CN1652753A - 具有改进的生物利用度的克拉霉素制剂 - Google Patents

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Abstract

一种药物组合物，该药物组合物含有微粉化克拉霉素，且相对于含有非微粉化克拉霉素的药物组合物，所述药物组合物具有改进的溶解特性。所述克拉霉素的粒度小于约35微米。一种制造克拉霉素延时释放片剂的方法，所述方法包括：将克拉霉素微粉化；将微粉化克拉霉素与一种或多种控速聚合物和药学上可接受的赋形剂混合；将混合物造粒；和压缩形成片剂。为在需要治疗的哺乳动物中治疗微生物感染，可给患者施用含有微粉化克拉霉素的药物组合物。

Description

具有改进的生物利用度的克拉霉素制剂
发明的技术领域
本发明的技术领域涉及具有增强的吸收和溶解特性克拉霉素的固体药物组合物，所述特性是通过将克拉霉素微粉化提供的。
发明背景
在制药工业中，一直存在对改进的药物制剂的需要，这种改进的药物制剂可增强溶解性差的治疗剂的功效。特别需要这样的制剂(1)增强溶解性差的治疗剂的吸收，并且(2)延长治疗剂发挥功效的时间。
药物的水溶性在制造剂型时扮演了重要的角色。对于口服给药，除非药物在pH1-7之间的水溶性超过10mg/ml，一般都会产生潜在的吸收问题。许多活性成分都有在含水介质中溶解度非常低的缺点，从而造成不充分的溶出曲线并由此导致口服用药后生物利用度较低。为避免这一缺点就必须增加治疗剂量。这就要在一天内施用3或4次活性成分以达到所需的效果。
如果药物以多剂量方式给予，据报道，当一天用药一次时患者的顺应性高达87％，相比较，如果采用每日4次(q.i.d.)剂量方案则只有39％。与常规的剂型相比，延时释放剂型可提高治疗质量和安全性。然而，为达到效果，这些延时释放剂型应在预定时间内完全释放药物。
红霉素及其衍生物被用来治疗细菌感染，并被认为是有效抵抗多种微生物的抗菌剂，通常作为立即释放组合物每天施用2-3次。特别地，美国专利No.4,331,803中所揭示的6-O-甲氧基红霉素A(克拉霉素)每天至少施用两次以达到最佳效果。
发明概述
在一个总的方面，本发明提供了一种含有微粉化克拉霉素的药物组合物，相对于含有非微粉化克拉霉素的药物组合物，这种药物组合物具有改进的溶解特性。
所述药物组合物的实施方案可具有一个或多个以下特征。例如，所述克拉霉素的粒度小于约50微米，更特别是小于35微米。在所述药物组合物中所述克拉霉素的含量在约100mg和约1000mg之间。所述药物制剂可以是延时释放制剂。
所述药物组合物还可含有一种或多种控速聚合物。所述控速聚合物包括糖胶、聚糖醛酸盐、纤维素醚和丙烯酸聚合物中的一种或多种。所述糖胶包括黄原胶、黄蓍胶、刺梧桐胶、瓜尔胶、***胶、结冷胶和槐豆胶中的一种或多种。所述聚糖醛酸盐包括藻酸和果胶酸的碱金属盐中的一种或多种。所述纤维素醚包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素中的一种或多种。所述丙烯酸聚合物包括商品名为卡巴浦尔的丙烯酸聚合物。
所述药物组合物还含有一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述药学上可接受的赋形剂包括气体发生组分、溶胀剂、润滑剂和填充物中的一种或多种。
所述药物组合物可以是每天施用一次的制剂。剂型可以是片剂或胶囊。
所述克拉霉素可在空气喷射式磨机中微粉化，并且可以和一种或多种药物惰性载体一起微粉化。所述药物惰性载体包括纤维素衍生物、硅酸盐衍生物和粘土中的一种或多种。所述纤维素衍生物包括微晶纤维素和羧甲基纤维素中的一种或多种。所述硅酸盐衍生物包括硅酸镁、胶体二氧化硅、三硅酸镁和硅酸铝镁中的一种或多种。所述粘土包括硅酸镁铝和膨润土中的一种或多种。所述药物惰性载体的量占所述药物组合物总重量的约2％和约25％之间。
相对于含有非微粉化克拉霉素的药物组合物，所述药物组合物具有改进的溶解特性。所述药物组合物的曲线下面积(AUC)可与每日两次立即释放剂型的曲线下面积(AUC)相比拟。
