SK301992A3 - Acyl imidazole -5-carboxylic acid derivatives, method of production and pharmaceutical agents with their contents - Google Patents
Acyl imidazole -5-carboxylic acid derivatives, method of production and pharmaceutical agents with their contents Download PDFInfo
- Publication number
- SK301992A3 SK301992A3 SK3019-92A SK301992A SK301992A3 SK 301992 A3 SK301992 A3 SK 301992A3 SK 301992 A SK301992 A SK 301992A SK 301992 A3 SK301992 A3 SK 301992A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- carboxylic acid
- curve
- salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Nové acylalové deriváty imidazol-5-karboxylových kyselín , zpúsob výroby a farmaceutické prostŕedky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nových acylalových derivátu imidazol-5-karboxylových kyselín a jejich solí, tyto látky jsou vhodné zejména ke snížení zvýšeného krevního tlaku. Vynález se rovnéž týká zpúsobu výroby téchto sloučenin a farmaceutických prostŕedkú, které tyto látky obsahuji.
Dosavadní stav techniky
Je již známa rada sloučenin, vhodných k léčbé zvýšeného krevního tlaku, vyvolaného púsobením angiotensinu II.
Jeden ze známých antagonistú receptoru angiotensin II, 2n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethy1-1-( (2*-il-H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methy^imidazol (OuP 753) byl popsán napríklad v Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, P.C. Wong a další, 1990, sv. 225, str. 211 až 217. Tato látka se však pri podaní in vivo mení na nekompetitivní metabolit EXP 3174, kyselinu 2-n-butyl-4-chlor-l-((2*-(lH-tetrazol-5yl )bifenyl-4-yl)methyl)lmidazol-5-karboxylovou, tato pŕeména ovlivňuje krátkou dobu účinku uvedené látky. Další nevýhodou nekompetitivního antagonismu je však ta skutečnost, že uvedené látky se váži na receptor nevratné a vyvolávají zmenu bunečné štruktúry receptoru.
V evropském patentovám spisu č. 253 310 se jako další inhibitor receptoru angiotensinu 2 popisuje derivát imidazolkarboxylová kyseliny obecného vzorce i'
kde znamená poprípade nenasycený alkylový zbytek s pfímým ŕetezcem o 1 až 6 atomech uhlíku a
R2 znamená atóm vodíku, atóm chlóru, brómu, jódu nebo trifluormethylovou skupinu, tyto látky mají zvláŠte silný účinek a pri nitrožilním podání púsobí význačné snížení krevního tlaku. Nevýhodou techto látek je, že se pri perorálním podání vstrebávaj! jen do určité míry a mají proto slabší účinek nebo je nutno je podávat ve vyšších dávkách.
Vynález si klade za úkol navrhnout čisté kompetitivní antagonistické látky, které by se pri perorálním podání mnohokrát lepe vstŕebávaly a tím bylo možno pri jejich podání dosáhnout vyššího účinku než pfi podávaní derivátu karboxylových kyselín obecného vzorce i', pŕičemž by tyto deriváty již pfi pruchodu stŕevem do krevního obehu byly opšt k disposici jako volné karboxylové kyseliny.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí nové acylalové deriváty imidazol-5-karboxylových kyselín obecného vzorce I
kde znamená alkylový zbytek s prímým ŕetézcem o 1 až 6 atomech uhlíku, poprípade nenasycený,
R2 znamená atóm vodíku, atóm chlóru, brómu nebo jódu nebo trifluormethylovou skupinu a
Rj znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo benzyl, jakož i soli téchto sloučenin, prijateíné z farmaceutického hlediska.
Výhodnou skupinou sloučenin podie vynálezu jsou ty látky, v nichž R^ znamená butyl, R^ znamená atóm chlóru a R^ ethylový zbytek.
Podstatu vynálezu tvorí rovnéž zpúsob výroby nových sloučenin obecného vzorce I, v némž Rp R^ a R^ mají svrchu uvedený význam, tento postup spočívá v tom, že se
a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II
kde
Rp R2 a R^ mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
(III)
kde
X znamená atóm chlóru, brómu nebo jódu a znamená trifenylmethylovou ochrannou skupinu, načež se
b) takto získaná sloučenina obecného vzorce IV
(IV)
kde í/, F^, Rj a -— mají svrchu uvedený význam, se zahŕívá s nižším alifatickým alkoholem a takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která vzhledem ke své amorfní povaze obvykle nekrystalizuje se poprípade prevede pôsobením anorganické nebo organické baze na nékterou ze svých kryštalických solí, prijateíných z farmaceutického hlediska.
Ve stupni a) se zpúsob podie vynálezu s výhodou provádí tak, že se roztok sloučenin obecných vzorcu II a III zahŕívá v inertním organickém bezvodém rozpouštédle, napríklad etheru, dioxanu, tetrahydrofuránu, acetónu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu za prítomnosti ekvivalentu pevného uhličitanu draselného. Vhodná reakční teplota je v rozmezí 20 až 100 °C, reakční doba se v závislosti na teploté pohybuje v rozmezí 0,5 až 20 sekúnd.
