JP2008120685A - エバスチン経口投与用製剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】エバスチンの粗結晶を粉砕することなく、高い溶出性と優れた経時安定性を有する、エバスチンを主薬とする経口投与用製剤を提供すること。
【解決手段】エバスチンおよびヒドロキシプロピルセルロースを溶媒に溶解してなる溶液を、カルメロース、結晶セルロースおよび部分アルファー化デンプンなどの水に難溶性の製剤用添加剤に噴霧し、乾燥させてエバスチン経口投与用製剤を得る。
【選択図】図１

Description

本発明は、エバスチン経口投与用製剤およびその製造方法に関する。

エバスチン（ｅｂａｓｔｉｎｅ；４−ジフェニルメトキシ−１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）プロピル］ピペリジン）は、持続性選択Ｈ１受容体拮抗剤であり、呼吸、アレルギー性または心臓血管疾患を治療するために汎用されている。
このエバスチンは、水性媒質に対する溶解性が低いために、これを経口投与した場合、消化管内でエバスチンが溶出しにくいという問題があった。

そこで、エバスチンの溶解性および溶出性の改善を目的とした技術として、特許文献１（特許第３５１８６０１号公報）には、エバスチンの粗結晶を微細粉粒化する方法が開示されている。
しかし、エバスチンの融点は８４〜８７℃と低いため、特許文献１の手法では、エバスチンの融解を防ぐ工夫、すなわち、粉砕工程中に熱を発生させないような工夫が必要であった。

また、特許文献２（特開２００６−１１７５３５号公報）には、エバスチンを溶媒に溶解後、この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンを溶解または分散し、製剤用添加剤に噴霧し、乾燥することでエバスチンの少なくとも一部を非晶質化する方法が開示されている。
しかし、非晶質形態は一般に不安定であり、経時的に非晶質化度が変化すると、それに伴って溶出性も変化するおそれがある。

特許第３５１８６０１号公報 特開２００６−１１７５３５号公報

本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、エバスチンの粗結晶を粉砕することなく、高い溶出性と優れた経時安定性とを有する、エバスチンを主薬とする経口投与用製剤を提供することを目的とする。

本発明者は、上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、エバスチンをヒドロキシプロピルセルロースとともに溶媒に溶解し、これを水に難溶性の製剤用添加物に噴霧し、乾燥させることで、高い溶出性と優れた経時安定性とを備えたエバスチン経口投与用製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
１． エバスチンおよびヒドロキシプロピルセルロースを溶媒に溶解してなる溶液を、水に難溶性の製剤用添加剤に噴霧し、乾燥させてなることを特徴とするエバスチン経口投与用製剤、
２． 前記製剤用添加剤が、カルメロース、結晶セルロースおよび部分アルファー化デンプンから選ばれる１種または２種以上の混合物である１のエバスチン経口投与用製剤、
３． エバスチンおよびヒドロキシプロピルセルロースを溶媒に溶解して溶液を調製し、この溶液を水に難溶性の製剤用添加剤に噴霧した後、乾燥させることを特徴とするエバスチン経口投与用製剤の製造方法、
４． 前記製剤用添加剤が、カルメロース、結晶セルロースおよび部分アルファー化デンプンから選ばれる１種または２種以上の混合物である３のエバスチン経口投与用製剤の製造方法
を提供する。

本発明によれば、エバスチンの粗結晶を粉砕することなく、高い溶出性と優れた経時安定性を有する、エバスチンを主薬とする経口投与用製剤を得ることができる。特に本発明の製剤では、エバスチンを溶媒に溶解して使用するので、エバスチンの溶出性は、その粒径に影響を受けず、エバスチンを粉砕する必要がない。

以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
本発明に係るエバスチン経口投与用製剤は、エバスチンおよびヒドロキシプロピルセルロースを溶媒に溶解してなる溶液を、水に難溶性の製剤用添加剤に噴霧し、乾燥させてなるものである。
ここで、エバスチンとヒドロキシプロピルセルロースとの混合割合は特に限定されるものではないが、エバスチンの溶出性を向上させるという点から、エバスチン：ヒドロキシプロピルセルロース＝５：１〜５：５（質量比）が好ましく、特に５：２〜５：４（質量比）が好適である。

