RU2413718C2 - Соединения и композиции в качестве модуляторов пути hedgehog - Google Patents

Соединения и композиции в качестве модуляторов пути hedgehog Download PDF

Info

Publication number
RU2413718C2
RU2413718C2 RU2008147663/04A RU2008147663A RU2413718C2 RU 2413718 C2 RU2413718 C2 RU 2413718C2 RU 2008147663/04 A RU2008147663/04 A RU 2008147663/04A RU 2008147663 A RU2008147663 A RU 2008147663A RU 2413718 C2 RU2413718 C2 RU 2413718C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carboxylic acid
pyridin
methylbiphenyl
cyano
amide
Prior art date
Application number
RU2008147663/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008147663A (ru
Inventor
Вэнци ГАО (US)
Вэнци Гао
Цзицин ЦЗЯН (US)
Цзицин Цзян
Унцинь ВАНЬ (US)
Унцинь ВАНЬ
Дай ЧЭН (US)
Дай Чэн
Дон ХАНЬ (US)
Дон Хань
Сюй У (US)
Сюй У
Шифэн ПАНЬ (US)
Шифэн Пань
Original Assignee
Айрм Ллк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38668605&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2413718(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Айрм Ллк filed Critical Айрм Ллк
Publication of RU2008147663A publication Critical patent/RU2008147663A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2413718C2 publication Critical patent/RU2413718C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы I:
Figure 00000027
где Y1 и Y2 независимо выбирают из N и CR10, где R10 выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1-С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, R1 выбирают из группы, включающей водород, циано, галоген, С1-С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, диметиламино, С1-С6алкилсульфанил, диметиламиноэтокси и пиперазинил, замещенной вплоть до 2 радикалов С1-С6алкил, R2 и R5 независимо выбирают из группы, включающей водород, циано, галоген, С1-С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси и диметиламино, R3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, С1-С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, С1-С6алкокси, или R1 и R5 вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют С5-С10гетероарил, R6 и R7 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С1-С6алкокси и галоген(С1-С6)алкил, при условии, что R6 и R7 оба не означают водород, R8 выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1-С6алкил, С1-С6алкокси и галоген(С1-С6)алкокси, R9 выбирают из -S(O)2R11, -C(O)R11, -NR12aR12b и -R11, где R11 выбирают из группы, включающей арил, циклоалкил и гетероциклоалкил, R12a и R12b независимо выбирают из С1-С6алкила и гидрокси(С1-С6)алкила, при этом указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил в составе R9 необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей С1-С6алкил, галоген(C1-С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, С6-С10арил(С0-С4)алкил, C5-С10гетероарил(С0-С4)алкил, С3-С12циклоалкил и С3-С8гетероциклоалкил, где указанный арилалкильный заместитель в составе R9 необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей галоген, циано, С1-С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, диметиламино и метил-пиперазинил, а также к его фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам и изомерам. Кроме того, изобретение относится к способу ингибирования пути hedgehog в клетке и к способу подавления нежелательной пролиферации клетки, при контакте клетки с вышеописанным соединением. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут найти свое применение в медицине. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Перекрестная ссылка на родственную заявку
В настоящей заявке испрашивается приоритет в связи с предварительной заявкой US №60/797949, поданной 5 мая 2006 г. Содержание указанной заявки в полном объеме включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Область изобретения
В настоящем изобретении предлагается способ модуляции активности сигнального пути hedgehog. Прежде всего, в настоящем изобретении предлагается способ подавления аберрантных состояний роста, опосредованных фенотипами, такими как фенотип с утраченной функцией Ptc, фенотип с приобретенной функцией hedgehog, фенотип с приобретенной функцией smoothened или фенотип с приобретенной функцией Gli, и указанный способ заключается в том, что клетка контактирует с достаточным количеством соединения формулы I.
Предпосылки создания настоящего изобретения
В ходе эмбрионального развития сигнальный путь hedgehog играет значительную роль во множестве процессов, таких как контроль пролиферации клеток, дифференциации клеток и формирования тканей. Однако аберрантная активность сигнального пути hedgehog, например, в результате повышенной активации может привести к развитию патологических состояний. В этом отношении активация пути hedgehog в тканях у взрослых субъектов приводит к развитию специфических типов рака, которые включают, без ограничения перечисленным, рак головного мозга, мышц и кожи, предстательной железы, медуллобластому, аденокарциному поджелудочной железы и мелкоклеточный рак легких. Повышенная активация сигнального пути hedgehog вносит вклад в патологию и/или симптоматологию ряда заболеваний. Соответственно, соединения, которые модулируют активность сигнального пути hedgehog, можно использовать в качестве терапевтических агентов для лечения указанных заболеваний.
Краткое изложение сущности изобретения
В первом объекте настоящего изобретения предлагаются соединения формулы I:
Figure 00000001
где
Y1 и Y2 независимо выбирают из N и CR10, где R10 выбирают из группы, включающей водород, галоген, C1-С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, C1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси и -OXNR10aR10b, a R10a и R10b независимо выбирают из водорода и C1-С6алкила,
R1 выбирают из группы, включающей циано, галоген, C1-С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, C1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, С6-С10арил, диметиламино, C1-С6алкилсульфанил и С3-С8гетероциклоалкил, необязательно содержащий в качестве заместителей вплоть до 2 радикалов C1-С6алкил,
R2 и R5 независимо выбирают из группы, включающей водород, циано, галоген, C1-С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, C1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси и диметиламино,
R3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, C1-С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, C1-С6алкокси и галоген(С1-С6)алкокси, или R1 и R2 или R1 и R5 вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют С5-С10гетероарил,
R6 и R7 независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, C1-С6алкокси и галоген(С1-С6)алкокси, при условии, что R6 и R7 оба не означают водород,
R8 выбирают из группы, включающей водород, галоген, C1-С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, C1-С6алкокси и галоген(С1-С6)алкокси,
R9 выбирают из -S(O)2R11, -C(O)R11, -OR11, -NR12aR12b и -R11, где R11 выбирают из группы, включающей арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил, R12a и R12b независимо выбирают из C1-С6алкила и гидрокси(С1-С6)алкила,
при этом указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил в составе R9 необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей C1-С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, C1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, С6-С10арил(С0-С4)алкил, С5-С10гетероарил(С0-С4)алкил, С3-С12циклоалкил и С3-С8гетероциклоалкил,
где указанный арилалкильный заместитель в составе R9 необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C1-С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, C1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси и метилпиперазинил,
и производные N-оксидов, пролекарств, защищенные производные, индивидуальные изомеры и смеси изомеров указанных соединений и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты).
Во втором объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы I или производное N-оксидов, индивидуальные изомеры и смеси изомеров указанного соединения или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с одним или более пригодными эксципиентами.
В третьем объекте настоящего изобретения предлагается способ лечения заболевания у животного, при котором модуляция активности пути hedgehog предотвращает, подавляет или ослабляет патологию и/или симптоматологию заболеваний, и указанный способ заключается в том, что животному вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его производного N-оксидов, индивидуального изомера и смеси изомеров указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
В четвертом объекте настоящего изобретения предлагается применение соединения формулы I для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания у животного, при котором активность пути hedgehog вносит вклад в патологию и/или симптомалогию заболевания.
В пятом объекте настоящего изобретения предлагается способ получения соединений формулы I и производных N-оксидов, пролекарств, защищенных производных, индивидуальных изомеров и смесей изомеров указанных соединений, а также их фармацевтически приемлемых солей.
Определения
Термин «алкил» в отдельности или в составе других групп, например, галогеналкила и алкокси, означает радикал с прямой или разветвленной цепью. С1-С4алокси включает метокси, этокси и т.п. Галогеналкил включает трифторметил, пентафторэтил и т.п.
Термин «арил» означает моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую циклическую систему, включающую от шести до десяти атомов углерода. Например, арил означает фенил или нафтил, предпочтительно фенил. Термин «арилен» означает двухвалентный радикал, полученный из арильной группы.
Термин «гетероарил» означает арил, как определено выше, где один или более атомов в цикле являются гетероатомом. Например, С5-С10гетероарил включает минимум 5 атомов, например указанное число атомов углерода, но при этом указанные атомы углерода могут быть заменены на гетероатом.
Следовательно, С5-С10гетероарил включает пиридил, индолил, индазолил, хиноксалинил, хинолинил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензо[1,3]диоксол, имидазолил, бензимидазолил, пиримидинил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, тиенил и т.п.
Термин «циклоалкил» означает насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую, конденсированную бициклическую или мостиковую полициклическую систему, включающую указанное число атомов в цикле. Например, С3-С10циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.
Термин «гетероциклоалкил» означает циклоалкил, как определено в данном контексте, при условии, что один или более указанных атомов углерода в цикле заменены на фрагмент, выбранный из -О-, -N=, -NR-, -С(О)-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, где R означает водород, С1-С4алкил или азотзащитную группу. Например, С3-С8гетероциклоалкил, использованный в данном контексте для описания соединений по настоящему изобретению, включает морфолино, пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил, тиоморфолино, сульфаноморфолино, сульфономорфолино и т.п.
Термин «галоген» предпочтительно означает хлор или фтор, но означает также бром или иод.
Термин «с приобретенной функцией hedgehog» означает аберрантную модификацию или мутацию гена Ptc, гена hedgehog или гена smoothened, или снижение (или отсутствие) уровня экспрессии указанного гена, что приводит к возникновению фенотипа, т.е. к явлению, которое обычно происходит после контактирования клетки с белком hedgehog, например к аберрантной активации пути hedgehog. Термин «приобретенная функция» означает неспособность образующегося гена Ptc регулировать уровень экспрессии генов Gli, например Gli1, Gli2 и Gli3. Термин «с приобретенной функцией hedgehog», использованный в данном контексте, также означает любой аналогичный клеточный фенотип (например, проявляющий избыточную пролиферацию), который возникает из-за изменения в любом участке пути передачи сигнала hedgehog, включая, без ограничения перечисленным, модификацию или мутацию самого гена hedgehog. Например, опухолевая клетка с аномально высокой скоростью пролиферации, обусловленной активацией сигнального пути hedgehog, характеризуется фенотипом «с приобретенной функцией hedgehog», даже если ген hedgehog в указанной клетке находится в немутированной форме.