Ve stupni b) se odštepuje trifenylmethylová ochranná skupina ze získaných sloučenin obecného vzorce IV varem v nižším alifatickém alkoholu, napríklad methanolu nebo ethanolu, v tomto prípadé je reakční doba 5 minút až 10 hodin. Sloučeniny obecného vzorce I, získané ve stupni b) je možno pŕevést obvyklým zpúsobem pusobením anorganických nebo organických baží na soli, prijatelné z farmaceutického hlediska. Soli je možno vytvorí t napríklad tak, že se ke sloučeninám obecného vzorce I ve vhodném rozpouštédle, napríklad ve vode, v nižším alifatickém alkoholu, dioxanu, benzenu, methylenchloridu, chloroformu, diethyletheru, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu pridá ekvivalentní množství príslušné baze, smes se dobre promíchá a po ukončené tvorbe soli se rozpouštédlo odparí ve vákuu. Po izolaci je možno soli ješte prekrystalovat.
Soli, použitelné z farmaceutického hlediska jsou napríklad soli s kovy, zejména s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemín, jako soli sodné, draselné, horečnaté nebo vápenaté. Ďalšími solemi, pŕijatelnými z farmaceutického hlediska jsou napríklad snadno krystalizující amónne soli. Tyto soli je možno odvodit od amoniaku nebo od organických aminu, jako jsou mono-, di- nebo tri-nižšíalkylaminy, cykloalkylaminy nebo hydroxyalkylaminy, dále nižší alkylendiamin nebo nižší hydroxyalkylove nebo nižší arylalkylová baze, napríklad methylamin, diethylamin, triethylamin, dicyklohexylamin, triethanolamin, ethylendiamin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, benzyltrimethylamoniumhydroxid a podobne.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno získat ze sloučenin obecného vzorce V, v némž R^ a mají svrchu uvedený význam, podie následujicího reakčního schematu bežnými postupy, které jsou v oboru obvyklá.
Cl OR (V)
Sloučeniny obecného vzorce III a V jsou známé z evropského patentového spisu č. 324 377, 1989, 0.8. Carini a dalši.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou účinné pri perorálním podání a púsobí inhibici účinkú angio tensinu II, pokud jde o vasokonstrikci a zvýšení krevního tlaku a pri pokusu na zvíŕecích modelech štatisticky významné snižuji zvýšený krevní tlak.
Ha základe téchto svých farmakologických vlastností mohou být tyto nové látky užitý jako takové nebo ve smési s dalšími účinnými látkami ve forme bežných galenických pŕípravkú k léčbé zvýšeného krevního tlaku a dalších onemocnení srdečního a cávního systému.
Podstatu vynálezu tvorí také farmaceutické prostŕedky pro snížení krevního tlaku, které jako svou účinnou složku obsanují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli, poprípade ve smesi s dalšími účinnými látkami, ve vhodné galenická lákové formé pro perorální podání. Sloučeniny podie vynálezu je možno podávat perorálne ve formé tablet nebo kapslí, obsahujících jednotlivou dávku téchto látek spolu s pomocnými látkami, jako jsou kukuričný škrob, uhličitan vápenatý, hydroganfosforečnan vápenatý, kyselina alginová, laktosa, stearan hoŕečnatý, primogel nebo mastek. Tablety se vyrábéjí bäžným zpúsobem granulací složek s následným lisovaním, kapsle se získají plnením smési do kapslí z tvrdé želatíny vhodné velikosti.
Pro perorální podání u človeka se bude denní dávka sloučenin podie vynálezu pohybovat v rozmezí 0,1 až 30 mg/kg denne u dospelého s hmotností 70 kg. Tablety nebo kapsle pro perorální podání až trikrát denne mohou tedy obsahovat 0,1 až 50 mg účinné látky.
Presnou dávku stanoví v každém prípade ošetŕující láka ŕ v závislosti na stáŕí, hmotnosti a stavu nemocného.
Praktické provedení vynálezu bude osvétleno následujícími príklady.
Príklady provedeni vynálezu
Príklad 1
1-ethoxykarbonyloxyethylester kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-((2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-lH-imidazol-5-karboxylová
3,0 g, 10,06 mmol 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlór-1-((2 '-(N-trifenyl-lH-tetrazol-5-yl)bif enyl-4-yl )methyl )-lH-imidazolkarboxylové se zahrívá ve 175 ml methanolu 3 hodiny na teplotu varu, pak se rozpouštédlo odparí a a získaný surový produkt se delí chromatografií na sloupci pri použití 400 g KG 60 a ethyléteru.
Tímto zpúsobem se získá látky.
Analýza pro ^27^29^^^6^5 vypočteno C 53,64, H 5,29, nalezeno C 53,3, H 5,4, ľl
5,0 g bezbarvá amorfní pevné (molekulová hmotnost: 553,02)
N 15,29 %
15,3 °-í.
1H-NMR (COC13): ppm: 7,91 (dd, 1H, bÍf-H3'), 7,64 - 7,43 (m, 2H, bif-H4', H5), 7,41 (dd, 1H, bif-Hó'), 7,10 (ΑΑ', 2H, bíf-K3, H5), 6,39 (33', 2H, bÍf-H2, H6), 6,32 (q, 1H, CH-CHj), 5,43 (s, 2H, bíf-CH2), 4,15 (q, 2H,-C^-CH-j), 2,66 (t, 2H, bul-CH2-), 1,63 (m, 2H, bu2-CH2~), 1,54 (d, 3H, CH-CH^),
1,32 (m, 2H, bu3-CH2-), 1,21 (t, 3H, -C^-CHj), 0,06 (t,
3H, bu4-CH3).
