KR101217316B1 - 헷지호그 경로 조절제로서의 바이페닐카르복스아미드 유도체 - Google Patents

헷지호그 경로 조절제로서의 바이페닐카르복스아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 헷지호그 신호전달 경로의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 세포를 충분한 양의 하기 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, Ptc 기능-손실, 헷지호그 기능-획득, 평활화 기능-획득 또는 Gli 기능-획득과 같은 표현형으로부터 기인하는 이상 성장 상태를 억제하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>

Description

헷지호그 경로 조절제로서의 바이페닐카르복스아미드 유도체 {BIPHENYLCARBOXAMIDE DERIVATIVES AS HEDGEHOG PATHWAY MODULATORS}
<관련 출원에 대한 상호-참조>
본 출원은 2007년 6월 7일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/942,654호에 대한 우선권의 이익을 주장한다. 상기 출원의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 거명에 의해 본원에 포함된다.
본 발명은 헷지호그 신호전달 경로(hedgehog signaling pathway)의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 세포를 충분한 양의 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, Ptc 기능-손실(loss-of-function), 헷지호그 기능-획득(gain-of-function), 평활화(smoothened) 기능-획득, Gli 기능-획득, 또는 헷지호그 리간드의 과발현의 표현형으로부터 기인하는 이상(aberrant) 성장 상태를 억제하는 방법을 제공한다.
헷지호그 신호전달 경로는 배아 발생 동안에 세포 증식, 분화 및 조직 패턴화의 제어와 같은 다수의 과정에 필수적이다. 그러나, 헷지호그 신호전달 경로의 이상 활성, 예를 들어 증진된 활성화의 결과로서의 이상 활성은 병리학적 결과를 초래할 수 있다. 이와 관련하여, 성인 조직에서 헷지호그 경로의 활성화는, 건선과 같은 질환 및 악성 림프종 (LM), 다발 골수종 (MM), 뇌, 근육, 피부 및 전립선의 암, 수모세포종(medulloblastoma), 췌장 선암 및 소세포 폐 암종을 포함하나 이에 제한되지 않는 특정 유형의 암을 발생시킬 수 있다. 헷지호그 신호전달 경로의 활성화 증진은 다수 질환의 병리상태 및/또는 징후의 원인이 된다. 따라서, 헷지호그 신호전달 경로의 활성을 조절하는 분자는 상기 질환의 치료에서 치료제로서 유용하다.
본 발명은, 정상 Ptc 활성에 대해 효능작용을 하거나, 정상 헷지호그 활성에 대해 길항작용을 하거나, 평활화 활성에 대해 길항작용을 하거나, 또는 Gli 활성에 대해 길항작용을 하기에 충분한 양, 예를 들어 이상 성장 상태를 역전시키거나 제어하기에 충분한 양의 화학식 I의 화합물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 예를 들어 Ptc 기능-손실, 헷지호그 기능-획득, 평활화 기능-획득 또는 Gli 기능-획득과 같은 표현형으로부터 발생하는 이상 성장 상태를 억제하도록, 헷지호그 신호전달 경로의 활성화를 억제하기 위한 방법 및 화합물을 이용가능하게 해준다.
발명의 요약
한 측면에서, 본 발명은 림프종 또는 골수종 세포의 아팝토시스(apoptosis)를 유도하는 방법을 제공한다. 이들 방법은 세포를, 헷지호그 신호전달 경로를 억제하는 약제와 접촉시키는 것을 수반한다. 상기 방법 중 일부는 대상체에 존재하는 종양 세포의 아팝토시스를 유도하는 것에 관한 것이다. 상기 방법 중 일부는 Gli3을 발현하지 않는 림프종 또는 골수종 세포의 아팝토시스를 유도하는 것에 관한 것이다. 상기 방법 중 일부는 헷지호그 신호전달 경로를 특이적으로 억제하기 위해 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 및 용매화물 (예컨대, 수화물)을 이용한다:
<화학식 I>
Figure 112012034671930-pct00001
상기 식에서,
Y1 및 Y2는 N 및 CR10으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R10은 수소, 할로, C1 - 6알킬, 할로치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로치환된-C1 - 6알콕시 및 -OXNR10aR10b (여기서, R10a 및 R10b는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택됨)로부터 선택되고;
R1은 시아노, 할로, C1 - 6알킬, 할로치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로치환된-C1-6알콕시, C6 - 10아릴, 디메틸-아미노, C1 - 6알킬-술파닐 및 C3 - 8헤테로시클로알킬 (2개 이하의 C1 - 6알킬 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R2 및 R5는 수소, 시아노, 할로, C1 - 6알킬, 할로치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로치환된-C1 - 6알콕시 및 디메틸아미노로부터 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4는 수소, 할로, 시아노, C1 - 6알킬, 할로치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 할로치환된-C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1과 R2 또는 R1과 R5는 이들 둘 모두가 부착된 페닐과 함께 C5 - 10헤테로아릴을 형성하고;
R6 및 R7은 수소, C1 - 6알킬, 할로치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 할로치환된-C1 -6알콕시로부터 독립적으로 선택되지만, 단, R6과 R7 둘 모두가 수소는 아니고;
R8은 수소, 할로, C1 - 6알킬, 할로치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 할로치환된-C1-6알콕시로부터 선택되고;
R9는 -S(O)2R11, -C(O)R11, -OR11, -NR12aR12b 및 -R11로부터 선택되며, 여기서 R11은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, R12a 및 R12b는 C1 - 6알킬 및 히드록시-치환된-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, R9의 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 C1 -6알킬, 할로치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로치환된-C1 - 6알콕시, C6 - 10아릴-C0 - 4알킬, C5-10헤테로아릴-C0 - 4알킬, C3 - 12시클로알킬 및 C3 - 8헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고,
R9의 상기 아릴-알킬 치환기는 할로, C1 - 6알킬, 할로치환된-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로치환된-C1 - 6알콕시 및 메틸-피페라지닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물을 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형체란 하나 이상의 원자가, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연계에서 일반적으로 발견되는 것과 상이한 원자량을 갖는 원자로 대체된 것으로서 정의한다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 도입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl 및 123I가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 동위원소 변형체, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 도입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분배 연구에 유용하다. 특정 예에서, 3H 및 14C 동위원소는 그들의 제조 용이성 및 검출성 덕분에 사용될 수 있다. 다른 예에서, 2H와 같은 동위원소로의 치환이 생체내 반감기의 증가 또는 투여 요구량의 감소와 같은 보다 양호한 대사 안정성으로부터 기인하는 특정 치료적 이점들을 제공할 수 있다. 본원에 제공된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물의 동위원소 변형체는 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형체를 사용하여 통상적인 절차에 의해 제조된다.
제2 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 적합한 부형제와 함께 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 헷지호그 경로 활성의 조절이 건선, 림프종 또는 골수종의 병리상태 및/또는 징후를 예방, 억제 또는 완화시킬 수 있는 대상체에서의 건선, 림프종 또는 골수종을 치료 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 헷지호그 경로 활성이 질환의 병리상태 및/또는 징후의 원인이 되는 동물에서의 건선, 림프종 또는 골수종을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
제5 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
정의
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속한 업계의 당업자가 보편적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 하기 문헌은 본 발명에 사용된 다수의 용어들의 일반적인 정의를 당업자에게 제공한다: 문헌 [Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, Smith et al. (eds.), Oxford University Press (revised ed., 2000)]; [Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, Singleton et al. (Eds.), John Wiley ＆ Sons (3rd ed., 2002)]; 및 [A Dictionary of Biology (Oxford Paperback Reference), Martin and Hine (Eds.), Oxford University Press (4th ed., 2000)]. 또한, 하기 정의는 본 발명의 실행시 독자들을 도와주기 위해 제공된다.
용어 "약제(agent)" 또는 "시험 약제"에는 임의의 물질, 분자, 원소, 화합물, 실체, 또는 이들의 조합이 포함된다. 여기에는 예컨대 단백질, 폴리펩티드, 소 유기 분자, 다당류, 폴리뉴클레오티드 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 이는 천연 생성물, 합성 화합물, 또는 화학 화합물, 또는 2개 이상의 물질의 조합일 수 있다. 달리 상술하지 않는 한, 용어 "약제", "물질" 및 "화합물"은 상호교환적으로 사용될 수 있다.
기로서의 "알킬" 및 다른 기 (예를 들어, 할로-치환된-알킬 및 알콕시)의 구조적 요소로서의 "알킬"은 직쇄이거나 또는 분지될 수 있다. C1 -4-알콕시에는 메톡시, 에톡시 등이 포함된다. 할로-치환된 알킬에는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등이 포함된다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합 바이시클릭 방향족 고리단을 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. "아릴렌"은 아릴 기로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 "암"은 고형 포유동물 종양 뿐만 아니라 혈액 악성 종양도 포함한다. "고형 포유동물 종양"에는 두경부암, 폐암, 중피종, 종격염(mediastinum), 식도암, 위암, 췌장암, 간담즙계(hepatobiliary system)의 암, 소장암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 항문암, 신장암, 요도암, 방광암, 전립선암, 요도암, 음경암, 고환암, 부인과 기관(gynecological organ)의 암, 난소암, 유방암, 내분비계의 암, 피부암, 뇌를 비롯한 중추 신경계의 암; 연조직 및 골의 육종; 피부 및 안내(intraocular) 기원의 흑색종이 포함된다. "혈액 악성 종양"에는 소아 백혈병 및 림프종, 호지킨(Hodgkin) 질환, 림프구 및 피부 기원의 림프종, 급성 및 만성 백혈병, 형질 세포 신생물 및 AIDS와 관련된 암들이 포함된다. 또한, 진행의 임의 단계에서의 암은, 예컨대 원발성, 전이성 및 재발성 암과 같이 취급될 수 있다. 수많은 유형의 암에 관한 정보들은, 예를 들어 미국 암 학회 또는 문헌 [Wilson et al. (1991) Harrison's Principles of Internal Medicine, 12th Edition, McGraw-Hill, Inc.]으로부터 발견될 수 있다. 인간 및 동물(veterinary) 모두에의 사용이 고려된다. 본 발명의 화합물 및 방법에 의한 치료에 특히 적합한 암으로는 신경교종, 수모세포종, 원시 신경외배엽 종양 (PNETS), 기저 세포 암종 (BCC), 소세포 폐암, 대세포 폐암, 위장관 종양, 횡문근육종, 연조직 육종, 췌장 종양, 방광 종양 및 전립선 종양이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에 사용된 용어 "악성 과다증식성 장애(들)"에는 암, 뉴런 증식성 장애, 골수 증식성 질환 및 백혈병이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에 사용된 용어 "비-악성 과다증식성 장애(들)"에는 비-악성 및 비-신생물성 증식성 장애, 예컨대 혈관에서의 평활근 비대증, 피부 반흔형성 및 폐 섬유증이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 "접촉하는"은 통상적인 의미를 가지며, 2개 이상의 분자 (예컨대, 소분자 유기 화합물과 폴리펩티드)를 합하거나 분자와 세포 (예컨대, 화합물과 세포)를 합하는 것을 의미한다. 접촉은 시험관 내에서, 예컨대 시험 튜브 또는 다른 용기에서 2개 이상의 약제를 합하거나 화합물과 세포 또는 세포 용균물을 합함으로써 수행할 수 있다. 또한, 접촉은 세포 내에서 또는 계 내에서, 예컨대 세포 용균물에서 또는 2개의 폴리펩티드를 코딩하는 재조합 폴리뉴클레오티드의 세포에서의 동시발현에 의해 세포 내에서 2개의 폴리펩티드를 접촉시킴으로써 수행할 수 있다.