Термин «утраченная функция patched» означает аберрантную модификацию или мутацию гена Ptc или снижение уровня экспрессии указанного гена, что приводит к возникновению фенотипа, т.е. к явлению, которое обычно происходит после контактирования клетки с белком hedgehog, например к аберрантной активации пути hedgehog. Термин «утраченная функция» означает неспособность образующегося гена Ptc регулировать уровень экспрессии генов Gli, например Gli1, Gli2 и Gli3.
Термин «с приобретенной функцией Gli» означает аберрантную модификацию или мутацию гена Gli или повышение уровня экспрессии указанного гена, что приводит к возникновению фенотипа, т.е. к явлению, которое обычно происходит после контактирования клетки с белком hedgehog, например к аберрантной активации пути hedgehog.
Термин «с приобретенной функцией smoothened» означает аберрантную модификацию или мутацию гена Smo или увеличение экспрессии указанного гена, что приводит к возникновению фенотипа, т.е. к явлению, которое обычно происходит после контактирования клетки с белком hedgehog, например к аберрантной активации пути hedgehog.
Термин «лечение» означает способ подавления или снижения интенсивности заболевания и/или сопутствующих симптомов.
Настоящее изобретение относится также к открытию, то есть предлагается способ модуляции путей передачи сигналов, регулируемых генами hedgehog, patched (Ptc), Gli и/или smoothened, в присутствии соединений формулы I.
Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
В одном варианте в соединениях формулы I Y1 и Y2 выбирают из N и CR10, где R10 выбирают из группы, включающей водород, метил, фтор, хлор, бром, диметиламиноэтокси и трифторметил, R6 и R7 независимо выбирают из группы, включающей водород, метил, хлор, фтор, бром, трифторметил и метокси, при условии, что R6 и R7 оба не означают водород, a R8 выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, метил и трифторметил.
В другом варианте R1 выбирают из группы, включающей циано, хлор, фтор, метил, этил, трет-бутил, пропил, изобутил, изопропил, изопропилокси, бутокси, метокси, диметиламино, этокси, метилсульфанил, фенил, трифторметил, трифторметокси и пиперазинил, необязательно содержащий в качестве заместителей вплоть до 2 радикалов метил, R2 и R5 независимо выбирают из группы, включающей водород, хлор, фтор, циано, метил, трифторметил, изопропилокси, метокси, этокси, трифторметокси и диметиламино, a R3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей водород, хлор, метил, метокси и циано, или R1 и R2 или R1 и R5 вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют хиноксалинил.
В еще одном варианте R9 выбирают из группы, включающей -S(O)2R11, -OR11, -C(O)R11, -NR12aR12b и -R11, где R11 выбирают из группы, включающей тиоморфолино, сульфономорфолино, сульфаноморфолино, морфолино, циклогексил, фенил, азепан-1-ил, 2-оксопиперазин-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил, пиперидин-1-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, пиперидин-3-ил, пиперазинил, пирролидинил и 1,4-диазепан-1-ил, R12a и R12b независимо выбирают из изобутила и гидроксиэтила, где указанный тиоморфолино, сульфономорфолино, сульфаноморфолино, морфолино, циклогексил, фенил, азепан-1-ил, 2-оксопиперазин-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил, пиперидин-1-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, пиперидин-3-ил, пиперазинил, пирролидинил или 1,4-диазепан-1-ил в составе R9 необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей метил, этил, метокси, бензил, тиенилметил, пиридинилметил, бензо[d][1,3]диоксол-6-ил и 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-7-ил, где указанный фенильный или бензильный заместитель R9 необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей метокси, этокси, метилпиперазинил, метил, трифторметокси, хлор, фтор и трифторметил.
Предпочтительные соединения формулы I выбирают из группы, включающей [4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-циано-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-метокси-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-циклогексилфенил)амид 4'-метокси-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-метокси-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-циклогексилфенил)амид 4'-диметиламино-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-диметиламино-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3-ил)амид 6-хлор-4'-диметиламинобифенил-3-карбоновой кислоты, (6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амид 6-хлор-4'-диметиламинобифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-хлор-4'-диметиламинобифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 6-хлор-4'-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты, (6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3-ил)амид 6-хлор-4'-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-хлор-4'-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты, (6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амид 6-хлор-4'-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты, (6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амид 4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3-ил)амид 4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-диметиламино-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3-ил)амид 4'-диметиламино-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амид 4'-диметиламино-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-этокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3 -ил)амид 6-метил-4'-метилсульфанилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-диметиламино-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-метил[1,1';4',1'']терфенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 3'-хлор-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 2',4'-дихлор-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 2'-хлор-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 3'-хлор-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 3',4'-дихлор-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 3'-хлор-6-метил-4'-трифторметилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6,4'-диметилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-этил-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-трет-бутил-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-метил-4'-пропилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-изобутил-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-изопропил-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6,2',6'-триметилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6,2',3'-триметилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-метил-4'-трифторметилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-метил-3'-трифторметибифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-метил-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 3'-изопропокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 3'-этокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 2',6'-диметокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-метил-4'-трифторметоксибифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-метил-3'-трифторметоксибифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 3'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-(2-диметиламиноэтокси)-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 3'-диметиламино-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-фтор-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 3'-фтор-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 2'-фтор-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, 4-метил-N-(4-морфолин-4-илфенил)-3-хиноксалин-6-илбензамид, (4-морфолин-4-илфенил)амид 6-метил-4'-(4-метилпиперазин-1-ил)бифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 2'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 3'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3-ил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-морфолин-4-илпиридиа-3-ил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (3-хлор-4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (3-бром-4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (3-метил-4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-морфолин-4-ил-3-трифторметилфенил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4-циклогексилфенил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, бифенил-4-иламид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4'-метоксибифенил-4-ил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [4-(4-бензилпиперазин-1-ил)фенил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [4-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-циано-6-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-циано-2-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-циано-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 3'-фтор-4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-изопропокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-бутокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 3'-хлор-4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-метокси-6,3'-диметилбифенил-3-карбоновой кислоты, [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амид 4'-циано-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амид 4'-циано-6-фторбифенил-3-карбоновой кислоты, [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амид 6-бром-4'-цианобифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-бензил[1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-тиофен-3-илметил[1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-метокси-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 2-метил-4'-трифторметилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 2-метил-4'-трифторметоксибифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амид 4'-циано-2-фторбифенил-3-карбоновой кислоты, [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амид 4'-циано-6-трифторметилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-пиридин-4-илметил[1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-пиридин-3-илметил[1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(2,6-диметоксибензил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(2-этоксибензил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (6-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил][1,4]диазепан-1-ил}пиридин-3-ил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(4-метокси-2,3-диметилбензил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(2,3-дигидробензо[1,4] диоксин-6-илметил)[1,4] диазепан-1-ил]пиридин-3-ил} амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-пиридин-2-илметил[1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-бензо[1,3]диоксол-4-илметил[1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(2-трифторметоксибензил)[1,4] диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(2-диметиламинобензил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(2-хлор-5-трифторметилбензил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(2,3-дифторбензил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(2-хлор-4-фторбензил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(2,6-дифторбензил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амид 2-хлор-4'-цианобифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-трифторметилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 2-хлор-4'-цианобифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-этилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(3-фторбензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(2-трифторметоксибензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил} амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(3-хлорбензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(4-изобутилбензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(4-трет-бутилбензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(7-метоксибензо[1,3]диоксол-5-илметил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-бензилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-пиридин-3-илметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(4-дифторметоксибензил)пиперазин-1 -ил] пиридин-3-ил} амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(4-цианобензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-хинолин-5-илметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-пиридин-4-илметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-пиридин-2-илметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(4-имидазол-1-илбензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, {6-[4-(3-цианобензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, [6-(4-изохинолин-5-илметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (R)-2-метил-N-(6-(2-метилморфолино)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, 4'-циано-2-метил-N-(6-сульфонилморфолинопиридин-3-ил)бифенил-3-карбоксамид, (S)-4'-циано-2-метил-N-(6-(2-метилморфолино)пиридин-3-ил)бифенил-3-карбоксамид, (R)-6-хлор-N-(6-(2-метилморфолино)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, 4'-циано-2-метил-N-(6-сульфинилморфолинопиридин-3-ил)бифенил-3-карбоксамид, 4'-циано-N-(6-(диизобутиламино)пиридин-3-ил)-2-метилбифенил-3-карбоксамид, 4'-циано-N-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-2-метилбифенил-3-карбоксамид, N-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-2-метил-4'-(трифторметил)бифенил-3-карбоксамид, N-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, N-(2-(бис(2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, 2-метил-N-(6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, N-(5-хлор-6-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиридин-3-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, N-(6-((2R,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, N-(6-(4-этилпиперазин-1-карбонил)пиридин-3-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, 2-метил-N-(6-(2-оксопиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, 2-метил-N-(6-(1-(пиридин-4-илметил)пиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, 2-метил-N-(6-(2-оксо-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, 2-метил-R-(6-(1-(пиридин-4-илметил)пиперидин-3-ил)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, N-(6-(1-этилпиперидин-3-ил)пиридин-3-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид и N-(6-((2R,6S)-2,6-диметилморфолино)пиридин-3-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид.
Следовательно, следует специально отметить, что соединения формулы I, которые влияют на активность пути передачи сигнала hedgehog, Ptc или smoothened, аналогичным образом могут ингибировать пролиферацию (или другие биологические явления) в нормальных клетках и/или клетках, содержащих фенотип с утраченной функцией patched, фенотип с приобретенной функцией hedgehog, фенотип с приобретенной функцией smoothened или фенотип с приобретенной функцией Gli. В связи с этим в определенных вариантах осуществления настоящего изобретения указанные соединения можно использовать для ингибирования активности hedgehog в нормальных клетках, в которых, например, не происходит генетической мутации, активирующей путь hedgehog. В предпочтительных вариантах соединения ингибируют, по крайней мере, некоторые типы биологической активности белков hedgehog, т.е. предпочтительно проявляют специфичность в клетках-мишенях.
В связи с этим способы по настоящему изобретению включают применение соединений формулы I, которые проявляют агонистическую активность в отношении ингибирования Ptc в сигнальных путях hedgehog, например, за счет ингибирования активации компонентов smoothened или следующих компонентов каскада сигнального пути hedgehog при регуляции регенерации и/или функциональной эффективности множества типов клеток, тканей и органов, включая нормальные клетки, ткани и органы, а также клетки, ткани и органы, содержащие фенотип с утраченной функцией Ptc, фенотип с приобретенной функцией hedgehog, фенотип с приобретенной функцией smoothened или фенотип с приобретенной функцией Gli. Например, способ-объект по настоящему изобретению можно использовать в лечебных и косметических целях, которые включают регуляцию формирования и наращивания нервных, костных и хрящевых тканей, регуляцию сперматогенеза, регуляцию гладких мышц, регуляцию легких, печени и других органов, происходящих из архэнтерона, регуляцию кроветворной функции, регуляцию роста кожи и волос и т.п. Кроме того, способы-объекты можно осуществлять с использованием культур клеток in vitro или животных клеток в организме (in vivo).
В другом варианте способ-объект по настоящему изобретению заключается в том, что обрабатывают эпителиальные клетки, содержащие фенотип с утраченной функцией Ptc, фенотип с приобретенной функцией hedgehog, фенотип с приобретенной функцией smoothened или фенотип с приобретенной функцией Gli. Например, способ заключается в том, что проводят лечение или профилактику базально-клеточного рака или других нарушений, связанных с путем hedgehog.
В некоторых вариантах соединение формулы I ингибирует активацию пути hedgehog за счет связывания с белком smoothened или со следующими белками каскада сигнального пути hedgehog. В некоторых вариантах исследуемый антагонист ингибирует активацию пути hedgehog за счет связывания с белком patched.
В другом предпочтительном варианте способ-объект можно использовать для лечения злокачественной медуллобластомы и других первичных злокачественных нейроэктодермальных опухолей ЦНС в качестве одного из курсов лечения.
В другом объекте настоящего изобретения предлагаются фармацевтические препараты, включающие в качестве активного ингредиента модулятор сигнального пути hedgehog, такой как соединение формулы I, агонист Ptc, антагонист smoothened или антагонист следующих белков каскада сигнального пути hedgehog, как описано в данном контексте, в количестве, достаточном для ингибирования in vivo пролиферации или других биологических явлений, связанных с фенотипом с утраченной функцией Ptc, фенотипом с приобретенной функцией hedgehog, фенотипом с приобретенной функцией smoothened или фенотипом с приобретенной функцией Gli.
Заявленные способы лечения с использованием соединения формулы I, агонистов patched, антагонистов smoothened или антагонистов следующих компонентов каскада сигнального пути hedgehog являются эффективными в отношении человека и животных. Животные, которых можно лечить способами по настоящему изобретению, включают домашних и сельскохозяйственных животных. Примеры включают собак, кошек, крупный рогатый скот, лошадей, овец, свиней и коз.
Фармакология и промышленная применимость
В настоящем изобретении предлагаются способы и соединения, предназначенные для ингибирования активации сигнального пути hedgehog, например, для подавления аберрантных состояний роста, связанных с фенотипами, такими как фенотип с утраченной функцией Ptc, фенотип с приобретенной функцией hedgehog, фенотип с приобретенной функцией smoothened или фенотип с приобретенной функцией Gli, и указанные способы заключаются в том, что клетка контактирует с количеством соединения формулы I, достаточным для агонистического действия в отношении нормальной активности Ptc, антагонистического действия в отношении нормальной активности hedgehog, активности smoothened или активности Gli, например, для полного обращения или контроля аберрантного состояния роста.
Члены семейства молекул передачи сигнала Hedgehog опосредуют множество важных краткосрочных и долгосрочных процессов формирования тканей и органов в развитии позвоночных. Формирование тканей и органов связано с активностью, которая способствует развитию упорядоченных в пространстве структур дифференцированных тканей из эмбриональных клеток. Сложные физические высшие организмы развиваются в ходе эмбриогенеза в процессе взаимодействия последовательности клеточных поколений с внеклеточными сигналами. Индукционные взаимодействия играют важную роль в процессе формирования тканей при развитии позвоночных, начиная с ранней стадии формирования схемы организма до формирования системы органов, образования различных типов клеток в ходе дифференциации тканей. Влияние взаимодействий развивающихся клеток изменяется: реагирующие клетки переключаются от одного пути клеточной дифференциации на другой путь за счет индукции клеток, состояние которых отличается от неиндуцированного и индуцированного состояний реагирующих клеток (стадии индукции). В некоторых случаях клетки индуцируют дифференциацию соседних клеток, аналогичную собственной дифференциации (гомеогенетическая индукция), в других случаях клетка ингибирует дифференциацию соседних клеток, аналогичную своей собственной. Взаимодействия клеток на ранних стадиях развития могут быть последовательными, например, исходная индукция между двумя клеточными типами приводит к прогрессивной амплификации разновидности. Кроме того, индукционные взаимодействия происходят не только в эмбрионах, но и в клетках взрослых субъектов и могут способствовать развитию и поддерживанию морфогенетических типов, а также индуцировать дифференциацию.
Семейство генов hedgehog позвоночных включает три известных гена млекопитающих: гены Desert (Dhh) hedgehog, Sonic (Shh) hedgehog и Indian (Ihh) hedgehog, кодирующие секретируемые белки. Указанные различные белки hedgehog состоят из сигнального пептида, высоко консервативного N-концевого домена и более вариабельного С-концевого домена. Биохимические испытания свидетельствуют о том, что аутопротеолитическое расщепление белка-предшественника hedgehog происходит при образовании промежуточного внутреннего тиоэфира, который затем расщепляется при нуклеофильном замещении. Предполагают, что нуклеофилом является низкомолекулярная липофильная молекула, которая образует ковалентную связь с С-концевым фрагментом N-пептида и присоединяет его к поверхности клетки, что приводит к значительным биологическим последствиям. В результате указанного присоединения к поверхности клеток, продуцирующих hedgehog, повышается локальная концентрация N-концевого пептида hedgehog, которая является необходимой и достаточной для краткосрочной и долгосрочной активности сигнального пути hedgehog.
Инактивация сигнального пути hedgehog происходит, если рецептор трансмембранного белка Patched (Ptc) ингибирует активность белка Smoothened (Smo), седьмого трансмембранного белка. Проникновение фактора транскрипции Gli, следующего компонента каскада сигнального пути hedgehog, в ядро предотвращается за счет взаимодействий с цитоплазматическими белками, включая гибридный белок и супрессор гибридного белка (Sufu). В результате подавляется транскрипционная активация генов-мишеней hedgehog. Активация пути инициируется при связывании с белком Ptc любого из трех лигандов млекопитающих (Dhh, Shh или Ihh). Связывание лиганда приводит к обращению подавления Smo, при этом активируется каскад реакций, приводящий к перемещению активной формы транскрипционного фактора Gli в ядро. Ядерный Gli активирует экспрессию генов-мишеней, включая гены Ptc и Gli.