13C-NMR (CDC13) ppm: 156,71, 156,59, 153,20, 152,37, 140,63, 139,21, 136,54, 135,23, 130,51, 130,37, 129,94, 129,13,
127,45, 125,94, 125,72, 115,74, 91,37, 64,16, 47,30, 23,53, 25,33, 21,53, 19,22, 13,35, 13,50.
Príklad 2
Sodná súl 1-etnoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-((2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-lH-imidazol-5-karboxylové
K 2,0 g, 3,62 mmol 1-ethoxykarbonyloxyetnylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlor-l-((2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-lH-imidazol-5-karboxylové ve 40 ml dichlormethanu se po kapkách pridá 0,41 g, 3,62 mmol trimethylsilanolátu sodného ve 3 ml dichlormethanu, smes se 1 hodinu michá, pak se rozpouštedlo odparí a odparek se nechá kryštálizovat z diisopropyletheru, vzniklé krystalky se odfiltrují a trikrát digerují s chladným diisopropyletherem.
Tímto zpúsobem se získá 1,3 g produktu ve forme bezbarvýcn krystalkú s teplotou tání 138 °C za rozkladu.
Analýza pro | C27H23C1N6° | 5Na.H20 | (molekulová hmotnošt: 593,02) |
vypočteno | C 54,69, H | 5,10, H | 14,17 % |
nalezeno | C 54,47, H | 5,03, N | 14,23 %. |
1H-NMR (DMSO) ppm: 7,56 (dd, 1H, bÍf-H3'), 7,41 - 7,23 (m, 3H, bÍf-H4',H5', Hó'), 7,10 (AA', 2H, bif-H3, H5), 6,86 (33', 2H, bif-H2, H6), 6,73 (q, 1H, CH-CHj), 5,52 (A3, 2H, bif-CH2), 4,13 (q, 2H, -CH^CH-j), 2,65 (t, 2H, bul-CH?-), 1,56 (m, 2H, bu2-CH2~), 1,43 (d, 3H, CH-CH-j), 1,29 (m, 2H, 3u3-CH2-), 1,19 (t, 3H, -CI^-CH-j), 0,82 (t, 3H, bu4-CH3).
13C-NMR (DMSO) ppm: 160,66, 156,72, 153,19, 152,36, 141,20, 139,74, 136,52, 134,10, 132,54, 130,46, 130,00, 129,40, 127,21, 126,67, 125,14, 115,68, 91,33, 64,16, 47,34, 23,62, 25,87, 21,56, 19,27, 13,33, 13,58.
Výchozí látku je možno získat následujícím zpúsobem:
1-ethoxykarbonyloxyethylester kyseliny 2-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5-karboxylové
K 7,66 g, 37,30 mmol kyseliny 2-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5-karboxylové ve 155 ml triamidu kyseliny hexamethylfosforečné se po kapkách pridá 4,33 g, 43,47 mmol silanolátu sodného ve 20 ml tetrahydrofuránu a smes se 30 minút míchá.
K tomuto roztoku se pak po kapkách pridá 6,34 g, 41,53 mmol chlorethylethylkarbonátu ve 25 ml triamidu kyseliny hexamethylfosforečné a smes se 1 hodinu zahŕívá na teplotu 30 °C. Pak se reakční smés vlije do 760 ml vody, smés se ex trahuje 3 x 75 ml diethyletheru, organické fáze se spojí a pak se postupne promyjí 3 x 65 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 3 x 100 ml vody. Pak se organická fáze vysuší smési síranu sodného a aktivního uhlí, zfiltruje a rozpouštédlo sa odparí. Získaný surový produkt se pak delí chromatografií na sloupci, užije se 300 g KG 60 a smes ethyletheru a methylencnloridu v poméru 1 : 25.
Tímto zpusobem se získá 7,4 g produktu ve forme bezbarvých krystalkú s teplotou tání 103 až 110 °C.
Analýza pro C^H^Clí^O^ (molekulová hmotnost: 313,76) vypočteno C 43,99, H 6,01, N 8,79 % nalezeno C 43,34, H 5,36, M 8,65 %.
(CDCl-j) ppm: 157,43, 152,95, 141,91 , 136,71, 115,73, 91,47, 64,57, 29,90, 23,23, 22,13, 19,56, 14,00, 13,53.
l-ethcxykarbonyloxyethylester kyseliny 2-buty1-4-chlor-l((2 '-(N-trifenyl-1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-lHImidazolkarboxylové
7,1 g, 22,27 mmol 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 2-butyl-4-chlar-lH-imidazol-5-karboxylové, 15,52 g,
27,34 mmol N-trifenylmethyl 5-(4 -brommethylbifenyl-2-yl )-1H-tetrazolu a 3,85 g, 27,34 mmol uhličitanu draselného se míchá 1,5 hodin pri teplote 70 °C ve 230 ml dimethylformamidu. Po odparení rozpouštedla se odparek delí mezi 250 ml 50¾ roztoku chloridu amonného a 100 ml diethyletheru, fáze se oddelí a vodná fáze se extrahuje 4 x 50 ml diethyletheru. Organická fáze se spojí, promyjí se 5 x 50 ml vody, suší se smési síranu sodného a aktivního uhlí, zfiltrují a rozpouštedlo se odparí. Získaný surový produkt se podrobí chromatografii na sloupci pri použití 400 g KG 60 a smesi benzenu a ethyletheru v pomeru 6 : 1.
