JPS5830314B2 - グアニジン化合物の製法 - Google Patents

グアニジン化合物の製法

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JPS5830314B2
JPS5830314B2 JP49077751A JP7775174A JPS5830314B2 JP S5830314 B2 JPS5830314 B2 JP S5830314B2 JP 49077751 A JP49077751 A JP 49077751A JP 7775174 A JP7775174 A JP 7775174A JP S5830314 B2 JPS5830314 B2 JP S5830314B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はグアニジン化合物、該化合物からなる医薬組成
物および製法に関する。
本発明の化合物は付加塩としても存在できるが、本明細
書では、便宜上、その鋭化合物について記す。
従来、動物体内における作用の過程で、受容体として知
られるある特定の部位に結合する多くの生理学的活性物
質が明らかにされている。
ヒスタミンはこの様に作用すると考えられている化合物
であるが、その作用が１つ以上の型に分かれるので、ヒ
スタミン受容体には１つ以上の型があると考えられてい
る。
通常、抗ヒスタミン剤（代表的なものとしてはメピラミ
ン）とよばれる薬剤で阻止されるヒスタミンの作用は）
（−１と命名される受容体を包含すると考えられている
。
ブラックら（Ｂｌ ａｃｋ ｅｔ ａｌ、Ｎａｔｕｒｅ
、 １９７２年、第２３６巻、３８５頁）により報告
されている別の１群の物質はＨ−１受容体以外のヒスタ
ミン受容体に作用するので区別され、該受容体はＨ−２
受容体と命名されている。
この後者の群の物質は、本発明に関するものであるが、
前記の抗ヒスタミン剤により阻止されないヒスタミンの
作用を阻止するので有用であり、すなわち、これらはＨ
−２ヒスタミン受容体阻止剤である。
Ｈ−２ヒスタミン受容体阻止剤は、例えば胃酸分利阻害
剤として有用である。
本発明の物質もガスｌ−ＩＪン（ｇａｓｔｒｉｎ）の作
用を阻止するのに有用である。
本明細書で用いる「低級アルキル」なる語は炭素数１〜
４のアルキル基を意味する。
〔式中、Ｈｅ ｔはイミダゾリル（低級アルキルで置換されていてもよい）を意味する〕
で示される。
式ＣＩ）で示される構造は、いくつかの構造のうちの１
つのみを示すものであり、本発明の範囲には他の互変異
性体を包含する。
本発明の範囲に入る特定の化合物の例は、Ｎ。
Ｎ−ビス−（”２−（（４−メチル−５−イミダゾリル
）メチルチオ）エチル） Ｎ／／−シアノグアニジン
である。
で示される化合物を用いる反応により製造できる。
式〔■〕の化合物を当量の式： ＨｅｔＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２〔■〕〔式中、Ｈｅ
ｔは前記と同じである〕 で示されるアミンと反応させ、式 ％式％ 〔式中、ＨｅｔおよびＡは前記と同じである〕で示され
る中間体を生成させる。
この反応は、エタノールのような溶媒中、２０〜１００
℃の温度で都合よく行なえる。
この中間体をさらに式（ＩＩＩ）のアミンと反応させる
。
この反応は溶媒中でも、溶媒がなくても行なえ、式〔ｌ
〕の化合物が得られる。
前記の反応の第２段階は、硝酸銀のような銀塩を、先ず
式（ＩＶ、ｌの中間体に加え、生じた銀メチルメルカプ
チドを除去し、ついて式〔■〕のアミンと反応させて式
［１）の生成物を得るように変えることができる。
別法として、式Ｃ１１）の化合物１モルにつき過剰すな
わち２モル以上の式〔■〕のアミンを用いて１段階の反
応で行なうことができる。
このときでも、反応は溶媒を用いず８０〜１２０℃の温
度でも、また溶媒中、たとえば還流ピリジン中でも都合
よく行なえる。
式（ＩＩＩ）のアミンの製造は本発明者らの英国特許第
１３０５５４７号および第１３３８１６９号明細書に記
載されている。
前記のとおり、式ＣＩ）で示される化合物は、動物体内
でメピラミンのような抗ヒスタミン剤で阻止されないヒ
スタミンの作用に対する拮抗剤としての薬理学的活性を
有することを見出した。
例えば、該化合物を胃潅流したウレタン麻酔ラットの静
脈内に、０．５〜２５６マイクロモル／ｋｇの投与量で
投与すると、ヒスタミンの刺激による胃酸の分利を選択
的に阻止することを見出した。
同様に、該化合物の作用は、前記ブラックら（Ｂ １ａ
ｃｋｅｔ ａｌ、）の和文に記載されているＨ−２受容
