KR20080065664A - 기능성 장장해의 치료 또는 예방제 - Google Patents

기능성 장장해의 치료 또는 예방제 Download PDF

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Abstract

기능성 장장해, 그 중에서도 과민성 장증후군의 치료 또는 예방에 유용한 질소 함유 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 함유하는 기능성 장장해의 치료 또는 예방제가 개시되어 있다. 기능성 장장해의 치료 또는 예방제는 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시모르피난-6β-일)-3,4,5,6-테트라히드로프탈이미드·주석산염(화합물 10)과 같은 특정 구조를 갖는 모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 함유한다.

Description

기능성 장장해의 치료 또는 예방제{THERAPEUTIC OR PROPHYLACTIC AGENT FOR FUNCTIONAL BOWEL DISORDER}
본 발명은 기능성 장장해, 그 중에서도 과민성 장증후군의 치료 또는 예방에 유용한 질소 함유 환상 치환기를 갖는 모르피난(morphinan) 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 포함해서 이루어지는 기능성 장장해의 치료 또는 예방제에 관한 것이다.
기능성 소화관 장해 전체의 진단기준인 RomeⅡ에서는 "하부소화관 증상은 있지만 기질적 질환을 찾지 못한 상태"를 기능성 장장해로 진단하고, 그 위에 특징적인 증후군을 갖는 것을 과민성 장증후군(Irritable Bowel Syndrome:IBS), 기능성 설사, 기능성 변비 또는 기능성 복부팽만으로 세분하고 있다. 기능성 설사는 복통이 없는 만성 설사, 기능성 변비는 복통이 없는 만성 변비, 기능성 복부팽만은 복통이 우세하지 않는 복부팽만과 가스를 주요 특징으로 하는 질환군이다. 과민성 장증후군은 기능성 설사, 기능성 변비, 기능성 복부팽만 그 어느 쪽에도 해당하지 않는 질환이며, 복통을 수반하는 설사질환(설사형 IBS), 복통을 수반하는 변비질환(변비형 IBS) 및 복통을 수반하는 설사와 변비가 교대로 발병하는 질환(교체형 IBS)의 총칭으로 간주할 수 있다.
설사형 IBS에서는 장기간에 걸쳐 빈번히 소량의 설사가 지속되지만, 이 증상에 대하여는 평활근의 수축을 억제할 목적으로 진경(鎭痙)작용을 갖는 항콜린(choline)약이 자주 사용되고 있으며, 또한 정장약(整腸藥)이 병용되는 것도 많다. 변비형 IBS는 장 운동이 항진(亢進)하고 있기 때문에 일어나는 경련성 변비이며, 이 증상에 대하여는 염류하제를 이용하여 변의 경도를 조절하는 방법이 자주 사용되고 있다. 교체형 IBS는 시기에 따라 설사와 변비가 교대하는 타입이며, 일정한 약제로 치료하는 것은 곤란하지만, 기본적으로는 소화관 운동기능 개선약이 증상완화를 위해 사용되고 있다. 그러나 현재까지 과민성 장증후군을 근절하는 약은 존재하지 않고, 각 타입의 증상경감을 목적으로 한 대증요법(對症療法)을 실시하고 있는 것에 지나지 않는다.
그런데, 모르피난 골격을 갖는 화합물의 기능성 장장해, 특히 과민성 장증후군에 대한 치료 효과를 나타내는 지견으로서 오피오이드 수용체 안타고니스트인 날트렉손 저용량 처방이 개시되어 있다(특허문헌1). 또한 직접적인 약효 데이터는 나타내고 있지 않지만, 특정의 6위 아미노 치환 모르피난 유도체를 포함하는 화합물군이 장질환에 적용가능함을 시사하고 있다(특허문헌2 및 3). 또한, 본원에 함유되는 화합물과 구조적인 연관은 없지만, 오피오이드 아고니스트인 로페라미드(비특허문헌1) 및 말초성 오피오이드 κ 아고니스트인 페도토진(비특허문헌2) 등이 과민성 장증후군에 유효한 것으로도 보고되고 있다.
한편, 본원의 6위에 질소 함유 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체가 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방제, 지양제, 진통제로서 유용한 것은 이미 개시되어 있다(특허문헌4, 5 및 6. 다만 진통용도에 관해서는 본원 우선일보다 후의 공개임). 또한 6위에 질소 함유 환상 치환기를 갖는 것을 포함하는 모르피난 유도체가 진통제, 이뇨제, 진해제, 뇌세포 보호제로서 유용하다는 보고도 있다(특허문헌7). 또한, 몇몇 문헌(특허문헌8 및 9, 비특허문헌3, 4 및 5)에는 본원에 포함되는 질소 함유 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체를 보고하고 있지만, 어느 쪽의 문헌에도 기능성 장장해에 대한 효과는 조금도 시사되고 있지 않다.
상기 공지문헌에 포함되는 화합물의 구조 및 오피오이드 수용체를 통한 약리활성과 본원의 기능성 장장해에 대한 효과 사이에 일정한 연관은 없고, 모르피난 구조의 6위에 질소 함유 환상 치환기를 갖는 것을 특징으로 하는 본원 화합물의 현저하게 유용한, 기능성 장장해, 그 중에서도 과민성 장증후군의 치료 또는 예방 작용을 이들 문헌으로 조금도 유추할 수 없다.
특허문헌1: 국제공개 WO 00/051592호
특허문헌2: 국제공개 WO 03/051888호
특허문헌3: 국제공개 WO 02/036573호
특허문헌4: 국제공개 WO 04/033457호
특허문헌5: 국제공개 WO 05/094826호
특허문헌6: 국제공개 WO 06/049248호
특허문헌7: 국제공개 WO 95/03308호
특허문헌8: 일본특허공개 소41-18824호
특허문헌9: 일본특허공개 소41-18826호
비특허문헌1: Talley N.J., Am.J.Gastroentero1, 98(4), 750-8, 2003.
비특허문헌2: Dapoigny M. 외, Dig.Dis.Sci., 40(10), 2244-9, 1995.
비특허문헌3: Simon C. 외., Tetrahedron, 50, 9757, 1994.
비특허문헌4: Sayre L.M. 외., J.Med.Chem., 27, 1325, 1984.
비특허문헌5: Simon C. 외., Synth.Commun., 22, 913, 1992.
본 발명은 기능성 장장해, 그 중에서도 과민성 장증후군의 치료 또는 예방에 유용한 질소 함유 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 함유하는 기능성 장장해의 치료 또는 예방제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 예의 검토한 결과, 모르피난 구조의 특정 위치에 질소 함유 환상 치환기를 갖는 화합물이 뛰어난 기능성 장장해 치료 효과를 갖고, 또한 부작용이 적은 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 일반식(I)으로 표시하는 질소 함유 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 함유하는 기능성 장장해, 그 중에서도 과민성 장증후군의 치료 또는 예방제를 제공한다.
