KR101960107B1 - 통증의 치료를 위한 ４,５에이-에폭시모르피난의 ６-아미도 유도체 - Google Patents

통증의 치료를 위한 ４,５에이-에폭시모르피난의 ６-아미도 유도체 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물은 진통제로서 유용하다:
Figure 112013042730464-pct00062

상기 식에서,
R4는 치환된 페닐, 임의로 치환된 나프틸렌, 임의로 치환된 안트라센 및 임의로 치환된 방향족 헤테로사이클 중에서 선택된다.

Description

통증의 치료를 위한 ４,５에이-에폭시모르피난의 ６-아미도 유도체{６-AMIDO DERIVATIVES OF ４,５A-EPOXYMORPHINANS FOR TREATMENT OF PAIN}
본 발명은 오피오이드 수용체에 결합하는 4,5a-에폭시모르피난의 6-아미도 유도체에 관한 것이다. 상기 화합물은 진통제로서 유용하다.
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2010년 10월 19일자로 출원된 미국 가 출원 제 61/394,481 호로부터 우선권을 청구하며, 상기 출원의 전체 내용은 본 발명에 참고로 인용된다.
연방 후원 연구
하기의 발명은 국립 보건원(NIH)에 의해 지급된 계약 번호 DA02615, DA06241 및 DA00220R01 하에서 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 일정한 권리를 갖는다.
발명의 배경
아편제 (opiates)는 1805년 몰핀이 단리된 이래로 집중적인 연구의 주제였고 아편제 또는 아편제-유사 활성을 갖는 수천 개의 화합물들이 동정되었다. 진통제의 생산에 사용되는 것들(예를 들어 몰핀) 및 약물 중독의 치료에 사용되는 것들(예를 들어 메타돈, 부프레노르핀 및 날트렉손)을 포함하여, 다수의 오피오이드 수용체-상호작용성 화합물들은 인간에게서 중추 신경계(CNS)의 μ 오피오이드 수용체를 촉발시키고 혈액-뇌 장벽을 통과하여 작용한다. 그러나, 상기 CNS의 외부에 μ 오피오이드 수용체가 존재하기 때문에, 이들 아편제는 대개 원하지 않는 말초 부작용을 유발한다. 종종, 상기 말초 부작용은 위장(GI) 관 및 호흡계에서 분명해 진다. 예를 들어, 장기간의 몰핀 투여는 종종 변비를 유발하고, 장기간의 몰핀 투여는 최종적으로 환자에게서 생명을 위협하는 정도의 호흡 억제까지 유발한다. 다른 부작용들은 몰핀-유사 화합물의 중추 작용으로부터 발생하는 것으로 보인다. μ 리간드의 이러한 중추 부작용은 신체적 의존성(중독) 및 진정 (sedation)을 포함한다.
따라서, 통증의 증상을 치료할 수 있지만 상기 말초 및 중추 부작용의 일부 또는 전부를 유발하지 않는 약물이 가장 가치있을 것이다.
발명의 요약
본 발명의 화합물은 변비 및 호흡 억제의 경향이 줄어든 진통제로서 유용하다.
하나의 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112013042730464-pct00001
상기 식에서,
R1은
(a) 사이클로프로필메틸 이외의 C2-C10 탄화수소; 및
(b) -CH2-Het
중에서 선택되고, 여기에서 Het는 5- 또는 6-원 헤테로사이클이고;
R2는 수소, (C1-C6)아실, (C1-C6)옥사알킬, 및 (C1-C6)아실옥사알킬 중에서 선택되고;
R3은 수소 및 (C1-C6)알킬 중에서 선택되고;
R4는
(a) 아미노, 브로모, 클로로, 요오도, 하이드록시, 나이트로, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알콕시 및 R10 중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로, 2 또는 6 번 위치 이외에서 치환된 페닐;
(b) 임의로 치환된 나프틸렌;
(c) 임의로 치환된 안트라센;
(d) 임의로 치환된 방향족 헤테로사이클
중에서 선택되고;
R8은 수소 및 (C1-C6)알킬 중에서 선택되고;
R10은 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 방향족 헤테로사이클 또는 임의로 치환된 비-방향족 산소 또는 황 헤테로사이클이고;
여기에서 나프틸렌, 안트라센, 헤테로사이클 또는 R10 상의 치환체들은 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)아실 및 (C1-C3)알콕시 중에서 독립적으로 선택된다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure 112013042730464-pct00002
상기 식에서,
R4a는
(a)
Figure 112013042730464-pct00003
, 여기에서 R5a는 브로모, 클로로, 요오도, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C2-C3)알콕시 및 R10 중에서 선택된다;
(b)
Figure 112013042730464-pct00004
, 여기에서 R6a는 하이드록시, 나이트로, 시아노, (C2-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알콕시 및 R10 중에서 선택된다;
(c)
Figure 112013042730464-pct00005
, 여기에서 R5는 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알콕시 및 R10 중에서 선택되고; R6b는 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알콕시 및 R10 중에서 선택되거나, 또는 R5 및 R6b가 함께 알킬렌다이옥시이나, 단 R5 및 R6b 는 둘다 클로로 또는 플루오로가 아니다;
(d)
Figure 112013042730464-pct00006
, 여기에서 R5b는 브로모, 클로로, 요오도, 하이드록시, 나이트로, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알콕시 및 R10 중에서 선택되고; R6은 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알콕시 및 R10 중에서 선택되며; R7은 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알콕시 및 R10 중에서 선택된다;
(e) 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알콕시 및 R10 중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환된 나프틸렌;
(f) 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알콕시 및 R10 중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 안트라센;
(g) 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알콕시 및 R10 중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된, 비치환의 피리딘, 퀴놀린 또는 아이소퀴놀린 이외의 방향족 헤테로사이클
중에서 선택된다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 상기 화학식들의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 통증을 앓고 있는 대상 (subject)에게 통증을 감소시키기에 유효한 양의 상술한 화합물을 투여함을 포함하는 통증의 감소 방법에 관한 것이다.
본 발명의 진통제 화합물은 2 개의 기본 부류, 즉 R1이 사이클로프로필메틸인 화학식 II의 화합물과, R1이 사이클로프로필메틸이 아닌 화학식 I의 화합물로 구분된다. 화학식 I의 화합물은 R1이 알릴인 시리즈와 R1이 사이클로부틸메틸인 것을 포함한다. R1이 -CH2-Het인 경우, Het는 테트라하이드로퓨라닐일 수 있다.
하나의 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112013042730464-pct00007
본 발명의 일부 실시태양을 화학식 I의 부분집합인 하기 화학식에 의해 나타낼 수 있다:
Figure 112013042730464-pct00008
상기 화합물에서,
R1은 사이클로부틸메틸 또는 알릴이고;
R2는 수소, (C1-C6)아실, (C1-C6)옥사알킬, 및 (C1-C6)아실옥사알킬 중에서 선택되고;
R3은 수소 또는 메틸이고;
R4는
(a) 브로모, 클로로, 요오도, 하이드록시, 나이트로, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알콕시 및 R10 중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로, 2 또는 6 번 위치 이외에서 치환된 페닐;
(b) 임의로 치환된 나프틸렌;
(c) 임의로 치환된 안트라센;
(d) 브로모, 클로로, 요오도, 하이드록시, 나이트로, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시 및 (C1-C3)알콕시 중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 피리딘, 티오펜, 퓨란 및 피롤 중에서 선택된 방향족 헤테로사이클
중에서 선택되고;
R8은 수소이고;
R10은 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 방향족 헤테로사이클 또는 임의로 치환된 비-방향족 산소 또는 황 헤테로사이클이고;