Повышенные уровни передачи сигнала hedgehog являются достаточными для инициирования развития рака и являются необходимыми для выживания опухоли. Указанные раковые заболевания включают, без ограничения перечисленным, рак предстательной железы (Karhadkar S. S., Bova G. S., Abdallah N., Dhara S., Gardner D., Maitra A., Isaacs J. Т., Berman D. M., Beachy P. A., «Hedgehog signalling in prostate regeneration, neoplasia and metastasis», Nature, 431 (7009), cc. 707-712 (7 октября 2004); Sanchez P., Hernandez A. M., Stecca В., Kahler A. J., DeGueme A. M., Barrett A., Beyna M., Datta M. W., Datta S., Ruiz i Altaba A., «Inhibition of prostate cancer proliferation by interference with SONIC HEDGEHOG-GLI1 signaling», Proc. Natl. Acad. Sci USA, 101 (34), cc. 12561-12566 (24 августа 2004)), рак молочной железы (Kubo М., Nakamura М., Tasaki А., Yamanaka N., Nakashima H., Nomura M., Kuroki S., Katano M., «Hedgehog signaling pathway is a new therapeutic target for patients with breast саnсеr», Cancer Res., 64 (17), cc. 6071-6074 (1 сентября 2004)), медуллобластому (Berman D. M., Karhadkar S. S., Hallahan A. R., Pritchard J. I., Eberhart C. G., Watkins D. N., Chen J. K., Cooper M. K., Taipale J., Olson J. M., Beachy P. A., «Medulloblastoma growth inhibition by hedgehog pathway blockade», Science, 297 (5586), 1559-1561 (30 августа 2002)), базально-клеточный рак (Williams J. A., Guicherit О. M, Zaharian В. I., Xu Y., Chai L., Wichterle H., Коn C., Gatchalian C., Porter J. A., Rubin L. L., Wang F.Y., «Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signaling pathway: effects on basal cell carcinoma-like lesions», Proc. Natl. Acad. Sci USA, 100 (8), cc. 4616-4621 (15 апреля 2003); Xie J., Murone M., Luoh S. M., Ryan A., Gu Q., Zhang C., Bonifas J. M., Lam C. W., Hynes M., Goddard A., Rosenthal A., Epstein E. H. Jr, de Sauvage F. J., «Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma», Nature, 391 (6662), cc. 90-92 (1 января 1998)), рак поджелудочной железы (Thayer S. P., di Magliano M. P., Heiser P. W., Nielsen C. M., Roberts D. J., Lauwers G. Y., Qi Y. P., Gysin S., Fernandez-del Castillo C., Yajnik V., Antoniu В., McMahon M., Warshaw A. L., Hebrok M., «Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis», Nature, 425 (6960), cc. 851-856 (23 октября 2003); Berman D. M., Karhadkar S. S., Maitra A., Montes De Oca R., Gerstenblith M. R., Briggs K., Parker A. R., Shimada Y., Eshleman J. R., Watkins D. N., Beachy P. A., «Widespread requirement for Hedgehog ligand stimulation in growth of digestive tract tumours», Nature, 425 (6960), cc. 846-851 (23 октября 2003)) и мелкоклеточный рак легких (Watkins D. N., Berman D. M., Burkholder S. G., Wang В., Beachy P. A., Baylin S. В., «Hedgehog signalling within airway epithelial progenitors and in small-cell lung cancer» Nature, 422 (6929), cc. 313-317(20 марта 2003)).
В соответствии с вышеуказанным в настоящем изобретении, кроме того, предлагается способ профилактики или лечения любых описанных выше заболеваний или нарушений у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и указанный способ заключается в том, что указанному субъекту вводят терапевтически эффективное количество (см. раздел «Введение и фармацевтические композиции» ниже) соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Для любого указанного выше применения требуемую дозировку изменяют в зависимости от способа введения, конкретного состояния, подлежащего лечению, и требуемого действия.
Введение и фармацевтические композиции
В основном соединения по настоящему изобретению вводят в терапевтически эффективных количествах любыми известными стандартными и пригодными способами, в отдельности или в комбинации с одним или более терапевтических агентов. Терапевтически эффективное количество изменяется в широких пределах в зависимости от тяжести заболевания, возраста и индивидуального состояния здоровья субъекта, эффективности используемого соединения и других факторов. В основном установлено, что удовлетворительные результаты получают при систематическом введении суточных доз от приблизительно 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. Указанная суточная доза для крупного млекопитающего, например человека, составляет величину в диапазоне от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 100 мг, которую обычно вводят, например, в виде разделенных доз вплоть до четырех раз в сутки или в форме с замедленным высвобождением. Пригодные стандартные лекарственные формы для перорального введения включают от приблизительно 1 до 50 мг активного ингредиента.
Соединения по настоящему изобретению вводят в виде фармацевтических композиций любым стандартным способом, прежде всего энтеральным, например, перорально, например, в форме таблеток или капсул, или парентеральным способом, например, в форме растворов или суспензий для инъекций, местным способом, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме или в форме суппозиториев. Фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в смеси, по крайней мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, получают стандартным способом смешивания, грануляции или нанесения покрытий. Например, пероральные композиции получают в виде таблеток или желатиновых капсул, включающих активный ингредиент в смеси а) с разбавителями, например лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза и/или глицин, б) с замасливателями, например диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоль, в случае таблеток также наряду в) со связующими, например алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон, при необходимости г) с дезинтегрирующими агентами, например крахмалы, агар, альгиновая кислота или альгинат натрия, или шипучие смеси и/или д) с абсорбентами, красителями, ароматизаторами и подсластителями. Композиции для инъекций включают водные изотонические растворы или суспензии, а суппозитории получают из эмульсий или суспензий жиров. Композиции стерилизуют и/или они включают адъюванты, такие как консерванты, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, агенты для повышения растворимости, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные вещества. Кроме того, указанные композиции включают также другие терапевтически ценные соединения. Пригодные составы для чрескожного применения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению в смеси с носителем. Носитель содержит абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, увеличивающие проницаемость через кожу хозяина. Например, устройство для чрескожной доставки представлено в форме повязки, включающей защитный слой, резервуар, содержащий соединение необязательно в смеси с носителями, необязательно слой, контролирующий скорость доставки соединения на кожу хозяина с контролируемой и определенной скоростью в течение длительного периода времени, а также слой для приклеивания устройства к коже. Можно также использовать матричные чрескожные составы. Пригодные составы для местного применения, например на кожу и в глаза, предпочтительно включают известные водные растворы, мази, кремы или гели. Указанные составы включают солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты для повышения тоничности, буферные вещества и консерванты.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в терапевтически эффективных количествах в комбинации с одним или более терапевтическими агентами (фармацевтические комбинации). Например, синергетическое действие достигается в смеси с иммуномодулирующими или противовоспалительными соединениями или другими противоопухолевыми терапевтическими агентами. Если соединения по настоящему изобретению вводят наряду с другими лекарственными средствами, дозировки совместно вводимых соединений изменяют в зависимости от типа совместно применяемого лекарственного средства, специфичности действия применяемого лекарственного средства, состояния, подлежащего лечению и т.п.
В настоящем изобретении предлагаются также фармацевтические комбинации, например набор, включающий а) первый агент, который означает соединение по настоящему изобретению, как описано в данном контексте, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и б) по крайней мере, один совместный агент. Набор включает инструкции по введению.
Использованные в данном контексте термины «совместное введение» или «комбинированное введение» или т.п. означают введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту и включают курсы лечения, при которых агенты необязательно вводят одним и тем же способом введения или в одно и то же время.
Использованный в данном контексте термин «фармацевтическая комбинация» означает продукт, который получают в результате смешивания или комбинирования более одного активного ингредиента, и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин «фиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы I и совместный агент, вводят пациенту одновременно в виде одной формы или дозировки. Термин «нефиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы I и совместный агент, вводят пациенту в виде отдельных форм совместно, одновременно или последовательно без специальных временных ограничений, и указанное введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее относится также к комбинированному лечению, например введению трех или более активных ингредиентов.
Способы получения соединений по настоящему изобретению
Настоящее изобретение включает также способы получения соединений по настоящему изобретению. В описанных реакциях необходимо защищать реакционно-способные функциональные группы, например группы гидрокси, амино, имино, тио или карбокси, если присутствие указанных групп требуется в конечном продукте, для того чтобы исключить нежелательное участие указанных групп в реакциях. Стандартные защитные группы используют в соответствии со стандартной практикой, например, см. книгу Greene Т. W. и Wuts P. G. М., «Protective Groups in Organic Chemistry», John Wiley and Sons (1991).
Соединения формулы I получают по реакции, представленной на схеме I:
Figure 00000002
где Y1, Y2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 имеют значения, как указано для формулы I в разделе «Краткое изложение сущности изобретения». Соединение формулы I получают при взаимодействии соединения формулы 2 (или 2') с соединением формулы 3 в присутствии пригодного растворителя (например, дихлорметан, N,N-диметилформамид или т.п.) при температуре от приблизительно -20°С до приблизительно 100°С. Для завершения реакции требуется приблизительно 20 ч.
Подробные примеры способов получения соединений формулы I приведены в разделе «Примеры» ниже.
Дополнительные способы получения соединений по настоящему изобретению
Соединение по настоящему изобретению получают в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли при взаимодействии соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. В другом варианте фармацевтически приемлемую основно-аддитивную соль соединения по настоящему изобретению получают при взаимодействии соединения в форме свободной кислоты с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием.
В другом варианте соли соединений по настоящему изобретению получают с использованием солей исходных или промежуточных соединений.
Соединения по настоящему изобретению в форме свободной кислоты или в форме свободного основания получают из соединений в форме основно-аддитивной соли или кислотно-аддитивной соли соответственно. Например, соединение по настоящему изобретению в форме кислотно-аддитивной соли превращают в соответствующее соединение в форме свободного основания при обработке пригодным основанием (например, раствор гидроксида аммония, гидроксид натрия и т.п.). Соединение по настоящему изобретению в форме основно-аддитивной соли превращают в соответствующее соединение в форме свободной кислоты при обработке пригодной кислотой (например, соляная кислота и т.п.).
Соединения по настоящему изобретению в неокисленной форме получают из N-оксидов соединений по настоящему изобретению при обработке восстановителем (например, сера, диоксид серы, трифенилфосфин, боргидрид лития, боргидрид натрия, трихлорид фосфора, трибромид фосфора или т.п.) в пригодном инертном органическом растворителе (например, ацетонитрил, этанол, водный раствор диоксана или т.п.) при температуре от 0 до 80°С.
Производные пролекарств соединений по настоящему изобретению получают известными способами (более подробная информация приведена, например, в статье Saulnier и др., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, т.4, с.1985 (1994)). Например, соответствующие пролекарства получают при взаимодействии исходного соединения по настоящему изобретению с пригодным карбамилирующим агентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридат, пара-нитрофенилкарбонат или т.п.).
Защищенные производные соединений по настоящему изобретению получают известными способами. Подробное описание методик, пригодных для введения защитных групп и их удаления, приведено в книге Greene Т. W., «Protecting Groups in Organic Chemistry», 3е изд., John Wiley and Sons, Inc. (1999).
Соединения по настоящему изобретению получают стандартными способами или способами по настоящему изобретению в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений по настоящему изобретению обычно получают перекристаллизацией из смеси водный/органический растворитель с использованием органических растворителей, таких как диоксан, тетрагидрофуран или метанол.