Figure 112008035292452-PCT00001
[상기 식 중, R1은 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소수 5 내지 8의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬, 탄소수 3 내지 7의 알케닐, 푸라닐알킬(알킬부의 탄소수는 1 내지 5), 티에닐알킬(알킬부의 탄소수는 1 내지 5), 또는 피리딜알킬(알킬부의 탄소수는 1 내지 5)을 표시하고;
R2, R3은 각각 별개로 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 3내지 7의 알케닐옥시, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬옥시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시를 표시하고;
Y, Z는 독립하여 원자가 결합 또는 -C(=O)-를 표시하고;
-X-는 환상구조의 일부가 되는 탄소수 2 내지 7의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌(단, 그 중 1 이상의 탄소원자가 질소, 산소 또는 황원자로 치환되어도 좋음)을 표시하고;
k는 0 내지 8의 정수를 표시하고;
R4는 질소 함유 환상 구조상의 k개의 치환기이며, 각각 별개로 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알킬리덴, 탄소수 7 내지 13의 시클로알킬알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬리덴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 이소티오시아네이트, (CH2)pSR6, (CH2)pS(O)R6, (CH2)pS(O2)R6, (CH2)pOR6, (CH2)pC(=O)R6, (CH2)pOC(=O)R6, (CH2)pCO2R6, (CH2)pS(O2)NR7R8, (CH2)pC(=O)NR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pN(R7)C(=O)R8, (CH2)pN(R7)S(O2)R8을 표시하지만, k개의 R4 중, 동일한 탄소원자 또는 황원자에 결합한 2개의 R4가 하나의 산소원자가 되어 카르보닐기 또는 술폭시드기를, 동일한 탄소원자에 결합한 2개의 R4가 하나의 황원자가 되어 티오카르보닐기를, 동일한 황원자에 결합한 4개의 R4가 2개의 산소원자가 되어 술폰기를 표시하거나, 또는 k개의 R4 중 인접하는 탄소에 각각 치환하는 2개의 R4가 결합되어 미치환 또는 1 이상의 치환기 R5로 치환된 벤조, 피리드, 나프토, 시클로프로파노, 시클로부타노, 시클로펜타노, 시클로펜테노, 시클로헥사노, 시클로헥세노, 시클로헵타노 또는 시클로헵테노를 표시하고;
R5는 각각 별개로 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 탄소수 6 내지 12의 아릴, 이소티오시아네이트, (CH2)pSR6, (CH2)pS(O)R6, (CH2)pS(O2)R6, (CH2)pOR6, (CH2)pOC(=O)R6, (CH2)pC(=O)R6, (CH2)pCO2R6, (CH2)pS(O2)NR7R8, (CH2)pC(=O)NR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pN(R7)C(=O)R8, (CH2)pN(R7)S(O2)R8을 표시하고;
p는 0 내지 5의 정수를 표시하고;
R6, R7, R8은 각각 별개로 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 7의 알케닐, 탄소수 6 내지 12의 아릴 또는 탄소수 7 내지 13의 아랄킬을 표시하고;
R9는 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 2 내지 5의 알케닐, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬, (CH2)pOR6 또는 (CH2)pCO2R6(p, R6은 상기 정의와 같다)을 표시하고;
R10, R11은 결합해서 -O-, -S- 또는 -CH2-를 표시하거나, 또는 R10이 수소이고, R11이 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알콕시 또는 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시를 표시하고;
R12, R13은 결합되어 옥소를 표시하거나, 또는 R12가 수소이고, R13이 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알콕시 또는 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시를 표시하고;
일반식(Ⅰ)은 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다.]
또한 본 발명은 상기 일반식(I)으로 표시하는 질소 함유 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염의 기능성 장장해 치료 또는 예방제의 제조를 위한 사용을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(I)으로 표시하는 질소 함유 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염의 유효량을 환자에 투여하는 것을 포함하는 기능성 장장해의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 기능성 장장해 치료 또는 예방제는 뛰어난 기능성 장장해의 치료 또는 예방 효과를 가지며, 또한 부작용이 적다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 기능성 장장해의 치료 또는 예방제는 상기 일반식(I)으로 표시하는 질소 함유 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 함유한다.
일반식(I)으로 표시하는 화합물 중에서도 Y가 -C(=O)-인 것이 바람직하고, 특히 Y, Z가 함께 -C(=O)-인 것이 바람직하다.
R1은 수소, 탄소수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소수 6 내지 8의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, 탄소수 3 내지 7의 알케닐이 바람직하고, 그 중에서도 수소, 시클로프로필메틸, 2-시클로프로필에틸, 3-시클로프로필프로필, 4-시클로프로필부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로부테닐메틸, 2-시클로부테닐에틸, 3-시클로부테닐프로필, 페닐, 나프틸, 알릴, 프레닐이 바람직하다. 이들 중에서도 수소, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 알릴, 프레닐, 특히 수소, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 알릴이 바람직하다.
R2, R3은 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 알릴옥시, 벤질옥시, 아세톡시 또는 프로피온옥시가 바람직하고, 그 중에서도 수소, 히드록시, 메톡시, 아세톡시가 바람직하다.
-X-는 환구조의 일부가 되는 탄소수 2 내지 4의 알킬렌 또는 알케닐렌(단, 그 중 1의 탄소원자가 황원자에 치환되어도 좋다)인 것이 바람직하고, 그 중에서도 에틸렌(-CH2-CH2-), 비닐렌(-CH=CH-), 프로페닐렌(-CH2-CH=CH-), -S-CH=CH-인 것이 바람직하다.
k는 2 내지 8의 정수, 그 중에서도 2 내지 6, 특히 2 또는 6인 것이 바람직하다.
R4로서는 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알킬리덴, 탄소수 7 내지 13의 시클로알킬알킬, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬리덴 또는 인접하는 탄소에 각각 치환하는 2개의 R4가 결합되어 미치환 또는 1 이 상의 치환기 R5로 치환된 벤조, 피리드, 나프토, 시클로프로판, 시클로부타노, 시클로펜타노, 시클로펜테노, 시클로헥사노, 시클로헥세노, 시클로헵타노 또는 시클로헵테노를 형성하는 것, 또한 X가 -S-CH=CH-의 경우, k개의 R4 중, 황원자에 결합한 4개의 R4가 2개의 산소원자가 되어 술폰기가 되는 것이 바람직하다. 그 중에서도 메틸, 에틸, 에틸리덴, 프로필, 프로필리덴, 부틸, 부틸리덴, 벤질, 벤질리덴, 페네틸, 페네틸리덴, 시클로헥실메틸 또는 인접하는 탄소에 각각 치환하는 2개의 R4가 결합되어 미치환 또는 1 이상의 치환기 R5로 치환된 벤조, 시클로헥세노를 형성하는 것이 바람직하고, 특히 인접하는 탄소에 각각 치환하는 2개의 R4가 결합되어 미치환 또는 1 이상, 특히 1 내지 4개의 치환기 R5로 치환된 벤조, 시클로헥세노를 형성하는 것이 바람직하다. 또한, X가 -S-CH=CH-인 경우, k개의 R4 중, 황원자에 결합한 4개의 R4가 2개의 산소원자가 되어 술폰기가 되는 것도 특히 바람직한 것의 하나이다. 벤조, 시클로헥세노는 미치환의 것도 바람직하지만, 치환기 R5로서는 각각 별개로 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 이소티오시아네이트, 메르캅토, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 페녹시, 아세톡시, 메톡시카르보닐, 에 톡시카르보닐, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 술파모일, 디메틸술파모일, 디메틸카바모일, 디메틸아미노, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 아미노, 아세트아미노, 아세트아미노메틸, 메탄술폰아미드가 바람직하다.
R9로서는 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 알릴, 벤질이 바람직하고, 특히 수소, 메틸이 바람직하다.
R10, R11로서는 결합해서 -O-인 것, 또는 R10이 수소이고, R11이 수소, 히드록시, 메톡시인 것이 바람직하고, 특히, 양자가 결합해서 -0-인 것이 바람직하다.
R12, R13으로서는 결합되어 옥소 또는 R12가 수소이고, R13이 수소, 히드록시인 것이 바람직하고, 특히 R12, R13이 모두 수소, 즉 미치환인 것이 바람직하다.
특히, (A) 일반식(Ⅰ)에 있어서, Y가 -C(=O)-이며, R1이 수소, 탄소수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소수 5 내지 8의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴 또는 탄소수 3 내지 7의 알케닐이며, Z가 원자가결합이며,
(1) X가 프로페닐렌(-CH2-CH=CH-), k가 2 또는
(2) X가 -S-CH=CH-, k가 6, 황원자에 결합한 4개의 R4가 2개의 산소원자가 되어서 술폰기이며,
인접하는 탄소에 각각 치환하는 2개의 R4가 결합되어 미치환 또는 1 이상의 치환기 R5로 치환된 벤조 또는 시클로헥세노를 형성하는 것이 바람직하다.
또한 일반식(Ⅰ)에 있어서, Y, Z가 모두 -C(=O)-이며, R1이 수소, 탄소수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소수 5 내지 8의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴 또는 탄소수 3 내지 7의 알케닐이며, k가 2 내지 8의 정수이며, 인접하는 탄소에 각각 치환하는 2개의 R4가 결합되어 미치환 또는 1 이상의 치환기 R5로 치환된 벤조, 피리드, 나프토, 시클로프로파노, 시클로부타노, 시클로펜타노, 시클로펜테노, 시클로헥사노, 시클로헥세노, 시클로헵타노 또는 시클로헵테노를 형성하는 것이 바람직하다.
