JP5639895B2 - 立体選択的還元方法 - Google Patents

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Description

関連出願
本出願は、２００７年１２月２７日に出願されたＵ．Ｓ．特許出願番号１１／９６５，６８８及び、２００７年１２月２７日に出願されたＵ．Ｓ．仮出願番号６１／０１７，１６２の利益（優先権）を主張する（これらの各々は、その全体において引用によって本願に組み込まれるものとする）。
ステロイド性（steroidal）化合物の様な多環化合物は、例えば医薬品として、多種多様の用途を有する。エノン部分（enone moieties）を含むステロイド性化合物において、β還元（β-reduced）化合物、又はα還元（α-reduced）化合物のどちらかを選択的に生成するために、Ｃ‐Ｃ二重結合を立体選択的に還元することが望ましい場合がある。どちらの場合においても、複雑なクロマトグラフィー精製[過程]を省く目的で、立体選択的にＣ‐Ｃ二重結合を還元することは有用である。
本発明は、触媒及び置換ピリジンの存在下で、溶媒中でステロイド性化合物の溶液又は懸濁液を水素ガスで処理する[ステップ]により、ステロイド性化合物のエノンのＣ‐Ｃ二重結合を還元して、βケトン生成物及びαケトン生成物の混合物を生成する方法に関連する。いくつかの場合において、αケトン生成物と比較して、より多くの（excess）βケトン生成物が生成される。本発明は、記載の方法により生成された化合物にも関連する。
［詳細な記載］
１つの視点において、本発明は、ステロイド性化合物のエノンのＣ‐Ｃ二重結合を還元し、βケトン生成物及びαケトン生成物の混合物を生成する方法であって、触媒及び置換ピリジン存在下で、溶媒中で、水素ガスを用いて、ステロイド性化合物の溶液又は懸濁液を処理する[ステップ]を含む方法に関する。いくつかの実施形態において、αケトン生成物と比較して、より多くのβケトン生成物が生成される。例えば、αケトン生成物に対するβケトン生成物の比率（βケトン生成物：αケトン生成物）は、少なくとも、およそ２：１、およそ３：１、およそ５：１、およそ１０：１、およそ２０：１、およそ２５：１、およそ３０：１、およそ４０：１、およそ５０：１、およそ６０：１、およそ７０：１、およそ、８０：１、およそ９０：１、およそ９５：１、又はおよそ９９：１より大きくすることができる。
いくつかの実施形態において、置換ピリジンは、３‐置換ピリジンである。適切な３‐置換ピリジンの例は、３‐ピコリン、３‐メトキシピリジン、３‐エチルピリジン、３‐ｎ‐ブチルピリジン、３‐イソブチルピリジン、３‐ヒドロキシピリジン、３‐アミノピリジン、及び３‐ジメチルアミノピリジンを含む。他の実施形態において、置換ピリジンは、４‐置換ピリジンである（例えば、４‐ピコリン、４‐メトキシピリジン、４‐アミノピリジン、又は４‐ジメチルアミノピリジン）。
いくつかの実施形態において、置換ピリジンが、反応溶媒である（reaction solvent）。他の実施形態において、溶媒は、置換ピリジン以外の溶媒である。還元反応を妨げない任意の溶媒を採用することができ、例えば、[該溶媒は、]エーテル（例えば、ＴＨＦ）、塩素化溶媒（chlorinated solvents）（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン）、及び芳香族（例えば、ベンゼン、トルエン）を含む。更に、１つ以上の溶媒の混合溶液を使用することができる。他の溶媒が使用される場合において、総容量（total volume）に対する置換ピリジンのｖ／ｖパーセンテージは、およそ５％、およそ１０％、およそ１５％、およそ２０％、およそ２５％、およそ３０％、およそ３５％、およそ４０％、およそ４５％、およそ５０％、およそ５５％、およそ６０％、およそ６５％、およそ７０％、およそ７５％、およそ８０％、およそ８５％、およそ９０％、およそ９５％、又はおよそ９９％とすることができる。
適切な水素化触媒は、不均一系触媒及び均一系触媒を含む。均一系触媒の例は、例えば、ニッケル（例えば、ラネーニッケル(Raney nickel)、ニッケルホウ化物(nickel boride)）、パラジウム（例えば、Ｐｄ／Ｃ）、白金（例えば、酸化白金(platinum oxide)）、ロジウム、ルテニウム、又は亜鉛（例えば、酸化亜鉛(zinc oxide)）をベースとする金属触媒を含む。均一系触媒の例は、例えば、ロジウム（例えば、ウイルキンソン触媒(Wilkinson's catalyst)）、ルテニウム、パラジウム、白金、又はコバルトをベースとする金属触媒を含む。エノンの二重結合を還元することが本発明の技術分野において知られる、任意の水素化触媒を採用することができる（例えば、March著, Advanced Organic Chemistry参照）。いくつかの実施形態において、触媒は、パラジウムベース触媒であり、例えば、炭素担持したパラジウム（例えば、５％又は１０％ Ｐｄ／Ｃ）、Ａｌ２Ｏ３担持したパラジウム、炭素担持した水酸化パラジウム（パールマン触媒）、及び、炭素担持したパラジウム‐白金（例えば、炭素担持した４％ Ｐｄ／１％ Ｐｔ）である。適切な水素化触媒は、市販の供給元（例えば、ジョンソン・マッセイ(Johnson Matthey)）から得ることができる。
いくつかの実施形態において、大気圧、又は大気圧に近い状態（すなわち、１気圧）、例えば，バルーン圧（balloon pressure）の下で、水素は反応に適用される。他の実施形態において、例えば、パール（Parr）シェーカー又は類似の装置を使用することによって増加した圧力（例えば、１から５気圧、又はより高い[気圧](greater)）で、水素は反応に適用される。
本発明の方法は、ステロイド性化合物に存在するエノン二重結合の立体選択的な水素化を提供する。ステロイド性化合物は、一般的に、融合４環系コア（fused four-ring system core）を含む。例えば、ステロイド性環系は、６，６，６，５環系（例えば、シクロペンタ[α]-フェナントレン）又は６，６，５，６環系を含むことができ、ここで、各環は、以下に表されるように、Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤと指定される：
Figure 0005639895
また、ステロイド性化合物は、ホモ‐アナログ（homo-analogs）（すなわち、１つ以上の環が追加の炭素を含む）及びノル‐アナログ（nor-analogs）（すなわち、１つ以上の環が１以上少ない炭素を含む）、そして両方の混合物（すなわち、１つ以上の環が追加の炭素を含み、かつ、１つ以上の環がより少ない炭素を含む）を含む。その１つの例は、下記の６，６，５，７環系である：
Figure 0005639895
更に、１つ以上の追加の環が、ステロイド性コアに融合、又は結合できる。このグループ（group）の中に含まれる[もの]には、次の一般的な構造を有するステロイド性アルカロイドがある：
Figure 0005639895

