CZ20031795A3 - Fenylethenylové nebo fenylethynylové deriváty jako antagonisté glutamátového receptoru - Google Patents

Fenylethenylové nebo fenylethynylové deriváty jako antagonisté glutamátového receptoru Download PDF

Info

Publication number
CZ20031795A3
CZ20031795A3 CZ20031795A CZ20031795A CZ20031795A3 CZ 20031795 A3 CZ20031795 A3 CZ 20031795A3 CZ 20031795 A CZ20031795 A CZ 20031795A CZ 20031795 A CZ20031795 A CZ 20031795A CZ 20031795 A3 CZ20031795 A3 CZ 20031795A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
imidazole
methyl
alkyl
phenylethynyl
dimethyl
Prior art date
Application number
CZ20031795A
Other languages
English (en)
Inventor
Vincent Mutel
Jens-Uwe Peters
Juergen Wichmann
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20031795A3 publication Critical patent/CZ20031795A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Description

Předkládaný vynález se týká fenylethenylových nebo fenylehynylových derivátů, které jsou antagonisté glutamátového receptoru.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká použití fenylethenylových a fenylethynylových derivátů obecného vzorce
kde
R1, R2, R3, R4 a R5 nezávazně navzájem znamenají vodík, nižší alkyl, - (CH2) n-halogen, nižší alkoxyskupinu, - (CH2) n-NRR',
- (CH2) n-N(R)-C(0)nižší alkyl, aryl nebo heteroaryl, který je nesubstituován nebo substituován jedním nebo více alkylovými zbytky;
R, R'a Rz ' znamenají navzájem vodík nebo nižší alkyl;
A znamená -CH=CH- nebo -OC-; a B znamehá
• · · ·
kde
R6 znamená vodík, nižší alkyl, -(CH2) n~C(0)OR nebo halogen;
R7 znamená vodík, nižší alkyl, -(CH2) n-C(0)OR', halogen, nitroskupinu nebo heteroaryl, který je nesubstituován nebo je substituován nižším alkylem nebo cykloalkylem;
R8 znamená vodík, nižší alkyl, -(CH2)nOH, - (CH2) n-C (0) OR'' nebo aryl;
R9 znamená nižší alkyl;
R10 znamená vodík, nižší alkyl nebo halogen;
R11 znamená vodík nebo alkyl;
R12 znamená - (CH2) n~N (R)-C (O)-nižší alkyl;
R13 znamená vodík nebo nižší alkyl;
R14, R15, R16 a R17 znamenají navzájem nezávisle vodík, nižší alkyl, -(CH2)n halogen nebo nižší alkoxyskupinu;
R18, R19 a R20 znamenají navzájem nezávisle vodík, nižší alkyl, -(CH2)n halogen nebo nižší alkoxyskupinu;
R21 znamená vodík nebo nižší alkyl;
R22 znamená vodík, nižší alkyl nebo nižší alkyl, který nese jeden nebo více substituentů vybraných z hydroxyskupiny nebo halogenu;
R23 znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkanoyl nebo nitroskupinu;
R24, R25 a R26 znamenají navzájem nezávisle vodík nebo nižší alkyl;
n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
X je -CH2-, -0- nebo S; a
Y je -CH= nebo -N=;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
• · • · ······· ·· ·· ·· ··
Některé sloučeniny předkládaného obecného vzorce I jsou známé sloučeniny a jsou popsány v literatuře. Například syntéza l-methyl-2-fenylethynyl-lH-imidazolu, l-methyl-5-fenylethynyl-lH-imidazolu a l-methyl-4-fenylethynyl-lH-imidazolů a rovněž syntéza odpovídajících fenylethynylových derivátů je popsána v Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(2), 823-828. Tyto sloučeniny se připraví palladiem katalyzovanou reakcí odpovídajících halogen-1,3-azolů s fenylacetylenem nebo styrenem. l-Methyl-2-(4-methoxyfenylethynyl)-ΙΗ-imidazol se může připravit jako nelineární optický chromofor podle Chem. Mater. 1994, 6(7), 1023-1032. Příprava 2-alkyl-5-fenylethynyl-lH-imidazol-4-karboxaldehydů jako meziproduktů pro přípravu syntetizovaných imidazolů pro použití blokátorů angiotensinu II je popsána ve WO 91/002777. l-Methyl-5-(2-fenylethenyl)-1H-imidazol byl také připraven jako meziprodukt pro syntézu heterocyklických potravinových mutagenů podle Environ. Health Perspect. 1986, 67, 41-45.
Překvapivě bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisty metabotropního glutamátového receptoru. Sloučeniny podle vynálezu se vyznačují cennými terapeutickými vlastnostmi. Mohou se použít při léčbě nebo prevenci chorob zprostředkovaných receptorem mGluR5.
V centrálním nervovém systému (CNS) se přenos stimulů provádí interakcí neurotransmiteru, který je vyslán neuronem, s neuroreceptorem.
Glutamát je hlavní excitační neurotransmiter v mozku a hraje klíčovou roli v řadě funkcí centrálního nervového systému (CNS). Stimulační receptory závislé na glutamátu jsou rozděleny do dvou hlavních skupin. První hlavní skupina, jmenovitě inotropní receptory, tvoří iontové kanály regulované • · • · ligandy. Metatobotropní glutamátové receptory (mGluR) spadají do druhé hlavní skupiny a, dále, spadají do rodiny G-proteinspojených receptorů.
V současnosti je známo osm různých členů těchto mGluR, a některé z nich mají dokonce sub-typy. Na základě jejich sekvenční homologii, mechanismů přenosu signálu a agonistové selektivitě může být těchto osm receptorů podrozděleno do tří podskupin:
mGluRl a mGluR5 spadají do skupiny I, mGluR2 a mGluR3 spadají do skupiny II a mGluR4, mGluR6, mGluR7 a mGluR8 spadají do skupiny III.
Ligandy metabotorpních glutamatových receptorů spadajících do první skupiny mohou být použity pro léčení nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických nemocí, jako je psychóza, schizofrenie, Alzeheimerova choroba, kognitivní choroby a poruchy paměti a rovněž chronická a akutní bolest.
Dalšími léčitelnými indikacemi jsou v této souvislosti omezená funkce mozku způsobená bypass operacemi nebo transplantáty, špatným zásobováním mozku krví, poraněními míchy, poraněními hlavy, hypoxií způsobenou těhotenstvím, zástavou srdce a hypoglykemií. Dalšími léčitelnými indikacemi jsou Huntingtonova chorea, amyotropní laterální skleróza (ALS), demence způsobená AIDS, zranění očí, retinopatie, idiopatický parkinsonismus nebo parkinsonismus způsobený medikamenty stejně jako stavy, které vedou k funkcím s glutamátovým deficitem, jako je svalová křeč, konvulze, migréna, neschopnost udržet moč, návyk na nikotin, návyk na opiáty, úzkost, zvracení, diskineze a deprese.
• ·
Choroby, zprostředkované plně nebo částečně mGluR5 jsou například akutní, traumatické a chronické degenerativní procesy nervového systému, jako je Alzheimerova choroba, senilní demence, Parkinsonova nemoc, Huntigtonova chorea, amiotropní laterální skleróza a násobná skleróza, psychiatrické choroby, jako schizofrenie a úzkost, deprese a bolest. Selektivní antagonisty mGluR5 jsou zejména užitečné pro léčbu úzkosti a bolesti.
Předměty předkládaného vynálezu jsou použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci chorob zprostředkovaných receptorem mGluR5, nové sloučeniny obecného vzorce I-A nebo obecného vzorce I-B, jejich příprava, léčiva založená na sloučenině podle vynálezu a jejich příprava a rovněž použití sloučenin obecného vzorce I-A nebo I-B pro léčbu a prevenci nemocí zprostředkovaných receptorem mGluR5, jako jsou Alzheimerova nemoc, Huntingtonova chorea, kognitivní choroby a poruchy paměti, cerebrální ischémie, amyotropní laterální skleróza (ALS) a násobná skleróza, omezená funkce mozku způsobená bypass operacemi nebo transplantáty, špatným zásobováním mozku krví, poraněními míchy, poraněními hlavy, hypoxií způsobenou těhotenstvím, zástavou srdce a hypoglykemií, psychiatrické choroby, jako jsou psychóza, epilepsie, schizofrenie a úzkost, deprese a rovněž chronická a akutní bolest.
Předkládaný vynález se také týká, mezi jiným, nových sloučenin obecného vzorce
I-A • · • · • · kde
R1, R2, R3, R4 a R5 nezávazně navzájem znamenají vodík, nižší alkyl, - (CH2) n-halogen, nižší alkoxyskupinu, - (CH2) n-NRR',
- (CH2) n-N(R)—C(0)nižší alkyl, aryl nebo heteroaryl, který je nesubstituován nebo substituován jedním nebo více alkylovými zbytky;
R, R'a R'' znamenají navzájem vodík nebo nižší alkyl;
B znamená
R6 znamená vodík, nižší alkyl, -(CH2) n~C(0)OR nebo halogen;
R7 znamená vodík, nižší alkyl, - (CH2) n-C (0) OR', halogen, nitroskupinu nebo heteroaryl který je nesubstituován nebo substituován nižším alkylem nebo cykloalkylem;
R8 znamená vodík, nižší alkyl, -(CH2)n-OH, - (CH2) n-C (0) OR' ' nebo aryl;
R9 znamená nižší alkyl;
R10 znamená vodík, nižší alkyl nebo halogen;
R11 znamená vodík nebo alkyl;
R12 znamená - (CH2) n-N (R)-C (0)-nižší alkyl;
R13 znamená vodík nebo nižší alkyl;
r14, r15, r16 a pi? znamenají navzájem nezávisle vodík, nižší alkyl, -(CH2)n halogen nebo nižší alkoxyskupinu;
• · • · ·· ······ • · · · · · ······· ·· ··
R18, R19 a R20 znamenají navzájem nezávisle vodík, nižší alkyl, -(CH2)n halogen nebo nižší alkoxyskupinu;
R21 znamená vodík nebo nižší alkyl;
R22 znamená vodík, nižší alkyl nebo nižší alkyl, který nese jeden nebo více substituentú vybraných z hydroxyskupiny nebo halogenu;
R23 znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkanoyl nebo nitroskupinu;
R24, R25 a R26 znamenají navzájem nezávisle vodík nebo nižší alkyl;
n jeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
X je -CH2-, -O- nebo S; a
Y je -CH= nebo -N=;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí; s výjimkou l-methyl-methyl-2-fenylethynyl-lH-imidazolu, l-methyl-2-(4-methoxyfenylethynyl)-lH-imidazolu,
1-methy1-5-fenylethynyl-ΙΗ-imidazolu, a l-methyl-4-fenylethynyl-lH-omidazolu.
Dále, předkládaný vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce
R1, R2, R3, R4 a R5 nezávazně navzájem znamenají vodík, nižší alkyl, - (CH2) n-halogen, nižší alkoxyskupinu, - (CH2) n~NRR',
- (CH2) n-N(R)-C(O)nižší alkyl, aryl nebo heteroaryl, který je nesubstituován nebo substituován jedním nebo více alkylovými zbytky;
R, R'a R'' znamenají navzájem vodík nebo nižší alkyl;
• · • « · ·
R6 znamená vodík, nižší alkyl, -(CH2) n~C(0)OR nebo halogen;
R7 znamená vodík, nižší alkyl, - (CH2) n -C (0) OR', halogen, nitroskupinu nebo heteroaryl který je nesubstituován nebo substituován nižším alkylem nebo cykloalkylem; a
R8 znamená vodík, nižší alkyl, -(CH2)n-OH, - (CH2) n-C (0) OR'' nebo aryl;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Předkládaný vynález se také týká sloučenin obecného vzorce
I-B-2
R1, R2, R3, R4 a R5 nezávazně navzájem znamenají vodík, nižší alkyl, - (CH2) n-halogen, nižší alkoxyskupinu, - (CH2) n~NRR',
- (CH2)n-N(R)-C(O)nižší alkyl, aryl nebo heteroaryl, který je nesubstituován nebo substituován jedním nebo více alkylovými zbytky;
R a R' znamenají navzájem vodík nebo nižší alkyl;
R9 znamená nižší alkyl;
R10 znamená halogen; a
R11 znamená vodík nebo nižší alkyl;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
V předkládaném popise se používají následující definice obecných výrazů, bez ohledu zda se příslušné výrazy používají samotné nebo v kombinaci.