또한 일반식(Ⅰ)에 있어서, Y, Z가 모두 -C(=O)-이며, R1이 수소, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸 또는 알릴이며, R2, R3이 수소, 히드록시, 메톡시 또는 아세톡시이며, -X-가 비닐렌이며, k가 2이며, 2개의 R4가 결합되어 미치환 또는 1 내지 4개의 치환기 R5로 치환된 벤조 또는 시클로헥세노를 형성하고, R5가 각각 별개로 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 이소티오시아네이트, 메르캅토, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 페녹시, 아세톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 술파모일, 디메틸술파 모일, 디메틸카바모일, 디메틸아미노, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 아미노, 아세트아미노, 아세트아미노메틸 또는 메탄술폰아미드이며, R9가 수소 또는 메틸이며, R10, R11이 결합해서 -O-이며, R12, R13이 모두 수소인 것이 바람직하다.
약리학적으로 바람직한 산부가염으로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 인산염 등의 무기산염, 초산염, 젖산염, 시트르산 염, 옥살산염, 글루타르산염, 말산염, 주석산염, 푸마르산염, 만델산염, 말레산염, 벤조산염, 프탈산염 등의 유기 카르복실산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠 술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캠퍼술폰산염 등의 유기 술폰산염 등을 들 수 있고, 그 중에서도 염산염, 브롬화 수소산염, 인산염, 주석산염, 메탄술폰산염 등을 바람직하게 사용할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명이 되는 일반식(I)의 화합물 중, -X-가 비닐렌(-CH=CH-), Y, Z가 -C(=O)-, 인접하는 탄소에 각각 치환되는 2개의 R4가 결합되어 미치환 또는 한 개 이상의 치환기 R5로 치환된 벤조 또는 시클로헥세노를 형성하고, R9, R12, R13이 수소, R10, R11이 결합해서 -O-이며, 각각 일반식(Ia), (Ia'), 또한 -X-가 -S-CH=CH-, Y가 -C(=O)-, Z가 원자가결합, 황원자에 결합한 4개의 R4가 2개의 산소원자가 되어 술폰기이며, 또한 인접하는 탄소에 각각 치환되는 2개의 R4가 결합되어 미치환 또는 한 개 이상의 치환기 R5로 치환된 벤조를 형성하고, R9, R12, R13이 수소, R10, R11이 결합해서 -O-인 일반식(Ia'')으로 표시되는 화합물의 구체예를 표 1에 나타낸다. 또한, 이하의 표 중에서 CPM은 시클로프로필메틸(Cyclopropyl methyl)을 의미하고, R5의 치환기에 붙인 번호는 하기식에 나타난 프탈이미드 구조의 벤젠환 상, 테트라히드로프탈이미드 구조의 시클로헥센환 상 또는 0-술폰벤조산이미드 구조의 벤젠환 상의 치환 위치 번호를 나타내고, 모르피난 골격 6위 결합은 α 또는 β이다.
Figure 112008035292452-PCT00002
Figure 112008035292452-PCT00003
또한 일반식(Ia)의 화합물 중, R1이 시클로프로필메틸, R2, R3가 히드록시, R5가 4-플루오로이며, 6위의 입체가 β인 하기 화합물을 N-[17-(시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시모르피난-6β-일]-4-플루오로프탈이미드로 명명한다.
Figure 112008035292452-PCT00004
Figure 112008035292452-PCT00005
Figure 112008035292452-PCT00006
Figure 112008035292452-PCT00007
Figure 112008035292452-PCT00008
Figure 112008035292452-PCT00009
Figure 112008035292452-PCT00010
본 발명의 일반식(I)의 화합물 중, -X-가 프로페닐렌(-CH2-CH=CH-), Y가-C(=O)-, Z가 원자가결합, 인접하는 탄소에 각각 치환하는 2개의 R4가 결합되어 미치환 또는 한 개 이상의 치환기 R5로 치환된 벤조를 형성하고, R9, R12, R13이 수소, R10, R11이 결합해서 -O-인 하기 일반식(Ib)으로 표시하는 화합물의 구체예를 표 2에 나타낸다. 또한, 표 2에서 하이픈은 그 치환기가 화학식 중에 표기되지 않은(즉, 수소원자이다) 것을 나타내고(기타 표 중의 하이픈도 동일하다), R5의 치환기에 붙인 번호는 하기식에 나타낸 디히드로이소인돌환 상의 치환 위치 번호를 나타내고, 모르피난 골격 6위 결합은 α 또는 β이다.
Figure 112008035292452-PCT00011
또한 일반식(Ib)의 화합물 중, R1이 시클로프로필메틸, R2, R3이 히드록시, R5가 6-플루오로이며, 6위의 입체가 β인 하기 화합물을 2-[17-(시클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시모르피난-6β-일]-6-플루오로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온으로 명명한다.
Figure 112008035292452-PCT00012
Figure 112008035292452-PCT00013
Figure 112008035292452-PCT00014
Figure 112008035292452-PCT00015
Figure 112008035292452-PCT00016
Figure 112008035292452-PCT00017
Figure 112008035292452-PCT00018
Figure 112008035292452-PCT00019
Figure 112008035292452-PCT00020
일반식(I)으로 표시되는 본 발명의 기능성 장장해의 치료 또는 예방제의 유효성분으로서 사용할 수 있는 질소 함유 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염 중, R12와 R13이 모두 수소인 일반식(Ic)(R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11, k, X, Y, Z는 상기 정의와 동일하다)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염은 구체적으로는 국제특허공개 WO 04/033457호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112008035292452-PCT00021
또한 일반식(I)으로 표시되는 본 발명의 기능성 장장해의 치료 또는 예방제의 유효성분으로서 사용할 수 있는 질소 함유 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염 중, R12와 R13이 각각 R12'와 R13'(R12'와 R13'가 결합되어 옥소 또는 R12'가 수소, R13'가 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시를 표시한다)인 일반식(Id)(R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11, k, X, Y, Z는 상기 정의와 동일하다)으로 표시되는 화합물은 도식 1에 나타낸 바와 같이 국제특허공개 WO 04/033457호에 나타낸 방법으로 얻을 수 있는 일반식(Ic)(R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11, k, X, Y, Z는 상기 정의와 동일하다)으로 표시되는 질소 함유 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체의 벤질 위치를 직접 산화하거나, 일반식(Ⅱa)(R1, R2, R3, R9, R10, R11은 상기 정의와 같은 …Q는 옥소 또는 디벤질아미노를 표시한다)으로 표시하는 모르피난 유도체의 벤질 위치를 산화해서 얻을 수 있다. 일반식(Ⅱb)(R1, R2, R3, R9, R10, R11, R12', R13', …Q는 상기 정의와 동일하다)으로 표시되는 중간체에 국제특허공개 WO 04/033457호에 나타낸 방법을 적용하여 제조할 수 있다. 벤질 위치의 산화에는 직접 히드록시기 또는 옥소기를 도입할 수도 있지만, 옥소기를 도입한 후, 히드록시기로 환원하는 공정, 히드록시기를 도입한 후, 옥소기로 산화하는 공정을 거칠 수도 있다. 또는 치환기의 종류에 의해 필요에 따라 보호, 탈보호 공정을 첨가해도 된다.
Figure 112008035292452-PCT00022
도식 1
산화공정에는 통상 벤질위치의 산화에 사용할 수 있는 산화제는 전부 적용가능하지만, 히드록시기를 도입하는 경우, 예를 들면 아세트산망간(Ⅲ) 등의 망간(Ⅲ)염, 사아세트산납 등의 납화합물, t-부틸히드로퍼옥시드, 벤조일퍼옥시드 등의 유기과산화물, 질산세륨(IV)암모늄(CAN) 등의 세륨화합물, 산소 등을 산화제로서 사용할 수 있다. 그 중에서도, 질산세륨(IV)암모늄을 사용하면, α-히드록시체를 선택적으로 얻을 수 있는 경우가 있어 유용하다. 화합물구조 중에 아세트산 등의 유기산을 포함하는 산화제를 사용하면, 경우에 따라서는 아세톡시 등의 알카노일옥시기를 효율적으로 도입할 수도 있다.