Соединения по настоящему изобретению получают в виде индивидуальных стереоизомеров при взаимодействии рацемической смеси соединения с оптически активным разрешающим агентом с образованием пары диастереомеров, разделением диастереомеров и выделением оптически чистых энантиомеров. Хотя разделение энантиомеров проводят с использованием ковалентных диастереомерных производных соединений по настоящему изобретению, предпочтительны диссоциирующие комплексы (например, кристаллические соли диастереомеров). Диастереомеры характеризуются различными физическими свойствами (например, температура плавления, температура кипения, растворимость, реакционная способность и т.д.), и их можно разделять в соответствии с указанными различиями. Диастереомеры можно разделить хроматографией или предпочтительно методом разделения в соответствии с различиями в растворимости. Затем выделяют оптически чистый энантиомер наряду с разрешающим агентом любым известным способом, который не приводит к рацемизации. Более подробное описание методик, пригодных для выделения стереоизомеров соединений по настоящему изобретению из рацемической смеси, приведено в книге Jacques J., Collet А., Wilen S. H., «Enantiomers, Racemates and Resolutions)), John Wiley and Sons, Inc. (1981).
В основном соединения формулы I получают способом, который заключается в том, что:
(а) проводят реакцию, представленную на схеме I, и
(б) необязательно превращают соединение по настоящему изобретению в фармацевтически приемлемую соль,
(в) необязательно превращают соединение по настоящему изобретению в форме соли в соединение по настоящему изобретению в несолевой форме,
(г) необязательно превращают соединение по настоящему изобретению в неокисленной форме в фармацевтически приемлемый N-оксид,
(д) необязательно превращают соединение по настоящему изобретению в форме N-оксида в соединение по настоящему изобретению в неокисленной форме,
(е) необязательно выделяют индивидуальный изомер соединения по настоящему изобретению из смеси изомеров.
Примеры
Настоящее изобретение иллюстрируется, без ограничения перечисленным, приведенными ниже примерами, в которых описано получение соединений формулы I по настоящему изобретению.
Пример 1
[4-(Морфолин-4-сульфонил)фенил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты
Figure 00000003
Стадия 1
В раствор 3-иод-4-метилбензойной кислоты (10,0 г, 38,2 ммоля) в метаноле (70 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (0,5). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 48 часов, охлаждали до КТ и концентрировали. Затем к остатку добавляли этилацетат (100 мл) и водный раствор NaHCO3 (насыщ., 100 мл). Органический слой отделяли и промывали еще раз водным раствором NaHCO3 (насыщ., 100 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали, при этом получали метиловый эфир 3-иод-4-метилбензойной кислоты 1, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ (част./млн) 8,31 (s, 1Н), 7,87 (d, 1Н, J 8,4 Гц), 7,48 (d, 1Н, J 8,4 Гц), 3,85 (s, 3Н), 3,35 (s, 3Н). ЖХ-МС: (m/z) 277,0 (М+1).
Стадия 2
В круглодонную колбу, содержащую метиловый эфир 3-иод-4-метилбензойной кислоты (1,38 г, 5,00 ммоля), 4-цианофенилбороновую кислоту (1,10 г, 7,48 ммоля), ацетат палладия (168 мг, 0,748 ммоля), 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (0,526 г, 1,50 ммоля) и фторид калия (0,870 г, 15,0 ммоля), добавляли безводный 1,4-диоксан (15 мл). Колбу продували аргоном и закрывали. Смесь перемешивали при 130°С в течение 18 ч, охлаждали до КТ и добавляли воду (20 мл) и этилацетат (20 мл). Твердое вещество удаляли фильтрованием в вакууме. Фильтрат экстрагировали EtOAc (20 мл × 2). Органические слои объединяли, промывали водным раствором НСl (5%, 20 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: градиент EtOAc/гексан), при этом поучали метиловый эфир 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты 2, ЖХ-МС: m/z 252,1 (М+1).
Стадия 3
В раствор метилового эфира 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты 2 (2,56 г, 10,3 ммоля) в 1,4-диоксане/Н2О (1:1, 20 мл) добавляли NaOH (1,22 г, 30,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч, затем добавляли водный раствор HCl (1н., 36 мл) и экстрагировали этилацетатом (40 мл × 3). Органические слои объединяли и сушили над безводным Na2SO4, растворитель удаляли. Полученное твердое вещество промывали небольшим количеством ацетонитрила и сушили на воздухе, при этом получали 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновую кислоту 3.
1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ (част./млн) 7,94 (d, 2 Н, J 8,0 Гц), 7,84 (dd, 1 Н, J, 8,4 Гц, J2 1,2 Гц), 7,75 (d, 1 Н, J 1,2 Гц), 7,61 (d, 2 Н, J 8,0 Гц), 7,48 (d, 1 Н, J 8,4 Гц), 2,29 (s, 3 Н). ЖХ-МС: m/z 238,1 (М+1).
Стадия 4
В суспензию 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты 3 (40 мг, 0,17 ммоля) в безводном хлористом метилене (5 мл) добавляли 2 капли ДМФА и оксалилхлорид (32 мг, 22 мкл, 0,25 ммоля). Смесь перемешивали при КТ до образования прозрачного раствора. Затем смесь концентрировали, снова растворяли в безводном хлористом метилене (3 мл) и добавляли в раствор 4-(морфолин-4-сульфонил)фениламина (61 мг, 0,25 ммоля) и триэтиламина (34 мг, 47 мкл, 0,33 ммоля) в хлористом метилене (2 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч, концентрировали и остаток очищали препаративной МС-ЖХВР (колонка С18, элюент: CH3CN/H2O, содержащий 0,05% ТФУ), при этом получали [4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты.
1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ (част./млн) 10,64 (s, 1H), 8,07 (d, 2Н, J 8,8 Гц), 7,97 (d, 2Н, J 8,4 Гц), 7,95 (d, 1Н, J 8,8 Гц), 7,89 (s, 1H), 7,43 (d, 2Н, J 8,4 Гц), 7,67 (d, 2Н, J 8,8 Гц), 7,53 (d, 2Н, J 8,8 Гц), 3,63 (m, 4Н), 2,84 (m, 4Н) 2,32 (s, 3Н). ЖХ-МС: m/z 462,1 (М+1).
Пример 2
[6-(2,6-Диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4,-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты
Figure 00000004
Стадия 1
В раствор 2-хлор-5-нитропиридина 4 (2,38 г, 15 ммолей) и цис-2,6-диметилморфолина (1,73 г, 15 ммолей) добавляли К2СО3 (4,14 г, 30 ммолей). Смесь нагревали при 50°С в течение ночи. После концентрирования остаток распределяли между EtOAc и водой. Слой EtOAc сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали, при этом получали неочищенный продукт 6 в виде твердого вещества желтого цвета. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: m/z 238,1 (М+1).
Стадия 2
Полученный на предыдущей стадии неочищенный продукт 6 гидрировали в присутствии Pd/C (0,2 г) в МеОН (100 мл) в атмосфере водорода в течение 10 ч. Суспензию фильтровали через целит и фильтрат концентрировали, при этом получали неочищенный продукт 7 в виде масла темно-коричневого цвета, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: m/z 208,1 (М+1).
Стадия 3
В раствор 3-бром-4-метилбензойной кислоты (108 мг, 0,5 ммоля), 6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-иламина 7 (104 мг, 0,5 ммоля) и HATU (190 мг, 0,5 ммоля) в сухом ДМФА (5 мл) по каплям добавляли триэтиламин (139 мкл, 1,0 ммоля). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, после концентрирования остаток распределяли между EtOAc и водой. Органический слой сушили и концентрировали, при этом получали неочищенный продукт. Конечное соединение очищали колоночной экспресс-хроматографией, элюент: 50% EtOAc в гексане, при этом получали соединение 8 в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС: m/z 404,1 (М+1).
Стадия 4
Смесь 4-цианофенилбороновой кислоты (18 мг, 0,12 ммоля), 3-бром-N-[6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-4-метилбензамида 8 (40 мг, 0,1 ммоля), Pd(PPh3)4 (11 мг, 0,01 ммоля) и Na2CO3 (42 мг, 0,4 ммоля) в смеси толуола (0,2 мл), воды (0,2 мл) и этанола (0,05 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали солевым раствором и концентрировали, при этом получали неочищенный продукт, который очищали препаративной МС/ЖХВР (колонка С18, элюент: CH3CN/H2O, содержащий 0,05% ТФУ), при этом получали [6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты. ЖХ-МС: m/z 427,2 (М+1).
Соединения формулы I, приведенные в таблице, получали, как описано выше, но при использовании соответствующих исходных соединений.
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Соединения по настоящему изобретению анализировали и оценивали их способность ингибировать сигнальный путь heghehog.
Определение ингибирующей активности в отношении пути Hh с использованием репортерного гена Gli-Luc
Клетки мышей ТМ3 (American Type Culture Collection, АТСС, Manassas, VA) культивировали в среде DMEM/F12 (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, СА), содержащей 5% сыворотку лошади, инактивированную нагреванием, 2,5% ЭТС (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, СА), 50 Ед./мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, СА) при 37°С в атмосфере 5% CO2. Клетки ТМЗ трансфектировали репортерной плазмидой pTA-8xGli-Luc. Отбирали стабильно трансфектированный клон TMHh-12 с высокой ответной реакцией на стимуляцию Shh-N. Для определения величины IC50 для антагонистов, 8000 клеток TMHh-12 помещали в каждую лунку 384-луночного планшета, содержащую среду 50% DMEM/F12, содержащую 2% ЭТС. Через 12 ч активировали путь Hh добавлением рекомбинантного белка Shh мыши (экспрессированного в E.coli, 8 мкг/мл) или добавлением агонистов Smo. Исследуемые соединения добавляли в планшет при различной концентрации. Через 48 ч активность люциферазы светляков определяли с использованием системы Bright-Glo™ для определения активности люциферазы (Promega, Madison, WI). Величины IC50 рассчитывали по концентрации соединения, при которой наблюдается снижение люминесцентного сигнала на 50%. Токсичность указанных соединений оценивали с использованием клеток ТМЗ и реагентов CellTiter Glo или линии клеток ТМ3-Luc (клетки ТМЗ, стабильно трансфектированные конститутивным вектором экспрессии люциферазы).
Значение ЕС50 для соединений формулы I предпочтительно составляет менее 500 нМ, более предпочтительно менее 200 нМ.
Определение цитотоксичности
Определение цитотоксичности проводили для сравнения действия соединения по настоящему изобретению на клетки медуллобластомы (клетки Daoy), клетки базальноклеточной карциномы (клетки ТЕ354.Т) и контрольные клетки (нормальные фибробласты человека) с использованием следующей методики:
Клетки Daoy (линия клеток медуллобластомы, АТСС) культивировали в среде Minimum essential medium (Eagle), содержащей 2 мМ L-глутамина и среды Earle BSS, содержащей 1,5 г/л бикарбонат натрия, 0,1 мМ незаменимые аминокислоты, 1,0 мМ пируват натрия и 10% ЭТС при 37°С в атмосфере 5% CO2.
Клетки ТЕ354.Т (АТСС) культивировали в среде Dulbecco, модифицированной среде Eagle, содержащей 4 мМ L-глутамина в ЭТС и 10% ЭТС.
Нормальные фибробластные клетки кожи человека (Clonetics) культивировали в среде Fibroblast Growth Medium (Clonetics).
Каждую из описанных выше линий клеток независимо высеивали в 96-луночные планшеты и культивировали до плотности 5000-10000 клеток в лунке. Соединение по настоящему изобретению при различных концентрациях добавляли в культуры клеток. Через 2 сут жизнеспособность клеток оценивали с использованием набора реагентов Cell Titer-Glo для люминесцентной оценки жизнеспособности клеток (Promega) по методике фирмы-изготовителя. Жизнеспособность клеток оценивали напрямую при измерении люминесцентного сигнала, величину ЕС50 рассчитывали по концентрации соединения, при которой наблюдается снижение сигнала на 50%.
Значение ЕС50 для соединений формулы I предпочтительно составляет менее 500 нМ, более предпочтительно менее 200 нМ.
Специалисту в данной области представляется очевидным, что примеры и варианты осуществления настоящего изобретения, описанные в данном контексте, представлены только для иллюстрации изобретения, и возможны различные модификации или изменения, которые включены в объем настоящего изобретения. Все ссылки, патенты и заявки на выдачу патентов, приведенные в данном описании, включены в данное описание в качестве ссылок.

