PT2021328E - Compostos e composições como moduladores da via hedgehog - Google Patents
Compostos e composições como moduladores da via hedgehog Download PDFInfo
- Publication number
- PT2021328E PT2021328E PT77619211T PT07761921T PT2021328E PT 2021328 E PT2021328 E PT 2021328E PT 77619211 T PT77619211 T PT 77619211T PT 07761921 T PT07761921 T PT 07761921T PT 2021328 E PT2021328 E PT 2021328E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- quot
- formula
- hedgehog
- methyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Description
ΡΕ2021328 1
DESCRIÇÃO "COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES COMO MODULADORES DA VIA HEDGEHOG"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente descrição refere-se a um método para modular a actividade da via de sinalização hedgehog. Em particular, descreve-se um método para a inibição de estados de crescimento aberrante resultantes de fenotipos como a perda de função de Ptc, ganho de função de hedgehog, ganho de função de smoothened ou ganho de função de Gli, que compreende fazer contactar uma célula com uma quantidade suficiente do composto N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmor-folino)-piridin-3-il)-2-meti1-4'-(trifluoro-metoxi)bifenil-3-carboxamida).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Durante o desenvolvimento embrionário, a via de sinalização de hedgehog é essencial para numerosos processos, como o controlo da proliferação celular, a diferenciação e padronização de tecidos. A actividade aberrante da via de sinalização hedgehog, por exemplo, como um resultado de activação aumentada, no entanto, pode ter consequências patológicas. A este respeito, a activação da via hedgehog em tecidos adultos pode resultar em tipos específicos de 2 ΡΕ2021328 cancro que incluem, mas não estão limitados a cancros do cérebro, músculo e pele, próstata, meduloblastoma, adeno-carcinomas pancreáticos e carcinomas do pulmão de células pequenas. A activação aumentada da via de sinalização hedgehog contribui para a patologia e/ou sintomatologia de várias doenças. Por conseguinte, moléculas que modulam a actividade da via de sinalização hedgehog são úteis como agentes terapêuticos no tratamento dessas doenças.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Num aspecto, a presente invenção proporciona o composto N-(6-((2R,6S)-2,β-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida de fórmula :
ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo o composto N-(6-((2R,6S)-2,β-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-meti1-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida de fórmula: 3 ΡΕ2021328
em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-meti1-4'-(trifluoro-metoxi)bifenil-3-carboxamida de fórmula:
F
O ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um ou mais agentes terapêuticos.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona o composto N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida de fórmula: 4 ΡΕ2021328
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de cancro do pâncreas, cancro da próstata, meduloblatoma, carcinoma basocelular e cancro do pulmão de células pequenas. A presente descrição descreve a Fórmula I:
em que
Yx são Y2 são seleccionados independentemente de N e CR10; em que Rio é seleccionado de hidrogénio, halo-géneo, Ci-6alquilo, Ci-6alquilo substituído com halogéneo, Ci-6-alcoxi, Ci^alcoxi substituído com halogéneo e -OXNRioaRiob; em que Rioa e Riob são seleccionados independentemente de hidrogénio e Ci_4alquilo;
Rx é seleccionado a de ciano, halogéneo, Ci_ 6alquilo, Ci_4alquilo substituído com halogéneo, Ci_6alcoxi, Ci_6alcoxi substituído com halogéneo, C6-ioarilo, dimetil- 5 ΡΕ2021328 amino, Cmalquil-sulf anilo e C3_8heterocicloalquilo opcionalmente substituído com até 2 radicais Ci_6alquilo; R.2 e R5 são seleccionados independentemente de hidrogénio, ciano, halogéneo, Ci_6alquilo, Ci_6alquilo substituído com halogéneo, Ci_4alcoxi, Ci_6alcoxi substituído com halogéneo e dimetilamino; R3 e R4 são seleccionados independentemente de hidrogénio, halogéneo, ciano, Ci_6alquilo, Ci_6alquilo substituído com halogéneo, Ci_6alcoxi e Cmalcoxi substituído com halogéneo; ou Ri e R2 ou Ri e R5 conjuntamente com o fenilo ao qual estão ambos ligados formam C5-ioheteroarilo; Rç e R7 são seleccionados independentemente de hidrogénio, Cmalquilo, Cmalquilo substituído com halogéneo, Ci-4alcoxi e Ci_6alcoxi substituído com halogéneo; com a condição de que R6 e R7 não são ambos hidrogénio;
Rg é seleccionado de halogéneo, Ci_6alquilo, C4_ 6alquilo substituído com halogéneo, Ci_6alcoxi e Ci_6alcoxi substituído com halogéneo; R9 é seleccionado de -S (0)2^11/ -C(0)Rn, -ORn, -NRi2aRi2b e -Rn; em que Rn é seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; R42a e R42b são seleccionados independentemente de Cmalquilo e C4_ 6alquilo substituído com hidroxilo; ΡΕ2021328 em que o referido arilo, heteroarilo, ciclo-alquilo e heterocicloalquilo de R9 pode estar opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais seleccionados independentemente de Ci-6alquilo, Ci-6alquilo substituído com halo-géneo, Ci_6alcoxi, Ci_6alcoxi substituído com halogéneo, C6_ ioaril-C0_4alquilo, C5_ioheteroaril-C0-4alquilo, C3-i2CÍcloal-quilo e C3_8heterocicloalquilo; em que o referido substituinte arilo-alquilo de R9 está opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais seleccionados independentemente de halogéneo, Ci-6alquilo, Ci-6alquilo substituído com halogéneo, Ci-6alcoxi, Ci_6alcoxi substituído com halogéneo e metil-piperazinilo; e os seu derivados N-óxido, derivados pró-fármacos, derivados protegidos, isómeros individuais e misturas de isómeros; e os sais e solvatos (e.g. hidratos) farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
Também se descreve uma composição farmacêutica que contém um composto de Fórmula I ou um seu derivado N-óxido, isómeros individuais e misturas de isómeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em mistura íntima com um ou mais excipientes adequados.
Também se descreve um método de tratamento de uma doença num animal em que a modulação da actividade da via hedgehog, pode impedir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia das doenças, método esse que compreende a administração ao animal de uma quantidade terapeuticamente 7 ΡΕ2021328 eficaz de um composto de Fórmula I ou de um seu derivado N-óxido, isómeros individuais e misturas de isómeros, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Também se descreve a utilização de um composto de Fórmula I no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença num animal em que a actividade da via hedgehog contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença.