여기에서 나프틸렌, 안트라센, 헤테로사이클 또는 R10 상의 치환체들은 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알킬, (C1-C3)아실 및 (C1-C3)알콕시 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 II 화합물의 일부 실시태양에서, R4a는 (g) 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알콕시 및 R10 중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된, 비치환의 피리딘, 퀴놀린 또는 아이소퀴놀린 이외의 방향족 헤테로사이클이다. 이들 실시태양에서 R4a는 또한 브롬, 염소, 메틸, 메톡시 또는 시아노로 일치환된 피리딘 이외의 것일 수도 있다. 이들 실시태양에서, R4a는 또한 비치환된 피리미딘, 신놀린, 퀴나졸린 또는 피리다진 이외의 것일 수도 있다.
일부 실시태양에서, 옥시모르폰 6 번 위치에서 아미드 치환체는 β 입체배치(configuration)로 존재하고 R8은 수소이다:
Figure 112013042730464-pct00009
또는
Figure 112013042730464-pct00010
일부 실시태양에서, R2는 수소이고; 다른 실시태양들에서 R2는 CH3, 아세틸, 아세톡시메틸, -CH2OC(=O)C(CH3)3 및 -CH2OC(=O)OCH3 중에서 선택된다.
일부 실시태양에서, R3은 수소이고; 다른 실시태양들에서 R3은 메틸이다.
일부 실시태양에서, R4 또는 R4a는
Figure 112013042730464-pct00011
이다. 이들 실시태양 중 일부에서, R5a는 브로모, 클로로, 요오도, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C2-C3)알콕시 및 R10 중에서 선택된다. 더 좁은 실시태양에서, R5a는 브로모, 클로로, 요오도, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시 및 R10 중에서 선택되고, R10은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 트라이플루오로메톡시, 메틸렌다이옥시 및 아세틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 퓨라닐 및 티오페닐 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, R5a는 통상적인 동위원소 비율 또는 125I가 풍부한 비율로 존재하는 요오도이다. 다른 실시태양에서, R4 또는 R4a는
Figure 112013042730464-pct00012
이고, 여기에서 R5는 할로겐, 나이트로, 시아노, 메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 메톡시, 페닐, 티오페닐, 퓨라닐 중에서 선택되고; R6b는 할로겐, 나이트로, 시아노, 메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 메톡시, 페닐, 티오페닐 및 퓨라닐 중에서 선택된다. 하나의 실시태양에서, R4 또는 R4a는 3,4-다이요오도페닐이고, 이는 또한 125I가 풍부할 수도 있다.
하나의 실시태양에서, 상기 옥시모르폰 6 번 위치에서 아미드 치환체는 β 입체배치로 존재하고, R4는 브로모, 클로로, 요오도, 하이드록시, 나이트로, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알콕시 및 R10 중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로, 2 또는 6 번 위치 이외에서 치환된 페닐이다. 더 좁은 실시태양에서, R1은 사이클로부틸메틸 또는 알릴이고; R3은 수소 및 메틸이고; R8은 수소이고; 상기 옥시모르폰 6 번 위치에서 아미드 치환체는 β 입체배치로 존재하고, R4는 브로모, 클로로, 요오도, 하이드록시, 나이트로, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알콕시 및 R10 중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로, 2 또는 6 번 위치 이외에서 치환된 페닐이다. 바람직한 하위 식은 R4가 브로모, 클로로, 요오도, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체로 3- 및 4- 번 위치에서 치환된 페닐인 것이다. 일례로 R1이 알릴이고; R2가 H이고; R3 및 R8이 수소이고, R4가 3,4-다이요오도페닐인 화합물이 있다. 또 다른 바람직한 하위 식에서, R4는 브로모, 클로로, 요오도, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 트라이플루오로메톡시 및 R10 중에서 선택된 하나의 치환체로 3- 또는 4- 번 위치에서 치환된 페닐이다. R10은 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 트라이플루오로메톡시, 메틸렌다이옥시 및 아세틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 퓨라닐 및 티오페닐 중에서 선택될 수 있다. 일반적으로 R4가 치환된 페닐인 화합물은 상기 치환체가 2 및/또는 6 번 위치에 있는 경우 유용한 진통 활성을 나타내지 못하는 것으로 보인다.
또 다른 실시태양에서, 옥시모르폰 6 번 위치에서 아미드 치환체는 β 입체배치로 존재하고, R4는 임의로 치환된 퀴놀린이다. 일부 실시태양에서, R1은 알릴이고; R2는 H이고; R3 및 R8은 수소이고, R4는 임의로 치환된 퀴놀린이다.
상술한 바와 같이, R8은 수소 및 (C1-C6)알킬 중에서 선택된다. 바람직한 화합물은 R8이 수소 또는 메틸인 것이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 상술한 바와 같은 화합물을 포함한다.
상술한 화합물을 통증 감소 방법에 사용할 수 있다. 상기 방법은 통증을 앓고 있는 대상 (subject)에게 통증 감소에 유효한 양의 상기 화합물을 투여함을 포함한다. 통증의 치료에서, 상기 통증을 장 운동의 실질적인 감소 없이 및/또는 실질적인 호흡 억제 없이 감소시킬 수 있다. "실질적인"이란 용어는 상기 장 운동 또는 호흡률이, 특정 투약을 받은 적이 없는 대상 (naive subject)에 대해 진통성인 유효용량 (ED50)에서 50% 이상까지 감소함을 의미하고자 한다. 상기 화합물을 또한 μ-오피오이드-의존성 환자에게서 통증을 감소시키는 방법에 사용할 수도 있다. 상기 화합물을 또한 카파3 수용체에 대한 분석에 사용할 수 있으며; 방사성 요오드화된 화합물이 상기 분석에 특히 유용하다.
정의
용어 및 치환체들의 정의는 본 명세서 전체를 걸쳐 유지된다.
알킬은 선형이거나 또는 분지된, 또는 환상인 탄화수소 구조 및 이들의 조합을 포함함을 의미한다. 조합은 예를 들어 사이클로프로필메틸일 것이다. 저급 알킬은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 지칭한다. 저급 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, s- 및 t-부틸, 사이클로부틸 등이 있다. 바람직한 알킬 그룹은 C20 이하의 그룹들이다. 사이클로알킬은 알킬의 부분집합이며 탄소수 3 내지 8의 환상 탄화수소 그룹을 포함한다. 사이클로알킬 그룹의 예로는 c-프로필, c-부틸, c-펜틸, 노르보닐 등이 있다.
알콕시 또는 알콕실 (alkoxyl)은 산소를 통해 모 구조에 결합된, 탄소수 1 내지 8의 직쇄, 분지된, 또는 환상인 형태 및 이들의 조합의 그룹을 지칭한다. 예로서 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로헥실옥시 등이 있다. 저급-알콕시는 1 내지 4 개의 탄소를 함유하는 그룹을 지칭한다.
아릴 및 헤테로아릴은 O, N 및 S 중에서 선택된 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리; O, N 및 S 중에서 선택된 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 이환상 9- 또는 10-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템; 또는 O, N 및 S 중에서 선택된 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 삼환상 13- 또는 14-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템을 의미한다. 상기 방향족 6- 내지 14-원 카보사이클릭 고리는 예를 들어 벤젠, 나프탈렌, 인단, 테트랄린, 및 플루오렌을 포함하고, 상기 5- 내지 10-원 방향족 헤테로사이클릭 고리는 예를 들어 이미다졸, 피리딘, 인돌, 티오펜, 벤조피라논, 티아졸, 퓨란, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴녹살린, 피리미딘, 피라진, 테트라졸 및 피라졸을 포함한다. 본 발명에 사용된 바와 같이 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 고리가 방향족인, 그러나 전부 방향족일 필요는 없는 잔기를 지칭한다.
아릴알킬은 모 구조에 대한 결합점이 알킬을 통해서인, 알킬 잔기에 결합된 아릴 고리를 의미한다. 예는 벤질, 펜에틸 등이다. 헤테로아릴알킬은 헤테로아릴 고리에 결합된 알킬 잔기를 의미한다. 예로서 예를 들어 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등이 있다.
C2 내지 C10 탄화수소는 유일한 원소 구성성분으로서 수소 및 탄소를 포함하는 선형, 분지 또는 환상인 잔기를 의미하며 알킬, 사이클로알킬, 폴리사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 이들의 조합을 포함한다. 예로서 벤질, 펜에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 알릴, 캄포릴 및 나프틸에틸이 있다.