옥소기를 도입할 경우, 예를 들면 과망간산칼륨 등의 과망간산염, 이산화망간 등의 망간화합물, 산화크롬, 크롬산나트륨 등의 크롬화합물, 이산화셀렌 등의 셀렌화합물, 과요오드산나트륨 등의 과요오드산염, DDQ 등의 퀴논류, 산화은 등의 은화합물, 질산세륨(IV)암모늄(CAN) 등의 세륨화합물, 할로겐(염소, 브롬, 요오드), 산소, 과산화수소 등을 사용할 수 있다.
반응용매, 반응온도, 반응시간, 기질농도, 반응제의 당량비 등의 반응조건은 사용하는 산화제에 의해 적당하게 선택되지만, 예를 들면 질산세륨(IV)암모늄(CAN)등의 세륨화합물을 사용할 경우, 아세트니트릴/물의 혼합용매계에 있어서 기질에 대하여 4당량의 산화제를 실온에서 반응시키는 것으로 목적하는 화합물을 좋은 수율로 얻을 수 있다.
옥소기를 환원해서 히드록시기로 하는 경우, 카르보닐 화합물을 환원하는 경우에 통상 사용할 수 있는 환원제는 전부 적용가능하지만, 수소화 붕소나트륨, 수소화 알루미늄 리튬 등의 하이드라이드 환원제가 바람직하게 사용된다.
반응용매, 반응온도, 반응시간, 기질농도, 반응제의 당량비 등의 반응조건은 사용하는 환원제에 의해 적당하게 선택되지만, 예를 들면 수소화 붕소나트륨을 사용할 경우, 메탄올 등의 알코올계 용매에 있어서 실온에서 반응시킴으로써 목적하는 화합물을 좋은 수율로 얻을 수 있다. 또한, 옥소기의 환원공정을 거쳐 히드록시기를 합성했을 경우에는 직접 히드록시화하는 경우와는 반대로 β-체를 선택적으로 얻을 수 있을 경우가 있다.
히드록시기를 산화해서 옥소기로 하는 경우, 히드록시 화합물을 산화할 경우에 통상 사용할 수 있는 산화제는 전부 적용가능하지만, 클로로크롬산 피리디늄(PCC), 이크롬산 피리디늄(PDC), 이산화망간, DMSO/옥살릴클로라이드, 과요오드산 산화물류 등이 바람직하게 사용된다.
반응용매, 반응온도, 반응시간, 기질농도, 반응제의 당량비 등의 반응조건은 사용하는 산화제에 의해 적당하게 선택되지만, 예를 들면 DMSO/옥살릴클로라이드를 사용할 경우, 디클로로메탄 등의 할로겐계 용매에 있어서 -78℃ 내지 0℃에서 반응 시켜 목적하는 화합물을 좋은 수율로 얻을 수 있다.
히드록시체의 알콕시체, 알카노일옥시체로 변환하는 것은 통상의 에테르화, 아실화 조건에서 할 수 있고, 염화는 물 또는 여러가지 유기용매 중에 약리학적으로 허용되는 산과 혼합하고, 농축건고(農縮乾固), 재침전, 재결정 등을 하여 얻을 수 있다.
일반식(Ⅰ)으로 표시하는 질소 함유 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염이 기능성 장장해에 유효한 것은 구속 스트레스의 부하에 의해 항진하는 대장수송능에 대하여 억제작용을 나타내는 것에서 확인할 수 있다. 항진하는 대장수송능에 대한 억제작용은 이미 보고되어 있는 문헌[Miyata K 외, J.Pharmacol.Exp.Ther., 261, 297-303, 1992. 또는 Kobayashi S 외, Jpn.J.Pharmacol., 86, 281-8, 2001.]에 기재된 방법에서 확인할 수 있지만, 반드시 이 방법에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 기능성 장장해의 치료 또는 예방제는 동물실험에서 구속스트레스의 부하에 의해 항진한 대장수송능에 대하여 억제작용을 나타내므로 기능성 장장해, 특히, 과민성 장증후군에 있어서 배변이상, 복통, 복부팽만감, 복부불쾌감, 식욕부진, 복명, 구토, 트림, 가슴앓이 등의 제증상 개선에 사용할 수 있다. 또한 본 발명의 기능성 장장해 치료 또는 예방제는 포유동물(예를 들면, 생쥐, 쥐, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 사람)에 사용할 수 있다.
본 발명의 기능성 장장해의 치료 또는 예방제에는 본 발명에서 사용하는 화합물을 단독으로, 또는 질환의 치료 또는 예방을 위해 또는 증상의 감소 또는 억제를 위해 사용할 수 있는 1종 또는 그 이상의 물질을 조합시켜 투여할 수 있다. 이러한 물질의 예에는 비피더스균, 카제이균, 낙산균, 락토민, 내성유산균, 건조 효모 등의 정장제, 폴리카보필칼슘 등의 고분자중합체, 황산 아트로핀, 브롬화 수소산스코폴라민, 브롬화 부틸스코폴라민, 메틸황산N-메틸스코폴라민, 브롬화 메틸아니소트로핀(브롬화 메틸옥타트로핀), 염산 파파베린, 요오드화 옥사피움, 브롬화 발레타메이트, 염산 피페리돌레이트, 스코폴리아 진액(scopolia extract), 브롬화 부트로피움(butropium bromide), 트레피부톤(trepibutone), 염화 트로스피움, 에토미돌린(etomidoline), 브롬화 티메피디움(timepidium bromide), 브롬화 티퀴지움(tiquizium bromide), 브롬화 프리피니움(prifinium bromide), 브롬화 에틸피페타네이트(piphethanate ethylbromide), 요오드화 티에모니움(tiemonium iodide), 브롬화 메틸벤악티지움(methylbenactyzium bromide), 브롬화 프로판텔린(propantheline bromide), 염산 디시클로베린(dicycloverine chloride)(염산 디사이클로민(dicyclomine chloride)), 플로프로피온(flopropione), 염산 트리헥시페니딜(trihexyphenidyl hydrochloride), 비페리덴(biperiden), 프로페나민(profenamine), 염산 피로헵틴(piroheptine hydrochloride), 염산 메틱센(metixene hydrochloride), 염산 마자티콜(mazaticol hydrochloride), 염산 프로피베린(propiverine hydrochloride), 염산 옥시부티닌(oxybutynin hydrochloride), 염산 톨테로딘(tolterodine hydrochloride), 숙신산 솔리페나신(solifenacin succinate), 브롬화 수소산 다리페나신(darifenacin hydrobromide), KRP-197 등의 항콜린제(부교감신경 차단약), 말레산 트리메부틴(trimebutine maleate), 메토클로프라미드(metoclopramide), 돔페리돈(domperidone), 염산 이토프리드(itopride hydrochloride), 시트르산 모사프리드(mosapride citrate) 등의 소화관 운동조정제, 산화 마그네슘, 수산화 마그네슘, 황산 마그네슘, 시트르산 마그네슘, 인공카를스천염(artificial Carlsbad salt), 카멜로스 나트륨(sodium carmellose), 피마자유, 비사코딜(bisacodyl), 피코설페이트 나트륨(sodium picosulfate), 페노발린(phenovalin), 차풀진액(senna extract), 센노사이드(sennoside) 등의 하제, 염산로페라미드(loperamide hydrochloride), 차질산 비스무트, 탄닌산 알부민(albumin tannate), 염화 베르베린(berberine chloride), 황화 베르베린, 탄닌산 베르베린, 천연규산알루미늄 등의 지사제, 폴리카보필칼슘, 브롬화 메펜졸레이트(mepenzolate bromide), 예덕나무(Mallotus japonicus) 등의 과민성 장증후군 치료제, 디메틸폴리실록산 등의 장내 가스제거제, 염산 노르트립틸린(nortriptyline hydrochloride), 아목사핀(amoxapine), 염산 마프로틸린(maprotiline hydrochloride), 염산 이미프라민(imipramine hydrochloride), 말레산 트리미프라민(trimipramine maleate), 염산 클로미프라민(clomipramine hydrochloride), 염산 로페프라민(lofepramine hydrochloride), 염산 도술레핀(dosulepin hydrochloride), 염산 트라조돈(trazodone hydrochloride), 말레산 플루복사민(fluvoxamine maleate), 염산 파록세틴수화물(paroxetine hydrochloride hydrate), 염산 밀나시프란(milnacipran hydrochloride), 염산 미안세린(mianserin hydrochloride), 말레산 세팁틸린(setiptiline maleate), 설피리드(sulpiride) 등이 항우울제, 에티졸람(etizolam), 클로티아제팜(clotiazepam), 플루타졸람(flutazolam), 브로마제팜(bromazepam), 멕사졸람(mexazolam), 디아제팜(diazepam), 클록사졸람(cloxazolam), 클로르디아제폭사이드(chlordiazepoxide), 클로라제페이트 디포타슘(clorazepate dipotassium), 메다제팜(medazepam), 옥사졸람(Oxazolam), 플루토프라제팜(flutoprazepam), 에틸로플라제페이트(ethyl loflazepate), 프라제팜(prazepam), 시트르산 탄도스피론 히드록시진(tandospirone citrate hydroxyzine) 등의 항불안제, 토피소팜(tofisopam) 등의 자율신경 조정제 등이 포함되지만, 이들은 예로서 열거한 것이며, 제한하는 것으로 해석할 수 없다.