Também se descreve um processo para a preparação de compostos de Fórmula I e dos seus derivados de N-óxido, derivados pró-fármacos, derivados protegidos, isómeros individuais e misturas de isómeros, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Definições "Alquilo" como um grupo e como um elemento estrutural de outros grupos, por exemplo alquilo e alcoxi substituídos com halogéneo, pode ser de cadeia linear ou ramificada. Ci-4-alcoxi inclui metoxi, etoxi e outros semelhantes. Alquilo substituído com halogéneo inclui trifluorometilo, pentafluoroetilo e outros semelhantes. "Arilo" significa um sistema em anel aromático monocílico ou bicíclico condensado contendo seis a dez átomos de carbono no anel. Por exemplo, arilo pode ser fenilo ou naftilo, preferencialmente fenilo. "Arileno" significa um radical divalente derivado de um grupo arilo. ΡΕ2021328 "Heteroarilo" é como definido acima para arilo em que um ou mais dos membros do anel é um heteroátomo. Por exemplo Cs-ioheteroarilo é um minimo de 5 membros como indicado pelos átomos de carbono mas que estes átomos de carbono podem ser substituídos por um heteroátomo. Consequentemente, Cs-ioheteroarilo inclui piridilo, indolilo, in-dazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzo-piranilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3]dioxole, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, iso-xazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc. "Cicloalquilo" significa um sistema de anéis monocíclico, bicíclico condensado ou policíclico em ponte, saturado ou parcialmente insaturado contendo o número de átomos do anel indicado. Por exemplo, C3_i0cicloalquilo inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc. "Heterocicloalquilo" significa cicloalquilo, como definido neste pedido, desde que um ou mais dos carbonos do anel indicados, estejam substituídos por uma unidade seleccionada de -0-, -N=, -NR-, -C(0)-, -S-, -S(0)- ou -S(0)2~f em que R é hidrogénio, Ci_4alquilo ou um grupo protector de azoto. Por exemplo, C3-8heterocicloalquilo tal como utilizado neste pedido para descrever compostos da invenção inclui morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa- 9 ΡΕ2021328 8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, tiomorfolino, sulfanomorfolino, sulfonomorfolino, etc. "Halogéneo" (ou halogeno) representa preferencialmente cloro ou flúor, mas também pode ser bromo ou iodo. "Ganho de função de hedgehog" refere-se a uma modificação aberrante ou mutação de um gene Ptc, o gene hedgehog, ou gene smoothened, ou um decréscimo (ou perda) do nível de expressão desse gene, o que resulta num fenotipo que se assemelha a contactar uma célula com uma proteína hedgehog, e.g., activação aberrante de uma via hedgehog. 0 ganho de função pode incluir uma perda da capacidade do produto do gene Ptc para regular o nível de expressão de genes Gli, e.g. Gli 1, Gli2 e Gli3. 0 termo "ganho de função de hedgehog" é também aqui utilizado para se referir a qualquer fenotipo celular semelhante (e.g., que apresenta excesso de proliferação) que ocorre devido a uma alteração em qualquer lugar na via de transdução de sinais hedgehog, incluindo, mas não limitada a, uma modificação ou mutação da própria hedgehog. Por exemplo, uma célula tumoral com uma velocidade de proliferação anormalmente elevada devido à activação da via de sinalização hedgehog teria um fenotipo com "ganho de função de hedgehog", mesmo se a hedgehog não estiver mutada nessa célula. "Perda de função de patched" refere-se a uma modificação aberrante ou mutação de um gene Ptc, ou a um 10 ΡΕ2021328 nível diminuído de expressão do gene, que resulta num fenotipo que se assemelha a contactar uma célula com uma proteína hedgehog, e.g., activação aberrante de uma via hedgehog. A perda de função pode incluir uma perda da capacidade do produto do gene Ptc para regular o nível de expressão de genes Gli, e.g., Glil, Gli2 e Gli3. "Ganho de função de Gli" refere-se a uma modificação aberrante ou mutação de um gene Gli, ou a um nível acrescido de expressão do gene, que resulta num fenotipo que se assemelha a contactar uma célula com uma proteína hedgehog, e.g., activação aberrante de uma via hedgehog. "Ganho de função de smoothened" refere-se a uma modificação aberrante ou mutação de um gene Smo ou um nível aumentado de expressão do gene, que resulta num fenotipo que se assemelha a contactar uma célula com uma proteína hedgehog, e.g., activação aberrante de uma via hedgehog. "Tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a um método de aliviar ou diminuir uma doença e/ou os seus sintomas concomitantes. A presente descrição relaciona-se com a constatação de que as vias de transdução de sinais reguladas pela hedgehog, patched (Ptc), gli e/ou smoothened podem ser moduladas pelos compostos de Fórmula I. O composto de acordo com a presente invenção é N-(6-((2R,6S)- 11 ΡΕ2021328 2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-meti1-4'-(trifluoro-metoxi)bifenil-3-carboxamida ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Está, por conseguinte, especificamente contemplado que compostos de Fórmula I que interferem com os aspectos da actividade de transdução de sinais de hedgehog, Ptc ou smoothened vão analogamente ser capazes de inibir a proliferação (ou outras consequências biológicas) em células normais e/ou células que têm um fenotipo de perda de função de patched, um fenotipo de ganho de função de hedgehog, um fenotipo de ganho de função de smoothened ou um fenotipo de ganho de função de Gli. Assim, está contemplado que estes compostos podem ser úteis para inibição da actividade de hedgehog em células normais, e.g., que não têm uma mutação genética que active a via hedgehog. De acordo co a presente descrição, os compostos são capazes de inibir pelo menos algumas das actividades biológicas de proteínas hedgehog, preferencialmente especificamente em células alvo.
Assim, a presente descrição descreve a utilização de compostos de Fórmula I que agonizam inibição da Ptc da sinalização de hedgehog, como por inibição da activação de smoothened ou de componentes a jusante da via de sinalização, na regulação da reparação e/ou desempenho funcional de uma ampla gama de células, tecidos e órgãos, incluindo células, tecidos e órgãos normais, bem como os que têm o fenotipo de perda de função de Ptc, ganho de 12 ΡΕ2021328 função de hedgehog, ganho de função de smoothened ou ganho de função de Gli. Por exemplo, a presente descrição descreve um método da invenção que tem aplicações terapêuticas e cosméticas que variam da regulação dos tecidos neurais, formação e reparação dos ossos e cartilagem, regulação da espermatogénese, regulação dos músculos lisos, regulação do pulmão, fígado e outros órgãos provenientes do intestino primitivo, regulação da função hematopoiética, regulação do crescimento da pele e do cabelo, etc. Além disso, os métodos da invenção podem ser realizados em células gue são proporcionadas em cultura (in vitro) ou em células de um animal completo (in vivo). A presente descrição descreve uma utilização para tratar células epiteliais que têm um fenotipo de perda de função de Ptc, ganho de função de hedgehog, ganho de função de smoothened ou ganho de função de Gli. Por exemplo, o método da invenção pode ser utilizado no tratamento ou prevenção de carcinoma basocelular ou outras doenças relacionadas com a via hedgehog.
Um composto de Fórmula I pode inibir a activação de uma via hedgehog por ligação a smoothened ou às suas proteínas a jusante. Um antagonista da invenção pode inibir a activação de uma via hedgehog por ligação à patched. A utilização pode ser parte de um regime de tratamento para meduloblastomas malignos e outros tumores neuroectodérmicos malignos primários do SNC. 13 ΡΕ2021328
Noutro aspecto, a presente descrição refere-se a preparações farmacêuticas compreendendo, como um ingrediente activo, um modulador de sinalização de hedgehog, como um composto de Fórmula I, um agonista de Ptc, um antagonista de smoothened, ou antagonistas das proteínas a jusante da via hedgehog como aqui descrito, formulados numa quantidade suficiente para inibir, in vivo, a proliferação ou outras consequências biológicas da perda de função de Ptc, ganho de função de hedgehog, ganho de função de smoothened ou ganho de função de Gli.
Os tratamentos da invenção utilizando um composto de Fórmula I, agonistas de patched, antagonistas de smoothened ou antagonistas de proteínas a jusante da via hedgehog podem ser eficazes tanto para indivíduos seres humanos como animais. Os indivíduos animais aos quais a invenção é aplicável abrangem tanto animais domésticos como gado, criados como animais de estimação ou para fins comerciais. Exemplos são cães, gatos, gado bovino, cavalos, ovelhas, porcos e cabras.
Farmacologia e utilidade A presente descrição descreve métodos e compostos para inibir a activação da via de sinalização hedgehog, e.g., para inibir estados de crescimento aberrantes resultantes de fenotipos como perda de função de Ptc, ganho de função de hedgehog, ganho de função de smoothened ou 14 ΡΕ2021328 ganho de função de Gli, compreendendo fazer contactar a célula com um composto de fórmula I, numa quantidade suficiente para agonizar uma actividade normal de Ptc, antagonizar uma actividade normal de hedgehog, antagonizar a actividade da smoothened ou antagonizar a actividade da Gli e.g., para inverter ou controlar o estado de crescimento aberrante.
Os membros da família Hedgehog de moléculas de sinalização medeiam muitos processos importantes de padronização de curto e de longo alcance durante o desenvolvimento dos vertebrados. A formação de padrão é a actividade pela qual as células embrionárias formam arranjos espaciais ordenados de tecidos diferenciados. A complexidade física de organismos superiores surge durante a embriogénese através da interacção da linhagem intrínseca celular e da sinalização extrínseca celular. As interacções indutivas são essenciais para a modelação embrionária no desenvolvimento de vertebrados a partir do estabelecimento inicial do plano do corpo, para a modelação dos sistemas de órgãos, para a geração de diversos tipos de células durante a diferenciação de tecidos. Os efeitos das interacções celulares no desenvolvimento são variados: células que respondem são desviadas de uma via de diferenciação celular para outra por células indutoras que diferem de ambos os estados não induzido e induzido das células que respondem (induções). Por vezes as células induzem as suas vizinhas a diferenciarem-se como elas próprias (indução homeo-genética), noutros casos uma célula inibe as suas vizinhas 15 ΡΕ2021328 de se diferenciarem como ela própria. As interacções celulares no desenvolvimento precoce podem ser sequenciais, de tal forma que uma indução inicial entre dois tipos de células conduz a uma amplificação proqressiva da diversidade. Além disso, as interacções indutivas ocorrem não só em embriões, mas em células de adultos, bem como, e podem actuar para estabelecer e manter padrões morfogenéticas, bem como induzir a diferenciação. A família de genes hedgehog de vertebrados inclui três membros que existem em mamíferos, conhecidos como hedgehogs Desert (Dhh), Sonic (Shh) e Indian (Ihh), de que todos codificam proteínas segregadas. Estas várias proteínas hedgehog consistem num péptido de sinal, uma região N-terminal altamente conservada e um domínio C-terminal mais divergente. Os estudos bioquímicos demonstraram que a clivagem autoproteolítica da proteína precursora de Hh decorre através de um intermediário tioéster interno que subsequentemente é clivado numa substituição nucleófila. É provável que o nucleófilo seja uma molécula lipófila pequena que fica covalentemente ligada à extremidade C-terminal do N-péptido, fixando-a à superfície da célula. As implicações biológicas são profundas. Como resultado da fixação, uma concentração local elevada de péptido Hedgehog N-terminal é gerada na superfície das células produtoras de Hedgehog. É este péptido N-terminal que é necessário e suficiente para as actividades de sinalização Hedgehog de curto e longo alcance. 16 ΡΕ2021328
Um via de sinalização Hedgehog inactiva é onde o receptor da proteína transmembranar Patched (Ptc) inibe a actividade da Smoothened (Smo), uma proteína com 7 trans-membranas. 0 fator de transcrição Gli, um componente a jusante de sinalização Hh, é impedido de entrar no núcleo através de interacções com proteínas citoplasmáticas, incluindo Fused e Supressor de Fused (Sufu). Como consequência, é reprimida a activação transcricional de genes alvo de Hedgehog. A activação da via é iniciada através da ligação de qualquer dos três ligandos de mamíferos (Dhh, Shh ou Ihh) a Ptc. A ligação ao ligante provoca a inversão da repressão de Smo, activando assim uma cascata que leva à translocação da forma activa do factor de transcrição Gli para o núcleo. A Gli nuclear activa a expressão do gene alvo, incluindo a Ptc e a própria Gli.