Výraz „nižší alkyl jak se užívá v předkládaném popisu znamená uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, • · • · • « * · • · · jako je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, tyl a podobně.
terc-buVýraz „cykloalkyl znamená nasycenou cyklickou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, výhodně cyklopropyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Výraz „halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.
Výraz „nižší alkoxyskupina znamená nižší alkylový zbytek ve smyslu shora uvedené definice vázaný přes atom kyslíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina a podobně.
Výhodné nižší alkanoylové skupiny jsou formyl, ethanoyl nebo propanoyl.
Výhodné arylové skupiny jsou fenyl a naftyl.
Heteroarylové skupiny jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje furyl, pyrrolyl, thienyl, lH-imidazolyl, 2H-imidazolyl, 4H-imidazolyl, ΙΗ-pyrazolyl, 3H-pyrazolyl, 4H-pyrazolyl, 1,2-oxazolyl, 1,3-oxazolyl, 1H-[1,2,4]triazolyl, 4H-[1,2,4]triazolyl, 1H-[1,2,3]triazolyl, 2H-[1,2,3]triazolyl, 4H-[1,2,3]triazolyl, [ 1,2,4]oxadiazolyl, [1,3,4]oxadiazolyl, [1,2,3]oxadiazolyl, ΙΗ-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, [1.2.3.4] oxatriazolyl, [1,2,3,5]oxatriazolyl, 1,3-thiazolyl,
1,2-thiazolyl, ΙΗ-pentazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl a jejich dihydroderiváty. Heteroarylové skupiny jsou případně substituované nižším alkylem. Výhodné heteroarylové skupiny jsou pyrrolyl a [1.2.4] oxadiazolyl.
Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl se týká jakékoliv soli odvozené od anorganické nebo organické kyseliny nebo
* · · « ··>·«·· * * ·· ···· • * » ♦ » · * · • 4 · 4 « « · * , ♦ · · • · · · · báze, která vykazuje žádanou farmakologickou účinnost mateřské sloučeniny.
Zvlášť výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I pro shora uvedené použití, ve kterých A znamená -C=c- a B znamená B1.
Dále jsou uvedené příklady takových sloučenin: ethylester 3,5-dimethyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 5-methyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 2-(3-methoxyfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny,
1- methyl-2-fenylethynyl-lH-imidazol,
2- (5-nitro-2-fenylethynylimidazol-l-yl)ethanol,
2- fenylethynyl-lH-imidazol, ethylester 2-(2,6-dichlorfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 5-methyl-l-fenyl-2-fenylethynyl-lH-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 3,5-dimethyl-2-m-tolylethynyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 2-(3-acetylaminofenylethynyl)-3, 5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 2-[3-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)fenylethynyl]-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny,
5-(3,5-dimethyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-yl)-3-methyl-[1,2,4]oxadiazol,
3- cyklopropyl-5-(3,5-dimethyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol, ethylester 2-(4-chlorfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 2-(4-fluorfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 2-bifenyl-4-ylethynyl-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-, -karboxylové kyseliny,
ethylester 2-(2-fluorfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny,
2-(2-fluorfenylethynyl)-1-methyl-lH-imidazol, ethylester 2-(4-aminofenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny,
2- (2-chlorfenylethynyl)-1-methyl-lH-imidazol nebo ethylester (4, 5-dichlor-2-fenylethynylimidazol-l-yl)octové kyseliny.
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I pro shora uvedené použití, kde A znamená -C=C- a B znamená B2.
Příkladem takové sloučeniny je l-methyl-5-fenylethynyl-lH-imidazol.
Dále jsou pro shora uvedené použití výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená -OC- a B znamená B3.
Příkladem takové sloučeniny je N-[2-(5-methoxy-2-fenylethynyl- 1H- indol- 3-yl) ethyl]acetamid.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I pro shora uvedené použití jsou také ty sloučeniny, kde A znamená -C=C- a B znamená B4.
Dále jsou uvedeny příklady takových sloučenin
3- fenylethynyl-4H-5-thia-2,6,9b-triazacyklopenta[a]naftalen nebo
3-fenylethynyl-4H-5-oxa-2,9b-diazacyklopenta[a]naftalen.
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I pro shora uvedené použití, kde A znamená -OC- a B znamená B5.
·· · · ·· ·· • · · ·
Příklady takových sloučenin jsou:
l-chlor-3-(2-methyl-5-nitro-4-fenylethynylimidazol-l-yl)propan-2-ol,
3- methyl-5-fenylethynyl-3H-imidazo1-4-karbaldehyd,
4- fenylethynyl-lH-imidazol, l-methyl-4-fenylethynyl-lH-imidazol nebo
1,2-dimethyl-5-nitro-4-fenylethynyl-lH-imidazol.
Také jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I pro shora uvedené použití, kde A znamená -C=C- a B znamená B6.
Příkladem takové sloučeniny je 1,3-dimethyl-5-fenylethynyl-lH-pyrazol.
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I pro shora uvedené použití, kde A znamená -C=C-.
Zvlášť výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I pro shora uvedené použití, kde A znamená -C=C- a B znamená Bl.
Dále jsou uvedeny příklady takových sloučenin:
4.5- diizopropyl-l-methyl-2-styryl-lH-imidazol,
2-[2-(4-fluorfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-chlorfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-butoxyfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol,
4.5- diizopropyl-2-[2-(4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl)vinyl]-1-methyl-lH-imidazol,
4.5- diizopropyl-2-[2-(4-methoxyfenyl)vinyl]-1-methyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-chlor-3-fluorfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol, • ·
2-[2-(4-ethoxyfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol,
4.5- diizopropyl-l-methyl-2-[2-(2,3,4-trimethoxyfenyl)vinyl]-lH-imidazol,
2-[2-(2,4-dichlorfenyl)-vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol nebo
4.5- diizopropyl-l-methyl-2-(2-p-tolylvinyl)-lH-imidazol.
Také jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I pro shora uvedené použití, kde A znamená -C=C- a B znamená B2.
Příklady takových sloučenin jsou:
4-brom-l-methyl-5-styryl-lH-imidazol nebo l-methyl-5-styryl-lH-imidazol.
Dalšími výhodnými objekty předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I-A, kde B znamená B1 s výjimkou
1- methyl-2-fenylethynyl-lH-imidazolu a l-methyl-2-(4-methoxyfenylethynyl)-lH-imidazolu.
Dále jsou uvedeny příklady takových sloučenin:
2- (5-nitro-2-fenylethynylimidazol-l-yl)ethanol,
2-fenylethynyl-lH-imidazol,
2-(2-fluorfenylethynyl)-1-methyl-lH-imidazol,
2-(2-chlorfenylethynyl)-1-methyl-lH-imidazol nebo ethylester (4,5-dichlor-2-fenylethynylimidazol-l-yl)octové kyseliny.
Výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce I-A, kde B znamená B1 a R7 znamená (CH2) n-C (0) 0Rz nebo heteroaryl, který je nesubstituován nebo substituován nižším alkylem nebo cykloalkylem. Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny, kde R7 znamená (CH2) n-C (0) OR', kde n je 0 a R je nižší alkyl.
• · · · • · · · · · · • * · · ······
A ····♦♦ ··· ···· ·· ··
Příklady takových sloučenin jsou následující sloučeniny: ethylester 3, 5-dimethyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 5-methyl-2-fenylethynyl-3H-iinidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 2-(3-methoxyfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol4- karboxylové kyseliny, ethylester 2-(2,6-dichlorfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, etyhlester 5-methyl-l-fenyl-2-fenylethynyl-lH-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 3, 5-dimethyl-2-m-tolylethynyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 2-(3-acetylaminofenylethynyl)-3, 5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 2-[3-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)fenylethynyl]-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny,
5- (3,5-dimethyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-yl)-3-methyl-[1,2,4]oxadiazol,
3-cyklopropyl-5-(3,5-dimethyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol, ethylester 2-(4-chlorfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 2-(4-fluorfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 2-bifenyl-4-ylethynyl-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 2- (2-fluorfenylethynyl) -3, 5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, nebo ethylester 2- (4-aminofenylethynyl) -3, 5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny.
Rovněž jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I-A, kde B znamená B4.
Dále jsou uvedené příklady takových sloučenin:
3-fenylethynyl-4H-5-thia-2,6,9b-triazacyklopenta[a]naftalen nebo
3-fenylethynyl-4H-5-oxa-2,9b-diazacyklopenta[a]naftalen.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I-A jsou také sloučeniny, kde B znamená B5, s výjimkou l-methyl-4-fenylethynyl-lH-imidazolu.
Příklady takových sloučenin jsou následující:
l-chlor-3-(2-methyl-5-nitro-4-fenylethynylimidazol-l-yl)propan-2-ol,
3- methyl-5-fenylethynyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd,
4- fenylethynyl-lH-imidazol nebo
1,2-dimethyl-5-nitro-4-fenylethynyl-lH-imidazol.
Také jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce
kde R1, R2, R3, R4 a R5 znamenají nezávisle navzájem vodík, nižší alkyl, - (CH2) „-halogen, nižší alkoxyskupinu, - (CH2) n _NRR',
- (CH2)n-N(R)-C(O)-nižší alkyl, aryl nebo heteroaryl, který je nesubstituován nebo je substituován jedním nebo více alkylovými zbytky; a kde B znamená Bl a R7 znamená nižší alkyl nebo
- (CH2) n-C (0) OR' . Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny, kde R7 znamená nižší alkyl,.
Příklady takových sloučenin jsou následující sloučeniny:
• · · ·
4.5- diizopropyl-l-methy1-2-styryl-ΙΗ-imidazol,
2-[2-(4-fluorfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-chlorfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-butoxyfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol,
4.5- diizopropyl-2- [2- (4-methoxy-2, 3, 6-trimethylfenyl)vinyl]-1-methyl-ΙΗ-imidazol,
4.5- diizopropyl-2-[2-(4-methoxyfenyl)vinyl]-1-methyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-chlor-3-fluorfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-ethoxyfenyl)-vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol,
4.5- diizopropyl-l-methyl-2-[2-(2,3,4-trimethoxyfenyl)vinyl]-1H-imidazol,
2-[2-(2,4-dichlorfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol nebo
4.5- diizopropyl-l-methyl-2-(2-p-tolylvinyl)-1H-imidazol.
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I-B ty sloučeniny, kde B znamená B2 a R10 znamená halogen.
Příkladem takové sloučeniny je 4-brom-l-methyl-5-styryl-lH-imidazol.