Figure 0005639895
また、ステロイド性化合物は、デス‐アナログ（des-analogs）を含み、これは、４つの融合環の１つを欠く。（例えば、６，６，５環系）。
一般的に、本願発明に従って還元されるエノンは、ステロイド性化合物のＡ環に存在する。ケトンカルボニルは、（原子価が許す限り）Ａ環の任意の炭素に結合することができ、そして１つ以上の二重結合が環の中に存在することができる。例えば、エノンは、以下の立体配置のいずれかを有することができる：
Figure 0005639895
Ａ環を左側にしてステロイド環を表記した場合に（以下に示す様な場合に）、環に結合する原子又は基（group）が該紙面の下方に位置すれば、該原子又は基はαと称され、該紙面の上方に位置すれば、該原子又は基はβと称される：
Figure 0005639895
ステロイド性主鎖における炭素のいずれかは、置換基（substituents）を有することができる。例示的な置換基は、水素、任意的に置換されるアルキル、任意的に置換されるアルケニル、任意的に置換されるアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、任意的に置換されるアルコキシル、任意的に置換されるアミノ、任意的に置換されるアミド、任意的に置換されるアリール、任意的に置換されるヘテロアリール、カルボニル、カルボキシル、任意的に置換されるエーテル、任意的に置換されるチオエーテル、任意的に置換されるアルキルスルホニル、任意的に置換されるアリールスルホニル、任意的に置換されるケトン、任意的に置換されるエステルなどを含む。
ステロイド性化合物は、天然に生じるもの、半合成的な（semi-synthetic）もの、又は全合成的なものであり得る。エノン部分（enone moiety）は、天然に生じるステロイド性化合物（例えば、テストステロン）に存在することができ、又は合成的に導入することができる（例えば、以下に表される様なシクロパミン(cyclopamine)のエノン）：
Figure 0005639895
エノン部分を有するステロイド性化合物の例、又は修飾して、エノン部分を含ませることができるステロイド性化合物の例は、コレスタン、コラン、プレグナン、アンドロスタン、エストランジ（estranges）、プロゲスターゲン（progestagens）、ブラシノステロイド、ブファジエノリド（bufadienolides）、カルデノリド、ククルビタシン、エクジステロイド、サポゲニン、ステロイドアルカロイド、アナボリックステロイド、ウィザステロイド（withasteroids）、胆汁酸、ホルモン性ステロイド（hormonal steroids）（例えば、性ホルモン、コルチコステロイド(corticosteroids)、ニューロステロイド(neurosteroids)）、糖質コルチコイド、鉱質コルチコイドなどを含むが、これらに限定されない。例は、以下の一般的な構造を有する化合物を含む：
Figure 0005639895
Figure 0005639895
本発明に従って還元することができる更なるステロイド性化合物の例は、式Ａの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含む。
Figure 0005639895
（式Ａ中、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ニトロ、アシルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、カルボキシル、ニトリル、スルフェート、‐ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）２、‐Ｘ‐Ｃ（Ｌ）‐Ｒ２１、又は‐Ｘ‐Ｃ（Ｌ）‐Ｘ‐Ｒ２１であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ（ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、又はアラルキル）であり；
Ｌは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル, アルケニル, アルキニル, アリール, シクロアルキル, ヘテロシクロアルキル, アラルキル, アルコキシル, アリールオキシ, アシルオキシ, ハライド, スルフヒドリル, アルキルチオ, アリールチオ, アラルキルチオ, ヒドロキシル, アミノ, アルキルアミノ, アリールアミノ, アシルアミノ,アラルキルアミノ, ヘテロアリール, 又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は、一緒になって二重結合を形成するか、又は式１ｂにより表わされる基を形成し
Figure 0005639895
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、‐ＣＯ２Ｒ２１、‐ＳＯ２Ｒ２１、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２１）、‐［Ｃ（Ｒ２１）２］ｑ‐Ｒ２１、‐［（Ｗ）‐Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、‐［（Ｗ）‐Ｃ（Ｏ）］ｑＲ２１、‐［（Ｗ）‐Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ２１、‐［（Ｗ）‐ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ２１、‐［（Ｗ）‐ＳＯ２］ｑＲ２１、‐［（Ｗ）‐Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２］ｑＲ２１、‐［（Ｗ）‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、‐［（Ｗ）‐Ｏ］ｑＲ２１、‐［（Ｗ）‐Ｎ（Ｒ２１）］ｑＲ２１、又は‐［（Ｗ）‐Ｓ］ｑＲ２１であり（ここで、Ｗはジラジカルであり、かつ、ｑは、１、２、３、４、５、又は６である）；
Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、独立して、Ｈ、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノであるか、又は、Ｒ１５及びＲ１６は、それらが結合する炭素と一緒になって、‐Ｃ（Ｏ）‐、又は‐Ｃ（Ｓ）‐を形成し；
Ｒ１８及び、Ｒ１９は、独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、ハライド、アミド、又はエステルであり；
［前記Ｒ８、下記Ｒ２１及びＲ２５中、］Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであるか、又は、同一の置換基上の任意の２つのＲ２０は、一緒になって、４‐８員環の任意的に置換される環を形成することができ；
［前記Ｒ８、Ｒ１２、前記式１ｂのＺ、及び下記Ｒ２３中、］Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は‐［Ｃ（Ｒ２０）２］ｐ‐Ｒ２５（ｐは、０‐６）であるか、又は、同一の置換基上の任意の２つのＲ２１は、一緒になって、４‐８員の任意的に置換される環を形成することができ；
［前記式１ｂのＺ中、］Ｒ２３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハライド、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、シリルオキシ、ニトリル、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、‐ＣＯ２Ｒ２１、‐ＳＯ２Ｒ２１、及び‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２であり；そして、
［前記Ｒ２１中、］Ｒ２５は、ヒドロキシル、アシルアミノ、‐Ｎ（Ｒ２０）ＣＯＲ２０、‐Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、‐Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２（Ｒ２０）、‐ＣＯＲ２０Ｎ（Ｒ２０）２、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、‐ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、‐Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、‐ＣＯＯＲ２０、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ２１）、‐ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０、‐Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、‐ＯＰ（Ｌ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、‐ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）、又は‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２０）である。）
本発明に従って還元することができる更なるステロイド性化合物の例は、式Ｂの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含む。
Figure 0005639895
（式Ｂ中、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、‐ＯＲ５、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ５、‐ＣＯ２Ｒ５、‐ＳＯ２Ｒ５、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、‐［Ｃ（Ｒ）２］ｑ‐Ｒ５、‐［（Ｗ）‐Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、‐［（Ｗ）‐Ｃ（Ｏ）］ｑＲ５、‐［（Ｗ）‐Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ５、‐［（Ｗ）‐ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ５、‐［（Ｗ）‐ＳＯ２］ｑＲ５、‐［（Ｗ）‐Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２］ｑＲ５、‐［（Ｗ）‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）］ｑＲ５、‐［（Ｗ）‐Ｏ］ｑＲ５、‐［（Ｗ）‐Ｎ（Ｒ）］ｑＲ５、‐Ｗ‐ＮＲ５ ３ ＋Ｘ−、又は‐［（Ｗ）‐Ｓ］ｑＲ５であり；
［前記Ｒ４中、］
各Ｗは、独立して、ジラジカルであり；
各ｑは、独立して１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｘ−は、ハライドであり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は‐［Ｃ（Ｒ）２］ｐ‐Ｒ６（ここで、ｐは、０‐６）であるか、 又は、任意の２つのＲ５は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される０‐３個のヘテロ原子を含む４‐８員の任意的に置換される環を形成でき；
［前記Ｒ５中、］各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシル、‐Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、‐Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、‐Ｎ（Ｒ）ＳＯ２（Ｒ）、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、‐ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、‐ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、‐Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、‐ＣＯＯＲ、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ）、‐ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ、‐Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、‐ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）、‐ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）、又は‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、又はアラルキルである。）
本発明に従って還元することができる化合物の例は、[以下の化合物]及びそれらの医薬的に許容可能な塩を含む：
Figure 0005639895

Figure 0005639895
１つの視点において、本発明は、式ＩＩ及び式ＩＩＩの化合物の混合物、又は式ＩＩ及び式ＩＩＩの化合物の医薬的に許容可能な塩の混合物を生成する方法であって、下記のステップを含むことを特徴とする方法を提供する。
Figure 0005639895
（式ＩＩ及び式ＩＩＩ中、
ｎは、０又は１であり；
Ｒ３０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、‐ＯＲ３１、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、‐ＣＯ２Ｒ３１、‐ＳＯ２Ｒ３１、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）（Ｒ３１）、‐［Ｃ（Ｒ）２］ｑ‐Ｒ３１、‐［（Ｗ）‐Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）］ｑＲ３１、‐［（Ｗ）‐Ｃ（Ｏ）］ｑＲ３１、‐［（Ｗ）‐Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｑＲ３１、‐［（Ｗ）‐ＯＣ（Ｏ）］ｑＲ３、‐［（Ｗ）‐ＳＯ２］ｑＲ３１、‐［（Ｗ）‐Ｎ（Ｒ３１）ＳＯ２］ｑＲ３１、‐［（Ｗ）‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）］ｑＲ３１、‐［（Ｗ）‐Ｏ］ｑＲ３１、‐［（Ｗ）‐Ｎ（Ｒ）］ｑＲ３１、‐Ｗ‐（ＮＲ３１）３ ＋Ｘ−、又は‐［（Ｗ）‐Ｓ］ｑＲ３１であり；
［前記Ｒ３０中、］
Ｗは、それぞれ独立して、アルキレン基であり；
ｑは、それぞれ独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｘ−は、ハライドであり；
Ｒ３１は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又は‐［Ｃ（Ｒ）２］p‐Ｒ３２であるか、又は、任意の２つのＲ３１は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０‐３個のヘテロ原子を含む任意的に置換される４‐８員環を形成し；
［前記Ｒ３１中、］
ｐは、０‐６であり；
各Ｒ３２は、独立して、ヒドロキシル、‐Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、‐Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、‐Ｎ（Ｒ）ＳＯ２（Ｒ）、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、‐ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、‐ＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、‐Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、‐ＣＯＯＲ、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ）、‐ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ、‐Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、‐ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）、‐ＮＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）、又は‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ）であり；そして、
各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、又はアラルキルである。）
［当該生成方法に含まれるステップとは、］触媒及び置換ピリジンの存在下において、溶媒中で、水素ガスを用いて、下記式ＩＶ：
Figure 0005639895
の化合物の溶液もしくは懸濁液、又は式ＩＶの化合物の医薬的に許容可能な塩の溶液もしくは懸濁液を処理するステップである。いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物と比較して、より多くの（excess）式ＩＩの化合物が生成される（例えば、式ＩＩＩの化合物に対する式ＩＩの化合物の比率（式ＩＩの化合物：式ＩＩＩの化合物）は、少なくとも、およそ２：１、およそ３：１、およそ５：１、およそ１０：１、およそ２０：１、およそ２５：１、およそ３０：１、およそ４０：１、およそ５０：１、およそ６０：１、およそ７０：１、およそ８０：１、およそ９０：１、およそ９５：１、又はおよそ９９：１よりも大きい）。置換ピリジンは、３‐置換ピリジンであり得る（例えば、３‐ピコリン、３‐メトキシピリジン、３‐エチルピリジン、３‐ｎ‐ブチルピリジン、３‐イソブチルピリジン、３‐ヒドロキシピリジン、３‐アミノピリジン、又は３‐ジメチルアミノピリジン）。いくつかの実施形態において、溶媒は、置換ピリジンである（例えば、３‐ピコリン）。触媒は、パラジウム触媒であり得る（例えば、炭素担持のパラジウム）。いくつかの実施形態において、ｎは、０であり、すなわち、式ＩＶの化合物は、次の構造を有する：
Figure 0005639895
他の実施形態において、ｎは、１であり、すなわち、式ＩＶの化合物は、次の構造を有する：
Figure 0005639895
いくつかの実施形態において、Ｒ３０は、Ｈであり、すなわち、式ＩＶの化合物は、次の構造のうち１つを有する：
Figure 0005639895
いくつかの実施形態において、式ＩＶ、ＩＩ及び、ＩＩＩの化合物は、次の絶対的な立体化学（absolute chemistry［sic, absolute stereochemistry］）を有する：
Figure 0005639895
他の視点において、本発明は、式Ｖ及びＶＩの化合物の混合物、又は式Ｖ及びＶＩの化合物の医薬的に許容可能な塩の混合物を生成する方法であって、下記のステップを含むことを特徴とする方法を提供する。
Figure 0005639895
［当該生成方法に含まれるステップとは、］パラジウム触媒及び置換ピリジンの存在下において、溶媒中で、水素ガスを用いて、式ＶＩＩ:
Figure 0005639895
の化合物の溶液もしくは懸濁液、又は式ＶＩＩの化合物の医薬的に許容可能な塩の溶液もしくは懸濁液を処理するステップである。いくつかの実施形態において、式ＶＩの化合物と比較してより多くの式Ｖの化合物が生成される（式ＶＩの化合物に対する式Ｖの化合物の比率（式Ｖの化合物：式ＶＩの化合物）は、少なくとも、およそ２：１、およそ３：１、およそ５：１、およそ１０：１、およそ２０：１、およそ２５：１、およそ３０：１、およそ４０：１、およそ５０：１、およそ６０：１、およそ７０：１、およそ８０：１、およそ９０：１、又はおよそ９５：１であり；又は、およそ９９：１よりも大きい）。置換ピリジンは、３‐置換ピリジンであり得る（例えば、３‐ピコリン、３‐メトキシピリジン、３‐エチルピリジン、３‐ｎ‐ブチルピリジン、３‐イソブチルピリジン、３‐ヒドロキシピリジン、３‐アミノピリジン、又は、３‐ジメチルアミノピリジン）。あるいは、置換ピリジンは、４‐置換ピリジンであり得る（例えば、４‐ピコリン、４‐メトキシピリジン、４‐アミノピリジン、又は４‐ジメチルアミノピリジン）。いくつかの実施形態において、溶媒は、置換ピリジンである（例えば、３‐ピコリン）。触媒は、パラジウム触媒であり得る（例えば、炭素担持のパラジウム）。該方法は、酸水溶液（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸（toluenesufonic acid［sic, toluenesulfonic acid］）、クエン酸、安息香酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グルコン酸、乳酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、又は酒石酸）を加える更なるステップ、そして、式Ｖ及び／又はＶＩの化合物の塩を分離する更なるステップを含むことができる。いくつかの実施形態において、式Ｖ及び／又はＶＩの化合物のクエン酸塩が調製され、そして分離される。
他の視点において、本発明の方法は、式ＩＸ及びＸの化合物、そして、[式ＩＸ及びＸの化合物]の混合物を提供する。
Figure 0005639895
（式[ＩＸ及びＸ]中、
Ｘ−は、医薬的に許容可能な酸のコンジュゲートベース（conjugate base）である（例えば、塩化物イオン（ないしは、塩化物）、臭化物イオン（ないしは、臭化物）、硫酸イオン（ないしは、硫酸塩）、メタンスルホン酸イオン（ないしは、メタンスルホン酸塩）又は、クエン酸イオン（ないしは、クエン酸塩））。いくつかの実施形態において、Ｘ−は、クエン酸イオンである。式ＩＸ及びＸの化合物が混合物に存在する場合、式Ｘの化合物と比較してより多くの式ＩＸの化合物が存在し得る。例えば、式Ｘの化合物に対する式ＩＸの化合物の比率（式ＩＸの化合物：式Ｘの化合物）は、少なくとも、およそ２：１、およそ３：１、およそ５：１、およそ１０：１、およそ２０：１、およそ２５：１、およそ３０：１、およそ４０：１、およそ５０：１、およそ６０：１、およそ７０：１、およそ８０：１、およそ９０：１、およそ９５：１、又はおよそ９９：１より大きい[比率]であり得る。
他の視点において、本発明は、式ＸＶの化合物を生成する方法であって、下記のステップ（ａ）〜（ｅ）を含むことを特徴とする方法を提供する。
Figure 0005639895
ステップ（ａ）：式ＩＸの化合物をアミン保護試薬で処理して、式ＸＩの化合物を生成するするステップ。
Figure 0005639895
（式ＩＸ中、Ｘ−は、医薬的に許容可能な塩のコンジュゲートベース（例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、又はクエン酸イオン）である。）
Figure 0005639895
（式ＸＩ中、ＰＧは、アミン保護基(amine protecting group)である。）
ステップ（ｂ）：式ＸＩの化合物を還元剤で処理して、式ＸＩＩのアルコールを生成するステップ
Figure 0005639895
ステップ（ｃ）：式ＸＩＩのアルコールを式ＸＩＩＩのアミンに変換するステップ
Figure 0005639895
ステップ（ｄ）：式ＸＩＩＩのアミンをスルホニル化剤（sulfonylating agent）（例えば、メタンスルホニルクロリド）で処理し、式ＸＩＶのスルホンアミドを生成するステップ


