SK287417B6 - Substituované pyridíny a pyridazíny s inhibičným účinkom na angiogenézu a ich použitie - Google Patents

Substituované pyridíny a pyridazíny s inhibičným účinkom na angiogenézu a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK287417B6
SK287417B6 SK591-2002A SK5912002A SK287417B6 SK 287417 B6 SK287417 B6 SK 287417B6 SK 5912002 A SK5912002 A SK 5912002A SK 287417 B6 SK287417 B6 SK 287417B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
optionally substituted
methyl
Prior art date
Application number
SK591-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK5912002A3 (en
Inventor
Jacques P. Dumas
Teddy Kite Joe
Harold C. E. Kluender
Wendy Lee
Dhanapalan Nagarathnam
Robert N. Sibley
Ning Su
Stephen James Boyer
Julie A. Dixon
Original Assignee
Bayer Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Corporation filed Critical Bayer Corporation
Publication of SK5912002A3 publication Critical patent/SK5912002A3/sk
Publication of SK287417B6 publication Critical patent/SK287417B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Substituované pyridíny a pyridazíny s aktivitou inhibície angiogenézy, ktoré majú všeobecný štruktúrny vzorec (I), kde kruh obsahujúci A, B, D, E a L je fenyl alebo heterocyklus obsahujúci dusík; skupiny X a Y môžu byť ľubovoľné z definovaného súboru spájajúcich členov; R1 a R2 môžu byť definované nezávisle substituenty alebo spolu môžu vytvárať mostík predstavujúci kruh; kruh J môže byť aryl, pyridyl alebo cykloalkylová skupina; a skupiny G môžu byť ľubovoľné z definovaného súboru substituentov. Riešenie sa tiež týka farmaceutických prostriedkov a použitia týchto zlúčenín na výrobu liečiva na liečenie cicavca, ktorý trpí stavom charakterizovaným abnormálnou angiogenézou alebo hyperpermeabilitou.

Description

Vynález sa týka heterocyklických farmaceutických látok s malými molekulami a konkrétne sa týka substituovaných pyridínov a pyridazínov, ktoré majú inhibičný účinok na angiogenézu, farmaceutického prostriedku obsahujúceho tieto zlúčeniny a použitia týchto zlúčenín na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie cicavca so stavom charakterizovaným abnormálnou angiogenézou alebo hyperpermeabilitou.
Doterajší stav techniky
Vaskulogenéza predstavuje de novo vytváranie nových ciev z prekurzorov buniek endotelu alebo angioblastov. Prvé vaskulárne štruktúry v embryu sú vytvorené vaskulogenézou. Angiogenéza predstavuje vývoj kapilár z existujúcich krvných ciev a je hlavným mechanizmom, ktorým sú vaskularizované orgány, ako je mozog alebo obličky. Zatiaľ čo vaskulogenéza je obmedzená na embryonálny vývoj, angiogenéza môže nastať i v dospelom veku, napríklad v priebehu tehotenstva, ženského cyklu alebo pri hojení rán.
Jedným z hlavných regulátorov angiogenézy a vaskulogenézy tak v embryonálnom vývoji, ako i pri niektorých angiogénne podmienených ochoreniach, je vaskulámy endoteliálny rastový faktor (VEGF; tiež nazývaný vaskulámy permeabilitný faktor, VPF). VEGF predstavuje triedu mitogénových izoforiem, vznikajúcich z alternatívneho mRNA zostrihu, ktoré existujú v homodimémych formách. VEGF KDR receptor je vysoko špecifický pre vaskulárne endoteliálne bunky (kvôli prehľadu pozri: Farrara a kol., Endocr. Rev., 1992, 13, 18; Neufielda kol., FASEB J., 1999, 13, 9).
Expresia VEGF je indukovaná hypoxiou (Shweiki a kol., Náture, 1992, 359, 843), rovnako tak ako radom cytokínov a rastových faktorov, ako sú interleukín-1, interleukín-6, epidermálny rastový faktor a transformujúce rastové faktory -a a -β.
Do súčasnej doby bola opísaná väzba VEGF a členov triedy VEGF k jednému alebo viacerým z troch transmembránových receptorov tyrozínkináz (Mustonen a kol., J. Celí Biol., 1995, 129, 895), VEGF receptor-1 (tiež známy ako fit-1 (fms-podobná tyrozínkináza-1)); VEGFR-2 (tiež známy ako receptor obsahujúci kinázovú inzertnú doménu (KDR), myší analóg KDR známy ako fetálna pečeňová kináza-1 (flk-1)); a VEGFR-3 (tiež známy ako flt-4). Preukázalo sa, že KDR a flt-1 majú odlišné vlastnosti prenosu signálu (Waltenberger a kol., J. Biol. Chem., 1994, 269, 26988; Park a kol., Oncogene, 1995, 10, 135). KDR podstupuje silnú ligandovo závislú tyrozínovú fosforyláciu v neporušených bunkách, zatiaľ čo flt-1 má slabšiu odozvu. Väzba ku KDR je teda kritickou požiadavkou na indukciu úplného spektra biologických odoziev sprostredkovaných VEG.
In vivo VEGF má centrálnu úlohu pri vaskulogenéze a indukuje angiogenézu a permeabilizáciu krvných ciev. Deregulovaná expresia VEGF prispieva k vývoju radu ochorení, ktoré sú charakterizované abnormálnou angiogenézou a/alebo hyperpermeabilitou. Regulácia signálnej prevodnej kaskády sprostredkovanej VEGF je preto užitočným spôsobom kontroly abnormálnej angiogenézy a/alebo hyperpermeability.
Angiogenéza sa pokladá za absolútny predpoklad rastu nádorov väčších ako približne 1-2 mm. Kyslík a živiny sa môžu dodávať do buniek v nádoroch, ktoré sú menšie ako táto hodnota, difúziou. Ale každý nádor je závislý od angiogenézy kvôli neustálemu rastu po dosiahnutí istej veľkosti. Tumorigénne bunky v hypoxických oblastiach nádorov zodpovedajú stimulácii tvorby VEGF, čo spúšťa aktiváciu buniek endotelu nachádzajúcich sa v pokoji, a tým sa stimuluje vytváranie nových krvných ciev (Shweiki a kol., Proc. Natl. Acad. Sci., 1995, 92, 768). Okrem toho tvorba VEGF v nádorových oblastiach, kde nedochádza k angiogenéze, môže postupovať pomocou prevodnej dráhy ras signálu (Grugel a kol., J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak a kol., Cancer Res., 1995, 55, 4575). In situ hybridizačné štúdie demonštrovali, že VEGF mRNA je silne regulovaná k vyšším hodnotám v širokej triede ľudských nádorov, vrátane karcinómov pľúc (Mattern a kol., Br. J. Cancer, 1996, 73, 931), štítnej žľazy (Viglietto a kol., Oncogene, 1995, 11, 1569), prsníka (Brown a kol., Human Pathol., 1995, 26, 86), gastrointestinálneho traktu (Brown a kol., Cancer Res., 1993, 53, 4727; Suzuki a kol., Cancer Res., 1996, 56, 3004), obličiek a močového mechúra (Brown a kol., Am. J. Pathol., 1993, 1431, 1255), vaječníkov (Olson a kol., Cancer Res., 1994, 54, 1255) a maternicového čapíku (Guidi a kol., J. Natl. Cancer Inst., 1995, 87, 12137), rovnako ako pri angiosarkóme (Hashimoto a kol., Lab. Invest., 1995, 73, 859) a niekoľkých intrakraniálnych nádoroch (Plate a kol., Náture, 1992, 359, 845; Phillips a kol., Int. J. Oncol., 1993, 2, 913; Berkman a kol,. J. Clin. Invest., 1993, 91, 153). Preukázalo sa, že neutralizujúce monoklonálne protilátky proti KDR sú účinné na blokovanie nádorovej angiogenézy (Kim a kol., Náture, 1993, 362, 841; Rockwell a kol., Mol. Celí. Differ., 1995, 3, 315).