Tímto zpúsobem se získá 9,65 g produktu ve formé bezbarvých krystalku s teplotou tání 150 až 153 °C.
Analýza pro C^H^Clil^O^ (molekulová hmotnost: 795,34) vypočteno C 69,47, H 5,45, N 10,57 % nalezeno C 69,39, H 5,65, M 10,74 -í.
1H-NMR (DMSO) ppm: 7,92 (dd, 1H, bif-H3'), 7,54 - 7,39 (m,
2H, bif-H5', Hó'), 7,39 - 7,23 (m, 9H, trit-H2, H4, H6),
7,21 (t, 1H, bif-H4'), 7,10 (ΑΛ', 2H, bif-H3, H5), 6,93 6,90 (m, 6H, trit-H3, H5), 6,83 (q, 1H, CH-CH^), 6,31 (33*,
2H, blf-H2, H6), 5,45 (A3, 2H, bif-CHp, 4,19 (q, 2Η,-0Η2-0Η?) 2,50 (t, 2H, bul-CH3-), 1,64 (m, 2H, 3u2-CH2-), 1,53 (d, 3H, CH-CH5), 1,23 (m, 2H, 3υ3-0Η?-), 1,27 (t, 3H, -CH^CH-j),
0,86 (t, 3H, Bu4-CH3).
13C-NMR (DMSO) ppm: 163,34, 147,40, 153,03, 152,92, 141,29, 141,13, 140,13, 140,64, 133,05, 134,39, 130,67, 130,19, 130,09, 129,37, 129,66, 123,17, 127,73, 127,54, 126,13, 125,53, 116,12, 91,23, 32,73, 64,34, 43,20, 29,15, 26,72, 22,17, 19,47, 14,02, 13,60.
Príklad 3
Afinita sloučenin podie vynálezu na receptory angiotensinu, podtyp II-l byla prokazována na mikrosomech nadledvinek krýs (System: 3H-DuP 753).
Pro sloučeninu z príkladu 1 je IC^g rovno 79,4 nmol/1, což je nižší hodnota než pro OuP 753(7,24 nmol/1) a pro EXP 3174 (7,37 nmol/1).
Pokusy na izolované aorte krysy ukázaly, že sloučenina z príkladu 1 a EXP 3174 jsou selektivními, nekompetitivními antagonisty receptoru angiotensinu II, jak je zrejmé z obr. 1, kde je shrnut výsledek pokusu s kontrakcemi krysí aorty pri použití sloučeniny z príkladu 1 a EXP 3174 a pri použití maximálni koncentrace noradrenalinu 1Q-3 mol/1 v obou pŕípadech.
Na obr. la jsou znázornený výsledky pro sloučeninu z príkladu 1. Na ose úseček je znázornená koncentrace, a to záporný logaritmus molární koncentrace, na ose poradnic jsou znázornený kontrakce v procentech maximálni možné kontrakce. Horní krivka znázorňuje výsledek, získaný po podání pouze angiotensinu II ôsmi zvíŕatum, hodnota ED5Q je v tomto pŕí,-9 padé 1,1 x 10 mol/1. Na kŕivce 1 je znázornšn výsledek po použití koncentrace 10 šesti pokúsil, ED _g mol/1 sloučeniny z príkladu 1 u -9 = 3,0 x 10 mol/1. Na kŕivce 2 je znázor'50 θ mol/1 téže látky mol/1. Na kŕivce 3 je nén výsledek pri použití koncentrace 10 - 3 v ôsmi pokusech, ΕΟ^θ = 2,4 x 10 znázornšn výsledek, získaný pri použití koncentrace IO-? mol/1 táže látky v ôsmi pokusech, v tomto prípade je hodnota ED5Q = 3,4 x 107 mol/1.
Na obr. lb jsou znázornený výsledky pro EXP 3174. Na ose úseček i na ose ooŕadnic jsou znázornený tytéz údaje jako na obr. la. Horní krivka znázorňuje výsledek, získaný po podání pouze angiotsnsinu II stejnš jako na obr. la. Krivka 2 znázorňuje výsledek po použití koncentrace 10 mol/1 EXP 3174 v šesti pokusech, ED^g = 5,9 x IO-9 mol/1. Na kŕivce 3 je znázornčn výsledek pri použití koncentrace mol/1 téze látky v šesti pokusech, v tomto prípade je mol/1. Na kŕivce 4 je znázornčn výsledek, ,-7.
E D 5 g = 6,7 x 10' získaný pri použití koncentrace 10_'mol/l téže látky v šesti pŕipadech, ED^g = 1,3 x 10-6 mol/1.
0e zrejmé, že obe zkoumané látky sniživaly maximálni kontrakce, vyvolané angiotsnsinem II, a to v závislosti na
-9 -7 dávce v rozmezi 10 až 10 mol/1, pŕičemž sloučenina EXP 3174 mala silnejší účinek. Výsledky jsou snrnuty taká v následující tabulce.
