酿胺、4，-氰灵6-# 甲基-聯本i甲酸[4-(㈣ 土 - 二乱 基 甲基-聯货 s醯基）·本基l·醯胺、4、氰 本-3-甲酸[6-(4·^比岭4 |田Α M 庚烷_1-基）1吟 定_4_基甲基屮，4]二氮雜環 [6-(4,啶_3、美基]酏胺、4、氰基冬甲基-聯苯-3-曱酸 醯胺、4，-氰其？基[M]一氮雜環庚比咬冬基]- 基HU]二氮^甲基^苯^甲酸{6*(2,6_二甲氧基-节 ’、隹環庚烧基]也 甲基，苯-3田 足3幻㈣、4，-虱基冬 不^曱酸{6-[4_(2-乙氣美：¾:美、ri 41卜 烧+基基，4]二氮雜環庚 Μ “ 疋-3_基}·醯胺、4，_氰基-6-甲基-聯苯_3_甲酸 基-哌嗪-1·基）_苄基HM]二氮雜環庚烷4· } ~ uth ^ _ _基）-醯胺、4’-氰基-6-甲基-聯笨-3_甲酸 {6-[4-(4_尹氧基_2,3_二甲基-苄基Hl，4]二氮雜環庚烷 ]比唆_3·基卜醯胺、4’-氰基-6-甲基-聯苯_3_甲酸 (6 [4、(2,3·二氫 '苯幷[I，4]二氧雜環己烯_6_基甲基）-[1，4]二 氮雜環庚烷-1_基]_吡啶-3-基}-醯胺、4，-氰基-6-甲基-聯 笨甲酸[6-(4-吡啶基甲基41，4]二氮雜環庚烷-1-基）-定、基]-酿胺、4，_氣基-6-曱基-聯苯-3-甲酸[6-(4 -苯幷 [1’3]間二氧雜環戊烯_4-基甲基-[1，4]二氮雜環庚烷-^基分 120103.doc -17- 200811132 吡啶-3-基]_醯胺、4 氟甲氧基-节基）_亂基、6·甲基-聯苯甲酸{6-[4-(2-三 胺、41教其 [1,4]一氮雜環庚烷-1-基]-n比啶-3-基}-醯 基）例；：61基_聯笨·3·甲酸（6仰·二甲基胺基-节 甲基-聯二rt庚烧-1都…_基}-酿…^ 雜環廣产_彳 M6-[4_(2·氯-5-三氟曱基-节基H1，4K氮 甲:兀·基]·°比咬_3_基卜醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(2 3 - ^ 一 一氣-节基ΜΜ]二氮雜環庚烷-1-基]-吡 * #土 }隨月女、4·-氰基-6-甲基-聯苯-3·甲酸{6-[心(2_氯-4-說节基Hl，4]二氮雜環庚烷·卜基卜吼啶ι基卜醯胺、 氰^6-甲基，苯^甲酸{H4_(2,6_u基叩⑷二氮 雜％庚烧小基]』比咬+基卜醯胺、2_氣_4，_氛基-聯苯冬甲 叩十底咬〜黃醯基 > 苯基l·醯胺、4，-氰基冬三氣甲基-聯 苯3甲酉夂[6-(2,6-二甲基嗎啉-4-基）^比啶i基]·醯胺、2_ 氯本氰基，苯I甲酸[6_(2,6_二甲基，啉_心基p比啶I 基卜酿胺、氰基-心乙基聯苯-3-甲酸[6-(2,6-二甲基-嗎 啉-4-基）-比啶_3_基卜醯胺、4，_氰基_6_甲基-聯苯曱酸 {6_[4_(3_氟-节基）-哌嗪小基卜比啶-3-基卜醯胺、4，_氰 基-6-甲基-聯苯_3_甲酸{6_[心(2_三氟甲氧基_节基)_哌嗪 基l·吡啶_3-基卜醯胺、4，_氰基冬甲基-聯苯_3_甲酸 (6-[4-(3-氯-节基）_哌嗪小基]_σ比啶·％基卜醯胺、4，_氰 基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6_[4-(4-異丁基·苄基）_哌嗪基]· 吡啶_3_基卜醯胺、4，·氰基甲基-聯苯-3-甲酸{6_[4·(4·第 三丁基-苄基）-哌嗪_1-基卜，比啶_3_基卜醯胺、4，_氰基_6_甲 基-聯苯-3-甲酸{6-[4八7-甲氧基-苯幷[^]間二氧雜環戊 120103.doc -18- 200811132 稀-5 -基甲基）-派嗓-1 -基]-°比咬-3 -基}-酿胺、4 ’ -鼠基-6 ·甲 基-聯苯-3-甲酸[6-(4 -节基-旅嗓-1-基）-ϋ比17定-3-基]-酿胺、 4’-氰基-6-甲基-聯苯-3-曱酸[6-(4-吡啶-3-基曱基-哌嗪-1-基）-°比σ定-3 -基]-酿胺、4 ^乳基-6 -甲基-聯苯-3 -曱酸 {6-[4-(4-二氟甲氧基-苄基）-哌嗪_1_基]-吼啶-3-基}-醯胺、 4’ -鼠基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(4-氛基-节基）-派嘻-1-基]-0比ϋ定-3-基}-驢胺、4^鼠基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[6·(4-喧 琳-5 -基甲基-旅唤-1 -基）-°比0定-3-基]-酿胺、4’ -氮基-6-甲基_ 聯苯-3-甲酸[6-(4·吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基）-吡啶-3-基]-醯 胺、4* -氣基-6-曱基-聯苯-3-甲酸[6-(4 -π比咬-2-基甲基-旅 嗪-1-基）-吡啶-3-基]-醯胺、4’-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸 {6-(^4-(4-11米σ坐-1-基-节基）-派σ秦-1-基]-π比咬-3-基}-酿胺、 4’-氰基-6-甲基-聯苯-3-曱酸{6-[4-(3-氰基-苄基）-哌嗪-1-基]_。比啶_3-基}-醯胺、4·-氰基-6-甲基-聯苯-3-曱酸[6-(4·異 喹啉-5-基曱基-哌嗪-L·基）-吡啶-3-基]-醯胺、（R)-2-甲 基-N-(6-(2-甲基嗎啉基）吼啶-3_基）-4·-(三氟甲氧基）聯 苯-3-甲醯胺、4’-氰基-2-甲基-N-(6-磺醯基嗎啉基吡啶-3-基）聯苯-3-甲醯胺、（S)-4’_氰基-2-甲基-N-(6-(2-曱基嗎啉 基）吡啶-3-基）聯苯-3-甲醯胺、（R)-6-氯-N-(6-(2-甲基嗎啉 基）吼啶-3·基）-4’-(三氟甲氧基）聯苯-3-甲醯胺、4’-氰基-2-甲基-N-(6-亞磺醯基嗎啉基吡啶-3-基）聯苯-3-甲醯胺、4’-氰基-N-(6-(二異丁基胺基）吡啶-3-基）-2-甲基聯苯-3·甲醯 胺、4’·氰基-N-(2-((2S，6R)-2,6-二甲基嗎啉基）嘧啶-5-基）-2-甲基聯苯-3-甲醯胺、N-(2-((2S，6R)-2,6·二甲基嗎啉 120103.doc -19- 200811132 基）嘧啶-5-基）-2-甲基-4’-(三氟甲基）聯苯_3_甲醯胺、 N-(2-((2S，6R)_2,6-二曱基嗎琳基）嘧啶-5_基）_2•曱基_4，_(三 氟甲氧基）聯苯-3-甲醯胺、N-(2-(雙（2-羥基乙基)'"胺基）嘧 啶-5-基）-2-甲基-4’-(三氟曱氧基）聯苯_3_甲醯胺、2_甲 基-N-(6-(四氫_2Η·哌喃_4_基氧基）吼啶_3_基）·4, ·（三氟甲氧 基）聯苯-3_甲醯胺、Ν-(5-氣-6_((2S，6R)_2,6_二甲基嗎啉基） 吼啶-3·基）-2-甲基-4，-(三氟甲氧基）聯苯_3•甲醯胺、 N-(6-((2R，6S)-2,6-二甲基四氫·2H_ 哌喃 _4_ 基）吡啶 _3-基）_2-甲基-4’-(二氟甲氧基）聯苯-3-曱醯胺、义（6_(4_乙基哌嗪-；1_ 羰基）吡啶-3-基）-2-甲基-4，-(三氟甲氧基）聯苯_3•甲醯胺、 2-甲基-N-(6-(2-氧。辰唤-1-基）ϋ比咬_3-基）_4，_(三氣甲氧基）聯 苯-3-甲醯胺、2_甲基-Ν·(6-(1-(吡啶_4_基甲基）哌啶-4•基） 吡啶-3-基）-4，-(三氟甲氧基）聯苯-3_甲醯胺、入甲 基-Ν-(6-(2-側氧基-4-(吡啶-4-基甲基）哌嗪-；1_基）吡啶_3一 基）-4 -(二氟甲氧基）聯苯-3-甲醯胺、2_甲基_n-(6-(1-(°比 啶-4-基甲基）哌啶_3_基）吡啶_3_基）-4，_(三氟甲氧基）聯苯_3_ 甲醯胺、N-(6-(l-乙基哌啶-、基）吡啶_3_基）—2_甲基_4，_(三 氟甲氧基）聯苯-3-甲醯胺&N_(6_((2R，6S)_2,6_二甲基嗎啉 基）吼咬_3·基）-2-曱基_4，_(三氟曱氧基）聯苯小曱醯胺。 因此，特定地涵蓋干擾獨&、ptc或平滑化信號轉導活 性之態樣的式1化合物將同樣能夠抑制正常細胞及/或具有 修補功能喪失表型、猬狀功能獲得表型、平滑化功能獲得 表型或Gh功賴得表型之細胞的增殖（或其纟生物後果）。 口此在某t例中涵蓋：此等化合物可適用於抑制正 120103.doc •20· 200811132 常細胞之猬狀活性，例如不具有活化猬狀途徑之基因突變 的細胞。在較佳實施例中，該等化合物能夠抑制較佳特定 地在目標細胞中之猬狀蛋白質之至少一些生物活性。 因此，本發明之方法包括式I化合物之用途，其在調節 廣泛細胞、組織及器官（包括正常細胞、組織及器官）之修 復及/或功能效能中以及彼等具有Ptc功能喪失、猬狀功能 獲得、平滑化功能獲得或功能獲得之表型者中，諸如 藉由抑制平滑化或信號途徑之下游組件的活化作用來促進 獨狀信號傳導之Ptc抑制。例如，本發明方法在以下範圍 内具有治療及美容應用：調節神經組織、骨及關節形成及 修復，調節***發生，調節平滑肌， 起源的其他器官，調節造血功能，調節皮膚及肝毛及= 等。此外’本發明方法可在培養所提供之細胞上（活體外） 或在整體動物中之細胞上（活體内）執行。 在另一實施例中 失、猬狀功能獲得、 型的上皮細胞。例如 本發明方法可處理具有Ptc功能喪 平滑化功能獲得或Gli功能獲得之表 ’本發明方法可用於治療或預防基底 細胞癌或其他猬狀途徑相關之病症 在某些實施例中’式1化合物可藉由與平滑化或其下游 蛋白質結合來抑制猬狀途徑之活化作用。