KR101682963B1 - 4,5-에폭시모르피난 유도체를 함유하는 안정한 정제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염의 안정한 정제에 관한 것이다. 즉, 본 발명의 정제는 (1) 유효 성분으로서 특정 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염, (2) 티오황산나트륨, (3) 당류 및 당알콜류로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종, (4) 크로스포비돈, 카르복시메틸 전분 나트륨 또는 그 혼합물을 함유하고, 상기 (4)의 함유량은 상기 유효 성분을 함유하는 유닛 중량당 1~20중량%이다.

Description

4,5-에폭시모르피난 유도체를 함유하는 안정한 정제{STABLE TABLET CONTAINING 4,5-EPOXYMORPHINAN DERIVATIVE}
본 발명은 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염의 안정한 정제에 관한 것이다.
본 발명의 유효 성분인 일반식(I)(후술)로 나타내어지는 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염은 현저한 지양 효과를 가지고 있어, 각종 가려움증을 수반하는 질환에 있어서의 가려움증 치료약으로서 유효한 화합물로서 개시되어 있다(예를 들면, 특허문헌 1 참조). 그러나, 상기 4,5-에폭시모르피난 유도체는 광ㆍ열ㆍ산소에 대해서 화학적으로 불안정하다는 것이 알려져 있고, 4,5-에폭시모르피난 유도체의 안정화 방법에 관해서도 당류 또는 당알콜류나, 티오황산나트륨 등의 산화 방지제 등을 함유함으로써 안정한 의약 조성물이 얻어진다는 것이 기재되어 있다(특허문헌 2 참조). 그러나, 본 발명자들이 일반식(I)로 나타내어지는 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염의 정제화 검토를 행한 바, 종래부터 알려져 있는 티오황산나트륨 등의 산화 방지제를 첨가하는 안정화 방법으로는 액체 상태에서의 유효 성분의 안정화에는 유효하지만, 정제에 이용하는 경우에는 무포장 상태나 통상의 포장 형태로 장기간에 걸쳐 분해를 최소한으로 억제하여 정제로서 충분한 안정성을 유지하는 것은 곤란하다는 것이 명확하게 되었다.
종래, 모르핀을 비롯한 각종 모르피난 화합물의 안정화 방법으로서는 모르핀에 염기성 성분을 첨가하는 방법(예를 들면, 특허문헌 3 참조)이나, 날록손에 티오황산나트륨이나 토코페롤 등의 항산화제를 조합하는 방법(예를 들면, 특허문헌 4 참조), 메틸날트렉손에 킬레이트제나 시트르산염 완충제를 첨가하는 방법(예를 들면, 특허문헌 5 참조), 염산날트렉손에 유기산이나 킬레이트 형성제를 배합하는 방법(예를 들면, 특허문헌 6 참조)이 개시되어 있다. 그러나, 어떠한 보고에 있어서도 안정화에 유효한 붕괴제의 종류나 배합량에 관한 기재는 없고, 특정 붕괴제인 크로스포비돈 또는 카르복시메틸 전분 나트륨이 정제에 부여하는 안정화 효과에 관해서는 밝혀져 있지 않다.
한편, 락토오스 또는 만니톨, 에리스리톨 등의 당류 또는 당알콜류를 함유하고, 붕괴제로서 크로스포비돈 또는 카르복시메틸 전분 나트륨을 함유하는 정제로서, 복용 컴플라이언스의 개선을 목적으로 하는 물없이 복용할 수 있는 구강내 붕괴형의 정제가 개시되어 있다(예를 들면, 특허문헌 7 참조). 그러나, 어떠한 보고도 우수한 구강내 속붕괴성과 취급상 문제가 없는 정도의 제제 강도를 겸비한 정제가 개시되어 있는 것에 머무르고, 크로스포비돈 또는 카르복시메틸 전분 나트륨이 부여하는 안정화 효과에 관해서는 보고되어 있지 않다.
또한, 크로스포비돈 또는 카르복시메틸 전분 나트륨을 배합하는 것에 의해 약품을 안정화하는 방법으로서, 염산사포그릴레이트에 크로스포비돈을 배함함으로써 신속한 용출성을 달성하고, 약품의 가수분해도 억제한다고 하는 보고(특허문헌 8 참조), 이그라티모드에 크로스포비돈 또는 카르복시메틸 전분 나트륨을 배합함으로써 붕괴성과 정제 경도를 양립하고, 장기간의 보존, 안정성이 우수한 정제로 하는 보고(특허문헌 9 참조), 비타민 등에 크로스포비돈을 배합함으로써 안정성을 개선하는 보고(예를 들면, 특허문헌 10, 비특허문헌 1 참조)가 있다. 그러나, 당연히 약물의 불안정화 기구는 그 화학 구조 및 물리화학적 특성에 크게 의존하기 때문에, 이들 보고가 본 발명의 유효 성분인 일반식(I)로 나타내어지는 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염의 안정성에 대해 어떠한 시사를 하는 것은 아니다.
일본 특허 제 3531170호 공보 국제 공개 제 99/02158호 팜플렛 일본 특허 공개 평 2-160719호 공보 국제 공개 제 98/35679호 팜플렛 국제 공개 제 2004/091623호 팜플렛 일본 특허 공표 2005-531515호 공보 국제 공개 제 97/47287호 팜플렛 일본 특허 공개 2007-56011호 공보 일본 특허 공개 2007-224021호 공보 일본 특허 공개 2002-302446호 공보
Volker Buehler, "Kollodon Polyvnylpyrrolidon for the pharmaceutical industry," BASF 팜플렛, pp. 186-187, 1993. August(BASF사 팜플렛 「코리돈 제약 회사를 위한 폴리비닐피롤리돈」 Volker 저(제 2 판 186~187쪽) 발행일 1993년[평성 5년] 8월)
본 발명은 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염을 유효 성분으로 하는 안정한 정제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 무포장 상태나 장기 보존에 견딜 수 있는 안정한 정제를 개발하기 위해 예의 검토를 행한 결과, 제제화를 위해 일반적으로 사용되는 붕괴제 중에서도 크로스포비돈 또는 카르복시메틸 전분 나트륨에 한해서는 티오황산나트륨, 및 당류 또는 당알콜류와 공존시킴으로써 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염을 정제 중에 더욱 안정하게 존재시킬 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기의 발명에 관한 것이다.