"시클로알킬"은 나타낸 개수의 고리 원자를 함유하는, 포화 또는 부분 불포화된 모노시클릭, 융합 바이시클릭 또는 가교 폴리시클릭 고리단을 의미한다. 예를 들어, C3 - 10시클로알킬에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다.
본원에 사용된 "헷지호그-관련 장애(들)"에는 헷지호그 경로의 파괴 또는 이상과 관련된 장애, 뿐만 아니라 헷지호그 경로의 활성화에 관한 정상적이지만 바람직하지 않은 성장 상태와 관련된 장애가 포함된다. "헷지호그-관련 장애(들)"에는 종양 형성, 암, 신생물, 악성 과다증식성 장애 및 비-악성 과다증식성 장애가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. "헷지호그-관련 장애(들)"에는 또한 양성 전립선 비대증, 건선, 습성 황반 변성, 골화석증 및 원치않는 모발 성장이 포함된다.
"헤테로아릴"은 하나 이상의 고리원이 헤테로원자인 상기 정의된 바와 같은 아릴이다. 예를 들어, C5-C10헤테로아릴은 탄소 원자로 표시되는 구성원이 최소 5개이지만, 이들 탄소 원자는 헤테로원자로 대체될 수 있다. 결과적으로, C5-C10헤테로아릴에는 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조-이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐 등이 포함된다.
"헤테로시클로알킬"은 하나 이상의 나타낸 고리 탄소가 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- (여기서, R은 수소, C1 - 4알킬 또는 질소 보호기임)로부터 선택된 잔기로 대체되어 있는, 본 출원에 정의된 바와 같은 시클로알킬을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 기재하기 위해 본 출원에 사용되는 C3-8헤테로시클로알킬에는 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐론, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일, 티오모르폴리노, 술파노모르폴리노, 술포노모르폴리노 등이 포함된다.
"할로겐" (또는 할로)는 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내며, 또한 브로모 또는 요오도일 수도 있다.
용어 "헷지호그"는 총칭적으로 sonic, indian, desert 및 tiggy winkle을 비롯한 헷지호그 종류의 임의의 구성원을 지칭하기 위해 사용된다. 상기 용어는 단백질 또는 유전자를 가리키기 위해 사용될 수 있다. 또한, 상기 용어는 상이한 동물 종에서의 호모로그/오르토로그를 기술하기 위해서도 사용된다.
용어 "헷지호그 (Hh) 신호전달 경로" 및 "헷지호그 (Hh) 신호전달"은 상호교환적으로 사용되며, 헷지호그, 패치(patched) (Ptch), 평활화 (Smo) 및 Gli와 같은 신호전달 캐스케이드의 다양한 요소들로 보통 매개되는 일련의 사건들을 의미한다. 헷지호그 경로는 하류 성분을 활성화시킴으로써 헷지호그 단백질이 없을 때에도 활성화될 수 있다. 예를 들어, Smo의 과발현은 헷지호그가 없을 때 상기 경로를 활성화시킬 것이다.
Hh 신호전달 성분 또는 Hh 신호전달 경로의 요소는 Hh 신호전달 경로에 참여하는 유전자 생성물을 의미한다. Hh 신호전달 성분은 종종 물질적으로 또는 실질적으로 세포/조직에서의 Hh 신호 전달에 영향을 주어, 전형적으로는 하류 유전자 발현 수준 정도의 변화 및/또는 표현형 변화를 야기한다. 하류 유전자 활성화/발현의 최종 결과에 대한 Hh 신호전달 성분의 생물학적 기능 및 효과에 따라, Hh 신호전달 성분은 양성 및 음성 조절자로 나뉠 수 있다. 양성 조절자는 Hh 신호의 전달에 양의 영향을 주는, 즉 Hh가 존재하는 경우 하류 생물학적 사건을 촉진하는 Hh 신호전달 성분이다. 이의 예로는 헷지호그, Smo 및 Gli가 포함된다. 음성 조절자는 Hh 신호의 전달에 음의 영향을 주는, 즉 Hh가 존재하는 경우 하류 생물학적 사건을 억제하는 Hh 신호전달 성분이다. 이의 예로는 Ptch 및 SuFu가 포함된다 (이에 제한되지 않음).
헷지호그 신호전달 길항제, Hh 신호전달 길항제 또는 Hh 신호전달 경로 억제제는 양성 Hh 신호전달 성분 (예를 들어 헷지호그, Ptch 또는 Gli)의 생활성을 억제하거나 Hh 신호전달 성분의 발현을 하향조절하는 약제를 의미한다. 여기에는 또한 Hh 신호전달 성분의 음성 조절제를 상향조절하는 약제가 포함된다. 헷지호그 신호전달 길항제는 sonic, indian 또는 desert 헷지호그, 평활화, ptch-1, ptch-2, gli-1, gli-2, gli-3 등을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 헷지호그 경로에 있는 임의의 유전자에 의해 코딩되는 단백질에 대한 길항제일 수 있다.
"헷지호그 기능-획득"은 세포를 헷지호그 단백질과 접촉시키는 경우와 유사한 표현형, 예를 들어 헷지호그 경로의 이상 활성화를 발생시키는, Ptc 유전자, 헷지호그 유전자 또는 평활화 유전자의 이상 변형 또는 돌연변이, 또는 이러한 유전자의 발현 수준의 감소 (또는 손실)을 의미한다. 상기 기능-획득은 Ptc 유전자 생성물의 능력을 손실시켜 Gli 유전자, 예를 들어 Gli1, Gli2 및 Gli3의 발현 수준을 조절하는 것을 포함할 수 있다. 용어 '헷지호그 기능-획득'은 또한 본원에서, 헷지호그 자체의 변형 또는 돌연변이 등을 비롯하여 (이에 제한되지 않음) 헷지호그 신호 전달 경로 중 어디에서든지의 변경으로 인해 발생하는 임의의 유사한 세포 표현형 (예를 들어, 과도한 증식을 나타냄)을 지칭하는 데에도 사용된다. 예를 들어, 헷지호그 신호전달 경로의 활성화로 인해 증식 속도가 비정상적으로 높아진 종양 세포는, 헷지호그가 그 세포에서 돌연변이되지 않더라도 '헷지호그 기능-획득' 표현형을 가질 것이다.
"패치 기능-손실"은 세포를 헷지호그 단백질과 접촉시키는 경우와 유사한 표현형, 예를 들어 헷지호그 경로의 이상 활성화를 발생시키는, Ptc 유전자의 이상 변형 또는 돌연변이, 또는 이 유전자의 감소된 발현 수준을 의미한다. 상기 기능-손실은 Ptc 유전자 생성물의 능력을 손실시켜 Gli 유전자, 예를 들어 Gli1, Gli2 및 Gli3의 발현 수준을 조절하는 것을 포함할 수 있다.
"Gli 기능-획득"은 세포를 헷지호그 단백질과 접촉시키는 경우와 유사한 표현형, 예를 들어 헷지호그 경로의 이상 활성화를 발생시키는, Gli 유전자의 이상 변형 또는 돌연변이, 또는 이 유전자의 증가된 발현 수준을 의미한다.
종양 성장 또는 종양 세포 성장의 문맥에서 용어 "억제하는" 또는 "억제"는 원발성 또는 속발성 종양의 출현 지연, 원발성 또는 속발성 종양의 발전 늦춤, 원발성 또는 속발성 종양의 발생 감소, 질환의 2차적 영향의 심각성을 늦추거나 감소, 또는 종양 성장 저지 및 종양 퇴보를 의미한다. 용어 "예방하다" 또는 "예방"은 원발성 또는 속발성 종양의 발전 또는 질환의 임의의 2차적 영향의 완전한 억제를 의미한다. 효소 활성 조절과 관련하여, 억제는 경쟁적, 비경쟁적(uncompetitive) 및 무경쟁적(noncompetitive) 억제를 비롯한 효소 활성의 가역적 억제 또는 저하를 의미한다. 이는 효소의 반응 동력학에 대한 억제제의 효과에 의해 실험적으로 구별될 수 있으며, 상기 효과는 기본적인 미카엘리스-멘텐(Michaelis-Menten) 속도식에 의해 분석될 수 있다. 경쟁적 억제는 억제제가 활성 부위에서의 결합에 대해 정상 기질과 경쟁하는 방식으로 유리 효소와 조합될 수 있을 때 발생한다. 경쟁적 억제제는 효소와 가역적으로 반응하여 효소-기질 복합체와 유사한 효소-억제제 복합체 [EI]를 형성한다.
"평활화 기능-획득"은 세포를 헷지호그 단백질과 접촉시키는 경우와 유사한 표현형, 예를 들어 헷지호그 경로의 이상 활성화를 발생시키는, Smo 유전자의 이상 변형 또는 돌연변이, 또는 이 유전자의 증가된 발현 수준을 의미한다.