在某些實施例 中’本發明之拮抗劑可藉由與修補結合來抑制獨狀途徑之 活化作用。 在另 較佳實施例中 不知明方法可用作惡性神經管胚 細胞瘤及其他原發性CNS惡性神經外胚層瘤的治療方案之 120103.doc 200811132 一部分。 、在另一態樣中，本發明提供醫藥製劑，#包含作為活性 成份的諸如式I化合物之猬狀信號傳導調節劑、Pk促效 劑、平滑化拮抗劑或諸如本文中所述之下游猬狀途徑蛋白 質拮抗劑，上述各物係以足以抑制活體内Ptc功能喪失、 猬狀功能獲得、平滑化功能獲得或Gli功能獲得之增殖或 其他生物後果之量來調配。 使用式I化合物、修補促效劑、平滑化拮抗劑或下游猬 狀途徑蛋白質拮抗劑之本發明治療對於人類及動物受檢= 均可有效。本發明可應用於之動物受檢纟包括作為寵物或 出於商業目的飼養之家畜及牲口。實例為犬、貓、牛、 馬、綿羊、諸及山羊。 藥理學及功效 本發明提供可用於抑制猬狀信號傳導途徑之活化作用， 例如，抑制由諸如Ptc功能喪失、猬狀功能獲得、平滑化 功能獲得或Gli功能獲得之表型所造成的異常生長狀態之 方法及化合物，該方法包含使細胞與足以促進正常活 性、拮抗正常猬狀活性、拮抗平滑化活性或拮抗Gli活性 之量的式I化合物接觸以例如逆轉或控制異常生長狀態。 信號傳導分子之猬狀家族成員介導脊椎動物發育期間之 許多重要的短距及長距圖案化過程。圖案形成係胚胎細胞 所藉以形成分化組織之有序空間排列的活動。較高級生物 體之貫體複雜性係在胚胎發生期間經由細胞内譜系及細胞 外信號傳導之相互影響而產生。誘導性相互作用為在脊椎 120l03.doc -22- 200811132 ^物毛3 t自纟冑平面之最早建立的胚胎@案化至器官系 統之圖案化、組織分化期間不同細胞類型之產生所必需 =發育細胞相互作用之效應係變化的：藉由誘導與未經 :導及誘導狀態之響應細胞不同之細胞使響應細胞由細胞 /刀化之-路徑轉向另_路徑（誘導作用）。有時，細胞誘導 ί近者如同其自身般分化（同生誘導作用）；在其他情況 下細胞抑制其鄰近者如同其自身般分化。在早㈣Μ 、、田胞相互作用可為連續的，以便兩種細胞類型之間的最 冷誘V作用引起多樣性之漸進性放大。此外，誘導性相互 作用不僅在胚胎中出現’且亦在成人細胞中出ί見，且其可 用以建立及維持形態發生圖案以及誘導分化。 、猬狀基因之脊椎動物家族包括存在於哺乳動物中之三個 ^ 稱為 Desert(Dllh)、Sonic(Shh)及 Indian(Ihh)獨狀基 因’其均編碼分泌蛋白質。此等各種獨狀蛋白質由信號 肽、高度保守之N末端區及較多樣化之c末端域組成。生 化研究已顯示Hh前驅體蛋白f之自體蛋白裂解經由内部硫 西曰中間物來進行，該硫醋中間物隨後在親核取代中裂解。 親核試劑可能為小的親脂性分子，其共價鍵結錢·狀之c 末端’受缚於細胞表面。生物學含意深遠。由於受縛，所 以N-末端獨狀肽之高局部濃度係'在猬狀生產細胞之表面上 產生。此N-末端肽對於短距及長距猬狀信號傳導活性為必 需且充分的。 非活化猬狀信號傳導途徑為跨膜蛋白質受體修補（ptc)抑 制平滑化（Sm〇)(7個跨膜蛋白質）之活性之處。轉錄因子 120103.doc -23- 200811132
Gli(Hh信號傳導之下游組件）由於與包括Fused及fused之抑 制子（Sufu)的細胞質蛋白質之相互作用而受到保護使其不 引入核。因此，猬狀目標基因之轉錄活化作用受到抑制。 途徑之活化係經由將三個哺乳動物配位子（Dhh、Shh或 Ihh)之任一者與Ptc結合而起始。配位子結合導致Smo之抑 制的逆轉，藉此活化引起活性形式之轉錄因子Gli易位至 核之級聯。核Gli活化目標基因表現，包括Ptc及Gli自身。 增加之猬狀信號傳導程度足以啟始癌症形成且為腫瘤存 活所需。此等癌症包括（但不限於）***癌（’’Hedgehog signalling in prostate regeneration, neoplasia and metastasis’’，Karhadkar SS，Bova GS，Abdallah N，Dhara S， Gardner D，Maitra A，Isaacs JT，Berman DM，Beachy PA·， Nature. 2004年 10月 7 日；431(7009):707-12; ’’Inhibition of prostate cancer proliferation by interference with SONIC HEDGEHOG-GLI1 signaling’’，Sanchez P，Hernandez AM， Stecca B, Kahler AJ5 DeGueme AM, Barrett A, Beyna M? Datta MW, Datta S，Ruiz i Altaba A·，Proc Natl Acad Sci USA. 2004年 8 月 24 曰；101(34):12561-6)、乳癌（"Hedgehog signaling pathway is a new therapeutic target for patients with breast cancer’’，Kubo M，Nakamura M，Tasaki A， Yamanaka N，Nakashima H，Nomura M，Kuroki S，Katano M·，Cancer Res. 2004年 9 月 1 曰；64( 17):6071-4)、神經管 胚細胞瘤（"Medulloblastoma growth inhibition by hedgehog pathway blockade’·，Berman DM，Karhadkar SS，Hallahan 120103.doc -24- 200811132 AR，Pritchard JI，Eberhart CG，Watkins DN，Chen JK， Cooper MK，Taipale J，Olson JM，Beachy PA.，Science· 2002 年 8 月 30 曰；297(5586):1559-61)、基底細胞癌 ("Identification of a small molecule inhibitor of the ‘ hedgehog signaling pathway: effects on basal cell carcinoma-like lesions’’， Williams JA， Guicherit OM， Zaharian BI，Xu Y，Chai L，Wichterle H, Kon C，Gatchalian C，Porter JA，Rubin LL，Wang FY·，Proc Natl Acad Sci USA. 2003 年 4 月 15 日；100(8):4616-21; "Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma’’， Xie J，Murone M, Luoh SM，Ryan A，Gu Q，Zhang C， Bonifas JM，Lam CW，Hynes M，Goddard A，Rosenthal A， Epstein EH Jr，de Sauvage FJ·，Nature· 1998年 1月 1 日； 391(6662):90-2)、胰腺癌（’’Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis’’，Thayer SP，di
Magliano MP，Heiser PW，Nielsen CM，Roberts DJ，Lauwers v / GY，Qi YP，Gysin S，Fernandez-del Castillo C，Yajnik V， Antoniu B，McMahon M，Warshaw AL，Hebrok M·，Nature· ， 2003 年 10 月 23 曰；425(6960):851-6; "Widespread • requirement for Hedgehog ligand stimulation in growth of digestive tract tumours’’，Berman DM，Karhadkar SS，Maitra A，Montes De Oca R，Gerstenblith MR，Briggs K，Parker AR，Shimada Y，Eshleman JR，Watkins DN，Beachy PA·， Nature· 2003 年 10 月 23 曰；425(6960): 846·5 1)及小細胞肺癌 120103.doc -25- 200811132 (MHedgehog signalling within airway epithelial progenitors and in small-cell lung cancer,f5 Watkins DN, Berman DM Burkholder SG, Wang B, Beachy PA, Baylin SB.3 Nature. 2003 年 3 月 20 日；422(6929)1313-7)。 根據以上描述，本發明進一步提供預防或治療需要該治 療之受檢者的上述疾病或病症中之任一者的方法，該方法 包含向該受檢者投與治療有效量（參見，下文之"投藥及醫 樂組合物"）之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。