BG105914A

BG105914A - Пряко свиваема матрица за контролирано освобождаване на единични дневни дози на кларитромицин

Info

Publication number: BG105914A
Application number: BG105914A
Authority: BG
Inventors: Darja TEMELJOTOV; Milojka Mohar; Mateja Salobir; Ljubomira Barbara Rebic; Marko Opresnik
Original assignee: Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D
Priority date: 1999-02-19
Filing date: 2001-09-19
Publication date: 2002-05-31
Also published as: PL350419A1; PL196665B1; EE200100433A; HRP20010684B1; WO2000048607A1; PT1150686E; BG65324B1; TR200102396T2; DE60017361D1; SK11972001A3; EE05422B1; DK1150686T3; SI20150A; ES2235834T3; CY1107454T1; ATE286736T1; DE60017361T2; AU776912B2; CZ302781B6; YU59201A

Abstract

Изобретението се отнася до фармацевтична форма законтролирано освобождаване на кларитромицин или негови производни. Създадена е нова комбинирана матрица, съдържаща мастен и хидрофилен компонент, къмкоято може да се добавят повърхностно активно вещество и рН модулатор за допълнително въздействие върху профила на освобождаване на активното вещество.

Description

Настоящото изобретение принадлежи към областта на фармацевтичната технология и се занимава с макролидния антибиотик кларитромицин и негови производни.

В тесен смисъл настоящото изобретение се занимава с нова перорална фармацевтична формулировка за контролирано освобождаване на кларитромицин или негови производни, даващо възможност чрез нова комбинирана матрица, състояща се от мастен и хидрофилен компонент, към който могат да бъдат добавени повърхностно-активно вещество и pH-модулатор когато е желателно допълнително въздействие върху профила на освобождаване на активното вещество.

фон на изобретението

Кларитромицинът е слабо алкален, практически водонеразтворим и киселинно-чувствителен макролиден антибиотик. Неговата разтворимост намалява с увеличаване на температурата и увеличаване на pH. Дневната доза възлиза на 500 mg включени в относително малка матрица, тъй като таблетката не трябва да бъде твърде голяма за гълтане, така се достига само до относително тясно място за оптимизиране на биофармацевтичните и физико-технологични свойства на формулировката. Следователно, при приготвянето на 24-часова таблетка се обръщаме с лице към проблема за висока доза на слабо разтворимо активно вещество и в същото време необходимостта да се осигури повторно и рНнезависимо освобождаване на кларитромицин в съответствие със специфично избран оптимален временен режим.

Търговски достъпната перорална формулировка на кларитромицин с удължено освобождаване съдържа алгинатна матрица, която е известна с нейната голяма зависимост от pH при освобождаване на активното вещество, на която технологичното приготвяне включва, inter alia, изразходване на време и скъпи процеси за мокро гранулиране, сушене и пресяване и която често също проявява неповторяеми профили на разтваряне между различни серии и забавяне хода на разтварянето дължащо се на стареене.

Така настоящото изобретение се базира на необходимостта да се намери проста, ефикасна и рН-независима формулировка, която повтаряемо да освобождава кларитромицин на 24 часа, като чрез това да сведе до минимум субективните въздействия с всеки един пациент. Степента на освобождаване осигурява оптимални концентрации от активното вещество в кръвта по такъв начцн, че да се постигнат терапевтични ефекти за по-дълъг период от време.

Предварително ниво на техниката

Кларитромицинът е полусинтетичен антибиотик образуван чрез метилиране на еритромицин при лактонова позиция С6. Неговата синтеза е описана в US патенти 4,331,803 и 4,672,109. Той действа върху грам-положителни бактерии и се използва клинично, което се дължи на широкия спектър от антимикробна активност. На пазара той присъства под формата на полирани таблетки, суспензия и таблетки с удължено освобождаване.

Различни (пер)орални формулировки с кларитромицин също са описани в следната патентна литература:

Патент JP 85/163,823 описва орално лекарство съдържащо кларитромицин и лимонена киселина увеличаваща абсорбцията на антибиотика в храносмилателния тракт, раздробяващи вещества, носители и мазилни вещества.

