SK287525B6

SK287525B6 - Farmaceutická formulácia s riadeným uvoľňovaním

Info

Publication number: SK287525B6
Application number: SK1197-2001A
Authority: SK
Inventors: TEMELJOTOV Darja FER�EJ; Milojka Mohar; Mateja Salobir; Ljubomira Barbara Rebi�; Marko Opresnik
Original assignee: Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemi�Nih Izdelkov, D. D.
Priority date: 1999-02-19
Filing date: 2000-02-17
Publication date: 2011-01-04
Also published as: PL350419A1; PL196665B1; EE200100433A; HRP20010684B1; WO2000048607A1; PT1150686E; BG105914A; BG65324B1; TR200102396T2; DE60017361D1; SK11972001A3; EE05422B1; DK1150686T3; SI20150A; ES2235834T3; CY1107454T1; ATE286736T1; DE60017361T2; AU776912B2; CZ302781B6

Abstract

Opisuje sa perorálna farmaceutická formulácia na riadené uvoľňovanie klaritromycínu alebo jeho derivátov, ktoré je umožnené kombinovanou matricou zloženou z mastnej a hydrofilnej zložky, ku ktorým môže byť pridané povrchovo aktívne činidlo a pH modulátor, ak sa požaduje ďalší vplyv na profil uvoľňovania účinnej látky.

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález patrí do odboru farmaceutickej technológie a zaoberá sa makrolidovým antibiotikom klaritromycínom a jeho derivátmi. V užšom zmysle sa predkladaný vynález zaoberá perorálnou farmaceutickou formuláciou na riadené uvoľňovanie klaritromycínu alebo jeho derivátov, ktoré je umožnené kombinovanou matricou skladajúcou sa z mastnej a hydrofilnej zložky, ku ktorým môže byť pridané povrchovo aktívne činidlo a pH modulátor, ak sa požaduje ďalší vplyv na profil uvoľňovania účinnej látky.

Doterajší stav techniky

Klaritromycín je mierne alkalické, vo vode prakticky nerozpustné a voči kyselinám citlivé makrolidové antibiotikum. Jeho rozpustnosť klesá s rastúcou teplotou a rastúcim pH. Denná dávka dosahujúca hodnotu 500 mg musí byť vložená do relatívne malej matrice, pretože tabletka by nemala byť príliš veľká na prehítanie, čo ponecháva len relatívne malý priestor na optimalizáciu biofarmaceutických a fyzikálno-technologických vlastností formulácie. Dôsledkom je, že pri príprave tabletky na 24 hodín čelíme problému veľkej dávky zle rozpustnej účinnej látky, pri súčasnej potrebe zaistiť opakovateľné a od pH nezávislé uvoľňovanie klaritromycínu podľa špecificky zvoleného optimálneho časového rozvrhu.

Komerčne dostupná perorálna formulácia klaritromycínu s predĺženým uvoľňovaním obsahuje alginátovú matricu, ktorá je známa svojou vysokou závislosťou uvoľňovania účinnej látky na pH, pričom technológia jej prípravy zahŕňa, okrem iného, časovo náročné a nákladné spôsoby granulácie za vlhka, sušenia a preosievania, a ktorá často taktiež má nereprodukovateľné rozpustné profily pri rozdielnych várkach a spomaľovanie rozpúšťania v dôsledku času.

Predkladaný vynález je teda založený na potrebe nájdenia jednoduchej, účinnej a od pH nezávislej formulácie, ktorá bude reprodukovateľné uvoľňovať klaritromycín počas 24 hodín, čím sa minimalizujú subjektívne vplyvy u každého jednotlivého pacienta. Rýchlosť uvoľňovania musí zaistiť optimálne koncentrácie účinnej látky v krvi tak, aby sa dosiahli liečebné účinky počas dlhšieho časového obdobia.

Klaritromycín je semisyntetické antibiotikum vzniknuté metyláciou erytromycínu v laktónovej polohe C6. Jeho syntéza bola opísaná v patentoch US č. 4,331,B03 a 4,672,109. Pôsobí na grampozitívne baktérie a používa sa klinicky kvôli svojmu širokému spektru antimikrobiálnej aktivity. Na trhu je dostupná vo forme poťahovaných tabliet, suspenzií a tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Rôzne (per)orálne formulácie s klaritromycínom sú opísané tiež v nasledujúcej patentovej literatúre:

Patent JP č. 85/163,823 opisuje orálne liečivo obsahujúce klaritromycín, kyselinu citrónovú, ktorá zvyšuje absorpciu antibiotika v tráviacom trakte, dezintegračné činidlá, nosiče a lubrikanty.