Os níveis aumentados da sinalização de Hedgehog são suficientes para iniciar a formação de cancro e são necessários para a sobrevivência do tumor. Estes cancros incluem, mas não estão limitados a cancro da próstata ("Hedgehog signalling in prostate regeneration, neoplasia and metastasis", Karhadkar S. S., Bova G. S., Abdallah N., Dhara S., Gardner D., Maitra A., Isaacs J. T., Berman D. M., Beachy P. A., Nature. 2004 Oct 7; 431 (7009): 70 7-12; "Inhibition of prostate câncer proliferation by interference with SONIC HEDGEHOG-GLI1 signaling", Sanchez P., Hernandez A. M., Stecca B., Kahler A. J., DeGueme A. M., Barrett A., Beyna M., Datta M. W., Datta S., Ruiz i Altaba A., Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2004 Aug 24; 17 ΡΕ2021328 101(34):12561-6), cancro da mama ("Hedgehog signaling pathway is a new therapeutic target for patients with breast câncer", Kubo M., Nakamura M., Tasaki A., Yamanaka N., Nakashima H., Nomura M., Kuroki S., Katano M., Câncer Res. 2004 Sep 1; 64(17):6071-4), meduloblastoma ("Medulloblastoma growth inhibition by hedgehog pathway blockade", Berman D. M., Karhadkar S. S., Hallahan A. R., Pritchard J. I., Eberhart C. G., Watkins D. N., Chen J. K., Cooper Μ. K., Taipale J., Olson J. M., Beachy P. A., Science. 2002 Aug 30; 297(5586):1559-61), carcinoma basocelular ("Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signaling pathway: effects on basal cell carcinoma-like lesions", Williams J. A., Guicherit O. M., Zaharian B. I., Xu Y., Chai L., Wichterle H., Kon C., Gatchalian C., Porter J. A., Rubin L. L., Wang F. Y., Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2003 Apr 15; 100 (8) : 4616-21; "Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma", Xie J., Murone M., Luoh S. M., Ryan A., Gu Q., Zhang C., Bonifas J. M., Lam C. W., Hynes M., Goddard A., Rosenthal A., Epstein E. H. Jr, de Sauvage F. J., Nature. 1998 Jan 1; 391(6662):90-2), cancro do pâncreas ("Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic câncer tumorigenesis", Thayer S.P., di Magliano M.P., Heiser P.W., Nielsen C.M., Roberts D.J., Lauwers G.Y., Qi Y.P., Gysin S., Fernandez-del Castillo C., Yajnik V., Antoniu B., McMahon M., Warshaw A.L., Hebrok M., Nature. 2003 Oct 23; 425(6960):851-6; "Widespread requirement for Hedgehog ligand stimulation in growth of digestive tract tumours", Berman D. M., Karhadkar S. S., Maitra A., Montes De Oca R., 18 ΡΕ2021328
Gerstenblith M. R., Briggs K., Parker A. R., Shimada Y., Eshleman J. R., Watkins D. N., Beachy P.A., Nature. 2003 Oct 23; 425(6960):846-51) e cancro do pulmão de células pequenas ("Hedgehog signalling within airway epithelial progenitors and in small-cell lung câncer", Watkins D. N., Berman D. M., Burkholder S. G., Wang B., Beachy P. A., Baylin S. B., Nature. 2003 Mar 20; 422(6929):313-7).
Em conformidade com o exposto acima, a presente invenção proporciona ainda um método para prevenir ou tratar qualquer das doenças ou patologias descritas acima num indivíduo necessitado desse tratamento, método esse que compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz (ver "Administration and Pharmaceutical Compositions", infra) de um composto de Fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Para qualquer das utilizações acima referidas, a dosagem requerida vai variar dependendo do modo de administração, da patologia específica a ser tratada e do efeito desejado.
Administração e composições farmacêuticas:
Em geral, os compostos da invenção vão ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes através de qualquer dos modos habituais e aceitáveis conhecidos na arte, ou isoladamente ou em associação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da gravidade da doença, da idade e da saúde relativa do 19 ΡΕ2021328 indivíduo, da potência do composto utilizado e de outros factores. Em geral, resultados satisfatórios são indicados como sendo obtidos sistemicamente a dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg de peso corporal. Uma dosagem diária indicada no mamífero de maior porte, e.g. seres humanos, está na gama de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, administrados convenientemente, e.g. em doses divididas até quatro vezes por dia ou em forma retard. As formas de dosagem unitária adequadas para administração oral compreendem de cerca de 1 a 50 mg de ingrediente activo.
Os compostos da invenção podem ser administrados como composições farmacêuticas por qualquer via convencional, em particular entericamente, e.g. oralmente, e.g. na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parentericamente, e.g. na forma de soluções ou suspensões injectáveis, topicamente, e.g. na forma de loções, geles, pomadas ou cremes, ou numa forma nasal ou de supositório. As composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção em forma livre ou numa forma de sal farmaceuticamente aceitável em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável podem ser fabricadas de um modo convencional por métodos de mistura, granulação ou revestimento. Por exemplo, composições orais podem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente activo conjuntamente com a) diluentes, e.g., lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina, b) lubrificantes, e.g. sílica, talco, ácido esteárico, o seu sal de magnésio ou de cálcio e/ou 20 ΡΕ2021328 polietilenoglicol; para comprimidos também c) aglutinantes, e.g. silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanta, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, e.g., amidos, agar, ácido algínico ou o seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromatizantes e edulcorantes. As composições injectáveis podem ser soluções ou suspensões isotónicas aquosas, e os supositórios podem ser preparados a partir de emulsões ou suspensões gordas. As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, como agentes conservantes, estabilizantes, molhantes ou emulsionantes, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As formulações adequadas para aplicações transdérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção com um veículo. Um veículo pode incluir solventes absorvíveis farmacologicamente aceitáveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos estão na forma de um penso compreendendo um membro de suporte, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controlo da velocidade para administrar o composto na pele do hospedeiro a uma velocidade controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, e meios para fixar o dispositivo na pele. Também podem ser utilizadas formulações transdérmicas matriciais. As formulações adequadas para aplicação tópica, 21 ΡΕ2021328 e.g. na pele e nos olhos, são preferencialmente soluções aquosas, pomadas, cremes ou geles bem conhecidos na arte. Estas podem conter solubilizantes, estabilizadores, agentes de aumento da tonicidade, tampões e conservantes.
Os compostos da invenção podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes em associação com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas) . Por exemplo, podem ocorrer efeitos sinérgicos com substâncias imunomoduladoras ou anti-inflamatórias ou de outros agentes terapêuticos antitumorais. Quando os compostos da invenção são administrados em conjunção com outras terapêuticas, as dosagens dos compostos co-administrados vão naturalmente variar dependendo do tipo de co-fármaco utilizado, do fármaco especifica utilizado, da patologia a ser tratada e assim por diante. A invenção também proporciona associações farmacêuticas, e.g. , um kit, compreendendo a) um primeiro agente que é um composto da invenção tal como aqui reivindicado, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável e b) pelo menos um co- agente. 0 kit pode compreender instruções para a sua administração.
Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ou outros semelhantes, tal como aqui utilizados, destinam-se a englobar a administração dos agentes terapêuticos seleccionados a um único doente e destinam-se a incluir regimes de tratamento em que os agentes não são 22 ΡΕ2021328 necessariamente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo. 0 termo "associação farmacêutica" como aqui utilizado significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingrediente activo e inclui tanto as associações fixas como as não fixas de ingredientes activos. 0 termo "combinação fixa" significa que os ingredientes activos, e.g. um composto da invenção e um co-agente, são ambos administrados a um doente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. 0 termo "combinação não fixa" significa que os ingredientes activos, e.g. um composto da invenção e um co-agente, são ambos administrados a um doente como entidades separadas quer simultaneamente, concorrentemente ou sequencialmente sem limites de tempo específicos, em que essa administração proporciona níveis terapeuticamente eficazes dos 2 compostos no corpo do doente. A última também se aplica a terapêutica de cocktail, e.g. a administração de 3 ou mais ingredientes activos.
Processos para a preparação de compostos de
Fórmula I A presente invenção também inclui processos para a preparação de compostos de Fórmula I. Nas reacções descritas, pode ser necessário proteger grupos funcionais reactivos, por exemplo grupos hidroxilo, amino, imino, tio ou carboxilo, quando estes são desejados no produto final, 23 ΡΕ2021328 para evitar a sua participação indesejada nas reacções. Os grupos protectores convencionais podem ser utilizados de acordo com a prática habitual, por exemplo, ver T. W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
Os compostos de Fórmula I podem ser preparados procedendo como no seguinte Esquema Reaccional I:
Esquema reaccional I:
em que Yi, Y2, Ri, R2, R3, R4, R5, R6/· R7, Rs e Rg são como definidos para a Fórmula I. Um composto de Fórmula I pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula 2 (ou 2') com um composto de fórmula 3 na presença de um solvente adequado (e.g., diclorometano, N, iV-dimetilf ormida ou outros semelhantes), numa gama de temperaturas de cerca de -20 a cerca de 100°C. A reacção pode levar até cerca de 20 horas a ficar completa.
Exemplos pormenorizados da síntese de compostos de Fórmula I podem ser encontrados nos Exemplos, infra. 24 ΡΕ2021328
Processos adicionais para a preparação de compostos da invenção
Um composto da invenção pode ser preparado como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável fazendo reagir a forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuti-camente aceitável de um composto da invenção pode ser preparado por reacção da forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável.
Alternativamente, as formas de sal dos compostos da invenção podem ser preparadas utilizando sais dos materiais de partida ou intermediários.
As formas de ácido livre ou de base livre dos compostos da invenção podem ser preparadas a partir do correspondente sal de adição de base ou sal de adição de ácido, respectivamente. Por exemplo, um composto da invenção numa forma de sal de adição de ácido pode ser convertido na base livre correspondente por tratamento com uma base adequada (e.g., solução de hidróxido de amónio, hidróxido de sódio e outras semelhantes). Um composto da invenção numa forma de sal de adição de base pode ser convertido no ácido livre correspondente por tratamento com um ácido adequado (e.g., ácido clorídrico, etc.) 25 ΡΕ2021328
Os compostos da invenção em forma não oxidada podem ser preparados a partir de N-óxidos de compostos da invenção por tratamento com um agente redutor (e.g., enxofre, dióxido de enxofre, trifenilfosfina, boro-hidreto de litio, boro-hidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou outros semelhantes) num solvente orgânico inerte adequado (e.g., acetonitrilo, etanol, dioxano aquoso ou outros semelhantes) a 0 a 80°C.
Os derivados pró-fármacos dos compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos pelos peritos na arte (e.g., para mais pormenores ver Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, pró-fármacos apropriados podem ser preparados por reacção de um composto não deri-vatizado da invenção com um agente carbamilante adequado (e.g., 1,1-aciloxialquilcarbanocloridato, carbonato de para-nitrofenilo ou outros semelhantes).
Os derivados protegidos dos compostos da invenção pode ser feita por meios conhecidos pelas pessoas com conhecimentos correntes da matéria. Uma descrição pormenorizada de técnicas aplicáveis à criação de grupos protectores e à sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Os compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados, ou formados durante o processo 26 ΡΕ2021328 da invenção, como solvatos (e.g., hidratos). Os hidratos de compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por cristalização a partir de uma mistura de solventes aquoso/orgânico, utilizando solventes orgânicos como dioxina, tetra-hidrofurano ou metanol.
Os compostos da invenção podem ser preparados como os seus estereoisómeros individuais por reacção de uma mistura racémica do composto com um agente de resolução opticamente activo para formar um par de compostos dias-tereoisoméricos, separação dos diastereómeros e recuperação dos enantiómeros opticamente puros. Embora a resolução de enantiómeros possa ser realizada utilizando derivados diastereoméricos covalentes dos compostos da invenção, são preferidos os complexos dissociáveis (e.g., sais diastereoméricos cristalinos). Os diastereómeros têm propriedades físicas distintas (e.g., pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reactividade, etc.) e podem ser facilmente separados tirando partido destas diferenças. Os diastereómeros podem ser separados por cromatografia ou, preferencialmente, por técnicas de separação/resolução baseadas em diferenças de solubilidade. 0 enantiómero opticamente puro é depois recuperado, juntamente com o agente de resolução, por quaisquer meios práticos que não resultem em racemização. Uma descrição mais pormenorizada das técnicas aplicáveis na resolução de estereoisómeros de compostos a partir da sua mistura racémica pode ser encontrada em Jean Jacques, André Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. 27 ΡΕ2021328
Em resumo, os compostos de Fórmula I podem ser preparados por um processo, que envolve: (a) as do Esquema reaccional I; (b) opcionalmente, a conversão de um composto da invenção num sal farmaceuticamente aceitável; (c) opcionalmente a conversão de uma forma de sal de um composto da invenção numa forma de não sal; (d) opcionalmente a conversão de uma forma não oxidada de um composto da invenção num N-óxido farmaceu-ticamente aceitável; (e) opcionalmente a conversão de uma forma de N-óxido de um composto da invenção na sua forma não oxidada; (f) opcionalmente, a resolução de um isómero individual de um composto da invenção a partir de uma mistura de isómeros; (g) opcionalmente a conversão de um composto não derivatizado da invenção num derivado pró-fármaco farmaceu-ticamente aceitável; e (h) opcionalmente a conversão de um derivado pró- fármaco de um composto da invenção na sua forma não derivatizada.
Na medida em que a produção dos materiais de partida não está particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados analogamente a métodos conhecidos na arte ou como descrito nos Exemplos aqui apresentados a seguir. 28 ΡΕ2021328
Um perito na arte entenderá que as transformações acima referidas são apenas representativas de métodos para a preparação dos compostos da presente invenção, e que outros métodos bem conhecidos podem ser analoqamente utilizados.
Exemplos 0 exemplo seguinte ilustra a preparação de compostos de Fórmula I.
Exemplo de referência 1 [4-(Morfolino-4-sulfonil)-fenil]-amida do ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico
CN
3 1) OxalyJ cMeràfc, {M% CHjQg £%H.CHsca*
Passo 1: A uma solução de ácido 3-iodo-4-metil-benzóico (10,0 g, 38,2 mmol) em metanol (70 mL) é 29 ΡΕ2021328 adicionado ácido sulfúrico concentrado (0,5 mL). A mistura reaccional é aquecida a 70 °C durante 48 horas arrefecida até à temperatura ambiente e depois concentrada. Em seguida, adiciona-se acetato de etilo (100 mL) e solução aquosa de NaHC03 (saturada, 100 mL) ao resíduo. A camada orqânica é separada e lavada novamente com solução aquosa de NaHC03 (saturada, 100 mL). A camada orqânica é separada, seca sobre Na2SC>4 anidro e concentrada para dar éster metílico do ácido 3-iodo-4-metil-benzóico 1. É utilizado sem purificação adicional no passo seguinte. ^ NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8,31 (s, 1H) , 7,87 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 7, 48 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3, 85 (s, 3 H) , 3,35 (s, 3H) , LC- MS m/z: 277,0 (M+l).
Passo 2: A um balão de fundo redondo contendo éster metílico do ácido 3-iodo-4-metil-benzóico (1,38 g, 5,00 mmol), ácido 4-cianofenilborónico (1,10 g, 7,48 mmol), acetato de paládio (168 mg, 0,748 mmol), 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenilo (0,526 g, 1,50 mmol) e fluoreto de potássio (0,870 g, 15,0 mmol) adiciona-se 1,4-dioxano anidro (15 mL) . O balão é purgado com árgon e selado. A mistura é agitada a 130°C durante 18 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e depois adicionou-se água (20 mL) e acetato de etilo (20 mL). O sólido é removido por filtração em vácuo. 0 filtrado é extraído com EtOAc (20 mL x 2) . As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com HC1 aquoso (5%, 20 mL) e NaHCCh saturado (20 mL). Secou-se sobre MgS04 e concentrou-se. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/hexano, gradiente) para 30 ΡΕ2021328 dar éster metílico do ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico 2, LC-MS m/z : 252,1 (M+l).