所述药物组合物还含有奥美拉唑、甲硝哒唑、阿莫西林、利福平、兰索拉唑、环丙氟哌酸、乙胺丁醇和利托那韦中的一种或多种。所述克拉霉素和一种或多种活性组分可组合在单一的药物组合物中。
所述药物组合物还含有非微粉化克拉霉素，从而形成非微粉化和微粉化克拉霉素的混合物。
在另一个总的方面，本发明提供了一种制造克拉霉素延时释放片剂的方法，所述方法包括：将克拉霉素微粉化；将微粉化克拉霉素与一种或多种控速聚合物和药学上可接受的赋形剂混合；将混合物造粒；和压缩形成片剂。
该方法的实施方案具有一个或多个以下特征。例如，所述克拉霉素被微粉化以使粒度小于50微米。更特别的是，所述克拉霉素被微粉化以使粒度小于35微米。所述克拉霉素在片剂中的含量在约100mg和约1000mg之间。
在所述方法中，克拉霉素在空气喷射式磨机中被微粉化，且所述微粉化包括将克拉霉素和一种或多种药物惰性载体一起微粉化。所述药物惰性载体包括纤维素衍生物、硅酸盐衍生物和粘土中的一种或多种。
在另一个总的方面，本发明提供了一种在需要治疗的哺乳动物中治疗微生物感染的方法，所述方法包括给予一种含有微粉化克拉霉素和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
用来提供抗菌活性的药物组合物中的克拉霉素可包括至少一些被微粉化至粒度小于50微米、更具体是小于35微米的克拉霉素，且所述克拉霉素占药物组合物的约100mg和约1000mg之间。所述治疗方法还包括将微粉化克拉霉素和奥美拉唑、甲硝哒唑、阿莫西林、利福平、兰索拉唑、环丙氟哌酸、乙胺丁醇和利托那韦中的一种或多种一起给予。
在下面的描述中给出了一个或多个本发明实施方案的细节。本发明的其它特征、目的和优点将通过描述和权利要求来展示。
发明详述
由于溶解度和稳定性条件正好相反，开发克拉霉素药物组合物的方法对于药物制造者来说是一个挑战。特别地，克拉霉素在胃中的酸性pH环境下有增加的溶解度和降低的稳定性，而在肠较低部分的碱性pH(pH6.0-8.0)下有增加的稳定性和降低的溶解度。这些约束条件导致克拉霉素的生物利用度较低。尽管有这些竞争性约束条件外，本发明者还是实现了对于可每天施用一次的具有改进的溶解和吸收特性的克拉霉素剂型的要求，并进行了研究和开发活动以研制这种克拉霉素制剂。这些努力的结果是，发明者惊奇地发现，克拉霉素的溶解和吸收特性及其生物利用度可通过将克拉霉素微粉化来提高。
术语″微粉化″在这里是指减小颗粒大小的任何过程或方法。当用在这里时，大小被减小的克拉霉素颗粒被称为″克拉霉素的微粉化颗粒″或″微粉化克拉霉素″。
用于这里所述药物组合物的克拉霉素可用任何已知方法制备，其中包括，例如，美国专利No.4,331,803或美国专利No.4,672,109中所揭示的方法。这两个专利在此全文并入以供参考。
本发明的制造具有改进的溶解和吸收特性的克拉霉素固体制剂的方法包括将克拉霉素微粉化。尺寸减小，或微粉化，可用任何通常已知的研磨机完成，如球磨机、胶体磨、研磨机、空气喷射式磨机、碾压机、冲击式研磨机等。空气喷射式磨特别适合本发明，因为这是一种经过良好证实的技术，可以恒定产生粒度小于35微米的颗粒。空气喷射式磨的主要优点在于粒度减小主要通过颗粒与颗粒碰撞发生，而金属和产品接触造成的粒度减小有限，且不会产生对颗粒微粉化有不利影响的热。
空气喷射式磨过程包括将要微粉化的物质暴露于压缩空气或气体流。通过气流产生的流化床中的颗粒被朝向磨机中心加速并与移动较慢的颗粒碰撞。这些碰撞将颗粒打碎成较小的颗粒，从而使颗粒微粉化。空气喷射式磨机通过施加反向气流和离心力来操作。这两种力平衡就能分离所需粒度和细粉。
与含有较大克拉霉素颗粒的克拉霉素药物组合物相比，将克拉霉素的粒度减小至D90粒度小于50微米，更好是小于35微米，可以提高克拉霉素药物组合物的生物利用度。D90粒度小于50微米，更好是小于35微米的克拉霉素颗粒在这里被称为“微粉化可克拉霉素颗粒”。“D90粒度”在这里表示至少90％的用于组合物的克拉霉素颗粒的粒度。