對於上 述用途中之任-者而言’所要劑量將視投藥模式、待治療 之特定病況及所要效果而定。 投藥及醫藥組合物： -般而言，本發明化合物將以治療有效量經由此項技術 中已知的一般及可接受之模式之任一者單一或與一或多種 治療劑組合投與。治療有效量可視疾病嚴重性、年齡及受 檢者之相對健康狀況、所用 泛變化。-其他因素而廣 〇·〇3 mg至2.5 mg之全身日劊旦二说 ^ 一 里而獲得。在較大哺乳動物中 (例如人類）之指示日劑量係在 甘m、>、 在、、、勺〇·5 mg至約100 mg範圍内， 例如以局達每曰四次分， 或^延遲形式便利地投盥。用 於！口投藥之適合單位劑型包 ^ 太菸3、、、勺1 11^至5〇11^活性成份。 本毛明化合物可以醫藥組合 投與，詳言之，經腸投與，例如屯式猎由任何習知路徑來 或膠囊形式，·或非經腸投與 ^口投與’例如以錠劑 形式，局部投與，例如以洗劑、 干收 ’疑I、軟膏或乳膏形式； 120103.doc -26 * 200811132 或以、。鼻或栓劑形式投與。醫藥組合物包含游離形式或醫 藥學上可接受之鹽形式的本發明化合物聯合有至少一種醫 藥學上可接受之載劑或稀釋劑，該醫藥組合物可以習知方 式藉由此合、製粒或塗覆方法來製備。例如，口服組合物 可為錠劑或明膠勝囊，其包含活性成份以及^稀釋劑，例 如，礼糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素 及/或甘胺酸；b)潤滑劑’例如石夕石、滑石粉、硬脂酸、其 鎂或詞鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑，亦含e)黏合劑，例如 石夕酸馳、殿粉糊、明膠、黃箸、甲基纖維素、幾甲基纖 維素鈉及/或聚乙稀料相；若需要，d)崩解劑，例㈣ 知瓊月曰、褐澡酸或其納鹽，或起泡混合物；及/或〇吸附 劑、著色劑、調味劑及甜味劑。可注射組合物可為含水等 張溶液或料液，且栓劑可由脂肪乳液或懸浮液來製備。 組合物可為無菌的及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定 劑、濕湖劑或乳化劑、溶液促進劑、調節渗透壓之越及/ 或緩衝劑。此外’其亦可含有其他治療上有價值之：質。 供經皮應狀適合的調配物包括有效量之本發明化合物以 及載劑。載劑可包括可吸收之醫藥學上可接受之溶劑以協 =穿過伯主皮膚。例如，經皮裝置係採用繃帶形式，該端 4含—襯底部件、-含有化合物及視情況之載劑的貯 :、視情況-速率控制障壁以向宿主皮膚以受控及預定速 率傳遞化合物歷a# i 4 u 長之時期、及將該裝置緊固至皮膚的 構件。亦可使用基質經皮調配物。供局部應用至例如皮膚 及眼睛之適合的調配物較佳為此項技術中熟知之水溶液、 120103.doc -27- 200811132 軟膏、乳膏或凝膠。該等調 吓S有增溶劑、穩定劑、 張力〜強劑、緩衝劑及防腐劑 二發明化合物可以治療有效量與_或多種治療劑組合 (面樂組合）投與。例如， 效 省骗所+甘a 田免疫调即物質或抗 盆他腫瘤治療劑而發生。當本發明化合物聯合 療β-起投與時，共投與化合物之劑量將當然視所 用辅樂之類型、所用特定藥物、所治療病況等等而變化。 本發明亦提供醫藥組合，例如套組，其包含a)第一藥 劑：其為呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式的本文所 揭不之本發明化合物’及b)至少一種輔劑。該套組可包含 用於其投藥之說明書。 如本文中所帛’術語"共投藥”或"組合投藥"或其類似說 法欲涵蓋向單-患者投與選定治療劑且欲包括其中藥劑不 必藉由相同投藥路徑或同時來投與的治療方案。 如本文中所用，術語"醫藥組合，，意謂由混合或組合一種 以上活性成份而形成且包括活性成份之固定及非固定組合 的產物。術語”固定組合，，意謂將活性成份（例如化合物） 與辅劑以單一實體或單一劑量形式同時投與患者。術語 "非固定組合”意謂將活性成份（例如式化合物）與辅劑以獨 立實體同時、並行或依序而無特定時間限制地投與患者， 其中该投藥在患者體内提供治療有效含量之2種化合物。 後者亦應用於混合療法，例如投與3種或3種以上活性成 份0 製造本發明化合物之方法 120103.doc -28- 200811132 本發明亦包括製備本發明化合物之方法。在所述反應 中，可能必需保護反應性官能基，例如羥基、胺基、亞胺 基、硫基或羧基以避免其在反應中之不當參與，其中此等 基團為最終產物中所需。習知保護基可根據標準規範來使 用’例如’參見T.W· Greene 及 P· G. M· Wuts 在"Protective
Groups in Organic Chemistry’’，John Wiley and Sons，1991 中。 式I化合物可藉由如以下反應流程I中所進行來製備·· 反應流程I :
其中 Yi、Y2、R!、R2、R3、R4、R5、R6、r7、以及心係 如發明内容中對式I所定義。式I化合物可藉由在約-2〇。〇至 約100°C範圍内之溫度下使式2(或2，）化合物與式3化合物在 適合的溶劑（例如，二氯甲烷、N，N_二甲基甲醯胺或其類 似物）存在下反應來製備。反應可能耗時約2〇小時。 式I化合物合成之詳細實例可在下文實例中找到。 製造本發明化合物之其他方法 本發明化合物可以醫藥學上可接受之酸加成鹽形式藉由 使游離鹼形式之化合物與醫藥學上可接受之無機酸或有機 120103.doc -29- 200811132 酸反應來製備。或者，本發明化合物之醫藥學上可接受之 鹼加成鹽可藉由使游離酸形式之化合物與醫藥學上可接受 之無機驗或有機驗反應來製備。 或者，可使用起始材料或中間物之鹽來製備本發明化合 物之鹽形式。 本發明化合物之游離酸或游離鹼形式可分別由相應的鹼 加成鹽或酸加成鹽來製備。例如，酸加成鹽形式之本發明 化合物可藉由以適合的鹼（例如，氫氧化銨溶液、氫氧化 鈉及其類似物）來處理而轉化為相應的游離鹼。鹼加成鹽 形式之本發明化合物可藉由以適合的酸（例如鹽酸等）來處 理而轉化為相應的游離酸。 呈非氧化形式之本發明化合物可由本發明化合物之…氧 化物藉由於(TC至8(TC下在適合的惰性有機溶劑（例如，乙 腈、乙醇、含水二噁烷或其類似物）中以還原劑（例如， 硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰 '硼氫化鈉、三氯化 磷、三溴化物或其類似物）來處理而製備。 本發明化合物之前藥衍生物可藉由一般技術者已知之方 法來製備（例如，關於進一步的細節參見Saulnier等人， (1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry [扣奶，第 4 卷，第1985頁）。例如，適當之前藥可藉由將非衍生之本 發明化合物與適合的胺基甲醯化試劑（例如，丨’^醯氧基烷 基石反化氣、對硝基苯基碳酸酯或其類似物）反應來製備。 本發明化合物之受保護衍生物可藉由一般技術者已知之 方式來製備。用於產生保護基及其移除之技術的詳細描述 120103.doc -30 - 200811132 可在 τ· w· Greene，”Pr〇tecting Gr〇ups 沁 〇职仏 Chemistry"，第 3版，J〇hn WiIey _ 8咖，-，Μ” 中找 到。 本發明化合物可便利地製備或在本發明之方法中呈溶劑 合物（例如水合物）而形成。本發明化合物之水合物可藉2 吏用諸如一氧雜環己稀、四氯咬痛或甲醇之有機溶劑自含 水/有機溶劑混合物再結晶來便利地製備。 /本發明化合物可藉由以下步驟製備為其個別立體異構體 /式使化口物之外消旋混合物與光學活性拆分劑反應以 化成-對非對映異構化合物，分離非對映異構體及回收光 學純對映異構體。雖然對映異構體之拆分可使用本發明化 合物之共價非對映異構衍生物來進行，但可分離之錯合物 係較佳的(例如，結晶非對映異構鹽)。非對映異構體具有 W的物理性質（例如’溶點、沸點、溶解度、反應性等 等)且可易於利用此等不同點來分離。非對映異構體可藉 由層析去，或較佳藉由基於溶解度差異之分離/拆分技術 來刀離&後藉由不會導致外消旋作用之任何實用方法來 回收光學純對映異構體以及拆分劑。用於自化合物之外消 旋混合物中拆分化合物之立體異構體之技術的更詳細描述 可於 Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H· Wilen，
Enantiomers, Racemates and Resolutions^, John Wiley And Sons，Inc·，1981 中找到。 總之’式I化合物可藉由以下方法來製備，該方法涉 及： 120103.doc -31 - 200811132 (a)彼等反應流程I ;及 W視情況將本發明化合物轉化為醫藥學上可接為之 (C)視情況將本發明化合物之鹽形式轉化為非鹽形式； W視情況將本發明化合物之非氧化形式轉化為醫藥學 上可接受之N-氧化物； ” ，⑷視情況將本發明化合物u•氧化物轉化為其非氧化 式， (0視情況將本發明化合物之個別異構體自異構體之混合 物中拆分； ^ (g) 視情況將非衍生之本發明化合物轉化為醫藥學上可 接受之前藥衍生物；及 (h) 視情況將本發明化合物之前藥衍生物轉化為其非衍 生形式。 在不特定描述起始材料之生產的情況下，化合物係已知 的或可類似於此項技術中已知之方法或如以下實例中所揭 示地來製備。 熟習此項技術者將瞭解到上述轉化僅為用於製備本發明 化合物之代表性方法，且可類似地使用其他熟知方法。 實例 藉由說明本發明之式I化合物之製備的以下實例進一步 例示本發明，但不欲限制本發明。 實例1 4’_氰基-6-甲基-聯苯甲酸[4-(嗎啉-4_磺醯基苯基卜醯胺 120103.doc •32- 200811132