Předkládané sloučeniny obecného vzorce I-A a I-B a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit způsobem, který je znám ve stavu techniky, například postupem popsaným dále, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce • · · a
II se sloučeninou obecného vzorce
B-X
III kde X znamená halogen nebo trifluormethansulfonyl a
R1 až R5 mají význam uvedený shora, za získání sloučeniny obecného vzorce I-A v případě, že A znamená -OC- a B má významy uvedené shora;
nebo za získání sloučeniny obecného vzorce I-B v případě, že A znamená -HC=CH- a B je
kde
R6 znamená vodík, nižší alkyl, -(CH2) n-C(O)OR nebo halogen;
R7 znamená vodík, nižší alkyl, - (CH2) n-C (0) OR', halogen, nitroskupinu nebo heteroaryl, který je nesubstituován nebo je substituován nižším alkylem nebo cykloalkylem;
R8 znamená vodík, nižší alkyl, -(CH2)n-OH, - (CH2) n-C (0) OR' ' nebo aryl;
R9 znamená nižší alkyl;
R10 znamená halogen; a
R11 znamená vodík nebo alkyl;
a je-li to žádoucí, provede se konverze sloučenin obecného vzorce I-A nebo I-B na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Tato reakce je katalyzována paladnatými solemi.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená -C=C- připraví reakcí acetylenového derivátu obecného vzorce II, například ethynylbenzenu s vhodnou sloučeninou obecného vzorce III, například esterem 2-brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny. Podle metody popsané v Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(2), 823-828, tato palladiem katalyzovaná C-C kondenzační reakce vyžaduje přítomnost bis (trifenylfosfin)palaldium(II)chloridu, jodidu měďného a triethylaminu a provede se v polárním rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo acetonitril, při teplotě 90 °C až 100 °C během 1,5 až 3 hodin. Reakce se také může provést v přítomnosti ekvimolárního množství bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu a trifenylfosfinu a přebytku triethylaminu při teplotě 55 °C po dobu 16 hodin.
Fenylethynylové deriváty obecného vzorce II jsou komerčně dostupné nebo se mohou snadno připravit metodami, které jsou velmi dobře známé ve stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit příslušnými metodami závisejícími na heterocyklickém systému B.
2-Halogen-lH-imidazoly obecného vzorce III (B = Bl) se připraví podle metod popsaných v US patentu č. (USP) 4 711 962, USP 3 341 548 a Synth. Commun. 1989, 2551-2566.
2-Trifluormethansulfonyl-lH-imidazoly obecného vzorce lila se mohou připravit z 2-oxo-2,3-dihydro-lH-imiazolu obecného vzorce VI, například ethylesteru 5-methyl-2-oxo-l-fenyl-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-karboxylové kyseliny, který se získá podle metody popsané v USP 3 303 199. Reakce s anhydridem • · • · ······ · ·
kyseliny trifluormethansulfonové a triethylaminem se provede v dichlormethanu při teplotě místnosti (schéma 1, Tf = trifluormethansulfonyl).
Schéma 1
(CF3S02)20 NEt3, CH2CI2
5-(2-Brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazoly obecného vzorce III b se získají reakcí 3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny VII s N-hydroxykarboxamidiny vzorce VIII v přítomnosti 1,1'-karbonylimidazolu a dimethylformamidu jako rozpouštědla a získají se imidazolyl-[l, 2, 4]oxadiazoly obecného vzorce IX, které se poté brómují při teplotě místnosti (schéma 2, Rz' je nižší alkyl nebo cykloalkyl).
Schéma 2
vn ix mb ,
Vhodný indolový derivát vzorce III (B = B3), například N[2- (2-jod-5-methoxy-lH-indol-3-yl) ethyl]acetamid se může získat podle metody popsané v J. Labelled Compd. Radiopharm. 1997,
39, 677-684.
3- Jod-4H-5-thia-2,6,9b-triazacyklopenta[a]naftaleny a 3-jod-4H-5-oxa-2,9b-diazacyklopenta[a]naftaleny vzorce III (B = B4) se připraví analogicky k metodě popsané v EP 0 059 390.
4- Halogen-lH-imidazoly vzorce III (B = B5) se mohou připravit podle metod popsaných v J. Med. Chem. 1974, 17(9), 1019-1020, Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1784 nebo Aust. J. Chem. 1987, 40(8), 1399-1413.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde B znamená skupinu B6 se mohou připravit například analogicky k metodě popsané v Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.) 1983, 626-628 a v Izv. Akad. nauk SSSR Ser Khim. 1983, 688-690.
Fenylethenylové deriváty obecného vzorce I se mohou připravit analogicky reakcí sloučeniny obecného vzorce III s fenylethylenem obecného vzorce II.
Dále, sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená skupinu -C=C- a jejich farmaceuticky přijatelné soli se také mohou získat reakcí sloučeniny obecného vzorce ,2
R'
IV
R· kde X1 znamená halogen se sloučeninou obecného vzorce
B
za získání sloučeniny obecného vzorce
kde R1 až R5 mají významy uvedené v nároku 1 a B je
kde
R6 znamená vodík, nižší alkyl, - (CH2) n-C (O) OR nebo halogen;
R7 znamená vodík, nižší alkyl, -(CH2) n-C(O)OR', halogen, nitroskupinu nebo heteroaryl, který je nesubstituován nebo je substituován nižším alkylem nebo cykloalkylem;
R8 znamená vodík, nižší alkyl, -(CH2)n-OH, - (CH2) n-C (0) OR'' nebo aryl;
R9 znamená nižší alkyl;
R10 znamená halogen; a
R11 znamená vodík nebo alkyl;
a je-li to žádoucí, provede se konverze sloučenin obecného vzorce I-B na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Tak se sloučeniny obecného vzorce I-B získají Wittigovou reakcí zpracováním vhodného aldehydu obecného vzorce I, například 4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol-2-karbaldehydu s vhodným benzyltrifenylfosfoniumhalogenidem obecného vzorce IV, například benzyltrifenylfosfoniumchloridem v přítomnosti silné báze, jako je alkoxid sodný, amid sodný nebo hydrid sodný.
τι
Trifenylfosfoniové soli obecného vzorce IV se připraví z trifenylfosfinu (PPh3) a vhodných benzylhalogenidů X (schéma 3) .
Schéma 3
Aldehydy obecného vzorce V se mohou získat metodymi, které jsou dobře známé ve stavu techniky. Například, 4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol-2-karbaldehyd se připraví analogicky s metodou, jak je popsáno v Inorg. Chim. Acta 1999, 296(1), 208-221 a 5-brom-3-methyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd se získá podle metody popsané v Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1784-1790.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I-A a I-B se mohou snadno připravit podle známých způsobů, přičemž se bere v úvahu povaha sloučeniny, která se má převádět na sůl. Vhodné kyseliny pro tvorbu farmaceuticky přijatelných solí bazických sloučenin obecného vzorce I jsou anorganické a organické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná nebo kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a podobně. Sloučeniny, které obsahují alkalické kovy nebo kovy alkalických zemin, například sodík, draslík, vápník, hořčík nebo podobně, bazické aminy nebo bazické aminokyseliny jsou vhodné pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí kyselých sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou, jak bylo uvedeno shora, antagonisty metabotropních glutamátových receptorů a mohou se použít pro léčbu nebo prevenci chorob zprostředkovaných receptorem mGluR5, jak akutních a/nebo chronických neurologických chorob, kognitivních chorob a deficitů v paměti a rovněž akutní a chronické bolesti. Léčitelné neurologické choroby jsou například epilepsie, schizofrenie, úzkost, akutní, traumatický nebo chronický degenerativní proces nervového systému, jako Alzheimerova nemoc, senilní demence, Huntingtonova chorea, ALS, násobná skleróza, demence způsobená AIDS, poranění oka, retinopatie, idiopatický parkinsonismus nebo parkinsonismus způsobený léčivy a rovněž stavy, které vedou k funkcím způsobeným deficetem glutamátu, jako jsou svalové spasmy, konvulze, migréna, urinární inkontinence, závislost na nikotinu, závislost na opiátech, úzkost, zvracení, diskineze a deprese. Další léčitelné indikace v tomto spojení jsou zaměřeny na omezenou funkci mozku způsobenou bypassovou operací nebo transplantáty, omezenou dodávkou krve do mozku, poraněním páteře, poraněním hlavy, hypoxií způsobenou těhotenstvím, srdeční zástavou a hypoglykemií.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou zejména vhodné jako analgetika. Léčitelné druhy bolesti zahrnují artritidu a revmatickou chorobu, vaskulitidu, neuropatickou bolest jako je trigeminální nebo herpetická neuralgie, diabetická bolestivá neuropatie, causalgie, hyperalgesie, vážná chronická bolest, postoperativní bolest a bolest spojená s různými stavy, jako je • · · · rakovina, angína, renální a biliární kolika, menstruace, migréna a dna.
Farmakologické účinky sloučenin se testují za použití následujících metod:
cDNA kódující krysí receptor mGluRl se přechodně transfektuje do buněk EBNA za použití postupu, který popsal E. J. Schlaeger a K. Christiensen (Transit gene expression in mammalian cells grown in serum-free suspension culture; Cytotechnology, 30: 71-83, 1999). Měření [CA2+]i se provede na mGlu 5a transfektovaných buňkách EBNA po inkubaci buněk s Fluo-3 AM (získáno od FLUKA, 0,5 μΜ finální koncentrace) po dobu 1 hodiny při teplotě 37 °C a následným čtyřnásobným promytím se zkušebním pufrem DMEM doplněným Hankovou solí a 20 mM HEPES. [Ca2+]i měření se provede za použití fluorometrického zobrazovacího čtecího zařízení (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). K hodnocení síly antagonistů se použije 10 μΜ glutamátu jako agonistu.
Inhibiční (antagonistické) křivky byly proloženy se čtyřparametrovou logickou rovnicí poskytujíce IC50 a Hillův koeficient za použití interaktivní nelineární křivky za použití software Origin (Microcal Software lne., Northampton, MA, USA).
Sloučeniny podle vynálezu jsou antagonisty receptoru mGluR 5a. Sloučeniny vykazují aktivitu, jak je měřena ve zkoušce popsané shora, 10 μΜ nebo menší, typicky 2 μΜ nebo menší, ideálně 0,02 μΜ nebo menší.