当将克拉霉素微粉化时，所得颗粒可能难以加工，这是由于微粉化程度高的颗粒可能具有较差的流动性并有在加工过程中成团的趋势。为克服这些潜在的和实际的困难，可在存在一种或多种药物惰性载体时将克拉霉素微粉化，或在微粉化后与惰性载体混合以中和静电荷。
术语″药物惰性载体″在这里指生理上可接受的、可与制剂中的药物和其它赋形剂相配伍的、并能将药物吸附在其表面物质。载体可防止药物颗粒再附聚作用同时通过毛细管作用摄取水而帮助药物的润湿，由此进一步增强了药物的溶解。
所述药物惰性载体可选自纤维素衍生物如微晶纤维素和羧甲基纤维素；硅酸盐衍生物如硅酸镁、胶体二氧化硅、三硅酸镁和硅酸铝镁；和粘土如硅酸镁铝，膨润土等。
与惰性载体一起或不与惰性载体一起微粉化的克拉霉素然后被加工成固体制剂和成品剂型(如片剂或胶囊)，其中含有控速聚合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述控速聚合物可为成品剂型提供持续或延长的释放特性，这样必须服用构拉霉素的患者就可减少每日用药次数至每天一次或两次。例如，最终剂型中微粉化克拉霉素的量可以在约100mg和1000mg之间，并每天只摄取一次的最终剂型。与市售的克拉霉素制剂相比，当克拉霉素被微粉化时，它具有改进的溶解和吸收特性。
固体制剂和最终的剂型的控速聚合物可选自糖胶、聚糖醛酸盐、纤维素醚，丙烯酸聚合物及其混合物。糖胶可选自黄原胶、黄蓍胶、刺梧桐胶、瓜尔胶、***胶、结冷胶、槐豆胶和其它具有类似特性的糖胶。聚糖醛酸盐包括藻酸或果胶酸的碱金属盐及其混合物。可以使用的藻酸的碱金属盐的例子包括藻酸钠、藻酸钾、藻酸铵和其它合适的藻酸的碱金属盐。纤维素醚包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和其它合适的纤维素醚。任何合适的聚丙烯酸聚合物，如商品名为卡巴浦尔的那种，都可以使用。
其它药学上可接受的赋形剂包括气体发生组分、溶胀剂、润滑剂、粘合剂，以及填充物和稀释剂。气体发生组分包括碳酸盐，如碳酸钙；碳酸氢盐如碳酸氢钠；亚硫酸盐如亚硫酸钠；和其它合适的已知气体发生组分。溶胀剂包括交联聚乙烯基吡咯烷酮，交联羧甲基纤维素钠，羟基乙酸淀粉钠和其它合适的已知溶胀剂。润滑剂包括滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化硅、月桂基硫酸钠、硬脂基延胡索酸钠、其它合适的已知润滑剂及其混合物。粘合剂包括聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和其它合适的已知粘合剂。填充物和稀释剂包括乳糖和其它合适的已知填充物和稀释剂。
提供以下实施例来阐述本发明的各种实施方案，但不限于此。
                    实施例1
        制造克拉霉素的延时释放片剂
              充分     毫克/片
微粉化克拉霉素(粒度：D90等于31.93微米)     1000.0
羟丙基甲基纤维素K15M     10.0
羟丙基甲基纤维素K4M     17.5
聚乙烯基吡咯烷酮K-30     25.0
乳糖     50.0
硬脂酸镁     12.5
滑石     10.0
硬脂基延胡索酸钠     20.0
胶体二氧化硅     5.0
总重     1150.0
微粉化克拉霉素、羟丙基甲基纤维素K15M，羟丙基甲基纤维素K4M，聚乙烯基吡咯烷酮K30和乳糖通过英国标准筛(BSS)44目筛筛分，混合在一起并用水造粒。所得颗粒在流化床干燥机中于60℃干燥20分钟。干燥的颗粒在通过BSS 16目筛筛分。用剩下的组分润滑所得颗粒并压制成片剂。
实施例1的表中的克拉霉素未与惰性载体一起微粉化。因此，可在实施例1中提供一些胶体二氧化硅，它在这里被描述为合适的共微粉化惰性载体，以与克拉霉素一起微粉化，以后加入的其它物质用作润滑。
实施例2
表1阐述了粒度对延时释放的克拉霉素片剂体外药物释放曲线的作用。这种延时释放片剂是按照实施例1的组分用两种不同粒度制造的，其中一种被微粉化(D90＝29.73微米)，而另一种未微粉化(D90＝246.39微米)。如表1所示，与未微粉化的克拉霉素制剂相比，微粉化的克拉霉素制剂提供了显著改善的溶解曲线。溶解是在1000ml pH4.0的混合磷酸盐缓冲液中于80rpm进行的，采用USP Apparatus II，它带有10目冲击篮(sinker basket)，并将叶片高度调至距离篮底4.5cm。