Passo 3: A uma solução de éster metilico do ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico 2 (2,56 g, 10,3 mmol) em 1,4-dioxano-H20 (mistura 1:1, 20 mL) adiciona-se
NaOH (1,22 g, 30,2 mmol)). A reacção é agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A esta mistura é adicionado HC1 aquoso (1 N, 36 mL) e é depois extraída com acetato de etilo (40 mL x 3) . As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SC>4 anidro. O solvente é removido. O sólido obtido é lavado com uma pequena quantidade de acetonitrilo e seco ao ar para dar o ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico 3: XH NMR (DMSO-de) δ 7, 94 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,84 (dd, 1H, Ji = 8,4 Hz, J2 = 1,2 Hz ) , 7 , 75 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8, 0 Hz) , . 7 ,48 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 2,29 (s, 3H) , LC-MS m/ z 238,1 (M+l).
Passo 4: A uma suspensão de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico 3 (40 mg, 0,17 mmol) em cloreto de metileno anidro (5 mL) adiciona-se 2 gotas de DMF. Em seguida, adiciona-se cloreto de oxalilo (32 mg, 22 pL, 0,25 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente até ficar límpida. Em seguida, é concentrada, redissolvida em cloreto de metileno anidro (3 mL) e adicionada a uma solução de 4-(morfolino-4-sulfonil)fenilamina (61 mg, 0,25 mmol) e trietilamina (34 mg, 47 pL, 0,33 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) . A mistura é agitada durante 2 horas, 31 ΡΕ2021328 concentrada e o resíduo é purificado por HPLC preparativa desencadeada em massa (coluna C18, eluindo com CH3CN-H20, contendo 0,05% de TFA) para dar [4-(morfolino-4-sulfonil)-fenil]-amida do ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-
carboxílico: ΧΗ NMR (DMSO-d6: ) δ 10,64 (s, 1H), 8,07 (d, 2H J = 8,8 Hz), 7,97 (d, 2 H, j = 8,4 Hz), 7,95 (d, 1H, J 8,8 Hz), 7,89 (s, 1H) , 7,43 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,63 (m, 4H) , 2,84 (m, 4H) 2,32 (s, 3H), LC-MS m/z: 462,1 (M+l).
Exemplo de referência 2 [6-(2,6-dimetil-morfolin 4 il) piridin 3 il] amida do ácido 4'-ci ano-6-metil-bifenil-3-carboxílico <Vi
yv V
8 Exemplo 2
Passo 1: A uma solução de 2-cloro-5-nitro-piridina-4 (2,38 g, 15 mmol) e cis-2,6-dimetilmorfolina (1,73 g, 15 mmol) adiciona-se K2CO3 (4,14 g, 30 mmol). A 32 ΡΕ2021328 mistura foi aquecida a 50°C de um dia para o outro. Após concentração, o resíduo é partilhado entre EtOAc e água. A camada de EtOAc é seca sobre Na2S04 anidro e concentrada para dar o produto em bruto 6 como um sólido amarelo. 0 produto em bruto é utilizado directamente no passo seguinte sem purificação adicional. LC-MS m/z: 238,1 (M+l).
Passo 2: 0 material em bruto 6 referido acima é hidrogenado na presença de Pd-C (0,2 g) em MeOH (100 mL) sob hidrogénio durante 10 h. A suspensão é filtrada através de celite e o filtrado é concentrado para dar o produto em bruto 7 como um óleo castanho escuro que é utilizado directamente no passo seguinte sem purificação adicional. LC-MS m/z: 208,1 (M+l).
Passo 3: A uma solução de ácido 3-bromo-4-metil-benzóico (108 mg, 0,5 mmol), 6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-ilamina 7 (104 mg, 0,5 mmol) e HATU (190 mg, 0,5 mmol) em DMF seca (5 mL) adiciona-se trietilamina (139 pL, 1,0 mmol) gota a gota. A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após concentração, o resíduo é partilhado entre EtOAc e água. A camada orgânica é seca e concentrada para dar o produto em bruto. O composto final é purificado por cromatografia em coluna "flash" utilizando 50% de EtOAc em hexano como eluente para dar 8 como um sólido branco. LC-MS m/z: 404,1 (M+l).
Passo 4: Uma mistura de ácido 4-cianofenil-borónico (18 mg, 0,12 mmol), 3-bromo-iV-[ 6-(2,6-dimet il- 33 ΡΕ2021328 morfolin-4-il)-piridin-3-il]-4-metil-benzamida 8 (40 mg, 0,1 mmol), Pd(PPh3)4 (11 mg, 0,01 mmol) e Na2C03 (42 mg, 0,4 mmol) num sistema de solventes combinados de tolueno (0,2 mL) e água (0,2 mL) e etanol (0,05 mL) é aquecida a 140°C sob irradiação de micro-ondas durante 30 minutos. A mistura reaccional é diluída com EtOAc e água. A camada aquosa é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada para dar o produto em bruto que é purificado por HPLC preparativa desencadeada em massa (coluna C18, eluída com CH3CN-H20 contendo 0,05% de TFA) para dar [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida do ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico. LC-MS m/z: 427,2 (M+l).
Por repetição dos procedimentos descritos nos exemplos acima, utilizando materiais de partida apropriados, é obtido o Composto Número 153.
Os compostos da presente invenção são ensaiados para avaliar a sua capacidade para inibir a via de sinalização hedgehog. ΡΕ2021328 34
Ensaio Repórter de Gli-Luc para inibição da via
Hh Células TM3 de murganho (células obtidas de American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VA) foram cultivadas em meio DMEM/F12 (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA) suplementado com soro de cavalo inactivado pelo calor a 5% e FBS a 2,5% (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA), 50 unidades/mL de penicilina e 50 pg/mL de estreptomicina (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA) a 37°C, com 5% de CO2 em atmosfera de ar. As células TM3 células foram transfectadas com plasmideo repórter PTA-8xGli-Luc. Foi seleccionado um clone transfectado estavelmente denominado TMHh-12. O clone TMHh-12 apresentou boa resposta à estimulação de Shh-N. Para avaliar as IC50 dos antagonistas, 8000 células TMHh-12 foram plaqueadas em cada um dos poços de placas com 384 poços com meio de 50% de DMEM/F12 suplementado com FBS a 2%. Após 12 horas, a via de Hh é activada por adição de proteína Shh recombinante de murganho (expressa em E. coli, 8 pg/mL) ou pela adição de agonistas de Smo. Os compostos de teste são adicionados a placas com diferentes concentrações. Após 48 horas, as actividade de luciferase da luciferase do pirilampo são ensaiadas com o Bright-Glo™ Luciferase Assay System (Promega, Madison, WI). A IC50 é determinada quando o efeito do composto reduz em 50% o sinal de luminescência. As toxicidades destes compostos são avaliadas em células TM3 utilizando ensaios CellTiter Glo ou pela linha celular TM3-Luc (uma célula TM3 estavelmente transfectada com um vector de expressão de luciferase constitutiva). 35 ΡΕ2021328
Os compostos de Fórmula I tipicamente têm uma EC5o inferior a 500 nM, mais preferencialmente inferior a 200 nM.
Ensaio de cito-toxicidade E realizado um ensaio de citotoxicidade para comparar os efeitos de um composto da invenção em células de meduloblastoma (células Daoy), células de basocarcinoma (células TE354.T) e células de controlo (fibroblasto normal humano) de acordo com o procedimento seguinte:
As células Daoy (linha celular de meduloblastoma) são adquiridas a ATCC e cultivadas em Meio Mínimo Essencial (Eagle) com 2 mM de L-glutamina e BSS de Earle ajustado para conter 1,5 g/L de bicarbonato de sódio, aminoácidos não essenciais 0,1 mM e piruvato de sódio 1,0 mM e FBS a 10% a 37°C com 5% de CO2 em atmosfera de ar.
As células TE354.T (de ATCC) são cultivadas em meio de Eagle modificado por Dulbecco com L-glutamina 4 mM em soro fetal bovino e FBS a 10%.
As células de fibroblastos dérmicos humanos normais (Clonetics) são cultivadas em Meio de Crescimento de Fibroblastos (Clonetics).