CN
步驟1 ·向3--4-甲基-苯甲酸（10.0 g ’ 38.2 mmol)於甲 醇（70 ml)中之溶液中添加濃硫酸（0.5 ml)。在70°C下將反 應混合物加熱48小時，冷卻至室溫且隨後濃縮。之後，將 乙酸乙酯（100 ml)及NaHC03(飽和，100 ml)水溶液添加至 殘留物中。將有機層分離且用NaHC03(飽和，100 ml)水溶 液再次洗滌。將有機層分離，經無水Na2S04乾燥且濃縮以 得到3-碘-4-甲基-苯甲酸甲酯1。其未經進一步純化而用於 下一步驟中。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.31 (s，1H)， 7·87 (d，1Η，J=8.4 Ηζ)，7·48 (d，1Η，J=8_4 Ηζ)，3_85 (s， 3H)，3·35 (s，3H); LC-MS m/z: 277.0 (M+l)。 步驟2 :向含有3-碘-4-曱基-苯甲酸甲酯（1.38 g，5.00 mmol)、4-氰基苯基_酸（1.10 g，7.48 mmol)、乙酸鈀（168 mg，0.748 mmol)、2-(二環己基膦基）聯苯（0.526 g，1·50 mmol)及氟化钟（0.870 g，15.0 mmol)之圓底燒瓶中添加無 水1，4-二嗔烧（1 5 ml)。將燒瓶以氬淨化且密封。將混合物 120103.doc -33- 200811132 在13 0°C下攪拌18小時，冷卻至周圍溫度且隨後添加水（2〇 ml)及乙酸乙酯（20 ml)。在真空下藉由過濾移除固體。將 濾液用EtOAc(20 mlχ2)卒取。將有機相組合，用HC1水溶 液（5% ’ 20 ml)及飽和NaHCO3(20 ml)洗滌。將其經MgS04 乾燥且濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析（Et〇Ac/己烷， 梯度）純化以得到4’-氰基-6-曱基-聯苯_3_甲酸甲酯2;1^-MS m/z: 252·1 (M+1) 〇 步驟3 :向4*·氰基-6-曱基-聯苯-3 -甲酸甲酯2(2.56 g， 10.3 mmol)於1,4-一 °惡烧-112〇(1:1混合物，20 ml)中之溶液 中添加NaOH( 1.22 g，30.2 mmol)。將反應在周圍溫度下攪 拌24小時。向此混合物中添加HC1水溶液（1 n，36 ml)且接 著將其用乙酸乙酯（40 mlx3)來萃取。將有機層組合，經無 水NazSO4乾燥。移除溶劑。將所獲得之固體用少量乙腈洗 滌且經空氣乾燥以得到4’-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸3 : iH NMR (DMSO-d6) δ 7.94 (d, 2H5 J=8.0 Hz)5 7.84 (dd5 1H,
Ji = 8.4 Hz，J2=1.2 Hz)，7.75 (d，1H，J=1.2 Hz)，7.61 (d，2H， J=8.0 Hz)，7.48 (d，1H，J=8.4 Hz)，2.29 (s，3H); LC-MS m/z 23 8.1 (M+1)° 步驟4 :向4’-氰基-6·甲基-聯苯-3 -曱酸3(4〇 mg，0.17 mmol)於無水二氣甲烧（5 ml)中之懸浮液中添加2滴dmF。 接著添加乙二醯氣（32 mg，22 μΐ，0.25 mmol)。將混合物 在周圍溫度下攪拌直至其變澄清。之後，將其濃縮，再溶 解於無水二氣甲烷（3 mi)中，且添加至4_(嗎啉_4_磺醯基）_ 苯胺（61 mg，0.25 mmol)及三苯胺（34 mg，47 μΐ，0.33 120103.doc -34- 200811132 mmol)於二氣甲烷（2 ml)中之溶液中。將混合物攪拌2小 時，濃縮且藉由製備質量觸發型HPLCCCu管柱，用含有 0.05% TFA之CH3CN-H2〇來溶離）純化殘餘物以得到4，·氰 基-6-甲基-聯本-3-甲酸[4-(嗎琳-4-石黃酿基）-苯基]-酿胺： NMR (DMSO-d6) δ 10.64 (s，1H)，8.07(d，2H，J=8.8 Hz)， 7.97 (d，2H，J = 8.4 Hz)，7.95 (d，1H，J=8.8 Hz)，7·89 (s 1H)， 7.43 (d，2H，J=8.4 Hz)，7_67 (d，2H，JT=8.8 Hz)，7.53 (d，2H，J = 8.8 Hz)，3.63 (m，4H)，2.84 (m，4H) 2·32 (s，3H); LC-MS m/z: 462.1 (M+l) 0 實例2 4f-氰基-6-甲基·聯苯-3-甲酸[6-(2,6-二甲基-嗎啉比 咬-3-基】-酿胺
步驟1 :向2-氯-5-硝基-吡啶4(2·38 g，15 mmoL)及順-2,6-二甲基嗎啉（1.73 g，15 mmoL)之溶液中添加 K2C03(4.14 g，30 mmoL)。將混合物在50°C下加熱隔夜。 120103.doc -35- 200811132 濃縮之後，將殘餘物於Et0Ac與水之間分溶。將£沁心層 經無水NadCU乾燥且濃縮以得到呈黃色固體之粗產物6。 孩粗產物未經進一步純化而直接用於下一步中。LC-MS m/z: 238.1 (M+1)。 步驟2 :將上述粗物質6在於MeOH(10〇 mL)中之Pd-C(0.2 g)存在下在氫中氫化1〇小時。將懸浮液經由矽藻土過濾且 將濾液濃縮以得到呈深棕色油狀之粗產物7，其未經進一 步純化而直接用於下一步中。LC-MS m/z: 208.1 (M+1)。 步驟3 :向3-溴-4-曱基苯曱酸（108 mg，〇·5 mm〇L)、 6 (2,6 - 一甲基-嗎琳_4·基）-吼唆-3 -基胺7(104 mg，0.5 mmoL)及 HATU(190 mg，0.5 mmoL)於無水DMF(5 mL)中之 溶液中逐滴添加三乙胺（139 mmoL)。將所得混合 物在室溫下攪拌2小時。濃縮之後，將殘餘物於Et〇ac與水 之間分溶。將有機層乾燥且濃縮以得到粗產物。將最終化 合物藉由急驟管柱層析，使用50%於己烷中之EtOAc作為 溶離劑來純化以得到呈白色固體之8。LC-MS m/z: 404.1 (M+l) 〇 步驟4 :將4-氰基苯基酬酸（18 mg，0.12 mmol)、 3-溴-Ν·[6-(2,6-二曱基-嗎啉-4-基）-吡啶-3_基]-4-甲基-苯甲 醯胺 8(40 mg，0.1 mmol)、Pd(PPh3)4(ll mg，〇.〇1 mmol) 及 Na2C03(42 mg，0.4 mmol)於甲苯（0.2 mL)及水（0·2 mL) 及乙醇（0.05 mL)之組合溶劑系統中之混合物在140°C下經 由微波輻射加熱30分鐘。將反應混合物用EtOAc及水稀 釋。用EtO Ac萃取水層。將組合之有機層用鹽水洗滌且濃 120103.doc -36- 200811132 縮以得到粗產物，將其藉由製備質量觸發型hplc(c18^ 柱，用含有0.05% TFA之CH3CN-H20溶離）純化以得到4，_氛 基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[6_(2,6_二曱基-嗎啉-4-基）-π比咬_3_ 基]·醯胺。LC-MS m/z: 427·2 (M+1)。 藉由重複以上實例中所述之程序，使用適當的起始材料 獲得如表1中所鑑別之以下式1化合物。 表1 化合物 編號 3 4 6 結構
物理數據 MS (m/z) LC-MS m/z 411.2 (M+l) LC-MS m/z 416.2 (M+l) LC-MS m/z 400.2 (M+l) LC-MS m/z 418.2 (M+l) 7 120103.doc
LC-MS m/z 413.2 (M+l) 200811132 9 10 11 12 13 14
LC-MS m/z 416.2 (M+l) LC-MS m/z 451.2 (M+l) LC-MS m/z 437.2 (M+l) LC-MS m/z 449.2 (M+l) LC-MS m/z 438.2 (M+l) LC-MS m/z 438.2 (M+l) LC-MS m/z 436.2 (M+l) 120103.doc -38- 200811132 15 16 17 18 19 20 21
LC-MS m/z 424.1 (M+l) LC-MS m/z 404.2 (M+l) LC-MS m/z 418.2 (M+l) LC-MS m/z 418.2 (M+l) LC-MS m/z 431.2 (M+l) LC-MS m/z 431.2 (M+l) LC-MS m/z 417.2 (M+l) 120103.doc -39- 200811132 22 23 24 25 26 27 28 29