본 발명의 기능성 장장해의 치료 또는 예방제를 임상에서 사용하는 때에 약제는 자유 염기 또는 그 염 자체로도 좋고, 또한 부형제, 안정화제, 보존제, 완충제, 용해보조제, 유화제, 희석제, 등장화제 등의 첨가제가 적당히 혼합되어도 좋다. 또한, 해당 약제는 이들의 약제용 담체를 적당하게 사용해서 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 투여 형태로서는 정제·캅셀제·과립제·산제·시럽제 등에 의한 경구제, 주사제·좌약·물약 등에 의한 비경구제, 또는 연고제·크림제·첨부제 등에 의한 국소투여 등을 들 수 있다. 이들의 조성물은 통상 사용되는 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 기능성 장장해의 치료 또는 예방제는 상기 유효성분을 0.00001~90중량%, 더욱 바람직하게는 0.0001~70중량%을 함유하는 것이 바람직하다. 그 사용량은 증상, 연령, 체중, 투여방법 등에 따라 적당히 선택할 수 있지만, 성인에 대하여 주사제의 경우, 유효성분량으로서 1일 0.1㎍~1g, 경구제의 경우 1㎍~1Og이며, 각각 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
일반식(Ⅰ)으로 표시하는 질소 함유 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염은 기능성 장장해의 치료 또는 예방제를 위한 사용에 이용할 수 있다. 또한 일반식(Ⅰ)으로 표시하는 질소 함유 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염의 유효량을 환자에 투여하는 것을 포함하는 기능성 장장해의 치료 또는 예방을 위한 방법에도 사용할 수 있다.
실시예
이하, 참고예, 실시예를 들어서 본 발명을 구체적으로 설명한다.
참고예 1
N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드(화합물1)의 합성
Figure 112008035292452-PCT00023
화합물1
6β-날트렉사민(naltrexamine) 150mg(0.44mmol)을 DMF 7mL에 용해시키고, 프탈산무수물 71mg(0.48mmol), 트리에틸아민 0.92mL(0.66mmol)을 첨가하여, 140℃에서 4시간 교반했다.
반응용액을 실온에 방냉하고, 반응혼합액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 합하여 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 농축해서 조(粗)생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물1(120mg, 수율 58%)을 얻었다.
1H-NMR(ppm)(300MHz, CDCl3)
7.8-7.9(2H, m), 7.7-7.8(2H, m), 6.76(1H, d, J=7.9Hz), 6.63(1H, d, J=8.2Hz), 5.18(1H, d, J=8.5Hz), 4.0-4.1(1H, m), 3.11(1H, d, J=5.6Hz), 3.05(1H, d, J=18.8Hz), 2.6-2.9(3H, m), 2.3-2.4(3H, m), 2.15(1H, dt, J=12.0, 3.5Hz), 1.4-1.7(4H, m), 0.8-0.9(1H, m), 0.5-0.6(2H, m), 0.1-0.2(2H, m)
IR(㎝-1)(KBr)
3320, 1769, 1708, 1626, 1504, 1466, 1428, 1379, 1323, 1271, 1240, 1190, 1173, 1075
Mass(EI):472(M+)
참고예 2
N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,10α,14-트리히드록시모르피난-6β-일)프탈이미드(화합물2)의 합성
Figure 112008035292452-PCT00024
화합물2
<스텝 1>
Figure 112008035292452-PCT00025
화합물3
참고예 1의 방법으로 얻어진 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드(화합물1) 8.00g(16.93mmol)을 DMF 135mL에 용해시키고, 탄산칼륨 5.15g(37.26mmol)을 첨가하여 교반, 현탁했다. 벤질브롬화물 3.19g(18.65mmol)을 첨가하여 40℃에서 19시간 교반하고, 또한 벤질브롬화물 1.15g(6.72mmol)을 추가하여 6시간 교반했다.
반응용액을 실온까지 방냉하고, 증류수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층에 테트라히드로푸란과 0.1N 염산을 첨가하여 추출을 하고, 얻어진 수층에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 수층의 pH를 8로 하고, 다시 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축해서 조생성물을 얻었다.
얻어진 조생성물을 메탄올로 슬러리 세정을 하여 N-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드(화합물3) 8.11g(수율 85%)을 얻었다.
1H-NMR(ppm)(400MHz, CDCl3)
0.13(2H, m), 0.54(2H, m), 0.86(1H, m), 1.46-1.59(3H, m), 1.71(1H, m), 2.12(1H, dt, J=4.0, 12.0Hz), 2.33-2.39(3H, m), 2.61-2.69(2H, m), 2.79(1H, dq, J=2.4, 13.2Hz), 3.06(1H, d, J=18.4Hz), 3.11(1H, d, J=5.2Hz), 4.16(1H, ddd, J=4.8, 8.4, 13.2Hz), 5.09(1H, d, J=12.0Hz), 5.19(1H, d, J=12.0Hz), 5.27(1H, d, J=8.4Hz), 6.61(1H, d, J=8.4Hz), 6.76(1H, d, J=8.4Hz), 7.26(1H, t, J=7.6Hz), 7.33(2H, t, J=7.6Hz), 7.43(2H, d, J=7.6Hz), 7.70-7.73(2H, m), 7.82-7.85(2H, m).
IR(㎝-1)(KBr)
3434, 2928, 1773, 1712, 1612, 1500, 1453, 1377, 1333, 1281, 1241, 1190, 1172, 1148, 1108, 1089, 1059, 1042, 1017
Mass(ESI):563(M+1)+
<스텝 2>
Figure 112008035292452-PCT00026
화합물4
스텝 1에서 얻어진 N-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드(화합물3) 6.50g(11.55mmol)을 아세트니트릴 600mL 및 증류수 32.5mL로 현탁하고, 질산세륨(IV)암모늄 25.01g(45.62mmol)을 첨가하여 실온에서 24시간 교반을 하였다.
반응액에 고체 탄산수소나트륨과 셀라이트를 첨가하여 15분간 교반한 후, 여과하였다. 여액에 아세트산에틸, 셀라이트 및 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 진탕한 후, 셀라이트와 함께 고체성분을 여과하여 제거했다. 얻어진 여액을 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축해서 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, N-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-10α,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드(화합물4) 2.72g(4.71mmol, 수율 41%)을 얻었다.