용어 "대상체"는 포유동물, 특히 인간을 포함한다. 이는 또한 여타 비인간 동물, 예컨대 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니 피그, 원숭이도 포함한다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 종양 성장 저지 및 종양의 부분적인 또는 완전한 퇴행을 의미한다. 용어 "치료하는"은 화합물 또는 약제를 투여하여 증상, 합병증, 또는 질환 (예컨대 림프종 및 골수종)의 생화학적 징후의 개시를 억제 또는 지연시키거나, 증상을 완화시키거나, 또는 질환, 질병 또는 장애의 추가 발전을 저지 또는 억제하는 것을 포함한다. 치료는 예방적 (질환의 개시를 억제 또는 지연시키는 것 또는 그의 임상 또는 전임상 증상의 소견을 억제하는 것)일 수도 있고, 질환 소견 후 증상의 치료적 억제 또는 완화일 수도 있다.
본 발명은 헷지호그, 패치 (Ptc), gli 및/또는 평활화에 의해 조절되는 신호 전달 경로가 화학식 I의 화합물에 의해 조절될 수 있다는 발견에 관한 것이다.
바람직한 실시양태의 설명
본 발명의 치료적 방법에서는 건선, 림프종 세포, 백혈병 세포 또는 골수종 세포의 성장 및 증식을 억제하는 헷지호그 신호전달 경로의 길항제를 이용한다. 이들 방법은 상기 종양 세포를 Hh 신호전달 경로의 억제제인 화학식 I의 화합물과 (시험관내 또는 생체내) 접촉시키는 것을 수반한다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여 Y1 및 Y2는 N 및 CR10으로부터 선택되며, 여기서 R10은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 디메틸아미노-에톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고; R6 및 R7은 수소, 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되지만, 단 R6과 R7 둘 모두가 수소는 아니고; R8은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, R1은 시아노, 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, t-부틸, 프로필, 이소부틸, 이소프로필, 이소프로필옥시, 부톡시, 메톡시, 디메틸-아미노, 에톡시, 메틸-술파닐, 페닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 피페라지닐 (2개 이하의 메틸 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택되고; R2 및 R5는 수소, 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필옥시, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노로부터 독립적으로 선택되고; R3 및 R4는 수소, 클로로, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1과 R2 또는 R1과 R5는 이들 둘 모두가 부착된 페닐과 함께 퀴녹살리닐을 형성한다.
다른 실시양태에서, R9는 -S(O)2R11, -OR11, -C(O)R11, -NR12aR12b 및 -R11로부터 선택되며, 여기서 R11은 티오모르폴리노, 술포노모르폴리노, 술파노모르폴리노, 모르폴리노, 시클로헥실, 페닐, 아제판-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 피페리딘-1-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 피페리딘-3-일, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 1,4-디아제판-1-일로부터 선택되고, R12a 및 R12b는 이소부틸 및 히드록시-에틸로부터 독립적으로 선택되며; R9의 상기 티오모르폴리노, 술포노모르폴리노, 술파노모르폴리노, 모르폴리노, 시클로헥실, 페닐, 아제판-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 피페리딘-1-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 피페리딘-3-일, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 1,4-디아제판-1-일은 메틸, 에틸, 메톡시, 벤질, 티에닐-메틸, 피리디닐-메틸, 벤조[d][1,3]디옥솔-6-일 및 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-7-일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고, R9의 상기 페닐 또는 벤질 치환기는 메톡시, 에톡시, 메틸-피페라지닐, 메틸, 트리플루오로메톡시, 클로로, 플루오로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환된다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [4-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-2-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-메톡시-2-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-메톡시-2-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (4-시클로헥실-페닐)-아미드, 4'-메톡시-2-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(2-메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-디메틸아미노-2-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (4-시클로헥실-페닐)-아미드, 4'-디메틸아미노-2-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 6-클로로-4'-디메틸아미노-바이페닐-3-카르복실산 (6-[1,4]옥사제판-4-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-클로로-4'-디메틸아미노-바이페닐-3-카르복실산 (6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-클로로-4'-디메틸아미노-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-클로로-4'-메톡시-바이페닐-3-카르복실산 [6-(2-메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 6-클로로-4'-메톡시-바이페닐-3-카르복실산 (6-[1,4]옥사제판-4-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-클로로-4'-메톡시-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-클로로-4'-메톡시-바이페닐-3-카르복실산 (6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-메톡시-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-메톡시-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-[1,4]옥사제판-4-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-메톡시-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(2-메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-디메틸아미노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(2-메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-디메틸아미노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-[1,4]옥사제판-4-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-디메틸아미노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-메톡시-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-에톡시-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-메틸-4'-메틸술파닐-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-디메틸아미노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-메틸-[1,1';4',1"]터페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 3'-클로로-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 2',4'-디클로로-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 2'-클로로-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 3'-클로로-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 3',4'-디클로로-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 3'-클로로-6-메틸-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6,4'-디메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-에틸-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-tert-부틸-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-메틸-4'-프로필-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-이소부틸-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-이소프로필-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6,2',6'-트리메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6,2',3'-트리메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-메틸-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-메틸-3'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-메틸-3',5'-비스트리플루오로메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 3'-이소프로폭시-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 3'-에톡시-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 2',6'-디메톡시-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-메틸-4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-메틸-3'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 4'-메톡시-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 3'-메톡시-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 4'-(2-디메틸아미노-에톡시)-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 3'-디메틸아미노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 4'-플루오로-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 3'-플루오로-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 2'-플루오로-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 4-메틸-N-(4-모르폴린-4-일-페닐)-3-퀴녹살린-6-일-벤즈아미드, 6-메틸-4'-(4-메틸-피페라진-1-일)-바이페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 2'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 3'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-[1,4]옥사제판-4-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(2-메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']바이피리디닐-5'-일)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (3-클로로-4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (3-브로모-4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (3-메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (4-시클로헥실-페닐)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 바이페닐-4-일아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (4'-메톡시-바이페닐-4-일)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [4-(4-벤질-피페라진-1-일)-페닐]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [4-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-아미드, 4'-시아노-6-메톡시-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-시아노-2-메톡시-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-시아노-2-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 3'-플루오로-4'-메톡시-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-이소프로폭시-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-부톡시-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 3'-클로로-4'-메톡시-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-메톡시-6,3'-디메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-아제판-1-일-피리딘-3-일)-아미드, 4'-시아노-2-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [4-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-아미드, 4'-시아노-6-플루오로-바이페닐-3-카르복실산 [4-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-아미드, 6-브로모-4'-시아노-바이페닐-3-카르복실산 [4-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(4-벤질-[1,4]디아제판-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(4-티오펜-3-일메틸-[1,4]디아제판-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-2-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-메톡시-2-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 2-메틸-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-바이페닐-3-카르복실산 [6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-2-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(2-메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-2-플루오로-바이페닐-3-카르복실산 [4-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-아미드, 4'-시아노-6-트리플루오로메틸-바이페닐-3-카르복실산 [4-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(4-피리딘-4-일메틸-[1,4]디아제판-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(4-피리딘-3-일메틸-[1,4]디아제판-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 {6-[4-(2,6-디메톡시-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 {6-[4-(2-에톡시-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (6-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-[1,4]디아제판-1-일}-피리딘-3-일)-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 {6-[4-(4-메톡시-2,3-디메틸-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 {6-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-[1,4]디아제판-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(4-피리딘-2-일메틸-[1,4]디아제판-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(4-벤조[1,3]디옥솔-4-일메틸-[1,4]디아제판-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 {6-[4-(2-트리플루오로메톡시-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 {6-[4-(2-디메틸아미노-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 {6-[4-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 {6-[4-(2,3-디플루오로-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 {6-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 {6-[4-(2,6-디플루오로-벤질)-[1,4]디아제판-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 2-클로로-4'-시아노-바이페닐-3-카르복실산 [4-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-아미드, 4'-시아노-6-트리플루오로메틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 2-클로로-4'-시아노-바이페닐-3-카르복실산 [6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-에틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 {6-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 {6-[4-(2-트리플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 {6-[4-(3-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 {6-[4-(4-이소부틸-벤질)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 {6-[4-(4-tert-부틸-벤질)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 {6-[4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(4-벤질-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 {6-[4-(4-디플루오로메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 {6-[4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(4-퀴놀린-5-일메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 {6-[4-(4-이미다졸-1-일-벤질)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 {6-[4-(3-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-아미드, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(4-이소퀴놀린-5-일메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드, (R)-2-메틸-N-(6-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-3-카르복스아미드, 4'-시아노-2-메틸-N-(6-술포닐모르폴리노피리딘-3-일)바이페닐-3-카르복스아미드, (S)-4'-시아노-2-메틸-N-(6-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)바이페닐-3-카르복스아미드, (R)-6-클로로-N-(6-(2-메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-3-카르복스아미드, 4'-시아노-2-메틸-N-(6-술피닐모르폴리노피리딘-3-일)바이페닐-3-카르복스아미드, 4'-시아노-N-(6-(디이소부틸아미노)피리딘-3-일)-2-메틸바이페닐-3-카르복스아미드, 4'-시아노-N-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-5-일)-2-메틸바이페닐-3-카르복스아미드, N-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-5-일)-2-메틸-4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-카르복스아미드, N-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-5-일)-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-3-카르복스아미드, N-(2-(비스(2-히드록시에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-3-카르복스아미드, 2-메틸-N-(6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-3-카르복스아미드, N-(5-클로로-6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-3-카르복스아미드, N-(6-((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-3-카르복스아미드, N-(6-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)피리딘-3-일)-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-3-카르복스아미드, 2-메틸-N-(6-(2-옥소피페라진-1-일)피리딘-3-일)-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-3-카르복스아미드, 2-메틸-N-(6-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-3-카르복스아미드, 2-메틸-N-(6-(2-옥소-4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-3-카르복스아미드, 2-메틸-N-(6-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-3-일)피리딘-3-일)-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-3-카르복스아미드, N-(6-(1-에틸피페리딘-3-일)피리딘-3-일)-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-3-카르복스아미드 및 N-(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-3-카르복스아미드로부터 선택된다.