LC-MS m/z 416.2 (M+l) LC-MS m/z 430.2 (M+l) LC-MS m/z 432.2 (M+l) LC-MS m/z 429.2 (M+l) LC-MS m/z 462.2 (M+l) LC-MS m/z 454.1 (M+l) LC-MS m/z 420.2 (M+l) LC-MS m/z 420.2 (M+l) 120103.doc -40- 200811132 30 31 32 33 34 35 36 37
LC-MS m/z 420.2 (M+l) LC-MS m/z 454.2 (M+l) LC-MS m/z 488.1 (M+l) LC-MS m/z 400.2 (M+l) LC-MS m/z 414.2 (M+l) LC-MS m/z 442.2 (M+l) LC-MS m/z 428.2 (M+l) LC-MS m/z 442.2 (M+l) 120103.doc -41 - 200811132 38 39 40 41 42 43 44 45
LC-MS m/z 428.2 (M+l) LC-MS m/z 414.2 (M+l) LC-MS m/z 414.2 (M+l) LC-MS m/z 454.2 (M+l) LC-MS m/z 454.2 (M+l) LC-MS m/z 522.2 (M+l) LC-MS m/z 444.2 (M+l) LC-MS m/z 430.2 (M+l) 120103.doc -42- 200811132 46
LC-MS m/z 446.2 (M+l) 47
LC-MS m/z 470.2 (M+l) 48 49 50 51
LC-MS m/z 470.2 (M+l) LC-MS m/z 373.2 (M+l) LC-MS /77/z 403.2 (M+l) LC-MS m/z 403.2 (M+l) 52 53
LC-MS m/z 460.2 (M+l) LC-MS m/z 416.2 (M+l) 120103.doc -43 - 200811132 54 55 56 57 58 59 60 61
LC-MS m/z 391.2 (M+l) LC-MS m/z 391.2 (M+l) LC-MS m/z 391.2 (M+l) LC-MS m/z 425.2 (M+l) LC-MS m/z 471.2 (M+l) LC-MS m/z 398.2 (M+l) LC-MS m/z 398.2 (M+l) LC-MS m/z 413.2 (M+l) 120103.doc -44 - 200811132 62 63 64 65 66 67 68 69
LC-MS m/z 411.2 (M+l) LC-MS m/z 413.2 (M+l) LC-MS m/z 397.2 (M+l) LC-MS m/z 399.2 (M+l) LC-MS m/z 412.2 (M+l) LC-MS m/z 398.2 (M+l) LC-MS m/z 416.2 (M+l) LC-MS m/z 432.1 (M+l) 120103.doc -45- 200811132 70 71 72 73 74
75 76 77
LC-MS m/z 476.1 (M+l) LC-MS m/z 412.2 (M+l) LC-MS m/z 466.2 (M+l) LC-MS m/z 385.2 (M+l) LC-MS m/z 389.1 (M+l) LC-MS m/z 419.2 (M+l) LC-MS m/z 487.2 (M+l) LC-MS m/z 460.2 (M+l) 120103.doc -46- 200811132 81 82 83 84 78 79 80
O3.d〇c -47- 200811132 -°x LC-MS m/z c心 450.2 (M+l) 85 -°v LC-MS m/z 430.2 (M+l) 86 π LC-MS m/z 460.2 (M+l) 87 HN、 88
LC-MS m/z 464.1(M+1) 89 90
LC-MS m/z 524.1 (M+l) LC-MS m/z 502.3 (M+l) 91
LC-MS m/z 508.2 (M+l) 120103.doc 48- 200811132 92 93 94 95 96 97
LC-MS m/z 427.2 (M+l) LC-MS m/z 432.2 (M+l) LC-MS m/z 470.2 (M+l) LC-MS m/z 486.2 (M+l) LC-MS m/z 413.2 (M+l) LC-MS m/z 464.1 (M+l) 120103.doc -49- 200811132 98
LC-MS m/z 514.1 (M+l) 99
100 101 102 103
LC-MS m/z 503.3 (M+l) LC-MS m/z 503.3 (M+l) LC-MS m/z 562.3 (M+l) LC-MS m/z 546.3 (M+l) LC-MS m/z 600.3 (M+l) 120103.doc -50- 200811132 104
LC-MS m/z 560.3 (M+l)
105
LC-MS m/z 560.3 (M+l) 106
LC-MS m/z 503.3 (M+l) 107
LC-MS m/z 546.2 (M+l) 108
LC-MS m/z 586.2 (M+l) 109
LC-MS m/z 545.3 (M+l) 120103.doc 51- 200811132 110
LC-MS m/z 604.2 (M+l) 111 112 113 114
LC-MS m/z 554.2 (M+l) LC-MS m/z 538.2 (M+l) LC-MS m/z 480.1 (M+l) LC-MS m/z 538.2 (M+l) 120103.doc -52- 200811132 115 116
CN
LC-MS m/z 481.2 (M+l) LC-MS m/z 447.2 (M+l) 117
118 119
CN
LC-MS m/z 441.2 (M+l) LC-MS m/z 506.2 (M+l) LC-MS m/z 572.2 (M+l) 120103.doc -53 200811132 120 121 122 123 124 125 126
LC-MS m/z 522.2 (M+l) LC-MS m/z 544.3 (M+l) LC-MS m/z 544.3 (M+l) LC-MS m/z 562.2 (M+l) LC-MS m/z 488.2 (M+l) LC-MS m/z 489.2 (M+l) LC-MS m/z 554.2 (M+l) 120103.doc -54- 200811132 127 128 129 130
NC
LC-MS m/z 539.3 (M+l) LC-MS m/z 489.2 (M+l) LC-MS m/z 489.2 (M+l) LC-MS m/z 513.2 (M+l) 131 132 133
LC-MS m/z 554.3 (M+l) LC-MS m/z 513.2 (M+l) LC-MS m/z 539.3 (M+l) 120103.doc -55- 200811132 134 135 136 137 \ 138
LC-MS m/z 472.1 (M+l) LC-MS m/z 447.1 (M+l) LC-MS m/z 413.1 (M+l) LC-MS m/z 492.1 (M+l) LC-MS m/z 431.1 (M+l) 139
LC-MS m/z 441.1 (M+l) 120103.doc -56- 200811132 140 141 142 143 144 145
LC-MS m/z 428.2 (M+l) LC-MS m/z 471.2 (M+l) LC-MS m/z 487.2 (M+l) LC-MS m/z 477.2 (M+l) LC-MS m/z 513.2 (M+l) LC-MS m/z 473.2 (M+l) 120103.doc -57- 200811132 146
F
LC-MS m/z 520.2 (M+l) 147
148 149
LC-MS m/z 445.2 (M+l) LC-MS m/z 471.2 (M+l) LC-MS m/z 547.2 (M+l) 150
151
LC-MS m/z 562.2 (M+l) LC-MS m/z 547.2 (M+l) 120103.doc -58- 200811132 152
LC-MS m/z 484.2 (M+l) 153
LC-MS m/z 486.2 (M+l) 分析本發明化合物以評估其抑制猬狀信號傳導途徑之能 力。
Hh途徑抑制之Gli-Luc報導子檢定