[1] 이하의 (1)~(4):
(1) 유효 성분으로서, 일반식(I)(후술)로 나타내어지는 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염,
(2) 티오황산나트륨,
(3) 당류 및 당알콜류로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종,
(4) 크로스포비돈, 카르복시메틸 전분 나트륨 또는 그 혼합물
을 함유하고, 상기 (4)의 함유량은 상기 유효 성분을 함유하는 유닛 중량당 1~20중량%인 것을 특징으로 하는 정제.
[2] 상기 [1]에 있어서,
상기 (3)은 감자 전분, 슈크로오스, 락토오스, 만니톨, 에리스리톨 및 말티톨로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 것을 특징으로 하는 정제.
[3] 상기 [1] 또는 [2]에 있어서,
상기 (3)의 일부 또는 전부는 조립 과립(granulated granule)인 것을 특징으로 하는 정제.
[4] 상기 [3]에 있어서,
상기 조립 과립은 압출 조립, 교반 조립, 스프레이드라이 또는 유동층 조립법에 의해 제조된 조립 과립인 것을 특징으로 하는 정제.
[5] 상기 [1]~[4] 중 어느 하나에 있어서,
물 또는 약리적으로 허용되는 용매에 상기 유효 성분을 용해 또는 현탁시키고, 얻어진 액체를 당류 또는 당알콜류에 첨가하는 공정을 포함하는 제조 방법에 의해 얻어지는 것을 특징으로 하는 정제.
[6] 상기 [1]~[5] 중 어느 하나에 있어서,
코팅된 형태인 것을 특징으로 하는 정제.
(발명의 효과)
본 발명의 일반식(I)(후술)로 나타내어지는 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염을 유효 성분으로 하여, 크로스포비돈 또는 카르복시메틸 전분 나트륨을 소정량 배합한 정제로 함으로써 보존성이 우수하고, 제조로부터 장기간 경과 후에도 안정성이 우수한 속붕괴성 정제 또는 구강내 붕괴 정제의 제조도 가능해진다.
본 발명의 정제에 관해서는 이하에 설명한다. 본 발명의 정제의 필수 성분은
(1) 일반식(I)(후술)로 나타내어지는 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염(유효 성분),
(2) 티오황산나트륨,
(3) 당류 및 당알콜류로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종,
(4) 크로스포비돈, 카르복시메틸 전분 나트륨 또는 그 혼합물
이다. (4)의 성분은 유효 성분을 함유하는 유닛 중량당 1~20중량%로 함유된다. 여기에서, 「유효 성분을 함유하는 유닛」이란 제제 중에서 유효 성분과 직접 접촉하는 고형 성분의 유닛을 지칭하고, 필름 코팅 정제이면 핵정 부분이며, 약물의 안정성을 좌우하는 본질적인 부분을 말한다. 「유효 성분을 함유하는 유닛 중량당 중량%」란 제제 중에서 유효 성분과 직접 접촉하는 고형 성분 유닛의 중량에 대한 중량의 백분율을 의미한다. (2)~(4)의 성분을 함유하는 정제는 (1)의 유효 성분의 분해가 억제되고, 장기간 경과 후에도 상기 유효 성분을 안정하게 함유하고 있다. 정제 중의 유효 성분의 안정성은 예를 들면 의약품 제조 판매 지침(2006)에 기재되어 있는 가속 조건인 40℃/75% RH 조건 하에 개방 상태로 방치한 후 유효 성분의 정제 중에 잔존율을 HPLC법 등에 의해 측정함으로써 평가할 수 있다.
본 발명의 정제의 필수 성분(1)은 하기 일반식(I)로 나타내어지는 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염이다.