따라서, 마찬가지로, 헷지호그, Ptc 또는 평활화 신호 전달 활성의 측면을 방해하는 화학식 I의 화합물이 정상 세포, 및/또는 패치 기능-손실 표현형, 헷지호그 기능-획득 표현형, 평활화 기능-획득 표현형, Gli 기능-획득 표현형, 또는 헷지호그 리간드의 과발현 표현형을 갖는 세포에서 증식 (또는 다른 생물학적 결과)을 억제할 수 있을 것임이 특별히 고려된다. 따라서, 특정 실시양태에서, 이러한 화합물이 정상 세포, 예를 들어 헷지호그 경로를 활성화시키는 유전자적 돌연변이를 갖지 않는 정상 세포에서 헷지호그 활성을 억제하는 데 유용할 수 있다는 것이 고려된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 화합물은 바람직하게는 특이적으로 표적 세포에서 헷지호그 단백질의 생물학적 활성의 적어도 일부를 억제할 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법은 정상 세포, 조직 및 기관 뿐만 아니라 Ptc 기능-손실, 헷지호그 기능-획득, 평활화 기능-획득 또는 Gli 기능-획득의 표현형을 갖는 세포, 조직 및 기관을 비롯한 광범위한 세포, 조직 및 기관의 회복 및/또는 기능 수행의 조절에 있어서, 예를 들어 평활화의 활성화 또는 신호 경로 하류 성분의 활성화를 억제시킴으로써 헷지호그 신호전달의 Ptc 억제에 대해 효능작용을 하는 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 신경 조직, 골 및 연골 형성 및 회복의 조절, 정자발생의 조절, 평활근의 조절, 원시 장관으로부터 유래된 폐, 간 및 다른 기관의 조절, 조혈 기능의 조절, 피부 및 모발 성장의 조절 등의 범위에서 치료적 및 미용적으로 적용된다. 또한, 본 발명의 방법은 배양에 제공되는 세포에 대해 (시험관내), 또는 전체 동물 내의 세포에 대해 (생체내) 수행될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 Ptc 기능-손실, 헷지호그 기능-획득, 평활화 기능-획득 또는 Gli 기능-획득의 표현형을 갖는 상피 세포를 치료하기 위한 것일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 기저 세포 암종 또는 다른 헷지호그 경로-관련 장애를 치료 또는 예방하는 데 이용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 평활화 또는 그의 하류 단백질에 결합함으로써 헷지호그 경로의 활성화를 억제할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 길항제는 패치에 결합함으로써 헷지호그 경로의 활성화를 억제할 수 있다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 악성 수모세포종 및 다른 원발성 CNS 악성 신경외배엽 종양에 대한 치료 요법의 일부분으로서 이용될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로서 헷지호그 신호전달 조절제, 예를 들어 화학식 I의 화합물, Ptc 효능제, 평활화 길항제, 또는 하류 헷지호그 경로 단백질 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)를 포함하고, 생체내에서 증식을 억제하거나 Ptc 기능-손실, 헷지호그 기능-획득, 평활화 기능-획득 또는 Gli 기능-획득의 다른 생물학적 결과를 억제하기에 충분한 양으로 제제화된 제약 제제를 제공한다.
화학식 I의 화합물, 패치 효능제, 평활화 길항제, 또는 하류 헷지호그 경로 단백질 길항제를 사용하는 본 발명의 치료는 인간 및 동물 대상체 둘 모두에 효과적일 수 있다. 본 발명에 적용가능한 동물 대상체는 애완동물 또는 상업적 목적으로 키워지는 반려동물 및 가축 둘 모두로 확장된다. 그 예로는, 개, 고양이, 소, 말, 양, 돼지 및 염소가 있다.
약리학 및 효용성
본 발명은, 정상 Ptc 활성에 대해 효능작용을 하거나, 정상 헷지호그 활성에 대해 길항작용을 하거나, 평활화 활성에 대해 길항작용을 하거나, 또는 Gli 활성에 대해 길항작용을 하기에 충분한 양, 예를 들어 이상 성장 상태를 역전시키거나 제어하기에 충분한 양의 화학식 I의 화합물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 예를 들어 Ptc 기능-손실, 헷지호그 기능-획득, 평활화 기능-획득 또는 Gli 기능-획득과 같은 표현형으로부터 발생하는 이상 성장 상태를 억제하도록, 헷지호그 신호전달 경로의 활성화를 억제하기 위한 방법 및 화합물을 이용가능하게 해준다.
신호전달 분자의 헷지호그 족(family) 구성원은 척추동물의 발생 동안 다수의 중요한 단기 및 장기 패턴화 과정(patterning process)을 매개한다. 패턴 형성이란, 배아 세포가 분화된 조직에서 정돈된 공간 배열을 형성하게 하는 활성이다. 고등 유기체의 신체 복잡성은 세포 고유의 계통과 세포 외부의 신호전달의 상호작용을 통해 배아 발생 동안 높아진다. 신체 계획(body plan)의 가장 초기의 성립으로부터의 척추동물 발생에서의 배아 패턴화, 기관계의 패턴화, 조직 분화 동안의 다양한 유형의 세포 생성에 대해, 유도성 상호작용이 필수적이다. 발생 세포 상호작용의 효과는 다양하며, 즉 반응 세포는 세포 분화의 한 경로로부터, 반응 세포의 유도되지 않은 상태 및 유도된 상태 둘 모두와 상이한 유도성 세포에 의해 또다른 경로로 전환된다 (유도). 때때로, 세포는 이들의 이웃 세포가 이들과 유사하게 분화되도록 유도하고 (유사유전학적(homeogenetic) 유도), 다른 경우, 상기 세포는 그의 이웃 세포가 이와 유사하게 분화되는 것을 억제한다. 초기 발생에서의 세포 상호작용은, 2개의 세포 유형 사이의 최초 유도가 다양성을 점진적으로 증폭시키도록 순차적일 수 있다. 추가로, 유도성 상호작용은 배아에서 나타날 뿐만 아니라, 성인 세포에서도 나타나며, 형태유전학적 패턴을 성립 및 유지시키고 분화를 유도하는 작용을 할 수 있다.
헷지호그 유전자의 척추동물 족은 Desert (Dhh), Sonic (Shh) 및 Indian (Ihh) 헷지호그로 공지된, 포유동물에 존재하는 3가지 구성원을 포함하며, 이들 모두는 분비성 단백질을 코딩한다. 이렇게 다양한 헷지호그 단백질은 신호 펩티드, 고도로 보존된 N-말단 영역, 및 보존성이 낮은 C-말단 도메인으로 구성된다. 생화학적 연구 결과, 친핵성 치환에서 추후에 절단되는 내부 티오에스테르 중간체를 통해 Hh 전구체 단백질의 자가단백질분해 절단이 진행되는 것으로 입증되었다. 친핵체는 N-펩티드의 C-말단 단부에 공유적으로 결합하여 이를 세포 표면에 속박(tethering)시키는 친지성 소분자일 가능성이 크다. 생물학적인 함축내용은 난해하다. 이러한 속박의 결과로서, 헷지호그 생성 세포의 표면 상에서 N-말단 헷지호그 펩티드의 농도가 국지적으로 높아진다. 이는 짧은 범위 및 긴 범위의 헷지호그 신호전달 활성에 대해 필수적이면서 충분한 N-말단 펩티드이다.
불활성 헷지호그 신호전달 경로는 막횡단 단백질 수용체 패치 (Ptc)가 평활화 (Smo) 막횡단 단백질 7개의 활성을 억제하는 것이다. 전사 인자 Gli (Hh 신호전달의 하류 성분)는 퓨즈드(Fused) 및 퓨즈드의 저해제 (Suppressor of fused; Sufu)를 비롯한 세포질 단백질과의 상호작용을 통해 핵으로의 도입이 방지된다. 결과적으로, 헷지호그 표적 유전자의 전사 활성화가 저해된다. 임의의 3개의 포유동물 리간드 (Dhh, Shh 또는 Ihh)가 Ptc에 결합함으로써 경로의 활성화가 개시된다. 리간드 결합은 Smo 저해를 반전시키고, 이에 따라 전사 인자 Gli의 활성 형태가 핵으로 전좌되는 캐스케이드가 활성화된다. 핵 내의 Gli는 Ptc 및 Gli 그 자체를 비롯한 표적 유전자 발현을 활성화시킨다.