Inhibice maximálni kontrakce, vyvolané angiotensinem II v koncentraci 3 x 10-7 mol/1 na izolované aorte krýs
• | mol/1 | slouč. z prikl. 1 | EXP 3174 |
• | IO-9 | 63 | 76 |
io8 | 72 | 95 | |
10-7 | 93 | 100 |
Také u despinalisovaných krýs púsobily sloučenina z príkladu 1 i EXP 3174 inhibici účinku angiotensinu II na zvýšení krevního tlaku nekompetitivním zpúsobem. ha rozdíl od tohoto účinku púsooí DuP 753 inhibici kompetitivním zpúsobem, to znamená, že současne dochází k posunu krivky závislosti účinku na dávce pro angiotensin II doprava bez snížení maximálni hodnoty, jak je zrejmé z obr. 2 a 3.
Ma obr. 2 je znázornén účinek uvedených látek na zvýšení diastolického tlaku, vyvolané angiotensinem II u despinalisovaných krýs.
Ma obr. 2a je znázornén účinek OuP 753. Ma ose úseček je znázornená koncentrace angiotensinu II v mikrogramec'n/kg.
Ma ose poŕadnic je znázornén diastolický tlak v mmHg. Krivka, prerušovaná plným kolečkem je kontrolní krivka bez podání účinné látky. Krivka, prerušovaná prázdnými kolečky znázorňuje výsledek, dosažený pri nitrožilním podání DuP v koncentraci 1 mg/kg. Krivka, prerušovaná plnými trojúhelníčky uvádí výsledek, dosažený pri nitrožilním podání táže látky v dávce 3 mg/kg. Krivka, prerušovaná prázdnými trojúhelníčky uvádí výsledek pri nitrožilním podání táže látky v dávce 10 mg/kg.
Ma obr. 2b je znázornén účinek EXP 3174. Ma ose úseček a na ose poŕadnic jsou uvedený tytéž hodnoty jako. na obr. 2a. Krivka, prerušovaná plnými kolečky je krivka kontrolní. Další krivky jsou krivky, získané po nitrožilním podání EXP 3174, a to krivka, prerušovaná prázdnými kolečky po dávce 0,03 mg/kg, krivka, prerušovaná plnými trojúhelníčky po dávce 0,1 mg/kg, krivka, prerušovaná prázdnými trojúhelníčky po dávce 0,3 mg/kg, krivka, prerušovaná plnými čtverečky po dávce 1 mg/kg a krivka, prerušovaná prázdnými čtverečky, po dávce 3 mg/kg.
Ma obr. 2c je znázornén účinek sloučeniny z príkladu 1.
Ma ose úseček a na ose poŕadnic jsou uvedený tytéž hodnoty
v.
jako na obr. 2a. Krivka, prerušovaná plnými kolečky je krivka kontrolní. Další krivky jsou krivky, získané po nitrožilním podání sloučeniny z príkladu 1, a to krivka, prerušovaná prázdnými trojúhelníčky po dávce 0,3 mg/kg, krivka, prerušovaná plnými trojúhelníčky po dávce 1 mg/kg, krivka, prerušovaná plnými čtverečky po dávce 3 mg/kg a krivka, prerušovaná prázdnými kolečky po dávce 10 mg/kg.
Na obr. 3 je znázornen účinek týchž látek na zvýšení diastolického tlaku, vyvolaného angiotensinem II u despinalisovaných krýs, avšak pri intraduodenálním podání.
Ma obr. 3a je znázornen účinek OuP 753. Na ose úseček a na ose poradnic jsou uvedený tytéž hodnoty jako na obr. 2a. Krivka, prerušovaná plnými kolečky je krivka kontrolní. Krivka, prerušovaná prázdnými kolečky byla získána po podání dávky 10 mg/kg, krivka, prerušovaná plnými trojúhelníčky byla získána po dávce 30 mg/kg a krivka, prerušovaná prázdnými trojúhelníčky, byla získána po dávce 100 mg/kg.
Ma obr. 3b je znázornen účinek EXP 3174. Ma ose úseček a na osa poradnic jsou uvedený tytéž hodnoty jako na obr. 2a. Krivka, prerušovaná plnými kolečky je krivka kontrolní. Krivka, prerušovaná prázdnými kolečky byla získána po podání dávky 10 mg/kg a krivka, prerušovaná plnými trojúhelníčky byla získána po dávce 30 mg/kg.
Ma obr. 3c je znázornen účinek sloučeniny z príkladu 1. Ma ose úseček a na ose poradnic jsou uvedený tytéž hodnoty jako na obr. 2a. Krivka, prerušovaná plnými kolečky je krivka kontrolní. Krivka, prerušovaná prázdnými kolečky, byla získána po podání dávky 1 mg/kg, krivka, prerušovaná plnými trojúhelníčky byla získána po podání dávky 3 mg/kg a krivka, prerušovaná prázdnými trojúhelníčky byla získána po podání dávky 10 mg/kg.
