NO341215B1 - Forbindelser og sammensetninger som pinnsvin reaksjonsvei modulatorer - Google Patents

Forbindelser og sammensetninger som pinnsvin reaksjonsvei modulatorer Download PDF

Info

Publication number
NO341215B1
NO341215B1 NO20085059A NO20085059A NO341215B1 NO 341215 B1 NO341215 B1 NO 341215B1 NO 20085059 A NO20085059 A NO 20085059A NO 20085059 A NO20085059 A NO 20085059A NO 341215 B1 NO341215 B1 NO 341215B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
hedgehog
formula
pharmaceutically acceptable
methyl
Prior art date
Application number
NO20085059A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20085059L (no
Inventor
Shifeng Pan
Dai Cheng
Dong Han
Yongqin Wan
Wenqi Goa
Jiqing Jiang
Xu Wu
Original Assignee
Sun Pharma Global Fze
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38668605&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO341215(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sun Pharma Global Fze filed Critical Sun Pharma Global Fze
Publication of NO20085059L publication Critical patent/NO20085059L/no
Priority to NO20171395A priority Critical patent/NO341889B1/no
Publication of NO341215B1 publication Critical patent/NO341215B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Felt for oppfinnelsen
Foreliggende beskrivelse vedrører en fremgangsmåte for å modulere aktiviteten til pinnsvin signalerings reaksjonsveien. Spesielt er det beskrevet en fremgangsmåte for å hemme avvikende veksttilstander som er et resultat fra fenotyper som Ptc tap-av-funksjon, pinnsvin gevinst-av-funksjon, smoothened gevinst-av-funksjon og Gli gevinst-av-funksjon som omfatter å la en celle komme i kontakt med en tilstrekkelig mengde av forbindelsen N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetylmorfolino)pyridin-3-yl)-2-metyl-4'-(trifluormetoksy)bifenyl-3-karboksamid.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Under embryo utvikling, er pinnsvin signalerings reaksjonsveien essensiell for flere prosesser slik som kontrollen av celleproliferering, differensiering og vevs mønsterdannelse. Den avvikende aktiviteten til pinnsvin signalerings reaksjonsveien, for eksempel som et resultat av forsterket aktivering, kan imidlertid ha patologiske konsekvenser. I dette henseende kan aktivering av pinnsvin reaksjonsveien i voksent vev resultere i spesifikke typer cancer som inkluderer, men som ikke er begrenset til cancer i hjernen, muskelen og huden, prostata, medulloblastomer, pankreatiske adenokarsinomer og småcelle lungekarsinomer. Forsterket aktivering av pinnsvin signalerings reaksjonsveien bidrar til patologien og/eller symptomologien av en rekke sykdommer. Følgelig er molekyler som modulerer aktiviteten av pinnsvin signalerings reaksjonsveien nyttig som terapeutiske midler i behandlingen av slike sykdommer.
WO 2006/039718 A omfatter aryl-nitrogenholdige bisykliske forbindelser som proteinkinasemodulatorer for behandling av forskjellige sykdommer, slik som kreft, inflammasjon og relaterte sykdommer, og tilstander inkludert revmatoid artritt.
WO 2004/002948 A vedrører N-aryl benzamidderivater beskrevet som en effektiv inhibitor av interleukin-4 produksjon i type-2 hjelper T celler og anvendelige som et forebyggende middel eller middel mot allergiske sykdommer.
WO 2006/028958 A beskriver pyridylderivater som pinnsvin signalerings reaksjonsvei inhibitorer for behandling av svulster.
WO 2006/044975 A beskriver bifenylamidderivater for behandling av svulster.
WO 2005/030206 A omfatter 2-substituerte heteroarylfuserte og arylfuserte karbazolderivater som heparanaseinhibitorer.
WO 2007/031791 A (NO 20081846) er kun relevant ved vurdering av nyhet og vedrører bifenylderivater anvendelige ved behandling av hepatitt C.
Oppsummering av oppfinnelsen
I et aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelsen N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetylmorfolino)pyridin-3 -yl)-2-metyl-4'-(trifluormetoksy)bifenyl-3 -karboksamid med formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning omfattende forbindelse N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetylmorfolino)pyridin-3-yl)-2-metyl-4'-(trifluormetoksy)bifenyl-3-karboksamid med formel:
i fri form eller i en farmasøytisk akseptabel saltform i kombinasjon med minst en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som angitt over omfattende en terapeutisk effektiv mengde av forbindelse N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetylmorfolino)pyridin-3-yl)-2-metyl-4'-(trifluormetoksy)bifenyl-3-karboksamid med formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i kombinasjon med ett eller flere terapeutiske midler.
I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelsen N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetylmorfolino)pyridin-3-yl)-2-metyl-4'-(trifluormetoksy)bifenyl-3-karboksamid med formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse i behandling av pankreatisk cancer, prostatacancer, medulloblastoma, basal cellekarcinoma og småcelle lungecancer.
Foreliggende beskrivelse angir forbindelser med formel I:
Yi og Y2er uavhengig valgt fra N og CR10; mens Rio er valgt fra halogen, halo, Ci.6alkyl, halosubstituert-Ci.6alkyl, Ci^alkoksy, halosubstituert-Ci.4alkoksy og - OXNRioaRiob; hvor Ri0aog Riober uavhengig valgt fra hydrogen og C^alkyl;
Ri er valgt fra cyano, halo, Ci-6alkyl, halosubstituert-Ci-4alkyl, Ci-6alkoksy, halosubstituert-Ci-6alkoksy, C6-ioaryl, dimetyl-amino, Ci-6alkyl-sulfanyl og C3-gheterosykloalkyl valgfritt substituert med opptil 2 Ci-6alkyl radikaler;
R2og R5er uavhengig valgt fra hydrogen, cyano, halo, Ci-6alkyl, Ci-4alkoksy, halosubstituert Ci-6alkoksy og dimetylamino;
R3og R4er uavhengig valgt fra hydrogen, halo, cyano, Ci-6alkyl, halosubstituert Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy og halosubstituert Ci-6alkoksy; eller så danner enten Ri og R2eller Ri og R5sammen med fenylet som de begge er festet til Cs-ioheteroaryl;
R; og R7er uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-6alkyl, halosubstituert Ci-6alkyl, Ci-4alkoksy og halosubstituert Ci-6alkoksy; med det forbehold at Re og R7ikke begge er hydrogen;
R» er valgt fra halo, Ci-6alkyl, halosubstituert Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy og halosubstituert Ci-6alkoksy;
R9er valgt fra -S(0)2Rn, -C(0)Rn, -ORn, -NRi2aRi2bog -Rn; hvor Rner valgt fra aryl, heteroaryl, sykloalkyl og heterosykloalkyl; Ri2aog Ri2ber uavhengig valgt fra Ci-6alkyl og hydroksysubstituert Ci-6alkyl;
hvor nevnte aryl, heteroaryl, sykloalkyl og heterosykloalkyl av R9kan være valgtfritt substituert med 1 til 3 radiakler uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, halosubstituert Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy og halosubstituert Ci-6alkoksy, C6-ioaryl-Co-4alkyl, Cs-ioheteroaryl, Co-4alkyl, C3-i2sykloalkyl og Cs-sheterosykloalkyl;
hvor nevnte aryl-alkyl substituent av R9er valgfritt substituert med 1 til 3 radikaler uavhengig valgt fra halo, Ci-6alkyl, halosubstituert Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy og halosubstituert Ci-6alkoksy og metyl-piperazinyl; og N-oksid derivater, promedikament derivater, beskyttede derivater, individuelle isomerer og blandinger av isomerer av dem; og de farmasøytisk akseptable saltene og oppløsningene (f.eks. hydrater) av slike forbindelser.
En farmasøytisk sammensetning som inneholder en forbindelse med formel I eller et N-oksid derivat, individuelle isomerer og blandinger av isomerer av dem; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dem, i en blanding med en eller flere passende hjelpestoffer er også beskrevet.
En fremgangsmåte for å behandle en sykdom i et dyr hvor modulering av pinnsvinreaksjonsvei aktiviteten kan forhindre, hemme eller forbedre patologien og/eller symptomologien til sykdommene, hvis fremgangsmåten omfatter å gi til dyret en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et N-oksid derivat, individuelle isomerer og blanding av isomerer av dem, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dem er også beskrevet.
Anvendelsen av en forbindelse med formel I i produksjon av et medikament for å behandle en sykdom i et dyr hvor pinnsvin reaksjonsaktiviteten bidrar til patologien og/eller symptomologien til sykdommen er også beskrevet.
En prosess for å lage forbindelser med formel I og N-oksid derivatene, promedikament derivatene, beskyttede derivater, individuelle isomerer og blandinger av isomerer av dem og de farmasøytisk akseptable saltene av dem er også beskrevet.
"Alkyl" som en gruppe og som et strukturelt element av andre grupper, for eksempel halosubstituert alkyl og alkoksy, kan være enten rettkjedede eller forgrenede. Ci.4alkoksy inkluderer metoksy, etoksy og lignende. Halosubstituert alkyl inkluderer trifluormetyl, pentafluormetyl og lignende.
"Aryl" betyr en monosyklisk eller fusert bisyklisk aromatisk ring sammensatt slik at den inneholder seks til ti ringkarbonatomer. For eksempel kan aryl være fenyl eller naftyl, helst fenyl. "Arylen" betyr et divalent radikal utledet fra en arylgruppe.