V následující tabulce jsou uvedena data specifické aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu:
Příkl. č. Název sloučeniny IC50(pM)
1 Ethylester 3,5-dimethyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny 0,25
2 Ethylester 5-methyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny 2,40
3 Ethylester 2-(3-methoxyfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4- -karboxylové kyseliny 0,35
4 1 -Methyl-2-fenylethynyl- lH-imidazol 0,72
5 2-(5-Nitro-2-fenylethynylimidazol-1 -yl)ethanol 2,11
6 2-Fenylethynyl- lH-imidazol 0,20
7 Ethylester 2-(2,6-dichlorfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4- -karboxylové kyseliny 10
8 Ethylester 5-methyl-l-fenyl-2-fenylethynyl-lH-imidazol-4-karboxy- lové kyseliny < 10
9 Ethylester 3,5-dimethyl-2-m-tolylethynyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny 0,13
10 Ethylester 2-(3-acetylaminofenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4- -karboxylové kyseliny 2,12
11 Ethylester (2-[3 -(2,5 -dimethylpyrrol-1 -yl)fenylethynyl]-3,5 -dimethyl- -3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny 0,18
12 5-(3,5-Dimethyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-yl)-3-methyl[l,2,4]- oxadiazol 0,011
14 Ethylester 2-(4-chlorfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karbo- xylové kyseliny < 10
15 Ethylester 2-(4-fluorfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karbo- xylové kyseliny 0,25
16 Ethylester 2-bifenyl-4-ylethynyl-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karbo- xylové kyseliny 0,21
17 Ethylester 2-(2-fluorfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karbo- xylové kyseliny 0,09
18 2-(2-Fluorfenylethynyl)-1 -methyl- lH-imidazol 0,07
19 Ethylester 2-(4-aminofenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-kar- boxylové kyseliny 1,53
♦ · ·· · · • · · ·
20 2-(2-Chlorfenylethynyl)-1 -methyl- lH-imidazol 1,10
21 Ethylester (4,5-dichlor-2-fenylethynylimidazol- l-yl)octové kyseliny 0,52
22 l-Methyl-5-fenylethynyl-lH-imidazol 0,22
23 N-[2-(5-Methoxy-2-fenylethynyl-lH-indol-3-yl)ethyl]acetamid 0,58
24 3-Fenylethynyl-4H-5-thia-2,6,9b-triazacyklopenta[a]naftalen 0,15
25 3-Fenylethynyl-4H-5-oxa-2,9b-diazacyklopenta[a]naftalen 0,07
26 1 -Chlor-3 -(2-methyl-5 -nitro-4-fenylethynylimidazol-1 -yl)propan-2-ol 0,23
27 3-Methyl-5-fenylethynyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd 1,79
28 4-Fenylethynyl- lH-imidazol 3,36
29 1 -Methyl-4-feny lethynyl- lH-imidazol 0,50
30 l,2-Dimethyl-5-nitro-4-fenylethynyl-lH-imidazol 0,02
31 1,3 -Dimethyl-5-fenylethynyl- lH-pyrazol 5 - 10
32 4,5-Diizopropyl-l-methyl-2-styryl-lH-imidazol 1,82
33 2-[2-(4-Fluorfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l -methyl- lH-imidazol 5 -10
34 2-[2-(4-Chlorfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol 5 - 10
35 2-[2-(4-Butoxyfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-1 -methyl- lH-imidazol 5 - 10
36 4,5-Diizopropyl-2-[2-(4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl)vinyl]-l-me- thyl-lH-imidazol 5 -10
37 4,5-Diizopropyl-2-[2-(4-methoxyfenyl)vinyl]-1 -methyl- lH-imidazol 5 - 10
38 2- [2-(4-Chlor-3 -fluorfenyl) vinyl] -4,5-diizopropyl-1 -methyl-1 H-imid- azol 10
39 2-[2-(4-Ethoxyfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol 10
40 4,5 -Diizopropyl-1 -methyl-2-[2-(2,3,4-trimethoxy feny 1) vinyl] -1 H-imid- azol 10
41 2-[2-(2,4-Dichlorfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol 10
42 4,5-Diizopropyl-1 -methyl-2-(2-p-tolylvinyl)- lH-imidazol 3,25
43 4-Brom-l-methyl-5-styryl-lH-imidazol 3,06
44 1 -Methyl-5-styryl- lH-imidazol 8,0
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být použity jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, potahovaných ·♦ • * » · ·· ·» » · ···« «. « • · « · · · · • · * · ····« · · • * · «···· * · ·«· ·· «· »« tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Rovněž může být účinné rektální podávání, například ve formě čípků, nebo parenterální, například ve formě injekčních roztoků.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být zpracovány s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosiči pro výrobu farmaceutických přípravků. Laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli a podobné mohou být například použity jako nosiče v tabletách, potahovaných tabletách, dražé a tvrdých želatinových kapslích. Vhodnými nosiči pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a tekuté polyoly a podobné; v závislosti na povaze účinné látky však obecně nejsou požadovány žádné nosiče v případě měkkých želatinových kapslí. Voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza a podobné jsou například vhodné nosiče pro výrobu roztoků a sirupů. Adjuvans jako jsou alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje a podobné mohou být použity pro vodné injekční roztoky ve vodě rozpustných solí sloučenin vzorce I, ale není to nezbytným pravidlem.
Vhodné nosiče pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotekuté nebo tekuté polyoly a podobné.
Navíc mohou farmaceutické přípravky obsahovat konzervační látky, solubilizátory, stabilizátory, zvlhčovadla, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, maskovací látky nebo antioxidanty. Rovněž mohou obsahovat ještě další léčebně hodnotné látky.
Jak bylo zmíněno dříve, léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce IA nebo IB nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a terapeuticky inertní nosič jsou také předmětem tohoto vynálezu, dále i postup výroby takových léčiv, který je • ·* ·* 9« ··«· « · · · « » • · · <k · -* ·» • · · · »····· » oo * ’ · · · e ·
2o ··· ·♦·· ·· «· ·· charakterizován převedením jedné nebo více sloučenin vzorce IA nebo IB nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, a, pokud je to potřebné, jedné nebo více terapeuticky hodnotných látek, do galenické dávkové formy spolu s jedním nebo více terapeuticky inertními nosiči.
Dávka se může měnit v širokém rozmezí a bude samozřejmě záviset na individuálních požadavcích v každém konkrétním případě. Obecně je účinná dávka pro orální nebo parenterální podání mezi 0,01-20 mg/kg/den, přičemž pro všechny popsané indikace se dává přednost dávce 0,1-10 mg/kg/den. Denní dávka je podle tohoto pro dospělého člověka o tělesné hmotnosti 70 kg v rozmezí 0,7-1400 mg na den, přednostně leží mezi 7 a 700 mg na den.
Konečně, jak bylo uvedeno shora, předmětem vynálezu je také použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiv, zejména pro léčbu nebo prevenci chorob zprostředkovaných receptorem mGluR5 uvedených shora.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu ·**·
Příklad 1
Ethylester 3,5-dimethyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
a) Ethylester 2-brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
ΛΛ · · · · · · ······· ·· ··
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu, který je popsán v USP 4,711,962.
b) Ethylester 3,5-dimethyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Analogickou metodou k metodě, která je popsána v Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(2), 823 - 828, se 17,5 mg (0,025 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium-II-chloridu, 2,9 mg (0,015 mmol) jodidu měďného, 60,5 mg (0,6 mmol) triethylaminu, 32,4 mg (0,3 mmol) ethylbenzenu a 61,8 mg (0,25 mmol) ethylesteru 2-brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny rozpustí v 1 ml DMF a směs se protřepává 3 hodiny při teplotě 90 °C. Sloučenina uvedená v názvu (19,3 mg, 29%, MS: m/e = 269,3, [M+H+] ) se izoluje z reakční směsi chromatografií HPLC (YMC CombiPrepC18 kolona 50x20 mm, gradient rozpouštědla 10 - 95% CH3CN v 0,1% TFA (vodná) během 6 minut, λ = 230 nm, průtoková rychlost 40 ml/min).
XH NMR (400 MHz, CDCla, 25 °C): δ (ppm) = 1,39 (3H; t, J = 7,22
Hz), 2, 51 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,22 Hz) r
4,34 - 7,40 (3H, m), 7, 56 - 7,59 (2H, m) .
13c-nmr (100MHz, CDC13, 25 °C): δ (ppm) = 14,26, 15,78, 34, 31,
60, 44, 77, 83, 94, 86, 199, 77, 121, 14, 128, 46, 129, 48, 131, 82, 134,55, 147,76, 160,58.
Příklad 2
Ethylester 5-methyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
a) Ethylester 2-brom-5-methyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny ·· · · ·· ·· · · · · • · ···· ··· • · ·· ······ · · ·· ·· ····· ······· ·· ·· ti · ·
Sloučenina se připraví podle postupu, který je popsán v USP 4,711,962.
b) Ethylester 5-methyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/E = 255,2 (M+H+) , se připraví v souladu se obecným postupem příkladu lb z ethylesteru 2-brom-5-methyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 3
Ethylester 2-(3-methoxyfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 299, 3 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu lb z ethylesteru 2-brom-3,5-dimethyl“3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny a 1-ethynyl-3-methoxybenzenu.
Příklad 4
1- Methyl-2-fenylethynyl-lH-imidazol
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/E = 183,0 (M+H+), se připraví v souladu s obecným postupem příkladu lb z 2-jod-l-methyl-lH-imidazolu.
Příklad 5
2- (5-Nitro-2-fenylethynylimidazol-l-yl)ethanol
a) 2-(2-Jod-5-nitroimidazol-l-yl)ethanol
2-(2-Jod-5-nitroimidazol-l-yl)ethanol se získá v souladu s obecným postupem, který je popsán v USP 3,341,548.
b) 2-(5-Nitro-2-fenylethynylimidazol-l-yl)ethanol
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 258, 0 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu lb z 2-(2-jod-5-nitroimidazol-l-yl)ethanolu.
Příklad 6
2-Fenylethynyl-lH-imidazol
a) 2-Jodimidazol
2-Jodimidazol se připraví v souladu s postupem, který je popsán v Synth. Commun. 1989, 19, 2551 - 2566.
b) 2-Fenylethynyl-lH-imidazol
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 169,4 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu lb z 2-jodimidazolu.
Příklad 7
Ethylester 2-(2,6-dichlorfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 197,4 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem lb z 1,3-dichlor-2-ethynylbenzenu a ethylesteru 2-brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 8
Ethylester 5-methyl-l-fenyl-2-fenylethynyl-lH-imidazol-4-karboxylové kyseliny
a) Ethylester 5-methyl-2-oxo-l-fenyl-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se získá podle postupu, který je popsán v USP 3,303,199.
b) Ethylester 5-methyl-l-fenyl-2-fenylethynyl-lH-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Směs 492 mg (2 mmol) ethylesteru 5-methyl-2-oxo-l-fenyl-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-karboxylové kyseliny, 846 mg (3 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové, 303 mg (3 mmol) triethylaminu a 10 ml dichlormethanu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se filtruje přes silikagel (ethylacetát/hexan = 1:4 jako eluent). Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá žlutý olej (463 mg). 378 mg tohoto oleje, 122 mg (1,2 mmol) fenylacetylenu, 70 mg (0,1 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium-II-chloridu, 303 mg (3 mmol) triethylaminu a 10 mg (0,05 mmol) jodidu měďného se rozpustí v 5 ml DMF a směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 30 ml etheru, promyje se vodou a solankou a suší se nad MgSO4. Odpařením rozpouštědla se získá olej, ze kterého se sloupcovou chromatografií (silikagel, ethylacetát/hexan =2:3 jako eluent) získá sloučenina uvedená v názvu (277 mg, 51%).
1H-NMR (400 MHz, CDC13, 25 °C) : δ (ppm) = 1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 7,20 - 7,42 (5H, m) , 7,34 - 7,38 (2H, m) , 7,53 - 7, 60 (3H, m) .
13C-NMR (100 MHz, CDCia, 25 °C) : δ (ppm) = 11,53, 14, 94, 60, 90, 79, 34, 92, 92, 121,91, 127, 79, 128,73, 129, 47, 129, 86, 130, 00, 130,15, 131,90, 132,08, 135,42, 137,91, 163,75.
Příklad 9
Ethylester 3, 5-dimethyl-2-m-tolylethynyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 283, 6 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu lb z l-ethynyl-3-methylbenzenu a ethylesteru 2-brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 10
Ethylester 2-(3-acetylaminofenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 326, 8 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu lb z N-(3-ethynylfenyl)acetamidu a ethylesteru 2-brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 11
Ethylester (2-[3-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)fenylethynyl]-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/s = 362,8 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným, postupem příkladu lb z ethylesteru 2-brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny a l-(3-ethynylfenyl)-2,5-dimethyl-lH-pyrrolu.
Příklad 12
5-(3,5-Dimethyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-yl)-3-methyl-[1,2,4]oxadiazol
a) 5-(3, 5-Dimethyl-3H-imidazol-4-yl)-3-methyl[1,2,4]oxadiazol
Roztok 3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny (1,0 g, 7,14 mmol) a 1,1'-karbonyldiimidazolu (1,74 g, 10,7 mmol) v DMF (35 ml) se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se N-hydroxyacetamidin (0,68 g, 9,18 mmol) a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 80 °C, odpaří se a rozpustí v kyselině octové (30 ml). Roztok se míchá 2 hodiny při teplotě 100 °C, odpaří se a vlije do nasyceného roztoku NaHCO3 (50 ml) a extrahuje dichlormethanem (7 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (70 ml), suší se (MgSO4) a odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,78 g, 61%) jako bílá pevná látka, t.t. 95 °C a MS: m/e = 178,2 (M+) .
b) 5-(2-Brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-yl)-3-methyl[1,2,4]oxadiazol
K míchanému roztoku 5-(3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-yl)-3-methyl[1,2,4]oxadiazolu (0,7 g, 3,93 mmol) v chloroformu (7 ml) se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok bromu (0,94 g, 0,30 ml, 5,89 mmol) v chloroformu (7 ml). Reakční směs se míchá 26 hodin při teplotě místnosti, odpaří se, vlije se do nasyceného roztoku NaHCO3 (40 ml) a extrahuje dichlormethanem (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (40 • · « ·>
• »
ml), suší se (MgSOJ a odpaří a získá se surový produkt jako žlutý olej (0,84 g) . Čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát/MeOH 98:2) se získá sloučenina uvedená v názvu (0,52 g, 51%) jako bílá pevná látka, t.t. 89 °C a MS: m/e 256,258 (M+) .
c) 5-(3,3-Dimethyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-yl)-3-methyl[1,2,4]oxadiazol
K míchanému roztoku 5-(2-brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-yl)-3-methyl[1,2,4]oxadiazolu (0,52 g, 2,02 mmol) v THF (10 ml) se přidá při teplotě místnosti bis(trifenylfosfin)palladium ( II ) chlorid (71 mg, 0,1 mmol), fenylacetylen (0,31 g, 3,03 mmol), trifenylfosfin (24 mg, 0,1 mmol) a triethylamin (0,61 g, 6,07 mmol). Reakční směs probublává 10 minut přes argon a míchání pokračuje 16 hodin při teplotě 55 °C. Reakční směs se vlije do vody (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (40 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se a získá se surový produkt jako žlutý olej (0,81 g) . Čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylcaetát/toluen 5:1) se získá sloučenina uvedená v názvu (0,31 g, 55%) jako světle žlutá pevná látka, t.t. 137 °C a MS: m/e = 278, 1 (M+) .