Оттеглено патентно описание ЕР No. 277,042 Описва орална фармацевтична формулировка с подобрен вкус, с покритие направено от специални полимери (особено поливинилацетал диетиламиноацетат - АЕА) разтворими в стомашен сок и със среден диаметър на частиците под 60 цт.

Патент US 4,808,411 описва формулировка с еритромицин или негови производни и карбомер, по избор под формата на частици на йонен комплекс, покрити с полимер, при което частиците могат да бъдат суспендирани в течен носител.

Патент JP 89/42,625 описва приготвянето на покрити с тънък слой микрогранули от лекарство с доказано действие, което в допълнение на кларитромицина, също съдържа АЕА и вода.

Оттеглено патентно описание ЕР No. 302,370 и патентно описание WO No. 90/08,537 описва подобрени (пер)орални формулировки (маслообразен разтвор, суспензия, емулсия) на еритромицин и негови производни за пълнене в меки желатинови капсули с N-метил-пиролидон.

Патент ЕР 420,992 описва метод за производство на орална формулировка с прикрит вкус включваща разпръскваща суспензия на лекарство в студен воден разтвор на АЕА.

Патент US 5,017,383 описва метод за производство на

финно покрита фармацевтична формулировка включващ смесване на замразени частици на течна среда с лекарство и покритие под формата на фин прах прилепващ към повърхностно-активното вещество на частиците.

Патенти US 5,599,556 и 5,609,909 описват прикриване на вкуса на капсулирани кларитромицинови частици с проламинови покрития преди приготвянето на суспензия.

Патентно описание WO No. 96/34,628 описва

формулировка с прикрит вкус за орално прилагане (специално сух сироп), съдържаща лекарство с неприятен вкус, високо молекулен полимер разтворим в стомаха (за предпочитане АЕА илиЕудражит

Е) и моноглицерид който има ниска точка на топене (за предпочитане глицерил моностеарат) в стабилна β-кристална форма (превръщане от мета стабилна α-форма посредством разклащане при повишена температура) и метод за прикриване на вкуса.

Патентно описание No. 97/16,174 описва метод за водно гранулиране на вакролиден антибиотик с карбомер (акрилов полимер).

.5

Патент US 5,705,190 описва твърда орална формулировка с контролирано освобождаване съдържаща лекарство малко разтворимо във вода, Водо-разтВорима алгинатна сол, комплексна сол на алгинова киселина с метален катион и органична карбоксилна киселина улесняваща разтварянето на лекарството.

Патент US 5,707,646 описва формулировка за орално

прилагане (специално сух сироп) съдържаща неприятно на вкус лекарство, функционален полимер (за предпочитане АЕА и/или еудражит Е) във вещество което има точка на топене 40-120°С; захарен алкохол (напр. сорбитол) и алкален оксид (за npegnonumaHeMgO).

Патентно описание WO No. 98/46,239 описва фармацевтична формулировка с продължително действие съдържаща еритромициново производно и хидрофилен водо-разтворим полимер, показващ, при орално приложение, подобрен вкусов профил и v температурни стомашночревни странични ефекти в сравнение с обикновенната формулировка, технологично приготвяне включващо, inter alia, процеси за мокро гранулиране, сушене, пресяване и смилане.

Така, в патентната и друга литература от тази област могат да бъдат открити многобройни публикации описващи състава и приготвянето на различни формулировки с кларитромицин, но не е открит литературен източник който да описва такъв прост метод за получаването на кларитромицинова формулировка с контролирано освобождаване, даващ възможност за избран и pH-независим профил на освобождаване на активното вещество за повече от 24 часа.

Описание на ново решение с примери

Обектът на изобретението е нова матрица за контролирано освобождаване на кларитромицин или негови производни, която включва смес от мастен, водо-неразтворим компонент съществуващ като главен носител на поддържано освобождаване, и хидрофилен компонент който във водна среда набъбва, образува гел или се сгъстява и образува вискозен слой през който разтвореното, разтопено активно вещество дифундира, така се въздейства на структурата и консистенцията на цялата матрица.

Към тази базова матрица може да бъде добавен умокрящ агент, повърхностно-активно вещество което прави мека матрицата и свързва заедно двата вида компоненти и допринася за по-лесното разтваряне на активното вещество. Резултатът е матрична система която посредством смесен механизъм на ерозия на таблетката и дифузия освобождава разтвореното и/или разтопено активно вещество през вискозния слой.

