TR201802379T4 - 4,5-epoksimorfinan türevi içeren stabil tablet. - Google Patents
4,5-epoksimorfinan türevi içeren stabil tablet. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201802379T4 TR201802379T4 TR2018/02379T TR201802379T TR201802379T4 TR 201802379 T4 TR201802379 T4 TR 201802379T4 TR 2018/02379 T TR2018/02379 T TR 2018/02379T TR 201802379 T TR201802379 T TR 201802379T TR 201802379 T4 TR201802379 T4 TR 201802379T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- tablet
- granules
- parts
- alkyl
- mannitol
- Prior art date
Links
- QONGLMDHKNFCDX-KBHMWOLSSA-N (4r,4ar,12bs)-1,2,3,4,4a,5,6,7,7a,13-decahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline Chemical class O1C2CCC[C@H]3[C@]4([H])NCC[C@]23C2=C1C=CC=C2C4 QONGLMDHKNFCDX-KBHMWOLSSA-N 0.000 title abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 70
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 44
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 44
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 44
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 44
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 44
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 41
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 41
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 40
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 22
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 21
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 18
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 16
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 7
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 6
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 5
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- RKCNPNLELJQQCQ-WTXDQKIBSA-N C1=CC(O)C23C=4[C@@]56C(O2)([C@@H](O)C=C[C@H]5[C@@H](CC1=4)N(C)CC6)O3 Chemical class C1=CC(O)C23C=4[C@@]56C(O2)([C@@H](O)C=C[C@H]5[C@@H](CC1=4)N(C)CC6)O3 RKCNPNLELJQQCQ-WTXDQKIBSA-N 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 102100025597 Caspase-4 Human genes 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100273284 Homo sapiens CASP4 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 84
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 4
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- MCYYJHPHBOPLMH-UHFFFAOYSA-L disodium;dioxido-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S MCYYJHPHBOPLMH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxycyclopentyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCCC1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JVLBPIPGETUEET-WIXLDOGYSA-O (3r,4r,4as,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-one Chemical compound C([N@+]1(C)[C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@@H]3[C@]4([C@@]2(O)CCC3=O)CC1)C1CC1 JVLBPIPGETUEET-WIXLDOGYSA-O 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229920003115 HPC-SL Polymers 0.000 description 1
- ANMATWQYLIFGOK-UHFFFAOYSA-N Iguratimod Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2OC=C(NC=O)C(=O)C=2C=C1OC1=CC=CC=C1 ANMATWQYLIFGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical group O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003640 drug residue Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- WDQNIWFZKXZFAY-UHFFFAOYSA-M fentin acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1=CC=CC=C1[Sn+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDQNIWFZKXZFAY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical class OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003909 iguratimod Drugs 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002921 methylnaltrexone Drugs 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 229960000858 naltrexone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N sarpogrelate Chemical compound COC1=CC=CC(CCC=2C(=CC=CC=2)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCC(O)=O)=C1 FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005789 sarpogrelate Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
Abstract
Bu buluş, bir 4,5-epoksimorfinan türevinin stabil bir tableti veya bunun farmakolojik olarak kabul edilebilir bir asit ekleme tuzu ile ilgilidir. Ve amacı, etkili bir bileşen olarak bir 4,5-epoksimorfinan türevi veya bunun farmakolojik olarak kabul edilebilir bir asit ekleme tuzunu içeren kararlı bir tablet sağlamaktır.
Description
TARIFNAME
4,5-EPOKSIMORFINAN TÜREVI IÇEREN STABIL TABLET
Bulusun Alani
Bu bulus, bir 4,5-ep0ksimorfinan türevinin stabil bir tableti veya bunun farmakolojik
olarak kabul edilebilir bir asit ekleme tuzu ile ilgilidir.
Teknigin Arka Plani
Mevcut bulusun etkin maddesi olan, Formül (I) ile temsil edilen bir 4,5-epoksimorfinan
türevi (asagida tarif edilecektir) veya farmakolojik olarak kabul edilebilir bir asit
ekleme tuzu, belirgin antipruritik etkiye sahiptir ve asagidakiler gibi kasintiya eslik
eden çesitli hastaliklarda kasinti için terapötik bir ilaç olarak etkili bir bilesik seklinde
açiklanmistir (örnegin, bkz. Patent Belgesi 1). Bununla birlikte, yukarida bahsedilen
4,5-epoksimorfin türevinin isik, sicaklik ve oksijene karsi kimyasal açidan kararsiz
oldugu bilinmektedir ve bu gibi 4,5-epoksimorfin türevlerinin stabilize edilmesi
yöntemi ile ilgili olarak, kararli bir farmasötik bilesimin, bilesimin bir sakkarit(ler) ya da
seker alkol(ler)i ve sodyum tiyosülfat gibi bir antioksidan (bkz. Patent Belgesi 2)
içermesini saglamak suretiyle elde edilebilecegi açiklanmaktadir. Bununla birlikte,
bulus sahipleri, Formül (I) ile temsil edilen 4,5-epoksimorfinan türevinin veya bunun
farmakolojik olarak kabul edilebilir bir asit ekleme tuzunun tablet haline getirilmesini
incelediginde, sodyum tiyosülfat gibi bir antioksidanin eklendigi, geleneksel olarak
bilinen bir stabilizasyon yöntemi sivi bir formda etken maddenin stabilizasyonu için
etkili olmasina ragmen; yöntemin bir tablet için kullanilmasi durumunda
paketlenmemis halde ya da normal bir ambalaj formunda bozunmasi uzun bir süre
boyunca en aza indirilmis olan ve bir tablet olarak yeterli stabiliteyi koruyan bir tablet
elde etmenin zor oldugu ortaya çikarilmistir.
Geleneksel olarak, morfin de dahil olmak üzere çesitli morfin bilesimlerini stabilize
etmek Için bir yöntem olarak, morfine temel bir bilesen ekleme teknigi (örnegin, bkz.
Patent Belgesi 3) ve sodyum tiosülfat veya tokoferol gibi bir antioksidanin nalokson
ile birlestirildigi bir yöntem (örnegin bkz. Patent Belgesi 4), ayrica bir kenetleme
maddesinin ve bir sitrat tampon maddesinin metilnaltreksona eklendigi bir yöntem
(örnegin, bkz. Patent Belgesi 5) ve bir organik asit ile bir selat olusturma maddesinin
naltrekson hidroklorür ile (örnegin bkz. Patent Belgesi 6) harmanlandigi bir yöntem
açiklanmistir. Bununla birlikte, bu raporlarin hiçbiri, stabilizasyonda etkili olan dagitici
ajan türüne ve içerigine iliskin herhangi bir açiklama içermemektedir ve spesifik bir
dagitici ajan, krospovidon veya sodyum karboksimetil nisastasi ile bir tablete
kazandirilan stabilizasyon etkisi ortaya çikmamistir.
Bu arada, laktoz gibi bir sakkarit veya mannitol veya eritritol gibi bir seker alkolünü ve
dagitici ajan olarak krospovidon veya sodyum karboksimetil nisastasi içeren bir tablet
olarak, doza uygunlugun iyilestirilmesi için tasarlanan ve susuz alinabilen agiz içinde
dagilan bir tablet açiklanmistir (örnegin bkz. Patent Belgesi 7). Bununla birlikte, bu tür
raporlarin hepsi, tasima sirasinda bir sorun teskil etmeyen bir seviyede formülasyon
mukavemetiyle birlikte agizda hizli dagilabilme özelligine sahip olan bir tableti sadece
açiklamaktadir ve krospovidon veya sodyum karboksimetil nisastanin sagladigi
stabilizasyon etkisi bildirilmemistir.
Ek olarak, krospovidon veya sodyum karboksimetil nisastayi harmanlayarak bir ilacin
stabilize edilmesi için bir yöntem olarak hizli salim özelligine ulasildigi ve krospovidon
ile sarpogrelat hidroklorür karistirilarak ilaç hidrolizinin bastirildigi (bkz. Patent
Belgesi 8); krospovidon veya sodyum karboksimetil nisastayi iguratimod ile
harmanlayarak hem dagilma özelligi hem de tablet sertligi ve ayni zamanda uzun
süreler boyunca mükemmel depolama kararliligina sahip bir preparatin elde edildigi
(bkz. Patent Belgesi9); ve krospovidonu vitamin ya da benzeri ile harmanlayarak
stabilitenin gelistirildigi bildirilmistir (örnegin bkz. Patent Belgesi 10 ve Patent Disi
Belge 1). Bununla birlikte, ilacin destabilizasyon mekanizmasi ilacin kimyasal
yapisina ve fizyokimyasal özelliklerine büyük ölçüde bagli oldugundan, bu raporlar
mevcut bulusa ait etken maddenin, yani 4, 5-epoksimorfinan türevi veya bunun
farmakolojik olarak kabul edilebilir bir asit ekleme tuzunun stabilitesi bakimindan
hiçbir öneri sunmamaktadir.
Önceki Teknik Belgeleri
Patent Belgeleri
Patent Belgesi 2: WC 99/02158
Patent Belgesi 3: JP 2-160719 A
Patent Belgesi 4: WC 98/35679
Patent Belgesi 7: WC 97/4728?