Příklad 13
3-Cyklopropyl-5-(3,5-dimethyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol
a) 3-Cyklopropyl-5-(3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol
Sloučenina uvedená v názvu, ne zcela bílá pevná látka, t.t. 88 °C a MS: m/e = 204,3 (M+) , se připraví z 3, 5-dimethyl-3H-imid36 azol-4-karboxylové kyseliny a N-hydroxycyklopropankarboxamidinu v souladu s obecným postupem příkladu 12 a.
b) 5-(2-Brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-yl)-3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 81 °C a MS: m/e = 282, 284 (M+) , se připraví bromací 3-cyklopropyl-5-(3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazolu v souladu s obecným postupem příkladu 12b.
c) 3-Cyklopropyl-5-(3,5-dimethyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol
Sloučenina uvedená v názvu, bílá pevná látka, t.t. 120 °C a MS: m/e = 305, 2 (M+H+) , se připraví z 5-(2-brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-yl)-3-cyklorpopyl[1,2,4]oxadiazolu a fenylacetylenu v souladu s obecným postupem příkladu 12c.
Příklad 14
Ethylester 2-(4-chlorfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 303, 0 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu lb z ethylesteru 2-broiťi-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny a l-chlor-4-ethynylbenzenu.
Příklad 15
Ethylester 2-(4-fluorfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
3Ί
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e - 268, 8 (M+H+), se připraví v souladu s obecným postupem příkladu lb z ethylesteru 2-brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny a 1-ethynyl-4-fluorbenzenu.
Příklad 16
Ethylester 2-bifenyl-4-ylethynyl-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvů, MS: m/e = 345, 4 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu lb z ethylesteru 2-brom-3,5-dimethyl-3H-imidazolu-4-karboxylové kyseliny a 4-ethynylbifenylu.
Příklad 17
Ethylester 2-(2-fluorfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 287, 4 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu lb z ethylesteru 2-brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny a 1-ethynyl-2-fluorbenzenu.
Příklad 18
2-(2-Fluorfenylethynyl)-1-methyl-lH-imidazol
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/E = 201,2 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu lb z 2-jod-l-methyl-lH-imidazolu a l-ethynyl-2-fluorbenzenu.
Příklad 19 • · · · · ·
Ethylester 2-(4-aminofenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 284, 4 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu lb z ethylesteru 2-brom-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny a 4-ethynylanilinu
Příklad 20
2-(2-Chlorfenylethynyl)-1-methyl-lH-imidazol
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 217,6 (M+H+) , se získá v souladu s obecným postupem příkladu lb z 2-jod-1-methyl-1H-imidazolu a l-chlor-2-ethynylbenzenu.
Příklad 21
Ethylester (4,5-dichlor-2-fenylethynylimidazol-l-yl)octové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 323, 0 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu lb z ethyl(2-brom-4,5dichlorimidazol-l-yl)acetátu a ethynylbenzenu.
Příklad 22 l-Methyl-5-fenylethynyl-lH-imidazol
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 183,4 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu lb z 5-jod-l-methyl-lH-imidazolu.
Příklad 23
N-[2-(5-Methoxy-2-fenylethynyl-lH-indol-3-yl)ethyl]acetamid
a) N-[2-(2-jod-5-methoxy-lH-indol-3-yl)ethyl]acetamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá z N-[2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamidu v souladu s obecným postupem, který je popsán v J. Labelled Compd. Radiopharm. 1997, 39, 677 - 684.
b) N-[2-(5-Methoxy-2-fenylethynyl-lH-indol-3-yl)ethyl]acetamid
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 333,3 (M+H+) se připraví v souladu s obecným postupem příkladu lb z N-[2-(2-jod-5-methoxy-lH-indol-3-yl)ethyl]acetamidu.
Příklad 24
3-Fenylethynyl-4H-5-thia-2,6,9b-triazacyklopenta[ajnaftalen
a) 3-Jod-4H-5-thia-2,6,9b-triazacyklopenta[a]naftalen
Analogickým postupem k tomu, který je popsán v EP 0 059 390, se získá sloučenina uvedená v názvu.
b) 3-Fenylethynyl-4H-5-thia-2,6,9b-triazacyklopenta[ajnaftalen
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 290, 3 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem lb z 3-jod-4H-5-thia-2,6,9b-triazacyklopenta[a]naftalenu.
Příklad 25
3-Fenylethynyl-4H-5-oxa-2,9b-diazacyklopenta[a]naftalen
a) 3-Jod-4H-5-oxa-2,9b-diazacyklopenta[a]naftalen
3-Jod-4H-5-oxa-2,9b-diazacyklopenta[a]naftalen se získá analogickým postupem k tomu, který je popsán v EP 0 059 390.
b) 3-Fenylethynyl-4H-5-oxa-2,9b-diazacyklopenta[a]naftalen
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 273, 2 (M+H+) , 545,1 (2M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu lb z 3-jod-4H-5-oxa-2,9b-diazacyklopenta[a]naftalenu.
Příklad 26 l-Chlor-3-(2-methyl-5-nitro-4-fenylethynylimidazol-l-yl)propan-2-ol
a) l-Chlor-3-(4-jod-2-methyl-5-nitroimidazol-l-yl)propan-2-ol l-Chlor-3-(4-jod-2-methyl-5-nitroimidazol-l-yl)propan-2-ol se získá podle postupu, který je popsán v J. Med. Chem. 1974, (9), 1019 - 20.
b) l-Chlor-3-(2-methyl-5-nitro-4-fenylethynylimidazol-l-yl)propan-2-ol
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 319,7, 321,9 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu lb z l-chlor-3-(4-jod-2-methyl-5-nitroimidazol-l-yl)propan-2-olu.
Příklad 27
3-Methyl-5-fenylethynyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd • · · · · · * · • ·· · · · · · · · « · · · · · ·· ·· ·· ·· ··
a) 5-Brom-3-methyl-3H-imida zol-4-karbaldehyd
5-Brom-3-methyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd se získá v souladu s postupem, který je popsán v Chem. Pharm. Bull. 1994, 42,
1784 - 1790.
b) 3-Methyl-5-fenylethynyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 210,6 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem lb z 5-brom-3-methyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu.
Příklad 28
4-Fenylethynyl-1H-imidazol
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 169,2 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem lb z 4-bromimidazolu a ethynylbenzenu.
Příklad 29
1-Methyl-4-fenylethynyl-1H-imidazol
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 183,2 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu lb z 4-jod-l-methyl-lH-imidazolu.
Příklad 30
1,2-Dimethyl-5-nitro-4-fenylethynyl-lH-imidazol
a) 1,2-Dimethyl-4-jod-5-nitroimidazol
1,2-Dimethyl-4-jod-5-nitroimidazol se získá v souladu s postupem, který je popsán v Aust. J. Chem. 1987, 40(8), 1399 - 413.
b) 1,2-Dimethyl-5-nitro-4-fenylethynyl-lH-imidazol
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 242,4 (M+H), se připraví v souladu s obecným postupem lb z 1,2-dimethyl-4-jod-5-nitroimidazolu.
Příklad 31
1,3-Dimethyl-5-fenylethynyl-lH-pyrazol
a) 5-Jod-1,3-dimethyl-lH-pyrazol
Sloučenina uvedená v názvu se získá v souladu s postupem, který je popsán v Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.) 1983; 626 - 628 a v Izk. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim. 1983; 688 - 690.
b) 1,3-Dimethyl-5-fenylethynyl-lH-pyrazol
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 196,8 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným, postupem příkladu lb z 5-jod-1, 3-dimethyl-lH-pyrazolu.
Příklad 32
4,5-Diizopropyl-l-methyl-2-styryl-lH-imidazol
a) 4,5-Diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol-2-karbaldehyd • · ···· · · · • · ·· ······ · · • · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·*
4,5-Diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol-2-karbaldehyd se získá analogickým postupem k tomu, který je popsán v Inorg. Chim.
Acta 1999, 296(1), 208 - 221.
b) 4,5-Diizopropyl-l-methyl-2-styryl-lH-imidazol
194 mg (0,5 mmol) benzyltrifenylfosfoniumchloridu a 97 mg (0,5 mmol) 4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol-2-karbaldehydu se přidá k 1,3 ml 0,5M roztoku MeONa v MeOH. Směs se protřepává 3 dny při teplotě 60 °C a poté se ochladí na teplotu místnosti.
Po přidání 0,2 ml kyseliny mravenčí se sloučenina uvedená v názvu (59 mg, 44%, MS: m/e = 269, 4 [M+H+] ) izoluje z reakční směsi chromatografií HPLC (YMC CombiPrep C18 kolona 50x20 mm, gradient rozpouštědla 10 - 95% CH3CN v 0,1 TFA (vodný) během 6,0 minut, λ = 230 nm, průtoková rychlost 40 ml/min).
Příklad 33
2-[2-(4-Fluorfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 286, 8 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu 32b z 4-fluorbenzyltrifenylfosfoniumchloridu.
Příklad 34
2-[2-(4-Chlorfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 302,9 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu 32b z 4-chlorbenzyltrifenylfosfoniumchloridu.
Příklad 35 » · » ·
2-[2-(4-Butoxyfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 340, 9 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu 32b z (4-butoxybenzyl)trifenylfosfoniumbromidu.
Příklad 36
4.5- Diizopropyl-2-[2-(4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl)vinyl]-1-methyl-lH-imidazol
a) 2,3, 6-Trimethyl-4-methoxybenzyltrifenylfosfoniumchlorid
2,3,6-Trimethyl-4-methoxybenzyltrifenylfosfoniumchlorid se získá v souladu s postupem, který je popsán v Liebigs Ann.
Chem. 1945, 10, 1740 - 5.
b) 4,5-Diizopropyl-2-[2-(4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl)vinyl]-1-methyl-lH-imidazol
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 340, 9 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu 32b z 2,3,6-trimethyl-4-methoxybenzyltrifenylfosfoniumchloridu.
Příklad 37
4.5- Diizopropyl-2-[2-(4-methoxyfenyl)vinyl]-1-methyl-lH-imidazol
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e - 298,9 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu 32b z (4-methoxybenzyl)trifenylfosfoniumbromidu.
• · · · · · · ·
Příklad 38
2-[2-(4-Chlor-3-fluorfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol
a) 4-Chlor-3-fluorbenzyltrifenylfosfoniumbromid
4-Chlor-3-fluorbenzyltrifenylfosfoniumbromid se získá v souladu s postupem, který je popsán v EP 0 692 485.
b) 2-[2-(4-Chlor-3-fluorfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e: = 320, 8 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu 32b z 4-chlor-3-fluorbenzyltrifenylfosfoniumbromidu.