Po nitrožilním padaní je sloučenina z príkladu 1 (0,3 až 10 mg/kg) o nšco účinnejší než OuP 753 (1 až 10 mg/kg) a približne stejne účinná jako EXP 3174. Pri intraduodenálním podaní je sloučenina z príkladu 1 dalsko nejúčinnšjší. Ma obr. 4 jsou seŕazeny všechny tri látky po duodenálním podání podie svého účinku, nejúčinnšjší je sloučenina z príkladu 1, nižší úôinek má OuP 753 a nejmenš účinná sloučenina je EXP 3174.
• Ma obr. 4 je tedy znázornšn účinek všech uvedených látek na zvýšení diastolického krevního tlaku u despinalisovaných * krýs po podání angiotensinu II, pri intraduodenálním podaní.
Ma ose poŕadnic a na ose úseček jsou uvedený tytéž hodnoty jako na obr. 2a. Krivka, prerušovaná plnými kroužky je krivka kontrolní. Krivka, prerušovaná prázdnymi kroužky je krivka, získaná po popdání OuP 753 v dávce 10 mg/kg. Krivka, prerušovaná plnýií.i trojúhelníčky byla získána po podání sloučeniny z príkladu 1 v dávce 3 mg/kg a krivka, prerušovaná prázdnými trojúhelníčky byla získána po podání EXP 3174 v dávce 10 mg/kg.
Délka trvaní účinku jednotlivých látek byla zkoušena í t
na narkotizovaných krysách s normálními hodnotami krevního i tlaku. Angiotensin II v dávce 1 mikrogram/kg byl podán pred podaním účinné látky a pak v 15 minútových intervalech po podání účinná látky, účinná látka se podává intraduodenálne » a angiotensin nitrožilnš. Opet bylo možno seŕadit zkoumané j
látky podie účinnosti tak, že slloučenina z príkladu 1 byla í « účinnejší než OuP 753. Sloučenina z príkladu 1 v dávce 3 mg/kg | byla približné dvakrát účinnejší než DuP 753 v dávce 10 mg/kg, · jak je zrejmé z obr. 5. Sloučenina z príkladu 1 mela rychlý, na velikosti dávky závislý nástup účinku. Maximéiniho antagonistického účinku táto látky bylo dosaženo po jejím intraduodenálním podání v dávce 3 mg/kg již po 15 minutách, kdežto i po podání OuP 753 až po 30 až 60 minutách, jak je zrejmé z í obr. 6. Účinek látek zastal po dobu trvání pokusu 5 hodin ;
stálý. j í
I l·
Na obr. 5 je znázornen účinek EXP 3174 a sloučeniny z príkladu 1 na zvýšení krevního tlaku angiotensinem II u narkotizovaných normotensivních krýs po intraduodenálním podání. Na ose úseček je znázornen čas v minútach, na ose poŕadnic krevní tlak v mmHg. Krivka, prerušovaná plnými kroužky je kontrolní (0,5¾ methocel intraduodenálne). Krivka, prerušovaná prázdnými kroužky, byla získána po podání EXP 3174 v dávce 10 mg/kg a krivka, prerušená plnými trojúhelníčky po podání sloučeniny z príkladu 1 v dávce 3 mg/kg.
Na obr. 6 je znázornen účinek ruzných látek na zvýšení arteriálního krevního tlaku, vyvolané angiotensinem II u narkotizovaných normotensivních krýs pri intraduodenálním podání.
Na obr. 6a je znázornen účinek sloučeniny z príkladu 1.
Na ose úseček i na ose poradni c jsou uvedený stejné hodnoty jako na obr. 5. Krivka, prerušená plnými kroužky je tatáž krivka jako v obr. 5. Krivka, prerušená plnými trojúhelníčky byla získána po podání sloučeniny z príkladu 1 v dávce 3 mg/kg a krivka, prerušená prázdnými kroužky po podání táže látky v dávce 1 mg/kg.
Na obr. 6b je znázornen účinek DuP 753. Na ose úseček i na ose poŕadnic jsou stejné hodnoty jako na obr. 5. Krivka, prerušená plnými kroužky je. tatáž krivka jako na obr. 5.
Krivka, prerušená prázdnými kroužky byla získána po podání OuP 753 v dávce 10 mg/kg.
Claims (9)
- PATENTOVÉNÁROKYi. Nové acylové deriváty kyselín obecného vzorce I imidazol-5-karboxylových (Ϊ) íiadJAIDM J.SV1A OH 3Λ0 S/.Aiedd avy o ε o .m 81 oisoaS G H 1 Í 0 í’2 kdeR^ znamená alkylový zbytek s pŕímým ŕetézcem o 1 až 6 atomem uhlíku, poprípade nenasycený,R2 znamená atóm vodíku, atóm chlóru, brómu nebo jódu nebo trifluormethylovou skupinu aR^ znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo benzyl, jakož i soli techto sloučenin, pŕijatelné z farmaceutického hlediska.
- 2. Nová deriváty obecného vzorce I podie nároku 1, v nichž R^ znamená butyl.
- 3. Nové deriváty obecného vzorce I podie nároku 2, v nichž i?2 znamená atóm chlóru a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
- 4. Sodná súl l-ethoxykarbonylethylesteru kyseliny2-butyl-4-chlor-l-((2’-(lH-tetrazol-5-yl)biŕen-4-yl)methyl)lH-imidazol-5-karboxylové.
- 5. Sodná súl 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny2-butyl-4-chlór-l-((2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl)-lH-Íjnidazol-5-karboxylové.