Вероятно за допълнително въздействие на профила на освобождаване на активното вещество, към матрицата може по желание да бъде добавен pH модулатор, който е алкално вещество, например фосфатен буфер, въздействащ на частта на освободеното активно вещество в стомаха по отношение на червата или намаляващ влиянието на общоприетото ниво на киселинност във всяка специална част на храносмилателния тракт.

Между мастните компоненти използвани във вариантите на настоящото изобретение, подходящи са триглицериди на висши наситени мастни киселини, такива като палмитинова киселина, стеаринова киселина и бехенова киселина, за предпочитане глицерил «мм бехенаш, хидрогенирани масла (напр. растителни масла или рициново масло), карнаубски восък и подобни. Съдържанието на мастния компонент в матрицата възлиза на около 10-36 % от масата на таблетката.

Глицериловият бехенат е липидно вещество, много често

използвано като смазващо вещество, с допълнително благоприятно свойство, което при по-високи концентрации поддържа освобождаването на активните вещества. Химически, той е смес от глицерилови естери на бехенова/докозанова киселина (С^) с ниско съдържание на моно-бехенат и точка на топене 69-74°С.

Като хидрофилен компонент избраните вещества, които

увеличават вискозитета на микро-околната среда, са суспендируеми, стабилизират общоприетия вискозен слой и могат също да имат способността да размекват мастните компоненти на матрицата. Подходящи вещества са алкил-заместени целулозни естери, за предпочитане хидроксипропил метилцелулоза (НРМС), повече за предпочитане НРМС с нисък вискозитет, мастни алкохоли (например, цетилови, стеарилови, кетостеарилови алкохоли), полизахариди (напр. ксантанова смола, гуарОва смола, акация), адсорбенти с голяма специфична повърхност (напр. Mg-Al-силикати) и други подобни. Съдържанието на хидрофилния компонент на матрицата възлиза на около 5-18 % от масата на таблетката.

НРМС е целулозен етер, обикновенно използван за увеличаване на вискозитета на околната среда, но едновременно той също влияе на скоростта на освобождаване на активните вещества. Използвани са ниско-вискозни видове на НРМС които

8.

имат Вискозитети (назначителни за 2 % Воден разтвор при 20°С) до около 40 cP и М_п до около 20000 (определено по метода на осмотичните налягания).

Беше открито, че чрез комбиниране на глицерилов бехенат и НРМС се получава изключително ефективна матрица за поддържане и контролиране освобождаването на активното вещество, тъй като при контакт с водна среда тя набъбва и чрез това се разхлабва липидната структура и се прави възможно да се освободи кларитромицина чрез дифузия през вискозния слой при едновременна ерозия на матрицата, т.е. на таблетката. Съотношението между Липофилния и хидрофилния компоненти може да бъде между 2: 1 и 10:1.

Между повърхностно-активните вещества, могат да бъдат използвани анйонните, например натриев докузат, натриев лаурил сулфат, и нейонните. Съдържанието на повърхностноактивното вещество възлиза на около 0.5-3 % от масата на таблетката.

Натриевият докузат е анйонно повърхностно-активно вещество, което в дадената комбинация допринася за по-равномерно умокряне на липидната структура и чрез това се създават възможности за хидратирането и набъбването на матрицата и става възможна повторяема дифузия на кларитромицина от матрицата.

Таблетки с кларитромицин могат също да бъдат лакирани, например, със суспензия базирана на смес от НРМС и хидроксипропил целулоза (HPC), по конвенционален метод или профила на освобождаването на кларитромицин да се модулира чрез прилагането на киселинно-устойчиво покритие като НРМС-фталат.

Отлично свойство на формулировката от настоящото изобретение в сравнение с предварителното ниво на техниката е проста технология на приготвяне тъй като всички компоненти са при стайна температура, само хомогенно се смесват заедно, пресяват се и директно се пресоват в таблетки, затова не са необходими вода или каквито и да са други разтворители.

Важно технологично предимство на формулировката от настоящото изобретение е също факта, че няма необходимост от допълнителни смазващи вещества, тъй като глицериловия бехенат, като носител на контрола по освобождаването, има добри смазващи свойства.