Figure 112011037767310-pct00001
여기에서, 식(I) 중의 점선과 실선의 2중선은 2중 결합 또는 단결합을 나타내고, R1은 탄소수가 1~5개인 알킬, 탄소수가 4~7개인 시클로알킬알킬, 탄소수가 5~7개인 시클로알케닐알킬, 탄소수가 6~12개인 아릴, 탄소수가 7~13개인 아랄킬, 탄소수가 4~7개인 알케닐, 알릴, 탄소수가 1~5개인 푸란-2-일알킬, 또는 탄소수가 1~5개인 티오펜-2-일알킬을 나타내며, R2는 수소, 히드록시, 니트로, 탄소수가 1~5개인 알카노일옥시, 탄소수가 1~5개인 알콕시, 탄소수가 1~5개인 알킬, 또는 -NR7R8을 나타내고, R7은 수소 또는 탄소수가 1~5개인 알킬을 나타내며, R8은 수소, 탄소수가 1~5개인 알킬, 또는 -C(=O)R9를 나타내고, R9는 수소, 페닐, 또는 탄소수가 1~5개인 알킬을 나타내며, R3은 수소, 히드록시, 탄소수가 1~5개인 알카노일옥시, 또는 탄소수가 1~5개인 알콕시를 나타내고, A는 -N(R4)C(=X)-, -N(R4)C(=X)Y-, -N(R4)-, 또는 -N(R4)SO2-(여기에서, X, Y는 각각 독립적으로 NR4, S 또는 O를 나타내고, R4는 수소, 탄소수가 1~5개인 직쇄 또는 분기 알킬, 또는 탄소수가 6~12개인 아릴을 나타내며, 식 중 R4는 동일하거나 또는 상이하여도 좋음)를 나타내며, B는 원자가 결합, 탄소수가 1~14개인 직쇄 또는 분기 알킬렌(단, 탄소수가 1~5개인 알콕시, 탄소수가 1~5개인 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 페녹시로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋고, 1~3개의 메틸렌기가 카르보닐기에 의해 치환되어 있어도 좋음), 2중 결합 및/또는 3중 결합을 1~3개 포함하는 탄소수가 2~14개인 직쇄 또는 분기의 비환상 불포화 탄화수소(단, 탄소수가 1~5개인 알콕시, 탄소수가 1~5개인 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 페녹시로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋고, 1~3개의 메틸렌기가 카르보닐기에 의해 치환되어 있어도 좋음), 또는 티오에테르 결합, 에테르 결합 및/또는 아미노 결합을 1~5개 포함하는 탄소수가 1~14개인 직쇄 또는 분기의 포화 또는 불포화 탄화수소(단, 헤테로 원자가 직접 A에 결합하는 경우는 없고, 1~3개의 메틸렌기가 카르보닐기에 의해 치환되어도 좋음)를 나타내고, R5는 수소 또는 하기의 기본 골격을 갖는 유기기(단, 탄소수가 1~5개인 알킬, 탄소수가 1~5개인 알콕시, 탄소수가 1~5개인 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아네이트, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋음)를 나타낸다.
Figure 112011037767310-pct00002
R6은 수소, 탄소수가 1~5개인 알킬, 또는 탄소수가 1~5개인 알카노일을 나타낸다.
일반식(I) 중의 점선과 실선의 2중선은 상기한 바와 같이 2중 결합 또는 단결합을 나타내지만, 단결합인 것이 바람직하다.
또한, 일반식(I)에 있어서 R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 시클로프로필메틸, 알릴, 벤질, 또는 페네틸이 바람직하고, 시클로프로필메틸 또는 알릴이 보다 바람직하다.
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아세톡시, 또는 메톡시가 바람직하다.
A는 -N(R4)C(=O)-, -N(R4)C(=O)O-, -N(R4)-, 또는 -N(R4)SO2-(R4는 수소, 탄소수가 1~5개인 직쇄 또는 분기 알킬을 나타낸다)가 바람직하고, 그 중에서도 -N(R4)C(=O)- 또는 -N(R4)C(=O)O-(R4는 수소, 탄소수가 1~5개인 직쇄 또는 분기 알킬을 나타낸다)가 바람직하다.
B는 탄소수가 1~3개인 직쇄 알킬렌, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2O-, 또는 -CH2S-가 바람직하고, 그 중에서도 탄소수가 1~3개인 직쇄 알킬렌, -CH=CH-, 또는 -C≡C-가 바람직하다.
R5는 수소 또는 하기의 기본 골격을 갖는 유기기(단, 탄소수가 1~5개인 알킬, 탄소수가 1~5개인 알콕시, 탄소수가 1~5개인 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아네이트, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어도 좋음)가 바람직하다.
Figure 112011037767310-pct00003
R6은 수소가 바람직하다.
약리학적으로 바람직한 산 부가염으로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 락트산염, 시트르산염, 옥살산염, 글루타르산염, 말산염, 주석산염, 푸말산염, 만델산염, 말레산염, 벤조산염, 프탈산염 등의 유기 카르복실산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캠퍼 술폰산염 등의 유기 술폰산염 등이 열거되고, 그 중에서도 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 주석산염, 말레산염, 메탄술폰산염 등이 바람직하지만, 물론 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 일반식(I)로 나타내어지는 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염으로서 특히 바람직한 것은 17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난 염산염(이하, 화합물 1이라고 함), 17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로피올아미드]모르피난 염산염(이하, 화합물 2라고 함)이다.
Figure 112011037767310-pct00004
Figure 112011037767310-pct00005
본 발명의 정제에 있어서의 약효 성분인 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염은 예를 들면 일본 특허 제 2525552호 공보 또는 국제 공개 제 93/15081호 팜플렛에 기재되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 정제에 있어서의 약효 성분인 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염의 배합량은 치료 효과가 있는 양이면 특별하게 한정되지 않는다. 예를 들면, 0.01~10000㎍/제제의 범위로 할 수 있고, 통상은 0.1~1000㎍/제제의 범위이다.
본 발명의 정제의 필수 성분(2)은 티오황산나트륨이다. 본 발명에 사용되는 티오황산나트륨은 일반적으로 시판되고 있는 것을 사용하면 좋다. 티오황산나트륨의 무수물이어도 좋고, 수화물(5수화물)이어도 좋지만, 수화물이 바람직하다. 배합량으로서는 유효 성분을 함유하는 유닛 중량당 5중량% 이하이면 좋고, 바람직하게는 0.5중량% 이하이다. 배합량의 하한에 관해서는 특별하게 한정은 없지만, 통상은 유효 성분을 함유하는 유닛 중량당 0.00001중량% 이상이다.