달리 명시되지 않는 한, "카보사이클"은 고리 원자가 모두 탄소이나 임의의 산화 상태를 갖는 고리 시스템을 포함함을 의미한다. 따라서 (C3-C10)카보사이클은 비-방향족 및 방향족 시스템을 모두 지칭하며, 사이클로프로판, 벤젠 및 사이클로헥센과 같은 시스템을 포함하고; (C8-C12)카보폴리사이클은 노르보난, 데칼린, 인단 및 나프탈렌과 같은 시스템을 지칭한다. 카보사이클은, 달리 제한되지 않는 한, 모노사이클, 바이사이클 및 폴리사이클을 지칭한다.
헤테로사이클은 탄소 중 하나 내지 2 개가 헤테로원자, 예를 들어 산소, 질소 또는 황에 의해 치환된 사이클로알킬 또는 아릴 잔기를 의미한다. 헤테로아릴은 헤테로사이클의 부분집합을 형성한다. 헤테로사이클의 예는 피롤리딘, 피라졸, 피롤, 이미다졸, 인돌, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 벤조퓨란, 벤조다이옥산, 벤조다이옥솔(치환체로서 존재하는 경우, 통상적으로 메틸렌다이옥시페닐이라 칭함), 테트라졸, 모르폴린, 티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 티오펜, 퓨란, 옥사졸, 옥사졸린, 아이속사졸, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란 등을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "임의로 치환된"이란 용어는 "치환되거나 비치환된"과 호환적으로 사용될 수 있다. "치환된"이란 용어는 명시된 그룹 중 하나 이상의 수소 원자가, 명시된 라디칼로 교체됨을 지칭한다. 예를 들어, 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 등은 각 잔기 중의 하나 이상의 H 원자가 할로겐, 할로알킬, 알킬, 아실, 알콕시알킬, 하이드록실저급알킬, 카보닐, 페닐, 헤테로아릴, 벤젠설포닐, 하이드록시, 저급알콕시, 할로알콕시, 옥사알킬, 카복시, 알콕시카보닐[-C(=O)O-알킬], 알콕시카보닐아미노[HNC(=O)O-알킬], 카복스아미도[-C(=O)NH2], 알킬아미노카보닐[-C(=O)NH=알킬], 시아노, 아세톡시, 나이트로, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, (알킬)(아릴)아미노알킬, 알킬아미노알킬(사이클로알킬아미노알킬 포함), 다이알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알콕시, 헤테로사이클릴알콕시, 머캅토, 알킬티오, 설폭사이드, 설폰, 설포닐아미노, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아실아미노알킬, 아실아미노알콕시, 아실아미노, 아미디노, 아릴, 벤질, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 하이드록시이미노, 알콕시이미노, 옥사알킬, 아미노설포닐, 트리틸, 아미디노, 구아니디노, 유레이도, 벤질옥시페닐, 및 벤질옥시로 교체된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴을 지칭한다. "옥소"는 또한 "임의로 치환된"에서 지칭된 치환체들 가운데 포함되며; 당해 분야의 숙련가는 옥소가 2가 라디칼이므로 치환체로서 적합하지 않은 상황(예를 들어 페닐 상에서)이 있음을 알 것이다. 하나의 실시태양에서 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가, 명시된 라디칼에 의해 교체된다. 알킬 및 사이클로알킬의 경우에, 3 개 이상의 수소 원자가 불소에 의해 교체될 수 있으며; 실제로 모든 이용 가능한 수소 원자들이 불소에 의해 치환될 수 있다.
본 발명에 개시된 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며 따라서 절대 입체화학에 의해, (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 다른 입체이성질체를 생성시킬 수 있다. 본 발명은 모든 상기와 같은 가능한 이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태들을 포함하고자 한다. 몇몇 키랄 중심이 특허청구범위에 나열된 화합물들 중에 명시됨이 보일 것이다. 이러한 경우에, 명시되지 않은 키랄 중심은 2 개의 입체배치를 모두 포함하며; 명시된 것들은 오직 명시된 입체배치만을 포함한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체를 키랄 중간체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나 또는 통상적인 기법을 사용하여 분리할 수 있다. 본 발명에 개시된 화합물들이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유할 때, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 상기 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하고자 한다. 마찬가지로, 모든 토오토머 형태들도 또한 포함하고자 한다.
본 발명에 사용되고 있고 그리고 당해 분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, "화합물"라 함은, 명백히 추가로 제한되지 않는 한, 그 화합물의 염을 포함하고자 한다. 특정 실시태양에서, "화학식 I의 화합물"이란 용어는 해당 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 염, 즉 양이온 종으로서 존재할 수 있다. "약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 그의 대이온(음이온)이 약학적으로 허용 가능한 무독성 산, 즉 무기산 및 유기산을 포함하는 무독성 산으로부터 유래하는 것인 염을 지칭한다. 본 발명 화합물의 염에 적합한 약학적으로 허용 가능한 산은 예를 들어 아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파트산, 벤젠설폰산(베실레이트), 벤조산, 붕산, 부티르산, 캄포르산, 캄포설폰산, 카본산, 시트르산, 에탄다이설폰산, 에탄설폰산, 에틸렌다아이민테트라아세트산, 포름산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화 수소산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프틸렌설폰산, 질산, 올레산, 파모산, 판토텐산, 인산, 피발산, 폴리갈락튜론산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 테오클라트산(teoclatic), p-톨루엔설폰산 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 방사성 표지된 형태로 존재할 수 있음, 즉 상기 화합물이 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 함유하는 하나 이상의 원자를 함유할 수도 있음을 알 것이다. 한편으로, 단일 구조 중 다수의 분자들이 자연에서 발견되는 동위원소 비와 상이한 동위원소 비로 존재하는 하나 이상의 원자를 포함할 수도 있다. 수소, 탄소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 방사성 동위원소는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 35S, 18F, 36Cl, 125I, 124I 및 131I를 포함한다. 이들 방사성 동위원소 및/또는 다른 원자의 방사성 동위원소를 함유하는 화합물들은 본 발명의 범위 내에 있다. 삼중 수소화된, 즉 3H 그리고 탄소-14, 즉 14C 인 방사성 동위원소가 이들의 제조 용이성 및 검출능으로 인해 특히 바람직하다. 동위원소 11C, 13N, 15O, 124I 및 18F를 함유하는 화합물들이 양전자 방출 단층촬영술에 매우 적합하다. 본 발명의 화학식 I 및 II의 방사성 표지된 화합물 및 그의 전구약물을 일반적으로 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 간편하게, 상기와 같은 방사성 표지된 화합물을, 비-방사성 표지된 시약 대신 쉽게 입수할 수 있는 방사성 표지된 시약으로 대체함으로써 실시예 및 반응식에 개시된 과정들을 수행하여 제조할 수 있다.
본 발명을 다수의 상이한 형태의 실시태양들로 나타낼 수 있지만, 본 발명의 바람직한 실시태양을 나타낸다. 그러나, 본 명세를 본 발명의 원리들의 예시로서 간주해야 하며 본 발명을 예시된 실시태양들로 제한하고자 하는 것은 아님은 물론이다. 심사 시 본 출원에서 특허청구된 항의 몇몇 구성원이 발명자들에게 특허를 줄 수 없는 것으로 밝혀질 수도 있다. 이 경우에, 출원인의 청구항의 범위로부터 이들 종의 후속적인 제외는 특허 절차수행의 인위적인 결과인 것으로 간주해야 하고 발명자들의 발명에 대한 개념 또는 설명을 반영한 것이 아니며; 본 발명은 아직 공중에게 소유되지 않은 화학식 I 및 II의 모든 구성원들을 포함한다.
화학식 I 또는 II의 화합물을 원료 화학물질로서 투여하는 것이 가능할 수도 있지만, 이를 약학 조성물로서 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 추가의 태양에 따라, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 그의 하나 이상의 약학 담체 및 임의로 하나 이상의 다른 치료 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 담체(들)는 상기 제제의 다른 성분들과 상용성이고 그의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용될 수 있어야" 한다. 상기 조성물을 경구, 국소 또는 비경구 투여를 위해 제형화할 수도 있다. 예를 들어, 상기 조성물을 정맥 내, 동맥 내, 피하, 및 CNS 내로 직접, 즉 척추 강 내 또는 뇌 혈관 내로 제공할 수도 있다.