Nadmerná expresia VEGF, napríklad za podmienok extrémnej hypoxie, môže viesť k intraokulámej angiogenéze, vedúcej k hyperproliferácii krvných ciev, čo nakoniec vedie k oslepnutiu. Takáto kaskáda udalostí sa pozorovala pri rade retinopatií, vrátane diabetickej retinopatie, ischemickej retinálno-cievnej oklúzie, retinopatie nedonosencov (Aiello a kol., New Engl. J. Med., 1994, 331, 1480; Peer a kol., Lab. Invest., 1995, 72, 638) a vekom podmienenej makulámej degenerácie (AMD, pozri Lopez a kol., Invest. Opththalmol. Vis. Sci.,
1996, 37, 855).
Pri reumatoidnej artritíde (RA) môže byť rast vaskulámeho pánu podnietený vytváraním angiogénnych faktorov. Hladiny imunoreaktívneho VEGF sú vysoké v synoviálnej tekutine RA pacientov, zatiaľ čo hladiny VEGF boli nízke v synoviálnej tekutine pacientov s inými formami artritídy s degeneratívnym kĺbovým ochorením (Koch a kol., J. Immunol., 1994, 152, 4149). Preukázalo sa, že inhibítor angiogenézy AGM-170 bráni neovaskularizácii kĺbov v krysom kolagénovom modeli artritídy (Peacock a kol., J. Exper. Med., 1992, 175, 1135).
Zvýšená expresia VEGF sa tiež preukázala pri psoriatickej koži, rovnako ako pri bulóznych poruchách spojených s tvorbou subepidermálnych vriedkov, ako je bulózny pemfigoid, multiformný erytém a herpetiformná dermatitída (Brown a kol., J. Invest. Dermatol., 1995, 104, 744).
Pretože inhibícia prenosu KDR signálu vedie k inhibícii VEGF-sprostredkovanej angiogenézy a permeabilizácii, KDR inhibítory sú užitočné pri liečení chorôb, charakterizovaných abnormálnou angiogenézou a/alebo hyperpermeabilitou, vrátane uvedených ochorení.
Príklady ftalazínov a ďalších užitočných pyridazínov, ktoré majú podobnú štruktúru ako zlúčeniny uvedené v predloženom vynáleze, sú opísané v nasledujúcich patentoch alebo patentových prihláškach: WO 9835958 (Novartis), US 5,849,741, US 3,753,988, US 3,478,028 a JP 03106875. Ďalšie referencie z literatúry na ftalazíny sú El-Feky, S. A., Bayoumy, B. E. a Abd El-Sami, Z.K., Egypt J. Chem. (1991), Volume Dáte, 1990, 33 (2), 189 - 197; Duhault, J., Gonnard, P. a Fenard, S., Bull. Soc. Chim. Biol. (1967), 49 (2), 177 až 190; a Holava, H. M. a Jr. Partyka, R. A., J. Med. Chem. (1969), 12, 555 - 556. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú odlišné od zlúčenín uvedených v skôr uvedených referenciách a len publikácia Novartis opisuje takéto zlúčeniny ako inhibítory angiogenézy.
Ako bolo vysvetlené, zlúčeniny, ktoré inhibujú angiogenézu, sú žiaduce z toho dôvodu, že sú použiteľné na liečenie radu stavov v medicíne. Takéto látky sú predmetom predloženého vynálezu.
Podstata vynálezu
Podstatu predmetného vynálezu tvoria zlúčeniny so všeobecným štruktúrnym vzorcom:
v ktorom:
R1 a R2 spolu vytvárajú mostík obsahujúci dve T2 časti a jednu T3 časť, kde tento mostík spolu s kruhom, ku ktorému je pripojený, tvorí bicyklickú štruktúru:
v ktorej;
T2 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje N, CH alebo CG1; a
T3 predstavuje S, O, skupinu CR4G', C(R4)2 alebo NR3;
a kde:
G1 je substituent nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z nasledujúcich skupín:
• -N(R6)2, • NR3COR6, • halogén, • alkylová skupina, • cykloalkylová skupina, • nižší alkenyl, • nižšia cykloalkenylová skupina, • alkylová skupina substituovaná halogénom, • alkylová skupina substituovaná amínovou skupinou, • alkylová skupina substituovaná N-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylová skupina substituovaná N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylová skupina substituovaná N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, • alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, • alkylová skupina substituovaná kyanoskupinou, • alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou, • alkylová skupina substituovaná nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylová skupina substituovaná fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylamínová skupina substituovaná halogénom, • alkylamínová skupina substituovaná amínovou skupinou, • alkylamínová skupina substituovaná N-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylamínová skupina substituovaná N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylamínová skupina substituovaná N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, • alkylamínová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, • alkylamínová skupina substituovaná kyanoskupinou, • alkylamínová skupina substituovaná karboxyskupinou, • alkylamínová skupina substituovaná nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylamínová skupina substituovaná fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • -OR6, • -SR6, • -S(O)R6, . -S(O)2R6, • halogénovaná nižšia alkoxyskupina, • halogénovaná nižšia alkyltioskupina, • halogénovaná nižšia alkylsulfonylová skupina, • -OCOR6, • -COR6, • -CO2R6, • -CON(R6)2, • -CH2OR3, . -no2, • -CN, • amidínová skupina, • guanidínová skupina, • sulfoskupina, • -B(OH)2, • prípadne substituovaná arylová skupina, • prípadne substituovaná heteroarylová skupina, • prípadne substituovaná nasýtená heterocyklylová skupina, • prípadne substituovaná nasýtená heterocyklylalkylová skupina, • prípadne substituovaná čiastočne nenasýtená heterocyklylová skupina, • prípadne substituovaná čiastočne nenasýtená heterocyklylalkylová skupina, • -OCO2R3, • prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina, • prípadne substituovaná heteroaryloxyskupina, • -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylová skupina), • prípadne substituovaná heteroarylalkyloxyskupina, • -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina), • -CHO, • -OCON(R6)2, • -NR3CO2R6, • -NR3CON(R6)2,