"Heteroaryl" er som definert for aryl hvor en eller flere avTingmedlemmene er et heteroatom. For eksempel er Cs-ioheteroaryl et minimum på 5 medlemmer som indikert ved karbonatom, men at disse karbonatomer kan være erstattet med et heteroatom. Som en konsekvens inkluderer Cs-ioheteroaryl pyridyl, indolyl, indazolyl, quinoxalinyl, quinolinyl, benzofuranyl, benzopyranyl, benzotiopyranyl, benzo[l,3]dioksol, imidazolyl, benzo-imidazolyl, pyrimidinyl, furanyl, oksazolyl, isoksazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, tienyl, osv.
"Sykloalkyl" betyr en mettet eller delvis umettet, monosyklisk, fusert bisyklisk eller brobygget polysyklisk ring som er satt sammen slik at den inneholder antall ringatomer som indikert. For eksempel inkluderer C3-iosykloalkyl syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl osv.
"Heterosykloalkyl" betyr sykloalkyl som definert i denne søknad forutsatt at et eller flere av ringkarbonene som er indikert, er erstattet med en del valgt fra -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- eller -S(0)2- hvor R er hydrogen, Ci.4alkyl eller en nitrogenbeskyttende gruppe. For eksempel inkluderer C3.gheterosykloalkyl som anvendt i denne søknad for å beskrive forbindelser i oppfinnelsen morfolin, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl-2-on, piperazinyl, piperidinyl, piperidinylon, l,4-dioksa-8- aza-spiro[4.5]dec-8-yl, tiomorfolin, sulfanmorfolin, sulfonomorfolin, osv.
"Halogen" (eller halo) representerer helst klor eller fluor, men kan også være brom eller jod.
"Pinnsvin gevinst-av-funksjon" refererer til en avvikende modifikasjon eller mutasjon i et Ptc gen, pinns vinen, eller smoothned gen, eller en reduksjon (eller tap) i uttrykksnivået av et slikt gen som resulterer i en fenotype som likner å la en celle komme i kontakt med et pinnsvinprotein, f. eks. svekket aktivering av en pinnsvin reaksjonsvei. Gevinst-av-funksjonen kan inkludere et tap av evnen Pet genprodukt har til å regulere nivået av uttrykket av Gli gener, f. eks. Glil, Gli2 og Gli3. Uttrykket "pinnsvin gevinst-av-funksjon" blir også anvendt her for å referere til enhver liknende cellulær fenotype (f. eks. som utviser overskudd proliferering) som finner sted på grunn av en forandring hvor som helst i pinnsvin signal transduksjons reaksjonsveien, inkludert, men ikke begrenset til en modifikasjon eller mutasjon av pinnsvin i seg selv. For eksempel ville en tumorcelle med en unormal høy prolifereringshastighet som skyldes aktivering av pinnsvin signalerings reaksjonsveien ha en "pinnsvin gevinst-av-funksjon" fenotype, selv om pinnsvin ikke er mutert i den celle.
"Hastverkt tap-av-funksjon" refererer til en avvikende modifikasjon eller mutasjon i et Ptc gen, eller et nedsatt nivå av uttrykk av genet som resulterer i en fenotype som likner å la en celle komme i kontakt med et pinnsvinprotein, f. eks. avvikende aktivering av en pinnsvin reaksjonsvei. Tap-av-funksjonen kan inkludere et tap av evnen Ptc genproduktet har til å regulere nivået av uttrykk av Gli gener, f.eks. Glil, Gli2 og Gli3.
"Gli gevinst-av-funksjon" refererer til en avvikende modifikasjon eller mutasjon av et Gli gen eller et øket nivå av uttrykket av genet som resulterer i en fenotype som likner å la en celle få kontakt med et pinnsvinprotein, f. eks. avvikende aktivering av en pinnsvin reaksjonsvei.
"Smoothened gevinst-av-funksjon" refererer til en avvikende modifikasjon eller mutasjon av et Som gen eller et øket nivå av uttrykk av genet som resulterer i en fenotype som likner å la en celle få kontakt med et pinnsvinprotein, f. eks. avvikende aktivering av en pinnsvin reaksjonsvei.
"Behandle", "å behandle" og "behandling" refererer til en fremgangsmåte for å forbedre eller å dempe en sykdom og/eller dets medfølgende symptomer.
Den foreliggende beskrivelse vedrører oppdagelsen av signal transduksjon reaksjonsveier som er regulert av pinnsvin, lappet (Ptc), gli og/eller smoothened kan moduleres ved forbindelser med formel I.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetylmorfolin)pyridin-3-yl)-2-metyl-4'- (trifluormetoksy)bifenyl-3-karboksamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
Det er derfor spesielt overveid at forbindelser med formel I som interfererer med aspekter av pinnsvin, Ptc eller smoothened signal transduksjonsaktivitet på samme måte vil være i stand til å hemme proliferering (eller andre biologiske konsekvenser) i normale celler og/eller celler som har en lappet tap-av-funksjon fenotype, en pinnsvin gevinst-av-funksjon fenotype, en smoothened gevist-av-funksjon fenotype eller en Gli gevinst-av-funksjon fenotype. Dermed blir det overveid at disse forbindelser kan være nyttige for å hemme pinnsvinaktivitet i normale celler, f. eks. celler som ikke har en genetisk mutasjon som aktiverer pinnsvin reaksjonsveien. I henhold til foreliggende beskrivelse er forbindelsene i stand til å hemme minst noen av de biologiske aktivitetene til pinnsvinproteiner, helst spesifikt i målceller.
Foreliggende beskrivelse angir således anvendelsen av forbindelser med formel I som piner Ptc hemming av pinnsvin signalering, slik som ved å hemme aktivering av smoothened eller nedstrøms komponenter i signal reaksjonsveien, i reguleringen av reparasjon og/eller funksjonell utførelse av en rekke celler, vev og organer som inkluderer normale celler, vev og organer så vel som de som har fenotype Ptc tap-av- funksjon, pinnsvin gevinst-av-funksjon, smoothened gevinst-av-funksjon eller Gil gevinst-av-funksjon. For eksempel beskriver foreliggende beskrivelse en fremgangsmåte som har terapeutisk og kosmetisk bruk i områder fra regulering av nervevev, ben og bruskdannelser og reparasjon, regulering av spermatogenese, regulering av smoothened muskel, regulering av lunge, lever og andre organer som oppstår fra den primitive tarmen, regulerer hematopoetisk funksjon, regulerer hud og hårvekst osv. Videre kan de foreliggende fremgangsmåtene utføres på celler som tilveiebringes i kultur (in vitro) eller på celler i et helt dyr (in vivo).
Foreliggende beskrivelse beskriver en anvendelse for behandle epitelceller som har en fenotype Ptc tap-av-funksjon, pinnsvin gevinst-av-funksjon, smoothened gevinst-av-funksjon eller Gli gevinst-av-funksjon. For eksempel kan den foreliggende fremgangsmåte anvendes i å behandle eller å forebygge basal cellekarsinomer eller andre pinnsvin reaksjonsveirelaterte lidelser.
En forbindelse med formel I kan hemme aktivering av en pinnsvin reaksjonsvei ved å binde seg til smoothened eller dets nedstrøms proteiner. I visse utførelsesformer kan en foreliggende antagonist hemme aktivering av en pinnsvins reaksjonsvei ved å binde seg til patched.
Anvendelsen kan være del av en behandlingskur for ondartede medulloblastomer og andre primære CNS ondartede neuroektodermale tumorer.
I et annet aspekt vedrører den foreliggende beskrivelsen farmasøytiske preparater som omfatter som en aktiv ingrediens, en pinnsvin signaleringsmodulator slik som en forbindelse med formel I, en Ptc agonist, en smoothened agonist, eller nedstrøms pinnsvin reaksjonsvei protein antagonist slik som beskrevet her, formulert i en mengde som er tilstrekkelig for å hemme, in vivo, proliferering eller andre biologiske konsekvenser av Ptc tap-av-funksjon, pinnsvin gevinst-av-funksjon, smoothened gevinst-av-funksjon eller Gli gevinst-av-funksjon.
De foreliggende behandlingene som anvender en forbindelse med formel I, patched antagonister, smoothened antagonister eller nedstrøms pinnsvin reaksjonsveis protein antagonister kan være effektive for både mennesker og dyr. Dyr som oppfinnelsen er brukbar for gjelder både husdyr og buskap, som er vokst opp enten som kjæledyr eller for kommersielle formål. Eksempler er hunder, katter, storfe, hester, sauer, svin og geiter.
Farmakologi og bruk
Den foreliggende beskrivelse beskriver fremgangsmåter og forbindelser for å hemme aktivering av pinnsvin signalerings reaksjonsveien, f.eks. for å hemme avvikende veksttilstander som er et resultat fra fenotyper slik som Ptc tap-av-funksjon, pinnsvin gevinst-av-funksjon, smoothened gevinst-av-funksjon eller Gli gevinst-av-funksjon, som omfatter å la cellen komme i kontakt med en forbindelse med formel I i en tilstrekkelig mengde for å agonisere en normalt Ptv aktivitet, antagonisere en normal pinnsvin aktivitet, antagonisere smoothened aktivitet eller antagonisere Gli aktivitet f.eks. å reversere eller kontrollere den avvikende veksttilstanden.
Medlemmer av pinnsvinfamilien for signaleringsmolekyler styrer mange viktige korte-eller langtidsdekkende mønsterdannende prosesser under virveldyrutvikling. Mønsterdannelse er aktiviteten som embryonceller danner ordnede romarrangementer a differensierte vev. Den fysikalske kompleksiteten til høyere organismer oppstår under embryogenese gjennom samspillet av celle indre linje og celle ytre signalering. Induktive interaksjoner er vesentlige for embryonisk mønsterdannelse i virveldyrutvikling fra den tidligste etableringen av kroppsplanen til mønsterdannelsen av organsystemene til genereringen av diverse celletyper under vevsdifferensieringen. Effektene av utviklings celleinteraksjoner varierer: responderende celler omledes fra en celle differeringsrute til en annen ved å indusere cellene som skiller seg fra både den ikke-induserte og den induserte tilstanden av de responderende cellene (induksjoner). Noen ganger induserer celler at deres naboer til å differensiere de selv (homogen induksjon); i andre tilfeller hemmer en celle dets naboer fra å differensiere som seg selv. Celleinteraksjoner i tidlig utvikling kan være sekvensiell slik at en initiell induksjon mellom to celletyper fører til en progressiv amplifisering av diversitet. Videre finner ikke induktive interaksjoner kun sted i embryo, men også i voksne celler og kan virke slik at de etablerer og opprettholder morfogene mønstre så vel som å indusere differensiering.