본 발명의 정제의 필수 성분(3)은 당류 및 당알콜류로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이다. 본 발명에 사용되는 당류 및/또는 당알콜류는 일반적으로 시판되고 있는 것을 사용하면 좋다. 당류 및/또는 당알콜류의 예로서는 감자 전분, 슈크로오스, 락토오스, 만니톨, 에리스리톨, 말티톨이 열거되고, 그 중에서도 만니톨이 바람직하다. 본 발명에서는 필수 성분(3)으로서 당류 및 당알콜류 중 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 배합량으로서는 특별히 제한은 없지만, 유효 성분을 함유하는 제제 유닛 중량에 대하여 통상은 75중량% 이상이고, 80중량% 이상이면 좋고, 바람직하게는 85중량% 이상이며, 더욱 바람직하게는 90중량% 이상이다. 또한, 사용되는 당류 및/또는 당알콜류의 입자의 형태는 조립 과립, 분말, 미세 분말 등 특별한 제한은 없지만, 취급상의 이점으로부터 당류 및/또는 당알콜류의 일부 또는 전량을 조립 과립으로 하는 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서, 필수 성분(3)인 당류 및/또는 당알콜류의 「일부 또는 전부가 조립 과립이다」란 당류 및/또는 당알콜류의 일부 또는 전부를 조립 과립의 형태로 다른 원료와 혼합해서 본 발명의 정제를 조제하는 것, 당류 및/또는 당알콜류의 일부 또는 전량을 분말 형태로 다른 원료(일부 또는 전량)와 혼합한 후에 조립 과립으로 하고, 이어서 본 발명의 정제로서 조제하는 것 모두를 의미한다. 전자의 경우, 시판의 조립 과립을 사용해도 좋고, 분말 상태의 당류 및/또는 당알콜류로부터 조립 과립을 조제해서 사용해도 좋다. 분말의 만니톨의 예로서는 Roquette Japan K. K. 제품인 PEARLITOL(등록 상표) 50C가 열거된다. 한편, 조립 과립은 스프레이드라이, 압출 조립, 교반 조립, 유동층 조립 등 공지된 임의의 방법에 의해 제조된 것을 사용할 수도 있다. 스프레이드라이 과립 또는 압출 조립 과립을 사용하면, 타정 장해가 발생하지 않고 높은 정제 농도가 얻어지기 때문에 보다 바람직하다. 기존 만니톨의 조립 과립의 예로서는 스프레이드라이 과립인 Roquette Japan K. K. 제품인 PEARLITOL(등록 상표) 200SD, 압출 조립 과립인 PEARLITOL(등록 상표) 300DC 등이 열거된다. 또한, 당류 또는 당알콜류의 입자 지름이 작으면 타정 장해가 발생하기 쉽고, 높으면 정제 경도를 얻기 어렵기 때문에, 예를 들면 제 15 개정 일본 약방의 입도 측정법에 따라 측정했을 경우의 평균 입자 지름이 10㎛ 이상이면 좋고, 30㎛ 이상인 것이 바람직하며, 50㎛ 이상인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 입자 지름의 상한은 통상 3000㎛ 이하, 특히 1000㎛이지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 정제의 필수 성분(4)은 크로스포비돈, 카르복시메틸 전분 나트륨 또는 그 혼합물이다. 본 발명에 사용되는 크로스포비돈 또는 카르복시메틸 전분 나트륨은 일반적으로 시판되고 있는 것을 사용하면 좋다. 크로스포비돈의 구체적인 상품으로서 예를 들면 BASF 제품인 Kollidon(등록 상표) CL, CL-M, CL-F, CL-SF, IPS Ltd. 제품인 폴리플라스돈 XL, XL-10, INF-10 등이 열거된다. 카르복시메틸 전분 나트륨의 구체적인 상품으로서 예를 들면 JRS 제품 Explotab(등록 상표), VIVASTAR(등록 상표), DMV 제품 Primojel(등록 상표), Roquette Japan K. K. 제품 Glycolys(등록 상표) 등이 열거된다. 배합량(양자의 혼합물을 사용하는 경우는 그 합계량)으로서는 상기한 유효 성분을 함유하는 유닛 중량당 1~20중량%이면 좋고, 정제로서 보다 양호한 품질 성능을 확보하기 위한 바람직한 범위로서는 2~15중량%이며, 더욱 바람직하게는 5~10중량%로 할 수 있다.
본 발명의 정제는 상술한 (1)~(4)의 필수 성분 이외에 필요에 따라서 활택제, 향료, 착색제 등 약리학적으로 허용되는 첨가제를 첨가해도 좋다. 활택제로서는 예를 들면 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 탈크, 스테아린산, 슈크로오스 지방산 에스테르, 경질 무수 규산 등이 열거된다.
본 발명의 정제는 상기의 (1)~(4)의 필수 성분 이외에 필요에 따라서 약학적으로 허용되는 부형제, 붕괴제 또는 결합제를 첨가해도 좋다. 예를 들면, 크실리톨, 소르비톨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 부분 알파화 전분, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 등을 적시에 첨가할 수도 있다.
본 발명의 정제는 상기한 필수 성분 및 임의 성분(이들 성분 중에는 부형제로서의 역할을 갖는 것도 포함된다)을 사용하여 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 여기에서 말하는 정제에는 물과 함께 복용하는 통상의 정제에 추가로 국제 공개 제 2006-038661호 팜플렛에 기재되어 있는 바와 같은 붕괴성이 매우 빠르고, 통상은 구강 내에 있어서 타액 등의 매우 적은 수분으로도 1분 이내에 붕괴될 수 있는 속붕괴성 정제나, Patricia Van Arnum, "Advancing ODT Technology," Pharmaceutical Technology, Vol. 3, No. 10, pp. 66-76, 2007(Pharmaceutical Technology 「Advancing ODT Technology」 Arnum 저(7권, 10호, 66~76쪽) 발행일 2007년[평성 19년] 10월 2일)에 기재되어 있는 바와 같은 일반적으로 구강 내에서 물없이 60초 이내에 붕괴 및 용해되는 구강내 붕괴정도 포함된다.