Cada uma das linhas celulares acima referidas é ΡΕ2021328 cultivada independentemente em placas com 96 poços e cultivadas a uma densidade de 5000-10000 células/poço. Um composto da invenção, em diferentes concentrações, é adicionado às culturas de células. Após 2 dias, a viabilidade das células é avaliada com Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit (Promega) seguindo o protocolo do fabricante. A viabilidade das células é medida directamente por sinalização luminescente e as EC50 são determinadas quando o sinal é inibido em 50%.
Os compostos de Fórmula I tipicamente têm uma EC5o inferior a 500 nM, mais tipicamente inferior a 200 nM.
Lisboa, 20 de junho de 2013
Claims (8)
- ΡΕ2021328 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino) piridin-3-il)-2-meti1-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carbo-xamida de fórmula:ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticament aceitável.
- 2. Composto N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino) piridin-3-il)-2-meti1-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carbo-xamida de fórmula: ¥ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 3 ΡΕ2021328 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um ou mais agentes terapêuticos.3. Composto N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino) piridin-3-il)-2-meti1-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carbo-xamida de fórmula: 2 ΡΕ2021328
- 4. Composição farmacêutica compreendendo o composto N-(6-((2R,6S)-2,β-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida de fórmula:em forma livre ou numa forma de sal farmaceuticamente aceitável em associação com pelo menos um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
- 5. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto N-(6-((2R,6S)-2, 6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-meti1-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida de fórmula: F
- 6. Associação farmacêutica de acordo com a reivindicação 5 em que o agente terapêutico adicional é seleccionado de substâncias imunomoduladoras, anti-infla-matórias ou outros agentes terapêuticos antitumorais.
- 7. Composto N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-piridin-3-il)-2-meti1-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carbo-xamida de fórmula:ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de cancro do pâncreas, cancro da próstata, meduloblastoma, carcinoma basocelular e cancro do pulmão de células pequenas. Lisboa, 20 de junho de 2013 1 ΡΕ2021328 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Literatura que não é de patentes citada na Descrição * KARHASKAR
- »8; BOVA GS; A8BALLAH Hx mARA B ; GARDNER D;: MAÍTR A ; iSÂÂCS JT; SERMAN W&; BEACHY PL· Redgehog s&rssf. itog is? prosíste msprmsfâon·,. rcsopiss® ss>4 asstos-tssss, §7 Qciobss' 26S4< rol 431 {7038), 767-12 * SANCHEZ P; HERMAMDE2 MM; STECCA B ; KAHL1RAJ ; DEGUiMEAM ;BA££RETTA; BEY* MA m; DAT7A MW ; B&YTA.®; RCI2 1 AL7ABA A, InfeMan of pfosisíe csncsr píofesíton sríerfer-SONIC HEOGEHOG-GU1 signsiíBg, Prac NatfAcad S« U 8 A., M Acgasí 2ÔS4, voi. 191: (34). 13561-6 * KUBO10 ; NAKAJMtiftA K; TASAKÍ A; YAMAHA-KA U i NAKASHÍMAH ; NOMURA 81; KOROK!8 ; KÃYAN© M- Hsdgehog ss^ríssisrsg ptoíMsy ís s mm tossxpeiiífe SsygM tor psSetos wito bressl c»vc*r. Caf?«er 31 Sepísmts&r 2804, vci 64 (17), M71-4 * 8ERMAN BE*KARSADKAR SS; HAILAMAN AR i PRSTCMAKB Jl; EBERHART CG ; WA7KÍKS BEi; CHEN JK; COO PER I«K ; TAIPALE J; OL* SQH JM. MeriuSo&issíorrss powto tetofeStoa by fesdgsbog psibwsy è®ek3á&. Scsersee. 36 Âucpjst 2602, voL 2S7 {55SS}, 15S9-S1 * WJLUAMS JA; GUfCHERÍT QM ; ZAHABIAN 81; m Y; SHAÍL; «RCKTERLE H; mH C; «ATCH-ALiAN € ; PORTES? JA; ROBÍN LL JtolSSScalon aí s ss?s§: sisisa Ss inOMsí cf Éhs 6¾¾¾¾¾ sígosi-tog psíhwsy: effects m* bssal ce8 «Mstoams-B» festoas* P?os MsSAssd SdU 8 A., 15 Apsli 2003, ν«ΐ. 100 Í8$,4SÍ 8-21 * XÉE J ; MURQNE M; LUOH SM RY« A; GO Q; ZKAEiG C; SQMÍPAS j»LMN CW; ΗΥΝΕ3 K; CGS5BÀRD A, As8va0ng &mod&atteá mfia£am In spís-sdíc :bss.al-cel! cstidnama. Msíííís, 01 Jaaasry 1633, vdi. 03' ::66621, 60-3 TiHAYER SP ; Bí MASUANO MP; HE1SER PW; 8IELSEN CM ; H.0BBRTS Ώ4LA-UWERS SY; Ql YF ; GYSIN S ; F£RNAMD£Z*D£L CASI1Í.QC; YAJNiK ¥, Hsdgsiisíg is sm msfy «αά íaía fnedistsr cf pancmafâc cssica' itíEsos^s^ss.®, ífeítírs, 23 Oc-feto 2903, w>E. 425 (SSSSI, 351-6 * BERMAEí BM; KMBÍMSK4R SS; HAiTRA A; MONTES DE OCA R; OERSTEfíBLtTH :MR; BRÍGGS K ; PARKER AR; SHEStAOA Y; ESHLE-MAN JR j WATK3RS EBL Wssíespreaá feqtsifameai fef H«dg«írc>g :Egsr?d ísííítsíí iaisi»? in gssísth oftggesfò» tr:3c{ NsÊffAi 23 OsÈcfcf«r 3303, ¥ai, 425 {6936;·, 646-51 * WATKfNS DEI; SERMAN DM ; BORKHOLDER SG ; WANS B í BEACHY PA; bÀYLRI SSjHaégs-bog slsgíss^ng «Mt tfàmg ipfsgsfsS&fs srsl to stm&ceB ssnssr. 20 Msrsh 2S®3, vol, 422 {6S2S}, 313-7 » T-W. GREENE ; P, G, *S, MRÍTS, PSofecto* GfOtíps to Osgsfss COensís&y. ΑΛκ Vvlsy and Sorss. 1991 * SAiiLNffiRataL 8kxrgi^atáMMMtCbM&b ífy Estos, 1994, ¥si, 4,18S5 » R. G^-ERtE, PfE4ec!3f?g Gíwíí^s to Cr §sríc Cton- totfy, Jatos VMtoy and Soas, las, 1969 * JEAM JÂCQUES ; ANGRE COLLET ; SAMUEL H, WIBI. Ena^asass, Rscsoistas srsí RssEéaísns. Mto^And Sm?», is?s, 1961
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79794906P | 2006-05-05 | 2006-05-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT2021328E true PT2021328E (pt) | 2013-06-28 |
Family
ID=38668605
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT111650594T PT2363393E (pt) | 2006-05-05 | 2007-05-04 | Compostos e composições como moduladores da via hedgehog |
| PT77619211T PT2021328E (pt) | 2006-05-05 | 2007-05-04 | Compostos e composições como moduladores da via hedgehog |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT111650594T PT2363393E (pt) | 2006-05-05 | 2007-05-04 | Compostos e composições como moduladores da via hedgehog |
Country Status (46)
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA93548C2 (uk) * | 2006-05-05 | 2011-02-25 | Айерем Елелсі | Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху |
| TWI433674B (zh) | 2006-12-28 | 2014-04-11 | Infinity Discovery Inc | 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類 |
| BR122021010386B1 (pt) * | 2007-06-07 | 2021-08-03 | Sun Pharma Global Fze | Uso de n-(6-((2r,6s)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi) bifenil-3- carboxamida como moduladores da rota de hedgehog |
| AU2014280951B2 (en) * | 2007-06-07 | 2016-10-13 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Biphenylcarboxamide derivatives as hedgehog pathway modulators |
| AU2008326381B2 (en) * | 2007-11-21 | 2014-10-23 | Decode Genetics Ehf | Biaryl PDE4 inhibitors for treating inflammation |
| AU2008345097A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Methods for stereoselective reduction |
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| US20090281089A1 (en) * | 2008-04-11 | 2009-11-12 | Genentech, Inc. | Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling |
| US8063043B2 (en) | 2008-09-17 | 2011-11-22 | Novartis Ag | Salts of N-[6-cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl)pyridine-3-yl]-2-methyl-4′-(trifluoromethoxy)[1,1′-biphenyl]-3-carboxamide |
| EP2617414A3 (en) * | 2008-10-01 | 2013-11-06 | Novartis AG | Smoothened antagonism for the treatment of hedgehog pathway-related disorders |
| WO2010052448A2 (en) * | 2008-11-05 | 2010-05-14 | Ucb Pharma S.A. | Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors |
| AR077490A1 (es) * | 2009-07-21 | 2011-08-31 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas topicas para el tratamiento de una condicion hiperproliferativa de la piel |
| CA2769795C (en) | 2009-08-05 | 2020-01-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Enzymatic transamination of cyclopamine analogs |
| US20110039850A1 (en) * | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Mhairi Copland | Leukemia Treatment |
| KR20120107962A (ko) | 2009-11-18 | 2012-10-04 | 노파르티스 아게 | 고형 종양 및 다른 악성종양의 치료를 위한 방법 및 조성물 |