제제의 제형은 경구, 비경구(피하, 피(皮)내, 근육 내, 정맥 내 및 관절 내 포함), 직장 및 국소(피부, 구강, 설하 및 안(眼)내 포함) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 상기 화합물을 바람직하게는 경구로 또는 주사에 의해(정맥 내 또는 피하) 투여한다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 주치의의 책임일 것이다. 그러나, 사용되는 용량은 다수의 인자들, 예를 들어 환자의 연령 및 성별, 치료되는 정확한 질환, 및 그의 중증도에 따라 변할 것이다. 또한, 투여 경로가 병 및 그의 중증도에 따라 변할 수도 있다. 상기 제제를 편의상 단위 투여형으로 제공할 수 있으며 제약 분야에 널리 공지된 방법들 중 어느 하나에 의해 제조할 수도 있다. 일반적으로, 상기 제제를, 상기 활성 성분을 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 이들 모두와 균일하고 긴밀하게 연합시킨 후 필요에 따라 상기 생성물을 목적하는 제형으로 성형함으로써 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형을, 각각이 소정량의 활성 성분을 함유하는 별도의 단위, 예를 들어 캡슐, 약포 (cachets) 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중 유적형 액체 유화액 또는 유중 수적형 액체 유화액으로서 제공할 수 있다. 상기 활성 성분을 또한 덩어리 약 (bolus), 연약 (electuary) 또는 페이스트 (paste)로서 제공할 수도 있다.
정제를 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압착 정제는, 활성 성분을 자유 유동 형태, 예를 들어 분말 또는 과립상태에서, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활, 표면 활성 또는 분산제와 혼합하여 적합한 기계에서 압착시킴으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는, 불활성 액체 희석제로 적신 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조할 수 있다. 상기 정제를 임의로 코팅하거나 또는 새김 선을 그을 수도 있으며 상기 정제 중의 활성 성분의 지속적이거나, 지연되거나 조절된 방출을 제공하도록 제형화할 수도 있다.
비경구 투여용 제형은, 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액을 포함하며, 산화방지제, 완충제, 세균발육저지제, 및 상기 제형을 목적하는 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수도 있다. 비경구 투여용 제형은, 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 또한 포함하며, 현탁제 및 증점제를 포함할 수도 있다. 상기 제형을 단위-용량 또는 수회-용량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 제공할 수 있으며, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 염수, 포스페이트-완충된 염수(PBS) 등의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조된 상태로 보관할 수도 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액을 앞서 개시된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수도 있다.
직장 투여용 제형을 통상적인 담체, 예를 들어 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 좌약으로서 제공할 수도 있다.
입, 예를 들어 구강 또는 설하에 대한 국소 투여용 제형은 풍미 베이스, 예를 들어 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지 (lozenges), 및 활성 성분을 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로스 및 아카시아와 같은 베이스 중에 포함하는 캔디형 알약 (pastille)을 포함한다.
바람직한 단위 투여형 제형은 본 발명에서 하기에 인용된 바와 같은 유효 용량의, 또는 그의 적합한 분획의 활성 성분을 함유하는 제형들이다.
본 발명의 제형은, 상기에서 특별히 언급한 성분들 이외에, 문제의 제형 유형에 관련된 당해 분야에 통상적인 다른 작용제들을 포함할 수도 있음은 물론이다, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것들은 풍미제를 포함할 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는", 또는 "완화하는" 또는 "개선하는"은 본 발명에서 호환적으로 사용된다. 이들 용어는 유리한 또는 목적하는 결과를 획득하기 위한 접근법을 지칭하며, 치료 이익 및/또는 예방 이익에 제한되지 않는다. 치료 이익은 치료되는 근원 질환의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료 이익은, 환자가 여전히 근원적인 질환을 앓고 있을 수 있다 하더라도, 상기 근원 질환과 관련된 생리학적 시스템 중 하나 이상의 근절 또는 개선에 의해 성취되어 상기 환자에게서 개선이 관찰되는 것이다. 비록 특정 질병의 진단이 이루어지지 않았을 수도 있지만, 상기 질병이 발생할 위험이 있는 환자 또는 질병의 생리학적 시스템들 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 상기 조성물을, 예방 이익을 위해서 투여할 수 있다.
약어
하기의 약어 및 용어는 전체를 통틀어 지시된 의미를 갖는다:
Ac = 아세틸
Boc = t-부틸옥시 카보닐
BOP = 벤조트라이아졸-1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Bu = 부틸
c- = 사이클로
DCM = 다이클로로메탄 = 염화 메틸렌 = CH2Cl2
DIEA = 다이아이소프로필에틸아민
DMF = N,N-다이메틸포름아미드
DMSO = 다이메틸 설폭사이드
DOR = 델타 오피오이드 수용체
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
GC = 기체 크로마토그래피
HOAc = 아세트산
KOR = 카파 오피오이드 수용체
Me = 메틸
MOR = 뮤 오피오이드 수용체
MTBE = 메틸 t-부틸 에테르
PEG = 폴리에틸렌 글리콜
Ph = 페닐
PhOH = 페놀
rt = 실온
sat'd = 포화된
s- = 2급
t- 또는 tert- = 3급
TBDMS = t-부틸다이메틸실릴
TFA = 트라이플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로퓨란
TMS = 트라이메틸실릴
tosyl = p-톨루엔설포닐
약물학적 및 행동 분석
수용체-결합 분석:
MOR-CHO(뮤), DOR-CHO(델타) 및 KOR-CHO(카파)에서의 경쟁-결합 분석을 5 mM 황산 마그네슘(오직 CHO-MOR의 경우에만)을 함유하는 50 mM 인산 칼륨 완충제, pH 7.4 중에서 25 ℃에서 수행하였다. 특이적 결합은 8 μM 레발로르판의 존재 하에서 측정된, 전체 결합과 비특이적 결합 간의 차이로서 정의되었다. 125I-SMGP1(IBNtxA)을, MOR1-CHO, KOR1-CHO 및 DOR1-CHO에서의 약물들의 상대적인 친화성을 측정하기 위한 공통의 방사성 리간드로서 사용하였다. 모든 분석의 경우에 단백질 농도는 일반적으로 20 내지 40 ㎍/㎖이고, 배양 시간은 90 분이었다(문헌[Majumdar et al., Bioorg Med Chem Lett. 2011,21(13), 4001-4004]). 카파3 오피오이드 수용체 경쟁 결합 분석을 전(whole) 뇌 막 균질물에서, 100 nM CTAP, 100 nM U50488h 및 100 nM DPDPE의 존재 하에서 90 분 동안 5 mM 황산 마그네슘을 함유하는 50 mM 인산 칼륨 완충제, pH 7.4 중에서 25 ℃에서 수행하였다. 125I-SMGP1을 상기 분석에서 방사성 리간드로서 사용하였으며, 전형적으로는 500 마이크로그램의 단백질 및 0.15 nM의 상기 방사성 리간드를 0.5 ㎖ 분석에 사용하였다. 특이적 결합은 8 μM 레발로르판의 존재 하에서 측정된, 전체 결합과 비특이적 결합 간의 차이로서 정의되었다. 단백질 농도를, 표준으로서 소 혈청 알부민을 사용하여 문헌[Lowry et al., J Biol Chem 1951, 193, 265-275; (1951)]에 의해 개시된 바와 같이 측정하였다. Kd, Bmax, 및 Ki 값을 비선형 회귀 분석(GraphPadPrism)에 의해 계산하였다. 우리는 상기 카파3 부위와 결합하고 100 nM 미만의 Ki를 나타내는 화합물이 유용한 무통증을 나타내고, 카파3에 대해 선택성인 화합물이 개선된 부작용 프로파일을 나타냄을 관찰하였다. 본 발명에서 지칭된 바와 같은 "카파3 오피오이드 수용체"는 클라크(Clark) 등(문헌[J.Pharmacol. Exp.Ther. 251, 461-468 (1989)])에 의해 최초로 특성화된 수용체이다. 이 수용체는 로트만(Rothman) 등(문헌[Peptides 11, 311-331 (1990)])에 의해 카파2b 수용체라고 달리 지칭된 동일한 수용체인 것으로 보인다. 어쨌든, 상기 수용체는 레발로르판, 케토사이클라조신 및 SMGP1에 대한 높은 친화성 결합(Ki < 1 nM), 그리고 몰핀(Ki > 1 μM), 노르비날토르피민(Ki > 50 nM) 및 DADL(Ki > 50 nM)에 대한 낮은 친화성을 특징으로 할 수 있다.