エバスチンおよびヒドロキシプロピルセルロースを溶解する溶媒は、これら２成分がともに溶解する溶媒であれば特に制限はなく、例えば、エタノール、メタノール等のアルコール類、アルコール類と塩化メチレンとの混合溶媒などが挙げられるが、経口投与する医薬品という観点から、エタノールが好ましい。
また、溶媒の使用量は、用いるエバスチンおよびヒドロキシプロピルセルロースが溶解し得る量であれば特に限定はないが、エタノールの場合、エバスチンおよびヒドロキシプロピルセルロースの合計質量に対して、３０質量倍以上が好ましく、３０〜４０質量倍がより好ましい。

水に難溶性の製剤用添加剤とは、水に不溶であるか、水を加えるとわずかに溶けるまたは膨潤する性質を持つ、医薬の製剤化に用いられる添加剤をいう。このような添加剤としては、例えば、デンプン類、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、カルメロースおよびその塩、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられるが、特にカルメロース、結晶セルロース、部分アルファー化デンプン、これらの混合物が好適である。
これらの添加剤の添加量は、特に限定されるものではないが、通常、エバスチンとヒドロキシプロピルセルロースとの合計量に対して、３〜１０質量倍、好ましくは５〜９質量倍である。

本発明において、エバスチンおよびヒドロキシプロピルセルロースを含む溶液を製剤用添加剤に噴霧する手法は、公知のスプレー法から適宜選択して採用すればよい。
また、乾燥温度は、エバスチンの融点を考慮して、常温から６０℃程度とすればよい。

噴霧・乾燥により得られた乾燥物には、必要に応じて、さらに賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤等を加えることができる。
また、本発明のエバスチン経口投与用製剤は、経口投与が可能なものであればその剤形に特に制限はなく、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤などとすることができる。

以下、実施例および比較例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。なお、以下の説明において、「部」は、「質量部」を意味する。

［実施例１］
結晶セルロース（セオラスＫＧ８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）３２部および部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社製）４０部を流動層造粒機（フロイント産業株式会社製）に投入し、ここに、エバスチン（株式会社三洋化学研究所製、平均粒径約２００μｍ）５部およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）３部をエタノール２４０部に溶解した溶液を、スプレーにて噴霧して流動層造粒し、５５℃で乾燥した。
得られた乾燥物を、４２メッシュの篩で整粒し、その８０部に、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ、ＢＡＳＦジャパン株式会社製）４部、およびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）１部を添加・混合し、ロータリー打錠機（畑鉄工株式会社製）にて直径６ｍｍ、重量８５ｍｇの錠剤を製造した。

［実施例２］
部分アルファー化デンプン４０部を流動層造粒機に投入し、ここに、エバスチン５部およびヒドロキシプロピルセルロース３部をエタノール／塩化メチレン（１／１）混合液（Ｗ／Ｗ）１００部に溶解した溶液を噴霧して流動層造粒し、５５℃で乾燥した。
得られた乾燥物を、４２メッシュの篩で整粒し、その４８部に、結晶セルロース３２部、カルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、ニチリン化学工業株式会社製）４部、およびステアリン酸マグネシウム１部を添加・混合し、実施例１と同様にして直径６ｍｍ、重量８５ｍｇの錠剤を製造した。

［実施例３］
カルメロース（ＮＳ−３００、ニチリン化学工業株式会社製）４０部を流動層造粒機に投入し、ここに、エバスチン５部およびヒドロキシプロピルセルロース４部をエタノール２４０部に溶解した溶液を噴霧して流動層造粒し、５５℃で乾燥した。
得られた乾燥物を、４２メッシュの篩で整粒し、その４９部に、結晶セルロース３５部、カルメロースカルシウム４部、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業株式会社製）１部、およびステアリン酸マグネシウム１部を添加・混合し、実施例１と同様にして直径６ｍｍ、重量９０ｍｇの錠剤を製造した。

［比較例１］
エバスチン５部、乳糖（ダイラクトーズＲ、フロイント産業株式会社製）４０部、結晶セルロース（セオラスＰＨ３０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）２３部、ヒドロキシプロピルセルロース３部、カルメロースカルシウム５部、軽質無水ケイ酸２部、およびステアリン酸マグネシウム２部を混合し、実施例１と同様にして直径６ｍｍ、重量８０ｍｇの錠剤を製造した。