Скоростта на разтваряне на кларитромицина, in vitro, от две матрични проби с контролирано освобождаване за над 24 часа се измерва при температура 37°С, през първия час при pH = 3.0 и през следващите 23 часа при pH 6.8. Те са показани на фигури © 1 и 2.

Изобретението се обяснява, но по никакъв начина ограничава, чрез следните примери.

Пример 1

Състав на една таблетка: кларитромицин 500 mg глицерилов бехенат (компритол 888) 350 mg НРМС (E50-LVP) 150 mg лактоза

150 mg

Тест за разтваряне:

Профилът на разтваряне е показан на фиг.1.

Пример 2

Съставът е същия както в пример 1 само, че вместо

34.5 g лактоза се използва същото количество Na-докузат.

Пример 3

Състав на една таблетка: кларитромицин 500

глицерилов бехенат (компритол 888) 350 НРМС (E50-LV Р) 150

150

131.905 лактоза 131.'

NaH₂PO₄

Na₂HPO₄

Na-докузат

49.538

2.607 mg

5.95 mg

Тест за разтваряне:

Профилът на разтваряне е показан на фиг.2.

Пример 4

Състав на една таблетка: кларитромицин

500 mg глицерилов бехенат (компритол 888) 350 mg НРМС (E15-LV Р) 150mg поливинил пиролидон (К25) 60mg микрокристална целулоза 40mg стеаринова киселина 15mg

SiO₂ (аеросил 200) 5mg талк

Ca-cmeapam

150 mg mg mg mg mg mg mg

Пример 5
Състав на една таблетка: кларитромицин	500 mg
	глицерилоВ бехенат (компритол 888) 350 mg
	НРМС (E50-LV Р)	150 mg
	поливинил пиролидон (К 25)	60 mg
	микрокристална целулоза	40 mg
	стеаринова киселина	15 mg
	SiO₂ (аеросил 200)	5 mg
	талк	5 mg
	Са-стеарат	25 mg

Пример 6

Съставът на таблетката е същия както в примери 1-5 само, че върху таблетката е употребено също киселинно-устойчиво покритие със следния състав:

НРМС-фталат 28.75mg триетил цитрат 2.875mg жълт пигмент (Fe-оксид) 0.822mg

TiO₂ 0.514mg талк 4.039mg

Claims

1. фармацевтична формулировка за перорално еднократно дневно приложение, характеризираща се стова, че съдържа кларитромицин или негови производни и смес от мастен и хидрофилен компонент.

2. фармацевтична формулировка съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че в допълнение към дадените компоненти съдържа повърхностно-активно вещество.

.

3. фармацевтична формулировка съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че в допълнение към дадените компоненти съдържа pH модулатор.

4. фармацевтична формулировка съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че в допълнение към дадените компоненти съдържа други фармацевтично приемливи добавки.

5. фармацевтична формулировка съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че мастният компонент е глицерил бехенат.

6. фармацевтична формулировка съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че хидрофилният компонент е хидроксипропил метилцелулоза с нисък вискозитет.

7. фармацевтична формулировка съгласно претенция 6, характеризираща се с това, че хидроксипропил метилцелулозата има вискозитет около 15 cP.

8. фармацевтична формулировка съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че повърхностно-активното вещество е натриев докузат.

9. фармацевтична формлировка съгласно претенция 3, характеризираща се с това, че pH модулатора е фосфатен буфер.

10. фармацевтична формулировка съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че е под формата на таблетка.

©

11. фармацевтична формулировка съгласно претенция 10, характеризираща се с това, че таблетката е лакирана.

12. фармацевтична формулировка съгласно претенция 10, характеризираща се с това, че върху таблетката е употребено киселинно-устойчиво покритие.

13. Метод за получаване на фармацевтична формулировка съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва хомогенно смесване, пресяване и директно пресоване в таблетки без използване на разтворители.

14. фармацевтична формулировка за перорално еднократно дневно приложение, характеризираща се с това, че се получава съгласно метода от претенция 13.

15. фармацевтична формулировка съгласно претенции 1 до 12 за използване при лечение и профилактика на бактериални инфекции.