꼬리 플릭 무통증 분석 (Tail Flick Analgesia Assays):
수컷 CD-i 마우스(25 내지 35 g; 찰스 리버 브리딩 레보라토리즈(Charles River Breeding Laboratories), 미국 매사추세츠주 윌밍톤 소재)를 퓨리나(Purina) 설치류 사료 및 물을 자유롭게 이용할 수 있게 하면서 12-시간 명/암 주기로 유지시켰다. 마우스를 시험시까지 5 개의 그룹으로 수용하였다. 무통증은 복사열 꼬리-플릭 기법을 사용하여 측정하였다(문헌[D'Amour and Smith, J. Pharmacol . Exp . Ther . 72: 74-79 (1941)]). 상기 꼬리-플릭 분석을 위해서, 집중된 빛 자극으로부터 꼬리를 움츠리기까지의 잠복기 (latency)를 광전지를 사용하여 전자적으로 측정하였다. 기준선 잠복기(2.0 내지 3.0 초)를 모든 동물의 실험 처리 전에 2 회 시도의 평균으로서 측정하였다. 처리-후 꼬리-플릭 잠복기를 각 실험에 대해 지시된 바와 같이 측정하고, 꼬리-플릭에 대해 10 초의 최대 잠복기를 사용하여 조직 손상을 최소화하였다. 모든 실험을 2 회 이상 반복하였으며 이때 각 실험에서 각 그룹은 10 마리 이상의 마우스를 함유하였고 모든 반복 실험의 결과를 합하여 제공하였다. 10 ㎎/㎏ 미만의 ED50를 갖는 화합물들이 상대적으로 적은 투여량에서 효능을 나타내기 때문에 바람직하지만, 더 높은 ED50도 가능하다.
위장관 운동 분석:
위장관 통과를 문헌[Paul and Pasternak, Eur . J. Pharmacol . 149 (1988), pp. 403-404.)]에 개시된 바와 같이 측정하였다. 요약하면, 8 시간 동안 금식시킨 후에, 동물들에게 지시된 약물을 제공하고 이어서 위관영양법 (gavage)에 의해 목탄 가루식 (charcoal meal) (0.2 ㎖; 10%의 정제된 목탄 및 2.5%의 트라가칸트 검, w/v)를 제공하고 30 분 후에 죽였다. 이어서 상기 목탄 가루가 이동한 거리를 측정하고 센티미터로 보고하였다.
조건적인 장소 선호/혐오 및 운동활성:
시험 기구는 단두대-유형 문이 있는 벽에 의해 분리된 동등한 크기의 2 개의 구획으로 이루어졌다(문헌[MedAssociates ENV-512 insert]). 하나의 구획은 백색 벽으로 둘러싸였고 막대 바닥을 갖는 반면, 다른 구획은 흑색 벽과 격자 바닥을 가졌다. 상기 구획 바닥에 적외선 광선을 사용하여(lining) 마우스의 위치를 항상 추적하였고; 이 데이터를 사용하여 메드어쏘시에이츠 액티비티 모니터(MedAssociates Activity Monitor) 소프트웨어로, 상기 동물에 의해 이동된 전체 거리를 계산하였다. 이 데이터를 각각의 동물이 각각의 약물 주사에 이어서 이동한 거리를 상기 동물이 염수 주사에 이어서 이동한 평균 거리로 나눈 것으로서 나타낸다.
시험 전 2일 동안, 상기 동물 우리를 3 시간 동안 시험 방으로 가져가 환경에 익숙해지도록 하였다. 조정-전 (pre-conditioning) 시험일에, 동물들을 하나의 챔버에 넣고 20 분간 양쪽을 다 자유롭게 탐험하게 하였다. 각 구획에 대한 이들의 기준선 선호를 계산하고; 선호 실험 장소에서, 상기 동물들이 처음에 더 많은 시간을 보낸 쪽에 염수를 할당하는 반면, 반대쪽을 약물과 짝을 이룬 쪽 (drug-paired side)으로 한다. 혐오 장소의 경우, 처음에 선호했던 쪽을 약물과 짝짓는 반면, 다른 쪽은 염수를 할당한다. 실험의 조정 단계 (conditioning phase) 동안, 동물들을 각 기간에 앞서 1 시간 동안 실험실에 익숙해지도록 하였다. 동물들에게 8일간 약물 또는 염수를 격일로 주사하고 상기 동물들이 처리 조건을 특정한 구획과 관련짓도록 20 분간 하나의 구획으로 제한시켰다. 조정-후 ((post-conditioning) 시험일에, 동물들을 염수와 짝을 지은 쪽에 넣고 20 분간 2 개의 구획 모두를 자유롭게 탐험하게 하였다. 조정-후 각 구획에서 보낸 시간을 계산하고 이를 조정-전 각 구획에서 보낸 시간의 양으로부터 공제하여 조정으로 인한 각 동물의 선호도 변화를 산출한다.
LD50의 측정: 마우스의 그룹들(n = 8)에게 시험 화합물(250 ㎎/㎏) 투여 후 60 분째에 치사율을 측정하였다. 문헌[Gistrak et al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 251, 469-476 (1989)]을 참조하시오.
내성 연구:
마우스의 그룹(n = 10)을 5일간 매일 2 회 몰핀(6 ㎎/㎏, s.c.) 또는 시험 화합물(1 ㎎/㎏ s.c.)로 처리하였다. 꼬리-플릭 잠복기를 각각의 주사 전 및 주사 후 30 분째에 측정하였다. 상기 문헌[Gistrak et al. (1989)]을 참조하시오.
만성적인 투여의 영향:
마우스를 몰핀 펠릿(75 ㎎ 유리 염기; NIDA)으로 펠릿화하고 1일 및 3일째에 무통증에 대해 시험하였다. 3일째에 또 상기 동물들을, 무통증에 대해 시험 화합물(1 ㎎/㎏, s.c.)로, 그리고 움추림 촉발을 위해 날록손(1 ㎎/㎏, s.c.)으로 시험하였다. 몰핀-내성 마우스에서의 무통증에 대한 대조군으로서 별도의 마우스 그룹에게 시험 화합물만을 제공하였다. 유사하게, 마우스 한 그룹(n = 10)을 10 일간 1 ㎎/㎏, s.c.으로 매일 2 회 주사에 의해 시험 화합물에 대해 내성으로 만들었다. 10일째에 또 상기 동물들을, 무통증에 대해 시험 화합물(1 ㎎/㎏, s.c.)로, 그리고 움추림 촉발을 위해 날록손(1 ㎎/㎏, s.c.) 및 레발로르판(1 ㎎/㎏)으로 시험하였다. 동물들을 설사 및 점프로 표현되는 징후에 대해 평가하였다. 상기 문헌[Gistrak et al.(1989)]을 참조하시오.
호흡 억제 평가: 마우스옥스 펄스 옥시미터(MouseOx Pulse Oximeter) 시스템(스타 라이프 사이언스즈(Starr Life Sciences, 미국 펜실베니아주 피츠버그 소재)을 사용하여, 깨어 자유롭게 움직이는 다자란 수컷 CD1 마우스에서 호흡률을 평가하였다. 30 분간, 각 동물들을 블랭크 칼라 (collar)를 사용하여 상기 기구에 익숙해지게 하고, 그 후에 산소 농도계 칼라를 상기 동물에게 씌웠다. 5-초 평균 호흡률을 5 분 간격으로 평가하였다. 각 동물에 대한 기준선을 약물 주사 전에 25 분의 기간에 걸쳐 획득하고; 이어서 주사-후 15 분째에 시작하여, 35 분의 기간 동안 측정을 수행하였다. 마우스의 그룹(n = 5)을 몰핀 또는 시험 화합물로 피하 주사 처리하고 호흡률을 상기 두 세트 모두에 대해 측정하였다. 각 화합물의 ED50의 5 배인 용량, 즉 SMGP1의 경우 2.5 ㎎/㎏ 및 몰핀의 경우 20 ㎎/㎏의 용량에서, 몰핀은 염수에 비해 50% 호흡 억제를 나타낸 반면 SMGP1은 통계학적 유의수준의 억제를 나타내지 않았다.
이들 연구에 대한 대표적인 결과들을 표 1에 개략한다.
Figure 112013042730464-pct00013
Figure 112013042730464-pct00014
Figure 112013042730464-pct00015
Figure 112013042730464-pct00016
Figure 112013042730464-pct00017
a 베타 이성질체
b 알파 이성질체
카파3 수용체에 대해 높은 친화성과 높은 선택성을 모두 갖는 화합물 SMGP1을 보다 집중적으로 검사하였다. 화합물 SMGP1은 몰핀보다 더 큰 효능을 갖는, 마우스에서 매우 효능 있는 진통제이다. 그러나, 상기 약물의 약물학은 다수의 중요한 기준에 있어서 몰핀과 상이하였다. 날록손은 몰핀 및 실제적으로 모든 임상적으로 사용되는 아편제 (opiate)를 역전(reverse)시킬 수 있는 효과적인 길항물질이다. 그러나, 날록손은 SMGP1에 의해 유발된 무통증을 역전시킴에 있어서 훨씬 덜 효능이 있었으며, 전통적인 뮤, 델타, 카파1 및 ORL1 약물에 대해 선택성인 일련의 길항물질들은 불활성이었다. 레발로르판은 오피오이드 작용물질 레보르판올과 구조적으로 유사한 오피오이드 길항물질이다. 레보르판올처럼, 레발로르판은 카파3 부위에 대해 높은 친화성을 갖는다. 따라서, 레발로르판이 화합물 1의 진통 작용을 유효하게 역전시킨 것은 놀라운 일이 아니다. 이는 상기 반응의 오피오이드 성질을 입증한다. 몰핀의 만성 투여는 감소된 반응 또는 내성을 빠르게 이끌어낸다.
화합물 SMGP1은 또한 만성 투여에 대해 일부 내성을 나타내었지만, 몰핀에 의해 나타난 경우보다 더 느리게 나타났다. 그러나, SMGP1은 몰핀에 대해 교차 내성을 보이지 않았다. 고도로 몰핀 내성인 마우스에게 제공 시, SMGP1은 통상적인 진통 반응을 나타내었다. 만성 투여에 이어서, 몰핀 투여된 모든 동물들은, 길항물질 투여 시 신체적 의존성의 척도인 즉각적이고 극적인 움츠림 징후를 보인다. 대조적으로, SMGP1의 만성 투여는 신체적 의존성을 도출하지 않았다. 날록손은 움츠림을 촉발하지 않았으며, 이는, 그의 투여용량에서 무통증을 역전시키지 않았고 결합 부위에 대해 불충분한 친화성을 가지므로, 예상되었다. 그러나, 레발로르판은 무통증을 역전시키는 그의 능력에도 불구하고 움츠림을 또한 촉발하지 않았으며, 이는 SMGP1을 임상적으로 입수할 수 있는 오피오이드들과 명백히 구분 짓는다. 현재 임상적으로 입수할 수 있는 다른 카파 약물들과 달리, SMGP1을 환자가 얼마나 오래 상기 약물을 복용하였는지와 관계없이 전통적인 아편제와 함께 사용할 수 있었다, 즉 상기 약물을 μ-오피오이드-의존성 환자에게서 통증을 감소시키기 위해 사용할 수 있었다. 위장관 통과의 억제에 대한 SMGP1의 영향은 아주 적었다. 이는 몰핀과 현저하게 대조적이다. 이러한 관찰들을 근거로, 숙련가는 SMGP1이 최소의 변비 경향을 가질 것이라는 결론을 내릴 것이다.
본 발명의 화합물을 하기의 일반적인 경로를 통해 합성할 수 있다:
Figure 112013042730464-pct00018