Patent Disi Belgeler
Patent Disi Belge 1: Volker Buehler, "Kolldon Polyvnylpyrrolidon for the
Agustos 1993'de yayinlandi»
Bulusun Özeti
Bulus Tarafindan Çözülecek Problemler
Mevcut bulusun bir amaci, etkili bir bilesen olarak bir 4,5-epoksimorfinan türevi veya
bunun farmakolojik olarak kabul edilebilir bir asit ekleme tuzunu içeren kararli bir
tablet saglamaktir.
Problemleri Çözmek Için Yöntemler
Paketlenmemis halde ve uzun süreli depolamada kalici stabil bir tablet gelistirmek
için mevcut bulus sahipleri yogun çalismalar sonucunda, formülasyon için kullanilan
yaygin dagitici ajanlar arasinda sadece krospovidon ve sodyum karboksimetil
nisastanin, sodyum tiyosülfat ve bir sakkarit veya seker alkolü ile birlikte mevcut
oldugunda, bir 4,5-epoksimorfinan türevinin veya farmakolojik olarak kabul edilebilir
bir asit ekleme tuzunun bir tablet içinde daha stabil bir sekilde var olmasini ve
böylece mevcut bulusun tamamlanmasini sagladigini bulmustur.
Yani mevcut bulus asagidaki buluslara iliskindir.
(1) etkili bir bilesen olarak, Formül (I) ile temsil edilen bir 4,5-ep0ksim0rfin türevi
(daha sonra açiklanacaktir) veya bunun farmakolojik olarak kabul edilebilir bir asit
ekleme tuzu;
(2) sodyum tiyosülfat;
(3) sakkaritler ve seker alkollerinden olusan gruptan seçilen en az bir eleman; ve
(4) krospovidon, sodyum karboksimetil nisasta veya bunlarin bir karisimi, tablet
içerisinde yukarida belirtilen (4) içerik, yukarida belirtilen etken maddeyi içeren birim
agirlik basina agirlikça % 1 ila % 20 arasindadir.
laktoz, manitol, eritritol ve maltitolden olusan gruptan seçilen en az bir elemandir.
granül haline getirilmis granüllerdir.
ekstrüzyon granülasyonu, karistirma granülasyonu, sprey kurutma veya akiskan
yatak granülasyonu ile üretilir.
etken maddeyi suda ya da farmakolojik olarak kabul edilebilir bir çözücüde çözme ya
da süspansiyon haline getirme ve elde edilen siviyi bahsedilen sakkarit veya seker
alkolüne ekleme adimlarini içeren bir üretim yöntemi ile üretilir.
Bulusun Etkileri
Bir tabletin etkin madde olarak mevcut bulusa ait Formül (I) ile temsil edilen bir 4,5-
epoksimorfinan türevi veya bunun farmakolojik olarak kabul edilebilir bir asit ekleme
tuzunu içermesine ve buna belirlenen bir miktarda krospovidon veya sodyum
karboksimetil nisastanin karistirilmasina izin vererek, üstün bir depolama kararliligina
sahip olan ve üretiminden itibaren uzun bir süre sonra bile oldukça kararli kalmaya
devam eden hizli dagilan bir tablet veya agizda dagilan bir tablet de üretilebilir.
Bu bulusa göre tablet simdi tarif edilecektir. Mevcut bulusa göre tabletin vazgeçilmez
bilesenleri sunlardir:
(1) Formül (I) ile temsil edilen bir 4,5-ep0ksimorfinan türevi (daha sonra
açiklanacaktir) veya bunun farmakolojik olarak kabul edilebilir bir asit ekleme tuzu
(etken madde);
(2) sodyum tiyosülfat;
(3) sakkaritler ve seker alkollerinden olusan gruptan seçilen en az bir eleman; ve
(4) krospovidon, sodyum karboksimetil nisasta veya bunlarin bir karisimi.
Bilesen (4), etken maddenin bulundugu birim agirliga göre agirlikça % 1 ila % 20
arasinda bir miktarda bulunur. Bu tarifnamede kullanildigi haliyle. "etkin maddeyi
ihtiva eden birim" tabiri, preparat içindeki etken madde ile dogrudan temas halinde
olan bir kati bilesen birimine ve film kapli bir tablet durumunda, ilaç stabilitesini
etkileyen önemli bir bölüm olan tabletin çekirdegine isaret eder. Burada kullanilan
etken madde ile dogrudan temas halinde bulunan kati bilesen biriminin agirligina
göre bir agirlik yüzdesi anlamina gelir. (2) ila (4) arasindaki bilesenleri içeren bir
tablet etken maddenin (1) azalmis bir ayrismasina sahiptir ve uzun bir süre sonra bile
etkin maddeyi stabil bir sekilde içerir. Etkin maddenin bir tabletteki kararliligi, örnegin,
tabletin 40 ° C /% 75 bagil nem sarti altinda açik bir durumda birakilmasi, bu
Japonya'daki Ilaç Onayi ve Lisanslama Prosedürleri'nde (2006) açiklanan
hizlandirma kosuludur, ve daha sonra HPLC yöntemi veya benzerleri ile tabletteki
etkin maddenin kalinti oraninin ölçülmesi suretiyle degerlendirilebilir.
Mevcut bulusa göre tabletin vazgeçilmez bileseni (1), asagidaki Formül (I) ile temsil
edilen bir 4,5-epoksimorfinan türevi veya bunun farmakolojik olarak kabul edilebilir bir
asit ekleme tuzudur.
Burada, Formülde (I), kesikli çizgi ve düz bir çizgiden olusan çift çizgi bir çift bagi
veya bir tek bagi temsil eder; R1 Ci-Cs alkil, C4-C7 sikloalkilalkil, Cs-C7
sikloalkenilalkili Ce-Ci2 aril, C7-Cis aralkil, C4-C7 alkenil, allil, Ci-Cs furan-2-ilalkil veya
C1-C5 tiyofen-2-ilalkili temsil eder; R2 hidrojen, hidroksi, nitro, Ci-Cs alkanoiloksi, Ci-
C5 alkoksi, 01-05 alkil veya -NR7R3'i temsil eder; R7 hidrojen veya C1-Cs alkili temsil
eder; R8 hidrojen, Ci-Cs alkil veya -C(=O)R9'u temsil eder; R9 hidrojen, fenil veya C1-
C5 alkili temsil eder; R3 hidrojen, hidroksi, C1-Cs alkanoiloksi veya C1-C5 alkoksiyi
temsil eder; A -N(R4)C(=X)-,-N(R4)C(=X)Y-, -N(R4)- veya -N(R4)802'yi temsil eder-
(burada X ve Y bagimsiz olarak NR4, 8 veya O'yu temsil eder; R4 hidrojen, Ci-Cs
dogrusal veya dalli alkil veya C6-C12 arili temsil eder; ve formüldeki R4 ayni veya farkli
olabilir); B bir valens bagini veya C1-C14 dogrusal veya dalli alkilen (alkilenin istege
bagli olarak Ci-Cs alkoksi, Ci-Cs alkanoiloksi, hidroksi, florür, klorür, bromür, iyodür,
amino, nitro, siyano, triflorometil, triflorometoksi ve fenoksiden meydana gelen
gruptan seçilen en az bir sübstitüentle sübstitüe olmasi, ve 1 ila 3 metilen grubunun
karbonil gruplariyla sübstitüe olmasi sartiyla), Cz-C14 1 ila 3 çift bag içeren ve/veya
üçlü baglar içeren dogrusal veya dalli asiklik doymamis hidrokarbon (asiklik
doymamis hidrokarbonun istege bagli olarak 01-05 alkoksi, Ci-Cs alkanoiloksi,
hidroksi, florür, klorür, bromür, iyodür, amino, nitro, siyano, triflorometil, triflorometoksi
ve fenoksiden meydana gelen gruptan seçilen en az bir sübstitüentle sübstitüe
olmasi, ve 1 ila 3 metilen grubunun karbonil gruplariyla sübstitüe olmasi sartiyla)
veya C1-C14 1 ila 5 tiyoeter baglari, eter baglari ve/veya amino baglari içeren
dogrusal veya dalli doymus veya doymamis hidrokarbonu (bir hetero atomun
dogrudan A'ya baglanmamasi, ve 1 ila 3 metilen grubunun karbonil gruplariyla
sübstitüe olmasi sartiyla) temsil eder; ve R5 hidrojen veya asagida gösterilen bir
temel iskelete sahip bir organik grubu (organik grubun istege bagli olarak Ci-Cs alkil,
C1-C5 alkoksi, C1-C5 alkanoiloksi, hidroksi, florür, klorür, bromür, iyodür, amino, nitro,
siyano, izotiyosiyanato, triflorometil, triflorometoksi ve metilendioksiden meydana
gelen gruptan seçilen en az bir sübstitüentle sübstitüe olmasi sartiyla) temsil eder.
T (CHpmxTonzt 'mâ 5
R5 ile temsil edilen organik gruplar
RP hidrojen, C1-C5 alkil veya 01-05 alkanoildir.
Formül (l) 'de kesik çizgi ve düz çizgiden olusan çift çizgi yukarida tarif edildigi gibi bir
çift bag veya tekli bir bagi temsil eder; bununla birlikte. tercih edilen sekliyle bir tek
bagdir.