Figure 0005639895
ステップ（ｅ）：式ＸＩＶの化合物のアミンを脱保護し、式ＸＶの化合物を生成するステップ。
保護基（ＰＧ）は、カルバメート（carbamates）（例えば、カルボベンジルオキシ(Cbz)、ｔ‐ブチルオキシカルボニル(BOC)、アリールオキシカルボニル(Alloc)、９‐フルオレニルメチル(9-fluoenylmethyl［sic, 9-fluorenylmethyl］：Fmoc)など）、アミド‐形成基（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなど）、シリル基、及びベンジルを含む、本発明の技術分野において知られる任意の適切なアミン保護基であり得る。適切なアミン保護試薬は、塩化物、酸塩化物、無水物（混合無水物を含む）、及びアミンと反応し保護基を供給する（deliver）他の活性種（activated species）を含む。例は、ＢＯＣ‐Ｃｌ、（ＢＯＣ）２Ｏ、Ｃｂｚ‐Ｃｌ、（Ｃｂｚ）２Ｏ、Ｃｂｚ‐Ｏ‐ベンゾトリアゾール、Ａｌｌｏｃ‐Ｃｌ、（Ａｌｌｏｃ）２Ｏ、Ｆｍｏｃ‐Ｃｌ、（Ｆｍｏｃ）２Ｏ、ベンジルクロリドなどを含む。例えば、Greene著、Protective Groups in Organic Synthesis参照。
ステップ（ｂ）において、還元剤は、ケトンをアルコールに還元する、[本発明の]技術分野において知られる任意の還元剤であり得る。適切な還元剤の例は、ホウ素還元剤（boron reducing agents）（例えば、水素化トリ‐ｓｅｃ‐ブチルホウ素カリウム(potassium tri-sec-butylborohydride)、水素化ホウ素ナトリウム(sodium borohydride)）、及び金属水素化物（metallic hydrides）（例えば、水素化リチウムアルミニウム(lithium aluminum hydride)）を含む。例えば、March著、Advanced Organic Chemistry参照。
ステップ（ｃ）は、以下のステップ（１）〜（３）を含むことができる。
ステップ（１）：アルコールを脱離基（leaving group (LG)）に変換し、式ＸＶＩの化合物を生成するステップ。
Figure 0005639895
（式ＸＶＩ中、ＬＧは、脱離基である。）
ステップ（２）：［ステップ（１）の］次に、式ＸＶＩの化合物をアジド試薬で処理し、式ＸＶＩＩの化合物を生成するステップ
Figure 0005639895
ステップ（３）：式ＸＶＩＩの化合物を還元剤で処理して、式ＸＩＩＩのアミンを形成するステップ。
脱離基（ＬＧ）は、スルホン酸基（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸など）、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ）、又は[本発明の]技術分野において知られる任意の他の適切な脱離基であり得る。脱離基は、対応するスルホニルクロリド（例えば、メタンスルホニルクロリド）、又は酸ハライド（例えば、ＨＢｒ）で処理することにより形成することができる。例えば、March著、Advanced Organic Chemistry参照。
アジド試薬は、例えば、アジ化ナトリウム（ナトリウムアジド）、アジ化カリウム（カリウムアジド）、メタンスルホニルアジド、ｐ‐トルエンスルホニルアジド、ｐ‐アセトアミドベンゼンスルホニルアジド、４‐カルボキシベンゼンスルホニルアジド、ｐ‐ドデシルベンゼンスルホニルアジド、又はトリメチルシリルアジドであり得る。例えば、March著、Advanced Organic Chemistry参照。いくつかの実施形態において、アジド試薬は、アジ化ナトリウムである。
[本発明の]技術分野において知られる任意の適切な還元剤を使用することができ、式ＸＶＩＩの化合物のアジドを、式ＸＩＩＩのアミンに還元する。還元剤の例は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、及びトリフェニルホスフィンを含む。また、アジドは、触媒的水素化（catalytic hydrogenation）によりアミンに還元することができる。例えば、March著、Advanced Organic Chemistry参照。いくつかの実施形態において、トリフェニルホスフィンの使用により、アジドは還元される。
アミン保護基（ＰＧ）は、[本発明の]技術分野において知られる一般的な条件（ないしは、一般的な環境）（conditions）により取り除くことができる。個々の脱保護の条件（ないしは、環境）は、保護基の特性に依存して変化する。例えば、Ｃｂｚ基は、触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ又はパラジウムブラックの様なパラジウム触媒）及び水素ガス、又は他の水素供与体（例えば、シクロヘキセン、１，４‐シクロヘキサジエン、ギ酸）を使用する水素化により取り除くことができる。例えば、Greene著、Protective Groups in Organic Synthesis参照。
式ＩＸの化合物から式ＸＶの化合物の合成における１つ以上のステップの順番（オーダー）の変化が結果的に式ＸＶの化合物の完全なる合成に至る場合には、当該ステップの順番を変更することができる。例えば、アミン保護基（ＰＧ）の導入は、式ＸＶＩＩのアジドを還元して式ＸＩＩＩのアミンを生成するの前の、合成の如何なる時（もしくは、過程）でも生じさせることができる。式ＩＸの化合物を、還元剤で処理し、式ＸＩＩａのアルコールを生成することができる：
Figure 0005639895
その後、式ＸＩＩａの化合物を、アミン保護剤で処理し、式ＸＩＩの化合物を形成し、あるいは、式ＸＩＩａの化合物のアルコール部分を、脱離基に変換し、式ＸＶＩａの化合物を生成することができる：
Figure 0005639895
その後、式ＸＶＩａの化合物をアミン保護剤で処理し、式ＸＶＩの化合物を形成することができる。あるいは、式ＸＶＩａの化合物をアジド試薬で処理し、式ＸＶＩＩａの化合物を生成することができる：
Figure 0005639895
その後、式ＸＶＩＩａの化合物をアミン保護基で処理し、式ＸＶＩＩの化合物を形成することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、式ＸＶの化合物を酸で処理し、式ＸＩＸの化合物を生成するステップを更に含む。
Figure 0005639895
（式[ＸＩＸ]中、Ｘ−は、医薬的に許容可能な酸のコンジュゲートベースである（例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、又はクエン酸イオン）。いくつかの実施形態において、酸は、ＨＣｌであり、そしてＸ−は、塩化物イオンである。）
いくつかの実施形態において、式ＸＶの化合物は、次の絶対的な立体化学(absolute stereochemistry)を有する：
Figure 0005639895
他の実施形態において、本発明の方法は、次の絶対的な立体化学を示す構造を有する化合物の混合物を生成する：
Figure 0005639895
いくつかの場合には、式ＸＶａの化合物は、式ＸＶｂの化合物より多く生成される（例えば、式ＸＶｂの化合物に対する式ＸＶａの化合物の比率（式ＸＶａの化合物：式ＸＶｂの化合物）は、およそ２：１、およそ３：１、およそ５：１、およそ１０：１、およそ２０：１、およそ２５：１、およそ３０：１、およそ４０：１、およそ５０：１、およそ６０：１、およそ７０：１、およそ８０：１、およそ９０：１、およそ９５：１、又は、およそ９９：１よりも大きい）。
他の視点において、本発明は、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、式２ａの化合物又はその医薬的に許容可能な塩との混合物を提供する：
Figure 0005639895
Figure 0005639895
いくつかの実施形態において、式２ａの化合物は、およそ１０％未満、およそ５％未満、およそ２％未満、およそ１％未満、およそ０．５％未満、およそ０．１％未満、又はおよそ０．０１％未満で存在する。
他の視点において、本発明は、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、式２ｂの化合物又はその医薬的に許容可能な塩との混合物を提供する：
Figure 0005639895