| ES2593256T3 (es) | 2010-05-21 | 2016-12-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas |
| WO2012037217A1 (en) | 2010-09-14 | 2012-03-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs |
| CN101993415B (zh) * | 2010-09-15 | 2013-08-14 | 北京韩美药品有限公司 | 作为Hedgehog通路抑制剂的化合物以及包含该化合物的药物组合物及其应用 |
| WO2012064973A2 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| CN103648499B (zh) | 2011-01-10 | 2017-02-15 | 无限药品股份有限公司 | 用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式 |
| WO2012166241A1 (en) | 2011-06-02 | 2012-12-06 | Novartis Ag | Biomarkers for hedgehog inhibitor therapy |
| EP2734520B1 (en) | 2011-07-19 | 2016-09-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| CA2842190A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2013032591A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9630979B2 (en) | 2011-09-29 | 2017-04-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
| US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9512106B2 (en) | 2012-09-17 | 2016-12-06 | Duke University | Smoothened modulators and methods of use thereof |
| TWI588131B (zh) * | 2012-10-15 | 2017-06-21 | 雅酶股份有限公司 | 經取代苯化合物 |
| ES2691742T5 (es) | 2012-11-01 | 2022-03-18 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Tratamiento de cánceres utilizando moduladores de isoformas de PI3 cinasa |
| AU2013352256A1 (en) | 2012-11-29 | 2015-06-18 | Strasspharma, Llc | Methods of modulating follicle stimulating hormone activity |
| CN103910736B (zh) * | 2013-01-08 | 2017-11-17 | 江苏先声药业有限公司 | 一类二氢吡喃并嘧啶衍生物及其医药应用 |
| NZ629037A (en) | 2013-03-15 | 2017-04-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
| US9192609B2 (en) | 2013-04-17 | 2015-11-24 | Hedgepath Pharmaceuticals, Inc. | Treatment and prognostic monitoring of proliferation disorders using hedgehog pathway inhibitors |
| US20160113932A1 (en) | 2013-05-30 | 2016-04-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators |
| WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| CA2925944C (en) | 2013-10-04 | 2023-01-10 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2015061204A1 (en) | 2013-10-21 | 2015-04-30 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2015092720A1 (en) * | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Metabolites of sonidegib (lde225) |
| JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
| JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
| ME03558B (me) | 2014-03-14 | 2020-07-20 | Novartis Ag | Molekuli anti-lag-3 antiтela i njihove upotrebe |
| EP4066834A1 (en) | 2014-03-19 | 2022-10-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders |
| SG11201607973XA (en) | 2014-03-24 | 2016-11-29 | Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd | Quinoline derivatives as smo inhibitors |
| US20150320754A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-11-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
| WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
| WO2016054491A1 (en) | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
| CU20170052A7 (es) | 2014-10-14 | 2017-11-07 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 |
| WO2016100882A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Combination therapies |
| KR20170129802A (ko) | 2015-03-10 | 2017-11-27 | 아두로 바이오테크, 인코포레이티드 | ＂인터페론 유전자의 자극인자＂-의존적 신호전달을 활성화하는 조성물 및 방법 |
| US10266523B2 (en) * | 2015-03-30 | 2019-04-23 | Crystal Pharmatech Co., Ltd. | Crystaline forms of N-[6-(cis-2,6-dimethylmorpholine-4-yl)pyridine-3-yl]-2-Methyl-4′-(trifluoromethoxy) [1,1′-biphenyl]-3-Methanamide monophosphate, and process of preparation thereof |
| MX2017015681A (es) | 2015-06-04 | 2018-09-11 | Pellepharm Inc | Formulaciones topicas para suministrar compuestos inhibidores de hedgehog y uso de los mismos. |
| CA2987067A1 (en) * | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compounds and methods for treating cancer |
| SI3317301T1 (sl) | 2015-07-29 | 2021-10-29 | Novartis Ag | Kombinirane terapije, ki obsegajo molekule protitelesa na LAG-3 |
| WO2017019897A1 (en) | 2015-07-29 | 2017-02-02 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
| BR112018008891A8 (pt) | 2015-11-03 | 2019-02-26 | Janssen Biotech Inc | anticorpos que se ligam especificamente a pd-1 e tim-3 e seus usos |
| WO2017083216A1 (en) * | 2015-11-12 | 2017-05-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyanopyridine derivatives as liver x receptor beta agonists, compositions, and their use |
| JP2019503349A (ja) | 2015-12-17 | 2019-02-07 | ノバルティス アーゲー | Ｐｄ−１に対する抗体分子およびその使用 |
| WO2017139497A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-17 | PellePharm, Inc. | Hedgehog inhibitor for use in relief of and treatment of pruritus or itching |
| WO2017163258A1 (en) * | 2016-03-22 | 2017-09-28 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of n-[6-(cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl)pyridine-3-yl]-2- methyl-4'-(trifiuoromethoxy) [1,1' -biphenyi]-3-carboxamide and its polymorphs thereof |
| US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2017223422A1 (en) | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
| WO2018009466A1 (en) | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Aduro Biotech, Inc. | Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof |
| JOP20190106A1 (ar) * | 2016-11-16 | 2019-05-09 | Lundbeck La Jolla Research Center Inc | مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl) |
| UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
| EP4173639A4 (en) | 2020-06-26 | 2024-03-13 | Raqualia Pharma Inc | METHOD FOR SELECTING A CANCER PATIENT WITH EFFECT OF COMBINATION THERAPY WITH RETINOID AND CANCER TREATMENT |
| KR20230153959A (ko) * | 2022-04-29 | 2023-11-07 | 제일약품주식회사 | 신규한 pim 키나아제 억제 화합물 및 이의 용도 |
Family Cites Families (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2741881B1 (fr) | 1995-12-01 | 1999-07-30 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques |
| AU9781098A (en) | 1997-10-02 | 1999-04-27 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| US6232320B1 (en) * | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
| US6335459B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-01-01 | Syntex (U.S.A.) Llc | Aryl carboxylic acid and aryl tetrazole derivatives as IP receptor modulators |
| US20020052343A1 (en) | 1999-12-15 | 2002-05-02 | Allen Darin Arthur | Salicylamides as serine protease inhibitors |
| CA2394646A1 (en) | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel purines |
| US20030187261A1 (en) | 2000-01-07 | 2003-10-02 | Libor Havlicek | Purine derivatives, process for their preparation and use thereof |
| WO2002000216A1 (en) * | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Carvedilol |
| GB0022438D0 (en) | 2000-09-13 | 2000-11-01 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| JP2002338537A (ja) | 2001-05-16 | 2002-11-27 | Mitsubishi Pharma Corp | アミド化合物およびその医薬用途 |
| SE0102764D0 (sv) | 2001-08-17 | 2001-08-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| JP2005538975A (ja) | 2002-07-03 | 2005-12-22 | アステックス テクノロジー リミテッド | ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬としての３−（ヘテロ）アリールメトキシピリジン類およびそれらの類縁体 |
| US20030139427A1 (en) * | 2002-08-23 | 2003-07-24 | Osi Pharmaceuticals Inc. | Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof |
| US7642277B2 (en) | 2002-12-04 | 2010-01-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| WO2005000309A2 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Ionix Pharmaceuticals Limited | Chemical compounds |
| CA2531796A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
| US20070161582A1 (en) * | 2003-08-08 | 2007-07-12 | Dusan Mijikovic | Pharmaceutical compositions and methods for metabolic modulation |
| US7504401B2 (en) * | 2003-08-29 | 2009-03-17 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cancer agents and uses thereof |
| AU2004270733B2 (en) | 2003-09-11 | 2011-05-19 | Itherx Pharma, Inc. | Cytokine inhibitors |