在37°C下，在含有5% C02之空氣氣氛中，將小鼠TM3細 胞（獲自美國菌種保藏中心（American Type Culture Collection)，ATCC，Manassas，VA)於補充有 5%熱失活馬血 清及 2.5% FBS(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)、50 單位 / 毫升盤尼西林（penicillin)及50 pg/mL鏈黴素 (streptomycin)(Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)之DMEM/F12 培養基（Gibco/Invitrogen，Carlsbad，CA)中培養。將 TM3細 胞用pTA-8xGli-Luc報導子質體轉染。選擇稱為TMHh-12之 穩定轉染的純系。TMHh-12純系顯示對Shh-N刺激之良好 響應。為了評估拮抗劑之IC50，將8000個TMHh-12細胞塗 於具有補充有2% FBS之50% DMEM/F12培養基之384孔培 養盤之每一孔中。12小時之後，藉由添加重組小鼠Shh蛋 白質（於大腸桿菌（E.coli)中表現，8 pg/mL)或藉由添加Smo 120103.doc -59- 200811132 促效劑使Hh途徑活化。將測試化合物添加至具有不同濃度 之培養盤中。48小時之後，用Bright-Glo™螢光素酶檢定 系統（Promega，Madison，WI)來檢定螢火蟲螢光素酶的螢光 素酶活性。當化合物效應使發光信號降低50%時，量測 IC5〇。此等化合物之毒性係於TM3細胞中使用細胞效價 (CellTiter)Glo檢定或藉由TM3-Luc細胞系（經原構性螢光素 酶表現載體穩定轉染之TM3細胞）來評估。 式I化合物較佳具有小於500 nM之EC5G，更佳具有小於 200 nM之 EC50。 細胞毒性檢定 根據以下程序執行細胞毒性檢定以比較本發明化合物在 神經管胚細胞瘤細胞（Daoy細胞）、基底細胞癌細胞 (TE3 54.T細胞）及對照細胞（人類正常纖維母細胞）上的效 應：
Daoy細胞（神經管胚細胞瘤細胞系）係購自ATCC且在37°C 下，在含有5°/。C02之空氣氣氛中，於具有2 mM L-麩醯胺 酸及經調整以含有1.5 g/L碳酸氫鈉、0.1 mM非必需胺基酸 及1.0 mM丙酮酸鈉及10% FBS之Earle’s BSS之最低必需培 養基（Minimum essential medium)(Eagle)中培養。 將ΤΕ354·Τ細胞（購自ATCC)於具有4 mM L-麩醯胺酸胎 牛金清及10% FBS之經Dulbecco’s改質之Eagle培養基中培 養。 將正常人類真皮纖維母細胞（Clonetics)於纖維母細胞生 長培養基（Clonetics)中培養。 120103.doc -60· 200811132 將上述細胞系之每一者獨立地接種於96孔培養盤中且培 養至5,000-10,000個細胞/孔之密度。將本發明化合物以不 同濃度添加至細胞培養基中。2天之後，用細胞效價·gi〇 發光細胞活力檢定套組（pr〇mega)，依照生產商規程評估 細胞活力。藉由發光信號傳導直接量測細胞活力且當信號 受抑50%時，量測EC5〇。 化合物較佳具有小於500 nMiEC5G，更佳具有小於 200 nM之EC5〇 〇 應瞭解本文中所述之實例及實施例僅為制目的且依照 其之各種修改或&化將為熟習此項技術者所知且包括於本 申請案之精神及範圍及附加申請專利範圍之範脅内。出於 所#㈣’本文中所列出之所有公開案、專利及專利申請 案以引用的方式併入本文中。 120103.doc • 61 -

Claims (1)

  1. 200811132 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物：
    其中= Y!&Y2係獨立地選自N及CR10 ;其中R1〇係選自氫、鹵 基、CN6烷基、鹵代Cw烷基、Cm烷氧基、齒代Cw烷 氧基及-OXNR10aR10b ;其中R10a及R1〇b係獨立地選自氫及 C 1.6烧基； Ri係選自氰基、鹵基、Cw烷基、鹵代Cw烷基、Cw 烧氧基、鹵代Ci-6烧氧基、C6-i〇芳基、二甲基-胺基、C1-6 燒基-硫基及視情況經高達2個Cle6烷基取代之c3-8雜環烷 基； R2及R5係獨立地選自氫、氰基、鹵基、Cl_6烷基、鹵 代Cw烧基、Cl_6烷氧基、鹵代Cw烷氧基及二甲基胺 基； I及R4係獨立地選自氫、鹵基、氰基、Cl_6烷基、鹵 代1·6燒基、c1-6烷氧基及鹵代Cu烷氧基；或心及化或 心及1連同其所連接之苯基一起形成C5-1G雜芳基·， R6及R7係獨立地選自氫、Cw烷基、鹵代Cl-6烷基、 120103.doc 200811132 C!·6烷氧基及鹵代Cw烷氧基，·其限制條件為以6及汉7不同 時為氫； Rs係選自鹵基、Cw烷基、鹵代c!-6烷基、Cw烷氧基 及鹵代Ci-6燒氧基； R9 係選自-S(0)2Rn、-C(0)Rn、-〇Ru、-NR12aR12b 及-Rn ;其中R"係選自芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷 基；Rua及Rm係獨立地選自Cu烷基及經羥基取代之(^.6 烧基； 其中R9之該等芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基可視 情況經1至3個獨立地選自Cl.6烷基、鹵代Ci 6烷基、Ci 6 烷氧基、_代〇^6烷氧基、cv1G芳基_Cg-4烷基、〇51〇雜 芳基-CG_4烧基、Cm環烷基及Cw雜環烷基之基團取 代； 其中R9之该芳基-烧基取代基視情況經1至3個獨立地選 自鹵基、Cw烷基、_代（^6烷基、Ci6烷氧基、鹵代 烷氧基及甲基-哌嗪基之基團取代； 及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物及異構 體。 2 ·如請求項1之化合物，其中： ¥!及丫2係獨立地選自N及CR10;其中Rl〇係選自氫、甲 基、氟、氯、溴、二甲基胺基_乙氧基及三氟甲基； R6及R7係獨立地選自氫、甲基、氯、氟、溴、三氟甲 基及甲氧基；其限制條件為^及R<?不同時為氫；且 Rs係選自氟、氯、甲基及三氟甲基。 120103.doc 200811132 3 ·如請求項2之化合物，其中：&係選自氰基、氯、氟、 甲基、乙基、第三丁基、丙基、異丁基、異丙基、異丙 氧基、丁氧基、甲氧基、二甲基-胺基、乙氧基、曱基-硫基、苯基、三氟曱基、三氟甲氧基及視情況經高達2 個甲基取代之哌嗪基； R2及R5係獨立地選自氫、氯、氟、氰基、甲基、三氟 甲基、異丙氧基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基及二甲 基胺基；且 R3及R4係獨立地選自氫、氯、甲基、甲氧基及氰基； 或1及汉2或1及115連同其所連接之苯基一起形成喹喏啉 基。 4.
    如請求項3之化合物，其中r9係選自-S(〇)2Rii、_〇Rii、 C(0)Ru、_NRi2aRi2b及_R";其中Rn係選自硫代嗎啉 基、磺醯基嗎啉基、硫基嗎啉基、嗎啉基、環己基、苯 基、氮雑環庚烷-1_基、2-氧哌嗪_1_基、丨，仁氧氮雑環庚 烷基、旅啶-1-基、四氫·2Η-哌喃-4-基、哌啶_3-基、 哌嗪基、吡咯啶基及丨，4·二氮雜環庚烷基；R⑴及Rm 係獨立地選自異丁基、羥基-乙基； 八中R9之該硫代嗎啉基、磺醯基嗎啉基、硫基嗎啉 基馬啉基、環己基、苯基、氮雑環庚烷_1_基、氧哌 嗪-1·基、1，4-氧氮雑環庚烷基、哌啶_丨_基、四氫_2h_ 二喃I基、㈣_3·基、料基…比㈣基或认二氮雜 裱庚烷-1-基可視情況經丨至3個獨立地選自以下各美之芙 團取代：甲基、乙基、甲氧基、¥基"塞吩基_甲：、:比 120103.doc 200811132 唆基-曱基、苯幷[d][1，3]間二氧雜環戊烯_6_基及2,3_二 氫苯幷[b；|[l，4]二氧雜環己烯_7_基； 其中R9之該苯基或苄基取代基視情況經1至3個獨立地 選自以下各基之基團取代：甲氧基、乙氧基、甲基·娘噪 基、甲基、二氟甲氧基、氯、氟及三氟甲基。 5·如請求項4之化合物，其係選自N_(6_((2R，6s)_2,6_二甲基 嗎淋基）吼咬-3-基）_2_甲基冬（三氣甲氧基）聯苯·3_甲^ 胺、4，-氰基-6_甲基_聯苯_3•甲酸[4_(嗎琳冰績酿基）·苯 基]-醯胺、氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(2,6-二甲基.嗎 琳_4_基）“比咬·3-基]-醯胺、4··氰基_2_甲基聯苯_3Γ甲萨 (6-氮雜環庚烧+基“比咬-3_基）_醯胺、4,·甲氧基_2·甲夂 基聯苯-3-甲酸(6_氮雜環庚烷_卜基_吡啶_3_基醯胺、 4、甲氧基-2-甲基’苯·3_甲酸(4_環己基-苯基醯胺、4, 甲氧基-2-甲基-聯苯|甲酸卜(2_甲基-嗎琳冰基）· 〇比 啶-3-基]-醯胺、4，_二甲基胺基冬甲基-聯苯冬甲酸⑷产 己基-苯基）_醯胺、4^二甲其脸其 衣 甲基胺基-2-甲基-聯苯_3_甲 嗎琳-4-基苯基）_醯胺 妝6-虱_4_ 一甲基胺基_聯苯_3_ (6-Π观氮雑環錢_4_基_终3基）_醯胺、6 _ :基胺基.膝3·甲叫嗎科基.蛛3•基）·醯胺、二 :4甲m聯苯_3_甲酸（卜氮雜環庚烧小基 咬基)酿胺、6·氯·4，_甲氧基-聯苯-3-甲酸[6_… …-基)_终3_基]_醯胺、6-氯土 - 酸Γ[1,4]氧氮雜環庚燒+基-终3-基）_酿胺、6本氣= 甲氧基-聯苯-3-甲酸（6_氮雜 、 乳雜％庚烷-1-基-吡啶_3•基）·醯 120103.doc 200811132 胺、6_氯甲氧基-聯苯-3_甲酸（6-嗎啉-4-基-吡啶_3· 基）酼胺、4’_甲氧基-6-甲基_聯苯-3 -甲酸（6-嗎啉-4-基-°比咬-3_基）_醯胺、4，_甲氧基_6_甲基-聯苯甲酸（6-[1，4] 氧氮雑銥庚烷—4-基比啶-3-基）-醯胺、4，-甲氧基-6-甲基-%苯-3-甲酸[6_(2_甲基·嗎啉_4_基）_吡啶_3_基]-醯胺、4，_ 一甲基胺基甲基-聯苯-3-曱酸[6-(2-曱基-嗎啉-4-基）-吡啶-3-基]-醯胺、4，_二甲基胺基_6-甲基-聯苯_3-曱酸 (6_[1，4]氧氮雑環庚烷_‘基·吡啶_3_基）_醯胺、4，_二甲基 女基6甲基-聯笨甲酸（6_嗎淋-4-基-。