体にあたる別の組織におけるヒスタミンの作用に対し拮
抗することで示される。
これらの組織の例としては、摘出したテンジクネズミの
潅流心房および摘出したラットの子宮である。
本発明の化合物はまた、ペンタガストリン（Ｐｅｎｔａ
ｇａｓｔｒｉｎ）または食物の刺激による胃酸の分利を
阻止することも分った。
該化合物の活性濃度は、前記の麻酔ラットの静脈内投与
における０、５〜２５６マイクロモル／ｋｇの有効投与
量範囲で示される。
該化合物の多くはこのテストに於て、１〜１０マイクロ
モル／ｋｇの投与量で５０％阻止を示した。
治療用には、通常、該化合物またはその医薬上許容され
る酸付加塩を必須活性成分とし、医薬担体を配合した医
薬組成物として投与する。
この酸付加塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩およびマレイン酸塩を包含し、相当する式〔
ｌ〕の化合物から常法、例えば、低級アルカノール中で
酸と処理するか、イオン交換樹脂を用いて直接該化合物
から、あるいは別の付加塩から求める塩を形成させるこ
とにより都合よく製造される。
医薬担体および式（１）の化合物またはその医薬上許容
される酸付加塩からなる医薬組成物ならびに式（１）の
化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を投与して
Ｈ−２ヒスタミン受容体を阻止する方法もまた本発明の
目的である。
用いる医薬担体は固体または液体でよく、固体担体の例
としては、乳糖、白陶土、ショ糖、タルク、ゼラチン、
寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸などである。
液体担体の例としてはシラツブ、落花生油、オリーブ油
、水などである。
種々の製剤形を用いることができ、固体担体を用いると
きは、錠剤、硬ゼラチンカプセル入りの粉末または顆粒
、トローチ、ロゼツタとすることができる。
固体担体の量は広範に変えることができるが、好ましく
は約２５■〜約１ｇである。
液体担体を用いるときは、シラツブ、乳剤、軟ゼラチン
カプセル、アンプル入りの無菌注射液、水性または非水
性懸濁液とすることができる。
該医薬組成物は、適当な成分の混合、顆粒化、打錠、溶
解のような通常の方法で製造することができる。
該組成物はヒスタミンの作用を阻止する有効量の該活性
成分を含み、経口的または非経口的に投与される。
好ましくは、各投与単位は該活性成分を約５０〜約２５
０■、さらに好ましくは約１００〜約２００１ｎ９含有
する。
該活性成分は、同量を１８？こ１〜３回投与するのが好
ましく、１日の投与量は、好ましくは、約１５０〜約７
５０■、さらに好ましくは約３００〜約６００１ｖであ
る。
場合により、他の薬理学的活性化合物を該組成物中に処
方してもよく、有利には、該組成物を、錠剤、カプセル
、注射液のような所望の投与方法に適した１投与率位ご
とに製造する。
つぎに実施例を挙げ本発明を説明するが、これに限定さ
れるものではない。
実施例 Ｉ Ｎ−シアノ−Ｎ’、ＩＶ−ビス−Ｃ２−（（４−メチル
−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジン （ａ）４−メチル−５−（（２−アミノエチル）チオメ
チル）イミダゾールＬ７１ｇおよびジメチルシアノジチ
オイミノ炭酸塩０．３６９を混合し、蒸気浴上で４時間
加熱する。
アセトニトリルを加えると標記の結晶生成物０．９ｇを
得る。
融点８８〜９０°Ｃ （ｂ）４−メチル−５−（（２−アミノエチル）チオメ
チル）イミダゾール６．８９およびジメチルシアノジチ
オイミノ炭酸塩１．３６ｇをピリジン６ｒｒＬｌに溶解
し、７時間還流加熱する。
濃縮し、ついでアセトニトリルでトリチュレートして標
記の結晶生成物２．０，９を得る。
融点９３〜９６℃ （ｃ） （ｉ）４−メチル−５−（（２−アミノエチル）チオメ
チル）イミダゾール２３．４９をエタノールに溶解し、
室温で攪拌しながら、ジメチルシアノジチオイミノ炭酸
塩２０．（Ｂｉ’のエタノール溶液にゆるやかに加える
。
この混合液を室温で一夜放置し、濾過してＮ−シアノＮ
’−（２−（（４−メチル−５−イミダゾリル）メチル
チオ）エチル）−８−メチルイソチオウレア１０．１（
融点１４８〜１５０’Ｃ）を得る。
ろ液を減圧濃縮し、冷水でトリチュレートして固形物を
得、炉別してイソプロパノ−ルーエーテルから２回再結
晶させ、さらに生成物２７９を得る。
融点１４８〜１５０℃、元素分析ｃｔｏ ＨＩ３ Ｎ５
ｓ２として、実測値（％） ：Ｃ，４４，４；Ｈ，５