Figure 0005639895
いくつかの実施形態において、式２ｂの化合物は、およそ１０％未満、およそ５％未満、およそ２％未満、およそ１％未満、およそ０．５％未満、およそ０．１％未満、又はおよそ０．０１％未満で存在する。
更に、他の視点において、本発明は、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、式２ｃの化合物又はその医薬的に許容可能な塩との混合物を提供する：
Figure 0005639895

Figure 0005639895
いくつかの実施形態において、式２ｃの化合物は、およそ１０％未満、およそ５％未満、およそ２％未満、およそ１％未満、およそ０．５％未満、およそ０．１％未満、又はおよそ０．０１％未満で存在する。
他の視点において、本発明は、式Ｖ及びＶＩの化合物又は式Ｖ及びＶＩの化合物の医薬的に許容可能な塩と、式２ａ、２ｂ、２ｃの化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩の［中の］１つとの混合物を提供する：
Figure 0005639895
いくつかの実施形態において式２ａ、２ｂ、２ｃの化合物は、およそ１０％未満、およそ５％未満、およそ２％未満、およそ１％未満、およそ０．５％未満、およそ０．１％未満、又はおよそ０．０１％未満で存在する。
他の視点において、本発明は、式ＸＶａの化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、式２ａ、２ｂ、２ｃの化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩の中の１つとの混合物を提供する：
Figure 0005639895
いくつかの実施形態において、式２ａ、２ｂ、２ｃの化合物は、およそ１０％未満、およそ５％未満、およそ２％未満、およそ１％未満、およそ０．５％未満、およそ０．１％未満、又はおよそ０．０１％未満で存在する。いくつかの実施形態において、医薬的に許容可能な塩は、塩酸塩である。
用語「ヘテロ原子（heteroatom）」は、炭素又は水素以外の任意の元素（element）の原子を意味する。例示的なヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄を含む。
用語「アルキル」は、飽和脂肪族基を意味し、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む。ある実施形態において、直鎖又は分枝鎖アルキルは、およそ１０個以下の炭素原子を、その主鎖に有する（例えば、直鎖ではＣ１‐Ｃ１０、分枝鎖ではＣ３‐Ｃ１０）。ある実施形態において、直鎖又は分枝鎖アルキルは、およそ６個以下の炭素原子を、その主鎖に有する（例えば、直鎖ではＣ１‐Ｃ６、分枝鎖ではＣ３‐Ｃ６）。シクロアルキルは、それらの環構造におよそ３からおよそ１０個の炭素原子を有し、例えば、その環構造におよそ３、４、５、６又は７個の炭素を有する。アルキル基は、特段の断りの無い限り、１個以上の水素を適切な置換基で置き換えることにより任意的に置換することができる。アルキル基に関する適切な置換基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｎ‐ＣＮ、＝Ｎ‐ＯＲ´、＝ＮＲ´、ＯＲ´、ＮＲ´２、ＳＲ´、ＳＯ２Ｒ´、ＳＯ２ＮＲ´２、ＮＲ´ＳＯ２Ｒ´、ＮＲ´ＣＯＮＲ´２、ＮＲ´ＣＯＯＲ´、ＮＲ´ＣＯＲ´、ＣＮ、ＣＯＯＲ´、ＣＯＮＲ´２、ＯＯＣＲ´、ＣＯＲ´、及びＮＯ２を含み、ここで、各Ｒ´は、独立して、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ２‐Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１‐Ｃ６アシル、Ｃ２‐Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６‐Ｃ１０アリール、Ｃ５‐Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７‐Ｃ１２アリールアルキル、又はＣ６‐Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ´は、ハロ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１‐Ｃ６アシル、Ｃ１‐Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基で任意的に置換することができ、そして、ここで、同一置換基又は隣接する原子上の、２つのＲ´は連結（linked）して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意的に含む３−７員環を形成することができる。
炭素の数に特に断りのない限り、「低級アルキル」は、前記定義の様なアルキル基を意味し、１から６個の炭素原子を主鎖構造に有する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は類似の鎖長を有する。
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、それぞれ、少なくとも１つの二重又は三重結合を含む直鎖もしくは分枝鎖不飽和脂肪族基を意味し、そして二重結合及び三重結合の両方の混合[基]を含むことができる。アルケニル及びアルキニル基は、およそ１０個以下の炭素原子をそれらの主鎖に有する（例えば、直鎖ではＣ２‐Ｃ１０、そして分枝鎖ではＣ４‐Ｃ１０）。ある実施形態において、アルケニル及びアルキニル基は、およそ６個以下の炭素原子をその主鎖に有する（例えば、直鎖ではＣ１‐Ｃ６、そして分枝鎖ではＣ４‐Ｃ６）。アルケニル及びアルキニル基は、アルキル基に関して上述の置換基と同一のものにより、任意的に置換することができる。
用語「アリール」は、０から４個のヘテロ原子を含むことができる５、６、及び７員の単環（single-ring）芳香族基を意味する。アリールの例は、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどを含む。また、ヘテロ原子を環構造に有するアリール基は、「ヘテロアリール」と称される。[単環芳香族基の]芳香環は、１以上の環位置において、前記の様な置換基（例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族もしくは複素芳香族部分（moieties）、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、または同種のもの)で置換することができる。また、用語「アリール」は、融合多環式環系（fused polycyclic ring systems）をも含み、ここで、少なくとも１つの環は芳香族であり、例えば、他の環式環（複数）は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。
用語「アラルキル」は、アリール基（例えば、芳香族又は複素芳香族基）で置換されたアルキル基を意味する。
用語「複素環（heterocycle）」、「ヘテロアリール（heteroaryl）」又は「複素環式基（heterocyclic group）」は、３から１０員環構造を意味し、あるいは、環構造に１から４個のヘテロ原子を含む３から７員の環構造を意味する。また複素環は、多環（polycycles）であり得る。ヘテロシクリル基（heterocyclyl groups）は、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサンテン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン；アゼチジノン及びピロリジノンの様なラクタム；スルタム、スルトンなどを含む。複素環式環は１以上の位置で、前記の様な置換基（例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又は複素芳香族部分、‐ＣＦ３、‐ＣＮ、または同種のもの）で置換することができる。
用語「炭素環」は、環の中の各原子が炭素である、芳香族又は非芳香族環を意味する。
用語「アミン」、「アミノ」及び「アンモニウム」は、非置換型及び置換型のアミンの両方（例えば、以下の一般式により表すことができる部分(moiety)）を意味する。
Figure 0005639895
（この式中、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６１（ここで、Ｒ６１はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又は多環を表し、ｍは０又は１から８の範囲の整数である）を表すか、又はＲ５０及びＲ５１は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、環構造に４から８個までの原子を有する複素環を完成し、当該４から８個までの原子の１個以上は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される追加のヘテロ原子であり得る。）他の実施形態では、Ｒ５０及びＲ５１（及び任意的にＲ５２）は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、又は‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６１を表す。従って、用語「アルキルアミン」は、そこに結合する置換又は非置換アルキルを有する、前記定義の様なアミン基を含む（すなわち、少なくともＲ５０及びＲ５１の１つは、アルキル基である。）
用語「アシルアミノ」は、以下の一般式により表すことができる部分を意味する。
Figure 0005639895
（この式中、Ｒ５０は、前記定義の様な［基］であり、そして、Ｒ５４は、水素、アルキル、アルケニル、又は‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６１を表し、ここで、ｍ及びＲ６１は、前記で定義されるとおりである。）
用語「アミド」は、アミノ置換カルボニル（amino-substituted carbonyl）を意味し、そして、以下の一般式により表すことができる部分を含む。
Figure 0005639895
（この式中、Ｒ５０及びＲ５１は、前記定義の様な[基]である。）本発明における、あるアミドの実施形態は、不安定であり得るイミドを含まないだろう。
用語「アルキルチオ」は、そこに結合した硫黄ラジカルを有する前記定義の様なアルキル基を意味する。ある実施形態において、「アルキルチオ」部分（moiety）は、‐Ｓ‐アルキル、‐Ｓ‐アルケニル、‐Ｓ‐アルキニル、及び‐Ｓ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６１の１つにより表わされ、ここで、ｍ及びＲ６１は前記で定義されるとおりである。代表的なアルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオなどを含む。
用語「カルボキシル」は、以下の一般式により表すことができる様な部分を意味する。
Figure 0005639895
（この式中、Ｘ５０は、結合であるか、酸素又は硫黄を表し、そして、Ｒ５５及びＲ５６は、水素、アルキル、アルケニル、‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６１、又は医薬的に許容可能な塩を表し、Ｒ５６は、水素、アルキル、アルケニル、又は‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６１（ここで、ｍ及びＲ６１は、前記で定義されるとおりである）を表す。Ｘ５０が酸素であり、かつ、Ｒ５５又はＲ５６が水素でない場合、この式は、「エステル」を表す。Ｘ５０が酸素であり、かつ、Ｒ５５が前記定義の様な[基]である場合には、この部分は、本願では、カルボキシル基と称し、特に、Ｒ５５が水素である場合には、この式は、「カルボン酸」を表す。Ｘ５０が酸素であり、かつ、Ｒ５６が水素である場合、この式は、「ホルメート（ないしは、ギ酸エステル、ギ酸イオン、ギ酸塩：formate）」を表す。一般的に、前記式の酸素原子が硫黄により置き換えられる場合には、この式は、「チオールカルボニル基（thiolcarbonyl group）」を表す。Ｘ５０が硫黄であり、かつ、Ｒ５５又はＲ５６が水素でない場合には、この式は、「チオールエステル（thiolester）」を表す。Ｘ５０が硫黄であり、かつ、Ｒ５５が水素である場合には、この式は、「チオールカルボン酸（thiolcarboxylic acid）」を表す。Ｘ５０が硫黄であり、かつ、Ｒ５６が水素である場合には、この式は、「チオールホルメート（thiolformate）」を表す。一方で、Ｘ５０が結合であり、かつ、Ｒ５５が水素でない場合には、この式は、「ケトン」基を表す。Ｘ５０が結合であり、かつ、Ｒ５５が水素である場合には、この式は、「アルデヒド」基を表す。）
用語「カルバモイル」は、‐Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲ´（ここで、Ｒ及びＲ´は、独立してＨ、脂肪族基、アリール基、又はヘテロアリール基である）を意味する。
用語「オキソ」は、カルボニル酸素（＝Ｏ）を意味する。
用語「アルコキシル」又は、「アルコキシ」は、[本発明の]技術分野で認識されており（art-recognized）、そして、そこに結合する酸素ラジカルを有する前記定義の様なアルキル基を意味する。代表的なアルコキシル基は、メトキシ、エトキシ、プロピロキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシなどを含む。「エーテル」は、酸素によって共有的に連結された２つの炭化水素である。従って、アルキルの置換基（［当該］アルキルをエーテルにする置換基）は、‐Ｏ‐アルキル、‐Ｏ‐アルケニル、‐Ｏ‐アルキニル、‐Ｏ‐‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｒ６１（ここで、ｍ及びＲ６１は、前記で定義されるとおりである）の１つにより表わすことができるアルコキシルであるか、当該アルコキシルに類似する。
用語「スルホネート（sulfonate）」は、[本発明の]技術分野で認識されており、そして、次の一般式により表すことができる部分を意味する。
Figure 0005639895
（この式中のＲ５７は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、又はアリールである。）
用語「スルフェート（sulfate）」は、[本発明の]技術分野で認識されており、そして、次の一般式により表すことができる部分を含む。
Figure 0005639895
（この式中のＲ５７は、前記定義の様な[基]である。）
用語「スルホンアミド（sulfonamido）」は、[本発明の]技術分野で認識されており、次の一般式により表すことができる部分を含む
Figure 0005639895
（この式中のＲ５０及びＲ５６は、前記定義の様な[基]である。）
用語「スルファモイル（sulfamoyl）」は、[本発明の]技術分野で認識されており、そして、次の一般式により表すことができる部分を意味する
Figure 0005639895
（この式中のＲ５０及びＲ５１は、前記定義の様な[基]である。）
用語「スルホニル（sulfonyl）」は、[本発明の]技術分野で認識されており、そして、次の一般式により表すことができる部分を意味する。
Figure 0005639895
（この式中のＲ５８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールの１つである。）
用語「スルホキシド（sulfoxido）」は、[本発明の]技術分野で認識されており、そして、次の一般式により表すことができる部分を意味する。
Figure 0005639895
（この式中のＲ５８は、前記定義される[基]である。）
例えば、アルキル、ｍ、ｎなどの各表現の定義は、任意の構造において１回を超えて現れる場合、同じ構造の他の所での定義とは独立であるものとする。
「置換」又は「で置換された」とは、この様な置換が、置換される原子及び置換基の許容される原子価に従い、そしてこの置換が、安定な（例えば、再配列、環化、除去、又は他の反応による様な変換を自然に起こさない）化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解される。
用語「置換された」も同様に、全ての許容可能な有機化合物の置換基を含むことが考えられる。幅広い視点において、この許容可能な置換基は、非環式及び環式の[置換基]、分岐及び非分岐の[置換基]、炭素環式及び複素環式の[置換基]、有機化合物の芳香族及び非芳香族の置換基を含む。例示的な置換基は、例えば、本願において上述の[置換基]を含む。許容可能な置換基は、１つ以上であり、そして、同一又は異なる適切な有機化合物であり得る。本発明においては、ヘテロ原子（例えば、窒素）は、水素置換基、及び／又はヘテロ原子の原子価を満たす本願に記載される有機化合物の任意の許容可能な置換基を有することができる。
値の範囲（range）が本願に記載される場合、[この値の範囲は、]各値及び[この値の]範囲に含まれるサブ範囲（sub-range）を包含するものとする。例えば、「Ｃ１‐６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１‐６、Ｃ１‐５、Ｃ１‐４、Ｃ１‐３、Ｃ１‐２、Ｃ２‐６、Ｃ２‐５、Ｃ２‐４、Ｃ２‐３、Ｃ３‐６、Ｃ３‐５、Ｃ３‐４、Ｃ４‐６、Ｃ４‐５、及びＣ５‐６アルキルを包含するものとする。
本発明は、一般的に記載されており、以下の実施例の参照により、より容易に理解されるであろう。なお、下記の実施例は、単に本発明のある視点及び実施形態を示すために含まれ、本発明を限定するものではない。
実験において、還元生成物がＵＶ活性（UV active）であった場合、この生成物を確認（ないしは、同定）し、β／α比率を、ＨＰＬＣの使用により決定した。一般的なＨＰＬＣ法は、次の通りである：
カラム： シンメトリーＣ１８ ５μｍ カラム（symmetry C18 5um column）、４．６×１５０ｍｍ
溶媒Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水溶液（0.1% aqueous trifluoroacetic acid）
溶媒Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル溶液（0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile）
方法１
Figure 0005639895
シグナル：２１５ｎｍ