- 6. Zpúsob výroby nových acylalových derivátu imidazol-5-karboxylových kyselín obecného vzorce I podie nároku 1, vyznacující se tím, žesea) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II (II) kdeR^, R£ a R-j mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III (III) kdeX znamená atóm chlóru, brómu nebo jódu a znamená trifenylmethylovou ochrannou skupinu, načež se kde Rp Rp R-j a mají svrchu uvedený význam, se zahŕívá s nižším alifatickým alkoholem a takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která vzhledem ke své amorfní povaze obvykle nekrystalizuje se poprípade pŕevede pusobením anorganické nebo organické baze na nekterou ze s vých kryštalických solí, oŕijatelných z farmaceutického hlediska.
- 7. Farmaceutický prostŕedek pro snížení zvýšeného kravního tlaku, určený pro perorální podaní, vyznačujíc í s e tím, že jako svou účinnou složku obsahuje acylalový derivát obecného vzorce I podie nároku 1, nebo jeho sui, pŕijatelnou z farmaceutického hlediska spolu s nosičem nebo redidlem, prijatelným z farmaceutického hlediska.S. Farmaceutický prostŕedek podie nároku 7, vyznáčující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I spolu s další účinnou látkou.
- 9. Nové acylalové deriváty obecného vzorce I podie nároku 1 a jejich soli pro použití jako účinné složky farmaceutických prostŕedkú, určených k inhibici účinku angiotensinu II.
- 10. Sloučeniny podie nároku I a jejich soli pro použití jako léčiva, snižující krevní tlak.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT0198791A AT398202B (de) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK301992A3 true SK301992A3 (en) | 1995-10-11 |
Family
ID=3525398
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK3019-92A SK301992A3 (en) | 1991-10-04 | 1992-10-02 | Acyl imidazole -5-carboxylic acid derivatives, method of production and pharmaceutical agents with their contents |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5298519A (sk) |
EP (1) | EP0535420A1 (sk) |
JP (1) | JP2544565B2 (sk) |
CN (1) | CN1032856C (sk) |
AT (1) | AT398202B (sk) |
AU (1) | AU649357B2 (sk) |
CA (1) | CA2079735A1 (sk) |
CZ (1) | CZ301992A3 (sk) |
FI (1) | FI924353A (sk) |
HR (1) | HRP920817A2 (sk) |
HU (1) | HUT62291A (sk) |
IL (1) | IL103329A (sk) |
LV (1) | LV10256B (sk) |
MY (1) | MY108350A (sk) |
NO (1) | NO923798L (sk) |
NZ (1) | NZ244320A (sk) |
RU (1) | RU2105764C1 (sk) |
SI (1) | SI9200240A (sk) |
SK (1) | SK301992A3 (sk) |
TW (1) | TW223073B (sk) |
YU (1) | YU48290B (sk) |
ZA (1) | ZA927205B (sk) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2105939B1 (es) * | 1994-08-02 | 1998-07-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos pirazoles con actividad antagonista de la angiotensina ii. |
CN101024643A (zh) | 2006-02-20 | 2007-08-29 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 咪唑-5-羧酸类衍生物、制备方法及其应用 |
WO2008067687A1 (fr) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Shanghai Allist Pharmaceutical., Inc. | Sels de dérivés d'acide imidazol-5-carboxylique, procédés de préparation et utilisation |
CN101195615B (zh) * | 2006-12-06 | 2013-03-27 | 深圳市信立泰资产管理有限公司 | 咪唑-5-羧酸衍生物的盐、制备方法及其药物组合物 |
CN101214242A (zh) * | 2007-01-05 | 2008-07-09 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 新的药用组合物 |
US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
US7879802B2 (en) | 2007-06-04 | 2011-02-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
CN101317842A (zh) * | 2007-06-07 | 2008-12-10 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 一种咪唑-5-羧酸衍生物的治疗用途 |
CN101367795B (zh) * | 2007-08-17 | 2012-05-02 | 上海艾力斯生物医药有限公司 | 一种咪唑-5-羧酸衍生物及其制备方法 |
CN101407511B (zh) * | 2007-10-11 | 2013-01-09 | 上海艾力斯生物医药有限公司 | 一种结晶型的咪唑-5-羧酸衍生物 |
EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
CN103012377A (zh) * | 2011-09-27 | 2013-04-03 | 江苏艾力斯生物医药有限公司 | 一种咪唑-5-羧酸酯的重结晶方法 |
EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
BR112015030326A2 (pt) | 2013-06-05 | 2017-08-29 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
WO1991000281A2 (en) * | 1989-06-30 | 1991-01-10 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fused-ring aryl substituted imidazoles |
ATE113281T1 (de) * | 1989-08-02 | 1994-11-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung. |
DE4132631A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Imidazolyl-propensaeurederivate |
DE4132632A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
EP0573218B1 (en) * | 1992-06-02 | 2001-03-07 | Sankyo Company Limited | 4-Carboxyimidazoles as angiotensin II antagonists and their thrapeutic use |
-
1991
- 1991-10-04 AT AT0198791A patent/AT398202B/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-11 EP EP92115542A patent/EP0535420A1/de not_active Withdrawn