| WO2005030206A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-04-07 | Imclone Systems Incorporated | Aryl-1,3-azole derivatives and methods for inhibiting heparnase activity |
| WO2005033288A2 (en) * | 2003-09-29 | 2005-04-14 | The Johns Hopkins University | Hedgehog pathway antagonists |
| AR046698A1 (es) | 2003-11-11 | 2005-12-21 | Ishihara Sangyo Kaisha | Derivado bifenilo o su sal, y pesticida que lo contienen como un ingrediente activo |
| AU2004308974A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Gilead Sciences, Inc. | Kinase inhibitor phosphonate conjugates |
| EP1745041B1 (en) * | 2004-04-30 | 2012-06-20 | Genentech, Inc. | Quinoxaline inhibitors of the hedgehog signalling pathway |
| US7683097B2 (en) * | 2004-05-27 | 2010-03-23 | Propharmacon Inc. | Topoisomerase inhibitors |
| EA201890903A9 (ru) * | 2004-09-02 | 2021-11-10 | Дженентек, Инк. | Соединения пиридиловых ингибиторов передачи сигналов белком hedgehog, способ их получения, композиция и способы лечения рака и ингибирований ангиогенеза и сигнального пути hedgehog в клетках на их основе |
| GB0420719D0 (en) * | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
| US20070054916A1 (en) * | 2004-10-01 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use |
| FR2876583B1 (fr) | 2004-10-15 | 2007-04-13 | Centre Nat Rech Scient Cnrse | Utilisation de derives de purines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules |
| WO2006044975A2 (en) * | 2004-10-19 | 2006-04-27 | Compass Pharmaceuticals Llc | Compositions and their use as anti-tumor agents |
| GT200500321A (es) | 2004-11-09 | 2006-09-04 | Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina kinase. | |
| EP1844003A4 (en) | 2005-01-27 | 2010-09-22 | Astrazeneca Ab | NEW BIAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF THE P2X7 RECEPTOR |
| WO2006118914A2 (en) * | 2005-04-29 | 2006-11-09 | Children's Medical Center Corporation | Methods of increasing proliferation of adult mammalian cardiomyocytes through p38 map kinase inhibition |
| US8138198B2 (en) | 2005-05-18 | 2012-03-20 | Angibaud Patrick Rene | Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
| EP1904047B1 (en) | 2005-07-07 | 2013-01-02 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
| US8008303B2 (en) * | 2005-09-16 | 2011-08-30 | Astrazeneca Ab | Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis C |
| UA93548C2 (uk) * | 2006-05-05 | 2011-02-25 | Айерем Елелсі | Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху |
| US20080280891A1 (en) * | 2006-06-27 | 2008-11-13 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cancer agents and uses thereof |
| WO2008008059A1 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cancer agents ans uses thereof |
| PE20080948A1 (es) | 2006-07-25 | 2008-09-10 | Irm Llc | Derivados de imidazol como moduladores de la senda de hedgehog |
| EP2617423A1 (en) | 2006-10-19 | 2013-07-24 | Genzyme Corporation | Purine derivatives for the treatment of cystic diseases |
| DE102006062203A1 (de) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Curacyte Discovery Gmbh | Substituierte 5H-Pyrimido[5,4-b]indole als Induktoren der Apoptose bei B-CLL Zellen |
| BR122021010386B1 (pt) | 2007-06-07 | 2021-08-03 | Sun Pharma Global Fze | Uso de n-(6-((2r,6s)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi) bifenil-3- carboxamida como moduladores da rota de hedgehog |
| WO2009009041A2 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Compositions and methods for modulating a kinase cascade |
| CA2707492A1 (en) | 2007-12-13 | 2009-06-18 | Amgen Inc. | Gamma secretase modulators |
| WO2009078992A1 (en) | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Amgen Inc. | Linear tricyclic compounds as p38 kinase inhibitors |
-
2007
- 2007-04-05 UA UAA200812916A patent/UA93548C2/uk unknown
- 2007-05-02 JO JO2007172A patent/JO2883B1/en active
- 2007-05-04 SI SI200731266T patent/SI2021328T1/sl unknown
- 2007-05-04 CN CN201210244325.5A patent/CN102746285B/zh active Active
- 2007-05-04 AU AU2007247860A patent/AU2007247860C1/en active Active
- 2007-05-04 CL CL200701269A patent/CL2007001269A1/es unknown
- 2007-05-04 PL PL11165059T patent/PL2363393T3/pl unknown
- 2007-05-04 RU RU2008147663/04A patent/RU2413718C2/ru active IP Right Revival
- 2007-05-04 TW TW096115794A patent/TWI369352B/zh active
- 2007-05-04 GE GEAP200710965A patent/GEP20105103B/en unknown
- 2007-05-04 EP EP07761921A patent/EP2021328B1/en active Active
- 2007-05-04 MX MX2008014190A patent/MX2008014190A/es active IP Right Grant
- 2007-05-04 NZ NZ572362A patent/NZ572362A/en unknown
- 2007-05-04 SG SG2011041126A patent/SG172680A1/en unknown
- 2007-05-04 MY MYPI20084275A patent/MY153574A/en unknown
- 2007-05-04 CN CNA200780016150XA patent/CN101437800A/zh active Pending
- 2007-05-04 DK DK07761921.1T patent/DK2021328T3/da active
- 2007-05-04 WO PCT/US2007/068292 patent/WO2007131201A2/en active Search and Examination
- 2007-05-04 EP EP11165059.4A patent/EP2363393B1/en active Active
- 2007-05-04 PT PT111650594T patent/PT2363393E/pt unknown
- 2007-05-04 JP JP2009510112A patent/JP4891396B2/ja active Active
- 2007-05-04 AR ARP070101945A patent/AR060858A1/es active IP Right Grant
- 2007-05-04 PT PT77619211T patent/PT2021328E/pt unknown
- 2007-05-04 KR KR1020087026986A patent/KR101076943B1/ko active IP Right Grant
- 2007-05-04 PL PL07761921T patent/PL2021328T3/pl unknown
- 2007-05-04 CA CA2650248A patent/CA2650248C/en active Active
- 2007-05-04 ME MEP-2008-556A patent/ME00417B/me unknown
- 2007-05-04 EA EA200870504A patent/EA018302B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-05-04 SM SM200800056T patent/SMP200800056B/it unknown
- 2007-05-04 US US12/299,290 patent/US8178563B2/en active Active
- 2007-05-04 ES ES07761921T patent/ES2422557T3/es active Active
- 2007-05-04 PE PE2007000547A patent/PE20080418A1/es active IP Right Grant
- 2007-05-04 BR BRPI0711333A patent/BRPI0711333B8/pt active IP Right Grant
- 2007-05-04 ES ES11165059.4T patent/ES2552347T3/es active Active
-
2008
- 2008-10-20 ZA ZA200808962A patent/ZA200808962B/xx unknown
- 2008-10-22 IL IL194818A patent/IL194818A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2008-10-24 CR CR10399A patent/CR10399A/es unknown
- 2008-10-31 TN TNP2008000437A patent/TNSN08437A1/en unknown
- 2008-11-03 GT GT200800237A patent/GT200800237A/es unknown
- 2008-11-05 SV SV2008003089A patent/SV2008003089A/es active IP Right Grant
- 2008-11-05 EC EC2008008860A patent/ECSP088860A/es unknown
- 2008-11-05 HN HN2008001652A patent/HN2008001652A/es unknown
- 2008-11-05 CU CU20080202A patent/CU23760B7/es active IP Right Grant
- 2008-11-24 MA MA31405A patent/MA30426B1/fr unknown
- 2008-12-03 NO NO20085059A patent/NO341215B1/no unknown
-
2009
- 2009-07-13 HK HK09106269.2A patent/HK1127043A1/xx unknown
-
2011
- 2011-08-31 JP JP2011189963A patent/JP5603308B2/ja active Active
-
2012
- 2012-04-10 US US13/443,631 patent/US20120196849A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-11-20 LU LU92883C patent/LU92883I2/xx unknown
- 2015-12-11 HU HUS1500065C patent/HUS1500065I1/hu unknown
- 2015-12-14 CY CY2015054C patent/CY2015054I1/el unknown
- 2015-12-15 LT LTPA2015051C patent/LTC2021328I2/lt unknown
-
2016
- 2016-01-13 NL NL300790C patent/NL300790I1/nl unknown
-
2017
- 2017-08-25 AR ARP170102364A patent/AR109423A2/es active IP Right Grant
- 2017-08-29 NO NO20171395A patent/NO341889B1/no active Protection Beyond IP Right Term
-
2018
- 2018-06-28 NO NO2018021C patent/NO2018021I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT2021328E (pt) | Compostos e composições como moduladores da via hedgehog | |
| ES2569941T3 (es) | Derivados de bifenilcarboxamida como moduladores de la ruta de hedgehog | |
| US20090209573A1 (en) | Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators | |
| AU2014280951B2 (en) | Biphenylcarboxamide derivatives as hedgehog pathway modulators | |
| AU2012202646A1 (en) | Biphenylcarboxamide derivatives as hedgehog pathway modulators |