Virveldyrfamilien av pinnsvingener inkluderer tre medlemmer som eksisterer i pattedyr, kjent som Desert (Dhh), Sonic (Shh) og Indian (Ihh) pinnsvin, alle koder for utskilte proteiner. Disse forskjellige pinnsvinproteiner består av et signalpeptid, en veldig konserert N-terminal region og et mer divergerende C-terminalt domene. Biokjemiske studier har vist at autoproteolytisk kløyving av Hh forløperproteinet skjer gjennom et internt tioesterintermediat som deretter kløyves i en nukleofil substitusjon. Det er sannsynlig at nukleofile er et lite lipofilt molekyl som blir kovalent bundet til den C- terminale enden av N-peptidet, og fester det til celleoverflaten. De biologiske implikasjonene er inngående. Som et resultat av festingen blir en høy lokal konsentrasjon av det N-terminale pinnsvinpeptidet generert på overflaten av de pinnsvinproduserende celler. Det er dette N-terminale peptidet som både er nødvendig og tilstrekkelig for kort og langtidsrekkende pinnsvin signaleringsaktiviteter.
En inaktiv pinnsvin signalerings reaksjonsvei hvor transmembran proteinreseptoren patched (Ptc) hemmer aktiviteten til smoothened (Smo), et syv transmembran protein. Transkripsjonsfaktoren Gli, en nedstrøms komponent i Hh signalering, forhindres fra å gå uinn i kjernen gjennom interaksjoner med cytoplasmatiske proteiner som inkluderer fuserte og suppressor av fuserte (Sufu). Som en konsekvens blir transkripsjonen aktivitet av pinnsvin målgener undertrykket. Aktivering av reaksjonsveien initieres gjennom binding av enhver av de tre pattedyrligandene (Dhh, Shh eller Ihh) til Ptc. Ligandbinding resulterer i en reversering av undertrykkingen av Smo, og aktiverer dermed en kaskade som fører til translokeringen av den aktive formen av transkripsjonsfaktoren Gli til kjernen. Kjerne Gli aktiverer målgen uttrykk, som inkluderer Ptc og Gli i seg selv.
Økede nivåer av pinnsvin signalering er tilstrekkelig for å initiere cancerdannelse og kreves for tumoroverlevelse. Disse cancere inkluderer, men er ikke begrenset til<p>rostatacancer ("Hedgehog signaling in prostate regeneration, neoplasia and metastasis", Karhadkar SS, Bova GS, Abdallah N, Dahra S, Gardner D, Maitra A, Isaacs JT, Berman DM, Beachy PA., Nature, 7. oktober 2004; 431(7009):707-12; "Inhibition of prostate cancer proliferation by interference with SONIC HEDGEHOG-GLI1 signalin", Sanchez P, Hernandez AM, Stecca B, Kahler AJ, DeGueme AM, Barrett A, Beyna M, Darta MW, Darta S, Ruiz I Altaba A., Proe Nati Acad Sei USA, 24. august 2004; 1001(34):12561-6), brystcancer ("Hedgehog signalling pathway is a new therapeutic target for patients with breast cancer", Kubo M, Nakamura M, Tasaki A; Yamanaka N, Nakashima H, Nomura M. Kuroki S, Katano M., Cancer Res. 1. september 2004; 64(17): 6071-4), medulloblastoma ("Medulloblasoma growth inhibition by hedgehog pathway ", Berman DM, Karhadar SS, Hallah AR, Prichard JI, Eberhart CG, Watkins DN, Chen JK, Cooper MK, Taipale J, Olson JM, Beachy PA., Science, 30. august 2002; 297(5586): 1559-61). basalt cellekarcinom ("Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signalling pathway, effects om basal cell carcinoma-like lesion", Williams JA, Guicherit OM, Zaharian BI, Xu, Y, Chai L, Wichterle H, Kon C, Gatchalian C, Porter JA, Rubin LL, Wang FY., Proe Nati Acad Sei USA, 15. april 200; 100(8):4616-21: "Avtivating Smoothened mutations in sporadic
basal-cell carcinoma; Xie J, Murone M, Luoh SM, Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonifas JM, Lam CW, Hynes M. Goddard A, Rosenthal A, Epstein EH Jr, de Sauvage FJ., Nature. 1. januar 1998; 391(6662):90-2, pankretatisk cancer ("Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis", Thayer SP, di Magliano MP, Heiser PW, Nielsen CM, Roberts DJ, Lauwers GY, Qi YO, Gysin S. Gernandez-del Castillo, Yajnik V, Antoniu B, McMahob N, Warshae AL, Hebrok M., Nature 23. oktober 2003; 425(6960):851-6; "Widespread requirements for Hedgehog ligand stimulation in growth of digestive tract tumors", Bermann DM, Karhadkar SS; Maitra A, Montes De Oca R, Gerstenblith MR, Briggs K, Parker AR, Shimada Y, Eshleman JR, Watkins DN, Beachy PA., Nature, 23. oktober 2003; 425(6960):846-51, og småcelle lungecancer ("Hedgehog signalling within epithelial progenitors and in small-cell kung cancer", Watkins DN, Berman DM, Burkholder SG, Wang B, Beachy PA, Baylin SB., Nature, 20. mars 2003; 422(6929):313-7).
Ifølge det foregående tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen videre en fremgangsmåte for å forhindre eller behandle enhver av sykdommene eller lidelsene som er beskrevet over i et individ som trenger slik behandling hvor fremgangsmåten omfatter å til nevnte individ en terapeutisk effektiv mengde (se "Administrering og farmasøytiske sammensetninger", nedenunder) av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dem. For enhver av de ovenfor nevnte anvendelsene, vil den nødvendige dose variere avhengig av administreringsmåten, den bestemte tilstand som skal behandles og den ønskede effekten.
Administrering og farmasøytiske sammensetninger
Generelt vil forbindelser i oppfinnelsen administreres i terapeutisk effektive mengder via enhver av e vanlige og aksepterte fremgangsmåtene som er kjent i fagfeltet, enten alene eller i kombinasjon med en eller flere terapeutiske midler. En terapeutisk effektiv mengde kan variere avhengig av alvorligheten av sykdommen, alderen og relativ helse til individet, potensen til forbindelsen som anvendes og andre faktorer. Tilfredsstillende resultater indikerer generelt å skaffe tilveie systemisk daglige doser fra ca. 0,03 til 2,5 mg/kg per kroppsvekt. En indikert daglig dose idet større pattedyret, f. eks. mennesker, er i området fra ca. 0,5 mg til ca. 100 mg, passende administrert, f. eks. i oppdelte doser på opptil fire ganger per dag eller i forsinket form. Passende enhets doseformer for oral administrering omfatter fra ca. 1 til 50 mg aktiv ingrediens.
Forbindelser i oppfinnelsen kan administreres som farmasøytiske sammensetninger ved hjelp av enhver konvensjonell rute, spesielt enteralt, f.eks. oralt, f.eks. i form av tabletter eller kapsler eller parenteralt, f.eks. i form av injiserbare løsninger eller suspensjoner, topikalt, f. eks. i form av lotioner, geler, salver eller kremer eller i en nasal eller stikkpilleform. Farmasøytiske sammensetninger som omfatter en forbindelse i den foreliggende oppfinnelse i fri form eller i en farmasøytisk akseptabel saltform sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner kan produseres på en konvensjonell måte ved å blande granulering eller overtrekkings fremgangsmåter. For eksempel kan orale sammensetninger være tabletter eller gelatinkapsler som omfatter den aktive ingrediensen sammen med a) fortynner, f. eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glysin; b) smøremidler, f. eks. silika, talkum, stearinsyre, dets magnesium eller kalsiumsalt og/eller polyetylenglyol; for tabletter også c) bindere, f.eks. magnesium aluminum silikat, stivelsespasta, gelatin, tragakant, metylcellulose, natrium karboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon; hvis bruseblandinger; og/eller e) absorbanter, fargestoffer, smaksstoffer og søtningsstoffer. Injiserbare sammensetninger kan være vandige isotone løsninger eller suspensjoner og stikkpiller kan lages fra fettemulsjoner eller suspensjoner. Sammensetningene kan steriliseres og/eller inneholde adjuvanter, slik som konserveringsmidler, stabilisatorer, bløtgjørings eller emulgeringsmidler, løsningsfremmere, salter for å regulere det osmotiske trykket og/eller buffere. I tillegg kan det også inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser. Passende formuleringer for transdermal bruk inkluderer en effektiv mengde av en forbindelse i den foreliggende oppfinnelsen med en bærer. En bærer kan inkludere absorberbare farmakologisk akseptable løsemidler for å hjelpe til med passasje gjennom huden til verten. For eksempel er transdermale innretninger i form av en bandasje som omfatter et støttemedlem, et reservoar som inneholder forbindelsen valgfritt med bærere, valgfritt en hastighetskontrollerende barriere for å levere forbindelsen til huden av verten ved en kontrollert og forhåndsbestemt hastighet over en forlenget tidsperiode, og måter for å sikre innretningen til huden. Matriks transdermale formuleringer kan også anvendes. Passende formuleringer for topikalsk bruk, f. eks. til huden eller øynene, er helst vandige løsninger, salver, kremer eller geler som er velkjente i fagfeltet. Slike kan inneholde oppløsere, stabilisatorer, tonisitetsforsterkende midler, buffere og konserveringsmidler.