方法２
Figure 0005639895
シグナル：２９０ｎｍ
実施例１：ステロイド性エノンの還元
一般的な方法：
ステロイド性エノン（１００ｍｇ）及び炭素に担持された５％パラジウム（5% palladium on carbon）（ジョンソン・マッセイ タイプ Ａ５０３０２３‐５、２０ｍｇ (Johnson Matthey type A503023-5, 20mg)）を反応容器にチャージし（charged）、１ｍＬの溶媒（３‐ピコリン、ピリジン、又はＴＨＦ）を加えた。反応混合溶液を撹拌し、そして、吸引下で脱気することと水素でチャージすることを交互に、３回行った。反応混合溶液を、バルーン圧（balloon-pressure）の水素下で、ＨＰＬＣが、反応が完了したことを示すまで、撹拌した。反応混合溶液をろ過し、そして、ろ液をＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにより分析した。還元生成物がＵＶ活性であった場合において、β／α比率は、各生成物についてのＨＰＬＣ曲線の下の面積（the area under the HPLC curve）を比較することにより決定した（各反応生成物の保持時間(retention time)は、既知の基準(standards)に対して比較した）。還元生成物がＵＶ活性でなかった（例えば、還元されたテストステロン生成物）場合、ＬＣＭＳピークを積分する（integrate）ことにより、β／α比率を決定した。結果を、以下の表１に概説する。

表１
Figure 0005639895
＊シクロパミン エノンは、次の構造を有する：
Figure 0005639895
＊＊テストステロン還元生成物のβ／α比率は、ＬＣＭＳにより決定した。
これら結果は、３‐ピリジン溶媒[である]３‐ピコリンを使用するステロイド性化合物の触媒による還元は、概して、還元生成物のβ／α比率を増加させることを示す。選択性の増加が、プレドニゾン（prednisone）の還元においては見られなかったことが分かった。プレドニゾンの１，２‐エンは、４，５‐エンよりも、２倍近く速く還元されたことが観察された：
Figure 0005639895
最初のエノンの還元の比率の差（ないし相違）は、十分に還元された生成物のβ／α選択性の低下の原因となり得る（そして、プレドニゾンとコルチゾンの間の選択性の相違[の原因ともなり得る]）。
実施例２：溶媒
Figure 0005639895
一般的な方法：
式１の化合物（〜１００ｍｇ）及びデグサ（Degussa） タイプ Ｅ１０１ 炭素に担持した１０％パラジウム（〜２０ｍｇ）を反応容器にチャージし、１ｍＬの溶媒を加えた。反応混合溶液を撹拌し、そして、吸引下で脱気することと水素（バルーン圧）でチャージすることを交互に、３回行った。反応混合溶液をバルーン圧の水素下で、ＨＰＬＣが、反応が完了したことを示すまで撹拌した。反応混合溶液をろ過し、そして、ろ液をＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにより分析した。β／α比率は、各生成物についてのＨＰＬＣ曲線下の面積を比較することにより決定した（各反応生成物の保持時間は、既知の基準に対して比較した）。
結果を、以下の表２に概説する。