본 발명의 정제는 상기한 유효 성분(1)을 물 또는 약리학적으로 허용되는 용매에 용해 또는 현탁시켜 얻어진 액체(용액 또는 현탁액)를 당류 또는 당알콜류에 대하여 첨가하는 공정을 포함하는 습식 조립법에 의해 제조할 수 있다. 티오황산나트륨, 또는 크로스포비돈 또는 카르복시메틸 전분 나트륨의 첨가는 임의의 공정에 있어서 행할 수 있다. 예를 들면, 티오황산나트륨은 유효 성분과 함께 물 또는 약리학적으로 허용되는 용매에 용해 또는 현탁시켜 당류 또는 당알콜류에 첨가하면 좋다. 크로스포비돈 및/또는 카르복시메틸 전분 나트륨은 유효 성분과 함께 물 또는 약리학적으로 허용되는 용매에 용해 또는 현탁시켜 당류 또는 당알콜류에 첨가해도 좋고, 또는 티오황산나트륨을 유효 성분과 함께 당류 또는 당알콜류에 첨가하고, 적당하게 조립 또는 정립한 후에 첨가해도 좋다. 또한, 당류 또는 당알콜류는 유효 성분을 첨가하는 상기 공정에서 전량을 첨가해도 좋고, 또한 일부만을 이용하여 후의 공정에서 나머지 당류 또는 당알콜류를 첨가해도 좋다.
습식 조립에는 일반적으로 사용되는 장치가 사용되고, 예를 들면 유동층 조립기, 회전 유동층 조립기, 교반 조립기, 원통 압출 조립기, 습식 압출 조립기 등이 열거된다. 유효 성분의 용해 또는 현탁 용매로서 물을 사용한 경우, 분무하면서 건조시킬 수 있는 유동층 조립기, 회전 유동층 조립기가 바람직하다. 또한, 유효 성분의 용해 또는 현탁 용매로서 예를 들면 에탄올 등의 휘발성 용매를 사용한 경우, 유동층 조립기, 회전 유동층 조립기, 교반 조립기가 바람직하다.
제제를 혼합하는 장치로서는 일반적으로 사용되는 장치가 사용되고, 예를 들면 V형 혼합기, 리본 혼합기, 에어 블렌더 등이 열거된다.
압축 성형은 일반적으로 사용되는 장치가 사용되고, 예를 들면 단발식 타정기, 로터리식 타정기 등이 열거된다. 타정시 성형 압력은 취급상 문제가 되지 않는 정도의 정제 경도를 가지고 있으면 좋고, 특별한 제한은 없다. 예를 들면, 타정압은 200~10000kgf/㎠, 바람직하게는 500~5000kgf/㎠ 정도로 설정하면 좋다.
활택제의 첨가량은 특별한 제한은 없지만, 예를 들면 스테아린산마그네슘의 경우 유효 성분을 함유하는 유닛 중량당 0.1~5.0중량% 정도가 바람직하고, 0.5~3.0중량% 정도가 더욱 바람직하다.
이렇게 해서 얻어지는 본 발명의 일반식(I)로 나타내어지는 모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염을 유효 성분으로 하는 정제에 대해서는 필요에 따라서 코팅제를 첨가함으로써 코팅 제제로 할 수 있다. 또한, 코팅제로서는 목적에 따라서 기능성 기제를 선택할 수 있고, 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 또는 그들의 프리믹스품 등의 일반적으로 시판되고 있는 것을 사용할 수 있다.
필름 코팅 조작에는 일반적으로 사용되는 장치가 사용되고, 필름 코팅정의 제조에는 팬 코팅 장치 등이 바람직하다.
실시예
이하, 본 발명이 되는 우수한 효과를 밝히기 위해서 실시예를 사용하여 설명하지만, 본 발명은 이에 의해 제한되는 것은 아니다. 또한, 실시예 중 만니톨의 스프레이드라이 과립인 PEARLITOL(등록 상표) 200SD를 「만니톨 SD」로, 만니톨의 압출 조립 과립인 PEARLITOL(등록 상표) 300DC를 「만니톨 DC」로, 분말 형태의 만니톨인 PEARLITOL(등록 상표) 50C를 「만니톨 C」로 약기한다(모두 Roquette Japan K. K. 제품). 또한, 「화합물 1」이란 상기한 17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난 염산염이다.
실시예 1
만니톨 SD를 126.645중량부(이하, 「부」라고 약기한다. 이하에도 특별하게 언급하지 않은 경우에는 동일하다)를 칭량하고, 눈 크기 1mm의 Mesh로 체에 걸러 막자사발에 투입했다. 이 과립에 대해서 화합물 1을 0.005부 및 티오황산나트륨 수화물(Kokusan Chemical Co., Ltd.) 0.1부를 증류수에 용해시킨 스프레이액을 분무하면서 막자사발에서 5분간 혼합하고, 열풍 건조기(PS-212, Espec Corporation)을 이용해서 45℃에서 2시간 건조시킴으로써 조립 과립을 제조했다. 조립 과립은 코밀(197S, Powrex Corporation)을 사용해서 정립하고, 크로스포비돈(Kollidon(등록 상표) CL, BASF) 2.6부를 첨가하여 V형 혼합기(Tsutsui Scientific Instruments Co., Ltd.)에서 15분 혼합했다. 또한, 스테아린산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 0.65부를 첨가해서 5분간 혼합했다. 얻어진 과립을 타정기(Correct 19, Kikusui Seisakusho Ltd.)를 이용하여 130mg의 정제로 했다.