Odvolaná patentová prihláška EP č. 277,042 opisuje orálnu farmaceutickú formuláciu so zlepšenou chuťou, s poťahom vyrobeným zo zvláštnych polymérov (predovšetkým polyvinylacetál dietylaminoacetátu - AEA) rozpustných v žalúdočných šťavách a so stredným priemerom častíc menším ako 60 pm.

Patent US č. 4,808,411 opisuje formuláciu s erytromycínom alebo jeho derivátmi a karbomérom, prípadne vo forme častíc iónového komplexu, potiahnutú polymérom, pričom častice môžu byť suspendované v kvapalnom nosiči.

Patent JP č. 89/42,625 opisuje prípravu filmom potiahnutých mikrogranúl liečiva s oneskoreným účinkom, ktoré obsahuje okrem klaritromycínu aj AEA a vodu.

Odvolaná patentová prihláška EP č. 302,370 a patentová prihláška WO č. 90/08,537 opisujú zlepšené (per)orálne formulácie (olejovité roztoky, suspenzie, emulzie) erytromycínu a jeho derivátov určených na plnenie dojemných želatínových kapsúl s N-metylpyrolidónom.

Patent EP č. 420,992 opisuje proces výroby chuťovo maskovanej orálnej formulácie zahŕňajúci sprejovanie suspenzie liečiva do studeného vodného roztoku AEA.

Patent US 5,017,383 opisuje spôsob výroby jemne potiahnutej farmaceutickej formulácie zahŕňajúci miešanie zmrazených častíc kvapalného média s liečivom a poťahovanie vo forme jemného prášku uľpievajúceho na povrchu častíc.

Patenty US 5,599,556 a 5,609,909 opisujú maskovanie chuti enkapsulovaných klaritromycínových častíc s prolamínovými poťahmi pred prípravou suspenzie.

Patentová prihláška WO č. 96/34,628 opisuje formuláciu s maskovanou chuťou na orálne podávanie (predovšetkým suchý sirup) obsahujúcu liečivo s nepríjemnou chuťou, vysokomolekulový polymér rozpustný v žalúdku (výhodne AEA alebo Eudragid E) a monoglycerid s nízkym bodom topenia (výhodne glycerylmonostearát) v stabilnej /3-kryštalickej forme (premena z metastabilnej α-formy trepaním pri zvýšenej teplote) a tiež opisuje spôsob maskovania chuti.

Patentová prihláška WO č. 97/16,174 opisuje proces vodnej granulácie makrolidového antibiotika s karbomérom (akrylovým polymérom).

Patent US 5,705,190 opisuje pevnú orálnu farmaceutickú formuláciu s riadeným uvoľňovaním obsahujúcu liečivo zle rozpustné vo vode, vo vode rozpustnú alginátovú soľ, komplexnú soľ kyseliny algínovej s kovovým katiónom a organickú karboxylovú kyselinu uľahčujúcu rozpustenie liečiva.

Patent US 5,707,646 opisuje formuláciu na orálne podávanie (predovšetkým suchý sirup) obsahujúcu liečivo s nepríjemnou chuťou, funkčný polymér (výhodne AEA a/alebo Eudragid E) v látke s teplotou topenia 40 - 120 °C, cukrový alkohol (napr. sorbitol) a zásaditý oxid (výhodne MgO).

Patentová prihláška WO č. 98/46,239 opisuje farmaceutickú formuláciu s predĺženým účinkom obsahujúcu derivát erytromycínu a hydrofilný, vo vode rozpustný polymér, majúcu pri orálnom podávaní zlepšený chuťový profil a menej gastrointestinálnych vedľajších účinkov v porovnaní s bežnou formuláciou, a technológia prípravy zahŕňa, okrem iného, procesy granulácie za vlhka, sušenie, preosievame a mletie.

V patentovej a inej literatúre z tohto odboru je teda možné nájsť množstvo publikácií opisujúcich zloženie a prípravu rôznych formulácií s klaritromycínom, ale nebol nájdený žiadny literárny zdroj, ktorý by opisoval takto jednoduchý spôsob prípravy klaritromycínovej formulácie s riadeným uvoľňovaním, umožňujúcej zvolený a od pH-nezávislý uvoľňovací profil účinnej látky počas 24 hodín.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je nová matrica na riadené uvoľňovanie klaritromycínu alebo jeho derivátov, ktorá obsahuje zmes mastnej, vo vode nerozpustnej zložky, ktorá je hlavným nosičom trvalého uvoľňovania, a hydrofilnej zložky, ktorá vo vodnom prostredí napučiava, gélovatie alebo hustne, čím vytvára viskóznu vrstvu, cez ktorú difunduje solubilizovaná, rozpustená účinná látka, čím ovplyvňuje štruktúru a konzistenciu celej matrice.

K tejto základnej matrici sa môže pridať zvlhčovadlo, povrchovo aktívne činidlo, ktoré zmäkčuje matricu, spája spolu oba typy zložiek a prispieva k ľahšej solubilizácii účinnej látky. Výsledkom je matricový systém, ktorý pomocou kombinovaného mechanizmu erózie tablety a difúzie uvoľňuje solubilizovanú a/alebo rozpustenú účinnú látku cez viskóznu vrstvu.

Aby bolo možné dodatočne ovplyvniť profil uvoľňovania účinnej látky, môže sa k matrici prípadne pridať pH modulátor, ktorým je alkalická látka, napr. fosfátový tlmivý roztok, ovplyvňujúci podiel uvoľnenej účinnej látky v žalúdku vzhľadom na črevo, alebo znižujúci vplyv aktuálnej úrovne kyslosti v ktorejkoľvek konkrétnej časti zažívacieho traktu.

Medzi mastné zložky na použitie v príkladoch predkladaného vynálezu sú vhodnými triglyceridy vyšších nasýtených mastných kyselín, ako je kyselina palmitová, stearová a behénová, výhodne glycerylbehenát, hydrogenované oleje (napr. rastlinné oleje alebo ricínový olej), kamaubský vosk a podobne. Obsah mastných zložiek matrice tvorí asi 10 - 36 % hmotnosti tablety.

Glycerylbehenát je lipidová látka, najčastejšie používaná ako lubrikant, s tou ďalšou výhodnou vlastnosťou, že vo vyšších koncentráciách predlžuje uvoľňovanie účinných látok. Chemicky je to zmes glycerylesterov kyseliny behénovej/dokozánovej (C₂₂) s nízkym obsahom monobehenátu a bodom topenia 69 - 74 °C.

Ako hydrofílná zložka sú zvolené látky, ktoré zvyšujú viskozitu mikroprostredia, sú suspendovateľné, stabilizujú aktuálnu viskóznu vrstvu a môžu mať tiež schopnosť zmäkčiť mastné zložky matrice. Vhodnými látkami sú alkylom substituované étery celulózy, výhodne hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), výhodnejšie HPMC s nízkou viskozitou, mastné alkoholy (napr. cetyl, stearyl, cetostearyl alkoholy), polysacharidy (napr. xantánová guma, guarová guma, akácia), adsorbenty s veľkým špecifickým povrchom (napr. Mg-Al-silikáty) a pod. Obsah hydrofílnej zložky matrice je približne 5 až 18 % hmotnosti tablety.

HPMC je éter celulózy, obvykle používaný na zvýšenie viskozity prostredia, ktorý však tiež súčasne ovplyvňuje rýchlosť uvoľňovania účinných látok. Používaný kde nízko viskózne typy HPMC s viskozitami (nominálne pre 2 % vodný roztok pri 20 °C) do 40 cP a Mn do 20 000 (stanovené metódou osmotických tlakov).

Zistilo sa, že kombináciou glycerylbehenátu a HPMC sa získa matrica výnimočne účinná na predĺženie a riadenie uvoľňovania účinnej látky, pretože v kontakte s vodným prostredím (tiež v žalúdku) napučí a tým uvoľní lipidovú (glycerylbehenátovú) štruktúru a umožní uvoľnenie klaritromycínu difúziou cez viskóznu vrstvu za súčasnej erózie matrice, t. j. tablety. Pomer medzi lipofilnými a hydrofilnými zložkami môže byť medzi 2 : 1 až 10 : 1.

Z povrchovo aktívnych činidiel sa môžu použiť aniónové, napr. dokusát sodný, laurylsulfát sodný, a neiónové. Obsah povrchovo aktívneho činidla je približne 0,5 - 3 % hmotnosti tablety.

Dokusát sodný je aniónové povrchovo aktívne činidlo, ktoré v danej kombinácií prispieva k rovnomernejšiemu zvlhčovaniu lipidovej štruktúry a tým uľahčuje hydratáciu a napučiavanie matrice a umožňuje reprodukovateľnú difúziu klaritromycínu z matrice.

Tablety s klaritromycínom môžu byť tiež poťahované, napr. suspenziou na báze zmesi HPMC a hydroxypropylcelulózy (HPC), pomocou bežných procesov, alebo sa uvoľňovací profil klaritromycínu moduluje použitím kyselinovzdorných povlakov, ako je HPMC-ftalát.

Vynikajúcou vlastnosťou formulácie podľa predkladaného vynálezu v porovnaní s doterajším stavom techniky je jednoduchá technológia prípravy, pretože všetky prísady sa pri laboratórnej teplote len homogénne zmiešajú, preosejú a priamo stlačia do tabliet, takže nie je nutná voda ani akékoľvek iné rozpúšťadlá.

Dôležitou technologickou výhodou prostriedku podľa predkladaného vynálezu je tiež skutočnosť, že nie je potrebné pridávať ďalšie lubrikanty, pretože samotný glycerylbehenát, ako nosič riadeného uvoľňovania, má dobré lubrikačné vlastnosti.

Rýchlosti rozpúšťania klaritromycínu in vitro z dvoch vzoriek matrice s riadeným uvoľňovaním počas 24 hodín sa merali pri teplote 37 °C, počas prvej hodiny pri pH = 3,0 a počas ďalších 23 hodín pri pH = 6,8. Výsledky sú uvedené na obr. 1 a 2.

Nasledujúce príklady ilustrujú vynález, ale neobmedzujú ho.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Zloženie jednej tablety: klaritromycín glycerylbehenát (Compritol 888) HPMC (E50-LV P) laktóza

500 mg

300 mg

150 mg

Test rozpúšťania:

Profil rozpúšťania je znázornený na obr. 1.

Príklad 2

Zloženie bolo rovnaké ako v príklade 1, len namiesto 34,5 g laktózy sa použilo rovnaké množstvo dokusátu sodného.

Príklad 3

Zloženie jednej tablety: klaritromycín glycerylbehenát (Compritol 888) HPMC (E50-LV P)

Laktóza

NaH₂PO₄

Na₂HPO₄dokusát sodný

500 mg

350 mg

150 mg

131,905 mg

49,538 mg

2,607 mg

5,95 mg

Test rozpúšťania:

Profil rozpúšťania je znázornený na obr. 2.

Príklad 4
Zloženie jednej tablety:
Klaritromycín	500 mg
glycerylbehenát (Compritol 888)	350 mg
HPMC (E15-LV P)	150 mg
polyvinylpyrolidón (K25)	60 mg
mikrokryštalická celulóza	40 mg
kyselina stearová	15 mg
SiO₂ (Aerosil 200)	5 mg
mastenec	5 mg
stearát vápenatý	25 mg

Príklad 5

Zloženie jednej tablety:

klaritromycín 500 mg glycerylbehenát (Compritol 888) 350 mg

HPMC (E50-LV P)	150 mg
polyvinylpyrolidón (K25)	60 mg
mikrokryštalická celulóza	40 mg
kyselina stearová	15 mg
SiO₂ (Aerosil 200)	5 mg
mastenec	5 mg
stearát vápenatý	25 mg

Príklad 6

Zloženie tabletky bolo rovnaké ako v príkladoch 1 - 5, len na tabletu sa aplikoval aj kyselinovzdorný poťah s nasledujúcim zložením:

HPMC-ftalát

Trietylcitrát žltý pigment (Fe-oxid) TiO₂

Mastenec

28,75 mg

2,875 mg

0,822 mg

0,514 mg

4,039 mg

PATENTOVÉ NÁROKY tý tý tý

Claims

4,039 mg

PATENTOVÉ NÁROKY tý tý tý že navyše k uvedeným že navyše k uvedeným že navyše k uvedeným

1. Farmaceutická formulácia s riadeným uvoľňovaním na perorálnu jednorazovú dennú dávku, vyznačujúca sa tým, že obsahuje klaritromycín alebo jeho deriváty a zmes mastnej a hydrofilnej zložky.
2. Farmaceutická formulácia podľa nároku 1, v y z zložkám obsahuje povrchovo aktívne činidlo.
3. Farmaceutická formulácia podľa nároku 1, v y z zložkám obsahuje pH modulátor.
4. Farmaceutická formulácia podľa nároku 1, v y z zložkám obsahuje ďalšie farmaceutický prijateľné prísady.
5. Farmaceutická formulácia podľa nároku 1,vyznačujúca glycerylbehenát.
6. Farmaceutická formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca je hydroxypropylmetylcelulóza s viskozitou do 40 cP.
7. Farmaceutická formulácia podľa nároku 6, vyznačujúca celulóza má viskozitu približne 15 cP.
8. Farmaceutická formulácia podľa nároku 2, vyznačujúca činidlom je dokusát sodný.
9. Farmaceutická formulácia podľa nároku 3,vyznačujúca fosfátový pufor.
10. Farmaceutická formulácia podľa nároku 1,vyznačujúca
11. Farmaceutická formulácia podľa nároku 10, vyznačujúca tá.

t ý m , že mastnou zložkou je t ý m , že hydrofilnou zložkou t ý m , že hydroxypropylmetylt ý m , že povrchovo aktívnym t ý m , že pH modulátorom je t ý m , že je vo forme tablety, t ý m , že tableta je potiahnu-
12. Farmaceutická formulácia podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že na tablete je aplikovaný kyselinovzdorný povlak.
13. Spôsob prípravy farmaceutickej formulácie podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa homogénne miešanie, preosievame a priame stlačenie do tabliet bez použitia rozpúšťadiel.
14. Farmaceutická formulácia podľa nárokov 1 až 12 na použitie na liečenie a profylaxiu bakteriálnych infekcií.

2 výkresy