表２
Figure 0005639895
これらの結果は、３‐置換ピリジン溶媒（例えば、３‐メトキシピリジン、３‐ピコリン、３‐エチルピリジン）での式１の化合物のエノン二重結合（enone double bond）の還元は、概して、特に、非置換ピリジン及び２‐置換ピリジン溶媒と比較して、還元生成物のβ／α比率を増加させることを示す。また、結果は、異性体（isomeric）ピリジン溶媒の中（among）で（例えば、２‐、３‐、４‐ピコリンの中や、２‐、３‐、４‐メトキシピリジンの中で）、３‐置換ピリジンは、β還元生成物のもっとも良い選択性を提供することも示す。
実施例３：触媒
実験を、式１の化合物を基質として、３‐ピコリンを溶媒として使用し、前記実施例２で記載される様に行った。結果を、以下の表３に概説する。

表３
Figure 0005639895
これら結果は、置換ピリジン溶媒を使用することにより得られたβ選択性の増加は、様々な水素化触媒を採用する場合でも維持されることを示す。
実施例４：共溶媒（Co-solvents）
実験を、純粋な（neat）３‐ピコリン又は１０％ ３‐ピコリン／ＴＨＦ溶液（ｖ／ｖ）（10% solution (v/v) of 3-picoline in THF）で、式１の化合物を基質として使用し、種々のパラジウム触媒を使用して、前記実施例２で記載される様に行った。結果を、以下の表４に概説する。

表４
Figure 0005639895
更なる実験を、純粋な４‐メトキシピリジン（４‐ＯＭｅＰｙ）又は、１０％ ４‐メトキシピリジン／共溶媒溶液（ｖ／ｖ)（a 10% solution (v/v) of 4-methoxypyridine in a co-solvent）において、式１の化合物を基質として使用し、デグサ タイプ Ｅ１０１ １０％ パラジウム（炭素担持）、又はパールマン触媒（水酸化パラジウム(炭素担持)）を使用し、前記実施例２で記載される様に行った。結果を、以下の表５に概説する。

表５
Figure 0005639895
これらの結果は、純粋な置換ピリジンの溶媒としての使用が、概してもっとも高いβ／α生成物比率を生じるものの、置換ピリジンが共溶媒と合併して（in conjunction with）使用される場合でも、β還元生成物が優勢であり続ける（continues to be favored）ことを示す。加えて、これら結果は、共溶媒と水素化触媒の様々な組み合わせが採用される場合でも、β還元生成物が優勢であり続けることを示す。
実施例５：共溶媒
実験を、純粋な４‐メトキシピリジン（４‐ＯＭｅＰｙ）、又は１０％ ４‐メトキシピリジン／共溶媒溶液（ｖ／ｖ）において、式１の化合物を基質として使用し、デグサ タイプ Ｅ１０１ １０％ パラジウム（炭素担持）を触媒として使用し、前記実施例２で記載される様に行った。
結果を、以下の表６に概説する。

表６
Figure 0005639895
これらの結果は、純粋な置換ピリジンの溶媒としての使用は、概してもっとも高いβ／α生成物比率を生じるものの、置換ピリジンが共溶媒と合併して使用される場合でも、β還元生成物が優勢であり続けることを示す。
実施例６：副生成物（Side-products）
式２ａの副生成物は、ピリジン存在下でのＰｄ／Ｃを使用した式１の化合物の還元（物）から、ＨＰＬＣ及びＬＣＭＳにより確認された：
Figure 0005639895
同様に、式２ｂの副生成物及び式２ｃの副生成物は、それぞれ、４‐メトキシピリジン及び３‐ピコリン存在下で、Ｐｄ／Ｃを使用した式１の化合物の還元（物）から確認された
Figure 0005639895
副生成物の形成を研究するために、実験を、式１の化合物を基質として使用し、デグサ タイプ Ｅ１０１ １０％ パラジウム（炭素担持）を触媒として使用しつつ、溶媒を変更し、反応時間を延長して、前記実施例２で記載される様に行った。結果を、以下の表７に概説する（パーセンテージは、ＨＰＬＣにより決定した）。

表７
Figure 0005639895
実施例７：式１の化合物の還元
Figure 0005639895
式１の化合物（４５９ｍｇ）及びジョンソン‐マッセイ ５％ パラジウム（炭素担持）（Ａ５０３０２３−５、１０１ｍｇ）を適切な大きさの多ネック反応容器（multi neck reaction vessel）にチャージした。この容器を窒素でパージ（purged）し、そして３‐ピコリン（２．２ｇ）を溶媒としてチャージした。撹拌を開始し、この容器を、先ず窒素を使用して脱気し、そして次に大気圧の水素下で８時間撹拌した。反応の終了時に、触媒を、０．２ミクロンメディアを通じたろ過によって取り除き、ＡＣＮ（１．４ｍｌ）でリンスした。機械的な撹拌、内部温度プローブ、及び窒素雰囲気を備えたクリーンな（ないし清潔な）反応容器の中で、ろ液及びリンス（液）を合併（combine）した。
クエン酸／水溶液（クエン酸：３．７ｇ、水：９．２ｍｌ）を反応容器に３０℃以下でチャージし、２０℃、次に０℃でクエン酸塩として、溶液から還元された化合物が徐々に結晶化する様にした。結晶化生成物（crystalline product）を吸引ろ過により回収し、水（３．７ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、水和物（３‐５ｗｔ％ 水）として、８９．５％収量（６２２ｍｇ）で、９０：１のβ／α比率で、クエン酸塩を分離した。クエン酸塩は、環境温度で保存中は、白色を維持した。
実施例８：式１の化合物の他の（alternate）還元法
本願で記載する様に、式１の化合物（２０ｇ）を、３‐ピコリン（２００ｍＬ）中で、ジョンソン‐マッセイ ５％ パラジウム（炭素担持）（Ａ５０３０２３、４ｇ）存在下、バルーン圧水素ガスで処理した。反応が７．５時間後に完了したと判断された場合、触媒をろ過により取り除き、そして、フラスコ及びろ過媒体（filtration media）をＴＨＦ（２×５０ｍＬ）でリンスした。この溶液を濃縮し、ＴＨＦを取り除き、そして、５℃の３Ｎ ＨＣｌ（４４０ｍＬ）を加えた。ろ液入りフラスコを、ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）でリンスし、混合溶液のｐＨを３Ｎ ＨＣｌで２．０に調節した。水（２００ｍＬ）を加え、白色沈殿物を形成した。この固形物をビーカーに移し、メチル ｔ‐ブチルエーテル（４００ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３／水溶液（４００ｍＬ）を加えた。有機層を回収し、ろ過し、水層をメチル ｔ‐ブチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。このろ液を濃縮し、７６：１のβ／α比率の固形のフリーベース（free-base）生成物（１７．４２ｇ、８７％）が生じた。
実施例９：塩形成
Ａ．還元生成物の合成
式１の化合物（３０．０ｇ）及びジョンソン‐マッセイ ５％ パラジウム（炭素担持）（Ａ５０３０２３、６．０ｇ）を３０００ｍL丸底フラスコにチャージし、そして３‐ピコリン（１５０ｍＬ）を加えた。撹拌を開始し、そして、このフラスコを吸引下で脱気することと窒素でチャージすることを、３回行った。バルーン圧水素雰囲気を維持しつつフラスコを８時間撹拌した。ＨＰＬＣが、反応が完了していないことを示した場合、０．１ｇの追加の触媒を加え、反応溶液を水素下でさらに１．５時間撹拌した。触媒をろ過により取り除き、このろ液（１６４ｇ）を、塩析の研究（salting study）のために、複数分画（portions）に分割した。
Ｂ．ＨＣｌ塩の形成
アセトニトリル（３．０ｇ）を５．５ｇのろ液に加えた。塩酸（１７ｍＬの３Ｎ 水溶液）を加えた。溶液のｐＨは、１．０であった。水（１０ｇ）を加え、混合溶液を１．５時間撹拌した。固形の沈殿物をろ過（ろ過時間２分５２秒）し、乾燥させ、０．９５ｇ（８７％）の白色固形物を生じた。この塩は、環境温度で保存中に、僅かにピンクに変化した。
Ｃ．ＨＢｒ塩の形成
アセトニトリル（３．０ｇ）を５．５ｇのろ液に加えた。臭化水素酸（２８ｍＬの３Ｎ 水溶液）を加えた。溶液のｐＨは、４．７であった。混合溶液を、１．５時間撹拌した。固形の沈殿物をろ過（ろ過時間１分２０秒）し、乾燥させ、０．９７ｇ（８２％）の白色固形物を生じた。この塩は、環境温度で保存中に、明るい茶色から黒に変化した。
Ｄ．Ｈ２ＳＯ４塩の形成
アセトニトリル（３．０ｇ）を５．５ｇのろ液に加えた。硫酸（１１ｍＬの３Ｎ 水溶液）を加えた。溶液のｐＨは、１．５であった。水（１６ｇ）及び塩化ナトリウム（１．０ｇ）を加え、混合溶液を、固形の沈殿物が形成されるまで撹拌した。固形物をろ過（ろ過時間３分２３秒）し、乾燥させ、１．２ｇ（９７％）の白色固形物を生じた。この塩は、環境温度で保存中に、僅かにピンクに変化した。
Ｅ．メタンスルホン酸塩の形成
アセトニトリル（３．０ｇ）を５．５ｇのろ液に加えた。メタンスルホン酸（１７ｍＬの３Ｎ 水溶液）を加えた。溶液のｐＨは、１．５であった。水（１０ｇ）及び臭化ナトリウム（１．７３ｇ）を加え、混合溶液を固形の沈殿物が形成されるまで撹拌した。固形物をろ過（ろ過時間２分３５秒）し、乾燥させ、１．１ｇ（８３％）の白色固形物を生じた。この塩は、環境温度で保存中に、僅かにピンクに変化した。
実施例７及び９に記載された、種々の塩生成実験の結果を、以下の表８に概説する。