1H-NMR(ppm)(400MHz, CDCl3)
0.13(1H, m), 0.20(1H, m), 0.58(2H, m), 0.92(1H, m), 1.47-1.52(2H, m), 1.83-1.89(2H, m), 2.02(1H, dt, J=4.0, 12.4Hz), 2.36(1H, dt, J=5.2, 12.4Hz), 2.52(2H, dq, J=6.4, 12.8Hz), 2.66(1H, dd, J=5.2, 12.0Hz), 2.78(1H, dq, J=4.8, 12.8Hz), 3.16(1H, s), 4.17(1H, ddd, 4.8, 8.4, 13.2Hz), 4.99-5.00(2H, m), 5.14(1H, d, J=12.0Hz), 5.22(1H, d, J=12.0Hz), 5.30(1H, d, J=8.4Hz), 6.88(1H, d, J=8.4 Hz), 6.92(1H, d, J=8.4Hz), 7.28(1H, t, J=7.2Hz), 7.35(2H, t, J=7.2Hz), 7.44(2H, d, J=7.2Hz), 7.70-7.73(2H, m), 7.83-7.86(2H, m).
IR(cm-1)(KBr)
3402, 2928, 1770, 1710, 1632, 1611, 1499, 1377, 1335, 1279, 1192, 1170, 1095, 1060, 1043, 1027
Mass(ESI):579(M+1)+
<스텝 3>
스텝 2에서 얻어진 N-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-10α,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드(화합물4) 2.72g(4.71mmol)을 테트라히드로푸란 90mL에 용해하고, 10% Pd-C(50% wet) 1.36g을 첨가하여 교반, 현탁한 후, 포름산(88% 수용액) 18mL을 적하하고, 22~26℃에서 15시간 교반했다.
반응액을 여과하여 Pd-C를 제거한 후, 농축해서 얻어진 잔류물에 테트라히드로푸란, 메탄올, 클로로포름 및 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화 및 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축건고하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물2, 1.31g(2.68mmol, 수율 57%)을 얻었다.
1H-NMR(ppm)(500MHz, CDCl3/CD3OD=7/3)
0.16(1H, m), 0.23(1H, m), 0.58(2H, m), 0.95(1H, m), 1.48-1.52(2H, m), 1.76(1H, m), 1.96(1H, dt, J=3.0, 14.0Hz), 2.07(1H, dt, J=4.0, 12.5Hz), 2.32 (1H, dt, J=5.5, 12.5Hz), 2.44(1H, dd, J=6.5, 12.5Hz), 2.62-2.74(3H, m), 3.10(1H, s), 4.12(1H, ddd, J=4.5, 8.0, 13.0Hz), 4.98(1H, s), 5.23(1H, d, J=8.0Hz), 6.82(1H, d, J=8.0Hz), 6.93(1H, d, J=8.0Hz), 7.76-7.78(2H, m), 7.84-7.87(2H, m).
IR(cm-1)(KBr)
3392, 2945, 1768, 1697, 1624, 1503, 1465, 1397, 1375, 1306, 1244, 1189, 1165, 1090, 1061, 1025
Mass(ESI):489(M+1)+
참고예 3
N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-10-옥소-모르피난-6β-일)프탈이미드(화합물5)의 합성
Figure 112008035292452-PCT00027
화합물5
<스텝 1>
Figure 112008035292452-PCT00028
화합물6
참고예 2, 스텝 1에서 얻어진 N-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-모르피난-6β-일)-프탈이미드(화합물3) 1.51g(2.67mmol)을 아세톤50mL에 용해하고, 1N 염산 5mL을 첨가하여 빙냉하였다. 별도의 용기에 산화크로늄(VI) 274mg(2.74mmol)을 9N 염산 15mL에 용해하고, 이 용액을 상기 반응용액에 첨가하여 3℃에서 48시간 교반했다.
반응액에 이소프로필알코올을 첨가하여 30분 교반한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 수층의 pH를 8로 하여 클로로포름에서 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축건고하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, N-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-10-옥소-모르피난-6β-일)-프탈이미드(화합물6) 435mg(0.74mmol, 수율 28%)을 얻었다.
1HNMR(ppm)(400MHz, CDCl3)
0.09(1H, m), 0.33(1H, m), 0.55(2H, m), 0.93(1H, m), 1.50-1.66(2H, m), 1.79(1H, m), 2.12-2.26(2H, m), 2.54(1H, dt, J=6.0, 13.2Hz), 2.63-2.67(2H, m), 2.80-2.89(2H, m), 3.28(1H, s), 4.16(1H, ddd, J=4.8, 8.4, 12.8Hz), 5.24(1H, d, J=12.0Hz), 5.30(1H, d, J=12.0Hz), 5.34(1H, d, J=8.0Hz), 6.93(1H, d, J=8.4Hz), 7.29-7.44(6H, m), 7.72-7.74(2H, m), 7.85-7.87(2H, m).
Mass(ESI):587(M+1)+
<스텝 2>
스텝 1에서 얻어진 N-(3-벤질옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-10-옥소-모르피난-6β-일)-프탈이미드(화합물6) 400mg(0.68mmol)을 테트라히드로푸란 20mL에 용해하고, 이에 10% Pd-C(50% wet) 398mg을 첨가하여 교반, 현탁한 후, 포름산(88%수용액) 427mg을 첨가하여 40℃에서 9.5시간 교반했다.
반응액을 여과하여 Pd-C를 제거한 후, 클로로포름 및 포화탄산수소나트륨 수용액으로 수층의 pH를 8로 하여 추출을 하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축건고하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 농축 잔류물을 아세트산에틸로 슬러리 세정을 함으로써 표제화합물5, 130mg(0.27mmol, 단리수율 39%)을 얻었다.
1H-NMR(ppm)(400MHz, CDCl3)
0.12(1H, m), 0.33(1H, m), 0.54(2H, m), 0.93(1H, m), 1.45-1.53(2H, m), 1.63(1H, m), 1.80(1H, m), 2.17(1H, dt, J=4.4, 12.4Hz), 2.24(1H, dd, J=7.2, 13.2Hz), 2.54(1H, dt, J=5.6, 12.8Hz), 2.66(1H, dd, J= 7.2, 13.2Hz), 2.75-2.90(2H, m), 3.28(1H, s), 4.07(1H, m), 5.28(1H, d, J=8.4Hz), 6.94(1H, d, J =8.4Hz), 7.43(1H, d, J=8.4Hz), 7.71-7.75(2H, m), 7.83-7.87(2H, m).
IR(cm-1)(KBr)
3278, 2928, 2831, 1769, 1712, 1616, 1467, 1378, 1331, 1285, 1234, 1192, 1168, 1092, 1016
Mass(ESI):486(M+1)+
참고예 4
N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,10β,14-트리히드록시모르피난-6β-일)프탈이미드(화합물7)의 합성
Figure 112008035292452-PCT00029
화합물7
<스텝 1>
Figure 112008035292452-PCT00030
화합물8
참고예 3의 방법으로 얻은 N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-10-옥소-모르피난-6β-일)프탈이미드(화합물5) 210mg(0.43mmol)을 클로로포름 10mL에 용해하고, 디-t-부틸디카보네이트 100mg(0.46mmol) 및 4-디메틸아미노 피리딘 5mg(0.04mmol)을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반했다.
반응액을 농축건고하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, N-(3-t-부톡시카르보닐옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-10-옥소-모르피난-6β-일)프탈이미드(화합물8) 152mg(0.26mmol, 수율 60%)을 얻었다.
1H-NMR(ppm)(400MHz, CDCl3)
0.11(1H, m), 0.35(1H, m), 0.55(2H, m), 0.92(1H, m), 1.46-1.57(11H, m), 1.66(1H, dd, J=3.2, 12.8Hz), 1.80(1H, m), 2.15(1H, dt, J=4.4, 12.4Hz), 2.25(1H, dd, J=7.2, 12.8Hz), 2.57(1H, dt, J=5.6, 12.8Hz), 2.63(1H, dd, J=6.4, 12.8Hz), 2.74(1H, dq, J=2.4, 13.6Hz), 2.87(1H, dd, J=4.8, 12.4Hz), 3.31(1H, s), 4.07(1H, m), 5.48(1H, d, J=8.0Hz), 7.19(1H, d, J=8.4Hz), 7.44(1H, d, J=8.4Hz), 7.71-7.75(2H, m), 7.82-7.88(2H, m).