Příklad 39
2-[2-(4-Ethoxyfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 312,9 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu 32b z (4-ethoxybenzyl)trifenylfosfoniumbromidu.
Příklad 40
4,5-Diizopropyl-l-methyl-2-[2-(2,3,4-trimethoxyfenyl)vinyl]-lH-imidazol
a) Trifenyl-(2,3,4-trimethoxybenzyl)fosfoniumbromid ·· *· ·
Trifenyl-(2,3, 4-trimethoxybenzyl)fosfoniumbromid se získá v souladu s postupem, který je popsán v DE 43 07 049.
b) 4,5-Diizopropyl-l-methyl-2-[2-(2,3,4-trimethoxyfenyl)vinyl]-lH-imidazol
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 359, 0 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu 32b z trifenyl-(2,3,4-trimethoxybenzyl)fosfoniumbromidu.
Příklad 41
2-[2-(2,4-Dichlorfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 336, 8 (M+H+), se připraví v souladu s obecným postupem příkladu 32b z 2,4-methylbenzyltrifenylfosfoniumbromidu.
Příklad 42
4,5-Diizopropyl-l-methyl-2-(2-p-tolylvinyl)-lH-imidazol
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 282, 9 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu 32b z 4-methylbenzyltrifenylfosfoniumbromidu.
Příklad 43
4-Brom-l-methyl-5-styryl-lH-imidazol
a) 5-Brom-3-methyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd • 9 *· • · · « « · * 9
Γ · * < · 4» «« «
5-Brom-3-methyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd se získá podle postupu, který je popsán v Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1784 1790.
b) 4-Brom-l-methyl-5-styryl-lH-imidazol
Sloučenina uvedená v názvu, MS: m/e = 263,0 (M+H+) , se připraví v souladu s obecným postupem příkladu 21 z 5-brom-3-methyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu.
Příklad 44 l-Methyl-5-styryl-lH-imidazol
Sloučenina uvedená v názvu se získá v souladu s postupem, který je popsán v Chem. Pharm. Bull. 1987; 35, 823 - 828.
Příklad A
Tablety následujícího prostředku se připraví obvyklým způsobem:
mg/tabletu
Aktivní látka 100
Prášková laktóza 95
Bílý kukuřičný škrob 35
Polyvinylpyrrolidon 8
Karboxymethylovaný škrob sodný 10
Stearát horečnatý 2
Hmotnost tablety 250
Příklad B
9 ·· ··*· ·· · · · * · · ·« · • · ·»·* ··· • · · · * ··· · · * · 9 9 9 · ····· «·· ···· ·« ·· ·« ·«
Tablety následujícího prostředku se připraví obvyklým způsobem:
mg/tabletu
Aktivní látka 200
Prášková laktóza 100
Bílý kukuřičný škrob 64
Polyvinylpyrrolidon 12
Karboxymethylovaný škrob sodný 20
Stearát hořečnatý
Hmotnost tablety 400
Příklad C
Připraví se kapsle následujícího složení:
mg/kapsli
Aktivní látka 50
Krystalická laktóza 60
Mikrokrystalická celulóza 34
Talek 5
Stearát hořečnatý 1
Hmotnost naplněné kapsle 150
Aktivní látka, mající vhodnou velikost částic, krystalická laktóza a mikrokrystalická celulóze se navzájem homogenně smísí, prosejí a poté přidá talek a stearát hořečnatý a vše se důkladně smísí. Směs se plní do želatinových kapslí vhodné velikosti.

Claims (42)

1.
Použití sloučenin kde
R1, R2, R3, R4 a R5 nezávazně navzájem znamenají vodík, Ci-C6-alkyl, - (CH2) n_halogen, Ci-C6-alkoxyskupinu, - (CH2) n-NRR',
- (CH2) n“N(R) -C (0) - (Ci-C6)-alkyl, aryl nebo heteroaryl, který je nesubstituován nebo substituován jedním nebo více Ci-C6-alkylovými zbytky;
R, R'a R'' znamenají navzájem vodík nebo Ci-C6-alkyl;
A znamená -CH=CH- nebo -C=C-; a
B znamená kde
R6 znamená vodík, Ci-C6-alkyl, - (CH2) n-C (0) OR nebo halogen;
R7 znamená vodík, Ci-C6-alkyl, - (CH2) n-C (O) OR', halogen, nitroskupinu nebo heteroaryl který je nesubstituován nebo substituován Ci-C6-alkylem nebo cykloalkylem;
R8 znamená vodík, Ci-C6-alkyl, -(CH2)n-OH, - (CH2) n-C (0) OR'' nebo aryl;
R9 znamená Ci-C6-alkyl;
R10 znamená vodík, Ci-C6-alkyl nebo halogen;
Rn znamená vodík nebo Ci-C6-alkyl;
R12 znamená - (CH2) n-N(R)-C (0) - (Οχ-Οβ)-alkyl;
R13 znamená vodík nebo Ci-C6-alkyl;
R14, R15, R16 a R17 znamenají navzájem nezávisle vodík, Ci-C6-alkyl, -(CH2)n halogen nebo Ci-C6-alkoxyskupinu;
R18, R19 a R20 znamenají navzájem nezávisle vodík, Ci~C6-alkyl, -(CH2)n halogen nebo Ci-C6-alkoxyskupinu;
R21 znamená vodík nebo Ci-C6-alkyl;
R22 znamená vodík, Ci-C6-alkyl nebo Ci“C6-alkyl, který nese jeden nebo více substituentů vybraných z hydroxyskupiny nebo halogenu;
R23 znamená vodík, Ci-C6~alkyl, Ci-C6-alkanoyl nebo nitroskupinu;
R24, R25 a R26 znamenají navzájem nezávisle vodík nebo Cj.-C6-alkyl;
n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
X je —CH2—, -0- nebo S; a
Y je -CH= nebo -N=;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci chorob zprostředkovaných mGluR5.
2. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce
I-A • · · · kde R1 až R5 a B mají významy definované v nároku 1.
3. Použití sloučeniny podle nároku 2, kde B znamená B1 jak je definováno v nároku 1.
4. Použití sloučeniny podle nároku 3, kde sloučenina se vybere ze souboru, který tvoří ethylester 3,5-dimethyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 5-methyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 2-(3-methoxyfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny,
1- methyl-2-fenylethynyl-lH-imidazol,
2- (5-nitro-2-fenylethynylimidazol-l-yl)ethanol,
2- fenylethynyl-lH-imidazol, ethylester 2-(2,β-dichlorfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 5-methyl-l-fenyl-2-fenylethynyl-lH-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 3,5-dimethyl-2-m-tolylethynyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 2-(3-acetylaminofenylethynyl)-3, 5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 2-[3-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-fenylethynyl]-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny,
5-(3,5-dimethyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-yl)-3-methyl- [1,2,4]oxadiazol,
3- cyklopropyl-5-(3,5-dimethyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol, ethylester 2-(4-chlorfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 2-(4-fluorfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, • · ethylester 2-bifenyl-4-ylethynyl-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 2-(2-fluorfenylethynyl)-3, 5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny,
2-(2-fluorfenylethynyl)-1-methyl-lH-imidazol, ethylester 2-(4-aminofenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny,
2- (2-chlorfenylethynyl)-1-methyl-lH-imidazol nebo ethylester (4, 5-dichlor-2-fenylethynylimidazol-l-yl)octové kyseliny.
5. Použití sloučenin podle nároku 2, kde B znamená B2 jak je definováno v nároku 1.
6. Použití sloučeniny podle nároku 5, kde sloučenina je 1-methyl-5-fenylethynyl-lH-imidazol.
7. Použití sloučenin podle nároku 2, kde B znamená B3 jak je definováno v nároku 1.
8. Použití sloučeniny podle nároku 7, kde sloučenina je N-[2- (5-methoxy-2-fenylethynyl-lH-indol-3-yl) ethyl]acetamid.
9. Použití sloučenin podle nároku 2, kde B znamená B4 jak je definováno v nároku 1.
10. Použití sloučeniny podle nároku 9, kde sloučenina je vybrána ze skupiny, kterou tvoří
3- fenylethynyl-4H-5-thia-2,6,9b-triazacyklopenta[a]naftalen nebo
3-fenylethynyl-4H-5-oxa-2,9b-diazacyklopenta[a]naftalen.
11. Použití sloučenin podle nároku 2, kde B znamená B5 jak je definováno v nároku 1.
• ·
12. Použití sloučeniny podle nároku 11, kde sloučenina se vybere ze skupiny, kterou tvoří l-chlor-3-(2-methyl-5-nitro-4-fenylethynylimidazol-l-yl)propan-2-ol,
3- methyl-5-fenylethynyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd,
4- fenylethynyl-lH-imidazol,
1-methyl-4-fenylethynyl-lH-imidazól nebo
1.2- dimethyl-5-nitro-4-fenylethynyl-lH-imidazol.
13. Použití sloučenin podle nároku 2, kde B znamená B6 jak je definováno v nároku 1.
14. Použití sloučeniny podle nároku 13, kde sloučenina je
1.3- dimethyl-5-fenylethynyl-lH-pyrazol.
15. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce kde R1 až R5 a B mají významy definované v nároku 1.
16. Použití sloučeniny podle nároku 15, kde B znamená B1 jak je definováno v nároku 1.
17. Použití sloučeniny podle nároku 16, kde sloučenina se vybere ze skupiny, kterou tvoří
4,5-diizopropyl-l-methyl-2-styryl-lH-imidazol,
2-[2-(4-fluorfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-chlorfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-1-methyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-butoxyfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol,
4.5- diizopropyl-2-[2-(4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl)vinyl]-l-methyl-lH-imidazol,
4.5- diizopropyl-2-[2-(4-methoxyfenyl)vinyl]-1-methyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-chlor-3-fluorfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-ethoxyfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol,
4, 5-diizopropyl-l-methyl-2- [2- (2,3, 4-trimethoxyfenyl) vinyl] -lH-imidazol,
2-[2-(2,4-dichlorfenyl)-vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol nebo
4.5- diizopropyl-l-methyl-2-(2-p-tolylvinyl)-lH-imidazol.
18. Použití sloučenin podle nároku 15, kde B znamená B2 jak je definováno v nároku 1.
19. Použití sloučeniny podle nároku 18, kde sloučenina se vybere ze skupiny, kterou tvoří
4-brom-l-methyl-5-styryl-lH-imidazol nebo l-methyl-5-styryl-lH-imidazol.
20. Použití definováno v sloučenin nároku 1. podle nároku 15, kde B znamená B3 j ak je 21. Použití sloučenin podle nároku 15, kde B znamená B4 j ak je definováno v nároku 1. 22. Použití sloučenin podle nároku 15, kde B znamená B5 jak je definováno v nároku 1.
4 ·
23. Použití sloučenin podle nároku 15, kde B znamená B6 jak je definováno v nároku 1.
24. Sloučenina obecného vzorce kde
R1, R2, R3, R4 a R5 nezávazně navzájem znamenají vodík, C1-C6-alkyl, - (CH2) „-halogen, Ci-C6-alkoxyskupinu, - (CH2) n-NRR',
- (CH2)n-N(R)-C (0) - ( Ci-C6)-alkyl, aryl nebo heteroaryl, který je nesubstituován nebo substituován jedním nebo více Ci-C6-alkylovými zbytky;
R, R'a R' ' znamenají navzájem vodík nebo Ci-C6~alkyl;
B znamená • · · · kde
R6 znamená vodík, Ci-C6-alkyl, - (CH2) „-C (0) OR nebo halogen;
R7 znamená vodík, Ci-C6-alkyl, - (CH2) „-C (0) OR', halogen, nitroskupinu nebo heteroaryl který je nesubstituován nebo substituován Ci-C6~alkylem nebo cykloalkylem;
R8 znamená vodík, Ci-Ce-alkyl, -(CH2)n-OH, - (CH2) „-C (0) OR'' nebo aryl;
R9 znamená Ci-C6_alkyl;
R10 znamená vodík, Ci-C6~alkyl nebo halogen;
R11 znamená vodík nebo Ci-C6-alkyl;
R12 znamená - (CH2) n-N (R) -C (0) - ( Ci-C6) -alkyl;
R13 znamená vodík nebo Ci-C6_alkyl;
R14, R15, R16 a R17 znamenají navzájem nezávisle vodík, Ci-C6-alkyl, - (CH2) „-halogen nebo Ci-C6-alkoxyskupinu;
R18, R19 a R20 znamenají navzájem nezávisle vodík, Ci-C6-alkyl, - (CH2) „-halogen nebo Ci-C6-alkoxyskupinu;
R21 znamená vodík nebo Ci-Cg-alkyl;
R22 znamená vodík, Ch-Cg-alkyl nebo Ci-C6-alkyl, který nese jeden nebo více substituentů vybraných z hydroxyskupiny nebo halogenu;
R23 znamená vodík, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkanoyl nebo nitroskupinu;
R24, R25 a R26 znamenají navzájem nezávisle vodík nebo Ci-C6~ -alkyl;
n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
X je —CH2—, -0- nebo S; a
Y je -CH= nebo -N=;
a její farmaceuticky přijatelné soli;
s výjimkou l-methyl-methyl-2-fenylethynyl-lH-imidazolu, l-methyl-2-(4-methoxyfenylethynyl)-lH-imidazolu, l-methyl-5-fenylethynyl-lH-imidazolu, a l-methyl-4-fenylethynyl-lH-omidazolu.
25. Sloučenina podle nároku 24, kde B znamená Bl jak je definováno v nároku 24.
26. Sloučenina podle nároku 25, kde R7 znamená - (CH2) n-C (0) OR' nebo heteroaryl, který je nesubstituován nebo je substituován Ci-C6-alkylem nebo cykloalkylem.
27. Sloučenina podle nároku 27, která je vybraná ze skupiny, kterou tvoří ethylester 3,5-dimethyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 5-methyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 2-(3-methoxyfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 2-(2, 6-dichlorfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, etyhlester 5-methyl-l-fenyl-2-fenylethynyl-lH-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 3, 5-dimethyl-2-m-tolylethynyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 2-(3-acetylaminofenylethynyl)-3, 5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 2-[3-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-fenylethynyl]-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny,
5-(3,5-dimethyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-yl)-3-methyl- [1,2,4]oxadiazol,
3-cyklopropyl-5-(3,5-dimethyl-2-fenylethynyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol, ethylester 2-(4-chlorfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 2-(4-fluorfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, • · ethylester 2-bifenyl-4-ylethynyl-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, ethylester 2-(2-fluorfenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny, nebo ethylester 2-(4-aminofenylethynyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-4-karboxylové kyseliny.
28. Sloučenina podle nároku 25, kde sloučenina je vybrána ze skupiny, kterou tvoří
2-(5-nitro-2-fenylethynylimidazol-l-yl)ethanol,
2-fenylethynyl-lH-imidazol,
2-(2-fluorfenylethynyl)-1-methyl-lH-imidazol,
2-(2-chlorfenylethynyl)-1-methyl-lH-imidazol nebo ethylester (4,5-dichlor-2-fenylethynylimidazol-l-yl)octové kyseliny.
29. Sloučenina podle nároku 24, definováno v nároku 24.
kde B znamená B2 jak je
30. Sloučenina podle nároku 24, kde B znamená B3 jak je definováno v nároku 24.
31. Sloučenina podle nároku 30, kterou je
N-[2- (5-methoxy-2-fenylethynyl-lH-indol-3-yl) ethyl]acetamid.
32. Sloučenina podle nároku 24, kde B znamená B4 jak je definováno v nároku 24.
33. Sloučenina podle nároku 32, která je vybrána ze skupiny, kterou tvoří
3-fenylethynyl-4H-5-thia-2,6,9b-triazacyklopenta[a]naftalen nebo
3-fenylethynyl-4H-5-oxa-2,9b-diazacyklopenta[a]naftalen.
jak je
59 ··· ··.·
34. Sloučenina podle nároku 24, kde B znamená B5 definováno v nároku 24.
35. Sloučenina podle nároku 34, která je vybrána kterou tvoří l-chlor-3-(2-methyl-5-nitro-4-fenylethynylimidazol-l-yl)propan-2-ol,
3- methyl-5-fenylethynyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd,
4- fenylethynyl-lH-imidazol nebo
1,2-dimethyl-5-nitro-4-fenylethynyl-lH-imidazol.
36. Sloučenina podle nároku 24, kde B znamená B6 jak je definováno v nároku 24.
37. Sloučeniny obecného vzorce ze skupiny, kde R1, R2, R3, R4 a R5 znamenají nezávisle navzájem, vodík, CiC6-alkyl, - (CH2) n~halogen, Ci-C6-alkoxyskupinu, - (CH2) n-NRR',
- (CH2) n-N(R) —C (O) - (Ci-C6) -alkyl, aryl nebo heteroaryl, který je případně nesubstituován nebo je substituován jedním nebo více Ci-C6-alkylovými zbytky;
R, R'a R' ' znamenají navzájem vodík nebo Ci-C6-alkyl;
R6 znamená vodík, Ci-C6_alkyl, - (CH2) n-C (O) OR nebo halogen;
R7 znamená vodík, Ci-C6~alkyl, - (CH2) n-C (0) OR', halogen, nitroskupinu nebo heteroaryl který je nesubstituován nebo substituován Ci-C6-alkylem nebo cykloalkylem; a
R8 znamená vodík, Ci-C6-alkyl, -(CH2)n-OH, - (CH2) n-C (0) OR nebo aryl; a • · n je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli;
s vý j imkou
2—[2 — (fenyl) vinyl]-l-methyl-lH-imidazolu,
2—[2 —(fenyl)vinyl-l-ethyl-lH-imidazolu,
2-[2- (4-methylfenyl) vinyl]-l-methyl-lH-imidazolu,
2-[2- (4-chlorfenyl) vinyl]-l-methyl-lH-imidazolu,
2-[2- (2,4-dichlorfenyl) vinyl]-l-methyl-lH-imidazolu,
2—[2 — (4-N,N' -dimethylaminofenyl) vinyl[-l-methyl-lH-imidazolu, 2-[2- (2, 4-dichlorfenyl) vinyl]-lH-imidazolu,
2-[2- (fenyl) vinyl]-4,5-dimethyl-lH-imidazolu,
2-[2- (3-methoxyfenyl) vinyl]-l-methyl-5-nitro-lH-imidazolu,
2—[2 — (fenyl) vinyl]-lH-imidazolu, a
2—[2 — (3-methoxyfenyl) vinyl]-l- (2-hydroxyethyl) -5-nitro-lH-imidazolu.
38. Sloučenina podle nároku 37, kde R7 znamená Ci-C6-alkyl nebo - (CH2) n-C (O) OR' .
39. Sloučenina podle nároku 38, která je vybrána ze skupiny, kterou tvoří
4.5- diizopropyl-l-methyl-2-styryl-lH-imidazol,
2-[2-(4-fluorfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-chlorfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-butoxyfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol,
4.5- diizopropyl-2-[2-(4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl)vinyl]-1-methyl-lH-imidazol,
4.5- diizopropyl-2-[2-(4-methoxyfenyl)vinyl]-1-methyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-chlor-3-fluorfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH61
-imidazol,
2-[2-(4-ethoxyfenyl)-vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol,
4.5- diizopropyl-l-methyl-2-[2-(2,3,4-trimethoxyfenyl)vinyl]-1H-imidazol,
2-[2-(2,4-dichlorfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-methyl-lH-imidazol nebo
4.5- diizopropyl-l-methyl-2-(2-p-tolyl-vinyl)-lH-imidazol.
40. Sloučeniny obecného vzorce kde
R1, R2, R3, R4 a R5 znamenají nezávisle navzájem vodík, Ci-C6-alkyl, - (CH2) „-halogen, Ci-C6-alkoxyskupinu, - (CH2) „-NRR',
- (CH2) n-N(R) —C (O) - (Ci-C6) -alkyl, aryl nebo heteroaryl, který je případně nesubstituován nebo je substituován jedním nebo více Ci-C6-alkylovými zbytky;
R a R' znamenají navzájem vodík nebo Ci-C6-alkyl;
R9 znamená Ci-C6-alkyl;
R10 znamená halogen
R11 znamená vodík nebo Ci-C6-alkyl; a n j e 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli;
41. Sloučenina podle nároku 40, kterou je
4-brom-1-methy1-5-styryl-ΙΗ-imidazol.
• ·
42. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I-A a I-B, jako jsou definovány v nárocích 21 až 41 a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že zahrnuj e
a) reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou obecného vzorce
B-X III kde X znamená halogen nebo trifluormethansulfonyl a
R1 až R5 mají význam uvedený v nároku 1, za získání sloučeniny obecného vzorce I-A v případě, že A znamená -C=C- a B má významy uvedené v nároku 24;
nebo za získání sloučeniny obecného vzorce I-B v případě, že A znamená -HC=CH- a B je kde
R6 znamená vodík, Ci-C6-alkyl, - (CH2) n-C (0) OR nebo halogen;
R7 znamená vodík, Ci-C6-alkyl, - (CH2) n-C (0) OR', halogen, nitroskupinu nebo heteroaryl, který je nesubstituován nebo je substituován Ci-C6-alkylem nebo cykloalkylem;
R8 znamená vodík, Ci-C6-alkyl, -(CH2)n-OH, - (CH2) n-C (O) OR' ' nebo aryl;
« · - - ** · * · 1 • .... ,, • · · · · · ' • · * · ····· « «···· · · » > * *··*·R9 znamená Ci-C6-alkyl;
R10 znamená halogen; a
R11 znamená vodík nebo Ci-C6-alkyl;
n je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
a je-li to žádoucí, provede se konverze sloučenin obecného vzorce I-A nebo I-B na farmaceuticky přijatelné soli;
nebo
b) reakci sloučeniny obecného vzorce
IV kde X1 znamená halogen se sloučeninou obecného vzorce
Β—Λ V '0 za získání sloučeniny obecného vzorce
B
I-B kde R1 až R5 mají významy uvedené v nároku 1 a B znamená
Bl) nebo B2) • « · · · · kde
R6 znamená vodík, Ci-C6-alkyl, - (CH2) n _C (0) OR nebo halogen;
R7 znamená vodík, Ci-C6-alkyl, - (CH2) n-C (0) OR', halogen, nitroskupinu nebo heteroaryl, který je nesubstituován nebo je substituován Ci-C6~alkylem nebo cykloalkylem;
R8 znamená vodík, Ci-C5-alkyl, -(CH2)n_OH, - (CH2) n-C (0) OR' ' nebo aryl;
R9 znamená Ci-C6-alkyl;
R10 znamená halogen; a
R11 znamená vodík nebo Ci-C6-alkyl;
n jeO, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
a je-li to žádoucí, provede se konverze sloučeniny obecného vzorce I-B na farmaceuticky přijatelnou sůl.
43. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 24 až 41, připravená postupem podle nároku 42.
44. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 24 až 41 a farmaceuticky přijatelné excipienty pro léčbu nebo prevenci chorob zprostředkovaných receptorem mGluR5.
45. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 24 až 41 a rovněž její farmaceuticky přijatelná sůl pro léčbu nebo prevenci nemocí.
Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 24 až 41 a rovněž její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci chorob zprostředkovaných receptorem mGluR5.
CZ20031795A 2000-12-04 2001-11-26 Fenylethenylové nebo fenylethynylové deriváty jako antagonisté glutamátového receptoru CZ20031795A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00126615 2000-12-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031795A3 true CZ20031795A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=8170567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031795A CZ20031795A3 (cs) 2000-12-04 2001-11-26 Fenylethenylové nebo fenylethynylové deriváty jako antagonisté glutamátového receptoru

Country Status (32)

Country Link
US (4) US6706707B2 (cs)
EP (1) EP1349839B8 (cs)
JP (2) JP4077317B2 (cs)
KR (1) KR100515549B1 (cs)
CN (1) CN1257894C (cs)
AR (1) AR035401A1 (cs)
AT (1) ATE288898T1 (cs)
AU (2) AU2002229567B2 (cs)
BG (1) BG107877A (cs)
BR (1) BR0115871A (cs)
CA (1) CA2430696C (cs)
CZ (1) CZ20031795A3 (cs)
DE (1) DE60108900T2 (cs)
DK (1) DK1349839T3 (cs)
EC (1) ECSP034640A (cs)
ES (1) ES2248410T3 (cs)
HK (1) HK1063318A1 (cs)
HR (1) HRP20030429A2 (cs)
HU (1) HUP0400570A3 (cs)
IL (2) IL155999A0 (cs)
MA (1) MA26971A1 (cs)
MX (1) MXPA03004862A (cs)
NO (1) NO324326B1 (cs)
NZ (1) NZ525917A (cs)
PL (1) PL366222A1 (cs)
PT (1) PT1349839E (cs)
RS (1) RS43903A (cs)
RU (1) RU2284323C9 (cs)
SI (1) SI1349839T1 (cs)
SK (1) SK8402003A3 (cs)
WO (1) WO2002046166A1 (cs)
ZA (1) ZA200303870B (cs)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0128996D0 (en) 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2004014881A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astra Zeneca Ab '1,2,4'oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
EP1581525A2 (en) * 2002-08-09 2005-10-05 AstraZeneca AB Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
EP1536790A2 (en) * 2002-08-09 2005-06-08 AstraZeneca AB Oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
ITMI20030151A1 (it) * 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
EP2028180A1 (en) 2003-03-04 2009-02-25 ADDEX Pharma S.A. Novel aminopyridine derivatives as mGluR5 antagonists
RU2333200C2 (ru) 2003-03-07 2008-09-10 Астеллас Фарма Инк. Азотсодержащие гетероциклические производные, содержащие 2,6-дизамещенный стирил
TWI292318B (en) 2003-03-10 2008-01-11 Hoffmann La Roche Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
AU2004226450A1 (en) 2003-03-26 2004-10-14 Merck & Co. Inc. Benzamide modulators of metabotropic glutamate receptors
US7531529B2 (en) 2003-06-05 2009-05-12 Roche Palo Alto Llc Imidazole derivatives
UA80888C2 (en) * 2003-06-05 2007-11-12 Hoffmann La Roche Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists
MXPA05013233A (es) * 2003-06-12 2006-03-09 Hoffmann La Roche Derivados de imidazol heteroaril-substituidos como antagonistas del receptor de glutamato.
ATE445399T1 (de) 2004-03-22 2009-10-15 Lilly Co Eli Pyridyl-derivate und ihre verwendung als mglu5- rezeptorantagonisten
KR101128065B1 (ko) 2004-05-26 2012-04-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신나미드 화합물
EP1756086B1 (en) * 2004-06-01 2008-06-04 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyridin-4-yl-ethynyl-imidazoles and pyrazoles as mglu5 receptor antagonists
JP4690395B2 (ja) 2004-06-01 2011-06-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｍＧｌｕ５レセプターアンタゴニストとしてのピリジン−４−エチニル−イミダゾール及びピラゾール
GB0413605D0 (en) * 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
DE102004044884A1 (de) * 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
AU2005297966B2 (en) 2004-10-26 2010-12-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Amorphous object of cinnamide compound
AU2005322173A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-06 Astrazeneca Ab Pyrazolone compounds as metabotropic glutamate receptor agonists for the treatment of neurological and psychiatric disorders
RU2412943C2 (ru) 2005-03-23 2011-02-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ АЦЕТИЛЕНИЛ-ПИРАЗОЛО-ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGluR2
GB0508319D0 (en) 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2007058304A1 (ja) * 2005-11-18 2007-05-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド化合物の塩またはそれらの溶媒和物
WO2007058305A1 (ja) * 2005-11-18 2007-05-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド誘導体の製造方法
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
NZ568050A (en) * 2005-11-24 2010-09-30 Eisai R&D Man Co Ltd Morpholine type cinnamide compound
CA2632561C (en) * 2005-12-19 2015-01-27 The University Of Liverpool Substituted propofol derivatives as analgesics
DE102005062985A1 (de) * 2005-12-28 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte bis(hetero)aromatische N-Ethylpropiolamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AR059955A1 (es) * 2006-03-09 2008-05-14 Eisai R&D Man Co Ltd Compuestos policiclicos no peptidicos, medicamentos que los contienen, y usos para prevenir o tratar enfermedades causadas por la produccion de beta amiloide
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
DE102006011574A1 (de) 2006-03-10 2007-10-31 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[2,1-b]thiazol-Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
SA07280403B1 (ar) * 2006-07-28 2010-12-01 إيساي أر أند دي منجمنت كو. ليمتد ملح رباعي لمركب سيناميد
AU2007336369B2 (en) 2006-12-21 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Polymorphs of a mGluR5 receptor antagonist
TW200848054A (en) 2007-02-28 2008-12-16 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic oxomorpholine derivatives
JPWO2008140111A1 (ja) * 2007-05-16 2010-08-05 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド誘導体のワンポット製造方法
US7935815B2 (en) 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
MX2010002098A (es) 2007-08-31 2010-03-30 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto policiclico.
CA2712095A1 (en) * 2008-01-28 2009-08-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystalline cinnamide compounds or salts thereof
US8323805B2 (en) 2009-06-04 2012-12-04 Nitto Denko Corporation Emissive aryl-heteroaryl acetylenes
US8334287B2 (en) 2009-07-17 2012-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazoles
JPWO2012015024A1 (ja) * 2010-07-29 2013-09-12 大正製薬株式会社 エチニル−ピラゾール誘導体
HUE040156T2 (hu) 2010-11-05 2019-02-28 Oat Agrio Co Ltd Etinilfenilamidinvegyület vagy sója, eljárás azok elõállítására, és fungicid mezõgazdasági és kertészeti alkalmazásra
WO2012172093A1 (en) * 2011-06-17 2012-12-20 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Dihydroindolizine derivate as metabotropic glutamate receptor modulators
KR101291037B1 (ko) * 2011-10-12 2013-08-01 사회복지법인 삼성생명공익재단 레스베라트롤 유도체와 스티릴-오각형 방향족 화합물 및 이들의 베타-아밀로이드 플라그에 대한 결합제 및 진단영상제의 용도
US10941132B2 (en) 2016-01-05 2021-03-09 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Pyrazole derivatives
EP3440054B1 (en) * 2016-04-06 2021-12-01 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Pyrrole derivatives useful as mglur5 modulators
EP3568395A1 (de) 2017-01-10 2019-11-20 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2019025931A1 (en) 2017-07-31 2019-02-07 Novartis Ag USE OF A MUSSEL FOR REDUCING THE USE OF COCAINE OR FOR PREVENTING A RECHUTE IN THE USE OF COCAINE
JP2023504177A (ja) * 2019-12-02 2023-02-01 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー アルキニル－（ヘテロアリール）－カルボキサミドｈｃｎ１阻害剤

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3303199A (en) 1963-07-15 1967-02-07 Geigy Chem Corp Certain imidazolone derivatives and process for making same
US3341548A (en) 1964-04-29 1967-09-12 Hoffmann La Roche Nitroimidazoles and their preparation
DE2035905A1 (de) * 1970-07-20 1972-02-03 Chemische Fabrik Stockhausen & Cie.,4150Krefeld Imidazolverbindungen und deren Herstellungsverfahren
CA1174673A (en) 1981-02-27 1984-09-18 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
US4711962A (en) 1984-10-18 1987-12-08 Stauffer Chemical Company Process for selective preparation of ratios of isomers formed on N-substitution of asymmetric imidazoles
HU217958B (hu) 1989-06-30 2000-05-28 E. I. Du Pont De Nemours And Co. Helyettesített imidazolszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US5821937A (en) * 1996-02-23 1998-10-13 Netsuite Development, L.P. Computer method for updating a network design
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
CA2297732C (en) * 1997-08-14 2008-04-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic vinylethers against neurological disorders
US6377987B1 (en) * 1999-04-30 2002-04-23 Cisco Technology, Inc. Mechanism for determining actual physical topology of network based on gathered configuration information representing true neighboring devices
CA2383524C (en) * 1999-08-31 2010-09-28 Merck & Co., Inc. Thiazolyl alkynyl compounds and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP1349839B8 (en) 2005-06-22
US20020128263A1 (en) 2002-09-12
CA2430696A1 (en) 2002-06-13
KR20040025878A (ko) 2004-03-26
NO324326B1 (no) 2007-09-24
BG107877A (bg) 2004-02-27
JP2008169206A (ja) 2008-07-24
PT1349839E (pt) 2005-05-31
US6927232B2 (en) 2005-08-09
EP1349839B1 (en) 2005-02-09
US20050131043A1 (en) 2005-06-16
US20030225070A1 (en) 2003-12-04
JP4077317B2 (ja) 2008-04-16
US20030208082A1 (en) 2003-11-06
NO20032503D0 (no) 2003-06-03
RU2284323C2 (ru) 2006-09-27
CN1478080A (zh) 2004-02-25
KR100515549B1 (ko) 2005-09-20
HUP0400570A3 (en) 2004-09-28
US6972299B2 (en) 2005-12-06
NZ525917A (en) 2005-11-25
SK8402003A3 (en) 2004-04-06
AU2956702A (en) 2002-06-18
AU2002229567B2 (en) 2007-09-06
ES2248410T3 (es) 2006-03-16
EP1349839A1 (en) 2003-10-08
BR0115871A (pt) 2003-10-28
AR035401A1 (es) 2004-05-26
ZA200303870B (en) 2004-08-19
CA2430696C (en) 2009-01-27
HK1063318A1 (en) 2004-12-24
RS43903A (en) 2006-12-15
DE60108900D1 (en) 2005-03-17
IL155999A (en) 2009-09-01
MA26971A1 (fr) 2004-12-20
DK1349839T3 (da) 2005-06-06
CN1257894C (zh) 2006-05-31
NO20032503L (no) 2003-06-03
HRP20030429A2 (en) 2005-04-30
IL155999A0 (en) 2003-12-23
MXPA03004862A (es) 2005-02-14
PL366222A1 (en) 2005-01-24
JP2004520292A (ja) 2004-07-08
ATE288898T1 (de) 2005-02-15
DE60108900T2 (de) 2006-01-12
RU2284323C9 (ru) 2007-01-20
HUP0400570A2 (hu) 2004-06-28
WO2002046166A1 (en) 2002-06-13
ECSP034640A (es) 2003-07-25
US6706707B2 (en) 2004-03-16
SI1349839T1 (cs) 2005-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031795A3 (cs) Fenylethenylové nebo fenylethynylové deriváty jako antagonisté glutamátového receptoru
AU2002229567A1 (en) Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists
JP3593031B2 (ja) 神経学的障害に対する複素環式ビニルエーテル
JP5798157B2 (ja) 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
CN102186475B (zh) 新抑制剂
JP2002540155A (ja) アリール置換ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールおよびピロール、ならびにそれらの使用
ZA200201485B (en) N-Heterocyclic derivatives as NOS inhibitors.
JP4740116B2 (ja) 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト
FR2722190A1 (fr) Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant
KR20060123739A (ko) 나트륨 채널 차단제로서의 치환된 트리아졸
JP4833832B2 (ja) ピラゾール化合物
JP4098095B2 (ja) ４−アミノピリミジン誘導体
JP2003519688A (ja) イミダゾール誘導体
MXPA06011243A (en) Therapeutic agents