증가된 헷지호그 신호전달 수준은 암 형성을 개시하는 데 충분하고, 종양이 생존하는 데 요구된다. 이러한 암에는, 전립선암 (문헌 ["Hedgehog signalling in prostate regenration, neoplasia and metastasis", Karhadkar SS, Bova GS, Abdallah N, Dhara S, Gardner D, Maitra A, Isaacs JT, Berman DM, Beachy PA., Nature. 2004 Oct 7;431(7009):707-12]; ["Inhibition of prostate cancer proliferation by interference with SONIC HEDGEHOG-GLI1 signaling", Sanchez P, Hernandez AM, Stecca B, Kahler AJ, DeGueme AM, Barrett A, Beyna M, Datta MW, Datta S, Ruiz i Altaba A., Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Aug 24;101(34):12561-6], ["Cytotoxic effects induced by a combination of cyclopamine and gefitinib, the selective hedgehog and epidermal growth factor receptor signaling inhibitors, in prostate cancer cells," Mimeault M, Moore E, Moniaux N, et al (2006), International Journal of Cancer; 118 (4):1022-31]), 유방암 (문헌 ["Hedgehog signaling pathway is a new therapeutic target for patients with breast cancer", Kubo M, Nakamura M, Tasaki A, Yamanaka N, Nakashima H, Nomura M, Kuroki S, Katano M., Cancer Res. 2004 Sep 1;64(17):6071-4], ["Hedgehog signaling and Bmi-1 regulate self-renewal of normal and malignant human mammary stem cells," Liu S, Dontu G, Mantle ID, et al (2006) Cancer Res; 66 (12):6063-71], ["Constitutive activation of smoothened (SMO) in mammary glands of transgenic mice leads to increased proliferation, altered differentiation and ductal dysplasia," Moraes RC, Zhang XM, Harrington N, et al (2007), Development; 134 (6):1231-42]), 수모세포종 (문헌 ["Medullobalstoma growth inhibition by hedgehog pathway blockade", Berman DM, Karhadkar SS, Hallahan AR, Pritchard JI, Eberhart CG, Watkins DN, Chen JK, Cooper MK, Taipale J, Olson JM, Beachy PA., Science. 2002 Aug 30;297(5586):1559-61]), 비-흑색종 피부암, 즉, 편평 세포 암종 ( SCC ) 및 기저 세포 암종 ( BCC ) (문헌 ["Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signaling pathway: effects on basal cell carcinoma-like lesions", Williams JA, Guicherit OM, Zaharian BI, Xu Y, Chai L, Wichterle H, Kon C, Gatchalian C, Porter JA, Rubin LL, Wang FY., Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Apr 15;100(8):4616-21]; ["Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma", Xie J, Murone M, Luoh SM, Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonifas JM, Lam CW, Hynes M, Goddard A, Rosenthal A, Epstein EH Jr, de Sauvage FJ., Nature. 1998 Jan 1;391(6662):90-2]), 췌장암, 식도암, 위암 및 담도암( billary cancer) (문헌 ["Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis", Thayer SP, di Magliano MP, Heiser PW, Nielsen CM, Roberts DJ, Lauwers GY, Qi YP, Gysin S, Fernandez-del Castillo C, Yajnik V, Antoniu B, McMahon M, Warshaw AL, Hebrok M., Nature. 2003 Oct 23;425(6960):851-6]; ["Widespread requirement for Hedgehog ligand stimulation in growth of digestive tract tumours", Berman DM, Karhadkar SS, Maitra A, Montes De Oca R, Gerstenblith MR, Briggs K, Parker AR, Shimada Y, Eshleman JR, Watkins DN, Beachy PA., Nature. 2003 Oct 23;425(6960):846-51], ["Nuclear factor-kappa B contributes to hedgehog signaling pathway activation through sonic hedgehog induction in pancreatic cancer," Nakashima H, Nakamura M, Yamaguchi H, et al (2006), Cancer Research; 66 (14):7041-9], ["Blockade of hedgehog signaling inhibits pancreatic cancer invasion and metastases: A new paradigm for combination therapy in solid cancers," Feldmann G, Dhara S, Fendrich V, et al (2007) Cancer Research; 67 (5):2187-96], ["Oncogenic KRAS suppresses Gli1 degradation and activates Hedgehog signaling pathway in pancreatic cancer cells," Ji Z, Mei FC, Xie J, et al (2007), J Biol Chem; 282 (19):14048-55]), 및 소세포 폐암 (문헌 ["Hedgehog signalling within airway epithelial progenitors and in small-cell lung cancer", Watkins DN, Berman DM, Burkholder SG, Wang B, Beachy PA, Baylin SB., Nature. 2003 Mar 20;422(6929):313-7], ["Hedgehog signaling in small-cell lung cancer: Frequent in vivo but a rare event in vitro," Vestergaard J, Pedersen MW, Pedersen N, et al (2006), Lung Cancer; 52 (3):281-90])이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
헷지호그 신호전달의 증가된 수준이 암 형성을 개시하기에 충분하고 종양 생존에 요구되는 것인 추가적인 암으로는 결장암 (문헌 ["Sonic Hedgehog-dependent proliferation in a series of patients with colorectal cancer," Douard R, Moutereau S, Pernet P, et al (2006) Surgery; 139 (5):665-70], ["Hedgehog signalling in colorectal tumour cells: Induction of apoptosis with cyclopamine treatment," Qualtrough D, Buda A, Gaffield W, et al (2004), International Journal of Cancer; 110 (6):831-7]), 신경교종 (문헌 ["Cyclopamine-mediated Hedgehog pathway inhibition depletes stem-like cancer cells in glioblastoma," Bar EE, Chaudhry A, Lin A, et al, Neuro-Oncology; 2007, 9 (4):594], ["HEDGEHOG-GLI1 signaling regulates human glioma growth, cancer stem cell self-renewal, and tumorigenicity," Clement V, Sanchez P, de Tribolet N, et al, (2007) Current Biology 17 (2):165-72], ["Ligand-dependent activation of the hedgehog pathway in glioma progenitor cells," Ehteshan M, Sarangi A, Valadez JG, et al (2007) Oncogene; March12, 2007, Epub ahead of print]), 흑색종 (문헌 ["Melanomas require HEDGEHOG-GLI signaling reaulated by interactions between GLI1 and the RAS-MEK/AKT pathways," Stecca B, Mas C, Clement V, et al (2007), Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America; 104 (14):5895-900]), 비-소세포 폐암 ( NSCLC ) (문헌 ["Frequent requirement of hedgehog signaling in non-small cell lung carcinoma," Yuan Z, Goetz JA, Singh S, et al (2007), Oncogene; 26 (7):1046-55]), 난소암 (문헌 ["Hedgehog signal pathway is activated in ovarian carcinomas, correlating with cell proliferation: It's inhibition leads to growth suppression and apoptosis," Chen XJ, Horiuchi A, Kikuchi N, et al, Cancer Science; (2007) 98 (1):68-76]), 간암 (문헌 ["Activation of the hedgehog pathway in human hepatocellular carcinomas," Huang SH, He J, Zhang XL, et al (2006), Carcinogenesis; 27 (7):1334-40], ["Dysregulation of the Hedgehog pathway in human hepatocarcinogenesis," Sicklick JK, Li YX, Jayaraman A, et al (2006), Carcinogenesis; 27 (4):748-57]), 신장암 (문헌 ["Clear cell sarcoma of the kidney: Up-regulation of neural markers with activation of the sonic hedgehog and Akt pathways," Cutcliffe C, Kersey D, Huang CC, et al (2005), Clinical Cancer Research; 11 (22):7986-94]), 횡문근육종 (문헌 ["Rhabdomyosarcomas and radiation hypersensitivity in a mouse model of Gorlin syndrome," Hahn H, Wojnowski L, Zimmer AM, et al (1998), Nature Medicine; 4 (5):619-22], ["Deregulation of the hedgehog signalling pathway: a possible role for the PTCH and SUFU genes in human rhabdomyoma and rhabdomyosarcoma development," Tostar U, Malm CJ, Meis-Kindblom JM, et al (2006), Journal of Pathology; 208 (1):17-25]), 및 연골육종 (문헌 ["Constitutive hedgehog signaling in chondrosarcoma up-regulates tumor cell proliferation," Tiet TD, Hopyan S, Nadesan P, et al (2006), American Journal of Pathology; 168 (1):321-30])이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
헷지호그 경로 억제제 (예컨대, 시클로파민)는 건선의 치료에 유용하다고 나타나 있다 (문헌 ["Cyclopamine: inhibiting hedgehog in the treatment of psoriasis" Cutis, 2006, 78(3):185-8; Br. J. Dermatology, 2006 Apr;154(4):619-23, "Psoriatic skin expresses the transcription factor Gli1: possible contribution of decreased neurofibromin expression", Endo H, Momota Y, Oikawa A, Shinkai H.]).
악성 림프종 (ML)은 림프계의 세포와 관련되고, 미국에서 5번째로 흔한 암이다. ML에는 림프계 증식 질환의 이종성 군인 호지킨 질환 및 비-호지킨 질환이 포함된다. 호지킨 질환은 전체 악성 림프종의 대략 14％를 차지한다. 비-호지킨성 림프종은 대체로 B-세포 기원인 다른 군의 악성종양이다. 실용 공식(Working Formulation) 분류 도식에서, 이들 림프종은 그들 본래의 역사에 따라 저급, 중급 및 고급 카테고리로 분류되어 있다 (문헌 ["The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project," Cancer 49:2112-2135, 1982] 참조). 저급 림프종은 중간 생존율이 5 내지 10년으로서 무통이다 (문헌 [Horning and Rosenberg, N. Engl. J. Med. 311:1471-1475, 1984]). 화학요법제가 대다수의 무통 림프종에서 완화를 유도할 수 있지만, 치유는 희귀하고, 대부분의 환자는 결과적으로 재발되어 추가의 치료를 필요로 한다. 중급 및 고급 림프종은 보다 공격성인 종양이지만, 화학요법을 이용한 치유에 대해 보다 큰 기회를 갖는다. 그러나, 이들 환자 중 상당 비율은 재발되어 추가의 치료를 필요로 할 것이다.
다발 골수종 (MM)은 보통 골수에서 발견되는 유형의 혈장 세포로 이루어진 악성 종양이다. 이들 악성 혈장 세포는 골수에 축적되어, 전형적으로는 모노클로날 IgG 또는 IgA 분자를 생산한다. 악성 혈장 세포는 골수로 돌아가고 골수에서 팽창하여 정상적 조혈의 손실로 인한 빈혈 및 면역억제를 일으킨다. 다발 골수종을 앓는 사람들은 종종 빈혈, 골용해성 병변, 신부전, 고칼슘혈증, 및 재발성 세균 감염을 경험한다. MM은 두번째로 흔한 조혈성 악성종양이다.
본 발명은 림프종 및 다발 골수종 질환이 트랜스제닉 Eμ-Myc 마우스 및 Cdkn2a 녹아웃 마우스로부터 단리된 림프종 및 형질세포종 세포의 이용시 헷지호그 (Hh) 신호전달 경로에 의존한다는 본 발명자들의 발견, 및 헷지호그 리간드가 기질과 림프종 세포 사이의 상호작용을 매개한다는 발견에 부분적으로 기초한다. 동일한 사실이 비-호지킨성 림프종 (NHL) 환자로부터 얻은 림프절, 골수 또는 비장, 또는 뼈 (다발 골수종)로부터의 환자 샘플에서 단리된 림프종 및 다발 골수종 샘플에 대해서도 발견되었고, 만성 림프구 백혈병 (CLL) 샘플에 대해서도 발견되었다. 또한, Hh 신호전달 경로의 억제가 기질 의존성 림프종 세포의 아팝토시스를 유도하며, 헷지호그 경로 요소의 과발현이 시험관내 림프종 세포의 시클로파민 유도성 아팝토시스를 억제한다는 것이 발견되었다. 또한, 본 발명자는 생체내에서 마우스를 헷지호그 경로 억제제로 처치하는 것이 림프종 확장을 막는다는 것을 발견하였다. 마지막으로, 본 발명자는 비장 B-세포 및 대다수의 시클로파민 반응성 림프종에서는 Gli3의 발현이 존재하지 않지만, 모든 시클로파민 내성 림프종에서는 우세한 발현이 존재하였음을 발견하였다.
이들 자료는, Hh 신호전달이 c-Myc에 의한 형질전환의 초기 단계에 중요한 항-아팝토시스 신호를 제공하며 림프종 유지에 중요한 역할을 함을 나타낸다. 따라서, Hh 신호전달 경로의 파괴는 림프종 (예컨대, NHL), 다발 골수종, CLL 및 기타 조혈성 악성종양을 치료하기 위한 신규 수단을 제공한다. 또한, 림프종에서의 Gli3 발현은 Hh 억제에 대한 반응성의 음성 예측 인자 및 환자 계층화를 위한 중요한 수단을 제공한다.