IR(cm-1)(KBr)
3375, 2974, 1777, 1712, 1681, 1620, 1383
Mass(ESI):587(M+1)+
<스텝 2>
Figure 112008035292452-PCT00031
화합물9
스텝 1로 얻어진 N-(3-t-부톡시카르보닐옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-14-히드록시-10-옥소-모르피난-6β-일)프탈이미드(화합물8) 113mg(0.19mmol)을 테트라히드로푸란 10mL에 용해하고, 빙욕에서 반응용기를 냉각했다. 0℃에서 수소화 붕소나트륨 4.0mg(0.10mmol)을 첨가하여, 첨가종료 후, 빙욕을 제거하여 반응액을 실온으로 되돌리고, 실온에서 26시간 교반했다.
반응액에 아세트산에틸, 증류수 및 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 추출하고, 유기층을 증류수로 세정했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축건고를 함으로써 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, N-(3-t-부톡시카르보닐옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-10β,14-디히드록시모르피난-6β-일)프탈이미드(화합물9) 53mg(0.09, 수율 47%)을 얻었다.
1H-NMR(ppm)(400MHz, CDCl3)
0.16(2H, m), 0.53(2H, m), 0.90(1H, m), 1.41-1.51(12H, m), 1.74(1H, m), 2.38(1H, dt, J=5.2, 12.4Hz), 2.55(1H, m), 2.67(1H, m), 2.78-2.89(2H, m), 3.00(1H, dd, J=6.4, 13.2Hz), 3.21(1H, d, J=5.2Hz), 4.09(1H, m), 5.06(1H, d, J=5.2Hz), 5.35(1H, d, J=8.4Hz), 7.03(1H, d, J=8.4Hz), 7.08(1H, d, J=8.4Hz), 7.70-7.72(2H, m), 7.81-7.84(2H, m).
Mass(ESI):589(M+1)+
<스텝 3>
스텝 2에서 얻어진 N-(3-t-부톡시카르보닐옥시-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-10β,14-디히드록시모르피난-6β-일)프탈이미드(화합물9) 50mg(0.07mmol)을 클로로포름 4mL에 용해하고, 이에 트리플루오로아세트산 1mL을 첨가하여 실온에서 3.5시간 교반했다.
반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 수층의 pH를 8로 한 후, 클로로포름에서 추출을 하였다. 유기층을 무수황산나트륨에서 건조하고, 농축건고하여 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 분취 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물7 13mg(0.03mmol, 수율 32%)을 얻었다.
1H-NMR(ppm)(400MHz, CDCl3)
0.16(2H, m), 0.52(2H, m), 0.91(1H, m), 1.41-1.48(3H, m), 1.74(1H, m), 2.37(1H, m), 2.60(1H, m), 2.76-2.90(3H, m), 3.00(1H, dd, J=6.0, 13.2Hz), 3.19(1H, d, J=5.2Hz), 4.07(1H, m), 5.05(1H, d, J=5.2Hz), 5.16(1H, d, J=8.4Hz), 6.86(1H, d, J=8.4Hz), 6.96(1H, d, J=8.4Hz), 7.71-7.73(2H, m), 7.83-7.86(2H, m).
Mass(ESI):489(M+1)+
참고예 5
N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-3, 4,5,6-테트라히드로프탈이미드·주석산염(화합물10)의 합성
Figure 112008035292452-PCT00032
화합물10
국제특허공개 WO 04/033457호의 실시예77에 기재된 방법으로 표제화합물10을 얻었다.
1H-NMR(ppm)(300MHz, CDCl3)
0.12(2H, m), 0.52(2H, m), 0.84(1H, m), 1.43(3H, m), 1.65(1H, m), 1.76(4H,br), 2.12(3H, td, J=12.0, 3.6Hz), 2.26-2.38(7H, m), 2.63(3H, m), 3.03(1H, d, J=18.4Hz), 3.08(1H, d, J=5.6Hz), 3.83(1H, ddd, J=13.2, 8.4, 3.6Hz), 5.05(1H, d, J=8.4Hz), 6.60(1H, d, J=8.4Hz)(자유체)
Mass(ESI):477(M++1)
참고예 6
2-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-4-플루오로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온·메탄술폰산염(화합물11)의 합성
Figure 112008035292452-PCT00033
화합물11
국제특허공개 WO 04/033457호의 실시예81에 기재된 방법으로 표제화합물11을 얻었다.
1H-NMR(ppm)(300MHz, CDCl3)
0.14(2H, m), 0.54(2H, m), 0.85(1H, m), 1.47-1.73(4H, m), 2.13-2. 29(4H, m), 2.38(2H, d, J=6.3Hz), 2.59-2.67(2H, m), 3.05(1H, d, J=18.9Hz), 3.10(1H, d, J=5.4Hz), 4.25(1H, ddd, J=13.5, 8.1, 4.8Hz), 4.53(3H, m), 4.68(1H, d, J=7.8Hz), 6.62(1H, d, J=8.1Hz), 6.76(1H, d, J=8.1Hz), 7.22(1H, t, J=8.7Hz), 7.42-7.49(1H, m), 7.64(1H, d, J=7.8Hz)(자유체)
Mass(ESI):477(M++1)
참고예 7
N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-0-술폰벤조산이미드·주석산염(화합물12)의 합성
Figure 112008035292452-PCT00034
화합물12
국제특허공개 W0 04/033457호의 실시예108에 기재된 방법으로 표제화합물12를 얻었다.
1H-NMR(ppm)(300MHz, CDCl3)
8.06-8.08(m, 1H), 7.82-7.97(m, 3H), 6.80(d, 1H, J=8.1Hz), 6.65(d, 1H, J=8.1Hz), 5.28(d, 1H, J=8.3Hz), 3.92(ddd, 1H, J=3.9, 8.3, 13.1Hz), 3.11(d, 1H, J=5.6Hz), 3.06(d, 1H, J=18.3Hz), 2.78-2.87(m, 1H), 2.60-2.70(m,2H), 2.32-2.39(m, 3H), 2.13-2.20(m, 1H), 1.46-1.76(m, 4H), 0.82-0.88(m, 1H), 0.52-0.57(m, 2H), 0.12-0.15(m, 2H)(자유체)
Mass(ESI):509(M++1)
참고예 8
N-(17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14-디히드록시-모르피난-6β-일)-말레산이미드·주석산염(화합물13)의 합성
Figure 112008035292452-PCT00035
화합물13
6β-날트렉사민 800mg(2.34mmol)을 DMF(30mL)에 용해하고, 말레산 무수물 252mg(2.57mmol), 트리에틸아민 0.48mL(3.50mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 30분 교반했다. 그 후에 메탄술폰산 0.53mL(8.18mmol)을 첨가하여 120℃에서 8시간 교반했다.
반응용액을 실온에 방냉하고, 반응혼합액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸에서 추출했다. 유기층을 합하여 물, 포화식염수에서 세정하고, 무수황산마그네슘에서 건조한 후, 농축해서 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 표제화합물13의 자유체 141mg(수율 14%)을 얻었다. 이를 주석산염으로서 표제화합물13을 얻었다.
1H-NMR(ppm)(400MHz, CDCl3)
6.70-6.75(3H, m), 6.61(1H, d, J=8.0Hz), 5.02(1H, d, J=8.3Hz), 3.8-3.9(1H, m), 3.08(1H, d, J=5.6Hz), 3.04(1H, d, J=18.3Hz), 2.6-2.7(3H, m), 2.3-2.4(3H, m), 2.12(1H, dt, J=12.0, 3.6Hz), 1.4-1.7(4H, m), 0.8-0.9(1H, m), 0.5-0.6(2H, m), 0.1-0.2(2H, m)(자유체)
Mass(ESI):423(M+1)
실시예 1
쥐 구속스트레스 부하 유발 탈분모델에 대한 효과
용매 또는 화합물1을 피하투여하고, 15분 후에 구속스트레스부하를 개시하였다. 그 후에 60분 동안 탈분(脫糞)의 수를 계측해 효과를 판정하였다(1군은 6마리로 하였다). 구속스트레스를 부하하지 않은 대조군은 새로운 플라스틱 우리로 옮기기만 하였다.