실시예 2
만니톨 SD를 38.475부 칭량하고, 눈 크기 1mm의 Mesh로 체에 걸러 유동층 조립기(FLO-5, Freund Corporation)에 투입했다. 이 과립에 대해서 화합물 1을 0.005부 및 티오황산나트륨 수화물 0.1부를 증류수에 용해한 스프레이액을 분무하여 조립 과립을 제조했다. 조립 과립을 코밀을 사용해서 처리하여 정립 과립을 얻었다. 정립 과립 38.58부에 대하여 만니톨 SD를 84.27부, 크로스포비돈을 6.5부 첨가하여 V형 혼합기에서 15분 혼합했다. 또한, 스테아린산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 0.65부를 첨가해서 5분간 혼합했다. 얻어진 과립을 타정기(Correct 19, Kikusui Seisakusho Ltd.)를 이용하여 130mg의 정제로 했다.
실시예 3
실시예 2의 정립 과립 38.58부에 대하여 만니톨 SD의 첨가량을 77.77부, 크로스포비돈의 첨가량을 13부로 한 것 이외에는 실시예 2와 동일한 방법으로 정제를 제조했다.
실시예 4
실시예 2의 정립 과립 38.58부에 대하여 만니톨 SD의 첨가량을 71.27부, 크로스포비돈의 첨가량을 19.5부로 한 것 이외에는 실시예 2와 동일한 방법으로 정제를 제조했다.
실시예 5
실시예 1의 만니톨 SD의 배합량을 103.245부로 하고, 크로스포비돈의 배합량을 26부로 한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조했다.
실시예 6
만니톨 SD를 96.745부 칭량하고, 눈 크기 1mm의 Mesh로 체에 걸러 유동층 조립기(FLO-5, Freund Corporation)에 투입했다. 이 과립에 대해서 화합물 1을 0.005부 및 티오황산나트륨 수화물 0.1부를 증류수에 용해한 스프레이액을 분무하여 조립 과립을 제조했다. 이어서, 만니톨 C를 26부 칭량하고, 눈 크기 1mm의 Mesh로 체에 걸러 크로스포비돈 6.5부와 함께 교반 조립기(NMG-3L, Nara Machinery Co., Ltd.)에 투입했다. 이어서, 증류수를 첨가하면서 조립하여 조립물을 제조했다. 유동층 조립기에서 제조한 조립 과립 및 교반 조립기에서 제조한 조립 과립을 각각 코밀을 사용해서 처리하여 정립 과립을 얻었다. 정립 과립 129.35부에 대하여 스테아린산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 0.65부를 첨가해서 5분간 혼합했다. 얻어진 과립을 타정기(Correct 19, Kikusui Seisakusho Ltd.)를 이용하여 130mg의 정제로 했다.
실시예 7
실시예 1의 만니톨 SD를 다른 그레이드의 만니톨(만니톨 DC) 및 만니톨 C로 바꾸고, 배합량을 각각 96.745부 및 26부로 하며, 크로스포비돈의 배합량을 6.5부로 한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조했다.
실시예 8
실시예 1의 만니톨 SD를 락토오스(Pharmatose(등록 상표) 200M, DMV)로 바꾸고, 배합량을 122.095부로 하며, 크로스포비돈의 배합량을 6.5부, 스테아린산마그네슘의 배합량을 1.3부로 한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조했다.
실시예 9
실시예 1의 만니톨 SD의 일부를 에리스리톨(Nikken Chemical Laboratory Co., Ltd.)로 바꾸고, 만니톨 SD 및 에리스리톨의 배합량을 각각 83.095부, 39부로 하며, 크로스포비돈의 배합량을 6.5부, 스테아린산마그네슘의 배합량을 1.3부로 한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조했다.
실시예 10
실시예 1의 만니톨 SD의 일부를 감자 전분(ST-P, Nippon Starch Chemical Co., Ltd.)으로 바꾸고, 만니톨 SD 및 감자 전분의 배합량을 각각 83.095부, 39부로 하며, 크로스포비돈의 배합량을 6.5부, 스테아린산마그네슘의 배합량을 1.3부로 한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조했다.
실시예 11
실시예 1의 만니톨 SD를 말티톨(분말 말티톨 G-3, Towa Kaisei Co., Ltd.)로 바꾸고, 배합량을 122.095부로 하며, 크로스포비돈의 배합량을 6.5부, 스테아린산마그네슘의 배합량을 1.3부로 한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조했다.
실시예 12
실시예 1의 만니톨 SD를 슈크로오스(Suzu Funmatsu Yakuhin K. K.)로 바꾸고, 배합량을 122.095부로 하며, 크로스포비돈의 배합량을 6.5부, 스테아린산마그네슘의 배합량을 1.3부로 한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조했다.
실시예 13
실시예 2의 정립 과립 38.58부에 대하여 만니톨 SD의 첨가량을 88.17부, 카르복시메틸 전분 나트륨(EXPLOTAB(등록 상표), JRS Pharma)의 첨가량을 2.6부로 한 것 이외에는 실시예 2와 동일한 방법으로 정제를 제조했다.
실시예 14
실시예 1의 만니톨 SD의 배합량을 116.245부로 하고, 크로스포비돈을 카르복시메틸 전분 나트륨으로 바꾸며, 배합량을 13부로 한 것 이외에는 동일한 방법으로 정제를 제조했다.
실시예 15
실시예 1의 만니톨 SD의 배합량을 116.245부로 하고, 크로스포비돈의 일부를 카르복시메틸 전분 나트륨으로 바꾸며, 크로스포비돈 및 카르복시메틸 전분 나트륨의 배합량을 각각 6.5부 및 6.5부로 한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조했다.
비교예 1
화합물 1을 10중량부와 결정 셀룰로오스(Avicel(등록 상표) PH-101, Asahi Kasei Corporation)를 규격병에 100부 칭량하고, 증류수를 30부 부가하여 유리봉으로 혼합했다. 얻어진 과립을 건조 후 단발 타정기(RIKEN POWER, Riken Seiki Co., Ltd.)를 이용하여 100mg의 정제로 했다.