R3 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina,
R6 je nezávisle vybrané zo súboru pozostávajúceho z • H, • alkylová skupina, • cykloalkylová skupina, • prípadne substituovaná arylová skupina, • prípadne substituovaná aryl-nižšia alkylová skupina, • nižší alkyl-N(R3)2 a • nižší alkyl-OH;
R4 je atóm vodíka, halogénu alebo nižšia alkylová skupina, p je 0, 1 alebo 2,
X je vybraný zo súboru pozostávajúceho z O, S a NR3,
Y je vybraný zo súboru pozostávajúceho z • nižšej alkylénovej skupiny, • -ch2-o-, • -CH2-S-, • -CH2-NH-, • -O-, • -S-, • -NH-, • -(CR42)n-S(O)p-(5-členná heteroarylová skupina)-(CR42)s- • -(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-, kde:
n a s sú jednotlivo navzájom od seba nezávisle 0 alebo celé číslo 1 až 2, a
G2 je vybraný zo súboru pozostávajúceho zo: skupiny -CN, -CO2R3 -CON(R6)2 a -CH2N(R6)2, • -O-CH2-, • -S(O)-, • -S(O)2-, • -SCH2-, . -S(O)CH2-, • -S(O)2CH2-, • -CH2S(O)- a . -CH2S(O)2,
Z je skupina CR4 alebo N, q je 1 alebo 2,
G3 je jednoväzbová alebo dvojväzbová skupina vybraná zo súboru pozostávajúceho z • nižšej alkylovej skupiny, • -NR3COR6, • alkylovej skupiny substituovanej karboxyskupinou, • alkylovej skupiny substituovanej nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • -OR6, • -SR6, • -S(O)R6, • -S(O)2R6, • -OCOR6, • -COR6, • -CO2R6, • -CH2OR3, . -CON(R6)2, • -S(O)2N(R6)2, . -no2, • -CN, • prípadne substituovanej arylovej skupiny, • prípadne substituovanej heteroarylovej skupiny, • prípadne substituovanej nasýtenej heterocyklylovej skupiny, • prípadne substituovanej čiastočne nenasýtenej heterocyklylovej skupiny, • prípadne substituovanej heteroarylalkylovej skupiny, • prípadne substituovanej heteroaryloxyskupiny, • -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylová skupina), • prípadne substituovanej heteroarylalkyloxyskupiny, • -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina), • -OCON(R6)2, • -NR3CO2R6, • -NR3CON(R6)2 a • dvojväzbový mostík všeobecného vzorca (T2 = T2-T3), kde:
T2 každý jednotlivo navzájom nezávisle predstavuje N, CH alebo CG3, a
T3 predstavuje S, O, CR4G3, C(R4)2 alebo NR3, kde G3 predstavuje ľubovoľnú z uvedených častí G3, ktorá je jedno väzbová, a koncová skupina T2 je naviazaná na L a skupina T3 je naviazaná na D, za vzniku 5-členného kondenzovaného kruhu,
A a D navzájom od seba nezávisle predstavujú N alebo CH;
B a E navzájom od seba nezávisle predstavujú N alebo CH;
L predstavuje N alebo CH; a s podmienkou, že:
a) celkový počet atómov dusíka v kruhu obsahujúcom A, B, D, E a L je 0, 1,2 alebo 3;
b) pokiaľ L predstavuje CH a ľubovoľný zo symbolov G3 je jedno väzbový substituent, potom aspoň jeden z A a D je atóm dusíka; a
c) pokiaľ L predstavuje CH a symbol G3 je dvojväzbový mostík so štruktúrou T2 = T2-T3, potom A, B, D a E sú tiež CH,
J je kruh zvolený zo súboru pozostávajúceho z:
• arylového kruhu, • pyridylového kruhu a • cykloalkylového kruhu, q' predstavuje počet substituentov G4 na kruhu J, pričom je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5 a
G4 je jednoväzbová alebo dvoj väzbová skupina zvolená zo súboru pozostávajúceho z:
• -N(R6)2, • -NR3COR6, • halogénu, • alkylovej skupiny, • cykloalkylovej skupiny, • nižšej alkenylovej skupiny, • nižšej cykloalkenylovej skupiny, • alkylovej skupiny substituovanej halogénom, • alkylovej skupiny substituovanej amínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej N-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej hydroxylovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej kyanoskupinou, • alkylovej skupiny substituovanej karboxylovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej halogénom, • aminoalkylovej skupiny substituovanej amínovou skupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej N-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej hydroxylovou skupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej kyanoskupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej karboxylovou skupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • -OR6, • -SR6, • -S(O)R6, • -S(O)2R6, • halogénovanej nižšej alkoxyskupiny, • halogénovanej nižšej alkyltioskupiny, halogénovanej nižšej alkylsulfonylovej skupiny,
-OCOR6,
-COR6,
-CO2R6,
-CON(R6)2,
-ch2or3,
-no2,
-CN, amidínovej skupiny, guanidínovej skupiny, sulfoskupiny,
-B(OH)2, prípadne substituovanej arylovej skupiny, prípadne substituovanej heteroarylovej skupiny, prípadne substituovanej nasýtenej heterocyklylovej skupiny, prípadne substituovanej čiastočne nenasýtenej heterocyklylovej skupiny,
-OCO2R3, prípadne substituovanej heteroarylalkylovej skupiny, prípadne substituovanej heteroaryloxyskupiny,
-S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylová skupina), prípadne substituovanej heteroarylalkyloxyskupiny,
-S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina),
-CHO,
-OCON(R6)2,
-nr3co2r6,
-NR3CON(R6)2 a kondenzované kruh vytvárajúce dvojväzbové mostíky, pripojené ku kruhu J a spájajúce susediace polohy kruhu J, pričom uvedené mostíky majú štruktúru:
(a)
kde:
T2 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje N, CH alebo CG4;
T3 predstavuje S, O, CP4G4', C(R4)2 alebo NR3; kde
G4 predstavuje ľubovoľnú z definovaných skupín G4, ktoré sú jednoväzbové; a naviazanie ku kruhu J sa uskutoční prostredníctvom koncových atómov T2 a T3, (b)
kde:
T2 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje N, CH alebo CG4; kde G4 predstavuje ľubovoľnú z uvedených skupín G4, ktoré sú jednoväzbové; a s podmienkou, že najviac dva mostíkové atómy T2 môžu byť N;
a naviazanie ku kruhu J sa uskutoční prostredníctvom koncových atómov T2, a
alebo
T5—T?
v
L j6 t5—T6 kde:
T4, T5 a T6 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje O, S, CR4G4 , C(R4)2 alebo NR3; kde:
SK 287417 Β6
G4 predstavuje ľubovoľnú z uvedených skupín G4, ktorá je jednoväzbová; a naviazanie ku kruhu J sa uskutoční prostredníctvom koncových atómov T4 alebo T5;
s podmienkou, že:
i) pokiaľ jeden zo symbolov T4 je O, S alebo NR3, potom druhý symbol T4 je CR4G4 alebo C(R4)2, ii) mostíková štruktúra obsahujúca T5 a T6 atómy môže obsahovať najviac dva heteroatómy O, S alebo N, a iii) mostíková štruktúra obsahujúca T5 a T6 atómy, pokiaľ jedna T5 skupina a jedna T6 skupina sú atómy kyslíka alebo dve skupiny T6 sú atómy kyslíka, potom sú tieto atómy kyslíka oddelené aspoň jedným atómom uhlíka, pokiaľ G4 je alkylová skupina nachádzajúca sa na kruhu J v susednej polohe ku väzbe -(CR42)P_ a X je NR3, kde R3 je alkylový substituent, potom G4 a alkylový substituent R3 na X sa môžu spojiť kvôli vytvoreniu mostíkovej štruktúry -(CH2)p·, kde p' je 2, 3 alebo 4; s tou podmienkou, že súčet p a p' je 2, 3 alebo 4, čím vzniká kruh obsahujúci dusík s 5, 6 alebo 7 členmi;
a s ďalšou podmienkou, že:
- v G1, G2, G3 a G4, pokiaľ dve skupiny R3 alebo R6 sú každá alkylová skupina a pričom sú umiestnené na tom istom atóme dusíka, potom môžu byť spojené väzbou, atómom O, atómom S alebo skupinou NR3 kvôli vytvoreniu N-obsahujúceho heterocyklu s 5 až 7 atómami kruhu;
- pokiaľ arylový, heteroarylový alebo heterocyklylový kruh je prípadne substituovaný, potom kruh môže mať až 5 substituentov, ktoré sú nezávisle od seba vybrané zo súboru pozostávajúceho z amínovej skupiny, amínovej skupiny monosubstituovanej nižšou alkylovou skupinou, amínovej skupiny substituovanej di-nižšou alkylovou skupinou, nižšej alkanoylaminovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkylovej skupiny, halogénovanej nižšej alkylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkyltioskupiny, halogénovanej nižšej alkoxyskupiny, halogénovanej nižšej alkyltioskupiny, nižšej alkanoyloxyskupiny, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, nitroskupiny, amidínovej skupiny, guanidínovej skupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny a kyanoskupiny; a
- pokiaľ ľubovoľná alkylová skupina je viazaná k atómu O, atómu S alebo atómu N a má naviazaný hydroxylový substituent oddelený aspoň dvoma atómami uhlíka od atómov O, S alebo N, ku ktorým je táto alkylová skupina pripojená, a kde termín nižší predstavuje až 7 uhlíkových atómov, alkylová skupina predstavuje uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu najviac 12 uhlíkových atómov, ktorá je priama alebo rozvetvená s jedným rozvetvením alebo s viacerými rozvetveniami, arylová skupina predstavuje aromatickú skupinu obsahujúcu 6 až 14 uhlíkových atómov, cykloalkylová skupina predstavuje nasýtenú karbocyklickú skupinu obsahujúcu medzi 3 a 12 uhlíkovými atómami, cykloalkenylová skupina predstavuje nereaktívnu a nearomatickú nenasýtenú karbocyklickú skupinu, ktorá obsahuje medzi 3 a 12 uhlíkovými atómami, heterocyklylová skupina predstavuje päť až sedemčlenný heterocyklický systém s 1 až 3 heteroatómami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, kyslíka a síry, ktorý môže byť nenasýtený alebo úplne, alebo čiastočne nasýtený, pričom je nesubstituovaný alebo substituovaný, heteroarylová skupina predstavuje monocyklický alebo kondenzovaný bicyklický aromatický systém s celkovo 5 až 10 atómami, z ktorých 1 až 4 sú heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, kyslíka a síry, pričom zostávajúce atómy sú atómy uhlíka, a alkenylová skupina predstavuje nenasýtenú skupinu obsahujúcu najviac 12 uhlíkových atómov, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená s jedným rozvetvením alebo s viacerými rozvetveniami, pričom obsahuje až 3 dvojité väzby.
Výhodné sú podľa predmetného vynálezu definované zlúčeniny, v ktorých:
R1 a R2 spolu vytvárajú mostíkovú štruktúru obsahujúcu dve skupiny T2 a jednu skupinu T3, pričom táto mostíková štruktúra spoločne s kruhom, ku ktorému je pripojená, vytvára bicyklickú štruktúru nasledujúceho všeobecného vzorca:
kde:
T2 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje N, CH alebo CG1, a
T3 predstavuje S, O, CH2 alebo NR3;
s tou podmienkou, že pokiaľ T3 je atóm O alebo atóm S, potom aspoň jeden symbol T2 je CH alebo CG1.
Do rozsahu predmetného vynálezu patrí farmaceutický prostriedok obsahujúci definovanú zlúčeninu a farmaceutický prijateľný nosič.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí použitie definovanej zlúčeniny na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie cicavca so stavom charakterizovaným abnormálnou angiogenézou alebo hyperpermeabilitou.
Pri výhodnom uskutočnení tohto použitia je uvedeným stavom rast nádoru, retinopatia, vrátane diabetickej retinopatie, ischemická retinálno-cievna oklúzia, retinopatia nedonosených detí a od veku závislá degenerácia makuly, reumatoidná artritída, psoriáza alebo bulózna porucha súvisiaca s vytváraním subepidermálnych pľuzgierikov, vrátane bulózneho pemfigoidu, multiformného erytému a herpetiformnej dermatitídy.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patria zlúčeniny, ktoré majú všeobecný štruktúrny vzorec:
v ktorom:
R1 a R2 spolu vytvárajú mostík obsahujúci dve T2 časti a jednu T3 časť, kde tento mostík spolu s kruhom, ku ktorému je pripojený, tvorí bicyklickú štruktúru:
v ktorej:
T2 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje N, CH alebo CG1; a T3 predstavuje S, O, skupinu CR4G', C(R4)2 alebo NR3;
a kde:
G1 je substituent nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z:
• -N(R6)2, • NR3COR6, • halogénu, • alkylovej skupiny, • cykloalkylovej skupiny, • nižšej alkenylovej skupiny, • nižšej cykloalkenylovej skupiny, • alkylovej skupiny substituovanej halogénom, • alkylovej skupiny substituovanej amínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej N-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej hydroxylovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej kyanoskupinou, • alkylovej skupiny substituovanej karboxyskupinou, • alkylovej skupiny substituovanej nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej halogénom, • alkylaminovej skupiny substituovanej amínovou skupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej N-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej hydroxylovou skupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej kyanoskupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej karboxyskupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, alkylamínovej skupiny substituovanej fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, -OR6,
-SR6,
-S(O)R6,
-S(O)2R6, halogénovanej nižšej alkoxyskupiny, halogénovanej nižšej alkyltioskupiny, halogénovanej nižšej alkylsulfonylovej skupiny, -OCOR6,
-COR6,
-CO2R6,
-CON(R6)2,
-ch2or3,
-no2,
-CN, amidínovej skupiny, guanidínovej skupiny, sulfoskupiny,
-B(OH)2, prípadne substituovanej arylovej skupiny, prípadne substituovanej heteroarylovej skupiny, prípadne substituovanej nasýtenej heterocyklylovej skupiny, prípadne substituovanej nasýtenej heterocyklylalkylovej skupiny, prípadne substituovanej čiastočne nenasýtenej heterocyklylovej skupiny, prípadne substituovanej čiastočne nenasýtenej heterocyklylalkylovej skupiny, -OCO2R3, prípadne substituovanej heteroarylalkylovej skupiny, pripadne substituovanej heteroaryloxyskupiny,
-S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylová skupina), prípadne substituovanej heteroarylalkyloxyskupiny, -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina), -CHO,
-OCON(R6)2,
-NR3CO2R6,
-NR3CON(R6)2, je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina, 6 je nezávisle vybrané zo súboru pozostávajúceho z
H, alkylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny, prípadne substituovanej arylovej skupiny, prípadne substituovanej aryl-nižšej alkylovej skupiny, nižšieho alkylu-N(R3)2 a nižšieho alkylu-OH;
je atóm vodíka, halogénu alebo nižšia alkylová skupina, je 0, 1 alebo 2, je vybraný zo súboru pozostávajúceho z O, S a NR3, je vybraný zo súboru pozostávajúceho z nižšej alkylénovej skupiny,
-CH2-O-,
-CH2-S-,
-ch2-nh-,
-O-,
-S-,
-NH-,
-(CR42)n-S(O)p-(5-členná heteroarylová skupina)-(CR42)s-(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-, r cn > ····························· Q Ä kde:
n a s sú jednotlivo navzájom od seba nezávisle 0 alebo celé číslo 1 až 2, a
G2 je vybraný zo súboru pozostávajúceho zo: skupiny -CN, -CO2R3 -CON(R6)2 a -CH2N(R6)2, • -O-CH2-, • -S(O)-, • -S(O)2-, • -SCH2-, . -S(O)CH2-, • -S(O)2CH2-, • -CH2S(O)- a • -CH2S(O)2,
Z je skupina CR4 alebo N, je 1 alebo 2, je jednoväzbová alebo dvojväzbová skupina vybraná zo súboru pozostávajúceho z nižšej alkylovej skupiny,
-NR3COR6, alkylovej skupiny substituovanej karboxyskupinou, alkylovej skupiny substituovanej nižšou alkoxykarbonylovou skupinou,
-OR6,
-SR6,
-S(O)R6,
-S(O)2R6,
-OCOR6,
-COR6,
-CO2R6,
-CH2OR3,
-CON(R6)2,
-S(O)2N(R6)2,
-no2,
-CN, prípadne substituovanej arylovej skupiny, prípadne substituovanej heteroarylovej skupiny, prípadne substituovanej nasýtenej heterocyklylovej skupiny, prípadne substituovanej čiastočne nenasýtenej heterocyklylovej skupiny, prípadne substituovanej heteroarylalkylovej skupiny, prípadne substituovanej heteroaryloxyskupiny, -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylová skupina), prípadne substituovanej heteroarylalkyloxyskupiny, -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina), -OCON(R6)2,
-nr3co2r6,
-NR3CON(R6)2 a dvojväzbového mostíka všeobecného vzorca (T2 = T2-T3), kde:
T2 každý jednotlivo navzájom nezávisle predstavuje N, CH alebo CG3, a
T3 predstavuje S, O, CR4G3, C(R4)2 alebo NR3, kde G3 predstavuje ľubovoľnú z uvedených častí G3, ktorá je jednoväzbová, a koncová skupina T2 je naviazaná na L a skupina T3 je naviazaná na D, za vzniku 5-členného kondenzovaného kruhu, a D sú CH;
a E súCH;
je CH;
s podmienkou, že výsledný fenylový kruh má naviazaný ako G3 substituent uvedenú dvojväzbovú mostíkovú štruktúru T2 = T2-T3,
J je kruh zvolený zo súboru pozostávajúceho z:
• arylového kruhu, • pyridylového kruhu a • cykloalkylového kruhu, q' predstavuje počet substituentov G4 na kruhu J, pričom je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5 a
G4 je jedno väzbová alebo dvojväzbová skupina zvolená zo súboru pozostávajúceho z:
• -N(R6)2, • -NR3COR6, • halogénu, • alkylovej skupiny, • cykloalkylovej skupiny, • nižšej alkenylovej skupiny, • nižšej cykloalkenylovej skupiny, • alkylovej skupiny substituovanej halogénom, • alkylovej skupiny substituovanej aminovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej N-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej hydroxylovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej kyanoskupinou, • alkylovej skupiny substituovanej karboxylovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej halogénom, • aminoalkylovej skupiny substituovanej amínovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej N-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej hydroxylovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej kyanoskupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej karboxylovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • -OR6, • -SR6, • -S(O)R6, • -S(O)2R6, • halogénovanej nižšej alkoxyskupiny, • halogénovanej nižšej alkyltioskupiny, • halogénovanej nižšej alkylsulfonylovej skupiny, • -OCOR6, • -COR6, • -CO2R6, • -CON(R6)2, • -CH2OR3, • -NO2, • -CN, • amidínovej skupiny, • guanidínovej skupiny, • sulfoskupiny, • -B(OH)2, • prípadne substituovanej arylovej skupiny, • prípadne substituovanej heteroarylovej skupiny, • prípadne substituovanej nasýtenej heterocyklylovej skupiny, • prípadne substituovanej čiastočne nenasýtenej heterocyklylovej skupiny, • -OCO2R3, • prípadne substituovanej heteroarylalkylovej skupiny, • prípadne substituovanej heteroaryloxyskupiny, • -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylová skupina), • prípadne substituovanej heteroarylalkyloxyskupiny, • -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina), • -CHO, • -OCON(R6)2, • -NR3CO2R6, • -NR3CON(R6)2 a • kondenzovaných kruh vytvárajúcich dvojväzbových mostíkov, pripojených ku kruhu J a spájajúcich susediace polohy kruhu J, pričom uvedené mostíky majú štruktúru:
(a)
kde:
T2 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje N, CH alebo CG4;
T3 predstavuje S, O, CP4G4', C(R4)2 alebo NR3; kde
G4 predstavuje ľubovoľnú z definovaných skupín G4, ktoré sú jedno väzbové; a naviazanie ku kruhu J sa uskutoční prostredníctvom koncových atómov T2 a T3, (b)
kde:
T2 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje N, CH alebo CG4; kde G4 predstavuje ľubovoľnú z uvedených skupín G4, ktoré sú jednoväzbové; a s podmienkou, že najviac dva mostíkové atómy T2 môžu byť N;
a naviazanie ku kruhu J sa uskutoční prostredníctvom koncových atómov T2, a (c)
T4 | v > T5 T5 h TY . T6 T5—T? Xt6 alebo
TÍ/T6 T5-> T5—T6
kde:
T4, T5 a T6 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje O, S, CR4G4, C(R4)2 alebo NR3; kde:
G4 predstavuje ľubovoľnú z uvedených skupín G4, ktorá je jednoväzbová; a naviazanie ku kruhu J sa uskutoční prostredníctvom koncových atómov T4 alebo T5; s podmienkami, že:
i) pokiaľ jeden zo symbolov T4 je O, S alebo NR3, potom druhý symbol T4 je CR4O4 alebo C(R4)2, ii) mostíková štruktúra obsahujúca T5 a T6 atómy môže obsahovať najviac dva heteroatómy O, S alebo N, a iii) mostíková štruktúra obsahujúca T5 a T6 atómy, pokiaľ jedna T5 skupina a jedna T6 skupina sú atómy kyslíka alebo dve skupiny T6 sú atómy kyslíka, potom sú tieto atómy kyslíka oddelené aspoň jedným atómom uhlíka, pokiaľ G4 je alkylová skupina nachádzajúca sa na kruhu J v susednej polohe ku väzbe -(CR42)P. a X je NR3, kde R3 je alkylový substituent, potom G4 a alkylový substituent R3 na X sa môžu spojiť kvôli vytvoreniu mostíkovej štruktúry -(CH2)P, kde p' je 2, 3 alebo 4; s tou podmienkou, že súčet p a p' je 2, 3 alebo 4, čo vzniká kruh obsahujúci dusík s 5, 6 alebo 7 členmi;
a s ďalšími podmienkami, že:
- v G1, G2, G3 a G4, pokiaľ dve skupiny R3 alebo R6 sú každá alkylová skupina a nachádzajú sa na tom istom atóme dusíka, potom môžu byť spojené väzbou, atómom O, atómom S alebo skupinou NR3 kvôli vytvoreniu N-obsahujúceho heterocyklu s 5 až 7 atómami kruhu;
- pokiaľ arylový, heteroarylový alebo heterocyklylový kruh je prípadne substituovaný, potom kruh môže mať až 5 substituentov, ktoré sú nezávisle od seba vybrané zo súboru pozostávajúceho z aminovej skupiny, amínovej skupiny monosubstituovanej nižšou alkylovou skupinou, aminovej skupiny substituovanej di-nižšou alkylovou skupinou, nižšej alkanoylaminovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkylovej skupiny, halogénovanej nižšej alkylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkyltioskupiny, halogénovanej nižšej alkoxyskupiny, halogénovanej nižšej alkyltioskupiny, nižšej alkanoyloxyskupiny, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, nitroskupiny, amidínovej skupiny, guanidínovej skupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny a kyanoskupiny; a
- pokiaľ ľubovoľná alkylová skupina je pripojená k atómu O, S alebo N a má naviazaný hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddelený aspoň dvoma atómami uhlíka od O, S alebo N, ku ktorým je táto alkylová skupina pripojená, a kde termín nižší predstavuje až 7 uhlíkových atómov, alkylová skupina predstavuje uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu najviac 12 uhlíkových atómov, ktorá je priama alebo rozvetvená s jedným rozvetvením alebo s viacerými rozvetveniami, arylová skupina predstavuje aromatickú skupinu obsahujúcu 6 až 14 uhlíkových atómov, cykloalkylová skupina predstavuje nasýtenú karbocyklickú skupinu obsahujúcu medzi 3 a 12 uhlíkovými atómami, cykloalkenylová skupina predstavuje nereaktívnu a nearomatickú nenasýtenú karbocyklickú skupinu, ktorá obsahuje medzi 3 a 12 uhlíkovými atómami, heterocyklylová skupina predstavuje päť až sedemčlenný heterocyklický systém s 1 až 3 heteroatómami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, kyslíka a síry, ktorý môže byť nenasýtený alebo úplne, alebo čiastočne nasýtený, pričom je nesubstituovaný alebo substituovaný, heteroarylová skupina predstavuje monocyklický alebo kondenzovaný bicyklický aromatický systém s celkovo 5 až 10 atómami, z ktorých 1 až 4 sú heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, kyslíka a síry, pričom zostávajúce atómy sú atómy uhlíka, a alkenylová skupina predstavuje nenasýtenú skupinu obsahujúcu najviac 12 uhlíkových atómov, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená s jedným rozvetvením alebo s viacerými rozvetveniami, pričom obsahuje až 3 dvojité väzby.
Výhodné sú podľa predmetného vynálezu definované zlúčeniny v ktorých v kruhu obsahujúcom A, B, D, E a L a dvojväzbový mostík so štruktúrou T2 = T2-T3 koncová skupina T2 predstavuje N a jednotka T3 uvedeného mostíka predstavuje S, O, CR4 2 alebo NR3.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí farmaceutický prostriedok, obsahujúci definovanú zlúčeninu a farmaceutický prijateľný nosič.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí použitie definovanej zlúčeniny na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie cicavca, ktorý trpí stavom charakterizovaným abnormálnou angiogenézou alebo hyperpermeabilitou.
Vo výhodnom usklutočnení tohto použitia je uvedeným stavom rast nádoru, retinopatia, vrátane diabetickej retinopatie, ischemická retinálno-cievna oklúzia, retinopatia nedonosených detí a od veku závislá degenerácia makuly, reumatoidná artritída, psoriáza alebo bulózna porucha súvisiaca s vytváraním subepidermálnych pľuzgierikov, vrátane bulózneho pemfigoidu, multiformného erytému a herpetiformnej dermatitídy.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patria zlúčeniny, ktoré majú všeobecný štruktúrny vzorec:
v ktorom:
R1 a R2 spolu vytvárajú mostík obsahujúci dve T2 časti a jednu T3 časť, kde tento mostík spolu s kruhom, ku ktorému je pripojený, tvorí bicyklickú štruktúru:
v ktorej:
T2 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje N, CH alebo CG1; a
T3 predstavuje S, O, skupinu CR4G*, C(R4)2 alebo NR3;
a kde:
G1 je substituent nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z nasledujúcich skupín:
• -N(R6)2, • NR3COR6, • halogén, • alkylová skupina, • cykloalkylová skupina, • nižšia alkenylová, • nižšia cykloalkenylová skupina, • alkylová skupina substituovaná halogénom, • alkylová skupina substituovaná amínovou skupinou, • alkylová skupina substituovaná N-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylová skupina substituovaná N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylová skupina substituovaná N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, • alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, • alkylová skupina substituovaná kyanoskupinou, • alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou, • alkylová skupina substituovaná nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylová skupina substituovaná fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylamínová skupina substituovaná halogénom, • alkylamínová skupina substituovaná amínovou skupinou, • alkylamínová skupina substituovaná N-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylamínová skupina substituovaná N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylamínová skupina substituovaná N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, • alkylamínová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, • alkylamínová skupina substituovaná kyanoskupinou, • alkylamínová skupina substituovaná karboxyskupinou, • alkylamínová skupina substituovaná nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylamínová skupina substituovaná fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • -OR6, • -SR6, • -S(O)R6, • -S(O)2R6, • halogénovaná nižšia alkoxyskupina, • halogénovaná nižšia alkyltioskupina, • halogénovaná nižšia alkylsulfonylová skupina, • -OCOR6, • -COR6, • -CO2R6, • -CON(R6)2, • -CH2OR3, • -no2, • -CN, • amidínová skupina, • guanidínová skupina, • sulfoskupina, • -B(OH)2, • prípadne substituovaná arylová skupina, • prípadne substituovaná heteroarylová skupina, • prípadne substituovaná nasýtená heterocyklylová skupina, • prípadne substituovaná nasýtená heterocyklylalkylová skupina, • prípadne substituovaná čiastočne nenasýtená heterocyklylová skupina, • prípadne substituovaná čiastočne nenasýtená heterocyklylalkylová skupina, • -OCO2R3, • prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina, • prípadne substituovaná heteroaryloxyskupina, • -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylová skupina), • prípadne substituovaná heteroarylalkyloxyskupina, • -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina), • -CHO, • -OCON(R6)2, • -NR3CO2R6, • -NR3CON(R6)2,
R3 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina,
R6 je nezávisle vybrané zo súboru pozostávajúceho z nasledujúcich atómov a skupín:
• H, • alkylová skupina,
SK 287417 Β6 • cykloalkylová skupina, • prípadne substituovaná arylová skupina, • prípadne substituovaná aryl-nižšia alkylová skupina, • nižší alkyl-N(R3)2 a • nižší alkyl-OH;
R4 je atóm vodíka, halogénu alebo nižšia alkylová skupina, je 0, 1 alebo 2, je vybraný zo súboru pozostávajúceho z O, S a NR3, je vybraný zo súboru pozostávajúceho z nižšej alkylénovej skupiny,
-CH2-O-,
-ch2-s-,
-ch2-nh-,
-O-,
-S-,
-NH-,
-(CR42)n-S(O)p-(5-členná heteroarylová skupina)-(CR42)s-(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-, kde:
n a s sú jednotlivo navzájom od seba nezávisle 0 alebo celé číslo 1 až 2, a
G2 je vybraný zo súboru pozostávajúceho zo: skupiny -CN, -CO2R3 -CON(R6)2 a -CH2N(R6)2, -O-CH2-,
-S(O)-,
-S(O)2-,
-sch2-,
-S(O)CH2-,
-S(O)2CH2-,
-CH2S(O)- a
-CH2S(O)2, je skupina CR4 alebo N, je 1 alebo 2, 3 je jednoväzbová alebo dvojväzbová skupina vybraná zo súboru pozostávajúceho z -NR3COR6, alkylovej skupiny substituovanej karboxyskupinou, alkylovej skupiny substituovanej nižšou alkoxykarbonylovou skupinou,
-OR6,
-SR6,
-S(O)R6,
-S(O)2R6,
-OCOR6,
-COR6,
-CO2R6,
-CH2OR3,
-CON(R6)2,
-S(O)2N(R6)2,
-no2,
-CN, prípadne substituovanej arylovej skupiny, prípadne substituovanej heteroarylovej skupiny, prípadne substituovanej nasýtenej heterocyklylovej skupiny, prípadne substituovanej čiastočne nenasýtenej heterocyklylovej skupiny, prípadne substituovanej heteroarylalkylovej skupiny, prípadne substituovanej heteroaryloxyskupiny,
-S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylová skupina), prípadne substituovanej heteroarylalkyloxyskupiny,
-S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina),
-OCON(R6)2, • -NR3CO2R6, • -NR3CON(R6)2 a • dvoj väzbového mostíka so štruktúrou T2 = T2-T3, kde:
T2 každý jednotlivo navzájom nezávisle predstavuje N, CH alebo CG3, a
T3 predstavuje S, O, CR4G3, C(R4)2 alebo NR3, kde G3 predstavuje ľubovoľnú z uvedených častí G3, ktorá je jednoväzbová, a koncová skupina T2 je naviazaná na L a skupina T3 je naviazaná na D, za vzniku 5-členného kondenzovaného kruhu,
A a D navzájom od seba nezávisle predstavujú N alebo CH;
B a E navzájom od seba nezávisle predstavujú N alebo CH;
L predstavuje N alebo CH s podmienkami, že:
(a) celkový počet atómov dusíka v kruhu obsahujúcom A, B, D, E a L je 0, 1,2 alebo 3;
(b) pokiaľ L predstavuje CH a ľubovoľný zo symbolov G3 je jednoväzbový substituent, potom aspoň jeden z A a D je atóm dusíka; a (c) pokiaľ L predstavuje CH a symbol G3 je dvojväzbový mostík so štruktúrou T2 = T2-T3, potom A, B, D a E sú tiež CH,
J je kruh zvolený zo súboru pozostávajúceho z:
• arylového kruhu, • pyridylového kruhu a • cykloalkylového kruhu, q' predstavuje počet substituentov G4 na kruhu J, pričomje 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5 a
G4 je jednoväzbová alebo dvojväzbová skupina zvolená zo súboru pozostávajúceho z:
• -N(R6)2, • -NR3COR6, • halogénu, • alkylovej skupiny, • cykloalkylovej skupiny, • nižšej alkenylovej skupiny, • nižšej cykloalkenylovej skupiny, • alkylovej skupiny substituovanej halogénom, • alkylovej skupiny substituovanej amínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej N-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej hydroxylovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej kyanoskupinou, • alkylovej skupiny substituovanej karboxylovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej halogénom, • aminoalkylovej skupiny substituovanej amínovou skupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej N-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej hydroxylovou skupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej kyanoskupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej karboxylovou skupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylaminovej skupiny substituovanej fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • -OR6, • -SR6, • -S(O)R6, • -S(O)2R6, • halogénovanej nižšej alkoxyskupiny, • halogénovanej nižšej alkyltioskupiny, • halogénovanej nižšej alkylsulfonylovej skupiny, • -OCOR6, • -COR6, • -CO2R6, . -CON(R6)2, • -CH2OR3, . -no2, • -CN, • amidínovej skupiny, • guanidínovej skupiny, • sulfoskupiny, • -B(OH)2, • prípadne substituovanej arylovej skupiny, • prípadne substituovanej heteroarylovej skupiny, • prípadne substituovanej nasýtenej heterocyklylovej skupiny, • prípadne substituovanej čiastočne nenasýtenej heterocyklylovej skupiny, • -OCO2R3, • prípadne substituovanej heteroarylalkylovej skupiny, • prípadne substituovanej heteroaryloxyskupiny, • -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylová skupina), • prípadne substituovanej heteroarylalkyloxyskupiny, • -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina), • -CHO, • -OCON(R6)2, • -NR3CO2R6, • -NR3CON(R6)2 a • kondenzovaných kruh vytvárajúcich dvojväzbových mostíkov, pripojených ku kruhu J a spájajúcich susediace polohy kruhu J, pričom uvedené mostíky majú štruktúru:
kde:
T2 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje N, CH alebo CG4;
T3 predstavuje S, O, CP4G4, C(R4)2 alebo NR3; kde
G4 predstavuje ľubovoľnú z definovaných skupín G4, ktoré sú jednoväzbové; a naviazanie ku kruhu J sa uskutoční prostredníctvom koncových atómov T2 a T3,
kde:
T2 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje N, CH alebo CG4; kde G4 predstavuje ľubovoľnú z uvedených skupín G4, ktorá je jednoväzbová; a s podmienkou, že najviac dva mostíkové atómy T2 môžu byť N;
a naviazanie ku kruhu J sa uskutoční prostredníctvom koncových atómov T2, a (c)
T4 | v » T® T5 'T® > L x. » T6 T5—T® alebo !