상기 합성을 R2가 수소 이외의 것인 화합물들에 대해 확장시킬 수 있다:
Figure 112018020205316-pct00071
본 발명의 대표적인 화합물들의 합성에 대한 상세한 설명은 하기와 같다:
일반제법:
모든 반응들을 오븐 건조된 유리 기구를 사용하여 주변 온도에서 자기 교반기와 함께 양 (positive)의 질소 분위기 하에서 수행하였다. 1H-NMR을 용매로서 CDCl3을 사용하여 500 MHz 브루커 장비 상에서 취하였다. 실리카젤(230 내지 400 메쉬)을 컬럼 크로마토그래피에서 사용하였다.
상기 3 개의 아편제의 6-번 위치에서 케톤을, NaBH3CN 및 NH4OAc를 사용하는 환원적 아민화에 의해 아민(아편제-NH2)으로 변형시켜 베타 및 알파 이성질체의 혼합물을 얻었다. 상기 베타 및 알파 이성질체를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 병행 합성에서, 치환된 카복실산을 DCC 및 THF의 존재 하에서 상기와 N-하이드록시숙신이미드를 반응시킴으로써 N-숙신이미딜 에스터로 전환시켰다. 이어서 상응하는 활성화된 에스터를 DIEA 및 DCM의 존재 하에서 아편제-NH2 (opiate-NH2)의 베타 또는 알파 이성질체와 반응시켰다. 이어서 상기 아편제의 아로일 아미도 유도체를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 다른 한편, 상기 치환된 카복실산을, DCM 중의 BOP 및 DIEA를 사용하여 아편제-NH2에 직접 커플링시켜 3,6-다이아로일화된 유도체를 얻었다. 이어서 상기 3,6-다이아로일 아편제 유도체를 K2CO3로 염기성 가수분해시켜 날트렉사민, 날록사민 및 옥시모판아민의 6-아로일 유도체를 얻었다.
날트렉손, 날록손 및 옥시모르폰의 환원적 아민화를 포르토게스(Portoghese)와 동료들에 의해 공개된 문헌 프로토콜을 사용하여 수행하였다(문헌[J Med Chem 1977(20), 8, 1100]). 전형적으로는, 10 g의 아편제(30 mmol)를 실온에서 10 분간 40 ㎖의 무수 메탄올 중의 NH4OAc(22 g, 0.3 mol, 10 당량)와 함께 교반하였다. 이어서 5 ㎖의 무수 메탄올 중의 NaBH3CN(1.31 g, 21 mmol, 0.7 당량)을 상기 반응 혼합물에 가하고 내용물을 밤새 교반하였다. 상기 반응을 10 ㎖의 1N NaOH의 첨가에 의해 종료시키고, 용매를 40 ℃에서 회전증발기 상에서 증발시켰다. 이어서 잔사를 30 ㎖의 DCM으로 3 회 추출하고; 유기 추출물들을 합하고 25 ㎖의 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 백색 고체를 얻은 후, 이를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 상기 반응은 알파 및 베타 이성질체의 혼합물을 얻었다. 각각의 이성질체를 용출제로서 87:10:3의 EtOAc:MeOH:NH4OH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리시켰다. 상기 베타 이성질체는 TLC 플레이트 상에서 상기 알파 이성질체보다 더 높은 Rf를 가졌으며 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피한 경우 먼저 용출되었다. 베타 이성체의 수율은 약 2.5 내지 3 g(25 내지 30%)이었다. 상기 화합물들의 NMR 피크는 문헌 값과 합치하였다.
치환된 카복실산의 N-하이드록시숙신이미드(NHS) 에스터를 하기와 같이 합성하였다: 20 ㎖의 무수 THF 중의 치환된 카복실산(7.8 mmol), NHS(1 g, 8.6 mmol, 1.1 당량), DCC(1.79 g, 8.6 mmol, 1.1 당량)를 밤새 교반하였다. 백색 현탁액을 여과하고 맑은 (clear) 여액을 40 ℃에서 회전증발기 상에서 증발시켰다. 나타난 백색 고체를 용출제로서 EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 1H-NMR에서 4개 양성자에 통합하고 숙신이미드의 4 개 양성자에 상응하는 δ2.9에서의 단일선이 치환된 카복실산의 모든 NHS 에스터에서 나타났다. 수율은 약 80 내지 100%이었다.
날트렉사민, 날록사민 및 옥시모르폰아민의 아로일화 (aroylation)를 하기와 같이 수행하였다: 과정 I: 아편제-NH2(200 ㎎, 0.6 mmol)를 2 시간 동안 무수 DCM(5 ㎖) 중의 DIEA(116 ㎕, 0.66 mmol, 1.1 당량) 및 치환된 카복실산의 NHS 에스터(0.66 mmol, 1.1 당량)와 반응시켰다. 상기 반응물을 DCM으로 희석하여 20 ㎖로 하고 5 ㎖의 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 이어서 농축시켜 백색 고체를 얻은 후, 이를 용출제로서 1 내지 5% MeOH:DCM을 사용하여 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 표적 화합물의 수율은 50 내지 75%이었다.
또 다른 과정 II: 아편제-NH2(200 ㎎, 0.6 mmol)를 2 시간 동안 무수 DCM(5 ㎖) 중의 BOP(271 ㎎, 1.2 mmol, 2 당량), DIEA(313 ㎕, 1.8 mmol, 3 당량) 및 치환된 카복실산(1.2 mmol, 2 당량)과 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 작은 실리카젤 컬럼에 붓고 100 ㎖의 EtOAc로 용출시켰다. 에틸 아세테이트 분획을 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 상기 수득된 고체를 K2CO3 및 MeOH에서 가수분해시켰다. 간단히, 상기 내용물, 대개는 백색 현탁액을 3 시간 동안 K2CO3(622 ㎎, 4.22 mmol, 7 당량) 및 MeOH와 함께 교반하였다. 상기 나타난 백색 현탁액을 여과하고 여액을 농축시켜 황색을 띤 오일 또는 백색 고체로 얻었다. 이어서 상기 수득된 유질 잔사 또는 백색 고체를 용출제로서 1 내지 5% MeOH:DCM을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 전형적인 수율은 대략 65%이었다.
개별적인 실시태양들의 합성:
SMGP1: 화합물 SMGP1을, DCM 중의 β-날트렉사민, 3-요오도벤조산의 NHS 에스터 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 I에 따라 합성하였다. 백색 고체를 수득하였다:
Figure 112013042730464-pct00020
SMGP2: 화합물 SMGP2를, DCM 중의 β-옥시모르판아민, 3-요오도벤조산의 NHS 에스터 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 I에 따라 합성하였다. 백색 고체를 수득하였다:
Figure 112013042730464-pct00021
SMGP3: SMGP 3을, DCM 중의 β-날록사민, 3-요오도벤조산의 NHS 에스터 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 I에 따라 합성하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 75%;
Figure 112013042730464-pct00022
(C26H28N2O4I (MH+)에 대한 HRMS 계산치, 559.1094; 실측치, 559.1099)
SMGP4: SMGP4를, DCM 중의 α-날록사민, 3-요오도벤조산의 NHS 에스터 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 I에 따라 합성하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 73%;
Figure 112013042730464-pct00023
(C26H28N2O4 I (MH+)에 대한 HRMS 계산치, 559.1094; 실측치, 559.1107)
SMGP8: SMGP8을, DCM 중의 3-OMe-β-날록사민, 3-요오도벤조산의 NHS 에스터 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 I에 따라 합성하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 36%;
Figure 112013042730464-pct00024
(C27H30N2O4I (MH+)에 대한 HRMS 계산치, 573.1250; 실측치, 573.1252)
SMGP16: SMGP16을, DCM 중의 β-날록사민, 2-요오도벤조산, BOP 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 II에 따라 합성한 다음 염기 가수분해하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 60%;
Figure 112013042730464-pct00025
(C26H28N2O4I (MH+)에 대한 HRMS 계산치, 559.1094; 실측치, 559.1115)
SMGP17: SMGP17을, DCM 중의 β-날록사민, 4-요오도벤조산, BOP 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 II에 따라 합성한 다음 염기 가수분해하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 43%;
Figure 112013042730464-pct00026
(C26H28N2O4I (MH+)에 대한 HRMS 계산치, 559.1094; 실측치, 559.1099)
SMGP18: SMGP18을, DCM 중의 β-날록사민, 3-플루오로벤조산, BOP 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 II에 따라 합성한 다음 염기 가수분해하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 70%;
Figure 112013042730464-pct00027
(C26H28N2O4F (MH+)에 대한 HRMS 계산치, 451.2033; 실측치, 451.2031)
SMGP19: SMGP19를, DCM 중의 β-날록사민, 3-클로로벤조산, BOP 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 II에 따라 합성한 다음 염기 가수분해하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 72%;
Figure 112013042730464-pct00028
(C26H28N2O4Cl (MH+)에 대한 HRMS 계산치, 467.1738; 실측치, 467.1737)
SMGP20: SMGP20을, DCM 중의 β-날록사민, 3-브로모벤조산, BOP 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 II에 따라 합성한 다음 염기 가수분해하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 70%;
Figure 112013042730464-pct00029
(C26H28N2O4Br (MH+)에 대한 HRMS 계산치, 511.1232; 실측치, 511.1250)
SMGP21: SMGP21을, DCM 중의 β-날록사민, 벤조산, BOP 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 II에 따라 합성한 다음 염기 가수분해하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 32%;
Figure 112013042730464-pct00030
(C26H29N2O4 (MH+)에 대한 HRMS 계산치, 433.2127; 실측치, 433.2125)
SMGP22: SMGP22를, DCM 중의 β-날록사민, 3-톨루산, BOP 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 II에 따라 합성한 다음 염기 가수분해하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 49%;
Figure 112013042730464-pct00031
(C27H31N2O4 (MH+)에 대한 HRMS 계산치, 447.2284; 실측치, 447.2290)
SMGP23: SMGP23을, DCM 중의 β-날록사민, 3-트라이플루오로톨루산, BOP 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 II에 따라 합성한 다음 염기 가수분해하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 69%;
Figure 112013042730464-pct00032
(C27H28N2O4F3 (MH+)에 대한 HRMS 계산치, 501.2001; 실측치, 501.2004)
SMGP24: SMGP24를, DCM 중의 β-날록사민, 3-아니스산, BOP 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 II에 따라 합성한 다음 염기 가수분해하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 60%;
Figure 112013042730464-pct00033
(C27H31N2O5 (MH+)에 대한 HRMS 계산치, 463.2233; 실측치, 463.2232)
SMGP25: SMGP25를, DCM 중의 β-날록사민, 3-아미노 벤조산, BOP 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 II에 따라 합성한 다음 염기 가수분해하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 30%;
Figure 112013042730464-pct00034
(C26H30N3O4 (MH+)에 대한 HRMS 계산치, 448.2236; 실측치, 448.2230)
SMGP26: SMGP26을, DCM 중의 β-날록사민, 3-다이메틸아미노 벤조산, BOP 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 II에 따라 합성한 다음 염기 가수분해하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 60%;
Figure 112013042730464-pct00035
(C28H34N2O4 (MH+)에 대한 HRMS 계산치, 476.2549; 실측치, 476.2544)
SMGP27: SMGP27을, DCM 중의 β-날록사민, 3-하이드록시 벤조산, BOP 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 II에 따라 합성한 다음 염기 가수분해하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 39%;
Figure 112013042730464-pct00036
(C26H29N2O5 (MH+)에 대한 HRMS 계산치, 449.2076; 실측치, 449.2080)
SMGP28: SMGP28을, DCM 중의 β-날록사민, 3-나이트로 벤조산, BOP 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 II에 따라 합성한 다음 염기 가수분해하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 59%;
Figure 112013042730464-pct00037
(C26H28N3O6 (MH+)에 대한 계산치, 479.1978; 실측치, 478.1967)
SMGP29: SMGP29를, DCM 중의 β-날록사민, 4-(트라이플루오로메톡시)벤조산, BOP 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 II에 따라 합성한 다음 염기 가수분해하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 79%;
Figure 112013042730464-pct00038
(C27H28N2O5F3 (MH+)에 대한 계산치, 517.1950; 실측치, 517.1956)
SMGP30: 화합물 SMGP30을, DCM 중의 β-날록사민, 4-부톡시벤조산, BOP 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 II에 따라 합성한 다음 염기 가수분해하였다. 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112013042730464-pct00039
SMGP34: SMGP34를, DCM 중의 β-날록사민, 3,4-다이요오도벤조산, BOP 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 II에 따라 합성한 다음 염기 가수분해하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 63%;
Figure 112013042730464-pct00040
(C26H27N2O4I2 (MH+)에 대한 HRMS 계산치, 685.0060; 실측치, 685.0052)
SMGP35: 화합물 SMGP35를, DCM 중의 β-날록사민, 3,4,5-트라이요오도벤조산의 NHS 에스터, 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 I에 따라 합성하였다. 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112013042730464-pct00041
SMGP36: 화합물 SMGP36을, DCM 중의 β-날록사민, 1,4-벤조다이옥산-6-카복실산의 NHS 에스터 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 I에 따라 합성하였다. 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112013042730464-pct00042
SMGP40: SMGP40을, DCM 중의 β-날록사민, 바이페닐-4-카복실산의 NHS 에스터, 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 I에 따라 합성하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 85%;
Figure 112013042730464-pct00043
(C32H33N2O4 (MH+)에 대한 HRMS 계산치, 509.2440; 실측치, 509.2423)
SMGP41: SMGP41을, DCM 중의 β-날록사민, 나프탈렌-2-카복실산의 NHS 에스터, 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 I에 따라 합성하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 89%;
Figure 112013042730464-pct00044
Figure 112013042730464-pct00045
(C30H31N2O4 (MH+)에 대한 HRMS 계산치, 483.2284; 실측치, 483.2293)
SMGP42: 화합물 SMGP42를, DCM 중의 β-날록사민, 4-사이클로헥실벤조산의 NHS 에스터, 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 I에 따라 합성하였다. 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112013042730464-pct00046
SMGP54: SMGP54를, DCM 중의 β-날록사민, 아세트산, BOP 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 II에 따라 합성한 다음 염기 가수분해하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 33%;
Figure 112013042730464-pct00047
(C21H27N2O4 (MH+)에 대한 HRMS 계산치, 371.1971; 실측치, 371.1965)
SMGP55: SMGP55를, DCM 중의 β-날록사민, 헥사노익산 (hexanoic acid), BOP 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 II에 따라 합성한 다음 염기 가수분해하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 50%;
Figure 112013042730464-pct00048
(C26H35N2O4 (MH+)에 대한 HRMS 계산치, 427.2597; 실측치, 427.2591)
SMGP56: SMGP56을, DCM 중의 β-날록사민, 도데칸산, BOP 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 II에 따라 합성한 다음 염기 가수분해하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 35%;
Figure 112013042730464-pct00049
(C31H47N2O4 (MH+)에 대한 HRMS 계산치, 511.3536; 실측치, 511.3550)
SMGP57: SMGP57을, DCM 중의 β-날록사민, 사이클로헥산산 (cyclohexanoic acid), BOP 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 II에 따라 합성한 다음 염기 가수분해하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 33%;
Figure 112013042730464-pct00050
(C26H35N2O4 (MH+)에 대한 HRMS 계산치, 439.2597; 실측치, 439.2602)
SMGP58: SMGP58을, DCM 중의 β-날록사민, 1-아다만틸 카복실산, BOP 및 DIEA를 사용하여 상술한 일반제법 II에 따라 합성한 다음 염기 가수분해하였다. 백색 고체를 수득하였다: 수율: 26%;
Figure 112013042730464-pct00051
(C30H39N2O4 (MH+)에 대한 계산치, 491.2910; 실측치, 491.2912)