- 1992-09-14 NZ NZ244320A patent/NZ244320A/xx unknown
- 1992-09-21 ZA ZA927205A patent/ZA927205B/xx unknown
- 1992-09-23 TW TW081107521A patent/TW223073B/zh active
- 1992-09-24 US US07/950,181 patent/US5298519A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-25 MY MYPI92001717A patent/MY108350A/en unknown
- 1992-09-29 FI FI924353A patent/FI924353A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-09-29 YU YU87592A patent/YU48290B/sh unknown
- 1992-09-30 NO NO92923798A patent/NO923798L/no unknown
- 1992-09-30 CN CN92112003A patent/CN1032856C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-01 LV LVP-92-142A patent/LV10256B/xx unknown
- 1992-10-02 HU HU9203149A patent/HUT62291A/hu unknown
- 1992-10-02 CZ CS923019A patent/CZ301992A3/cs unknown
- 1992-10-02 AU AU26176/92A patent/AU649357B2/en not_active Ceased
- 1992-10-02 HR HRA1987/91A patent/HRP920817A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1992-10-02 CA CA002079735A patent/CA2079735A1/en not_active Abandoned
- 1992-10-02 SI SI9200240A patent/SI9200240A/sl unknown
- 1992-10-02 RU SU5052881A patent/RU2105764C1/ru active
- 1992-10-02 IL IL10332992A patent/IL103329A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 SK SK3019-92A patent/SK301992A3/sk unknown
- 1992-10-02 JP JP4265112A patent/JP2544565B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL103329A0 (en) | 1993-03-15 |
NZ244320A (en) | 1995-01-27 |
LV10256A (lv) | 1994-10-20 |
CN1032856C (zh) | 1996-09-25 |
ZA927205B (en) | 1993-03-23 |
HRP920817A2 (en) | 1996-08-31 |
AT398202B (de) | 1994-10-25 |
NO923798D0 (no) | 1992-09-30 |
CN1071426A (zh) | 1993-04-28 |
US5298519A (en) | 1994-03-29 |
AU2617692A (en) | 1993-04-08 |
IL103329A (en) | 1996-10-31 |
HU9203149D0 (en) | 1992-12-28 |
SI9200240A (en) | 1993-06-30 |
FI924353A (fi) | 1993-04-05 |
JP2544565B2 (ja) | 1996-10-16 |
YU48290B (sh) | 1998-05-15 |
EP0535420A1 (de) | 1993-04-07 |
TW223073B (sk) | 1994-05-01 |
FI924353A0 (fi) | 1992-09-29 |
JPH05310731A (ja) | 1993-11-22 |
AU649357B2 (en) | 1994-05-19 |
NO923798L (no) | 1993-04-05 |
RU2105764C1 (ru) | 1998-02-27 |
ATA198791A (de) | 1994-02-15 |
MY108350A (en) | 1996-09-30 |
YU87592A (sh) | 1995-10-03 |
CA2079735A1 (en) | 1993-04-05 |
LV10256B (en) | 1995-04-20 |
HUT62291A (en) | 1993-04-28 |
CZ301992A3 (en) | 1993-08-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100357650B1 (ko) | 신경계 장애를 치료하기 위한 헤테로사이클릭 비닐에테르 | |
SU1277894A3 (ru) | Способ получени 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
SK301992A3 (en) | Acyl imidazole -5-carboxylic acid derivatives, method of production and pharmaceutical agents with their contents | |
FI114983B (fi) | Menetelmä bentsimidatsoli-7-karboksylaatin C-tyyppiä olevan kiteen valmistamiseksi | |
US5382586A (en) | Aryl (or heteroaryl)piperazinylalkylazole derivatives, their preparation and their application as medicaments | |
US4829065A (en) | Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives | |
CZ20031795A3 (cs) | Fenylethenylové nebo fenylethynylové deriváty jako antagonisté glutamátového receptoru | |
SK13195A3 (en) | Imidazole carboxylic acids and pharmaceutical agent containing thereof | |
JPS5830314B2 (ja) | グアニジン化合物の製法 | |
HU214316B (hu) | Eljárás új benzimidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
US5254574A (en) | New tetrazole derivatives, process for their preparation and their use | |
US5514800A (en) | Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives | |
US4500533A (en) | 2,4,5-Triaryl pyrimidines and a method of treating pain, fever, thrombosis, inflammation and arthritis | |
US5091428A (en) | Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives | |
US4859691A (en) | Certain 1,2-benzisoxazole derivatives | |
US5025015A (en) | Thioformamidines, and use as medicaments | |
US4935417A (en) | Sustituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives for treating cerebrovascular disease | |
JPH06503334A (ja) | 左心室肥大の治療におけるアンジオテンシン2受容体拮抗剤の使用 | |
US5010075A (en) | Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives | |
EP0246888A2 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
RU2179976C2 (ru) | Новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4-диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента | |
US4614743A (en) | Methods of treating pain and inflammation with 4,7-dimethyl-2-(4-pyridinyl)-1,2,4,-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(4H)-one or the pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof | |
JPH0625250A (ja) | チエノ〔3,4−d〕イミダゾール誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤 | |
JPH07157485A (ja) | 縮合ピリミジノン誘導体及びそれらを含有するアンジオテンシンii拮抗剤 | |
US5252736A (en) | Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives |