KR100357650B1 - 신경계 장애를 치료하기 위한 헤테로사이클릭 비닐에테르 - Google Patents

신경계 장애를 치료하기 위한 헤테로사이클릭 비닐에테르 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특히 급성 및/또는 만성의 신경계 장애의 억제 또는 예방을 위한 활성 물질로서 하기 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R은 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고,
n은 0 내지 3을 나타내고,
R1은 저급 알킬; 사이클로알킬; 히드록시, 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 벤질; 아미노, 저급 알킬아미노 또는 저급 디알킬아미노에 의해 임의로 치환된 벤조일; 아세틸 또는 사이클로알킬-카보닐을 나타내고;

Description

신경계 장애를 치료하기 위한 헤테로사이클릭 비닐에테르{HETEROCYCLIC VINYLETHERS AGAINST NEUROLOGICAL DISORDERS}
화학식 I에 해당하는 일부 트리아졸 유도체는 오래 전에 공지되었다. 농약의 해충 억제, 바람직하게는 미생물에 의한 공격의 억제 또는 예방을 위한 활성 물질로서의 용도에 대하여 유럽 특허원 제 079 856 호에 기재되어 있다. 또한, 동물 및/또는 인간에서의 살균 및 살진균 활성을 갖는 화학식 I의 이미다졸릴 및 트리아졸릴 비닐 에테르가 독일 특허 제 3417468 호 및 제 2839388 호에 기재되어 있다.
놀랍게도 화학식 I의 화합물이 대사성 글루타메이트 수용체의 길항물질 및/또는 작용물질인 것으로 밝혀졌다.
중추 신경계(central nervous system: CNS)에서, 자극의 전달은 뉴론에 의해 방출된 신경전달물질과 신경수용체와의 상호작용에 의해 발생한다.
CNS에서 가장 통상적으로 발생하는 신경전달물질인 L-글루탐산은 다수의 생리적 과정에서 중요한 역할을 한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 2가지의 주요 그룹으로 나뉜다. 제 1 주요 그룹은 리간드-조절된 이온 채널을 형성한다. 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제 2 주요 그룹에 속하고, 또한 G-단백질-커플링된 수용체의 부류에 속한다.
현재 이러한 mGluR는 8가지의 상이한 형태가 공지되어 있고, 이들 중 일부는 서브-타입(sub-type)을 갖는다. 구조적 변수, 이차 대사물질의 합성에 대한 상이한 영향 및 저분자량의 화학물질에 대한 상이한 친화도에 기초하여, 이들 8가지의수용체는 3개의 부분 그룹으로 나뉠 수 있다.
mGluR1 및 mGluR5는 제 1 그룹에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 제 2 그룹에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 제 3 그룹에 속한다.
제 2 그룹에 속하는 대사성 글루타메이트 수용체의 리간드는 혈관우회로 이식수술 또는 이식수술에 의해 초래되는 제한된 뇌 작용, 뇌에 공급되는 혈액의 부족, 척수 손상, 머리 손상, 임신에 의해 초래된 저산소증, 심장박동 정지 및 저혈당증과 같은 급성 및/또는 만성 신경계 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
이와 관련된 다른 치료 가능한 증상은 알쯔하이머 질병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 안구 손상, 망막 장애, 인식 장애, 특발성 파킨슨증 또는 약물에 의한 파킨슨증 뿐만 아니라 예를 들면 근육 경련, 전신 경련, 편두통, 요실금증, 니코틴 중독증, 정신병, 아편 중독증, 불안, 구토, 만성 통증, 운동 이상증, 우울증 및 동통과 같은 글루타메이트-결핍 작용에 이르는 상태이다.
본 발명은 질병의 치료 또는 예방을 위한 하기 화학식 I의 헤테로사이클릭 비닐 에테르 및 약학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고,
n은 0 내지 3을 나타내고,
R1은 저급 알킬; 사이클로알킬; 히드록시, 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 벤질; 아미노, 저급 알킬아미노 또는 저급 디알킬아미노에 의해 임의로 치환된 벤조일; 아세틸 또는 사이클로알킬-카보닐을 나타내고;
는 N원자를 통해 연결되고 연결 N원자 이외에 1 내지 3개의 N원자를 추가로 함유하는 방향족 5원 잔기를 나타낸다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염의 상기 언급된 종류의 질병의 억제 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 약학적으로 치료 활성인 물질로서의 용도, 신규한 화합물을 기초로 한 약제, 및 화학식 I의 신규한 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다.
화학식 I의 신규한 화합물은 특히, R 및 R1이 상기 정의된 바와 같고,가 N원자를 통해 연결되고 연결 N원자 이외에 3개의 N원자를 추가로 함유하는 방향족 5원 잔기를 나타내는 화합물이거나, R이 상기 정의된 바와 같고,가 N원자를 통해 연결되고 연결 N원자 이외에 1 내지 3개의 N원자를 추가로 함유하는 방향족 5원 잔기를 나타내고, R1이 사이클로알킬을 나타내는 화합물이다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 잔기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등을 나타낸다.
용어 '사이클로알킬'은 고리에 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 환형의 포화된 탄화수소 잔기, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 나타낸다.
용어 '저급 알콕시'는 산소 원자를 통해 연결된 상기 정의된 저급 알킬 잔기를 나타낸다.
용어 '할로겐'은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 발명의 범주에서, R이 염소를 나타내고, n이 1 또는 2이고, R1이 저급 알킬, 사이클로헥실 또는 벤질을 나타내고,가 N원자를 통해 연결되고 연결 N원자 이외에 2 또는 3개의 N원자를 추가로 함유하는 방향족 5원 잔기를 나타내는 화학식 I의 화합물이 치료 활성 물질로서 사용하기에 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 예는 1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-사이클로헥실옥시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸, 1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-벤질옥시-비닐]-1H테트라졸, 2-[2-(4-클로로-페닐)-2-부톡시-비닐]-2H-테트라졸, 1-[2-(4-클로로-페닐)-2-부톡시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸 및 1-[2-(2,6-디클로로-페닐)-2-부톡시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸이다.
본 발명에 따라 화학식 I의 신규한 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 알킬화 또는 아실화 반응시켜서 제조될 수 있고, 필요에 따라 수득된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다:
상기 식에서,
R은 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고,
n은 0 내지 3을 나타내고,
는 N원자를 통해 연결되고 연결 N원자 이외에 1 내지 3개의 N원자를 추가로 함유하는 방향족 5원 잔기를 나타낸다.
요구되는 경우, 화학식 I의 화합물에서 작용기는 상이한 작용기로 전환될 수 있다. 특히, 아미노 그룹은 저급 알킬아미노 또는 저급 디알킬아미노 그룹으로 알킬화될 수 있거나 히드록시 그룹이 알킬화될 수 있다. 이들 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다.
알킬화 또는 아실화에서 화학식 II의 아세토페논 유도체가 적합한 알킬화제 또는 아실화제, 바람직하게는 벤질 브로마이드, 벤조일 클로라이드, 아세틸 클로라이드, 사이클로헥실 트리플래이트, 사이클로프로필 클로라이드, 이소프로필 브로마이드, n-부틸 브로마이드, 4-메톡시벤질 클로라이드, 이소프로필 트리플래이트, 4-디메틸아미노벤조일 클로라이드 또는 벤질 클로라이드 등과 반응한다. 이러한 반응은 공지된 방법에 따라서, 바람직하게는 수소화 나트륨의 존재하에 수행된다. 3:1 비율의 THF(테트라하이드로푸란)와 DMPU(1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-(1H)-피리미디논)가 용매로서 특히 적합하다.
이러한 제조 방법의 변형은 실시예 1b)에 상세히 기재되어 있다.
약학적으로 사용가능한 염이 염으로 전환되는 화합물의 성질을 고려하는 공지된 방법에 따라서 쉽게 제조될 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산 또는 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산과 같은 유기산이 염기성인 화학식 I의 화합물의 약학적으로 사용가능한 염의 형성에 적합하다. 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 등의 알칼리 또는 알칼리 토금속, 염기성 아민 또는 염기성 아미노산을 함유하는 화합물은 산성 화합물의 약학적으로 사용가능한 염의 형성에 적합하다.
하기 반응식 1은 화학식 III 및 IV의 공지된 화합물로부터 시작하는 화학식 I의 화합물의 제조방법을 개괄적으로 예시한다:
상기 식에서,
R, n 및는 위에서 정의한 바와 동일하고,
X는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬을 나타낸다.
화학식 IV의 화합물은 바람직하게는 하기 화학식 IVa, IVb 및 IVc의 트리아졸, 테트라졸 또는 이미다졸이다:
화학식 II, III 및 IV의 화합물은 공지이거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
하기 표 1은 mGluR 친화도 시험에서 치료 활성 물질로서 사용하기 위해 선택된 시험 화합물을 나타낸다.
A 1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-이소프로폭시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸
B 1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-이소부톡시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸
C 1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-부톡시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸
D 1-[2-(2,4,6-트리클로로-페닐)-2-이소프로폭시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸
E 1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-메톡시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸
F 1-[2-(4-브로모-페닐)-2-부톡시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸
G 1-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-2-이소프로폭시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸
H 1-[2-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로폭시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸
I 1-[2-(페닐)-2-이소프로폭시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸
J 1-[2-(4-클로로-페닐)-2-부톡시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸
K 1-[2-(2,6-디클로로-페닐)-2-부톡시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸
L 1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-벤질옥시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸
M 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-비닐-벤조산 에스테르
N 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-비닐-아세트산 에스테르
O 1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-사이클로헥실옥시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸
P 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-비닐-사이클로프로판 카복실산 에스테르
Q 1-[2-(4-톨릴)-2-이소프로폭시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸
R 1-[2-(2,6-디클로로-페닐)-2-벤질옥시-비닐]-2H-테트라졸
S 2-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-부톡시-비닐]-2H-테트라졸
T 2-[2-(4-클로로-페닐)-2-부톡시-비닐]-2H-[1,2,4]테트라졸
U 2-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-이소프로폭시-비닐]-2H-테트라졸
V 2-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-(4-메톡시-벤질옥시)-비닐]-2H-테트라졸
W 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-비닐-벤조산 에스테르
X 1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-이소프로폭시-비닐]-1H-테트라졸
Y 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-비닐-4-디메틸아미노벤조산 에스테르
Z 1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-벤질옥시-비닐]-1H-테트라졸
AA 1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-이소프로폭시-비닐]-1H-이미다졸
BB 1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-부톡시-비닐]-1H-이미다졸
상기 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염은 대사성 글루타메이트 수용체의 길항물질 및/또는 작용물질이고, 급성 및/또는 만성의 신경계 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제 2 그룹의 대사성 글루타메이트 수용체에 대한 결합은 시험관내에서 결정될 수 있다. 하기에 제공된 시험에 따라 화합물을 시험하였다.
GTP γ35S 시험을 사용하여 제 2 그룹의 mGluR에 대한 화합물의 친화도를 결정하였다. 래트 mGluR 수용체에 고착된 막을 사용하였다. 이를 10μM의 1S,3R-ACPD로 자극시켰다.
시험되는 화합물의 Ki 값이 제공된다. Ki 값은 하기 수학식으로 정의된다:
상기 식에서,
IC50값은 1S,3R-ACPD의 효과가 50% 길항되는 시험되는 화합물의 μM 농도이고,
[L]은 1S,3R-ACPD의 농도이고,
EC50값은 약 50% 자극을 유도하는 1S,3R-ACPD의 농도이다.
화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염은 예를 들면 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예를 들면 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액과 같은 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들면 좌약의 형태로 직장으로, 또는 예를 들면 주사액의 형태로 비경구적으로 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염은 약학 제제의 제조를 위하여 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체에 의해 처리될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체의 폴리올 등이 있으나, 활성 물질의 성질에 따라서 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 일반적으로 담체가 필요하지 않다. 예를 들면, 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당 및 글루코즈 등이 용액 및 시럽의 제조를 위해 적합한 담체이다. 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일 등과 같은 보조제가 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사액을 위해 사용될 수 있지만, 대체로 필요하지 않다. 좌약용으로 적합한 담체는 예를 들면, 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미료, 착색제, 향료, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 가리움제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 약학 제제는 또한 치료학적으로 가치 있는 다른 물질을 함유할 수 있다.
이전에 기술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 치료학적 불활성 부형제를 함유하는 약제는 또한 본 발명의 목적이고, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 요구되는 경우 하나 이상의 치료학적으로 가치 있는 다른 물질을 하나 이상의 치료학적 불활성 담체와 함께 생약 제제 투여형으로 도입하는 것으로 특징되는 약제의 제조를 위한 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
투여량은 넓은 제한점 내에서 변화될 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우에 개별적인 요구사항에 맞추어질 것이다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여를 위한 효과적인 투여량은 0.01 내지 20mg/kg/day이고, 0.1 내지 10mg/kg/day가 기재된 모든 증상에 바람직하다. 따라서, 체중이 70kg인 성인에 대한 일일 투여량은 0.7 내지 1400mg/day, 바람직하게는 7 내지 700mg/day이다.
하기 실시예에서 특정한 신규 화합물의 제조 방법을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
실시예 1
1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-비닐]-2-벤질옥시-1H-[1,2,4]트리아졸
a) 2,2',4'-트리클로로아세토페논 10g(44.8mmol)을 디메틸포름아미드 50mL중의 트리아졸 9.3g(134mmol)의 용액에 실온에서 적가하고 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N의 수산화나트륨 용액 100mL에 첨가하고 각각 에틸 아세테이트 100mL로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(에틸 아세테이트/메탄올 100:5). 1-(2,4-디클로로페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에타논 2.8g(25%)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
b) 테트라하이드로푸란 12mL중 1-(2,4-디클로로페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에타논 670mg(2.62mmol)과 1,3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논 4mL를 테트라하이드로푸란 15mL와 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU) 5mL중의 수소화나트륨(미네랄 오일중 55%) 171mg(3.92mmol) 현탁액에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 벤질 브로마이드 396mg(5.24mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고 추가로 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 진공하에 제거하고, 잔사를 물 50mL에 첨가하고, 각각 디에틸에테르 50mL로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 디에틸에테르를 진공하에 제거하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(디에틸 에테르/펜탄 1:4). C-알킬화 생성물에 의해 혼합된 분획물 이외에, 순수한 1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-벤질옥시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸 65mg(7%)을 무색 오일로서 수득하였다. [M+H]+=345, 347.
실시예 2
1-(2,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-비닐-벤조산 에스테르
실시예 1a, b와 동일하게 1-(2,4-디클로로페닐)-2-[1,2,4]-트리아졸-1-일-에타논을 벤조일 클로라이드와 반응시킨 후에, 순수한 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-비닐-벤조산 에스테르를 수득하였다. 이를 옥살산과 반응시킨 후에, 융점이 130℃인 조성 C17H11N3O2Cl2ㆍ2C2H2O4의 염을 수득하였다.
실시예 3
1-(2,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-비닐-아세트산 에스테르
실시예 1a, b와 동일하게 1-(2,4-디클로로페닐)-2-[1,2,4]-트리아졸-1-일-에타논을 아세틸 클로라이드와 반응시킨 후에, 융점이 127℃인 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-비닐-아세트산 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 4
1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-사이클로헥실옥시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸
실시예 1a, b와 동일하게 1-(2,4-디클로로페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에타논을 사이클로헥실 트리플래이트와 반응시킨 후에, 융점이 84℃인 1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-1-사이클로헥실옥시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 5
1-(2,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-비닐-사이클로프로판카복실산 에스테르
실시예 1a, b와 동일하게 1-(2,4-디클로로페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에타논을 사이클로프로필 클로라이드와 반응시킨 후에, 융점이 108℃인 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-비닐-사이클로프로판카복실산 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 6
1-[2-(4-톨릴)-2-이소프로폭시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸
실시예 1a, b와 동일하게 1-(4-메틸페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에타논을 이소프로필 브로마이드와 반응시킨 후에, 1-[2-(4-톨릴)-2-이소프로폭시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸을 수득하였다. 이를 디옥산중의 HCl과 반응시킨 후에, 조성 C14H17N3OㆍHCl의 염을 수득하였다. [M+H]+=243.