表８
Figure 0005639895
実施例１０：式４２の化合物の合成
Figure 0005639895
再結晶化したシクロパミン（２．０７ｇ）を適切な大きさの反応容器にチャージし、不活性雰囲気下に置いた。ＥｔＯＡｃ（７．６ｇ）、トリエチルアミン（１．５３ｇ）、及び
ＤＭＡＰ（３０７ｍｇ）を逐次的に加えた。懸濁液を４０℃まで温めた。内部温度を４５℃未満に維持しつつ、Ｃｂｚ‐ＯＢｔを３部（three portions）で、９０分かけて加えた。反応混合溶液を４０℃で９０分間撹拌した。メタノール（２６．４ｇ）を徐々に反応混合溶液に加える間、温度を維持した。結果として生じた懸濁液を室温まで冷却し、少なくとも１５時間撹拌した。未精製の生成物をろ過によって回収し、メタノール（５ｇ）でリンスした。白い固形物を吸引下で一定重量まで乾燥させ、ヘプタン（３０．３ｇ）及びトルエン（３．２ｇ）から再結晶化し、式２４ａの化合物（３．０ｇ）を得た。
Figure 0005639895
固形のビス（２,６‐ジメチルフェニル）ヒドロジェンホスフェート（bis(2,6-dimethylphenyl)hydrogenphosphate）、及び式２４ａの化合物を前乾燥し、窒素雰囲気下に置いた。純粋なジエチル亜鉛（７２２ｍｇ）をＤＣＭ（９．０ｇ）が入った適切な大きさの反応容器にチャージした。このホスフェート／ＤＣＭ溶液（DCM solutions of the phosphate）（ホスフェート：１．８３ｇ、ＤＣＭ：１７．９ｇ）、及びＩＰＩ‐３３２６９０（1.34g in 3.6g）を逐次的に２５℃以下で加えた。ジヨードメタン（１．５８ｇ）をチャージし、この反応溶液を２８℃で４‐６時間撹拌した。反応溶液を−４５℃まで冷却し、メタンスルホン酸／ＤＣＭ溶液（メタンスルホン酸：５６６ｍｇ、ＤＣＭ：１．５ｇ）をチャージした。１５分後、モルフォリン（１．７１１ｇ）を加え、この混合溶液をオーバーナイトで室温まで温まる様にした。有機層を２Ｎ ＨＣｌ（２×１３．６ｇ）で２回洗浄し、次に、逐次的に４．８ｗｔ％炭酸ナトリウム（水溶液）、４．８ｗｔ％亜硝酸ナトリウム（水溶液）及び４．８ｗｔ％鹹水（各１３．６ｇ）で洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、４ｇまで濃縮し、イソプロパノール（４ｇ）で希釈した。メタノール（９．３ｇ）を徐々に添加することにより生成物を溶液から結晶化した。メタノールリンス［液］（２．６ｇ）を使用してろ過し、乾燥させ、１．０９ｇの式２４ｂの化合物（７９％の分離収量）を得た。
Figure 0005639895
ジョンソンマッセイ Ｐｄ／Ｃ触媒 Ａ‐３０５０３８‐５（８９０ｍｇ）、次に式２４ｂの化合物（２．２４ｇ）を適切な大きさの反応容器にチャージした。反応容器をＮ２でパージし、トルエン（２１．８ｇ）、及び２‐プロパノール（６．７ｇ）を逐次的に加えた。システムを脱気し、そして窒素雰囲気下に置き、そしてこの工程を水素で繰り返した。このシステムを勢い良く撹拌し、そして水素ブランケット（blanket）を１気圧で４‐５時間維持した。エチレンジアミン（１２．９ｍｇ）をチャージし、そして混合溶液を１５分間撹拌した。触媒を、トルエン：ＩＰＡ（３：１）リンス[液]を使用したろ過によって取り除いた。このろ液及びリンス[液]を濃縮し、溶媒をトルエンに交換した。生成物をトルエン（１９．０ｇ）及びヘプタン（１８．０ｇ）から結晶化し、白色結晶性固形物（１．３４ｇ、９８％収量）として式２４ｃの化合物を得た。
Figure 0005639895
式２４ｃの化合物（６４４ｍｇ）、次にアルミニウム ｔ‐ブトキシド（５２５ｍｇ）、トルエン（８．３４ｇ、１５ボリューム）及び２‐ブタノン（７．８３ｇ、１５ボリューム）を適切な大きさの反応容器にチャージした。フラスコの内容物を、排気／窒素パージ サイクルで脱気し、酸素を取り除き、反応混合溶液を勢い良く撹拌しつつ、７５℃で１６‐１８時間加熱した。反応をロッシェル塩／水溶液（Rochelle's salt）（ロッシェル塩：２．６ｇ、水：１０．３ｇ）の添加によって抑え、混合溶液を勢い良く１時間、４５℃で撹拌した。水性層及び有機層を分画した。トルエン（２．９ｇ）及びＥｔＯＡｃ（２．９ｇ）の混合溶液で水性層を逆抽出した。有機層を合併し、新鮮なロッシェル塩／水溶液（ロッシェル塩：２．６ｇ、水：１０．３ｇ）、次に水（１２．９ｇ）で洗浄した。結果として生じた有機層を硫酸ナトリウム（１．９７ｇ）で乾燥し、ろ過し、そして真空中（in vacuo）で濃縮した。最初にＩＰＡ（６．５ｇ）、次にヘプタン（７．７ｇ）のチャージ及び濃縮溶媒交換を経由して、生成物を結晶化した。濃ヘプタン泥状物（スラリー：slurry）（〜２．７ｇ）をオーバーナイトで撹拌し、固形物をろ過によって回収した。吸引乾燥により式２４ｄの化合物（５５０ｍｇ）を８５％の収量で得た。
Figure 0005639895
式２４ｄのエノン（４５９ｍｇ）及びジョンソン‐マッセイ ５％ パラジウム（炭素担持）（Ａ５０３０２３‐５、１０１ｍｇ）を適切な大きさの多ネック反応容器にチャージした。この容器を窒素でパージし、３‐ピコリン（２．２ｇ）を溶媒としてチャージした。撹拌を開始し、そして、容器を、先ず窒素を使用して脱気し、そして次に大気圧の水素下で８時間撹拌した。反応の終了時に触媒を、０．２ミクロンメディアを通じたろ過によって取り除き、ＡＣＮ（１．４ｍｌ）でリンスした。機械的な撹拌、内部温度プローブ、及び窒素雰囲気を備えたクリーンな反応容器の中で、ろ液及びリンス（液）を合併した。クエン酸／水溶液（クエン酸：３．７ｇ、水：９．２ｍｌ）を反応容器に３０℃以下でチャージし、２０℃次に０℃でクエン酸塩として、溶液から生成物が徐々に結晶化する様にした。結晶性生成物を吸引ろ過によって回収し、水（３．７ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、水和物（３‐５ｗｔ％ 水）として、８９．５％収量（６２２ｍｇ）で、９０：１に近いβ：αの割合で、クエン酸塩である式２４ｅの化合物を分離した。
Figure 0005639895
式２４ｅの化合物（１．５０ｇ）を、２‐メチルテトラヒドロフラン（７．７ｇ）及び１Ｍ 炭酸ナトリウム（９．０ｍｌ）と共に、適切な大きさの反応器にチャージした。添加漏斗（addition funnel）を介してクロロギ酸ベンジル／２‐メチルテトラヒドロフラン溶液（クロロギ酸ベンジル：４５４ｍｇ、２‐メチルテトラヒドロフラン：３００ｍｇ）を加え、反応溶液を１‐２時間、環境温度で撹拌した。反応が完了した場合には、撹拌を止め、層を分離し、そして有機層を水で２回（２×６ｇ）洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム（３ｇ）で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。新鮮な２‐メチルテトラヒドロフラン（６．５ｇ）からの濃縮によって残余の水を更に減らし、無水２‐メチルテトラヒドロフランの溶液として物質（material）を次の反応に移した。
Figure 0005639895
市販の１Ｍ Ｋ‐セレクトリド（登録商標）／ＴＨＦ溶液（1 M K-Selectride（登録商標） in THF）（１．２０ｇ）を乾燥した反応容器に窒素雰囲気下でチャージし、そして無水２‐メチルテトラヒドロフラン（２．１０ｇ）で希釈し、そして−６５℃まで冷却した。次に、 式２４ｆの化合物／２‐メチルテトラヒドロフラン溶液（式２４ｆの化合物：０．４１ｇ、２‐メチルテトラヒドロフラン：１．５ｇ）を徐々に反応容器に加えて、内部温度を−６５℃±５℃にコントロールした。反応溶液を２時間撹拌し、そしておよそ１時間かけて−２０℃まで温め、そして更に１時間撹拌した。低温度で、ＭｅＯＨ（０．３３ｇ）で反応を抑えた。−２０℃で３Ｍ ＮａＯＨ（２．４ｇ）、そして５℃以下で１５％過酸化水素水（１．０４ｇ）を逐次的に添加することによって試薬（reagent）を破壊し、次に、反応溶液をオーバーナイトで、環境温度で撹拌した。次に、層を分離し、そして有機層を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）、０．５Ｍ Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２ｍｌ）、及びＨＣｌでｐＨ３に調節した水（２ｍｌ）で逐次的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム（０．８２ｇ）で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。式２４ｇの生成物（０．４５７ｇ）をＤＣＭ（０．９ｇ）から再濃縮し、次の反応に使用した。
Figure 0005639895
式２４ｇの化合物（１．３６ｇ）を無水ＤＣＭ（１８．１ｇ）で適切な大きさの反応容器にチャージし、不活性雰囲気下に置き、そして−２０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．６１ｍｇ）をチャージし、次に、メタンスルホニルクロリド／無水ＤＣＭ溶液（メタンスルホニルクロリド：３７３ｍｇ、無水ＤＣＭ：３００ｍｇ）を徐々に添加した。反応溶液を１時間、−２０℃で撹拌した。完了した場合、反応を水（１３．６ｇ）で抑え、そして温まる様にした。層を分離し、有機層を２．５ｗｔ％炭酸水素ナトリウム（１３．８ｇ）及び、次に水（１０．９ｇ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム（４ｇ）で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。ｔ‐ブチルメチルエーテル（１０．９ｍｌ）及び次にｌ，３‐ジメチル‐３，４，５，６‐テトラヒドロ‐２（１Ｈ）‐ピリミジノン（ＤＭＰＵ、４．７ｍｌ）のチャージ及び濃縮を経由して、生成溶液を溶媒交換した。ＤＭＰＵ溶液を直接次の反応に使用した。
Figure 0005639895
アジ化ナトリウム（０．７４ｇ）を適切な大きさの反応容器にチャージした。式２４ｈの化合物／ＤＭＰＵ溶液（式２４ｈの化合物：１．４６ｇ、ＤＭＰＵ：５．９ｇ）を反応容器にチャージし、追加のＤＭＰＵ（１．９ｇ）でリンスした。反応全体において窒素スイープ（sweep）を維持しつつ、懸濁液を６０℃まで１５時間加熱した。反応溶液を環境温度まで冷却し、ＭＴＢＥ（１１．７ｇ）で希釈した。有機溶液を２％生理食塩水（３×８ｇ）で３回洗浄し、硫酸ナトリウム（４．４ｇ）で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。生成物をＴＨＦ（６．４ｇ）から濃縮し、直接次の反応に使用した。
Figure 0005639895
未精製の式２４ｉの化合物（１．３４ｇ）をＴＨＦ（１２．６ｇ）で溶解し、そして適切な大きさの反応容器に移した。トリフェニルホスフィン（０．７０ｇ）及び水（０．４４ｇ）をチャージし、そして反応溶液を５５℃まで、１５‐２４時間加熱した。完了したとき、反応溶液を環境温度まで冷却し、硫酸マグネシウム（１．４ｇ）で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。固形物を溶解し、３部（portions）のＤＣＭ（３×９ｇ）から濃縮し、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、試薬ベースの不純物（reagent based impurities）を取り除いた。集めた分画を乾燥状態まで濃縮し、ＤＣＭ（６．８ｇ）に溶解し、そして再び乾燥状態まで濃縮し、次のステップで使用した非晶質の固形物（１．１２ｇ）を得た。
Figure 0005639895
式２４ｊの化合物（１．０９ｇ）を無水ＤＣＭ（１５．８ｇ）で溶解し、適切な大きさの反応容器に移し、窒素雰囲気下に置いた。溶液を０℃まで冷却した。温度を[０℃から]５℃未満の間に維持しつつ、ジイソプロピルエチルアミン（３５７ｍｇ）及び純粋なメタンスルホニルクロリド（０．１６５ｍｌ）を逐次的にチャージした。反応を０．４Ｍ 炭酸水素ナトリウム／水溶液（１１．４ｇ）で抑え、環境温度まで温めた。層を分離し、水性相（phase）をＤＣＭ（５．８ｇ）で逆抽出した。合併（combine）した有機層を硫酸マグネシウム（０．５５ｇ）で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。式２４ｋの生成物を２‐プロパノール（４．０ｇ）に溶解し、それから回収（strip）して、残余のＤＣＭを取り除き、次の反応に直接使用した。
Figure 0005639895
アルドリッチ デグサ（Aldrich Degussa） タイプ Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ １０％ Ｐｄ／Ｃ（２４９ｍｇ）を適切な大きさの反応容器にチャージし、そして窒素雰囲気下に置いた。式２４ｋの化合物／２‐プロパノール溶液（式２４ｋの化合物：１．２４ｇ、２‐プロパノール：９．８ｇ）を反応容器にチャージした。システムを脱気し、そして窒素雰囲気下に置き、そしてその工程を水素で繰り返した。反応溶液を１気圧の水素下で、環境温度で８時間撹拌した。不活性雰囲気を容器に戻し、そして泥状化した触媒／２‐プロパノール溶液（触媒：１２５ｍｇ、２‐プロパノール：０．５ｇ）の２度目のチャージを反応溶液に加えた。反応混合溶液を脱気し、そして窒素雰囲気下に置き、その工程を水素で繰り返した。反応溶液を１気圧の水素下でさらに１５時間、環境温度で撹拌した。完了した時、反応溶液をろ過し、蒸気活性炭（steam activated carbon）（２００ｍｇ）で処理し、そして再びろ過した。溶液を、部分濃縮により乾燥し、反応容器に移し、理論的収量に基づく０．０９Ｍまで無水２‐プロパノールで希釈した。１．２５Ｍ ＨＣｌ／２‐プロパノール溶液（１．６４ｇ）を２０分間かけてチャージした。塩酸塩を穏やかな撹拌で徐々に結晶化し、ろ過により分離した。結晶化物を２‐プロパノール（２．５ｇ）で洗浄し、吸引乾燥し、１：１のＩＰＡ溶媒和化合物として式４２の化合物（９１６ｍｇ、８０％収率）を得た。
本発明の分野における通常の知識を有する人は、ルーチン的な実験方法を上回る［方法］を使用せずに、本願に記載された発明の特異的な実施形態と同等ないし均等の多数の態様（many equivalents）を認識するだろうし、あるいは、確認することができる。その様な同等ないし均等のものが、特許請求の範囲に記載の請求項に包含されるものとする。