비교예 2
비교예 1의 결정 셀룰로오스를 폴리비닐알콜(PVA EG-5, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.)로 바꾼 것 이외에는 비교예 1과 동일한 방법으로 제조했다.
비교예 3
비교예 1의 결정 셀룰로오스를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L(등록 상표), Nippon Soda Co., Ltd.)로 바꾼 것 이외에는 비교예 1과 동일한 방법으로 제조했다.
비교예 4
비교예 1의 결정 셀룰로오스를 크로스카르멜로오스나트륨(Ac-di-sol(등록 상표), FMC Bio Polymer)[이하, Ac-di-sol로 약기한다]으로 바꾼 것 이외에는 비교예 1과 동일한 방법으로 제조했다.
비교예 5
비교예 1의 결정 셀룰로오스를 카르멜로오스칼슘(CMC-Ca ECG-505, Gotoku Chemical Co., Ltd.)[이하, CMC-Ca로 약기한다]으로 바꾼 것 이외에는 비교예 1과 동일한 방법으로 제조했다.
비교예 6
국제 공개 제 99/02158호 팜플렛(특허문헌 2) 기재의 방법에 의해 고형 제제를 제조했다. 락토오스를 49.91부, 결정 셀룰로오스를 26.4부 칭량하여 유동층 조립기에 투입했다. 이 처방 분말에 대해서, 화합물 1을 0.01부, 티오황산나트륨 수화물 0.08부, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SL(등록 상표), Nippon Soda Co., Ltd.) 3.2부를 증류수에 용해한 스프레이액을 분무하여 조립 과립을 제조했다. 조립 과립을 코밀을 사용해서 처리하여 정립 과립을 얻었다. 정립 과립 79.6부에 대하여 스테아린산마그네슘 0.4부를 첨가하여 5분간 혼합했다. 얻어진 과립을 타정기를 이용하여 80mg의 정제로 했다.
비교예 7
만니톨 SD를 78.895부 칭량하고, 눈 크기 1mm의 Mesh로 체에 걸러 유동층 조립기(FLO-5, Freund Corporation)에 투입했다. 이 과립에 대해서, 화합물 1을 0.005부 및 티오황산나트륨 수화물 0.1부를 증류수에 용해한 스프레이액을 분무하여 약물 담지 과립을 제조했다. 약물 담지 과립 79부에 대하여 만니톨 SD 15부, Ac-di-sol 5부를 첨가하여 V형 혼합기(투과식 S-5, Tsutsui Scientific Instruments Co., Ltd.)에서 15분간 혼합했다. 또한, 스테아린산마그네슘 1부를 첨가하여 5분간 혼합했다. 얻어진 과립을 타정기를 이용하여 100mg의 정제로 했다.
비교예 8
약물 담지 과립을 비교예 7과 동일한 방법으로 제조하고, 약물 담지 과립 79부에 대한 첨가량을 만니톨 SD 10부, Ac-di-sol 대신에 CMC-Ca 10부로 한 것 이외에는 비교예 7과 동일한 방법으로 혼합하여 타정했다.
비교예 9
실시예 1의 만니톨 SD의 배합량을 90.245부로 하고, 크로스포비돈의 배합량을 39부로 한 것 이외에는 동일한 방법으로 정제를 제조했다.
비교예 10
실시예 1의 만니톨 SD의 배합량을 77.245부로 하고, 크로스포비돈의 배합량을 52부로 한 것 이외에는 동일한 방법으로 정제를 제조했다.
비교예 11
실시예 2의 만니톨 SD의 배합량을 122.845부로 하고, 티오황산나트륨 수화물을 무첨가로 한 것 이외에는 동일한 방법으로 정제를 제조했다.
실시예 16
실시예 1~실시예 15 및 비교예 1~비교예 11의 각각에서 얻어진 정제를 의약품 제조 판매 지침(2006)에 기재되어 있는 가속 조건인 40℃/75% RH 조건 하에 개방 상태에 방치한 후 HPLC법에 의해 약품의 잔존율(%)을 측정함으로써 안정성을 평가했다(표 1, 표 2).
표 1 및 표 2에 나타낸 바와 같이, 당 및 티오황산나트륨을 배합하여 크로스포비돈을 포함하지 않는 비교예 6에서는 약품 잔존율이 94.4%, 티오황산나트륨을 포함하지 않고 당알콜 및 크로스포비돈을 배합한 비교예 11에서는 약품 잔존율이 83.3%로 낮아졌다. 또한, 크로스포비돈 또는 카르복시메틸 전분 나트륨을 포함하지 않는 비교예 1~비교예 5, 비교예 7, 비교예 8 및 크로스포비돈의 배합량이 30% 이상인 비교예 9, 비교예 10에 있어서도 낮은 잔존율을 나타냈다. 한편, 실시예 1~실시예 15에 기재한 티오황산나트륨, 당류 또는 당알콜류, 및 유효 성분을 함유하는 유닛 중량당 1~20중량%의 크로스포비돈, 카르복시메틸 전분 나트륨 또는 그 혼합물을 함유하는 정제는 어떠한 무포장 상태에 있어서 40℃, 75% R.H.의 조건 하 1개월 보존해도 96% 이상의 잔존율을 나타내고, 비교예 처방에 비해서 현저한 안정화 효과를 나타내며, 의약품을 취급할 때에도 충분한 안정성을 확보할 수 있는 것이 나타내어졌다.