Ayrica Formül (I) 'de R1 tercih edilen sekliyle metil, etil, propil, butil, izobutil,
siklopropilmetil, allil, benzil veya fenetildir, daha tercih edilen sekliyle siklopropilmetil
veya allildir.
Tercih edilen sekliyle R2 ve R3 bagimsiz olarak hidrojen, hidroksi, asetoksi veya
metoksidir.
Tercih edilen sekliyle A, -N(R4)C(=O)-, -N (R4)C(= O)O-, -N (R4) - veya -N (R4)802-
bunlar arasinda tercih edilen -N (R4)C(=O) - veya -N (R4)C(= O)O-'dur (burada R4
hidrojen veya C1-C5 dogrusal ya da dallanmis alkili temsil eder).
B'nin C1-Cs dogrusal alkilen, -CH=CH-, -CEC-, -CH20 veya CH28- olmasi tercih edilir
ve bunlar arasinda tercih edilen C1-Ca dogrusal alkilen, -CH=CH- veya -C=C'dir.
Tercih edilen sekliyle R5 hidrojen veya asagida gösterilen bir temel iskelete sahip bir
organik grup olabilir (organik grubun istege bagli olarak Ci-Cs alkil, Ci-Cs alkoksi, Ci-
C5 alkanoiloksi, hidroksi, fluor, klor, brom, iyot, amino, nitro, siyano, izotiyosiyanato,
triflorometil, triflorometoksi ve metilendioksiden olusan gruptan seçilen en az bir
sübstitüentle sübstitüe edilmesi sartiyla).
R5 ile temsil edilen organik gruplar
Rö'in hidrojen olmasi tercih edilir.
Farmakolojik olarak tercih edilen asit ekleme tuz örnekleri, hidroklorik asit tuzu,
sülfürik asit tuzu, nitrik asit tuzu, hidrobromik asit tuzu, hidroiyodik asit tuzu ve fosforik
asit tuzu gibi inorganik asit tuzlarini; asetik asit tuzu, laktik asit tuzu, sitrik asit tuzu,
oksalik asit tuzu, glutarik asit tuzu, malik asit tuzu, tartarik asit tuzu, fumarik asit tuzu,
mandelik asit tuzu, maleik asit tuzu, benzoik asit tuzu ve ftalik asit tuzu asit gibi
organik karboksilik asit tuzlarini; ve metansülfonik asit tuzu, etansülfonik asit tuzu,
benzensülfonik asit tuzu, p-toluensülfonik asit tuzu ve kamforsülfonik asit tuzu gibi
organik sülfonik asit tuzlarini içerir ve bunlar arasinda tercih edilenler hidroklorik asit
tuzu, hidrobromik asit tuzu, fosforik asit tuzu, tartarik asit tuzu, maleik asit tuzu,
metansülfonik asit tuzu ve benzerleridir; bununla birlikte, elbette, farmakolojik olarak
tercih edilen asit ekleme tuzlari bunlarla sinirli degildir.
Mevcut bulusta, Formül (I) ile temsil edilen 4,5-epoksimorfinan türevi veya
farmakolojik olarak kabul edilebilir tuzu olarak özellikle tercih edilenler 17-
(siklopropilmetil)-3,14-ß-dihidroksi-4,50i-epoksi-Gß-[N-metil-trans-3-(3-
furil)akrilamido]morfinan hidroklorik asit tuzu (bundan sonra Bilesik 1 olarak
triflorometilfenil) propiolamido] morfinan hidroklorik asit tuzudur (bundan böyle Bilesik
2 olarak anilacaktir).
(Bilesik 1)
(Bilesik 2]
Bu bulusun tabletindeki tibbi bilesen olan 4,5-ep0ksim0rfinan türevi ya da bunun
farmakolojik olarak kabul edilebilir bir asit ekleme tuzu, örnegin, Japon Patent
üretilebilmektedir.
Mevcut bulusun tabletindeki tibbi bilesen olan 4,5-epoksimorfinan türevi veya bunun
farmakolojik olarak kabul edilebilir bir asit ekleme tuzunun içerigi, terapötik olarak
etkili bir miktarda oldugu sürece özellikle sinirlandirilmamaktadir. Örnegin, 0.01 ila
arasindadir.
Mevcut bulusa göre tabletin vazgeçilmez bileseni (2) sodyum tiyosülfattir. Mevcut
bulusta kullanilan sodyum tiyosülfat olarak, piyasada mevcut olanlardan herhangi biri
kullanilabilir. Sodyum tiyosülfat bir anhidrid veya bir hidrat (pentahidrat) olabilir;
bununla birlikte, tercih edilen sekliyle bir hidrattir. Bunlarin içerigi, etkin maddenin
bulundugu birim agirliga göre agirlikça % 5'den fazla olmadigi sürece herhangi bir
miktar olabilir; bununla birlikte, tercih edilen sekliyle agirlikça % 0.5'den fazla degildir.
Içerigin alt siniri özellikle kisitli degildir; bununla birlikte, etken madde içeren birim
agirlik basina genellikle agirlikça % 0.00001`den az degildir.
Mevcut bulusa göre tabletin vazgeçilmez bileseni (3) sakkaritler ve seker
alkollerinden olusan gruptan seçilen en az bir elemandir. Bu bulusta kullanilan
sakkarit ve / veya seker alkolü olarak, piyasada bulunanlardan herhangi biri
kullanilabilir. Sakkarit ve /veya seker alkolünün örnekleri arasinda patates nisastasi,
sakkaroz, Iaktoz, manitol, eritritol ve maltitol bulunur ve bunlarin arasinda tercih
edilen mannitoldür. Mevcut bulusta, vazgeçilmez bilesen (3) olarak, sakkarit ve seker
alkolü ayri ayri kullanilabilir veya bunlarin ikisi veya daha fazlasi kombinasyon
halinde kullanilabilir. Bunlarin içerigi özellikle kisitli degildir; bununla birlikte, etken
maddeyi ihtiva eden preparatin birim agirligina göre, agirlikça % 75'den az degildir
ve agirlikça % 80'den az olmayan herhangi bir miktar olabilir ve tercih edilen sekliyle
agirlikça % 85'den az degildir, daha tercih edilen sekliyle agirlikça % 90'dan az
degildir. Ayrica kullanilan sakkarit ve /veya seker alkolünün parçacik biçimi özellikle
sinirlandirilmamistir ve granül haline getirilmis granüller, toz, ince toz olabilir; bununla
birlikte tasima avantaji açisindan sakkarit ve / veya seker alkolünün kismen veya
tamamen granül haline getirilmis granül formunda olmasi tercih edilir. Mevcut bulusta
vazgeçilmez bilesen (3) olan sakkarit ve / veya seker alkolü "kismen veya tamamen
granül haline getirilmis granüller biçimindedir" terimi, asagidakilerden herhangi biri
anlamina gelir: mevcut bulusun tabletini, granül haline getirilmis granül formundaki
sakkarit ve /veya seker alkolünün bir kismini veya tamamini diger hammadde(ler) ile
karistirmak suretiyle hazirlamak; ve toz halindeki sakkarit ve / veya seker alkolünün
bir kismini veya tamamini diger hammadde(ler)le (miktarinin bir kismiyla veya
tamamiyla) karistirdiktan sonra, elde edilen karisimi granül haline getirerek buradan,
mevcut bulusun tabletini hazirlamak. Birinci durumda, piyasada bulunan granül haline
getirilmis granül kullanilabilir ya da toz biçiminde sakkarit ve / veya seker alkolünden
hazirlanan granül haline getirilmis granül kullanilabilir. Toz mannitol örnekleri
Roquette Japan KK tarafindan imal edilen PEARLlTOL (tescilli marka) 500'yi içerir.
Bu arada, granül haline getirilmis granül olarak, püskürterek kurutma, ekstrüzyon
granülasyonu, karistirma granülasyonu ve akiskan yatak granülasyonu gibi bilinen
tekniklerden herhangi biri ile üretilen granüller de kullanilabilir. Püskürterek
kurutulmus granüller veya ekstrüzyonla granüle edilmis granüller tercih edilen sekliyle
tablet olusturma problemi olmadigi ve yüksek tablet sertligine ulasilabildigi için
kullanilir. Bilinen mannitol granüllü granüllerin örnekleri, Roquette Japan KK
tarafindan imal edilen püskürterek kurutulmus granül PEARLlTOL (tescilli ticari
marka) 2008D ve ekstrüzyonla granül haline getirilen granül PEARLlTOL (tescilli
marka) 300DC'yi içerir. Ek olarak, sakkarit veya seker alkolünün parçacik çapi küçük
oldugunda, tabletleme problemi kolayca olusur ve parçacik çapi büyük oldugunda,
yüksek tablet sertligine ulasilmasi muhtemel degildir; bu nedenle, örnegin, bir
ortalama parçacik çapi, Japon Farmakopesi 15. Baski'da tarif edilen parçacik boyutu
ölçüm yöntemine uygun olarak ölçülürken 10 um' az olmamalidir ve tercih edilen
sekliyle 30 um'den az olmamali, daha tercih edilen sekliyle 50 um'den daha az
olmamalidir. Bundan baska, parçacik çapinin üst siniri genellikle 3.000 pm'den,
özellikle 1000 um'den büyük degildir; ancak bunlarla sinirli da degildir.
Mevcut bulusa göre tabletin vazgeçilmez bileseni (4), krospovidon, sodyum
karboksimetil nisasta veya bunlarin bir karisimidir. Bu bulusta kullanilan krospovidon
veya sodyum karboksimetil nisasta olarak, piyasada bulunan herhangi bir nisasta
kullanilabilir. Krospovidonun spesifik ticari ürünlerine örnek olarak, BASF tarafindan
imal edilen Kollidon (tescilli ticari marka) CL, CL-M, CL-F ve CL-SF'nin yani sira IPS
Ltd. tarafindan üretilen Polyplasdone XL, XL-10 ve INF-10 verilebilir. Sodyum
karboksimetil nisastanin spesifik ticari ürünlerine örnek olarak Explotab (tescilli ticari
marka) ve JRS tarafindan imal edilen VlVASTAR (tescilli ticari marka), DMV
tarafindan imal edilen Primojel (tescilli ticari marka) ve Roquette Japan KK tarafindan
imal edilen Glycolys (tescilli marka) verilebilir. Krospovidon veya sodyum
karboksimetil nisastanin içerigi (bir karisiminin kullanilmasi durumunda toplam
miktar), yukarida tarif edilen etkili preparat maddesi içeren birim agirlik basina
agirlikça % 1 ila % 20 olabilir. Tabletin kalitesini ve performansini saglamak için,
içerik tercih edilen sekliyle agirlikça % 2 ila 15, daha tercih edilen sekliyle agirlikça %
ila 10 araliginda olabilir.
Bu bulusa göre tablette, yukarda anlatilan (1) ila (4) vazgeçilmez bilesenlerinin yani
sira, kaydirici, lezzet verici ajan veya renk verici ajan gibi farmakolojik olarak kabul
edilebilir bir katki maddesi de gerektigi sekilde ilave edilebilir. Kaydiriciya örnek
olarak magnezyum stearat, kalsiyum stearat, talk, stearik asit, sükroz yag asidi esteri
ve hafif susuz silisik asit verilebilir.
Mevcut bulusa göre tablette, yukarida tarif edilen (1) ila (4) vazgeçilmez bilesenlerine
ilaveten, farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tasiyici, dagitici ajan veya baglama
ajani da gerektigi sekilde ilave edilebilir. Örnegin, ksilitol, sorbitol, düsük oranda
sübstitüe edilmis hidroksipropil selüloz, kristal selüloz, hidroksipropil selüloz, kismen
önceden jelatinlestirilmis nisasta, kroskarmeloz sodyum, karboksimetil selüloz veya
benzerleri de uygun bir sekilde ilave edilebilir.
Mevcut bulusa göre tablet, yukarida tarif edilen vazgeçilmez bilesenler ve rasgele
bilesenler (bir tasiyici olarak rol alanlar da dahil) kullanilarak bilinen bir yönteme
uygun olarak üretilebilir. Burada kullanilan "tablet" terimi, ayni zamanda su ile alinan
dagilabilen tabletleri, ki bunlar son derece çabuk dagilma özelligine sahiptir ve
normal olarak bir dakika içinde intraoral olarak tükürük gibi son derece az miktarda su
içerigi ile dagilabilirler, ve bunlarin yani sira Patricia Van Arnum, "Adving ODT
2007'de yayinlandi)) belgesinde açilanan, agizda dagilabilen tabletleri, ki bunlar
normal olarak dagilir ve 60 saniye içinde su olmadan agizda dagilirlar, kapsar.
Mevcut bulusa göre tablet, yukarida açiklanan etken maddeyi (1) suda veya
farmakolojik olarak kabul edilebilir bir çözücüde dagitma veya süspansiyon haline
getirme ve elde edilen siviyi (çözelti veya süspansiyon) sakarit veya seker alkolüne
ekleme adimlarini içeren bir yas granülasyon yoluyla üretilebilir. Sodyum tiyosülfatin
veya krospovidonun veya sodyum karboksimetil nisastanin ilavesi, gelisigüzel bir
adim ile gerçeklestirilebilir. Örnegin, sodyum tiyosülfat etken maddesi ile birlikte su
veya farmakolojik olarak kabul edilebilir bir çözücü içerisinde dagitilir veya süspanse
edilebilir ve daha sonra sakkarit veya seker alkolüne eklenebilir. Krospovidon ve /
veya sodyum karboksimetil nisastasi etken madde ile birlikte suda veya farmakolojik
olarak kabul edilebilir çözücüde dagitilir veya süspanse edilebilir ve daha sonra
sakkarit veya seker alkolüne eklenebilir. Alternatif olarak, krospovidon ve / veya
sodyum karboksimetil nisastasi, sodyum tiyosülfat ve etkin maddeyi sakkarit veya
seker alkolüne ekledikten ve elde edilen karisimi uygun bir sekilde granül haline
getirme veya boyut seçimine tabi tuttuktan sonra ilave edilebilir. Ayrica, sakkarit veya
seker alkolünün tamami, etkin maddenin ilave edilmesi asamasinda ilave edilebilir
veya bu asamada sakkarit veya seker alkolünün yalnizca bir kismi kullanilabilir, kalan
miktari daha sonraki bir asamada ilave edilebilir.
Yas granülasyonda, yaygin olarak kullanilan bir cihaz kullanilir ve bunlarin örnekleri
akiskan yatakli granüllestiriciler, tamburlu akiskanlastirilmis yatakli granüllestiriciler.
karistirma granüllestiricileri, silindirik ekstrüzyonlu granüllestiriciler ve yas
ekstrüzyonlu granüllestiricileri içerir. Etkin maddenin dagitilmasi veya süspansiyon
haline getirilmesi için çözücü olarak suyun kullanildigi durumlarda akiskan yatakli bir
granüllestirici ve püskürtme ile kurutma yetenegine sahip bir tamburlu
akiskanlastirilmis yatakli granüllestirici uygundur. Ayrica etanol gibi uçucu bir
çözücünün etken maddenin dagitilmasi veya süspansiyon haline getirilmesi için
çözücü olarak kullanildigi durumlarda akiskan yatakli bir granüllestirici, tamburlu
akiskanlastirilmis bir yatakli granüllestirici ve karistirici bir granüllestirici uygundur.
Preparatin karistirilmasina yönelik aparat olarak, yaygin olarak kullanilan bir cihaz
kullanilir ve bunlarin örnekleri V-sekilli karistiricilar, serit karistiricilar ve hava
karistiricilarini içerir.
Sikistirma kaliplama için sik kullanilan bir aparat kullanilir ve bunlarin örnekleri
arasinda tek delikli tabletleme makineleri ve döner tabletleme makineleri bulunur.
Tabletleme isleminde kaliplama basinci özellikle kisitli degildir ve elde edilen tablet,
tabletleme isleminde sorun olusturmayacak kadar bir sertlige sahip oldugu sürece
herhangi bir basinç olabilir. Örnegin, tabletleme basinci 200 ila 10,000 kgf /
cmzarasinda, tercih edilen sekliyle 500 ila 5,000 kgf/ cm2 arasinda ayarlanabilir.
Ilave edilecek kaydirici maddenin miktari özellikle sinirlandirilmamistir; bununla
birlikte, örnegin, magnezyum stearat durumunda, miktar, etkin preparat maddesini
ihtiva eden birim agirliga göre agirlikça yaklasik % 0.1 ila % 5.0, daha tercih edilen
sekliyle % 0.5 ila % 3.0 arasinda bulunur.
Bu bulusa göre elde edilen, Formül (I) ile temsil edilen bir morfin türevi veya etkin
madde olarak farmakolojik olarak bunun kabul edilebilir bir asit ekleme tuzunu içeren
bu tablet, gerektiginde bir kaplama maddesi ilave edilerek kaplanmis bir preparat
haline getirilebilir. Kaplama maddesi olarak, fonksiyonel bir baz, amaca uygun olarak
seçilebilir ve örnegin hidroksipropilmetil selüloz, etil selüloz, karboksimetiletil selüloz
ve bunlarin önceden karistirilmis ürünleri gibi piyasada mevcut olanlardan herhangi
biri kullanilabilir.
Film kaplama islemi için, yaygin olarak kullanilan bir cihaz kullanilir ve film kapli
tabletlerin üretilmesi için bir kap kaplama makinesi uygundur.
Örnekler
Bu bulusun üstün etkilerini açikliga kavusturmak için, mevcut bulus simdi örnekleme
yoluyla açiklanacaktir; bununla birlikte, mevcut bulus, bunlarla sinirli degildir.
Asagidaki örneklerde, püskürtülerek kurutulmus bir mannitol granülü olan
PEARLITOL (tescilli marka) 2008D, mannitolün ekstrüzyonla granül haline getirilmis
bir granülü olan PEARLITOL (tescilli marka) 300DC ve toz halinde mannitol olan
PEARLITOL (tescilli marka) 50C sirasiyla "mannitol SD", "mannitol DC" ve "mannitol
C" olarak kisaltilir (bu ürünlerin hepsi Roquette Japan KK tarafindan üretilmektedir).