상기 발견에 따라, 본 발명은 종양 세포, 예컨대 림프종 및 골수종 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 종양 세포의 성장을 억제함으로써 대상체에서 림프종 또는 골수종을 치료하는 방법 및 조성물을 제공한다. 상기 방법은 또한 대상체에서의 종양생성을 억제하는 데에 유용하다. 상기 방법 중 일부는 비장 B 세포에 비해 Gli3의 발현이 현저하지 않은 림프종의 치료에 관한 것이다. 상기 방법은 Hh 신호전달의 길항제 (예컨대, 화학식 I의 화합물)를 함유하는 제약 조성물을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 Hh 신호전달 경로 요소의 세포 수준을 하향조절하거나 그의 생물학적 활성을 억제한다.
본 발명은 림프종, 백혈병 및 골수종을 비롯한 혈액 및 림프계 암의 예방적 또는 치료적 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 림프종 세포, 백혈병 세포 또는 골수종 세포의 성장 및 증식을 억제하기 위하여 헷지호그 신호전달 경로의 길항제를 사용한다. 림프종은 B 림프구로부터 유래된 림프모세포의 악성 종양이다. 골수종은 골수에서 보통 발견되는 유형의 혈장 세포로 이루어진 악성 종양이다. 백혈병은 혈액 형성 기관과 관련된 급성 또는 만성 질환이다. NHL은 순환 혈액에서의 백혈구 수의 상응하는 증가와 함께 또는 이러한 증가 없이 신체 조직에서 백혈구의 수가 비정상적으로 증가하는 것을 특징으로 하며, 가장 우세하게 관련된 백혈구의 유형에 따라 분류된다.
예를 들면, 림프종 (예컨대, B-세포 림프종, 형질모세포종, 형질세포종 또는 CLL)을 앓고 있거나 이것이 발전될 위험이 있는 대상체를 본 발명의 방법으로 치료할 수 있다. 바람직하게는, 대상체는 인간이다. 상기 방법은 헷지호그 신호전달 경로를 억제하기 위한 유효량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 대상체는 임의의 질환 단계 (예컨대, I상 내지 IV상, Ann Arbor Staging System)에서 전이를 동반한 또는 동반하지 않은 림프종으로 진단된 사람일 수 있다. 본 발명의 방법으로 치료하기에 적합한 림프종으로는 호지킨 질환 및 비-호지킨 질환이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 호지킨 질환은 특정 림프절에서 기원하여 나중에는 비장, 간 및 골수로 퍼지는 것으로 보이는 인간의 림프 조직 악성 장애 (림프종)이다. 이는 15세 내지 35세의 사람에서 주로 발생한다. 이는 림프절, 비장 및 일반적 림프 조직의 진행성 무통 비대를 특징으로 한다. 전형적 호지킨 질환은 4개의 하위유형: (1) 결절 경화성 호지킨 질환 (NSHD); (2) 혼합 세포형 호지킨 질환 (MCHD); (3) 림프구 고갈 호지킨 질환 (LDHD); 및 (4) 림프구-풍부 전형적 호지킨 질환 (cLRHD)으로 분류된다.
몇몇 바람직한 실시양태에서, 본 방법은 비-호지킨성 림프종 (NHL)을 치료하기 위해 사용된다. 비-호지킨 질환은 림프육종으로도 불리우고, 중요한 진로에 있어 호지킨 질환과 상이한 림프종의 군을 의미하며, 암 세포의 현미경 외관에 따라 분류된다. 비-호지킨성 림프종으로는 (1) 저속-성장 림프종 및 림프구성 백혈병 (예컨대 만성 림프구 백혈병, 소 림프구 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 여포 중심 림프종, 여포성 소 분할 세포, 여포성 혼합 세포, 가장자리 구역 B-세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 형질세포종, 골수종, 거대 과립 림프구 백혈병, 균상 식육종, 세자리(sezary) 증후군); (2) 중등 공격성 림프종 및 림프구성 백혈병 (예컨대, 전림프구 백혈병, 외투 세포 림프종, 여포 중심 림프종, 여포성 소 분할 세포, 여포 중심 림프종, 만성 림프구 백혈병/전림프구 백혈병, 혈관중심성 림프종, 혈관면역모세포성 림프종); (3) 공격성 림프종 (예컨대, 거대 B-세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 창자 T-세포 림프종, 역형성 거대 세포 림프종); 및 (4) 고도 공격성 림프종 및 림프구성 백혈병 (예컨대, B-세포 전구체 B-림프모세포성 백혈병/림프종, 버킷(Burkitt) 림프종, 고등급 B-세포 림프종, 버킷-유사 T-세포 전구체 T-림프모세포성 백혈병/림프종)이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 방법은 성인 또는 아동의 림프종 형태 뿐만 아니라 임의의 상, 예컨대 I, II, III 또는 IV 상의 림프종에 사용될 수 있다. 본원에 기재된 방법은 다른 형태의 백혈병, 예컨대 급성 림프구 백혈병 (ALL)을 치료하기 위해 사용할 수도 있다.
본 발명의 치료 방법 중 일부는 특히 Gli3을 발현하지 않는 림프종 또는 골수종 치료에 관한 것이다. 하기 실시예에 기재한 바와 같이, Gli1 및 Gli2가 모든 림프종에서 발현되었지만, 검출가능한 Gli3 발현은 시클로파민에 의한 Hh 경로 억제에 내성인 림프종에서 주로 존재하였음이 관찰되었다. 정상 비장 B-세포 및 대다수의 시클로파민 반응성 림프종에서는 Gli3의 발현이 없었다. 따라서, Hh 길항제로 처리하기 전, 림프종이 있는 대상체를 대상체로부터 얻은 림프종 세포 샘플에서의 Gli3 발현에 대해 먼저 조사할 수 있다. 상기 샘플 중 Gli3 발현 수준은 대상체로부터 얻은 정상 비장 B 세포에서의 Gli3 발현 수준에 필적할 수 있다. 림프종 또는 골수종 샘플 및 대조군 세포에서의 Gli3 발현 수준은 당업계에 공지된 방법을 이용하여, 예컨대 하기 실시예에 기재된 바와 같이 결정할 수 있다. 본원에 기재된 Hh 길항제로의 처리에 알맞은 반응성은, 림프종 또는 골수종 샘플에서의 검출가능한 Gli3 발현 없음 또는 정상 B 세포에서의 Gli3 발현 수준보다 현저히 높지는 않은 (예컨대, 25％, 50％ 또는 100％보다 더 높지는 않은) 발현 수준으로 나타내어진다. 본 발명의 치료 방법의 추가의 단계 이외에, Gli3 발현 없음을 미리 스크리닝하는 것이 환자 계층화의 한 방법으로서 독립적으로 사용될 수 있다.
림프종 이외에, 상기 기재된 방법 및 조성물은 골수종의 치료에도 또한 적합하다. 다발 골수종은 주로 Ig 쇄의 분비를 동반하는, 혈장 세포 클론의 축적을 특징으로 하는 치명적 신생물이다. 종양에 의한 골수 침범은 동시적 세균 감염과 함께 빈혈, 저감마글로불린혈증 및 과립백혈구감소증과 관련된다. 비정상적 사이토킨 환경, 원칙적으로는 상승된 IL-6 및 IL-1β 수준은 종종 외과골절술 증가를 유발하며, 이는 골 통증, 골절 및 고칼슘혈증을 야기한다. 공격성 화학요법 및 이식에도 불구하고, 다발 골수종은 보편적으로 치명적인 혈장 증식성 장애이다.
본 발명의 화합물은 헷지호그 관련 장애, 예컨대 기저 세포 모반 증후군 (골린(Gorlin) 증후군 및/또는 모반양 기저 세포 암종으로도 칭함), 희귀성 상염색체 우성 암 유전 증후군의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 기저 세포 암종 (BCC 또는 설치류 궤양), 부신 수질의 피질부 또는 수질부로부터의 부신 종양, 및 난소 종양의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 말단비대증, 대두증, 소토스(Sotos) 증후군, 진행성 골간성 이형성증 (PDD 또는 카무라티-엔겔만(Camurati-Engelmann) 질환), 두개골-골간 이성형증, 및 반 부헴(Van Buchem) 질환 (제I형 및 제II형) 및 경화협착증(sclerosteosis)을 비롯한 내골성 골비대증 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 골 과다성장 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 원치않는 모발 성장, 예를 들어 모발상 기태(hairy moles)의 치료, 및 제모 후 모발 재성장의 미용적 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 간 섬유증의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 방법은 정상 세포, 조직 및 기관 뿐만 아니라 Ptc 기능-손실, 헷지호그 기능-획득, 평활화 기능-획득 또는 Gli 기능-획득의 표현형을 갖는 세포, 조직 및 기관을 비롯한 광범위한 세포, 조직 및 기관의 회복 및/또는 기능 수행의 조절에 있어서, 예컨대 평활화 또는 신호 경로의 하류 성분들의 활성화를 억제시킴으로써 헷지호그 신호전달의 Ptc 억제에 대해 효능작용을 하는 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 신경 조직, 골 및 연골 형성 및 회복의 조절, 정자발생의 조절, 양성 전립선 비대증의 조절, 습성 황반 변성, 건선에서의 혈관 형성의 조절, 평활근의 조절, 원시 장관으로부터 유래된 폐, 간 및 다른 기관의 조절, 조혈 기능의 조절, 피부 및 모발 성장의 조절 등의 범위에서 치료적 및 미용적 적용성을 갖는다. 또한, 본 발명의 방법은 배양에 제공되는 세포 (시험관내), 또는 전체 동물 내의 세포 (생체내) 상에서 수행될 수 있다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 추가로 치료 유효량 (하기 "투여 및 제약 조성물" 참조)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 기재된 임의의 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 임의의 상기 용도에 대하여, 요구되는 투여량은 투여 방식, 치료하고자 하는 특정 증상 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
투여 및 제약 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 일반적이고 허용되는 방식을 통해 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 함께 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능 및 여타 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 일반적으로, 전신적으로 체중 1 kg 당 약 0.03 내지 2.5 mg의 1일 투여량에서 만족스러운 결과가 얻어지는 것으로 나타난다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서 지정된 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 범위로, 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 투여 또는 지연형 투여로 편리하게 투여된다. 경구 투여용으로 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 통상적인 경로, 특히 장내로, 예를 들어 경구적으로 (예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로), 또는 비경구적으로 (예를 들어, 주사용 용액제 또는 현탁액제 형태로), 국소적으로 (예를 들어, 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로), 또는 비내 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 종래 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 활성 성분을 a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염, 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우 또한 c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 필요한 경우 d) 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 거품성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제와 함께 포함하는, 정제 또는 젤라틴 캡슐제일 수 있다. 주사용 조성물은 등장성 수용액제 또는 수현탁액제일 수 있고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다. 조성물은 멸균되고/되거나, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 에멀젼화제와 같은 아쥬반트, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 또한 치료적으로 가치있는 다른 성분을 함유할 수도 있다. 경피 도포용으로 적합한 제형은 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 후면 부재, 임의로는 담체와 함께 화합물을 함유한 저장소, 임의로 화합물이 숙주의 피부에 지연된 기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 전달되도록 하는 속도 제어 장벽(barrier), 및 피부에 장치를 고정하는 수단을 포함하는 붕대(bandage)의 형태이다. 매트릭스 경피 제형이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 피부 및 눈에 국소 도포용으로 적합한 제형은 당업계에 공지되어 있는 수용액제, 연고, 크림 또는 겔이 바람직하다. 이는 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 요법, 예를 들어 방사능 요법, 골수 이식 또는 호르몬 요법과 함께 치료 유효량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 1종 이상의 치료제와 함께 투여될 수 있다 (제약 조합물). 예를 들어, 림프종 또는 골수종에 대해 유용한 면역조절 성분 또는 소염 성분, 다른 항-종양 치료제, 화학요법제, 절제 또는 기타 치료 호르몬, 항신생물제 및/또는 모노클로날 항체를 사용함으로써 상승 효과가 발생할 수 있다. 공지된 항암 약물 중 일부는 당업계의 문헌, 예컨대 [Cancer Therapeutics: Experimental and Clinical Agents, Teicher (Ed.), Humana Press (1st ed., 1997)]; 및 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Hardman et al. (Eds.), McGraw-Hill Professional (10th ed., 2001)]에 기재되어 있다. 적합한 항암 약물의 예로는 5-플루오로우라실, 빈블라스틴 술페이트, 에스트라무스틴 포스페이트, 수라민 및 스트론튬-89가 포함된다. 적합한 화학요법제의 예로는 아스파라기나제, 블레오마이신 술페이트, 시스플라틴, 시타라빈, 플루다라빈 포스페이트, 미토마이신 및 스트렙토조신이 포함된다.