Forbindelser i oppfinnelsen kan administreres i terapeutisk effektive mengder i kombinasjon med en eller flere terapeutiske midler (farmasøytiske kombinasjoner). For eksempel kan synergistiske effekter finne sted med immunmodulatoriske eller anti-inflammatoriske substanser eller andre anti-tumor terapeutiske midler. Der forbindelsen i oppfinnelsen administreres sammen med andre terapier, vil doser av de samtidig administrerte forbindelsen selvsagt variere avhengig av typen av samtidig medikament som benyttes, på det spesifikke medikamentet som benyttes, for tilstanden som skal behandles osv.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en farmasøytisk kombinasjon, f.eks. et kit som omfatter a) et første middel som er en forbindelse i oppfinnelsen som krevd her, i fri form eller i farmasøytisk akseptabel saltform og b) minst et ko-middel. Kitet kan omfatte instruksjoner for dets administrering.
Uttrykkene "ko-administrering" eller "kombinert administrering" eller lignende som brukes her er ment å omfatte administrering av de valgte terapeutiske midlene til en enkel pasient og er også ment å inkludere behandlingskurer hvor midlene ikke nødvendigvis administreres via den samme administreringsruten eller samtidig.
Uttrykket "farmasøytisk kombinasjon" som anvendt her betyr et produkt som er resultat fra å blande eller å kombinere mer enn en aktiv ingrediens og inkluderer både fikserte og ikke-fikserte kombinasjoner av de aktive ingredienser. Uttrykket "fiksert kombinasjon" betyr at den aktive ingrediensen, f.eks. en forbindelse ifølge oppfinnelsen og et ko-middel, begge administreres til en pasient samtidig i form av en enkel enhet eller dose. Uttrykket "ikke fiksert kombinasjon" betyr at de aktive ingrediensene, f.eks. en forbindelse ifølge oppfinnelsen og et ko-middel, begge administreres til en pasient som separate deler enten på samme tid, samtidig eller sekvensielt uten noen spesifikke tidsgrenser, hvor slik administrering tilveiebringer terapeutiske effektive nivåer av de to forbindelsene i kroppen til pasienten. Det sistnevnte benyttes også for cocktail terapi, f. eks. administreringen av 3 eller flere aktive ingredienser.
Prosesser for å lage forbindelser med formel I
Den foreliggende oppfinnelse inkluderer også prosesser for tillagingen av forbindelser med formel 1.1 reaksjonene som blir beskrevet kan det være nødvendig å beskytte reaktive funksjonelle grupper, for eksempel hydroksy, amino, imino, tio eller karboksygrupper hvor disse er ønsket i sluttproduktet, for å unngå deres uønskede deltakelse i reaksjoner. Konvensjonelle beskyttende grupper kan anvendes i henhold til standard praksis, for eksempel se T.W. Greene og P.G.M. Wuts i "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons 1991.
Forbindelser med formel I kan lages ved å gjøre slik som i det følgende reaksjonsskjema I:
hvor Yi, Y2, Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R?, Rs og R9er som definert ovenfor for formel I. En forbindelse med formel I kan lages ved å la en forbindelse med formel 2 (eller 2') reagere med en forbindelse med formel 3 i nærvær av et passende løsemiddel (f. eks. diklormetan, iV.iV-dimetylformid eller lignende), i et temperaturområde som er ca. -20 til ca. 100°C. Reaksjonen kan ta opptil ca. 20 timer for å bli ferdig.
Detaljerte eksempler på syntesen av forbindelsen med formel I kan finne si eksemplene, infra.
Tilleggsprosesser for å lage forbindelser i oppfinnelsen
En forbindelse i oppfinnelsen kan lages som et farmasøytisk akseptabelt surt tilleggssalt ved å la den frie baseformen av forbindelsen reagere med en farmasøytisk akseptabel uorganisk eller organisk syre. Alternativt kan et farmasøytisk akseptabelt base tilleggssalt av en forbindelse i oppfinnelsen lages ved å la den frie syreformen av forbindelsen reagere med en farmasøytisk akseptabel uorganisk eller organisk base.
Alternativt kan saltformene til forbindelsen i oppfinnelsen lages ved å anvende salter av startmaterialene eller intermediatene.
De frie syrer eller de frie baseformene av forbindelsen i oppfinnelsen kan lages fra det korresponderende base tilleggssaltet eller det sure tilleggssaltet. For eksempel kan en forbindelse i oppfinnelsen i en sur tilleggssalt form omdannes til den korresponderende frie basen ved å behandle med en passende base (f.eks. ammonium hydroksidløsning, natriumhydroksid og lignende). En forbindelse i oppfinnelsen i en base tilleggssalt form kan omdannes til den korresponderende frie syren ved å behandle med en passende syre (f.eks. saltsyre osv.).
Forbindelser i oppfinnelsen i ikke-oksidert form kan lages fra N-oksider av forbindelser i oppfinnelsen ved å behandle med et reduksjonsmiddel (f.eks. svovel, svovel dioksid, trifenyl fosfin, litium borhydrid, natrium borhydrid, fosfor triklorid, tribromid eller lignende) i et passende uvirksomt organisk løsemiddel (f.eks. acetonitril, etanol, vandig dioksan eller lignende) ved 0 til 80°C.
Promedikament derivater av forbindelsene i oppfinnelsen kan lages ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent for fagfolk (f.eks. for videre detaljer se Saulnier et al.,
(1994), Biorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 4, s. 1985). For eksempel kan passende promedikamenter lages ved å la en ikke-derivatisert forbindelse i oppfinnelsen reagere med et passende karbamylerende middel (f.eks. 1,1-acyloksyalkylkarbanokloridatk, para-nitrofenyl karbonat, eller lignende).
Beskyttede derivater av forbindelsen i oppfinnelsen kan lages ved hjelp av måter som er kjent for fagfolk. En detaljert beskrivelse av teknikker som er brukbare for dannelsen av beskyttende grupper og deres fjerning kan finnes i T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3. utgave, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Forbindelser i den foreliggende oppfinnelsen kan på en lett måte lages eller dannes under prosessen i oppfinnelsen, som oppløsninger, (f.eks. hydrater). Hydrater av forbindelser i den foreliggende oppfinnelsen kan lett lages ved rekrystallisering fra en vandig/organisk løsningsblanding, ved å anvende organiske løsemidler slik som dioksin, tetrahydrofuran eller metanol.
Forbindelser i oppfinnelsen kan lages som deres individuelle stereoisomerer ved å la en racemisk blanding av forbindelsene reagere med et optisk aktivt reoppløsende middel slik at det dannes et par diastereoisomere forbindelser, og separere de av stereoisomerene og å gjenvinne de optisk rene enantiomerene. Mens oppløsning av enantiomerer utføres ved å anvende kovalente diastereomere derivater av forbindelsen i oppfinnelsen, så er dissosierbare komplekser foretrukket (f.eks. krystallinske diastereomere salter). Diastereomerer har distinkte fysikalske egenskaper (f.eks. smeltepunkter, kokepunkter, oppløseligheter, reaktiviteter osv.) og kan lett separeres ved å ta fordel av disse ulikhetene. Diastereomerene kan separeres ved kromatografi eller helst ved separering/oppløsningsteknikker som er basert på forskjeller i løselighet. Den optisk rene enantiomeren blir så gjenvunnet, sammen med gjenvinningsmidler, på enhver praktisk måte som ikke vil resultere i racemisering. En mer detaljert beskrivelse av teknikker som er brukbare for oppløsningen av stereoisomerer av forbindelser fra deres racemiske blanding kan finnes i Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.
Oppsummert kan forbindelsene med formel I lages med en prosess som involverer:
a) de fra reaksjonsskjema I; og
b) valgfritt å omdanne en forbindelse i oppfinnelsen til et farmasøytisk akseptabelt salt; c) valgfritt å omdanne en saltform av en forbindelse av oppfinnelsen til en ikke-saltform; d) valgfritt å omdanne en ikke-oksidert form av en forbindelse i oppfinnelsen til et farmasøytisk akseptabelt N-oksid; e) valgfritt å omdanne en N-oksid form av en forbindelse av oppfinnelsen til dets ikke-oksiderte form; f) valgfritt å oppløse en individuell isomer av en forbindelse av oppfinnelsen fra en blanding av isomerer; g) valgfritt å omdanne en ikke-derivatisert forbindelse av oppfinnelsen til et farmasøytisk akseptabelt promedikament derivat; og h) valgfritt å konvertere et promedikament derivat av en forbindelse av oppfinnelsen til dets ikke-derivatiserte form.
For så vidt som produksjonen av startmaterialene ikke er spesielt beskrevet, så er forbindelsene kjente eller de kan lages analogt til fremgangsmåter kjent i fagfeltet eller som er utgreiet i eksemplene heretter.
En fagperson vil forstå at de ovenfor nevnte transformasjonene kun er representative for fremgangsmåter for tillaging av forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen og at andre velkjente fremgangsmåter kan brukes på en liknende måte.
Eksempler
Det følgende eksemplet illustrerer tillagingen av forbindelsen med formel I.
Referanseeksempel 1
4'- cvano- 6- metvl- bifenvl- 3- karbokylsvre r4-( morfolin- 4- sulfonvl)- fenyll- amid