Ayrica, "Bilesik 1", yukarida belirtildigi gibi, 17- (siklopropilmetil) -3,14ß-dihidroksi-
4,5d-epoksi-6ß-[N-metil-trans-S- (3-furil) akrilamido] morfinan hidroklorik asit tuzudur.
Mannitol SD, agirlik olarak 126.645 kisim miktarinda (burada "kisim" olarak kisaltilir
ve aksi belirtilmedikçe asagidakiler için ayni sekilde geçerlidir) tartilmistir. Daha
sonra 1 mm açikliklara sahip olan bir elekten elenmis ve harç içine yerlestirilmistir. Bu
sekilde elde edilen granüller, 0.005 kisim Bilesik 1 ve 0.1 kisim sodyum tiosülfat
hidratin (Kokusan Chemical Co., Ltd.) damitilmis su içinde çözündürülmüs bir sprey
çözeltisi buraya püskürtülürken harç içinde 5 dakika karistirilmistir. Elde edilen
karisim, bir sicak hava kurutucusu (PS-212, Espec Corporation) kullanilarak 45 °
C'de 2 saat kurutulmus ve granül haline getirilmis granüller elde edilmistir. Granül
haline getirilmis granüller, bir comil (1978, Powrex Corporation) kullanilarak bir boy
seçimine tabi tutulmus ve
ilave edilmis ve neticede, bir V-sekilli karistirici Tsutsui Scientific Instruments Co.,
Ltd.) kullanilarak 15 dakika karistirilmistir. Bu sekilde elde edilen karisima 0.65 kisim
magnezyum stearat (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) ilave edilmis ve nihai
karisim 5 dakika karistirilmistir. Bu sekilde elde edilen granüller bir tabletleme
makinesi (Correct 19, Kikusui Seisakusho Ltd.) kullanilarak 130 mg'lik bir tablet
haline getirilmistir.
Mannitol SD, 38.475 kisimlik bir miktarda tartilmis, 1 mm açikliklara sahip bir elekten
elenmis ve bir akiskan yatakli granüllestirici (FLO-5, Freund Corporation) içine
yüklenmistir. Damitilmis suda çözünen 0.005 kisim Bilesik 1 ve 0.1 kisim sodyum
tiosülfat hidratin bir sprey çözeltisi, bu sekilde elde edilen granüllere püskürtülmüs ve
granül haline getirilmis granüller elde edilmistir. Granül haline getirilmis granüller,
boyutu seçilen granülleri elde etmek için comil kullanilarak islenmistir. Bu sekilde elde
edilen boyut seçimine tabi tutulmus granüllerin 38.58 kismina, 84.27 kisim mannitol
SD ve 6.5 kisim krospovidon ilave edilmis ve meydana gelen karisim V-sekilli
karistirici kullanilarak 15 dakika karistirilmistir. Bu sekilde elde edilen karisima 0.65
kisim magnezyum stearat (Taihei Chemical lndustrial Co., Ltd.) ilave edilmis ve nihai
karisim 5 dakika karistirilmistir. Bu sekilde elde edilen granüller bir tabletleme
makinesi (Correct 19, Kikusui Seisakusho Ltd.) kullanilarak 130 mg'lik bir tablet
haline getirilmistir.
Bir tablet, Örnek 2'deki boyut seçimine tabi tutulan granüllerin 38.58 kismina mannitol
SD ve krospovidonun sirasiyla 77.77 kisim ve 13 kisimlik bir miktarda ilave edilmesi
disinda, Örnek 2'deki ile ayni sekilde üretilmistir.
Bir tablet, Örnek 2'deki boyut seçimine tabi tutulan granüllerin 38.58 kismina mannitol
SD ve krospovidonun sirasiyla 71.27 kisim ve 19.5 kisimlik bir miktarda ilave
edilmesi disinda, Örnek 2'deki ile ayni sekilde üretilmistir.
Bir tablet, Örnek 1'deki mannitol SD içeriginin 103.245 kisim ve krospovidon
içeriginin 26 kismi olmasi haricinde, Örnek 1'deki ile ayni sekilde üretilmistir.
Mannitol SD, 96.745 kisimlik bir miktarda tartilmis, 1 mm açikliklara sahip bir elekten
elenmis ve bir akiskan yatakli granüllestirici (FLO-5, Freund Corporation) içine
yüklenmistir. Damitilmis suda çözünen 0.005 kisim Bilesik 1 ve 0.1 kisim sodyum
tiosülfat hidratin bir sprey çözeltisi, bu sekilde elde edilen granüllere püskürtülmüs ve
granül haline getirilmis granüller elde edilmistir. Daha sonra, mannitol C, 26 kisimlik
bir miktarda tartilmis, 1 mm açikliklara sahip bir elekten elenmis ve 6.5 kisim
krospovidon ile birlikte bir akiskan yatakli granüllestirici (NMG-3L, Nara Machinery
Co., Ltd.) içine yüklenmistir. Bundan sonra, granülleri üretmek için damitilmis su ilave
edilirken, bu sekilde yüklenen karisim granül haline getirilmistir. Akiskan yatak
granüllestirici ve karistirma granüllestiricisi tarafindan üretilen granül haline getirilmis
granüller sirasiyla boyut seçimine tabi tutulan granülleri elde etmek üzere comil
kullanilarak islenmistir. Böylelikle boyut seçimine tabi tutulan 129.35 kisim granüllere
0.65 kisim magnezyum stearat (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) ilave edilmis ve
meydana gelen karisim 5 dakika karistirilmistir. Bu sekilde elde edilen granüller bir
tabletleme makinesi (Correct 19, Kikusui Seisakusho Ltd.) kullanilarak 130 mg'lik bir
tablet haline getirilmistir.
Bir tablet, Örnek 1'deki manitol SD'nin sirasiyla 96.745 kisim ve 26 kisim miktarinda
farkli dereceli manitoller, manitol DC ve manitol C ile degistirilmesi disinda ve
krospovidon içeriginin 6.5 kisim olmasi disinda Örnek 1'deki ile ayni sekilde
üretilmistir.
Bir tablet, Örnek 1'deki mannitol SD'nin 122.095 kisim miktarinda laktoz (Pharmatose
(tescilli ticari marka) ZOOM, DMV) ile degistirilmesi ve krospovidon ve magnezyum
stearatin içeriginin sirasiyla 6.5 kisim ve 1.3 kisim olmasi disinda Örnek 1'deki ile
ayni sekilde üretilmistir.
Bir tablet, Örnek 1'deki mannitol SD'nin, mannitol SD ve eritritolün içerigi sirasiyla
83.095 kisim ve 39 kisim olacak sekilde kismen eritritol (Nikken Chemical Laboratory
Co., Ltd.) ile yer degistirmesi haricinde ve krospovidon ve magnezyum stearatin
içeriginin sirasiyla 6.5 kisim ve 1.3 kisim olmasi disinda Örnek 1'deki ile ayni sekilde
üretilmistir.
Bir tablet, Örnek 1'deki mannitol SD'nin, mannitol SD ve patates nisastasinin içerigi
sirasiyla 83.095 kisim ve 39 kisim olacak sekilde kismen patates nisastasi (Nippon
Chemical Laboratory Co., Ltd.) ile yer degistirmesi haricinde ve krospovidon ve
magnezyum stearatin içeriginin sirasiyla 6.5 kisim ve 1.3 kisim olmasi disinda Örnek
1'deki ile ayni sekilde üretilmistir.
Bir tablet, Örnek 1'deki mannitol SD'nin 122.095 kisim miktarinda maltitol (toz maltitol
G-3, Towa-Kasei Co., Ltd.) ile degistirilmesi ve krospovidon ve magnezyum stearatin
içeriginin sirasiyla 6.5 kisim ve 1.3 kisim olmasi disinda Örnek 1'deki ile ayni sekilde
üretilmistir.
Bir tablet, Örnek 1'deki mannitol SD`nin 122.095 kisim miktarinda sakkaroz (Suzu
Funmatsu Yakuhin K.K.) ile degistirilmesi ve krospovidon ve magnezyum stearatin
içeriginin sirasiyla 6.5 kisim ve 1.3 kisim olmasi disinda Örnek 1'deki ile ayni sekilde
üretilmistir.
Bir tablet, Örnek 2'deki boyut seçimine tabi tutulan granüllerin 38.58 kismina mannitol
SD ve karboksimetil nisastanin (EXPLOTAB (tescilli marka), JRS Pharma) sirasiyla
88.17 kisim ve 2.6 kisimlik bir miktarda ilave edilmesi disinda, Örnek 2'deki ile ayni
sekilde üretilmistir.
Bir tablet, Örnek 1'deki mannitol SD içeriginin 116.245 kisim ve krospovidon
içeriginin 13 kismi olmasi haricinde, Örnek 1'deki ile ayni sekilde üretilmistir.
Bir tablet, Örnek 1'deki mannitol SD içeriginin 116.245 kisim ve krospovidon
içeriginin, krospovidon ve sodyum karboksimetil nisasta içeriginin her ikisinin de 6.5
kisim olacagi sekilde kismen karboksimetil nisasta ile degistirilmesi disinda Örnek
1'deki ile ayni sekilde üretilmistir.