                          表1
在USP apparatus II/1000ml/pH4.0，混合的磷酸盐缓冲液/80rpm中测得的用不
同粒度的克拉霉素制备的克拉霉素延时释放药物组合物的溶解曲线
    时间(小时)          药物释放百分数(％)
    粒度
    D90＝29.73微米     D90＝246.39微米
    1     14     12
    2     30     20
    4     59     33
    8     99     59
    10     103     70
                        实施例3
生物利用度研究：在生物利用度研究中将实施例1的克拉霉素平均粒径为31.93微米的延时释放克拉霉素固体制剂和市售片剂(Abbott Lavoratories Biaxin filmtab 500mg b.i.d.)进行比较。生物利用度研究是在6名健康受试者上进行的。它以单剂量、开放式、随机、平衡、交叉研究、在喂养条件下进行。每次处理后在所选择的时间采集血样。确定试验药物和参照药物的血液药物水平并比较两组评价参数：血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC)和最大血浆浓度(Cmax)。表2的结果显示，与市售的每日两次的制剂相比，延时释放克拉霉素制剂有基本类似的生物利用度。
试验药物：按实施例1制造的延时释放克拉霉素制剂，D90粒度等于31.93微米。
参照药物：市售的克拉霉素制剂(Abbott Laboratories，Biaxin Filmtab 500mg)每日两次。
                 表2
比较延时释放微粉化克拉霉素制剂和每日两次的
     常规克拉霉素制剂的生物利用度
             制剂   AUC 0-24h(μg.hr/ml)     T/R
  Biaxin Filmtab500mg(R)   每日2次     37.95     -
  首次剂量     16.9     -
    克拉霉素XL(T)   1000mg     36.6     96.4％
  内插值为500mg     18.3     108.3％
                          实施例4
实施例4涉及制备D90的平均粒度等于275.58微米的克拉霉素的延时释放药物组合物。
    成分     毫克/片
克拉霉素     500
乳糖     117
羟丙基纤维素-L     105
羟丙基纤维素-M     125
聚乙烯基吡咯烷酮K30     10
滑石     18
硬脂基延胡索酸钠     18
胶体二氧化硅     2
硬脂酸镁     5
未微粉化的克拉霉素、羟丙基纤维素M、羟丙基纤维素L、聚乙烯基吡咯烷酮K30和乳糖通过英国标准筛(BSS)44目筛筛分，混合并用水造粒。所得颗粒在流化床中于60℃干燥20分钟。干燥的颗粒通过BSS 16目筛筛分。用剩下的组分润滑所得颗粒并压制成片剂。
在生物利用度研究中将实施例1的克拉霉素平均粒径为275.58微米的延时释放克拉霉素固体制剂和市售片剂(Abbott Lavoratories Klaricid XL片剂，500mg)进行比较。生物利用度研究是在12名健康受试者上进行的。它以单剂量、开放式、随机、平衡、交叉研究、在喂养条件下进行。研究结果显示在表3中。这些结果显示，相对于市售的克拉霉素延时释放片剂，未微粉化克拉霉素片剂的生物利用度降低。这些结果还支持以下发现，即将克拉霉素微粉化可提供改进的生物利用度，以及为得到市售克拉霉素制剂的生物利用度应将克拉霉素微粉化。
试验药物：按实施例4制造的延时释放克拉霉素制剂，D90粒度等于275.58微米。