Trinn 1: Til en løsning av 3-jod-4-metyl-benzosyre (10,0 g, 38,2 mmol) i metanol (70 ml) ble det tilsatt konsentrert svovelsyre (0,5 ml). Reaksjonsblandingen varmes ved 70°C i 48 timer, nedkjøles til romomgivelsestemperatur og blir deretter konsentrert. Deretter blir etyl acetat (100 ml) og vandig NaHCCb(mettet, 100 ml) løsning tilsatt til det gjenværende. Det organiske laget separeres og vaskes igjen med vandig NaHCCb(mettet, 100 ml) løsning. Det organiske laget separeres, tørkes over anhydrert Na2SC>4og konsentreres til å gi 3-jod-4-metyl-benzosyre metyl ester. Den blir anvendt uten videre rensing i det neste trinnet.. !H NMR (400 MHz, DMSOd6) 5 8,31 (s, 1 H), 7,87 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,48 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 3,85 (s, 3 H), 3,35 (s, 3H); LC-MS m/z: 277,0 (M+l).
Trinn 2: Til en rundbunnet flaske som inneholder 3-jod-4-metyl- benzosyre metyl ester (1,38 g, 5,00 mmol), 4-cyanofenylbosyre (1,10 g, 7,48 mmol), palladium acetat, (168 mg, 0,748 mmol), 2-(disykloheksylfosino)bifenyl (0,526 g, 1,50 mmol) og kalium fluorid (0,870 g, 15,0 mmol) ble det tilsatt anhydrert 1,4-dioksan (15 ml). Flasken blåst igjennom med argon og forseglet. Blandingen røres ed 130°C i 18 timer, nedkjølt til omgivelsestemperatur og deretter blir vann (20 ml) og etyl acetat (20 ml) tilsatt. Fast stoff fjernes under vakuumfiltrering. Filtratet ektraheres med EtOAc (20 ml x 2). De organiske lagene kombineres, vaskes med vandig HC1 (5%, 20 ml) og mettet NaHCC>3 (20 ml). Det tørkes over MgSCU, og konsentreres. Det gjenværende renses med silika gel kolonnekromatografi (EtOAc/heksan, gradient) til å gi 4'- cyano-6-metyl-bifenyl-3-karboksylsyre metyl ester 2; LC-MS m/z: 252,1 (M+l).
Trinn 3: Til en løsning av 4'-cyano-6-metyl-bifenyl-3-karboksylsyre metyl ester 2 (2,56 g, 10,3 mmol) i l,4-dioksan-H20 (1:1 blanding, 20 ml) ble det tilsatt NaOH (1,22 g, 30,2 mmol)).Reaksjonen røres ved romtemperatur i 24 timer. Til denne blanding blir det tilsatt vandig HC1 (1 N, 36 ml) og den blir så ekstrahert med etyl acetat (40 ml x 3). De organiske lagene kombineres, tørkes over anhydrert Na2SC>4. Løsemidlet fjernes. Det faste stoffet som skaffes tilveie vaskes med små mengder av acetonitril og lufttørkes for å gi 4'-cyano-6-metyl-bifenyl-3-karboksylsyre 3:<!>H NMR (DMSOd6) 5 7,94 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,84 (dd, 1 H, Ji = 8,4 Hz, J2= 1.2 Hz), 7,75 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 7, 61 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,48 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 2,29 (s, 3 H); LC-MS m/z 238,1 (M+l).
Trinn 4: Til en suspensjon av 4'-cyano-6-metyl-bifenyl-3-karboksylsyre 3 (40 mg, 0.,17 mmol) i anhydrert metylen klorid (5 ml) ble det tilsatt 2 dråper DMF. Deretter ble oksalyl klorid (32 mg, 22 ul, 0,25 mmol) tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur til den ble klar. Etter det ble den konsentrert, gjenoppløst i anhydrert metylen klorid (3 ml) og tilsatt til en løsning av 4- (morfoline-4-sulfonyl)-fenylamin (61 mg, 0,25 mmol) og trietylamin (34 mg, 47 ul, 0,33 mmol) i metylen klorid (2 ml). Blandingen rørte i 2 timer, ble konsentrert og det gjenværende ble renset med preparativt massetrigget HPLC (Ciskolonne, eluert med CH3CN-H20 som inneholdt 0,05% TF A) til å gi 4'-cyano-6-metyl- bifenyl-3-karboksylsyre [4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-amid:<*>H NMR (DMSOde) 5 10,64 (s, 1 H), 8,07(d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,97 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,95 (d,
1 H, J = 8,8 Hz), 7,89 (s, 1 H), 7,43 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7.67 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 3,63 (m, 4 H), 2,84 (m, 4 H) 2,32 (s, 3 H); LC-MS m/z: 462,1 (M+l). Referanseeksempel 2 4'- cvano- 6- metvl- bifenyl- 3- karboksvlsvre r6-( 2, 6- dimetyl- morfolin- 4- vD- pyridin- 3 - vi 1 - amid
Trinn 1: Til en løsning av 2-klor-5-nitro-pyridin 4 (2,38 g, 15 mmol) og cis- 2, 6-dimetylmorfolin (1,73 g, 15 mmol) ble det tilsatt K2CO3 (4,14 g, 30 mmol). Blandingen ble varmet til 50°C over natten. Etter konsentrering ble det gjenværende fordelt mellom EtOAc og vann. EtOAc laget ble tørket over anhydrert Na2SC>4og konsentrert til å gi rått 6 som et gult fast stoff. Det råe produktet ble anvendt direkte i neste trinn uten videre rensing. LC-MS m/ z 238,1 (M+l).
Trinn 2: Det ovenfor nevnte råe materialet 6 ble hydrogenert i nærværet av Pd-C (0,2 g) i MeOH (100 ml) under hydrogen i løpet av 10 timer. Suspensjonen ble så filtrert gjennom celitt og filtratet ble konsentrert til å gi det råe produktet 7 som en mørk brun olje som ble anvendt direkte i det neste trinnet uten videre rensing. LC-MS m/ z 208,1 (M+l).
Trinn 3: Til en løsning av 3-brom-4-metyl benzosyre (108 mg, 0,5 mmol), 6-(l,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-pyridin-3-ylamin 7 (104 mg, 0,5 mmol) og HATU (190 mg, 0,5 mmol) i tørr DMF (5 ml) ble det tilsatt trietylamin (139 ul, 1,0 mmol) dråpevis. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter konsentrering ble det gjenværende fordelt mellom EtOAc og vann. Det organiske laget ble tørket og konsentrert til å gi det råe produktet. Sluttforbindelsen ble renset med flash kolonnekromatografi ved å anvende 50% EtOAc i heksan som elueringsmiddel for å gi 8 som et hvitt fast stoff. LC-MS m/ z 404,1 (M+l).
Trinn 4: En blanding av 4-cyanofenyk borsyre (18 mg, 0,12 mmol), 3-brom-N-[6-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-pyridin-3-yl]-4-metyl-benzamid 8 (40 mg, 0,2 mmol), Pd(PPli3)4
(11 mg, 0,01 mmol) og Na2CC>3(42 mg, 0,4 mmol) i et kombinert løsemiddelsystem med toluen (0,2 ml) og vann (0,2 ml) og etanol (0,05 ml) ble varmet ved 140°C under mikrobølgestråling i 30 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og vann. Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. Det kombinerte organiske laget ble vasket med saltløsning og konsentrert til å gi det råe produktet som renses med preparativ massetrigget HPLC (Ci8kolonne, eluert med CH3CN-H20 som inneholdt 0,05% TF A) til å gi 4'-cyano-6-metyl-bifenyl-3-karboksylsyre [6-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-pyridin-3-yl]-amid. LC-MS m/z: 427.2 (M+l).
Ved å repetere prosedyrene som er beskrevet i de ovenfor nevnte eksemplene, ved å anvende passende startmaterialer, oppnås forbindelsenr. 153.
Forbindelser i den foreliggende oppfinnelsen bedømmes for å evaluere deres kapasitet til å hemme pinnsvins signalerings reaksjonsvei.
Gli- Luc reporteranalvse for pinnsvin reaksjonsveishemming
Muse TM3 celler (skaffet tilveie fra American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VA) dyrkes i DMEM/F12 medium (Gibco/Invitrogen, Car Isbad, CA) supplementert med 5% varmeinaktivert hesteserum og 2,5% FBS (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA) 50 enheter/ml pencillin og 50 ug/ml streptomycin (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA) ved 37°C med 5% C02i luftatmosfære. TM3 celler ble transfektert med pTA-8XGli-Luc reporterplasmid. En stabil transfektert klon som kalles TMHh-12 ble selektert. TMHh-12 klon viste god respons på Shh-N stimulering. For å evaluere IC50til antagonistene ble 8000 TMHh-12 celler platet ut i hver brønn i 384 brønners plater med 50% DMEM/F12 medium supplementer med 2% FBS. Etter 12 timer blir Hh reaksjonsveien aktivert ved å tilsette rekombinant muse Shh protein (uttrykt i E.coli, 8 mg/ml) eller ved å tilsette Smo agonister. Testforbindelsen ble tilsatt til platene med forskjellige konsentrasjoner. Etter 48 timer blir ildflue luciferaseaktiviteter bedømt med Bright-Glo™ Luciferase Assay systemet (Promega, Madison, WI). IC50måles nå effekten av forbindelse reduserer lumionescenssignalet med 50%. Toksitet av disse forbindelser evalueres i TM3 celler ved å anvende CellTiter Glo analyser eller ved TM3-Luc cellelinje (en TM3 celle stabilt tranfektert med en konstitutiv luciferase uttrykksvektor).
Forbindelser med formel I har typisk en EC50som er mindre enn 500 nM, mer ønskelig mindre enn 200 nM.
Cvtotoksitetanalvse
En cytotoksitetanalyse utføres for å sammenlikne effektene av en forbindelse i oppfinnelsen på medulloblastoma celler (Daoy celler), basale cellekarcinomer celler (TE354.T celler) og kontrollceller (humane normale fibroblaster) i henhold til den følgende prosedyren.
Daoy celler (medulloblastoma cellelinje) kjøpes fra ATCC og blir dyrket i minimalt essensielt medium (Eagle) med 2 mM L-glutamin og Earle's BSS justert til å inneholde 1,5 g/l natrium bikarbonat, 0,1 mM ikke-essensielle aminosyrer og 1,0 mM natrium pyruvat og 10% FBS ved 37°C ved 5% C02i en luftatmosfære.
TE354.T celler (fra ATCC) blir dyrket i Dulbeccos modifiserte Eagles medium med 4 mM L-glutamin fetalt bovint serum og 10% FBS.
Normale humane dermale fibroblastceller (Clonetics) dyrkes i fibroblast vekstmedium (Clonetics).
Hver av de ovenfor nevnte cellelinjene såes uavhengig ut i 96-brønners plater og dyrkes til en tetthet på 5.000-10.000 celler/brønn. EN forbindelse i oppfinnelsen, med forskjellige konsentrasjoner, blir tilsatt til cellekulturene. Etter dag 2 blir celleviabiliteten evaluert med Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit (Promega) ved å følge produsentens protokoll. Celleviabiliteten blir direkte målt ved luminescentsignal og EC50måles når signalet hemmes 50%.
Forbindelser med formel I har typisk en EC50som er mindre enn 500 nM, mer typisk mindre enn 200 nM.