Karsilastirmali Örnek 1
Bilesik 1'in agirlikça 10 kismi ve kristal selülozun (Avicel (tescilli marka) PH-101,
Asahi Kasei Corporation) 100 kismi standart bir sise içinde tartilmistir. Buna 30 kisim
damitik su ilave edilmis ve meydana gelen karisim bir cam çubukla karistirilmistir. Bu
sekilde elde edilen granülleri kuruttuktan sonra, kurutulmus granüller, tek delikli bir
tabletleme makinesi (RIKEN POWER, Riken Seiki Co., Ltd.) kullanilarak 100 mg'lik
bir tablet haline getirilmistir.
Karsilastirmali Örnek 2
Bir tablet, karsilastirmali Örnek 1'in kristal selülozunun yerine polivinil alkol (PVA EG-
, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) getirilmesi disinda, Karsilastirmali
Örnek 1 ile ayni sekilde üretilmistir.
Karsilastirmali Örnek 3
Bir tablet, karsilastirmali Örnek 1'in kristal selülozunun hidroksipropil selüloz (HPC-L
(tescilli ticari marka), Nippon Soda Co., Ltd.) ile degistirilmesi haricinde,
Karsilastirmali Örnek 1'deki ile ayni sekilde üretilmistir.
Karsilastirmali Örnek 4
Bir tablet, karsilastirmali Örnek 1`in kristal selülozunun kroskarmeloz sodyum ile
degistirilmesi disinda (Ac-di-sol (tescilli ticari marka), FMC Bio Polymer) (bundan
sonra, Ac-di-sol olarak kisaltilmistir), Karsilastirmali Örnek 1'deki ile ayni sekilde
üretilmistir.
Karsilastirmali Örnek 5
Bir tablet, Karsilastirmali Örnek 1'deki kristal selülozun, karmeloz kalsiyum (CMC-Ca
ile degistirilmesi haricinde Karsilastirmali Örnek 1'dekier ayni sekilde üretilmistir.
Karsilastirmali Örnek 6
Bir kati preparat, WO belgesinde tarif edilen teknik
uyarinca üretilmistir. Laktoz ve kristal selüloz, sirasiyla 49.91 kisim ve 26.4 kisimlik
bir miktarda tartilmis ve akiskan yatakli granüllestiriciye yüklenmistir. Damitilmis suda
çözünen 0.01 kisim Bilesik 1 ve 0.08 kisim sodyum tiosülfat hidrat ve 3.2 kisim
hidroksipropil selülozun (HPC-SL (tescilli marka), Nippon Soda Co., Ltd.) bir sprey
çözeltisi, bu sekilde elde edilen granüllere püskürtülmüs ve granül haline getirilmis
granüller elde edilmistir. Granül haline getirilmis granüller, boyutu seçilen granülleri
elde etmek için comil kullanilarak islenmistir. Bu sekilde elde edilen boyut seçimine
tabi tutulmus granüllerin 79.6 kismina 0.4 kisim magnezyum stearat eklenmis ve elde
edilen karisim 5 dakika karistirilmistir. Bu sekilde elde edilen granüller tabletleme
makinesi kullanilarak 80 mg'lik bir tablet haline getirilmistir.
Karsilastirmali Örnek 7
Mannitol SD, 78.895 kisimlik bir miktarda tartilmis, 1 mm açikliklara sahip bir elekten
elenmis ve bir akiskan yatakli granüllestirici (FLO-5, Freund Corporation) içine
yüklenmistir. Damitilmis suda çözünen 0.005 kisim Bilesik 1 ve 0.1 kisim sodyum
tiosülfat hidratin bir sprey çözeltisi, bu sekilde elde edilen granüllere püskürtülmüs ve
ilaç tasiyan granüller elde edilmistir. Bu sekilde elde edilen ilaç tasiyan granüllerin 79
kismi üzerine 15 kisim manitol SD ve 5 kisim Ac-di-sol ilave edilmis ve meydana
gelen karisim V sekilli bir karistirici (geçirgenlik-modu 8-5 , Tsutsui Scientific
lnstruments Co., Ltd.) kullanilarak karistirilmistir. Bu sekilde elde edilen karisima 1
kisim magnezyum stearat ilave edilmis ve meydana gelen karisim 5 dakika
karistirilmistir. Bu sekilde elde edilen granüller tabletleme makinesi kullanilarak 100
mg'lik bir tablet haline getirilmistir.
Karsilastirmali Örnek 8
Ilaç tasiyan granüller, Karsilastirmali Örnek 7'de oldugu gibi hazirlanmis ve sonraki
karistirma ve tabletleme, Karsilastirmali Örnek 7'deki ile ayni sekilde
gerçeklestirilmistir, ancak 79 kisim ilaç tasiyan granüllere Ac-di-sol yerine 10 kisim
manitol SD ve 10 kisim CMC-Ca ilave edilmistir.
Karsilastirmali Örnek 9
Bir tablet, Örnek 1'deki mannitol 8D içeriginin 90.245 kisim ve krospovidon içeriginin
39 kisim olmasi haricinde, Örnek 1'deki ile ayni sekilde üretilmistir.
Karsilastirmali Örnek 10
Bir tablet, Örnek 1'deki mannitol SD içeriginin 77.245 kisim ve krospovidon içeriginin
52 kisim olmasi haricinde, Örnek 1'deki ile ayni sekilde üretilmistir.
Karsilastirmali Örnek 11
Bir tablet, mannitol SD içeriginin 122.845 kisim olmasi ve sodyum tiyosülfat hidratin
eklenmemesi haricinde, Örnek 2'deki ile ayni sekilde üretilmistir.
bagil nem sarti altinda açik bir durumda birakilmistir; bu Japonya'da (2006) Ilaç
Onayi ve Lisanslama Usulleri'nde açiklanan hizlandirma kosuludur ve ilacin artik
orani (%) ilacin stabilitesini degerlendirmek için HPLC yöntemi ile ölçülmüstür (Tablo
1 ve 2).
Tablo 1 ve 2'de gösterildigi gibi sakkarit ve sodyum tiosülfatin krospovidon olmadan
harmanlandigi Karsilastirmali Örnek 6 için ve seker alkolü ve krospovidonun sodyum
tiyosülfat içermeyen karistirildigi Karsilastirmali Örnek 11 için, ilaç artik orani düsük
bir sekilde sirasiyla % 94.4 ve % 83.3 olarak ölçülmüstür. Ek olarak, krospovidon ya
da sodyum karboksimetil nisastanin harmanlanmamis oldugu Karsilastirmali
Örnekler 1 ila 5, 7 ve 8 ile krospovidon içeriginin % 30'dan az olmadigi Karsilastirmali
Örnekler 9 ve 10 da düsük kalinti oranlari sergilemistir. Tersine, etkin maddeyi içeren
birim agirlik basina sodyum tiyosülfat, sakkarit veya seker alkolü ve agirlikça °/o 1 ila
Örnek 1 ila 15'de tarif edilen tabletlerin hepsi 40 ° C ve % 75 bagil nem kosullarinda
bir ay boyunca paketlenmemis olarak depolandiklarinda bile % 96'dan daha az
oranda bir kalinti orani ve Karsilastirmali Örneklerin formülasyonlarina kiyasla
belirgin bir stabilizasyon etkisi sergilemistir; bu nedenle, Örnek 1 ila 15'in tabletlerinin
bir farmasötik olarak ele alindiginda da yeterli stabiliteyi saglayabilecegi
gösterilmistir.
.::bmn &MB ..3 ww” ...om .amMEwsmn mc_n.__._mm ..::u Lamüawh ;EETE ::mrmw &EGER cm__nm &Etna
cm“.._u__n.m:u mmem_H.wn
..ün &cem cm:: 8”. Em:
m . . m m m m m m m nm in: ok m N Logaâumumi
mwqvmw mhumw m3. r.) - - mrmmw mrmvmm . . mruuh mrqvmr. mwwqw mwwmm mqum mFqmim Qm_u:.ccm2
1...)
w 8 i. mm
.wmtwmi .Winx
.3:92
8 @9.7.9.4 ...mucmsmn menföm EE“ ;amhmuwü
.350.1 .wmzwmi
mxmFTiLTMumopîdn sm I
moEâiö ..n wüm mnuîm .5519.
E? __nß mr_ cam., 3? m3.?
muESgu ..u Tüm mnpaî. ..2139.