参照药物：市售的克拉霉素制剂(Klaricid XL片剂500mg)。
                表3
    AUC 0-24h( μg.hr/ml)     T/R
    试验     参照
    13.0     17.72     73.36％
尽管已经例举并描述了本发明的一些特定形式，但显而易见的是，在不背离本发明精神和范围的情况下，可对文中详细描述的发明进行各种修饰和组合。例如，用于药物组合物的克拉霉素不必仅仅包含微粉化的克拉霉素，相反，可以是由微粉化和非微粉化克拉霉素构成的混合物，比如，第一批克拉霉素被微粉化，然后与第二批未微粉化的克拉霉素相混合。此外，所述微粉化克拉霉素可与其它药物和药物制品一起施用(例如，作为单一的药物联合组合物、同时施用或在较短时间内施用)以治疗可能与需要用克拉霉素治疗的细菌感染症状有关或与上述症状同时发生的症状。这种可与微粉化的克拉霉素共同施用的药物通常包括奥美拉唑、甲硝哒唑、阿莫西林、利福平、兰索拉唑、环丙氟哌酸、乙胺丁醇和利托那韦中的一种或多种。例如，所述联合制剂可包括单一的药物组合物或以下药物的联合施用：(1)奥美拉唑、甲硝哒唑和克拉霉素；(2)奥美拉唑、阿莫西林和克拉霉素；(3)利福平和克拉霉素；(4)兰索拉唑和克拉霉素；(5)环丙氟哌酸和克拉霉素；(6)兰索拉唑、阿莫西林和克拉霉素；以及(7)乙胺丁醇、利托那韦和克拉霉素。
此外，可以预计，这里所述发明变体的单个特征或任选特征的任何组合可从所要求的发明中明确排除，并被描述为负面限制。因此，不能理解为本发明受到限制，但附加的权利要求除外。

Claims (39)

1.一种含有微粉化克拉霉素的药物组合物，其中，相对于含有非微粉化克拉霉素的药物组合物，所述药物组合物具有改进的溶解特性。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述克拉霉素的粒度小于50微米。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述克拉霉素的粒度小于35微米。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述克拉霉素的含量在约100mg和约1000mg之间。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物制剂包含延时释放制剂。
6.如权利要求1所述的药物组合物，还含有一种或多种控速聚合物。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中，所述控速聚合物包括糖胶、聚糖醛酸盐、纤维素醚和丙烯酸聚合物中的一种或多种。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述糖胶包括黄原胶、黄蓍胶、刺梧桐胶、瓜尔胶、***胶、结冷胶和槐豆胶中的一种或多种。
9.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述聚糖醛酸盐包括藻酸和果胶酸的碱金属盐中的一种或多种。
10.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述纤维素醚包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素中的一种或多种。
11.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述丙烯酸聚合物包括商品名为卡巴浦尔的丙烯酸聚合物。
12.如权利要求1所述的药物组合物，还含有一种或多种药学上可接受的赋形剂。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂包括气体发生组分、溶胀剂、润滑剂和填充剂中的一种或多种。
14.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包括一日一次的制剂。