Claims (7)

1. Forbindelse N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetylmorfolino)pyridin-3-yl)-2-metyl-4'-(trifluormetoksy)bifenyl-3-karboksamid med formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
2. Forbindelse ifølge krav, 1 som er N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetylmorfolino)pyridin-3-yl)-2-metyl-4'-(trifluormetoksy)bifenyl-3-karboksamid med formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1, som er N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetylmorfolino)pyridin-3-yl)-2-metyl-4'-(trifluormetoksy)bifenyl-3-karboksamid med formel:
4. Farmasøytisk sammensetning omfattende forbindelse N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetylmorfolino)pyridin-3 -yl)-2-metyl-4'-(trifluormetoksy)bifenyl-3 -karboksamid med formel:
i fri form eller i en farmasøytisk akseptabel saltform i kombinasjon med minst en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
5. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4 omfattende en terapeutisk effektiv mengde av forbindelse N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetylmorfolino)pyridin-3-yl)-2-metyl-4'-(trifluormetoksy)bifenyl-3-karboksamid med formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i kombinasjon med ett eller flere terapeutiske midler.
6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5, hvori det ytterligere terapeutiske midlet er valgt fra immunmodulatoriske, anti-inflammatoriske substanser eller andre anti-tumor terapeutiske midler.
7. Forbindelse N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetylmorfolino)pyridin-3-yl)-2-metyl-4'-(trifluormetoksy)bifenyl-3-karboksamid med formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse i behandling av pankreatisk cancer, prostatacancer, medulloblastoma, basal cellekarcinoma og småcelle lungecancer.
NO20085059A 2006-05-05 2008-12-03 Forbindelser og sammensetninger som pinnsvin reaksjonsvei modulatorer NO341215B1 (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO20171395A NO341889B1 (no) 2006-05-05 2017-08-29 Forbindelser og sammensetninger som pinnsvin reaksjonsvei modulatorer