Ebî “mtgmuxu Ezmoow
..id_J_wm ..d Puönhxf
...oîöuwuk
Nuêmm _mami
53.& ;mim &EFE
Mannitol SD, 38.475 kisimlik bir miktarda tartilmis, 1 mm açikliklara sahip bir elekten
elenmis ve bir akiskan yatakli granüllestirici içine yüklenmistir. Daha sonra,
damitilmis suda çözünen 0.005 kisim Bilesik 1 ve 0.1 kisim sodyum tiosülfat hidratin
bir sprey çözeltisi, bu sekilde elde edilen granüllere püskürtülmüs ve granül haline
getirilmis granüller elde edilmistir. Granül haline getirilmis granüller, boyutu seçilen
granülleri elde etmek için comil kullanilarak islenmistir. Bu sekilde elde edilen boyut
kisim krospovidon ilave edilmis ve meydana gelen karisim V-sekilli karistirici
kullanilarak 15 dakika karistirilmistir. Bu sekilde elde edilen karisima 0.65 kisim
magnezyum stearat (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) ilave edilmis ve nihai
karisim 5 dakika karistirilmistir. Bu sekilde elde edilen granüller bir tabletleme
makinesi (Correct 19, Kikusui Seisakusho Ltd.) kullanilarak 130 mg'lik bir tablet
haline getirilmistir. Daha sonra, bu tablet bir film kaplama makinesine (Hicoater Mini,
Freund Corporation) yüklenmis ve içinde OPADRY-OY7300'in (Japan Colorcon)
çözündügü veya dagitildigi bir çözelti tablete püskürtülmüs ve 130 mg'lik tablete 7
mg kaplama ajaninin eklendigi 137 mg'lik bir kaplanmis tablet üretilmistir.
Mannitol DC, 96.745 kisimlik bir miktarda tartilmis, 1 mm açikliklara sahip bir elekten
elenmis ve bir akiskan yatakli granüllestirici içine yüklenmistir. Daha sonra,
damitilmis suda çözünen 0.005 kisim Bilesik 1 ve 0.1 kisim sodyum tiosülfat hidratin
bir sprey çözeltisi, bu sekilde elde edilen granüllere püskürtülmüs ve granül haline
getirilmis granüller elde edilmistir. Mannitol C, 25.9675 kisimlik bir miktarda tartilmis,
1 mm açikliklara sahip bir elekten elenmis ve 6.5 kisim krospovidon ile birlikte bir
akiskan yatakli granüllestirici içine yüklenmistir. Ardindan yüklenen bu karisim,
0.0325 kisim demir seskiyoksitin dagitildigi damitilmis su ilave edilerek
granüllestirilmis ve böylece granül haline getirilmis granüller elde edildi. Akiskan
yatak granüllestirici ve karistirma granüllestiricisi tarafindan üretilen granül haline
getirilmis granüller sirasiyla boyut seçimine tabi tutulan granülleri elde etmek üzere
comil kullanilarak islenmistir. Bu sekilde elde edilen boyut seçimine tabi tutulmus
granüllerin 129.35 kismina 0.65 kisim magnezyum stearat eklenmis ve elde edilen
karisim 5 dakika karistirilmistir. Bu sekilde elde edilen granüller tabletleme makinesi
kullanilarak 130 mg'lik bir WR tablet haline getirilmistir.
Örnek 18'de elde edilen tablet için saglikli bir yetiskin erkek ve disi olmak üzere üç
denekte agizda dagilma zamani ölçülmüstür. Tabletin su içmeden ve tableti
çignemeden tükürük ile tamamen dagilmasi için gereken süre (denegin agzinda artik
yabanci madde hissetmemesi için gerekli süre) ölçülmüstür ve üç denek için yapilan
ölçümler agizda dagilma zamani olarak kullanilmistir. Sonuç olarak, agizda dagilma
süresi yaklasik 9 saniyedir; bu nedenle, tabletin mükemmel dagilma özelligine sahip
oldugu teyit edilmistir.
Claims (6)
1. Bir tablet olup, özelligi; asagidaki (1) ila (4) maddelerini içermesi: (1) Etkin bir madde olarak Formül (I) ile temsil edilen bir 4,5-epoksim0rfinan türevi: kesikli çizgi ve düz çizgiden olusan çift çizginin, bir çift bagi veya tekli bir bagi göstermesi; R2 degiskeninin hidrojen, hidroksi, nitro, Ci-Cs alkanoiloksi, Ci-C5alkoksi, Ci-Cs alkil veya -NR7R,8'i temsil etmesi; R7 degiskeninin hidrojen veya Ci-Cs alkili temsil etmesi; R8 degiskeninin hidrojen, Ci-Cs alkil veya -C (= 0) R9'u temsil etmesi; R9 degiskeninin hidrojen, fenil veya 01-05 alkili temsil etmesi; R3 degiskeninin hidrojen, hidroksi, Ci-Cs alkanoiloksi veya 01-05 alkoksiyi temsil A degiskeninin -N (R4) C (= X) -, -N (R4) C (= X) Y-, -N (R4) - veya -N (R4)SO2- 'yi temsil etmesi (burada X ve Y degiskenlerinin bagimsiz olarak NR4, 8 veya O'yu; R4 degiskeninin hidrojen, C1-C5 dogrusal ya da dallanmis alkil ya da Ce-Ciz arili temsil etmesi; ve formüldeki R4 degiskeninin ayni veya farkli olabilmesi); B degiskeninin bir valens bagini veya C1-C14 dogrusal veya dalli alkilen (alkilenin istege bagli olarak 01-05 alkoksi, Ci-Cs alkanoiloksi, hidroksi, florür, klorür, bromür, iyodür, amino, nitro, siyano, triflorometil, triflorometoksi ve fenoksiden meydana gelen gruptan seçilen en az bir sübstitüentle sübstitüe olmasi, ve 1 ila 3 metilen grubunun karbonil gruplariyla sübstitüe olmasi sartinin geçerli olmasi), C2-C14 1 ila 3 çift bag içeren ve/veya üçlü baglar içeren dogrusal veya dalli asiklik doymamis hidrokarbon (asiklik doymamis hidrokarbonun istege bagli olarak Ci-Cs alkoksi, C1-C5 alkanoiloksi, hidroksi, florür, klorür, bromür, iyodür, amino, nitro, siyano, triflorometil, triflorometoksi ve fenoksiden meydana gelen gruptan seçilen en az bir sübstitüentle sübstitüe olmasi, ve 1 ila 3 metilen grubunun karbonil gruplariyla sübstitüe olmasi sartinin geçerli olmasi) veya C1-C14 1 ila 5 tiyoeter baglari, eter baglari ve/veya amino baglari içeren dogrusal veya dalli doymus veya doymamis hidrokarbonu (bir hetero atomun dogrudan A'ya baglanmamasi, ve 1 ila 3 metilen grubunun karbonil gruplariyla sübstitüe olmasi sartinin geçerli olmasi) temsil etmesi; R5 degiskeninin hidrojen veya asagida gösterilen bir temel iskelete sahip olan organik grubu (adi geçen organik grubun istege bagli olarak 01-05 alkil, C1-CS alkoksi, C1-CS flor, klor, brom, iyot, amino, nitro, siyano, izotiosiyanato, triflorometil, triflorometoksi ve metilendioksiden meydana gelen gruptan seçilen en az bir sübstitüentle sübstitüe olmasi sartinin geçerli olmasi) temsil etmesi; E(ICH2)I _ :el-g 0 T (CH 2)m\Ti(CHz)n mmâ 5 R5 ve R6 ile temsil edilen organik gruplarin hidrojen, C1-C5 alkiI veya 01-05 alkanoili temsil etmesi veya bunlarin farmakolojik olarak kabul edilebilir bir asit ekleme tuzu olmasi; (2) sodyum tiyosülfat; (3) sakkaritler ve seker alkollerinden olusan gruptan seçilen en az bir eleman; ve (4) krospovidon, sodyum karboksimetil nisasta veya bunlarin bir karisimi, burada adi geçen (4)'ün içeriginin, sözü geçen etken maddeyi ihtiva eden birim agirliga göre agirlikça % 1 ila % 20 oraninda olmasidir.
2. istem 1'e göre tablet olup, özelligi; sözü geçen (3)'ün patates nisastasi, sakkaroz, laktoz, manitol, eritritol ve maltitolden olusan gruptan seçilen en az bir eleman olmasidir.
3. istem 1 veya 2'ye göre tablet olup, özelligi; adi geçen (3)'ün tamami veya bir kisminin granül haline getirilmis granüller olmasidir.
4. Istem 3'e göre tablet olup, özelligi; bahsedilen granül haline getirilmis granüllerin ekstrüzyon granülasyonu, karistirma granülasyonu, püskürterek kurutma veya akiskan yatak granülasyonu ile üretilmesidir.
5. istem 1 ila 4'ten herhangi birine göre tablet olup, özelligi; bahsedilen tabletin, bahsedilen etken maddenin suda veya farmakolojik olarak kabul edilebilir bir çözücüde dagitilmasi veya süspansiyon haline getirilmesi ve elde edilen sivinin bahsedilen sakkarit veya seker alkolüne ilave edilmesi asamalarini içeren bir üretim yöntemi ile üretilmesidir.