15.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述剂型包括片剂或胶囊。
16.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述克拉霉素在空气喷射式磨机中微粉化。
17.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述克拉霉素和一种或多种药物惰性载体一起微粉化。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中，所述药物惰性载体包括纤维素衍生物、硅酸盐衍生物和粘土中的一种或多种。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述纤维素衍生物包括微晶纤维素和羧甲基纤维素中的一种或多种。
20.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述硅酸盐衍生物包括硅酸镁、胶体二氧化硅、三硅酸镁和硅酸铝镁中的一种或多种。
21.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述粘土包括硅酸镁铝和膨润土中的一种或多种。
22.如权利要求17所述的药物组合物，其中，所述药物惰性载体的量占所述药物组合物总重量的约2％和约25％之间。
23.如权利要求1所述的药物组合物，其中，相对于含有非微粉化克拉霉素的药物组合物，所述药物组合物具有改进的溶解特性。
24.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的曲线下面积(AUC)可与每日两次立即释放剂型的曲线下面积(AUC)相比拟。
25.如权利要求1所述的药物组合物，还含有一种或多种活性组分，其中，所述活性组分包括奥美拉唑、甲硝哒唑、阿莫西林、利福平、兰索拉唑、环丙氟哌酸、乙胺丁醇和利托那韦中的一种或多种。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其中，所述克拉霉素和一种或多种活性组分组合在单一的药物组合物中。
27.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还含有非微粉化克拉霉素。
28.一种制造克拉霉素延时释放片剂的方法，所述方法包括：将克拉霉素微粉化；将微粉化克拉霉素与一种或多种控速聚合物和药学上可接受的赋形剂混合；将混合物造粒；和压缩形成片剂。
29.如权利要求28所述的方法，其中，所述克拉霉素被微粉化以使粒度小于50微米。
30.如权利要求28所述的方法，其中，所述克拉霉素被微粉化以使粒度小于35微米。
31.如权利要求28所述的方法，其中，所述克拉霉素在片剂中的含量在约100mg和约1000mg之间。
32.如权利要求28所述的方法，其中，所述微粉化包括在空气喷射式磨机中将克拉霉素微粉化。
33.如权利要求28所述的方法，其中，所述微粉化包括将克拉霉素和一种或多种药物惰性载体一起微粉化。
34.如权利要求33所述的方法，其中，所述药物惰性载体包括纤维素衍生物、硅酸盐衍生物和粘土中的一种或多种。
35.一种在需要治疗的哺乳动物中治疗微生物感染的方法，所述方法包括给予含有微粉化克拉霉素的药物组合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
36.如权利要求35所述的方法，其中，所述克拉霉素中至少一部分克拉霉素被微粉化至粒度小于50微米。
37.如权利要求35所述的方法，其中，所述克拉霉素中至少一部分克拉霉素被微粉化至粒度小于35微米。
38.如权利要求35所述的方法，其中，所述克拉霉素占药物组合物的约100mg和约1000mg之间。
39.如权利要求35所述的方法，还包括将微粉化克拉霉素和奥美拉唑、甲硝哒唑、阿莫西林、利福平、兰索拉唑、环丙氟哌酸、乙胺丁醇和利托那韦中的一种或多种一起给予。
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