본 발명의 화합물이 다른 요법과 병용되어 투여되는 경우, 공동-투여되는 화합물의 투여량은 물론 사용된 공동-약물의 유형, 사용된 특정 약물, 치료하고자 하는 증상 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명은 또한 a) 본원에 기재된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물인 제1 약제, 및 b) 1종 이상의 공동-약제를 포함하는 제약 조합물, 예를 들어 키트를 제공한다. 상기 키트는 그의 투여를 위한 지침서를 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "공동-투여" 또는 "병용 투여" 등은 단일 환자에게 선택된 치료제들을 투여하는 것을 포함하는 의미이며, 약제들을 반드시 동일 경로 또는 동일 시간에 투여할 필요는 없는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용되는 용어 "제약 조합물"은 2종 이상의 활성 성분을 혼합하거나 조합하는 것으로부터 생성된 생성물을 의미하는 것으로, 활성 성분들의 고정 및 비고정 조합물 둘 모두를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-약제가 단일체 형태 또는 단일 투여 형태로 동시에 환자에게 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-약제가 동시에, 공동으로, 또는 특정 시간 제한 없이 순차적으로 개별체로서 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 상기 투여는 환자의 신체에 2개 화합물의 치료적으로 효과적인 수준을 제공한다. 비고정 조합물은 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3개 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 기재된 반응에서, 반응성 관능기 (예를 들어, 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기)가 최종 생성물에 필요한 경우, 이들의 원치않는 반응 참여를 피하기 위해 이들 관능기를 보호할 필요가 있을 수 있다. 통상의 보호기는 표준 실무에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]를 참조한다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 I에서와 같은 절차에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 I>
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상기 식에서, Y1, Y2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 "발명의 요약"에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 화학식 2 (또는 2')의 화합물을 적합한 용매 (예컨대, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등)의 존재 하에 약 -20 내지 약 100℃의 온도 범위에서 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 완결되기까지 약 20시간 이하가 소요될 수 있다.
화학식 I의 화합물 합성의 상세한 예는 하기 실시예에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물의 추가 제조 방법
본 발명의 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를 제약상 허용되는 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 제약상 허용되는 산 부가염으로서 제조될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 화합물의 유리 산 형태를 제약상 허용되는 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
별법으로, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기 (예컨대, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예컨대, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중 0 내지 80℃에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자들에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다 (예를 들어, 추가 상세사항은 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 유도체화되지 않은 본 발명의 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자들에게 공지된 수단으로 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 제거에 적용할 수 있는 기술에 대한 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 발견할 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 편리하게 제조되거나, 또는 본 발명의 과정 동안 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 1쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써, 이들의 개별 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분할이 본 발명의 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 수행될 수 있기는 하지만, 해리가능한 복합체가 바람직하다 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염). 부분입체이성질체는 독특한 물성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이러한 차이점을 이용함으로써 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는, 용해도의 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의해 분리될 수 있다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는, 라세미화를 일으키지 않는 임의의 실시 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다. 화합물의 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이성질체를 분할하기 위해 적용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 발견할 수 있다.
요컨대, 화학식 I의 화합물은
(a) 반응식 I의 단계; 및
(b) 임의로는 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계;
(c) 임의로는 본 발명의 화합물의 염 형태를 염이 아닌 형태로 전환시키는 단계;
(d) 임의로는 본 발명의 화합물의 산화되지 않은 형태를 제약상 허용되는 N-옥시드로 전환시키는 단계;
(e) 임의로는 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태를 이의 산화되지 않은 형태로 전환시키는 단계;
(f) 임의로는 이성질체 혼합물로부터 본 발명의 화합물의 개별 이성질체를 분할하는 단계;
(g) 임의로는 유도체화되지 않은 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 전구약물 유도체로 전환시키는 단계; 및
(h) 임의로는 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 이의 유도체화되지 않은 형태로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
출발 물질의 제법이 구체적으로 기재되어 있지 않는다면, 그 화합물은 공지된 것이거나, 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
당업자는 상기 변형이 단지 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대한 대표적인 것일 뿐이고, 다른 공지된 방법도 유사하게 이용될 수 있음을 인지할 것이다.
<실시예>
본 발명은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제법을 설명하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이에 제한되지는 않는다.
실시예 1
4'- 시아노 -6- 메틸 - 바이페닐 -3- 카르복실산 [4-(모르폴린-4- 술포닐 )- 페닐 ]-아미드
Figure 112012034671930-pct00003
단계 1: 메탄올 (70 ml) 중 3-요오도-4-메틸-벤조산 (10.0 g, 38.2 mmol)의 용액에 진한 황산 (0.5 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 가열하고, 주변의 실온으로 냉각시킨 후, 농축시켰다. 그 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 NaHCO3 (포화됨, 100 ml) 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 (포화됨, 100 ml) 수용액으로 다시 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 3-요오도-4-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1)을 수득하였다. 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112012034671930-pct00004
단계 2: 3-요오도-4-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.38 g, 5.00 mmol), 4-시아노페닐보론산 (1.10 g, 7.48 mmol), 아세트산팔라듐 (168 mg, 0.748 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)바이페닐 (0.526 g, 1.50 mmol) 및 플루오르화칼륨 (0.870 g, 15.0 mmol)이 들어 있는 둥근-바닥 플라스크에 무수 1,4-디옥산 (15 ml)을 첨가하였다. 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉하였다. 혼합물을 130℃에서 18시간 동안 교반하고, 주변 온도로 냉각시킨 후, 물 (20 ml) 및 에틸 아세테이트 (20 ml)를 첨가하였다. 진공 여과로 고체를 제거하였다. 여액을 EtOAc (20 ml×2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 수성 HCl (5％, 20 ml) 및 포화 NaHCO3 (20 ml)로 세척하였다. 이를 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 구배)에 의해 정제하여, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (2)를 수득하였다. LC-MS m/z: 252.1 (M+1).
단계 3: 1,4-디옥산-H2O (1:1 혼합물, 20 ml) 중 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (2) (2.56 g, 10.3 mmol)의 용액에 NaOH (1.22 g, 30.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 수성 HCl (1 N, 36 ml)을 첨가한 후, 이를 에틸 아세테이트 (40 ml×3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하였다. 수득된 고체를 소량의 아세토니트릴로 세척하고, 공기 건조시켜, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (3)을 수득하였다.
Figure 112012034671930-pct00005
단계 4: 무수 메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 (3) (40 mg, 0.17 mmol)의 현탁액에 2방울의 DMF를 첨가하였다. 이어서, 옥살릴 클로라이드 (32 mg, 22 ㎕, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 투명해질 때까지 교반하였다. 그 후, 이를 농축시키고, 무수 메틸렌 클로라이드 (3 ml)에 재용해시키고, 메틸렌 클로라이드 (2 ml) 중 4-(모르폴린-4-술포닐)-페닐아민 (61 mg, 0.25 mmol) 및 트리에틸아민 (34 mg, 47 ㎕, 0.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 분취용 질량 촉발(mass triggered) HPLC (C18 컬럼, 0.05％ TFA를 함유하는 CH3CN-H2O로 용출함)에 의해 정제하여, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [4-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-아미드를 수득하였다.
Figure 112012034671930-pct00006
실시예 2
4'- 시아노 -6- 메틸 - 바이페닐 -3- 카르복실산 [6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112012034671930-pct00007
단계 1: 2-클로로-5-니트로-피리딘 (4) (2.38 g, 15 mmoL) 및 시스-2,6-디메틸모르폴린 (1.73 g, 15 mmoL)의 용액에 K2CO3 (4.14 g, 30 mmoL)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. EtOAc 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 조질의 생성물 (6)을 황색 고체로서 수득하였다. 조질의 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS m/z: 238.1 (M+1).
단계 2: 상기 조질의 물질 (6)을 수소 하에서 MeOH (100 mL) 중 Pd-C (0.2 g)의 존재 하에 10시간에 걸쳐 수소화시켰다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜, 조질의 생성물 (7)을 암갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS m/z: 208.1 (M+1).
단계 3: 무수 DMF (5 mL) 중 3-브로모-4-메틸 벤조산 (108 mg, 0.5 mmoL), 6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일아민 (7) (104 mg, 0.5 mmoL) 및 HATU (190 mg, 0.5 mmoL)의 용액에 트리에틸아민 (139 ㎕, 1.0 mmoL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜, 조질의 생성물을 수득하였다. 최종 화합물을 헥산 중 50％ EtOAc를 용출액으로서 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물 (8)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 404.1 (M+1).