［比較例２］
エバスチン５部および乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ、ＤＭＶジャパン株式会社製）４０．５部を高速攪拌造粒機（株式会社パウレック製）に投入し、ここに、ヒドロキシプロピルセルロース３部をエタノール２７部に溶解した溶液を添加して攪拌造粒し、５０℃で乾燥した。
得られた乾燥物を、４２メッシュの篩で整粒し、その４８．５部に、結晶セルロース（セオラスＰＨ３０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）２４部、カルメロースカルシウム５部、軽質無水ケイ酸２部、およびステアリン酸マグネシウム０．５部を添加・混合し、実施例１と同様にして直径６ｍｍ、重量８０ｍｇの錠剤を製造した。

［比較例３］
乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ、ＤＭＶ製）４４．５部およびポビドン（プラスドンＫ３０、五協産業株式会社製）５部を流動層造粒機に投入し、ここに、エバスチン５部をメタノール２４０部に溶解した溶液を噴霧して流動層造粒し、５５℃で乾燥し、さらにそれを４２メッシュの篩で整粒した。
得られた造粒物５４．５部、結晶セルロース（セオラスＰＨ１０１、旭化成ケミカルズ株式会社製）２０．５部、およびヒドロキシプロピルセルロース４部を高速攪拌造粒機に投入し、水７．７部を添加して攪拌造粒し、４０℃で乾燥した。
得られた乾燥物を、４２メッシュの篩で整粒し、その７９部に、カルメロースカルシウム４部、軽質無水ケイ酸１部、ステアリン酸マグネシウム１部を添加・混合し、実施例１と同様にして直径６ｍｍ、重量８５ｍｇの錠剤を製造した。

［１］溶出試験
上記実施例１〜３および比較例１〜３で得られた各製剤について、第１４改正日本薬局方に規定のパドル法により、毎分５０回転の条件で、ｐＨ１．２の溶液（日本薬局方崩壊試験の第１液）９００ｍＬに対する溶出試験を行った。その結果を図１に示す。
図１に示されるように、実施例１〜３で得られた本発明の製剤は、比較例１〜３の製剤に比べ、速やかな溶出を示すことがわかる。

［２］溶出性の経時変化
（ａ）１４日保存後
実施例１の錠剤を、温度５０℃、相対湿度７５％の条件で１４日間保存したときの溶出性の変化を測定した。第１４改正日本薬局方に規定のパドル法により、毎分５０回転の条件で、ｐＨ１．２の溶液（日本薬局方崩壊試験の第１液）９００ｍＬに対する溶出試験を行った。結果を図２に示す。
図２に示されるように、保存前後で溶出性にほとんど変化がないことが確認された。

（ｂ）１〜６ヶ月保存後
実施例１の錠剤を、温度４０℃、相対湿度７５％の条件で１ヶ月、３ヶ月、および６ヶ月間保存したときの溶出性の変化を測定した。第１４改正日本薬局方に規定のパドル法により、毎分５０回転の条件で、ｐＨ４．０の溶液（Ｍｃｉｌｖａｉｎｅ緩衝液）９００ｍＬに対する１５分後の溶出率を測定した。結果を表１に示す。
表１に示されるように、１〜６ヶ月保存後も、溶出性にほとんど変化がないことが確認された。

実施例１〜３および比較例１〜３で得た製剤の溶出試験結果を示す図である。 実施例１の錠剤を、温度５０℃、相対湿度７５％の条件で１４日間保存したときの溶出性の変化を示す図である。

Claims (4)

1. エバスチンおよびヒドロキシプロピルセルロースを溶媒に溶解してなる溶液を、水に難溶性の製剤用添加剤に噴霧し、乾燥させてなることを特徴とするエバスチン経口投与用製剤。
2. 前記製剤用添加剤が、カルメロース、結晶セルロースおよび部分アルファー化デンプンから選ばれる１種または２種以上の混合物である請求項１記載のエバスチン経口投与用製剤。
3. エバスチンおよびヒドロキシプロピルセルロースを溶媒に溶解して溶液を調製し、この溶液を水に難溶性の製剤用添加剤に噴霧した後、乾燥させることを特徴とするエバスチン経口投与用製剤の製造方法。
4. 前記製剤用添加剤が、カルメロース、結晶セルロースおよび部分アルファー化デンプンから選ばれる１種または２種以上の混合物である請求項３記載のエバスチン経口投与用製剤の製造方法。