Claims (13)

1. Соединение формулы I:
Figure 00000026

где Y1 и Y2 независимо выбирают из N и CR10, где R10 выбирают из группы, включающей водород, галоген, C1-С6алкил, галоген(С1-С6)алкил,
R1 выбирают из группы, включающей водород, циано, галоген, C1-С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, C1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, диметиламино, C1-С6алкилсульфанил, диметиламиноэтокси и пиперазинил, замещенный вплоть до 2 радикалов C1-С6алкил,
R2 и R5 независимо выбирают из группы, включающей водород, циано, галоген, C1-С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, C1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси и диметиламино,
R3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, C1-С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, C1-С6алкокси,
или R1 и R5 вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют C5-С10гетероарил,
R6 и R7 независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-С6алкил, C1-С6алкокси и галоген(С1-С6)алкил, при условии, что R6 и R7 оба не означают водород,
R8 выбирают из группы, включающей водород, галоген, C1-С6алкил, C1-С6алкокси и галоген(С1-С6)алкокси,
R9 выбирают из -S(O)2R11, -C(O)R11, -NR12aR12b и -R11, где R11 выбирают из группы, включающей арил, циклоалкил и гетероциклоалкил, R12a и R12b независимо выбирают из C1-С6алкила и гидрокси(С1-С6)алкила,
при этом указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил в составе R9 необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей C1-С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, С1-C6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, С6-С10арил(С0-С4)алкил, C5-С10гетероарил(С0-С4)алкил, С3-С12циклоалкил и С3-С8гетероциклоалкил,
где указанный арилалкильный заместитель в составе R9 необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей галоген, циано, C1-С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, C1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, диметиламино и метилпиперазинил,
а также фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и изомеры указанного соединения.
2. Соединение по п.1, где
Y1 и Y2 выбирают из N и CR10, где R10 выбирают из группы, включающей водород, метил, хлор, фтор, бром и трифторметил,
R6 и R7 независимо выбирают из группы, включающей водород, метил, хлор, фтор, бром, трифторметил и метокси, при условии, что R6 и R7 оба не означают водород, и
R8 выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, метил.
3. Соединение по п.2, где R1 выбирают из группы, включающей циано, хлор, фтор, метил, этил, трет-бутил, пропил, изобутил, изопропил, изопропилокси, бутокси, метокси, диметиламино, этокси, метилсульфанил, трифторметил, трифторметокси и пиперазинил, содержащий в качестве заместителей вплоть до 2 радикалов метил,
R2 и R5 независимо выбирают из группы, включающей водород, хлор, фтор, циано, метил, трифторметил, изопропилокси, метокси, этокси, трифторметокси и диметиламино, а
R3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей водород, хлор, метил, метокси и циано, или R1 и R5 вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют хиноксалинил.
4. Соединение по п.3, где R9 выбирают из группы, включающей
-S(O)2R11, -C(O)R11, -NR12aR12b и -R11, где R11 выбирают из группы, включающей тиоморфолино, сульфономорфолино, сульфаноморфолино, морфолино, циклогексил, фенил, азепан-1-ил, 2-оксопиперазин-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил, пиперидин-1-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, пиперидин-3-ил, пиперазинил, пирролидинил и 1,4-диазепан-1-ил, a R12a и R12b независимо выбирают из изобутила, гидроксиэтила,
где указанный тиоморфолино, сульфономорфолино, сульфаноморфолино, морфолино, циклогексил, фенил, азепан-1-ил, 2-оксопиперазин-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил, пиперидин-1-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, пиперидин-3-ил, пиперазинил, пирролидинил или 1,4-диазепан-1-ил в составе R9 необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей метил, этил, метокси, бензил, тиенилметил, пиридинилметил, бензо[d][1,3]диоксол-6-ил и 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-7-ил,
где указанный фенильный или бензильный заместитель в составе R9 необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей метокси, этокси, метилпиперазинил, метил, трифторметокси, хлор, фтор и трифторметил.
5. Соединение по п.4, которое выбирают из группы, включающей N-(6-((2R,6S)-2,6-диметилморфолино)пиридин-3-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, [4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-циано-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-метокси-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(4-циклогексилфенил)амид 4'-метокси-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-метокси-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(4-циклогексилфенил)амид 4'-диметиламино-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-диметиламино-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3-ил)амид 6-хлор-4'-диметиламинобифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амид 6-хлор-4'-диметиламинобифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-хлор-4'-диметиламинобифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 6-хлор-4'-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3-ил)амид 6-хлор-4'-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-хлор-4'-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амид 6-хлор-4'-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амид 4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3-ил)амид 4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-диметиламино-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3-ил)амид 4'-диметиламино-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амид 4'-диметиламино-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-этокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-метил-4'-метилсульфанилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-диметиламино-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 3'-хлор-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 2',4'-дихлор-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 2'-хлор-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 3'-хлор-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 3',4'-дихлор-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 3'-хлор-6-метил-4'-трифторметилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6,4'-диметилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-этил-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-трет-бутил-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-метил-4'-пропилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-изобутил-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-изопропил-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6,2',6'-триметилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6,2',3'-триметилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-метил-4'-трифторметилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-метил-3'-трифторметибифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-метил-3',5'-бистрифторметилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 3'-изопропокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 3'-этокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 2',6'-диметокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-метил-4'-трифторметоксибифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 6-метил-3'-трифторметоксибифенил-3-карбоновой кислоты,
(4-морфолин-4-илфенил)амид 6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(4-морфолин-4-илфенил)амид 3'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-(2-диметиламиноэтокси)-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(4-морфолин-4-илфенил)амид 3'-диметиламино-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-фтор-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(4-морфолин-4-илфенил)амид 3'-фтор-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(4-морфолин-4-илфенил)амид 2' -фтор-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
4-метил-N-(4-морфолин-4-илфенил)-3-хиноксалин-6-илбензамид,
(4-морфолин-4-илфенил)амид 6-метил-4'-(4-метилпиперазин-1-ил)бифенил-3-карбоновой кислоты,
(4-морфолин-4-илфенил)амид 2' -циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(4-морфолин-4-илфенил)амид 3'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3-ил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(3-фтор-4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(3-хлор-4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(3-бром-4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(3-метил-4-морфолин-4-илфенил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(4-морфолин-4-ил-3-трифторметилфенил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(4-циклогексилфенил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
бифенил-4-иламид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты, (4'-метоксибифенил-4-ил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[4-(4-бензилпиперазин-1-ил)фенил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[4-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-циано-6-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-циано-2-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-циано-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 3'-фтор-4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-изопропокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-бутокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 3'-хлор-4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амид 4'-метокси-6,3'-диметилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амид 4'-циано-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амид 4'-циано-6-фторбифенил-3-карбоновой кислоты,
[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амид 6-бром-4'-цианобифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(4-бензил[1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(4-тиофен-3-илметил [1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3-ил] амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-метокси-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 2-метил-4'-трифторметилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 2-метил-4'-трифторметоксибифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амид 4'-циано-2-фторбифенил-3-карбоновой кислоты,
[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амид 4'-циано-6-трифторметилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(4-пиридин-4-илметил[1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(4-пиридин-3-илметил[1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
{6- [4-(2,6-диметоксибензил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
{6-[4-(2-этоксибензил)-[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(6-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил][1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3-ил)амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
{6-[4-(4-метокси-2,3-диметилбензил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
{6-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(4-пиридин-2-илметил[1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3-ил] амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(4-бензо[1,3]диоксол-4-илметил[1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
{6-[4-(2-трифторметоксибензил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
{6-[4-(2-диметиламинобензил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
{6-[4-(2-хлор-5-трифторметилбензил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
{6-[4-(2,3-дифторбензил)-[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
{6-[4-(2-хлор-4-фторбензил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
{6-[4-(2,6-дифторбензил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амид 2-хлор-4'-цианобифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-трифторметилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 2-хлор-4'-цианобифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-этилбифенил-3-карбоновой кислоты,
{6-[4-(3-фторбензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
{6-[4-(2-трифторметоксибензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
{6-[4-(3-хлорбензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
{6-[4-(4-изобутилбензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-[4-(4-трет-бутилбензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
{6-[4-(7-метоксибензо [1,3]диоксол-5-илметил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(4-бензилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(4-пиридин-3-илметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
{6-[4-(4-дифторметоксибензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
{6-[4-(4-цианобензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(4-хинолин-5-илметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(4-пиридин-4-илметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(4-пиридин-2-илметилупиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
{6-[4-(4-имидазол-1-илбензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
{6-[4-(3-цианобензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
[6-(4-изохинолин-5-илметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,
(R)-2-метил-N-(6-(2-метилморфолино)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид,
4'-циано-2-метил-N-(6-сульфонилморфолинопиридин-3-ил)бифенил-3-карбоксамид,
(S)-4'-циано-2-метил-N-(6-(2-метилморфолино)пиридин-3-ил)бифенил-3-карбоксамид,
(R)-6-хлор-N-(6-(2-метилморфолино)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид,
4'-циано-2-метил-N-(6-сульфинилморфолинопиридин-3-ил)бифенил-3-карбоксамид,
4'-циано-N-(6-(диизобутиламино)пиридин-3-ил)-2-метилбифенил-3-карбоксамид,
4'-циано-N-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-2-метилбифенил-3-карбоксамид,
N-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-2-метил-4'-(трифторметил)бифенил-3-карбоксамид,
N-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид,
N-(2-(бис(2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид,
2-метил-N-(6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид,
N-(5-хлор-6-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиридин-3-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид,
N-(6-((2R,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид,
N-(6-(4-этилпиперазин-1-карбонил)пиридин-3-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид,
2-метил-N-(6-(2-оксопиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид,
2-метил-N-(6-(1-(пиридин-4-илметил)пиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид,
2-метил-N-(6-(2-оксо-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид,
2-метил-N-(6-(1-(пиридин-4-илметил)пиперидин-3-ил)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид и
N-(6-(1-этилпиперидин-3-ил)пиридин-3-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид.
6. (6-азепан-1-ил-пиридин-3-ил)амид 6-метил-[1,1';4',1'']терфенил-3-карбоновой кислоты.
7. Способ ингибирования пути hedgehog в клетке, который заключается в том, что клетка контактирует с соединением по п.1.
8. Способ по п.7, где клетка характеризуется фенотипом с утраченной функцией Ptc, фенотипом с приобретенной функцией hedgehog, фенотипом с приобретенной функцией smoothened или фенотипом с приобретенной функцией Gli.
9. Способ по п.7, где клетка контактирует с антагонистом hedgehog in vivo или in vitro.
10. Способ по п.9, где соединение вводят животному в качестве одного из компонентов комбинированного лечения.
11. Способ по п.10, где заболевание, предназначенное для лечения, выбирают из группы, включающей рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, медуллобластому, базально-клеточный рак и мелкоклеточный рак легких.
12. Способ подавления нежелательной пролиферации клетки, который заключается в том, что клетка контактирует с соединением по п.1.
13. Способ по п.12, где клетку выбирают из клеток рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, медуллобластомы, базально-клеточного рака и мелкоклеточного рака легких.
RU2008147663/04A 2006-05-05 2007-05-04 Соединения и композиции в качестве модуляторов пути hedgehog RU2413718C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79794906P 2006-05-05 2006-05-05
US60/797,949 2006-05-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008147663A RU2008147663A (ru) 2010-06-10
RU2413718C2 true RU2413718C2 (ru) 2011-03-10