실시예 7
1-[2-(2,6-디클로로-페닐)-2-벤질옥시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸
실시예 1a, b와 동일하게 1-(2,6-디클로로페닐)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에타논을 벤질 클로라이드와 반응시킨 후에, 1-[2-(2,6-디클로로-페닐)-2-벤질옥시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸을 수득하였다. 이를 옥살산과 반응시킨 후에, 71℃보다 높은 온도에서 분해되는 조성 C17H13N3OCl2ㆍC2H2O4의 염을 수득하였다.
실시예 8
2-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-부톡시-비닐]-2H-[1,2,4]테트라졸
a) 메틸렌 클로라이드 100mL중의 2,2',4'-트리클로로아세토페논 15.9g(71mmol) 용액을 메틸렌 클로라이드 100mL중의 테트라졸 4.98g(71mmol) 및 트리에틸아민 14.4g(142mmol)의 용액에 빙냉하에 천천히 적가하고, 16시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 물 100mL에 첨가하고 각각 메틸렌 클로라이드 100m로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(에틸 아세테이트/헥산 1:1). 1-(2,4-디클로로)-2-테트라졸-1-일-에타논4.75g(26%) 및 1-(2,4-디클로로페닐)-2-테트라졸-2-일-에타논 7.80g(43%)을 수득하였다.
b) 실시예 1b와 동일하게 1-(2,4-디클로로페닐)-2-테트라졸-2-일-에타논을 n-부틸 브로마이드와 반응시킨 후에, 2-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-부톡시-비닐]-2H-[1,2,4]테트라졸을 무색 오일로서 수득하였다. [M+H]+=313.
실시예 9
2-[2-(4-클로로-페닐)-2-부톡시-비닐]-2H-[1,2,4]테트라졸
실시예 7a, b와 동일하게 1-(4-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일-에타논을 n-부틸 브로마이드와 반응시킨 후에, 2-[2-(4-클로로-페닐)-2-부톡시-비닐]-2H-테트라졸을 무색 오일로서 수득하였다. [M+H]+=279.
실시예 10
2-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-이소프로폭시-비닐]-2H-테트라졸
실시예 7a, b와 동일하게 1-(2,4-디클로로페닐)-2-테트라졸-2-일-에타논을 이소프로필 브로마이드와 반응시킨 후에, 2-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-이소프로폭시-비닐]-2H-테트라졸을 무색 오일로서 수득하였다. [M]+=299.
실시예 11
2-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-(4-메톡시-벤질옥시)-비닐]-2H-테트라졸
실시예 7a, b와 동일하게 1-(2,4-디클로로페닐)-2-테트라졸-2-일-에타논을 4-메톡시벤질 클로라이드와 반응시킨 후에,2-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-(4-메톡시-벤질옥시)-비닐]-2H-테트라졸을 무색 오일로서 수득하였다. [M+H]+=376.
실시예 12
1-(2,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-비닐-벤조산 에스테르
실시예 7a, b와 동일하게 1-(2,4-디클로로페닐)-2-테트라졸-1-일-에타논을 벤조일 클로라이드와 반응시킨 후에, 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-비닐-벤조산 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. [M]+=360.
실시예 13
1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-이소프로폭시-비닐]-1H-테트라졸
실시예 7a, b와 동일하게 1-(2,4-디클로로페닐)-2-테트라졸-1-일-에타논을 이소프로필 트리플래이트와 반응시킨 후에, 1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-이소프로폭시-비닐]-1H-테트라졸을 융점이 82℃인 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 14
1-(2,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-비닐-4-디메틸아미노-벤조산 에스테르
실시예 7a, b와 동일하게 1-(2,4-디클로로페닐)-2-테트라졸-2-일-에타논을 4-디메틸아미노-벤조일 클로라이드와 반응시킨 후에, 1-(2,4-디클로로-페닐)-2-테트라졸-1-일-비닐-4-디메틸아미노-벤조산 에스테르를 융점이 135℃인 무색 결정으로 수득하였다.
실시예 15
1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-벤질옥시-비닐]-1H-테트라졸
실시예 7a, b와 동일하게 1-(2,4-디클로로페닐)-2-테트라졸-1-일-에타논을 벤질 클로라이드와 반응시킨 후에, 1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-벤질옥시-비닐]-1H-테트라졸을 융점이 92℃인 무색 결정으로 수득하였다.