Claims (35)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112018020205316-pct00052

    상기 식에서:
    R1은 알릴이고;
    R2는 수소, (C1-C6)아실, (C1-C6)옥사알킬, 및 (C1-C6)아실옥사알킬 중에서 선택되고;
    R3은 수소 및 (C1-C6)알킬 중에서 선택되고;
    R4는
    (a) 아미노, 브로모, 클로로, 요오도, 하이드록시, 나이트로, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알콕시 및 R10 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로, 2 또는 6 번 위치 이외에서 치환된 페닐;
    (b) 임의로 치환된 나프틸렌;
    (c) 임의로 치환된 안트라센; 및
    (d) 임의로 치환된 방향족 헤테로사이클
    중에서 선택되고;
    R8은 수소 및 (C1-C6)알킬 중에서 선택되고; 및
    R10은 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 방향족 헤테로사이클 또는 임의로 치환된 비-방향족 산소 또는 황 헤테로사이클이고;
    여기에서 나프틸렌, 안트라센, 방향족 헤테로사이클, 비-방향족 산소 또는 황 헤테로사이클, 또는 R10 상의 치환체들은 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)아실, 및 (C1-C3)알콕시 중에서 독립적으로 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소 또는 메틸이고;
    R4가
    (a) 아미노, 브로모, 클로로, 요오도, 하이드록시, 나이트로, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알콕시, 및 R10 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로, 2 또는 6 번 위치 이외에서 치환된 페닐;
    (b) 임의로 치환된 나프틸렌;
    (c) 임의로 치환된 안트라센; 및
    (d) 브로모, 클로로, 요오도, 하이드록시, 나이트로, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, 및 (C1-C3)알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된, 피리딘, 티오펜, 퓨란, 및 피롤 중에서 선택된 방향족 헤테로사이클
    중에서 선택되고;
    R8이 수소인
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식의 화합물인 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112016100175263-pct00058
    .
  4. 제 3 항에 있어서,
    R2가 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 3 항에 있어서,
    R2가 아세틸, 아세톡시메틸, -CH2OC(=O)C(CH3)3 및 -CH2OC(=O)OCH3 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 3 항에 있어서,
    R3이 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 3 항에 있어서,
    R3이 -CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 3 항에 있어서,
    R4 가
    Figure 112016100175263-pct00060
    이고, 여기에서 R5a가 브로모, 클로로, 요오도, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C2-C3)알콕시, 및 R10 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R5a가 브로모, 클로로, 요오도, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 및 R10 중에서 선택되고, R10이 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 트라이플루오로메톡시 및 아세틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된, 페닐, 퓨라닐, 및 티오페닐 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 3 항에 있어서,
    R4 가
    Figure 112016100175263-pct00061
    이고, 여기에서:
    R5가 브로모, 클로로, 요오도, 나이트로, 시아노, 메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 메톡시, 페닐, 티오페닐, 및 퓨라닐 중에서 선택되고;
    R6b가 브로모, 클로로, 요오도, 나이트로, 시아노, 메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 메톡시, 페닐, 티오페닐, 및 퓨라닐 중에서 선택되나;
    단 R5 및 R6b가 모두 페닐 또는 헤테로아릴은 아닌 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R4 가 3,4-다이요오도페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제 2 항에 있어서,
    옥시모르폰 6 번 위치에서의 아미드 치환체가 β 입체배치로 존재하고, R4가 브로모, 클로로, 요오도, 하이드록시, 나이트로, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)할로알콕시, (C1-C3)알콕시, 및 R10 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로, 2 또는 6 번 위치 이외에서 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R4가 브로모, 클로로, 요오도, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시 및 트라이플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택된 2 개의 치환체로 3- 및 4- 번 위치에서 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R2가 수소이고; R3이 수소이고, R4가 3,4-다이요오도페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제 12 항에 있어서,
    R4가 브로모, 클로로, 요오도, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 트라이플루오로메톡시 및 R10 중에서 선택된 치환체로 3- 또는 4- 번 위치에서 치환된 페닐이고, R10이 할로겐, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 트라이플루오로메톡시, 메틸렌다이옥시 및 아세틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된, 페닐, 퓨라닐 및 티오페닐 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제 9 항에 있어서,
    R4 가 3-요오도페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제 1 항에 있어서,
    옥시모르폰 6 번 위치에서의 아미드 치환체가 β 입체배치로 존재하고, R4가 임의로 치환된 퀴놀린인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제 1 항에 있어서,
    R4가 임의로 치환된 나프틸렌 또는 임의로 치환된 안트라센인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R4가 임의로 치환된 방향족 헤테로사이클인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제 1 항에 있어서,
    R4가, 각각 독립적으로 임의로 치환된, 이미다졸, 피리딘, 인돌, 티오펜, 벤조피라논, 티아졸, 퓨란, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴녹살린, 피리미딘, 피라진, 테트라졸, 피라졸, 피롤, 벤조퓨란, 또는 아이속사졸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식의 화합물인 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112016100175263-pct00063
    ,
    상기 식에서:
    R2는 수소이고;
    R3은 수소이고; 및
    R4는 2-퀴놀리닐이다.
  22. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식의 화합물인 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112016100175263-pct00066
    ,
    상기 식에서:
    R2는 수소이고;
    R3은 수소이고; 및
    R4는 3-요오도페닐이다.
  23. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112016100175263-pct00065
    ,
    상기 식에서:
    R1은 알릴이고; 및
    R2, R3, 및 R4는 다음과 같이 정의된다:
    Figure 112016100175263-pct00067