Family

ID=38668605

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008147663/04A RU2413718C2 (ru) 2006-05-05 2007-05-04 Соединения и композиции в качестве модуляторов пути hedgehog

Country Status (46)

Country Link
US (2) US8178563B2 (ru)
EP (2) EP2021328B1 (ru)
JP (2) JP4891396B2 (ru)
KR (1) KR101076943B1 (ru)
CN (2) CN102746285B (ru)
AR (2) AR060858A1 (ru)
AU (1) AU2007247860C1 (ru)
BR (1) BRPI0711333B8 (ru)
CA (1) CA2650248C (ru)
CL (1) CL2007001269A1 (ru)
CR (1) CR10399A (ru)
CU (1) CU23760B7 (ru)
CY (1) CY2015054I1 (ru)
DK (1) DK2021328T3 (ru)
EA (1) EA018302B1 (ru)
EC (1) ECSP088860A (ru)
ES (2) ES2422557T3 (ru)
GE (1) GEP20105103B (ru)
GT (1) GT200800237A (ru)
HK (1) HK1127043A1 (ru)
HN (1) HN2008001652A (ru)
HU (1) HUS1500065I1 (ru)
IL (1) IL194818A (ru)
JO (1) JO2883B1 (ru)
LT (1) LTC2021328I2 (ru)
LU (1) LU92883I2 (ru)
MA (1) MA30426B1 (ru)
ME (1) ME00417B (ru)
MX (1) MX2008014190A (ru)
MY (1) MY153574A (ru)
NL (1) NL300790I1 (ru)
NO (3) NO341215B1 (ru)
NZ (1) NZ572362A (ru)
PE (1) PE20080418A1 (ru)
PL (2) PL2363393T3 (ru)
PT (2) PT2363393E (ru)
RU (1) RU2413718C2 (ru)
SG (1) SG172680A1 (ru)
SI (1) SI2021328T1 (ru)
SM (1) SMP200800056B (ru)
SV (1) SV2008003089A (ru)
TN (1) TNSN08437A1 (ru)
TW (1) TWI369352B (ru)
UA (1) UA93548C2 (ru)
WO (1) WO2007131201A2 (ru)
ZA (1) ZA200808962B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2662436C2 (ru) * 2012-10-15 2018-07-26 Эпизайм, Инк. Содержащие заместители бензольные соединения
RU2754536C1 (ru) * 2016-11-16 2021-09-03 Абайд Терапьютикс, Инк. Ингибиторы magl

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA93548C2 (ru) * 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Соединения и композиции kak модуляторы хеджхоговского сигнального пути
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
BR122021010386B1 (pt) * 2007-06-07 2021-08-03 Sun Pharma Global Fze Uso de n-(6-((2r,6s)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi) bifenil-3- carboxamida como moduladores da rota de hedgehog
AU2014280951B2 (en) * 2007-06-07 2016-10-13 Sun Pharmaceutical Industries Limited Biphenylcarboxamide derivatives as hedgehog pathway modulators
AU2008326381B2 (en) * 2007-11-21 2014-10-23 Decode Genetics Ehf Biaryl PDE4 inhibitors for treating inflammation
AU2008345097A1 (en) 2007-12-27 2009-07-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Methods for stereoselective reduction
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US20090281089A1 (en) * 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
US8063043B2 (en) 2008-09-17 2011-11-22 Novartis Ag Salts of N-[6-cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl)pyridine-3-yl]-2-methyl-4′-(trifluoromethoxy)[1,1′-biphenyl]-3-carboxamide
EP2617414A3 (en) * 2008-10-01 2013-11-06 Novartis AG Smoothened antagonism for the treatment of hedgehog pathway-related disorders
WO2010052448A2 (en) * 2008-11-05 2010-05-14 Ucb Pharma S.A. Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
AR077490A1 (es) * 2009-07-21 2011-08-31 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas topicas para el tratamiento de una condicion hiperproliferativa de la piel
CA2769795C (en) 2009-08-05 2020-01-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic transamination of cyclopamine analogs
US20110039850A1 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Mhairi Copland Leukemia Treatment
KR20120107962A (ko) 2009-11-18 2012-10-04 노파르티스 아게 고형 종양 및 다른 악성종양의 치료를 위한 방법 및 조성물
ES2593256T3 (es) 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
WO2012037217A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs
CN101993415B (zh) * 2010-09-15 2013-08-14 北京韩美药品有限公司 作为Hedgehog通路抑制剂的化合物以及包含该化合物的药物组合物及其应用
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103648499B (zh) 2011-01-10 2017-02-15 无限药品股份有限公司 用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式
WO2012166241A1 (en) 2011-06-02 2012-12-06 Novartis Ag Biomarkers for hedgehog inhibitor therapy
EP2734520B1 (en) 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9512106B2 (en) 2012-09-17 2016-12-06 Duke University Smoothened modulators and methods of use thereof
ES2691742T5 (es) 2012-11-01 2022-03-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamiento de cánceres utilizando moduladores de isoformas de PI3 cinasa
AU2013352256A1 (en) 2012-11-29 2015-06-18 Strasspharma, Llc Methods of modulating follicle stimulating hormone activity
CN103910736B (zh) * 2013-01-08 2017-11-17 江苏先声药业有限公司 一类二氢吡喃并嘧啶衍生物及其医药应用
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9192609B2 (en) 2013-04-17 2015-11-24 Hedgepath Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prognostic monitoring of proliferation disorders using hedgehog pathway inhibitors
US20160113932A1 (en) 2013-05-30 2016-04-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2925944C (en) 2013-10-04 2023-01-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015092720A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Novartis Ag Metabolites of sonidegib (lde225)
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
ME03558B (me) 2014-03-14 2020-07-20 Novartis Ag Molekuli anti-lag-3 antiтela i njihove upotrebe
EP4066834A1 (en) 2014-03-19 2022-10-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
SG11201607973XA (en) 2014-03-24 2016-11-29 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd Quinoline derivatives as smo inhibitors
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CU20170052A7 (es) 2014-10-14 2017-11-07 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
KR20170129802A (ko) 2015-03-10 2017-11-27 아두로 바이오테크, 인코포레이티드 ＂인터페론 유전자의 자극인자＂-의존적 신호전달을 활성화하는 조성물 및 방법
US10266523B2 (en) * 2015-03-30 2019-04-23 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Crystaline forms of N-[6-(cis-2,6-dimethylmorpholine-4-yl)pyridine-3-yl]-2-Methyl-4′-(trifluoromethoxy) [1,1′-biphenyl]-3-Methanamide monophosphate, and process of preparation thereof
MX2017015681A (es) 2015-06-04 2018-09-11 Pellepharm Inc Formulaciones topicas para suministrar compuestos inhibidores de hedgehog y uso de los mismos.
CA2987067A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds and methods for treating cancer
SI3317301T1 (sl) 2015-07-29 2021-10-29 Novartis Ag Kombinirane terapije, ki obsegajo molekule protitelesa na LAG-3
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
BR112018008891A8 (pt) 2015-11-03 2019-02-26 Janssen Biotech Inc anticorpos que se ligam especificamente a pd-1 e tim-3 e seus usos
WO2017083216A1 (en) * 2015-11-12 2017-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyanopyridine derivatives as liver x receptor beta agonists, compositions, and their use
JP2019503349A (ja) 2015-12-17 2019-02-07 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子およびその使用
WO2017139497A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 PellePharm, Inc. Hedgehog inhibitor for use in relief of and treatment of pruritus or itching
WO2017163258A1 (en) * 2016-03-22 2017-09-28 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of n-[6-(cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl)pyridine-3-yl]-2- methyl-4'-(trifiuoromethoxy) [1,1' -biphenyi]-3-carboxamide and its polymorphs thereof
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2017223422A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
EP4173639A4 (en) 2020-06-26 2024-03-13 Raqualia Pharma Inc METHOD FOR SELECTING A CANCER PATIENT WITH EFFECT OF COMBINATION THERAPY WITH RETINOID AND CANCER TREATMENT
KR20230153959A (ko) * 2022-04-29 2023-11-07 제일약품주식회사 신규한 pim 키나아제 억제 화합물 및 이의 용도