실시예 16
1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-이소프로폭시-비닐]-1H-이미다졸
a) 실시예 1a와 동일하게 2,2',4'-트리클로로아세토페논을 이미다졸과 반응시킨 후에, 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸)-1-일-에타논을 수득하였다.
b) 실시예 1b와 동일하게 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸)-1-일-에타논을 이소프로필 브로마이드와 반응시킨 후에, 1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-이소프로폭시-비닐]-1H-이미다졸을 수득하였고, 이를 융점이 184 내지 186℃인 조성 C14H14Cl2N2OㆍHCl의 염으로 단리하였다.
실시예 17
1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-부톡시-비닐]-1H-이미다졸
실시예 16a, b와 동일하게 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸)-1-일-에타논을 n-부틸 브로마이드와 반응시킨 후에, 1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-부톡시-비닐]-1H-이미다졸을 수득하였고, 이를 융점이 205 내지 207℃인 조성 C15H16Cl2N2OㆍHCl의 염으로 단리하였다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다.
mg/정제
활성 성분 100
락토즈 분말 95
백색 옥수수 전분 35
폴리비닐피롤리돈 8
Na 카복시메틸 전분 10
스테아르산 마그네슘 2
총중량 250
실시예 B
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다.
mg/정제
활성 성분 200
락토즈 분말 100
백색 옥수수 전분 64
폴리비닐피롤리돈 12
Na 카복시메틸 전분 20
스테아르산 마그네슘 4
총중량 400
실시예 C
하기 조성의 캡슐을 제조하였다.
mg/캡슐
활성 성분 50
락토즈 결정 60
미세결정질 셀룰로스 34
활석 5
스테아르산 마그네슘 1
캡슐 충전량 150
적합한 입자 크기를 갖는 활성 성분, 결정질 락토즈 및 미세결정질 셀룰로스를 서로 균일하게 혼합시키고, 체로 거른 후, 활석 및 스테아르산 마그네슘을 첨가혼합시킨다. 마무리된 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 투입시킨다.

Claims (13)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    상기 식중,
    R은 할로겐 또는 C1-C7-알킬을 나타내고;
    n은 0 내지 3을 나타내고;
    R1은 C1-C7-알킬; C3-C7-사이클로알킬; 히드록시, 할로겐, C1-C7-알콕시 또는 C1-C7-알킬에 의해 치환되었거나 치환되지 않은 벤질; 아미노, C1-C7-알킬아미노 또는 디-C1-C7-알킬아미노에 의해 치환되었거나 치환되지 않은 벤조일; 아세틸; 또는 C3-C7-사이클로알킬-카보닐을 나타내고;
    는 N원자를 통해 연결되는, 테트라졸 잔기를 나타낸다.
  5. 하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    상기 식중,
    R은 할로겐 또는 C1-C7-알킬을 나타내고;
    n은 0 내지 3을 나타내고;
    R1은 C3-C7-사이클로알킬을 나타내고;
    는 N원자를 통해 연결되는, 트리아졸, 테트라졸 및 이미다졸로 이루어진 군에서 선택된 방향족 5원 잔기를 나타낸다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    1-[2-(2,4-디클로로-페닐)-2-사이클로헥실옥시-비닐]-1H-[1,2,4]트리아졸인 화합물.
  7. 하기 화학식 II의 화합물을 알킬화 또는 아실화 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제 4 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    화학식 II
    상기 식중,
    R은 할로겐 또는 C1-C7-알킬을 나타내고;
    n은 0 내지 3을 나타내고;
    R1은 C1-C7-알킬; C3-C7-사이클로알킬; 히드록시, 할로겐, C1-C7-알콕시 또는 C1-C7-알킬에 의해 치환되었거나 치환되지 않은 벤질; 아미노, C1-C7-알킬아미노 또는 디-C1-C7-알킬아미노에 의해 치환되었거나 치환되지 않은 벤조일; 아세틸; 또는 C3-C7-사이클로알킬-카보닐을 나타내고;
    는 N원자를 통해 연결되는, 트리아졸, 테트라졸 및 이미다졸로 이루어진 군에서 선택된 방향족 5원 잔기를 나타낸다.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
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