Figure 112011037767310-pct00006
Figure 112011037767310-pct00007
실시예 17
만니톨 SD를 38.475부 칭량하고, 눈 크기 1mm의 Mesh로 체에 걸러 유동층 조립기에 투입했다. 이어서, 이 과립에 대해서 화합물 1을 0.005부, 티오황산나트륨 수화물 0.1부를 증류수에 용해한 스프레이액을 분무하여 조립 과립을 제조했다. 조립 과립을 코밀을 사용해서 처리하여 정립 과립을 얻었다. 정립 과립 38.58부에 대하여 만니톨 SD를 84.27부, 크로스포비돈을 6.5부 첨가하여 V형 혼합기에서 15분 혼합했다. 또한, 스테아린산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 0.65부를 첨가해서 5분간 혼합했다. 얻어진 과립을 타정기(Correct 19, Kikusui Seisakusho Ltd.)를 이용하여 130mg의 정제로 했다. 이어서, 본 정제를 필름 코팅기(Hicoater Mini, Freund Corporation)에 투입하고, OPADRY-OY7300(Japan Colorcon)을 용해 또는 분산시킨 액을 분무하여 130mg에 대하여 7mg의 코팅제가 첨가된 137mg의 코팅 정으로 했다.
실시예 18
만니톨 DC를 96.745부 칭량하고, 눈 크기 1mm의 Mesh로 체에 걸러 유동층 조립기에 투입했다. 이어서, 이 과립에 대하여 화합물 1을 0.005부, 티오황산나트륨 수화물 0.1부를 증류수에 용해한 스프레이액을 분무하여 조립 과립을 제조했다. 이어서, 만니톨 C를 25.9675부 칭량하고, 눈 크기 1mm의 Mesh로 체에 걸러 크로스포비돈 6.5부와 함께 교반 조립기에 투입했다. 이어서, 삼이산화철을 0.0325부 분산시킨 증류수를 첨가하면서 조립하여 조립 과립을 제조했다. 유동층 조립기에서 제조한 조립 과립 및 교반 조립기에서 제조한 조립 과립을 각각 코밀을 사용해서 처리하여 정립 과립을 얻었다. 정립 과립 129.35부에 대하여 스테아린산마그네슘 0.65부를 첨가해서 5분간 혼합했다. 얻어진 과립을 타정기를 이용하여 130mg의 WR 정제로 했다.
실시예 19
실시예 18에서 얻어진 정제에 대해서, 건강한 성인 남성 및 여성으로 이루어진 3명의 측정자에 의해 구강내 붕괴 시간을 측정했다. 구강내 붕괴 시간은 구강 내에서 물을 복용하지 않고, 정제를 씹지 않고 타액에 의해 정제가 완전하게 붕괴될 때까지(구강 내에서 이물감을 느끼지 않게 된 시점)의 시간을 측정하여, 3명의 측정자의 평균값으로 했다. 그 결과, 구강내 붕괴 시간은 약 9초이고, 우수한 붕괴성을 갖는 것이 확인되었다.

Claims (6)

  1. 이하의 (1)~(4):
    (1) 유효 성분으로서, 일반식(I)
    Figure 112016052550514-pct00008

    [식 중,
    R1은 시클로프로필메틸 또는 알릴을 나타내며,
    R2는 수소, 히드록시, 아세톡시 또는 메톡시를 나타내며,
    R3은 수소, 히드록시, 아세톡시 또는 메톡시를 나타내고,
    A는 -N(R4)C(=O)- 또는 -N(R4)C(=O)O-를 나타내고, 상기 R4는 수소 또는 탄소수가 1~5개인 직쇄 또는 분기 알킬을 나타내며,
    B는 탄소수가 1~3개인 직쇄 알킬렌, -CH=CH- 또는 -C≡C-를 나타내고,
    R5는 수소 또는 하기의 기본 골격을 갖는 유기기를 나타내고, 상기 유기기는, 탄소수가 1~5개인 알킬, 탄소수가 1~5개인 알콕시, 탄소수가 1~5개인 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아네이트, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋고,
    Figure 112016052550514-pct00009

    R6은 수소를 나타낸다]
    로 나타내어지는 4,5-에폭시모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산 부가염,
    (2) 티오황산나트륨,
    (3) 감자 전분, 슈크로오스, 락토오스, 만니톨, 에리스리톨 및 말티톨로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상,
    (4) 크로스포비돈, 카르복시메틸 전분 나트륨 또는 그 혼합물
    을 함유하고, 상기 (4)의 함유량은 상기 유효 성분을 함유하는 유닛 중량당 1~20중량%인 것을 특징으로 하는 정제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 (1) 유효 성분은 일반식(I)로 나타내어지는 4,5-에폭시모르피난 유도체의 염산염이고, 상기 일반식(I)에 있어서, R1은 시클로프로필메틸을 나타내며, R2는 히드록시를 나타내며, R3은 히드록시를 나타내며, A는 -N(R4)C(=O)-를 나타내며, R4는 메틸을 나타내며, B는 트랜스형인 -CH=CH-를 나타내며, R5는 3-푸릴을 나타내며, R6은 수소를 나타내는 것을 특징으로 하는 정제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 (3)의 일부 또는 전부는 조립 과립인 것을 특징으로 하는 정제.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 조립 과립은 압출 조립, 교반 조립, 스프레이드라이 또는 유동층 조립법에 의해 제조된 조립 과립인 것을 특징으로 하는 정제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    물 또는 약리적으로 허용되는 용매에 상기 유효 성분을 용해 또는 현탁시키고, 얻어진 액체를 감자 전분, 슈크로오스, 락토오스, 만니톨, 에리스리톨 및 말티톨로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상에 첨가하는 공정을 포함하는 제조 방법에 의해 얻어지는 것을 특징으로 하는 정제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    코팅된 형태인 것을 특징으로 하는 정제.
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