6. Istem 1 ila 5'ten herhangi birine göre tablet olup, özelligi; sözü geçen tabletin kaplanmis bir formda olmasidir.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008274579 | 2008-10-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201802379T4 true TR201802379T4 (tr) | 2018-03-21 |
Family
ID=42119418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/02379T TR201802379T4 (tr) | 2008-10-24 | 2009-10-23 | 4,5-epoksimorfinan türevi içeren stabil tablet. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8829019B2 (tr) |
| EP (1) | EP2356989B1 (tr) |
| JP (2) | JP5648480B2 (tr) |
| KR (1) | KR101682963B1 (tr) |
| CN (1) | CN102196811B (tr) |
| AU (1) | AU2009307367B2 (tr) |
| BR (1) | BRPI0920599B1 (tr) |
| CA (1) | CA2740476C (tr) |
| DK (1) | DK2356989T3 (tr) |
| ES (1) | ES2660001T3 (tr) |
| HU (1) | HUE036876T2 (tr) |
| MX (1) | MX2011004307A (tr) |
| PL (1) | PL2356989T3 (tr) |
| PT (1) | PT2356989T (tr) |
| TR (1) | TR201802379T4 (tr) |
| WO (1) | WO2010047381A1 (tr) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101960107B1 (ko) * | 2010-10-19 | 2019-03-19 | 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 | 통증의 치료를 위한 ４,５에이-에폭시모르피난의 ６-아미도 유도체 |
| EP2851075B1 (en) * | 2012-05-14 | 2021-12-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Preparation containing 6,7-unsaturated-7-carbamoylmorphinan derivative |
| TWI449704B (zh) * | 2013-04-26 | 2014-08-21 | Everlight Chem Ind Corp | 嗎啡喃衍生物之結晶、其製造方法、及使用其之醫藥組成物 |
| WO2016176657A1 (en) | 2015-04-30 | 2016-11-03 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Mitragynine analogs and uses thereof |
| JP6858575B2 (ja) * | 2016-01-29 | 2021-04-14 | 沢井製薬株式会社 | ナルフラフィン含有口腔内崩壊錠 |
| CA3030392C (en) | 2016-07-29 | 2023-12-12 | Toray Industries, Inc. | Solid preparation having improved light stability |
| ES2902123T3 (es) | 2017-03-31 | 2022-03-25 | Toray Industries | Composición medicinal en tabletas que comprende nalfurafina |
| AU2019229892A1 (en) | 2018-03-08 | 2020-09-03 | University Of Kansas | Treatment of demyelinating diseases |
| US11214577B2 (en) | 2019-03-29 | 2022-01-04 | Humanwell Pharmaceutical US | Morphinans useful for treating medical disorders |
| AU2022292554A1 (en) | 2021-06-14 | 2024-01-04 | Scorpion Therapeutics, Inc. | Urea derivatives which can be used to treat cancer |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2597475A (en) * | 1949-03-09 | 1952-05-20 | Gilbert & Barker Mfg Co | Separator for removing water from gasoline |
| GB8820327D0 (en) | 1988-08-26 | 1988-09-28 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
| EP0846694A1 (en) | 1992-01-23 | 1998-06-10 | Toray Industries, Inc. | Morphinan derivative and its pharmaceutical applications |
| ATE297191T1 (de) | 1996-06-14 | 2005-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Im munde schnellzerfallende tablette |
| PL190293B1 (pl) | 1997-02-14 | 2005-11-30 | Goedecke Ag | Sposób stabilizowania naloksonu i jego soli, stały półstały lub ciekły lek, zawierający nalokson i jego sole oraz zastosowanie środków stabilizujących do zapobiegania dimeryzacji naloksonu |
| US6187782B1 (en) * | 1997-03-27 | 2001-02-13 | Toray Industries, Inc. | Morphinane derivatives and medicinal use thereof |
| EP0948965B1 (en) | 1997-07-11 | 2004-06-02 | Toray Industries, Inc. | Stable medicinal compositions containing 4,5-epoxymorphinane derivatives |
| US6572891B1 (en) * | 1999-10-23 | 2003-06-03 | Alkaloid Ad | Sublingual oral dosage form |
| JP3595765B2 (ja) * | 2000-09-27 | 2004-12-02 | 信越化学工業株式会社 | 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む乾式直打用基剤 |
| JP4755353B2 (ja) | 2001-04-02 | 2011-08-24 | 興和株式会社 | ビタミンｂ１製剤 |
| MXPA04008772A (es) | 2002-03-14 | 2004-12-06 | Euro Celtique Sa | Composiciones de clorhidrato de naltrexona. |
| NZ539199A (en) * | 2002-10-09 | 2008-09-26 | Toray Industries | Remedies or preventives for urinary frequency or urinary incontinence and morphinan derivatives having nitrogen-containing heterocyclic group |
| WO2004091623A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-28 | Progenics Pharmaceuticals. Inc. | Pharmaceutical formulations containing methylnaltrexone |
| TW200507882A (en) | 2003-07-17 | 2005-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Solid formulations |
| EP1813274B1 (en) | 2004-10-06 | 2009-12-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Medicinal composition, process for producing the same, and method of stabilizing dihydropyridine compound in medicinal composition |
| JP4567640B2 (ja) | 2005-07-29 | 2010-10-20 | 田辺三菱製薬株式会社 | 小型化塩酸サルポグレラート経口投与製剤 |
| KR20080065664A (ko) * | 2005-11-09 | 2008-07-14 | 도레이 가부시끼가이샤 | 기능성 장장해의 치료 또는 예방제 |
| US8652529B2 (en) * | 2005-11-10 | 2014-02-18 | Flamel Technologies | Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form |
| JP5204976B2 (ja) * | 2006-01-27 | 2013-06-05 | 富山化学工業株式会社 | イグラチモドを含有する速崩壊性錠剤 |
| US20070196494A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Arnaud Grenier | Low-friability, patient-friendly orally disintegrating formulations |
| EP2046285B1 (en) * | 2006-08-04 | 2018-02-21 | Ethypharm | Granule and orally disintegrating tablet comprising oxycodone |
| WO2012026508A1 (ja) * | 2010-08-26 | 2012-03-01 | 東レ株式会社 | 免疫原性組成物 |
-
2009
- 2009-10-23 ES ES09822078.3T patent/ES2660001T3/es active Active
- 2009-10-23 PT PT98220783T patent/PT2356989T/pt unknown
- 2009-10-23 DK DK09822078.3T patent/DK2356989T3/en active
- 2009-10-23 TR TR2018/02379T patent/TR201802379T4/tr unknown
- 2009-10-23 CA CA2740476A patent/CA2740476C/en active Active
- 2009-10-23 JP JP2010534846A patent/JP5648480B2/ja active Active
- 2009-10-23 MX MX2011004307A patent/MX2011004307A/es unknown
- 2009-10-23 CN CN200980142056.8A patent/CN102196811B/zh active Active
- 2009-10-23 WO PCT/JP2009/068228 patent/WO2010047381A1/ja active Application Filing
- 2009-10-23 HU HUE09822078A patent/HUE036876T2/hu unknown
- 2009-10-23 BR BRPI0920599-3A patent/BRPI0920599B1/pt active IP Right Grant
- 2009-10-23 AU AU2009307367A patent/AU2009307367B2/en active Active
- 2009-10-23 KR KR1020117011543A patent/KR101682963B1/ko active IP Right Grant
- 2009-10-23 US US13/125,726 patent/US8829019B2/en active Active
- 2009-10-23 EP EP09822078.3A patent/EP2356989B1/en active Active
- 2009-10-23 PL PL09822078T patent/PL2356989T3/pl unknown
-
2014
- 2014-03-07 JP JP2014045214A patent/JP5971272B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102196811B (zh) | 2014-03-19 |
| WO2010047381A1 (ja) | 2010-04-29 |
| EP2356989B1 (en) | 2018-02-07 |
| JP5648480B2 (ja) | 2015-01-07 |
| EP2356989A1 (en) | 2011-08-17 |
| BRPI0920599B1 (pt) | 2021-10-19 |
| KR101682963B1 (ko) | 2016-12-06 |
| CN102196811A (zh) | 2011-09-21 |
| DK2356989T3 (en) | 2018-05-07 |
| US8829019B2 (en) | 2014-09-09 |
| JP2014141503A (ja) | 2014-08-07 |
| AU2009307367A1 (en) | 2010-04-29 |
| AU2009307367B2 (en) | 2015-04-23 |
| MX2011004307A (es) | 2011-07-28 |
| EP2356989A4 (en) | 2013-05-08 |
| KR20110074613A (ko) | 2011-06-30 |
| ES2660001T3 (es) | 2018-03-20 |
| JP5971272B2 (ja) | 2016-08-17 |
| PL2356989T3 (pl) | 2018-07-31 |
| PT2356989T (pt) | 2018-03-09 |
| JPWO2010047381A1 (ja) | 2012-03-22 |
| CA2740476C (en) | 2016-04-05 |
| CA2740476A1 (en) | 2010-04-29 |
| HUE036876T2 (hu) | 2018-08-28 |
| BRPI0920599A2 (pt) | 2020-12-15 |
| US20120114752A1 (en) | 2012-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201802379T4 (tr) | 4,5-epoksimorfinan türevi içeren stabil tablet. | |
| CA2685131C (en) | Stable solid preparation containing 4,5-epoxymorphinan derivative | |
| JP5103173B2 (ja) | ジヒドロピリジン系化合物の分解を防止する方法 | |
| AU2017244984A1 (en) | Oral preparation having exceptional elutability | |
| WO2013150322A1 (en) | Prasugrel-containing immediate release stable oral pharmaceutical compositions | |
| WO2019129726A1 (en) | Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt | |
| JP2007186450A (ja) | 塩酸パロキセチン含有製剤およびその製造方法 | |
| JP2008120685A (ja) | エバスチン経口投与用製剤およびその製造方法 | |
| JP2005053859A (ja) | 安定化した塩基性薬物含有組成物 |