Claims (13)

  1. 式Ｖの化合物及び式ＶＩの化合物の混合物：
    Figure 0005639895
    、又は式Ｖの化合物及び式ＶＩの化合物の医薬的に許容可能な塩の混合物を生成する方法であって、
    触媒（該触媒は炭素担持のパラジウムである）及び３−置換ピリジンの存在下において、溶媒中で、水素ガスを用いて、式ＶＩＩ：
    Figure 0005639895
    の化合物の溶液もしくは懸濁液、又は式ＶＩＩの化合物の医薬的に許容可能な塩の溶液もしくは懸濁液を処理するステップを含み、
    αケトン生成物ＶＩに対するβケトン生成物Ｖの比率（βケトン生成物Ｖ：αケトン生成物ＶＩ）が少なくとも３：１であること、
    ことを特徴とする方法。
  2. 式ＶＩの化合物に対する式Ｖの化合物の比率（式Ｖの化合物：式ＶＩの化合物）が、少なくとも１０：１であるか、
    式ＶＩの化合物に対する式Ｖの化合物の比率（式Ｖの化合物：式ＶＩの化合物）が、少なくとも２０：１であるか、
    式ＶＩの化合物に対する式Ｖの化合物の比率（式Ｖの化合物：式ＶＩの化合物）が、少なくとも３０：１であるか、
    式ＶＩの化合物に対する式Ｖの化合物の比率（式Ｖの化合物：式ＶＩの化合物）が、少なくとも４０：１であることを特徴とする請求項１の方法。
  3. 前記３‐置換ピリジンが３‐ピコリンであることを特徴とする請求項１の方法。
  4. 前記溶媒が、置換ピリジンを含むことを特徴とする請求項１の方法。
  5. 前記溶媒が、３‐ピコリンを含むことを特徴とする請求項４の方法。
  6. クエン酸の水溶液を加えるステップそして、式Ｖ及びＶＩの化合物の塩を分離するステップを更に含む請求項１の方法。
  7. 式ＸＶ：
    Figure 0005639895
    の化合物を生成するステップを更に含み、
    以下のステップを含むことを特徴とする請求項６に記載の方法：
    ステップ（ａ）：式ＩＸ（式ＩＸ中Ｘ−はクエン酸イオンである）の化合物をカルボベンジルオキシクロリド（ＣＢｚＣｌ）で処理して式ＸＩの化合物を生成するステップ
    Figure 0005639895

    Figure 0005639895
    (式ＸＩ中、ＰＧは、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）である）；
    ステップ（ｂ）：式ＸＩの化合物を水素化トリ‐ｓｅｃ‐ブチルホウ素カリウムで処理して、式ＸＩＩのアルコールを生成するステップ
    Figure 0005639895
    ステップ（ｃ）：式ＸＩＩのアルコールを式ＸＩＩＩのアミンに変換するステップ
    Figure 0005639895
    ステップ（ｄ）：式ＸＩＩＩのアミンをメシルクロリドで処理し、式ＸＩＶのスルホンアミドを生成するステップ
    Figure 0005639895
    ステップ（ｅ）：式ＸＩＶのスルホンアミドを脱保護し、式ＸＶの化合物を生成するステップ。
  8. 前記ステップ（ｃ）が、以下のステップを含むことを特徴とする請求項７の方法：
    ステップ（１）：前記アルコールをメシラートに変換し、式ＸＶＩの化合物を生成するステップ
    Figure 0005639895
    （式ＸＶＩ中、LGは、メシラートである）；
    ステップ（２）：式ＸＶＩの化合物をアジ化ナトリウムで処理し、式ＸＶＩＩの化合物を生成するステップ
    Figure 0005639895
    ステップ（３）：式ＸＶＩＩの化合物をトリフェニルホスフィンで処理し、式ＸＩＩＩのアミンを形成するステップ。
  9. 触媒存在下で、水素ガスを用いる処理により式ＸＩＶのスルホンアミドを脱保護し、式ＸＶの化合物を形成することを特徴とする請求項７の方法。
  10. 式ＸＶの化合物が、次の絶対的な立体化学を有することを特徴とする請求項７の方法
    Figure 0005639895
  11. 式ＸＶの化合物を塩酸で処理し、式ＸＩＸ：
    Figure 0005639895
    の化合物を生成するステップを更に含み、式ＸＩＸ中、Ｘ−が、Ｃｌ−であることを特徴とする請求項７の方法。
  12. 式Ｖ：
    Figure 0005639895
    の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、式２ｃ：
    Figure 0005639895
    の化合物又はその医薬的に許容可能な塩とを含む混合物を生成する方法であって、
    触媒（該触媒は炭素担持のパラジウムである）及び３−ピコリンの存在下において、溶媒中で、水素ガスを用いて、式ＶＩＩ：
    Figure 0005639895
    の化合物の溶液もしくは懸濁液、又は式ＶＩＩの化合物の医薬的に許容可能な塩の溶液もしくは懸濁液を処理するステップを含む方法。
  13. 式２ｃの化合物が、１％未満で存在することを特徴とする請求項１２の方法。
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