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79794906P 2006-05-05 2006-05-05
PCT/US2007/068292 WO2007131201A2 (en) 2006-05-05 2007-05-04 Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20085059L NO20085059L (no) 2009-02-04
NO341215B1 true NO341215B1 (no) 2017-09-11

Family

ID=38668605

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20085059A NO341215B1 (no) 2006-05-05 2008-12-03 Forbindelser og sammensetninger som pinnsvin reaksjonsvei modulatorer
NO20171395A NO341889B1 (no) 2006-05-05 2017-08-29 Forbindelser og sammensetninger som pinnsvin reaksjonsvei modulatorer
NO2018021C NO2018021I1 (no) 2006-05-05 2018-06-28 sonidegib

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20171395A NO341889B1 (no) 2006-05-05 2017-08-29 Forbindelser og sammensetninger som pinnsvin reaksjonsvei modulatorer
NO2018021C NO2018021I1 (no) 2006-05-05 2018-06-28 sonidegib

Country Status (46)

Country Link
US (2) US8178563B2 (no)
EP (2) EP2021328B1 (no)
JP (2) JP4891396B2 (no)
KR (1) KR101076943B1 (no)
CN (2) CN102746285B (no)
AR (2) AR060858A1 (no)
AU (1) AU2007247860C1 (no)
BR (1) BRPI0711333B8 (no)
CA (1) CA2650248C (no)
CL (1) CL2007001269A1 (no)
CR (1) CR10399A (no)
CU (1) CU23760B7 (no)
CY (1) CY2015054I1 (no)
DK (1) DK2021328T3 (no)
EA (1) EA018302B1 (no)
EC (1) ECSP088860A (no)
ES (2) ES2422557T3 (no)
GE (1) GEP20105103B (no)
GT (1) GT200800237A (no)
HK (1) HK1127043A1 (no)
HN (1) HN2008001652A (no)
HU (1) HUS1500065I1 (no)
IL (1) IL194818A (no)
JO (1) JO2883B1 (no)
LT (1) LTC2021328I2 (no)
LU (1) LU92883I2 (no)
MA (1) MA30426B1 (no)
ME (1) ME00417B (no)
MX (1) MX2008014190A (no)
MY (1) MY153574A (no)
NL (1) NL300790I1 (no)
NO (3) NO341215B1 (no)
NZ (1) NZ572362A (no)
PE (1) PE20080418A1 (no)
PL (2) PL2363393T3 (no)
PT (2) PT2363393E (no)
RU (1) RU2413718C2 (no)
SG (1) SG172680A1 (no)
SI (1) SI2021328T1 (no)
SM (1) SMP200800056B (no)
SV (1) SV2008003089A (no)
TN (1) TNSN08437A1 (no)
TW (1) TWI369352B (no)
UA (1) UA93548C2 (no)
WO (1) WO2007131201A2 (no)
ZA (1) ZA200808962B (no)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA93548C2 (uk) * 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
BR122021010386B1 (pt) * 2007-06-07 2021-08-03 Sun Pharma Global Fze Uso de n-(6-((2r,6s)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi) bifenil-3- carboxamida como moduladores da rota de hedgehog
AU2014280951B2 (en) * 2007-06-07 2016-10-13 Sun Pharmaceutical Industries Limited Biphenylcarboxamide derivatives as hedgehog pathway modulators
AU2008326381B2 (en) * 2007-11-21 2014-10-23 Decode Genetics Ehf Biaryl PDE4 inhibitors for treating inflammation
AU2008345097A1 (en) 2007-12-27 2009-07-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Methods for stereoselective reduction
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US20090281089A1 (en) * 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
US8063043B2 (en) 2008-09-17 2011-11-22 Novartis Ag Salts of N-[6-cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl)pyridine-3-yl]-2-methyl-4′-(trifluoromethoxy)[1,1′-biphenyl]-3-carboxamide
EP2617414A3 (en) * 2008-10-01 2013-11-06 Novartis AG Smoothened antagonism for the treatment of hedgehog pathway-related disorders
WO2010052448A2 (en) * 2008-11-05 2010-05-14 Ucb Pharma S.A. Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
AR077490A1 (es) * 2009-07-21 2011-08-31 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas topicas para el tratamiento de una condicion hiperproliferativa de la piel
CA2769795C (en) 2009-08-05 2020-01-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic transamination of cyclopamine analogs
US20110039850A1 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Mhairi Copland Leukemia Treatment
KR20120107962A (ko) 2009-11-18 2012-10-04 노파르티스 아게 고형 종양 및 다른 악성종양의 치료를 위한 방법 및 조성물
ES2593256T3 (es) 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
WO2012037217A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs
CN101993415B (zh) * 2010-09-15 2013-08-14 北京韩美药品有限公司 作为Hedgehog通路抑制剂的化合物以及包含该化合物的药物组合物及其应用
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103648499B (zh) 2011-01-10 2017-02-15 无限药品股份有限公司 用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式
WO2012166241A1 (en) 2011-06-02 2012-12-06 Novartis Ag Biomarkers for hedgehog inhibitor therapy
EP2734520B1 (en) 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9512106B2 (en) 2012-09-17 2016-12-06 Duke University Smoothened modulators and methods of use thereof
TWI588131B (zh) * 2012-10-15 2017-06-21 雅酶股份有限公司 經取代苯化合物
ES2691742T5 (es) 2012-11-01 2022-03-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamiento de cánceres utilizando moduladores de isoformas de PI3 cinasa
AU2013352256A1 (en) 2012-11-29 2015-06-18 Strasspharma, Llc Methods of modulating follicle stimulating hormone activity
CN103910736B (zh) * 2013-01-08 2017-11-17 江苏先声药业有限公司 一类二氢吡喃并嘧啶衍生物及其医药应用
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9192609B2 (en) 2013-04-17 2015-11-24 Hedgepath Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prognostic monitoring of proliferation disorders using hedgehog pathway inhibitors
US20160113932A1 (en) 2013-05-30 2016-04-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2925944C (en) 2013-10-04 2023-01-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015092720A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Novartis Ag Metabolites of sonidegib (lde225)
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
ME03558B (me) 2014-03-14 2020-07-20 Novartis Ag Molekuli anti-lag-3 antiтela i njihove upotrebe
EP4066834A1 (en) 2014-03-19 2022-10-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
SG11201607973XA (en) 2014-03-24 2016-11-29 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd Quinoline derivatives as smo inhibitors
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CU20170052A7 (es) 2014-10-14 2017-11-07 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
KR20170129802A (ko) 2015-03-10 2017-11-27 아두로 바이오테크, 인코포레이티드 ＂인터페론 유전자의 자극인자＂-의존적 신호전달을 활성화하는 조성물 및 방법
US10266523B2 (en) * 2015-03-30 2019-04-23 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Crystaline forms of N-[6-(cis-2,6-dimethylmorpholine-4-yl)pyridine-3-yl]-2-Methyl-4′-(trifluoromethoxy) [1,1′-biphenyl]-3-Methanamide monophosphate, and process of preparation thereof
MX2017015681A (es) 2015-06-04 2018-09-11 Pellepharm Inc Formulaciones topicas para suministrar compuestos inhibidores de hedgehog y uso de los mismos.
CA2987067A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds and methods for treating cancer
SI3317301T1 (sl) 2015-07-29 2021-10-29 Novartis Ag Kombinirane terapije, ki obsegajo molekule protitelesa na LAG-3
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
BR112018008891A8 (pt) 2015-11-03 2019-02-26 Janssen Biotech Inc anticorpos que se ligam especificamente a pd-1 e tim-3 e seus usos
WO2017083216A1 (en) * 2015-11-12 2017-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyanopyridine derivatives as liver x receptor beta agonists, compositions, and their use
JP2019503349A (ja) 2015-12-17 2019-02-07 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子およびその使用
WO2017139497A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 PellePharm, Inc. Hedgehog inhibitor for use in relief of and treatment of pruritus or itching
WO2017163258A1 (en) * 2016-03-22 2017-09-28 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of n-[6-(cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl)pyridine-3-yl]-2- methyl-4'-(trifiuoromethoxy) [1,1' -biphenyi]-3-carboxamide and its polymorphs thereof
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2017223422A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
JOP20190106A1 (ar) * 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
EP4173639A4 (en) 2020-06-26 2024-03-13 Raqualia Pharma Inc METHOD FOR SELECTING A CANCER PATIENT WITH EFFECT OF COMBINATION THERAPY WITH RETINOID AND CANCER TREATMENT
KR20230153959A (ko) * 2022-04-29 2023-11-07 제일약품주식회사 신규한 pim 키나아제 억제 화합물 및 이의 용도