용매로서 사용한 0.1w/v% 시트르산 함유 5w/v% 자일리톨 용액만을 투여한 군에서는 구속스트레스를 부하하지 않는 동물이 60분간 평균 1.0개의 변을 본 것에 대해 구속스트레스 부하군은 평균 6.5개의 변을 보아 스트레스에 의한 탈분 수의 증가를 보였다.
이에 대하여 화합물1(0.15mg/kg)을 투여한 구속스트레스 부하군의 탈분 수는 평균 1.0개이며, 용매투여군과 비교하여 통계학적으로 의미있는 탈분 수의 억제작용을 보여 기능성 장장해에 유효한 것으로 나타났다.
실시예 2
실시예 1과 같은 방법으로 화합물10, 11, 12, 13을 평가했다. 용매로서 사용한 0.1w/v% 시트르산 함유 5w/v% 자일리톨용액 투여군은 구속스트레스 부하 60분 동안에 평균 7.5개의 변을 보았다. 화합물10을 0.3mg/kg 투여하면 평균 0.3개, 화합물1 1을 1mg/kg 투여하면 평균 4.2개, 화합물12를 0.3mg/kg 투여하면 평균 3.7개, 화합물1 3을 10mg/kg 투여하면 탈분 수가 평균 4.1개로 감소했다. 이들의 피검물질은 모두 용매투여군과 비교하여 의미있는 탈분 수의 억제작용을 보여 기능성 장장해에 유효한 것으로 나탔났다.

Claims (9)

  1. 일반식(I)으로 표시하는 질소 함유 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 기능성 장장해의 치료 또는 예방제.
    Figure 112008035292452-PCT00036
    [상기 식 중, R1은 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소수 5 내지 8의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬, 탄소수 3 내지 7의 알케닐, 푸라닐알킬(알킬부의 탄소수는 1 내지 5), 티에닐알킬(알킬부의 탄소수는 1 내지 5) 또는 피리딜알킬(알킬부의 탄소수는 1 내지 5)을 표시하고;
    R2, R3은 각각 별개로 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 3 내지 7의 알케닐옥시, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬옥시 또는 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시를 표시하고;
    Y, Z는 독립적으로 원자가결합 또는 -C(=O)-을 표시하고;
    -X-는 환상구조의 일부가 되는 탄소수 2 내지 7의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌(단, 그 중 1 이상의 탄소원자가 질소, 산소 또는 황원자로 치환되어도 좋음)을 표시하고;
    k는 0 내지 8의 정수를 표시하고;
    R4는 질소 함유 환상 구조상의 k개의 치환기이며, 각각 별개로 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알킬리덴, 탄소수 7 내지 13의 시클로알킬알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬리덴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 이소티오시아네이트, (CH2)pSR6, (CH2)pS(O)R6, (CH2)pS(O2)R6, (CH2)pOR6, (CH2)pC(=O)R6, (CH2)pOC(=O)R6, (CH2)pCO2R6, (CH2)pS(O2)NR7R8, (CH2)pC(=O)NR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pN(R7)C(=O)R8, (CH2)pN(R7)S(O2)R8을 표시하지만, k개의 R4 중, 동일한 탄소원자 또는 황원자에 결합한 2개의 R4가 하나의 산소원자가 되어 카르보닐기 또는 술폭시드기를, 동일한 탄소원자에 결합한 2개의 R4가 하나의 황원자가 되어 티오카르보닐기를, 동일한 황원자에 결합한 4개의 R4가 2개의 산소원자가 되어 술폰기를 표시하거나, 또는 k개의 R4 중 인접하는 탄소에 각각 치환하는 2개의 R4가 결합되어 미치환 또는 1 이상의 치환기 R5로 치환된 벤조, 피리드, 나프토, 시클로프로 파노, 시클로부타노, 시클로펜타노, 시클로펜테노, 시클로헥사노, 시클로헥세노, 시클로헵타노 또는 시클로헵테노를 표시하고;
    R5는 각각 별개로 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 탄소수 6 내지 12의 아릴, 이소티오시아네이트, (CH2)pSR6, (CH2)pS(O)R6, (CH2)pS(O2)R6, (CH2)pOR6, (CH2)pOC(=O)R6, (CH2)pC(=O)R6, (CH2)pCO2R6, (CH2)pS(O2)NR7R8, (CH2)pC(=O)NR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pN(R7)C(=O)R8, (CH2)pN(R7)S(O2)R8을 표시하고;
    p는 0 내지 5의 정수를 표시하고;
    R6, R7, R8은 각각 별개로 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 7의 알케닐, 탄소수 6 내지 12의 아릴 또는 탄소수 7 내지 13의 아랄킬을 표시하고;
    R9는 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 2 내지 5의 알케닐, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬, (CH2)pOR6 또는 (CH2)pCO2R6(p, R6은 상기 정의와 같다)을 표시하고;
    R10, R11은 결합해서 -O-, -S- 또는 -CH2-를 표시하거나, 또는 R10이 수소이 고, R11이 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알콕시 또는 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시를 표시하고;
    R12, R13은 결합되어 옥소를 표시하거나, 또는 R12가 수소이고, R13이 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알콕시 또는 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시를 표시하고;
    일반식(Ⅰ)은 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다.]
  2. 제 1 항에 있어서
    상기 일반식(Ⅰ)에서 Y가 -C(=O)-인 질소 함유 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 기능성 장장해의 치료 또는 예방제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 일반식(Ⅰ)에서 R1이 수소, 탄소수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소수 5 내지 8의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴 또는 탄소수 3 내지 7의 알케닐이며, Z가 원자가결합이며,
    (1) X가 프로페닐렌(-CH2-CH=CH-), k가 2, 또는
    (2) X가 -S-CH=CH-, k가 6, 황원자에 결합한 4개의 R4가 2개의 산소원자가 되어서 술폰기이며,
    인접하는 탄소에 각각 치환되는 2개의 R4가 결합되어, 미치환 또는 1 이상의 치환기 R5로 치환된 벤조 또는 시클로헥세노를 형성하는 질소 함유 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 기능성 장장해의 치료 또는 예방제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 일반식(Ⅰ)에서 Y, Z가 모두 -C(=O)-인 질소 함유 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 기능성 장장해의 치료 또는 예방제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 일반식(Ⅰ)에서 R1이 수소, 탄소수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소수 5 내지 8의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴 또는 탄소수 3 내지 7의 알케닐이며, k가 2 내지 8의 정수이며, 인접하는 탄소에 각각 치환하는 2개의 R4가 결합되어, 미치환 또는 1 이상의 치환기 R5로 치환된 벤조, 피리드, 나프토, 시클로프로파노, 시클로부타노, 시클로펜타노, 시클로펜테노, 시클로헥사노, 시클로헥세노, 시클로헵타노 또는 시클로헵테노를 형성하는 질소 함유 환상 치환기를 갖 는 모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 함유하는 기능성 장장해의 치료 또는 예방제.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 일반식(Ⅰ)에서 R1이 수소, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸 또는 알릴이며, R2, R3이 수소, 히드록시, 메톡시 또는 아세톡시이며, -X-가 비닐렌이며, k가 2이며, 2개의 R4가 결합되어서 미치환 또는 1 내지 4개의 치환기 R5로 치환된 벤조 또는 시클로헥세노를 형성하고, R5는 각각 별개로 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 이소티오시아네이트, 메르캅토, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 페녹시, 아세톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 술파모일, 디메틸술파모일, 디메틸카바모일, 디메틸아미노, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 아미노, 아세트아미노, 아세트아미노메틸 또는 메탄술폰아미드이며, R9가 수소 또는 메틸이며, R10, R11이 결합해서 -O-이며, R12, R13이 모두 수소인 질소 함유 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하 는 기능성 장장해의 치료 또는 예방제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 기능성 장장해는 과민성 장증후군인 것을 특징으로 하는 기능성 장장해의 치료 또는 예방제.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염의 기능성 장장해의 치료 또는 예방제의 제조를 위한 사용.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 환상 치환기를 갖는 모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 기능성 장장해의 치료 또는 예방을 위한 방법.
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