比咬-3-基）-醯 胺、4’-甲氧基_6_甲基_聯苯_3_甲酸（6_氮雜環庚烷_丨_基— 比啶-3-基）-醯胺、4，-乙氧基_6_曱基_聯苯甲酸（6•氮雜 裒庚烧-1-基-吡啶-3-基）-醯胺、6-甲基-4，-甲基硫基_聯 本3甲酉夂（6氮雜j衣庚燒-1_基_0比淀_3_基）_酿胺、二甲 基fee基-6-甲基-聯苯-3 -甲酸（6-氮雜環庚燒_；^基_π比啶_3_ 基醯胺、6-甲基-[^^。聯三苯^-甲酸…-氮雜環庚 烷基-吡啶-3-基）-醯胺、3^氯_6•曱基_聯苯曱酸（6_ 氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基）-醯胺、2，，4，_二氣_6_曱基_聯 笨-3-甲酸（6-氮雜環庚烷-；^基_吡啶_3_基）_醯胺、2，_氯_6_ 甲基-聯苯-3-甲酸（6-氮雜環庚烧-1-基-n比咬基）_醯胺、 3匕氣·6·甲基-聯苯-3-甲酸（6-氮雜環庚烷·^基-吡唆_3_ 基）-醯胺、3’54’-二氯-6-甲基-聯苯-3_甲酸（6_氮雜環庚 烷-Κ基-吡啶-3·基）·醯胺、3，·氯-6-甲基-4,·三氟甲基·聯 笨-3-甲酸（6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基）·酿胺、6,4，_二 甲基-聯苯-3-甲酸（6-氣雜環庚烧-1-基-σ比唆_3_基）_醢胺、 120103.doc 200811132 土一 6-甲基-聯苯_3_甲酸（6戈雜環庚烧小基_吼咬·% 二其胺、4、第三丁基冬甲基，笨-3-甲酸(6-氮雜環庚 土 “比咬-3_基）_醯胺、6_甲基< 丙基聯苯_3甲酸 (-=環庚燒小基基）,胺、4,_異丁基冬甲 二本·3_甲酸(6·氮雜環庚烷七基吡啶_3_基)-醯胺、 :丙基-6-甲基-聯苯·3_甲酸…氮雜環庚烷+基-吡 醯胺、6,2’，6，_三甲基，笨」甲酸（6•氮雜環庚 象土疋3基醯胺、m'三甲基-聯苯-3-曱酸（6· f 基-终3-基)_醯胺、6_甲基冬三敦甲基_ 丄本·3·甲酸(6_氮雜環庚烷-1·基，啶-3-基)-醯胺、6-甲 :广三氟甲基，苯-3-甲酸(6-氮雜環庚烷小基-吡啶·3_ :知胺6-甲基_3，，5,_雙三氣甲基-聯苯小甲酸 壤庚烷-1-基-吡哈1使、* 雜 疋-3-基）-醯胺、广異丙氧基-6-甲基- 义甲酸(6-氮雜環庚烷小基吡啶_3基醯胺、 _甲基聯笨甲酸(6•氮雜環庚烷小基-吡。定_3·基)、 胺2 ’6 一甲氧基-6-甲基-聯苯甲酸（6_氮雜環 坑小基H3-基）·醯胺、6_甲基 <三氣甲氧基，笨、 3一:酸（6-亂雜環庚燒小基“比咬_3_基）_酿胺、6_甲基土 产氣曱氧基-聯苯甲酸（6_氮雜環庚烷―丨—基-吡啶_3•基） 齜胺、6·甲基-聯笨_3-曱酸(4_嗎啉_4_基_苯基)_醯胺、4, 氧基6甲基-聯苯_3_甲酸（4_嗎啉_4_基—苯基）_醯胺、 甲氧基-6-甲基_聯苯-3_甲酸（4_嗎啉_4_基_笨 、-(2-二甲基胺基-乙氧基）-6-甲基-聯苯-3-甲酸（4_嗎 琳+基-苯基）’胺、t二甲基胺基甲基_聯笨d、甲酸 120103.doc 200811132 (4 -嗎淋-4 -基-苯基）-酿胺、4* -氣-6-曱基-聯苯-3-甲酸（4-嗎啉-4-基-苯基）-醯胺、3’-氟-6-甲基-聯苯-3-甲酸（4-嗎 琳-4-基-苯基）-酿胺、2f-氣-6-曱基-聯苯-3-甲酸（4-嗎 琳-4 -基-苯基）-S篮胺、4 -甲基-N - ( 4 -嗎琳-4 -基-苯基）-3 -喧 喏啉-6-基-苯曱醯胺、6-曱基_4’-(4-甲基-哌嗪-1-基）-聯 苯-3 -甲酸（4 -嗎琳-4 -基-苯基）-酿胺、2 ’ -氣基-6 -曱基-聯 苯-3-甲酸（4 -嗎琳-4-基-苯基）-酿胺、31-氣基-6-曱基-聯 苯-3 -甲酸（4 -嗎琳-4 -基-苯基）-酿胺、4 * -氣基-6 -曱基-聯 苯-3-甲酸（6-[1，4]氧氮雑環庚烷-4-基-吡啶-3-基）-醯胺、 4’-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸（6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基）-酿胺、4’-氣基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(2-甲基-嗎 啉-4-基）-吡啶-3-基]_醯胺、4’-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸 (3,4,5,6-四鼠-211-[1，2’]聯11比17定_5’-基）-酿胺、4’-氮基-6-甲 基-聯苯-3-甲酸（6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）_醯胺、4’-氰 基-6-甲基-聯苯-3 -曱酸[6-(4-甲基-旅喚-l -基）-σ比咬-3· 基]-醯胺、41-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸（4-嗎啉-4-基-苯 基）-醯胺、4’-氰基-6-曱基-聯苯-3-曱酸（3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基）-醯胺、4’-氰基-6-曱基-聯苯-3-甲酸（3_氯-4-嗎 啉-4-基-苯基）-醯胺、4^氰基-6-甲基-聯苯-3 -曱酸（3-溴-4-嗎啉_4_基-苯基）-醯胺、4'-氰基_6_曱基-聯苯-3-甲 酸（3 -甲基-4 -嗎琳-4 -基-苯基）-酿胺、4 ’ -鼠基-6 -甲基-聯 苯-3 -甲酸（4 -嗎琳-4 -基-3 -二氣甲基-苯基）-酿胺、4 ’ -氣 基-6-甲基-聯苯-3-甲酸（4-環己基-苯基）_醯胺、4’-氰 基-6-曱基-聯苯-3-甲酸聯苯-4-基醯胺、4^氰基-6-曱基- 120103.doc 200811132 聯苯-3-甲酸（4’_甲氧基-聯苯-4-基）-醯胺、4匕氰基-6-曱 基-聯苯-3-曱酸[4-(4-苄基-哌嗪-1-基）-苯基]-醯胺、4’-氰 基-6 -甲基-聯苯-3 -甲酸[4 -(旅σ定-1 -石黃隨基）-苯基]-酿胺、 4匕鼠基-6 -甲基-聯苯-3 -甲酸[4 - (°比洛°定-1 -石黃酿基）-苯基]_ 酿胺、4’-泉基-6-甲氧基-聯苯-3-甲酸（6 -鼠雜ί哀庚烧-1-基-^比17定-3 -基）-酿胺、4’ -氣基-2-甲氧基-聯苯-3-甲酸（6_ 氮雜環庚烧-1-基-°比唆-3-基）-酿胺、4’ -氣基-2-甲基-聯 苯-3-甲酸（6-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-3-基）-醯胺、3’-氣- 4f -甲氧基-6-甲基-聯苯-3-甲酸（6-氣雜壞庚烧-1-基比 0定-3 -基）-酿胺、4 * -異丙乳基-6 -曱基-聯苯-3 -甲酸（6 -氮雜 壞庚炫-1-基比σ定-3-基）-酿胺、4’ -丁氧基-6-曱基-聯 苯-3 -甲酸（6-氛雜壞庚烧-1-基-σ比ϋ定-3 -基）-酿胺、3’_ 氯-4’-甲氧基-6-甲基-聯苯-3-甲酸（6_氮雜環庚烷-1-基-吡 淀-3-基）-酿胺、4’-甲乳基-6,3^二甲基-聯苯-3-甲酸（6_氮 雜壞庚烧-1-基比唆-3-基）酿胺、4’-鼠基-2-曱基-聯 苯-3 -甲酸[4 -(略。定-1 -績酿基）-苯基]-酿胺、4’-氣基-6 -鼠_ 聯苯-3-甲酸[4-(旅0定-1-續酿基）-苯基]-酿胺、6->臭-4’ -鼠 基-聯苯-3 -甲酸[4-(略0定-1-績酿基）-苯基]-酿胺、4^-氮 基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(4-苄基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基）_ °比唆-3 -基]-酿胺、4 * 氣基-6 _曱基-聯苯-3 -甲酸[6 - (4 _ σ塞吩-3-基甲基- [1，4]二氮雜環庚烧-1-基）-σ比17定-3-基]-酿 胺、4’-氰基-2-甲基-聯苯-3-曱酸[6-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基）-°比ϋ定-3 -基]-酿胺、41 -甲乳基-2 -甲基-聯苯-3 -甲酸 [6-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基）-吡啶-3-基]-醯胺、2-甲基W- 120103.doc 200811132 三氟甲基-聯絮。