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004002948A1 (ja) * 2001-05-16 2004-01-08 Mitsubishi Pharma Corporation アミド化合物およびその医薬用途
WO2005030206A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Imclone Systems Incorporated Aryl-1,3-azole derivatives and methods for inhibiting heparnase activity
WO2006028958A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
WO2006039718A2 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Amgen Inc Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2006044975A2 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Compass Pharmaceuticals Llc Compositions and their use as anti-tumor agents
WO2007031791A1 (en) * 2005-09-16 2007-03-22 Arrow Therapeutics Limited Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis c

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2741881B1 (fr) 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques
AU9781098A (en) 1997-10-02 1999-04-27 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US6335459B1 (en) 1998-12-23 2002-01-01 Syntex (U.S.A.) Llc Aryl carboxylic acid and aryl tetrazole derivatives as IP receptor modulators
US20020052343A1 (en) 1999-12-15 2002-05-02 Allen Darin Arthur Salicylamides as serine protease inhibitors
CA2394646A1 (en) 1999-12-17 2001-06-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel purines
US20030187261A1 (en) 2000-01-07 2003-10-02 Libor Havlicek Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
WO2002000216A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol
GB0022438D0 (en) 2000-09-13 2000-11-01 Novartis Ag Organic Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
JP2005538975A (ja) 2002-07-03 2005-12-22 アステックス テクノロジー リミテッド ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬としての３−（ヘテロ）アリールメトキシピリジン類およびそれらの類縁体
US20030139427A1 (en) * 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
US7642277B2 (en) 2002-12-04 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
CA2531796A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US20070161582A1 (en) * 2003-08-08 2007-07-12 Dusan Mijikovic Pharmaceutical compositions and methods for metabolic modulation
US7504401B2 (en) * 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
AU2004270733B2 (en) 2003-09-11 2011-05-19 Itherx Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
WO2005033288A2 (en) * 2003-09-29 2005-04-14 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
AR046698A1 (es) 2003-11-11 2005-12-21 Ishihara Sangyo Kaisha Derivado bifenilo o su sal, y pesticida que lo contienen como un ingrediente activo
AU2004308974A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
EP1745041B1 (en) * 2004-04-30 2012-06-20 Genentech, Inc. Quinoxaline inhibitors of the hedgehog signalling pathway
US7683097B2 (en) * 2004-05-27 2010-03-23 Propharmacon Inc. Topoisomerase inhibitors
GB0420719D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
FR2876583B1 (fr) 2004-10-15 2007-04-13 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de derives de purines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
GT200500321A (es) 2004-11-09 2006-09-04 Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina kinase.
EP1844003A4 (en) 2005-01-27 2010-09-22 Astrazeneca Ab NEW BIAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF THE P2X7 RECEPTOR
WO2006118914A2 (en) * 2005-04-29 2006-11-09 Children's Medical Center Corporation Methods of increasing proliferation of adult mammalian cardiomyocytes through p38 map kinase inhibition
US8138198B2 (en) 2005-05-18 2012-03-20 Angibaud Patrick Rene Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EP1904047B1 (en) 2005-07-07 2013-01-02 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
UA93548C2 (uk) * 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху
US20080280891A1 (en) * 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
PE20080948A1 (es) 2006-07-25 2008-09-10 Irm Llc Derivados de imidazol como moduladores de la senda de hedgehog
EP2617423A1 (en) 2006-10-19 2013-07-24 Genzyme Corporation Purine derivatives for the treatment of cystic diseases
DE102006062203A1 (de) 2006-12-22 2008-06-26 Curacyte Discovery Gmbh Substituierte 5H-Pyrimido[5,4-b]indole als Induktoren der Apoptose bei B-CLL Zellen
BR122021010386B1 (pt) 2007-06-07 2021-08-03 Sun Pharma Global Fze Uso de n-(6-((2r,6s)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi) bifenil-3- carboxamida como moduladores da rota de hedgehog
WO2009009041A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
CA2707492A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Amgen Inc. Gamma secretase modulators
WO2009078992A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Amgen Inc. Linear tricyclic compounds as p38 kinase inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004002948A1 (ja) * 2001-05-16 2004-01-08 Mitsubishi Pharma Corporation アミド化合物およびその医薬用途
WO2005030206A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Imclone Systems Incorporated Aryl-1,3-azole derivatives and methods for inhibiting heparnase activity
WO2006028958A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
WO2006039718A2 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Amgen Inc Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2006044975A2 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Compass Pharmaceuticals Llc Compositions and their use as anti-tumor agents
WO2007031791A1 (en) * 2005-09-16 2007-03-22 Arrow Therapeutics Limited Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis c

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007131201A2 (en) 2007-11-15
EA200870504A1 (ru) 2009-04-28
NZ572362A (en) 2010-10-29
NO20085059L (no) 2009-02-04
CA2650248C (en) 2011-11-29
BRPI0711333B8 (pt) 2021-05-25
MX2008014190A (es) 2009-02-04
TW200811132A (en) 2008-03-01
NO341889B1 (no) 2018-02-12
KR20080108343A (ko) 2008-12-12
NO20171395A1 (no) 2017-08-29
JP2012017333A (ja) 2012-01-26
TWI369352B (en) 2012-08-01
CY2015054I2 (el) 2016-12-14
PE20080418A1 (es) 2008-06-09
SI2021328T1 (sl) 2013-08-30
CY2015054I1 (el) 2016-12-14
RU2413718C2 (ru) 2011-03-10
US8178563B2 (en) 2012-05-15
EP2363393A1 (en) 2011-09-07
EA018302B1 (ru) 2013-07-30
LTPA2015051I1 (lt) 2015-12-15
JP4891396B2 (ja) 2012-03-07
GT200800237A (es) 2009-04-29
IL194818A (en) 2013-12-31
NO2018021I1 (no) 2018-06-28
PT2363393E (pt) 2015-11-19
PL2021328T3 (pl) 2013-08-30
SMAP200800056A (it) 2008-10-29
NL300790I2 (no) 2016-03-15
TNSN08437A1 (en) 2010-04-14
CN102746285A (zh) 2012-10-24
UA93548C2 (uk) 2011-02-25
GEP20105103B (en) 2010-10-25
JP5603308B2 (ja) 2014-10-08
US20120196849A1 (en) 2012-08-02
US20090203666A1 (en) 2009-08-13
WO2007131201A3 (en) 2008-03-06
EP2021328A2 (en) 2009-02-11
SG172680A1 (en) 2011-07-28
ES2422557T3 (es) 2013-09-12
LU92883I2 (fr) 2016-01-20
CU23760B7 (es) 2012-01-31
ES2552347T3 (es) 2015-11-27
KR101076943B1 (ko) 2011-10-26
ZA200808962B (en) 2009-11-25
ECSP088860A (es) 2008-12-30
NL300790I1 (no) 2016-03-15
EP2363393B1 (en) 2015-08-12
AU2007247860A1 (en) 2007-11-15
PL2363393T3 (pl) 2016-03-31
JO2883B1 (en) 2015-03-15
SV2008003089A (es) 2010-01-12
AR109423A2 (es) 2018-11-28
CL2007001269A1 (es) 2008-03-14
AR060858A1 (es) 2008-07-16
CU20080202A7 (es) 2011-02-24
JP2009536220A (ja) 2009-10-08
DK2021328T3 (da) 2013-06-24
AU2007247860C1 (en) 2012-01-12
LTC2021328I2 (lt) 2017-06-26
AU2007247860B2 (en) 2011-06-09
CN101437800A (zh) 2009-05-20
CA2650248A1 (en) 2007-11-15
SMP200800056B (it) 2009-11-06
PT2021328E (pt) 2013-06-28
HK1127043A1 (en) 2009-09-18
BRPI0711333B1 (pt) 2020-11-17
HUS1500065I1 (hu) 2016-01-28
IL194818A0 (en) 2009-09-22
RU2008147663A (ru) 2010-06-10
CN102746285B (zh) 2022-01-14
CR10399A (es) 2008-12-03
BRPI0711333A2 (pt) 2011-08-30
MY153574A (en) 2015-02-27
EP2021328B1 (en) 2013-04-03
ME00417B (me) 2011-10-10
MA30426B1 (fr) 2009-05-04
HN2008001652A (es) 2011-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO341215B1 (no) Forbindelser og sammensetninger som pinnsvin reaksjonsvei modulatorer
JP4377942B2 (ja) テトラヒドロインドロン及びテトラヒドロインダゾロン誘導体
CA2688472C (en) Biphenylcarboxamide derivatives as hedgehog pathway modulators
US20090209573A1 (en) Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators
AU2014280951B2 (en) Biphenylcarboxamide derivatives as hedgehog pathway modulators

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: NOVARTIS AS, CH