    Figure 112016100175263-pct00068

    Figure 112016100175263-pct00069

    Figure 112016100175263-pct00070

  24. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 방사성 표지된 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제 24 항에 있어서,
    R2, R3, 및 R8이 H이고; R4가 3-125I-페닐 또는 3,4-다이-125I-페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 삭제
  27. 통증을 앓고 있는 대상 (subject)에게 통증을 감소시키기에 유효한 양의 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 통증을 앓고 있는 대상에 있어서의 통증 감소를 위한 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 통증 감소가 장 운동의 실질적인 감소 없이 통증을 감소시키는 것인, 통증 감소를 위한 조성물.
  29. 제 27 항에 있어서,
    상기 통증 감소가 실질적인 호흡 억제 없이 통증을 감소시키는 것인, 통증 감소를 위한 조성물.
  30. 제 27 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식의 화합물인 것인 조성물:
    Figure 112018020205316-pct00072

    상기 식에서:
    R2는 수소이고;
    R3은 수소이고; 그리고
    R4는 3,4-다이요오도페닐이다.
  31. 제 27 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식의 화합물인 것인 조성물:
    Figure 112018020205316-pct00073

    상기 식에서:
    R2는 수소이고;
    R3은 수소이고; 그리고
    R4는 2-퀴놀리닐이다.
  32. μ-오피오이드-의존성 환자에게 통증을 감소시키기에 유효한 양의 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, μ-오피오이드-의존성 환자에 있어서의 통증 감소를 위한 조성물.
  33. 조직을 시험관 내에서 제 24 항 및 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 노출시키고, 상기 조직을 세정하고, 상기 조직 중의 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 양, 위치, 또는 양 및 위치를 측정함을 포함하는 카파3 수용체에 대한 분석 방법.
  34. 제 24 항 및 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 시험관 내에서 수용체의 공급원에 노출시키고, 상기 수용체에 결합된 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 양, 위치, 또는 양 및 위치를 측정함을 포함하는 오피오이드-유사 수용체에 대한 분석 방법.
  35. 치료에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130289060A1 (en) 2010-10-19 2013-10-31 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 6-AMIDO DERIVATIVES OF 4, 5-a EPOXYMORPHINANS FOR THE TREATMENT OF PAIN
WO2015082932A1 (en) * 2013-12-05 2015-06-11 The University Of Bath Novel opioid compounds and their uses
EP3291676B1 (en) 2015-04-30 2022-08-17 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Mitragynine analogs and uses thereof
EP3997092A4 (en) * 2019-07-08 2023-09-06 University of Health Sciences & Pharmacy in St. Louis G-PROTEIN POLARIZED OPIOID RECEPTOR AGONISTS/ANALGESICS WITH REDUCED ARRESTIN RECRUITMENT
CN111116395B (zh) * 2019-12-27 2023-04-07 湖北工业大学 多碘代芳香酸类化合物及其在抗腺病毒7型中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005117589A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Human Biomolecular Research Institute Synthesis of metabolically stable analgesics, pain medications and other agents

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE172201T1 (de) * 1992-01-23 1998-10-15 Toray Industries Morphinan-derivate und medizinische verwendung
CN1111900A (zh) * 1993-06-30 1995-11-15 东丽株式会社 止咳药
DE69414085T2 (de) * 1993-07-19 1999-03-18 Toray Industries Wirkstoff zum schutze von gehirnzellen
NZ268969A (en) * 1993-07-23 1997-06-24 Toray Industries Morphinan derivatives and pharmaceutical compositions
EP0829481A1 (en) * 1996-09-16 1998-03-18 Pfizer Inc. Morphinan hydroxamic acid compounds
WO1999011289A1 (fr) * 1997-09-02 1999-03-11 Toray Industries, Inc. Remedes contre la toxicomanie
WO2001014383A1 (fr) * 1999-08-24 2001-03-01 Toray Industries, Inc. Remedes contre les douleurs neuropathiques et modeles animaux de douleurs neuropathiques
CA2403252A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-20 Wolfgang Sadee Neutral antagonists and use thereof in treating drug abuse
ES2319265T3 (es) * 2001-03-30 2009-05-06 Toray Industries, Inc. Farmacos para el sindrome de piernas inquietas.
EP1762569A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-14 Alcasynn Pharmaceuticals Gmbh Novel 6-amino-morphinan derivatives, method of manufacturing them and their application as analgesics
KR20080046677A (ko) * 2005-09-23 2008-05-27 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 오피오이드 수용체 길항제의 용도
US20090325857A1 (en) * 2006-04-21 2009-12-31 Raphael Beumer Use of opioid receptor antagonists
EP2151240B1 (en) * 2007-04-24 2013-06-12 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for dyskinesia
PL2151241T3 (pl) * 2007-04-26 2012-08-31 Toray Industries Trwały stały preparat zawierający pochodną 4,5-epoksymorfinanową
WO2009044883A1 (ja) * 2007-10-05 2009-04-09 Toray Industries, Inc. モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする皮膚性状改善治療薬
WO2010006119A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Human Biomolecular Research Institute Synthesis of metabolically stable agents for alcohol and drug abuse
BRPI0920599B1 (pt) * 2008-10-24 2021-10-19 Toray Industries, Inc. Comprimido estável contendo um derivado de 4,5-epoximorfinano
US8772308B2 (en) * 2009-01-16 2014-07-08 Virginia Commonwealth University Non-peptidyl, potent, and selective mu opioid receptor antagonists
US20120302590A1 (en) * 2009-08-13 2012-11-29 The General Hospital Corporation Methods and compositions to prevent addiction
TWI477505B (zh) * 2010-01-29 2015-03-21 Toray Industries 膽管疾病之治療或預防劑
US20130289060A1 (en) 2010-10-19 2013-10-31 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 6-AMIDO DERIVATIVES OF 4, 5-a EPOXYMORPHINANS FOR THE TREATMENT OF PAIN
CN103327977B (zh) * 2011-01-31 2016-05-04 东丽株式会社 恶液质的治疗或预防剂

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005117589A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Human Biomolecular Research Institute Synthesis of metabolically stable analgesics, pain medications and other agents

Also Published As

Publication number Publication date
BR112013009505A2 (pt) 2016-07-26
AU2011317183A1 (en) 2013-05-09
US10150775B2 (en) 2018-12-11
CN103261203B (zh) 2017-06-20
CA2814795C (en) 2018-02-27
US20140255308A1 (en) 2014-09-11
JP2013541559A (ja) 2013-11-14
KR20130121110A (ko) 2013-11-05
JP6013345B2 (ja) 2016-10-25
IL225755A0 (en) 2013-06-27
BR112013009505B1 (pt) 2022-06-21
EP2630150A2 (en) 2013-08-28
ES2632932T3 (es) 2017-09-18
US9725457B2 (en) 2017-08-08
EP2630150A4 (en) 2014-04-30
WO2012054566A3 (en) 2012-07-19
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