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2741881B1 (fr) 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques
AU9781098A (en) 1997-10-02 1999-04-27 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US6335459B1 (en) 1998-12-23 2002-01-01 Syntex (U.S.A.) Llc Aryl carboxylic acid and aryl tetrazole derivatives as IP receptor modulators
US20020052343A1 (en) 1999-12-15 2002-05-02 Allen Darin Arthur Salicylamides as serine protease inhibitors
CA2394646A1 (en) 1999-12-17 2001-06-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel purines
US20030187261A1 (en) 2000-01-07 2003-10-02 Libor Havlicek Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
WO2002000216A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol
GB0022438D0 (en) 2000-09-13 2000-11-01 Novartis Ag Organic Compounds
JP2002338537A (ja) 2001-05-16 2002-11-27 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物およびその医薬用途
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
JP2005538975A (ja) 2002-07-03 2005-12-22 アステックス テクノロジー リミテッド ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬としての３−（ヘテロ）アリールメトキシピリジン類およびそれらの類縁体
US20030139427A1 (en) * 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
US7642277B2 (en) 2002-12-04 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
CA2531796A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US20070161582A1 (en) * 2003-08-08 2007-07-12 Dusan Mijikovic Pharmaceutical compositions and methods for metabolic modulation
US7504401B2 (en) * 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
AU2004270733B2 (en) 2003-09-11 2011-05-19 Itherx Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
WO2005030206A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Imclone Systems Incorporated Aryl-1,3-azole derivatives and methods for inhibiting heparnase activity
WO2005033288A2 (en) * 2003-09-29 2005-04-14 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
AR046698A1 (es) 2003-11-11 2005-12-21 Ishihara Sangyo Kaisha Derivado bifenilo o su sal, y pesticida que lo contienen como un ingrediente activo
AU2004308974A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
EP1745041B1 (en) * 2004-04-30 2012-06-20 Genentech, Inc. Quinoxaline inhibitors of the hedgehog signalling pathway
US7683097B2 (en) * 2004-05-27 2010-03-23 Propharmacon Inc. Topoisomerase inhibitors
EA201890903A9 (ru) * 2004-09-02 2021-11-10 Дженентек, Инк. Соединения пиридиловых ингибиторов передачи сигналов белком hedgehog, способ их получения, композиция и способы лечения рака и ингибирований ангиогенеза и сигнального пути hedgehog в клетках на их основе
GB0420719D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US20070054916A1 (en) * 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
FR2876583B1 (fr) 2004-10-15 2007-04-13 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de derives de purines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
WO2006044975A2 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Compass Pharmaceuticals Llc Compositions and their use as anti-tumor agents
GT200500321A (es) 2004-11-09 2006-09-04 Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina kinase.
EP1844003A4 (en) 2005-01-27 2010-09-22 Astrazeneca Ab NEW BIAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF THE P2X7 RECEPTOR
WO2006118914A2 (en) * 2005-04-29 2006-11-09 Children's Medical Center Corporation Methods of increasing proliferation of adult mammalian cardiomyocytes through p38 map kinase inhibition
US8138198B2 (en) 2005-05-18 2012-03-20 Angibaud Patrick Rene Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EP1904047B1 (en) 2005-07-07 2013-01-02 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US8008303B2 (en) * 2005-09-16 2011-08-30 Astrazeneca Ab Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis C
UA93548C2 (ru) * 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Соединения и композиции kak модуляторы хеджхоговского сигнального пути
US20080280891A1 (en) * 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
PE20080948A1 (es) 2006-07-25 2008-09-10 Irm Llc Derivados de imidazol como moduladores de la senda de hedgehog
EP2617423A1 (en) 2006-10-19 2013-07-24 Genzyme Corporation Purine derivatives for the treatment of cystic diseases
DE102006062203A1 (de) 2006-12-22 2008-06-26 Curacyte Discovery Gmbh Substituierte 5H-Pyrimido[5,4-b]indole als Induktoren der Apoptose bei B-CLL Zellen
BR122021010386B1 (pt) 2007-06-07 2021-08-03 Sun Pharma Global Fze Uso de n-(6-((2r,6s)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi) bifenil-3- carboxamida como moduladores da rota de hedgehog
WO2009009041A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
CA2707492A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Amgen Inc. Gamma secretase modulators
WO2009078992A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Amgen Inc. Linear tricyclic compounds as p38 kinase inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2662436C2 (ru) * 2012-10-15 2018-07-26 Эпизайм, Инк. Содержащие заместители бензольные соединения
RU2754536C1 (ru) * 2016-11-16 2021-09-03 Абайд Терапьютикс, Инк. Ингибиторы magl

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007131201A2 (en) 2007-11-15
EA200870504A1 (ru) 2009-04-28
NZ572362A (en) 2010-10-29
NO20085059L (no) 2009-02-04
CA2650248C (en) 2011-11-29
BRPI0711333B8 (pt) 2021-05-25
MX2008014190A (es) 2009-02-04
TW200811132A (en) 2008-03-01
NO341889B1 (no) 2018-02-12
KR20080108343A (ko) 2008-12-12
NO20171395A1 (no) 2017-08-29
JP2012017333A (ja) 2012-01-26
TWI369352B (en) 2012-08-01
CY2015054I2 (el) 2016-12-14
NO341215B1 (no) 2017-09-11
PE20080418A1 (es) 2008-06-09
SI2021328T1 (sl) 2013-08-30
CY2015054I1 (el) 2016-12-14
US8178563B2 (en) 2012-05-15
EP2363393A1 (en) 2011-09-07
EA018302B1 (ru) 2013-07-30
LTPA2015051I1 (lt) 2015-12-15
JP4891396B2 (ja) 2012-03-07
GT200800237A (es) 2009-04-29
IL194818A (en) 2013-12-31
NO2018021I1 (no) 2018-06-28
PT2363393E (pt) 2015-11-19
PL2021328T3 (pl) 2013-08-30
SMAP200800056A (it) 2008-10-29
NL300790I2 (ru) 2016-03-15
TNSN08437A1 (en) 2010-04-14
CN102746285A (zh) 2012-10-24
UA93548C2 (ru) 2011-02-25
GEP20105103B (en) 2010-10-25
JP5603308B2 (ja) 2014-10-08
US20120196849A1 (en) 2012-08-02
US20090203666A1 (en) 2009-08-13
WO2007131201A3 (en) 2008-03-06
EP2021328A2 (en) 2009-02-11
SG172680A1 (en) 2011-07-28
ES2422557T3 (es) 2013-09-12
LU92883I2 (fr) 2016-01-20
CU23760B7 (es) 2012-01-31
ES2552347T3 (es) 2015-11-27
KR101076943B1 (ko) 2011-10-26
ZA200808962B (en) 2009-11-25
ECSP088860A (es) 2008-12-30
NL300790I1 (ru) 2016-03-15
EP2363393B1 (en) 2015-08-12
AU2007247860A1 (en) 2007-11-15
PL2363393T3 (pl) 2016-03-31
JO2883B1 (en) 2015-03-15
SV2008003089A (es) 2010-01-12
AR109423A2 (es) 2018-11-28
CL2007001269A1 (es) 2008-03-14
AR060858A1 (es) 2008-07-16
CU20080202A7 (es) 2011-02-24
JP2009536220A (ja) 2009-10-08
DK2021328T3 (da) 2013-06-24
AU2007247860C1 (en) 2012-01-12
LTC2021328I2 (lt) 2017-06-26
AU2007247860B2 (en) 2011-06-09
CN101437800A (zh) 2009-05-20
CA2650248A1 (en) 2007-11-15
SMP200800056B (it) 2009-11-06
PT2021328E (pt) 2013-06-28
HK1127043A1 (en) 2009-09-18
BRPI0711333B1 (pt) 2020-11-17
HUS1500065I1 (hu) 2016-01-28
IL194818A0 (en) 2009-09-22
RU2008147663A (ru) 2010-06-10
CN102746285B (zh) 2022-01-14
CR10399A (es) 2008-12-03
BRPI0711333A2 (pt) 2011-08-30
MY153574A (en) 2015-02-27
EP2021328B1 (en) 2013-04-03
ME00417B (me) 2011-10-10
MA30426B1 (fr) 2009-05-04
HN2008001652A (es) 2011-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2413718C2 (ru) Соединения и композиции в качестве модуляторов пути hedgehog
CA2688472C (en) Biphenylcarboxamide derivatives as hedgehog pathway modulators
EP1804803A2 (en) Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators
AU2014280951B2 (en) Biphenylcarboxamide derivatives as hedgehog pathway modulators
AU2012202646A1 (en) Biphenylcarboxamide derivatives as hedgehog pathway modulators

Legal Events

Date Code Title Description
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20160215

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20160330

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20180201

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200505

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20210701