，６；Ｎ、 ２６．０；Ｓ、２４．３、理論値（％）
：Ｃ，４４，６；Ｈ。
５．６ ； Ｎ、 ２６．０ ； Ｓ、 ２３．８
（１１）得られたＮ−シアノ−Ｎし〔２−（（４−メチ
ル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチルヨー８−メ
チルイソチオウレア４．９ｇをジメチルホルムアミド３
０７ＩＬｌに溶解し、これにジメチルホルムアミド２０
Ｔｒｌｌに溶解した硝酸銀３．ＯｆＪを加える。
得られた溶液を室温で１時間保持し、冷却し、銀メチル
メルカプチドを炉去し、これに、ジメチルホルムアミド
１０ｍ１に溶解した４−メチル−５−（（２−アミノエ
チル）チオメチル）イミダゾール３．０７ｆ！を加え、
蒸気浴上で一夜加熱する。
濃縮し、ついで生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付して精製し、少量の水を含む標記化合物１．
２ｇを得る。
融点９０〜９４°０１元素分析Ｃ１６Ｈ２４Ｎ８Ｓ２＋
３％Ｈ２０として、実測値（％） ：Ｃ，４７，４；Ｈ
。
５．９ ； Ｎ１２７．６ ； Ｓ、 １５．５、理
論値（％）：Ｃ，４７，５；Ｈ，６，３；Ｎ、 ２７
．７ ； Ｓ。
ＩＣ，Ｑ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １式 ％式％ 〔式中、Ｈｅｔ は後記と同じ、Ａは低級アルキルを意
    味する〕 で示される化合物を式 ％式％ 〔式中、Ｈｅｔは後記と同じである〕 で示されるアミンと反応させることを特徴とする式
    ＮＣＮ Ｈｅｔ ＣＨ２５ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＮＨＣＨ２ＣＨ２
    ＳＣＨ２Ｈｅｔ〔式中、Ｈｅｔはイミダゾリル（低級ア
    ルキルで置換されていてもよい）を意味する〕 で示されるグアニジン化合物またはその酸付加塩の製法
    。 ２式 ＮＣＮ Ａ−８Ｃ８−Ａ 〔式中、Ａは低級アルキルを意味する〕 で示される化合物を、式 ％式％ 〔式中、ｎｅｔは後記と同じである〕 で示されるアミンと反応させて式 ％式％ 〔式中、Ａは前記と同じ、ｎｅｔは後記と同じである〕 で示される化合物を得、これを式 ％式％ 〔式中、Ｈｅｔは後記と同じである〕 で示されるアミンと反応させることを特徴とする式
    ＮＣＮ ＨｅｔＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｓ
    Ｃ′ＨＰ！Ｈｅｔ〔式中、Ｈｅｔはイミダゾ１１ル（低
    級アルキルで置換されていてもよい）を意味する〕 で示されるグアニジン化合物またはその酸付加塩の製法
    。
JP49077751A 1973-07-13 1974-07-05 グアニジン化合物の製法 Expired JPS5830314B2 (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3342873A GB1431589A (en) 1973-07-13 1973-07-13 Ureas, thioureas and guanidines n,n-disubstituted by heterocyclo- alkylene and/or heterocycloalkylenethioalkylene groups

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5032174A JPS5032174A (ja) 1975-03-28
JPS5830314B2 true JPS5830314B2 (ja) 1983-06-28

Family

ID=10352834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP49077751A Expired JPS5830314B2 (ja) 1973-07-13 1974-07-05 グアニジン化合物の製法

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4499101A (ja)
JP (1) JPS5830314B2 (ja)
AR (3) AR204928A1 (ja)
AT (1) AT346855B (ja)
BE (1) BE816850A (ja)
BG (1) BG25792A3 (ja)
CA (1) CA1049524A (ja)
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