단계 4: 톨루엔 (0.2 mL)과 물 (0.2 mL) 및 에탄올 (0.05 mL)의 배합 용매계 중 4-시아노페닐 보론산 (18 mg, 0.12 mmol), 3-브로모-N-[6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-4-메틸-벤즈아미드 (8) (40 mg, 0.1 mmol), Pd(PPh3)4 (11 mg, 0.01 mmol) 및 Na2CO3 (42 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 농축시켜, 조질의 생성물을 수득하였으며, 이를 분취용 질량 촉발 HPLC (C18 컬럼, 0.05％ TFA를 함유하는 CH3CN-H2O로 용출함)에 의해 정제하여, 4'-시아노-6-메틸-바이페닐-3-카르복실산 [6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드를 수득하였다. LC-MS m/z: 427.2 (M+1).
적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예에 기재된 절차를 반복함으로써, 하기 표 1에 식별된 하기 화학식 I의 화합물들을 수득하였다.
<표 1>
Figure 112012034671930-pct00008
Figure 112012034671930-pct00009
Figure 112012034671930-pct00010
Figure 112012034671930-pct00011
Figure 112012034671930-pct00012
Figure 112012034671930-pct00013
Figure 112012034671930-pct00014
Figure 112012034671930-pct00015
Figure 112012034671930-pct00016
Figure 112012034671930-pct00017
Figure 112012034671930-pct00018
Figure 112012034671930-pct00019
Figure 112012034671930-pct00020
Figure 112012034671930-pct00021
Figure 112012034671930-pct00022
Figure 112012034671930-pct00023
Figure 112012034671930-pct00024
Figure 112012034671930-pct00025
Figure 112012034671930-pct00026
Figure 112012034671930-pct00027
본 발명의 화합물의 분석을 위한 일반적 물질 및 방법은 PCT 출원 제PCT/US2007/038171호 ["Compounds and Compositions for Treating Lymphoma and Myeloma"; Dierks and Warmuth]에 기재되어 있다. 상기 출원의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 거명에 의해 본원에 포함된다. 본 발명의 화합물을 분석하여 헷지호그 신호전달 경로를 억제하는 이들의 능력을 평가하였다.
Hh 경로 억제에 대한 Gli - Luc 리포터 분석법
마우스 TM3 세포 (버지니아주 마나사스 소재의 어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection, ATCC)으로부터 입수)를 5％ 열 불활성화된 말 혈청 및 2.5％ FBS (캘리포니아주 칼스배드 소재의 깁코/인비트로겐(Gibco/Invitrogen), 50 유닛/mL의 페니실린 및 50 ㎍/mL의 스트렙토마이신 (캘리포니아주 칼스배드 소재의 깁코/인비트로겐)이 보충된 DMEM/F12 배지 (캘리포니아주 칼스배드 소재의 깁코/인비트로겐) 중에서, 공기 대기 중 5％ CO2와 함께 37℃에서 배양하였다. TM3 세포를 pTA-8xGli-Luc 리포터 플라스미드로 형질감염시켰다. TMHh-12로 명명된, 안정하게 형질감염된 클론을 선별하였다. TMHh-12 클론은 Shh-N 자극에 대해 양호한 반응을 나타냈다. 길항제의 IC50을 평가하기 위해, 8000개의 TMHh-12 세포를 384-웰 플레이트의 각 웰에 2％ FBS가 보충된 50％ DMEM/F12 배지와 함께 플레이팅하였다. 12시간 후, 재조합 마우스 Shh 단백질 (이. 콜라이(E. coli)에서 발현됨, 8 ㎍/mL)을 첨가하거나 Smo 효능제를 첨가함으로써, Hh 경로를 활성화시켰다. 시험 화합물을 다양한 농도로 플레이트에 첨가하였다. 48시간 후, 반딧불이 루시퍼라제 활성을 브라이트-글로(Bright-Glo) (상표명) 루시퍼라제 분석 시스템 (위스콘신주 매디슨 소재의 프로메가(Promega))으로 분석하였다. 화합물의 효과가 발광 신호를 50％ 감소시킬 때 IC50을 측정하였다. 이들 화합물의 독성은, 셀타이터 글로(CellTiter Glo) 분석법을 이용하여 TM3 세포에서 평가하거나, 또는 TM3-Luc 세포주 (구성적 루시퍼라제 발현 벡터로 안정하게 형질감염된 TM3 세포)에 의해 평가하였다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 500 nM 미만, 보다 바람직하게는 200 nM 미만의 EC50를 갖는다.
Hh 경로 억제는 생체내 림프종 확장을 막는다.
기질이 생산하는 헷지호그 리간드는 시험관내 배양 조건하에서 원발성 림프종 세포에 대한 중요한 성장 및 생존 인자이다. 생체내 림프종 세포의 성장 및 확장도 또한 Hh 신호전달에 의존한다. 루시퍼라제를 발현하는 1e6 림프종 세포를 공통유전자의(syngeneic) C57BL/6 마우스에 주사하였다. 주사 후 제2일에, 비히클 대조군 또는 본 발명의 화합물 (50, 25, 10 및 5 mg/kg/bid)로 경구 투여에 의해 10일 동안 마우스를 처리하였다. 루시퍼라제 수준을 1주 당 3회 생물발광 이미지화에 의해 측정하였다. 주사 후 제10일에, 대조군은 주사한 마우스 전부의 림프절 및 비장에서 높은 발광을 나타내었다. 본 발명의 화합물 50, 25 및 10 mg/kg/bid로 처리한 마우스는 대조군에 비해 10％ 미만까지 발광 신호의 감소를 나타내었다 (T/C 10％ 미만). 5 mg/kg bid 투여군은 부분적인 반응을 나타내었다 (T/C 40％ 이상). 따라서, 헷지호그 경로 억제는 마우스에서 림프종 성장을 감소시키는 것으로 결론지었다.
예를 들어, 표 1의 화합물 153은 완전한 효능에 도달하였고, 즉, 화합물 153의 존재는 1일 당 50 mg/kg에서 림프종 세포 확장을 완전히 차단시켰다.
배아 피부 펀치 분석
피부 펀치 분석을 사용하여, 본 발명의 화합물을 비-흑색종 피부암, 즉 기저 세포 암종 병변을 치료하는 그의 능력에 대해 시험하였다. Ptch +/- - LacZ 마우스로부터의 마우스 배아를 수집하고, 임신 후기 (배아일 17.5일)에 죽이고, 그의 피부를 절제하였다. 원형 펀치 (직경 4 mm)를 콜라겐으로 코팅된 트랜스웰(Transwell) (바이오코트(BIOCOAT) 세포 배양물 삽입기, 미국 매사추세츠주 베드포드 소재의 벡톤 디킨슨 랩웨어(Becton Dickinson Labware))에 놓고, 표피쪽이 위를 향하게 하여 공기-액체 계면에서 배양하였다. 배양 배지는 표피 성장 인자, 인슐린 및 히드로코티존이 첨가된 상태로 DMEM/F12 (3:1) 중 5％ FBS를 함유하였다. 기저양 둥지(basaloid nest)의 형성을 유도하기 위하여, 1 내지 2 ㎍/ml의 Shh 존재 하에 4일 이상 동안 펀치를 성장시켰다. Shh 첨가 시점에 또는 Shh 예비처리한 지 6일 후에, 본 발명의 화합물을 첨가하여 그 효과를 시험하였다. 본 발명의 화합물은 1 μM 이하의 농도에서 완전한 억제 (병변 형성 예방)를 나타내었다.
화학식 I의 화합물은 기저양 형성을 차단시킴에 있어 바람직하게는 500 nM 미만, 보다 바람직하게는 200 nM 미만의 EC50를 갖는다. 예를 들어, 표 1의 화합물 153은 200 nM 미만의 EC50를 가지면서 기저양 형성을 완전히 차단시켰다.
건선 분석
본 발명의 화합물을 문헌 [Tas ＆ Avci, Pharmacology and Treatment, Dermatology 2004; 209:126-131]에 기재된 분석법에 따라 건선 피부 병변을 치료하는 그의 능력에 대해 시험하였다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 설명 목적을 위한 것이고, 이러한 측면에서 다양한 변형 및 변경이 당업자들에게 시사될 것이며, 상기 변형 및 변경이 본 출원의 취지 및 범위, 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함된 것임을 이해해야 한다. 본원에 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 거명에 의해 본원에 포함된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식으로 나타내는 치료 유효량의 N-(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-3-카르복스아미드를 포함하는 고형암 치료용 제약 조성물.
    Figure 112012034671930-pct00028
  2. 제1항에 있어서, 상기 암이 두경부암, 중피종, 종격암, 식도암, 위암, 간담즙계의 암, 소장암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 항문암, 신장암, 요도암, 방광암, 음경암, 고환암, 부인과 기관의 암, 난소암, 내분비계의 암, 연조직 또는 골의 육종, 피부 및 안내 기원의 흑색종, 신경교종, 원시 신경외배엽 종양 (PNETS), 횡문근육종, 위장관 종양, 비-흑색종 피부암, 편평 세포 암종 (SCC), 흑색종, 간암, 또는 연골육종인 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 암이 전립선암, 유방암 또는 폐암인 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 암이 소세포암 또는 대세포암인 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 암이 중추 신경계암 또는 뇌암인 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 암이 수모세포종인 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 암이 피부암인 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 암이 기저 세포 암종인 제약 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 암이 기저 세포 모반 증후군인 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 암이 췌장암인 제약 조성물.
  11. 하기 화학식으로 나타내는 치료 유효량의 N-(6-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-3-카르복스아미드를 포함하는 혈액암 치료용 제약 조성물.
    Figure 112012034671930-pct00029
  12. 제11항에 있어서, 상기 암이 형질세포종양인 제약 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 암이 백혈병인 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 암이 소아 백혈병인 제약 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 암이 만성 림프구성 백혈병, 급성 백혈병 또는 만성 백혈병인 제약 조성물.
  16. 제11항에 있어서, 상기 암이 림프종인 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 암이 악성 림프종인 제약 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 암이 호지킨성 림프종인 제약 조성물.
  19. 제16항에 있어서, 상기 암이 비-호지킨성 림프종, 기질 의존성 림프종, 림프구 및 피부 기원의 림프종, B-세포 림프종, 형질모세포종 또는 형질세포종인 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 암이 다발 골수종인 제약 조성물.
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