m & 基刚、二t 4 二甲… 甲基_嗎“-三氟甲氧基-聯苯-3-甲酸[6佩二 基…“甲;::二伽^ =&甲酉夂[4十底咬-卜續醯基）苯基]-酿胺、4、 醯胺、4，·= 基基6聯苯冬甲酸Μ底咬小續趨基）苯基]· 土 -甲基-聯笨-3-甲酸[6·(4-π比啶_4_基甲 二，-乳雜環庚烷小基比啶冬基 …基，笨”鄉…基甲基蛛氮： %庚烷-1-基)_吡啶丄基]·醯胺、4，_氰基 ；；Μ6·[4·(2--^·^)·^ 基]“…-基}_醯胺，基冬甲基，苯酸 {6-[4-(2_乙氧基4基氮雜環庚燒小基]Kg 基}_醯胺、4，_氰基_6甲基·聯笨_3_曱酸（6_(4仆⑷甲基_ 哌嗪-1-基）-节基HM]二氮雜環庚烧小基卜比咬_3_基土 醯胺、4，-氰基-6_甲基-聯苯_3_甲酸{6_[4_(4_甲氧基 二甲基-节基Hi，4]二氮雜環庚烷心-基]，啶_3·基卜醯 胺、4，·氰基-6·甲基聯苯_3_甲酸{6_[4_(2,3•二氣-笨幷 [M]二氧雜環己烯_6·基甲基HM]二氣雜環庚烧基] 终3_基}•酿胺、4，·氰基·6-甲基-聯苯_3-甲酸[6_(“比 啶-2-基甲基-[M]二氮雜環庚烷_卜基)·吡啶_3·基卜醯 胺、4.-氰基·6_甲基-聯苯_3_甲酸[6_(4•苯幷⑽間二氧雜 環戊烯-4_基甲基_[Μ]二氮雜環庚烧+旬-心·3_基]-醯胺、4，-氰基冬甲基-聯笨甲酸{6·[4你三氣甲氧基_ 120103.doc 200811132 卞基）、[1，4]二氮 基雜環庚烷-1-基]-吡啶_3_基卜醯胺、4，_氰 二氮雜環庚燒：{6·[4_(2-二甲基胺基-节基)-[1，4] 聯苯I甲酸{6 /基]^咬_3_基卜醯胺、4’_氰基·6·甲基_ 庚燒小基]·5_三敗甲基-节基）·[1，4]二氮雜環 酸化[4_土(23疋'3-基卜酿胺、4，-氰基-6甲基-聯苯_3-甲 啶_3 ，—氟-节基）-Π，4]二氮雜環庚烷小基]_吡 氯-4_氟_节^、4’_氰基·6_甲基-聯苯_3_甲酸{6-[4-(2- 胺、4心6 W二氮雜環庚烷-1·基]吡啶-3-基卜醯 …甲基-聯笨…{6_[4_(2 暴）414]二氮雜環庚烷 亂卞 氰基-聯苯_3-甲酸陳/终A·酿胺、2_氯本 基·6·三氣甲基，苯”：·樹)_苯基]_醯胺、4、氛 咬-3.基]-醯胺、^/^^(^-二甲基-嗎^基卜比 氘基-聯苯-3-曱酸[6_(2 6_二 暴-嗎啉-4-基）_吡啶_3_其 τ 甲酸!*6(2 土-釀胺、4丨_氰基·6-乙基-聯苯_弘 Τ 0夂Lb-(2,6-二甲篡-啤啦 、基）-吡啶-3-基]-醯胺、4，_氛 基甲基-聯苯_3曱酸 氰 4_(3_亂·苄基）_哌嗪―1·基]-吡 一 …·月女、4’-氛基甲基-聯苯-3-甲酸{6_[4_(2_三 氟甲氧基1基嗪]、基]_^_3_基}_酿胺、4,_氛 基冬甲基-聯苯·3_甲酸{6、[4_(3-氣-节基）_旅喚-卜基卜比 咬-3-基}-醯胺、4，-氡其< 乳土 甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(4·異 丁基-苄基）-旅嗪-1-基1 ^ 聚 丞』比啶-3_基}-醯胺、4，-氰基-6-甲 基-聯苯-3-甲酸{6·[4·⑷第三丁基_节基)_旅嗓小基]_咕 咬3基}醯胺、4，_氰基_6、甲基·聯苯_3_甲酸{6_[4_(7_甲 氧基·苯幷Π，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-哌嗪-1-基]-吡 120103.doc '10. 200811132 啶-3-基}-醯胺、4'-氰基-6-甲基-聯苯-3-曱酸[6-(4-苄基-娘嗓-1 -基）-°比咬-3 -基]-酿胺、4匕氣基-6 -甲基-聯苯-3 -甲 酸[6 - (4 -。比σ定-3 ·基曱基-派唤-1 -基）-11比π定-3 -基]-隨胺、4 ’ · 氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(4-二氟甲氧基-苄基）-哌 嗪-1-基]-吡啶-3-基}•醯胺、4’-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸 {6-[4-(4 -氣基-节基）-旅σ秦-1-基]比唆-3-基}-酿胺、4’-氣 基-6 -甲基-聯苯-3 -甲酸[6 - ( 4 -喧琳-5 -基甲基-旅嗓-1 -基）_ 口比°定-3 -基]-酿胺、4 * -氣基-6 -甲基-聯苯-3 -甲酸[6 - (4 -σ比 啶-4-基甲基-哌嗪-1-基）-吡啶-3-基]-醯胺、4’-氰基-6-甲 基-聯苯-3 -甲酸[6 - (4 - 0比咬-2 -基甲基-旅σ秦-1 -基）-^比σ定-3 · 基]-醯胺、4^氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(4-咪唑-1-基-午基）-派°秦-1-基]-°比11定-3-基}-酸胺、4’-氮基-6-甲基-聯苯-3-甲酸{6-[4-(3-氰基-苄基）-哌嗪-1-基]-π比啶_3_基}-醯胺、41-氰基-6-甲基-聯苯-3-甲酸[6-(4-異喹啉-5-基甲 基-哌嗪-1-基）-吡啶-3-基]-醯胺、（R)-2-甲基-Ν-(6-(2·甲 基嗎啉基）吡啶-3-基）-4’-(三氟甲氧基）聯苯-3-甲醯胺、 4’ -氣基-2·甲基( 6-石黃酿基嗎淋基°比咬-3-基）聯苯-3-曱 醯胺、（S)-4’_氰基-2-甲基-Ν-(6-(2-甲基嗎啉基）吼啶-3-基）聯苯-3-甲醯胺、（R)-6·氯-Ν-(6_(2-曱基嗎啉基）吼 啶-3-基）-4·-(三氟甲氧基）聯苯-3-甲醯胺、4，-氰基-2-甲 基-Ν - (6 -亞績酿基嗎琳基σ比咬-3 -基）聯苯-3 -甲酿胺、4 * · 氰基-Ν-(6-(二異丁基胺基）吡啶-3·基）-2-甲基聯苯-3-甲醯 胺、4’-氰基_N-(2-((2S，6R)-2,6-二曱基嗎啉基）嘧啶-5-基）-2-曱基聯苯-3-甲醯胺、N-(2-((2S，6R)-2,6-二甲基嗎 120103.doc -11- 200811132 啉基）哺唆I基）-2_曱基冬（三氟甲基）聯笨-3-甲醯胺、 N_(2_((2S，6R)_2,6_二甲基嗎啉基）嘧啶基卜孓甲基_4，_ (三氟甲氧基）聯苯_3_甲醯胺、沁(2_(雙（2_羥基乙基）胺 基）鳴咬-5_基）_2_甲基_4，_(三氟甲氧基）聯笨_3_甲醯胺、 2-甲基_N-(6-(四氫-2H_哌喃_4_基氧基）咄啶基）_4，气三 氟甲氧基）聯苯-3·曱醯胺、Ν·(5·氣_6_((28，伙)_2,6_二甲 基嗎啉基）吡啶-3-基）_2_甲基_4，_(三氟甲氧基）聯笨甲 醯月女1^_(6_((211，68)-2,6-二甲基四氫-211-旅喃_4-基）口比 啶+基）_2-甲基-4，-(三氟甲氧基）聯苯_3_甲醯胺、 Ν-(6-(4-乙基哌嗪羰基）吡啶_3_基）_2•曱基_4、三氟甲 氧基）聯苯甲醯胺、2_甲基^^(6_(2_氧哌嗪_丨_基）吡 唆-3-基）_4，_(三氟曱氧基）聯苯-3-甲醯胺、2·甲 基-Ν-(6-(1_(π比啶_4_基甲基）哌啶_4_基）吼啶_3_基）_4，气三 氟甲氧基）聯苯-3-甲醯胺、2-甲基-Ν-(6-(2-側氧基_4_(吡 啶·4·基甲基）哌嗪-i-基）吼啶_3_基）-4，·（三氟甲氧基）聯 本-3 -甲醯胺、2-甲基(6-(1-(吼唆-4-基甲基）派咬_3_ 基比啶_3-基）-4，-(三氟甲氧基）聯苯_3·甲醯胺及小（6_(1_ 乙基旅咬-3-基）〇比咬基）-2-曱基_4，·（三氟甲氧基）聯 苯-3 -甲酿胺。 6· 一種活體外抑制細胞中猬狀途徑之方法，其包含使該細 胞與如請求項1之化合物接觸。 7 ·如凊求項6之方法’其中該細胞具有ptc功能喪失、獨狀 功能獲得、平滑化功能獲得或Gli功能獲得之一表型。 8·如請求項7之方法，其中使該細胞與猬狀拮抗劑於活體 120103.doc -12 - 200811132 内或活體外接觸。 9· 如請灰& 、之方法，其中將該化合物作為治療應用之一 部分投與動物。 1〇·如請求項9之方法，其中該治療應用係選自胰腺癌、前 歹J腺癌、神經管胚細胞瘤、基底細胞癌及小細胞肺癌。 •一種活體外抑制細胞之不當增殖之方法，其包含使該細 胞與如請求項1之化合物接觸。 12.如請求項U之方法，其中該細胞係選自胰腺癌、*** 癌神經管胚細胞瘤、基底細胞癌及小細胞肺癌。 13·種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造供抑制 細胞中之猬狀途徑用之藥劑。 14·如請求項13之用途，其中該細胞具有ptc功能喪失、獨狀 功能獲得、平滑化功能獲得或Gli功能獲得之一表型。 15·如請求項14之用途，其中使該細胞與猬狀拮抗劑於活體 内或活體外接觸。 16·如請求項i 5之用途，其中將該化合物作為治療應用之一 部分投與動物。 1 7·如請求項1 6之用途，其中該治療應用係選自胰腺癌、前 ，列腺癌、神經管胚細胞瘤、基底細胞癌及小細胞肺癌。 . 1 8. —種如請求項丨之化合物之用途，其係用於製造供抑制 細胞之不當增殖用的藥劑。 19·如請求項18之用途，其中該細胞係選自胰腺癌、*** 癌、神經管胚細胞瘤、基底細胞癌及小細胞肺癌。 120103.doc -13- 200811132 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    120103.doc
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