X T^t6 J5—'T® r* T5—T6'
kde:
T4, T5 a T6 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje O, S, CR4G4, C(R4)2 alebo NR3; kde:
G4 predstavuje ľubovoľnú z uvedených skupín G4, ktorá je jednoväzbová; a naviazanie ku kruhu J sa uskutoční prostredníctvom koncových atómov T4 alebo T5; s podmienkami, že:
i) pokiaľ jeden zo symbolov T4 je O, S alebo NR3, potom druhý symbol T4 je CR4G4 alebo C(R4)2, ii) mostíková štruktúra obsahujúca T5 a T6 atómy môže obsahovať najviac dva heteroatómy O, S alebo N, a iii) mostíková štruktúra obsahujúca T5 a T6 atómy, pokiaľ jedna T5 skupina a jedna T6 skupina sú atómy kyslíka alebo dve skupiny T6 sú atómy kyslíka, potom sú tieto atómy kyslíka oddelené aspoň jedným atómom uhlíka, pokiaľ G4 je alkylová skupina nachádzajúca sa na kruhu J v susednej polohe ku väzbe -(CR42)P. a X je NR3, kde R3 je alkylový substituent, potom G4 a alkylový substituent R3 na X sa môžu spojiť kvôli vytvoreniu mostíka štruktúry -(CH2)P·, kde p' je 2, 3 alebo 4; s tou podmienkou, že súčet p a p' je 2, 3 alebo 4, čo vzniká kruh obsahujúci dusík s 5, 6 alebo 7 členmi;
a s ďalšími podmienkami, že:
- v G1, G2, G3 a G4, pokiaľ dve skupiny R3 alebo R6 sú každá alkylová skupina a nachádzajú sa na tom istom atóme dusíka, potom môžu byť spojené väzbou, atómom O, atómom S alebo skupinou NR3 kvôli vytvoreniu N-obsahujúceho heterocyklu s 5 až 7 atómami kruhu;
- pokiaľ arylový, heteroarylový alebo heterocyklylový kruh je prípadne substituovaný, potom kruh môže mať až 5 substituentov, ktoré sú nezávisle od seba vybrané zo súboru pozostávajúceho z amínovej skupiny, amínovej skupiny monosubstituovanej nižšou alkylovou skupinou, amínovej skupiny substituovanej di-nižšou alkylovou skupinou, nižšej alkanoylamínovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkylovej skupiny, halogénovanej nižšej alkylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkyltioskupiny, halogénovanej nižšej alkoxyskupiny, halogénovanej nižšej alkyltioskupiny, nižšej alkanoyloxyskupiny, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, nitroskupiny, amidínovej skupiny, guanidínovej skupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny a kyanoskupiny; a
- pokiaľ ľubovoľná alkylová skupina je viazaná k O, S alebo N a má naviazaný hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddelený aspoň dvoma atómami uhlíka od O, S alebo N, ku ktorým je táto alkylová skupina pripojená, a kde termín nižší predstavuje až 7 uhlíkových atómov, alkylová skupina predstavuje uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu najviac 12 uhlíkových atómov, ktorá je priama alebo rozvetvená s jedným rozvetvením alebo s viacerými rozvetveniami, arylová skupina predstavuje aromatickú skupinu obsahujúcu 6 až 14 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupina predstavuje nasýtenú karbocyklickú skupinu obsahujúcu medzi 3 a 12 uhlíkovými atómami, cykloalkenylová skupina predstavuje nereaktívnu a nearomatickú nenasýtenú karbocyklickú skupinu, ktorá obsahuje medzi 3 a 12 uhlíkovými atómami, heterocyklylová skupina predstavuje päť až sedemčlenný heterocyklický systém s 1 až 3 heteroatómami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, kyslíka a síry, ktorý môže byť nenasýtený alebo úplne, alebo čiastočne nasýtený, pričom je nesubstituovaný alebo substituovaný, heteroarylová skupina predstavuje monocyklický alebo kondenzovaný bicyklický aromatický systém s celkovo 5 až 10 atómami, z ktorých 1 až 4 sú heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, kyslíka a síry, pričom zostávajúce atómy sú atómy uhlíka, a alkenylová skupina predstavuje nenasýtenú skupinu obsahujúcu najviac 12 uhlíkových atómov, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená s jedným rozvetvením alebo s viacerými rozvetveniami, pričom obsahuje až 3 dvojité väzby.
Výhodné sú podľa predmetného vynálezu definované zlúčeniny, v ktorých R4 je atóm vodíka.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí farmaceutický prostriedok obsahujúci uvedenú zlúčeninu a farmaceutický prijateľný nosič.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí použitie definovanej zlúčeniny na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie cicavca, so stavom charakterizovaným abnormálnou angiogenézou alebo hyperpermeabilitou.
Vo výhodnom uskutočnení tohto použitie je uvedeným stavom rast nádoru, retinopatia, vrátane diabetickej retinopatie, ischemická retinálno-cievna oklúzia, retinopatia nedonosených detí a od veku závislá degenerácia makuly, reumatoidná artritída, psoriáza alebo bulózna porucha súvisiaca s vytváraním subepidermálnych pľuzgierikov, vrátane bulózneho pemfigoidu, multiformného erytému a herpetiformnej dermatitídy.
Všeobecne je možné uviesť, že tieto zlúčeniny patria do súboru troch skupín chemických zlúčenín, ktoré rovnako zahŕňajú ich farmaceutický prijateľné soli a prekurzory, pričom tieto súbory sa navzájom svojím rozsahom prekrývajú. Všeobecný štruktúrny vzorec zlúčenín v každom z týchto troch súborov zlúčenín je rovnaký, pričom definícia niekoľkých skupín zahrnutých vo všeobecných štruktúrach je trochu odlišná. Definované skupiny chemických zlúčenín sa preto navzájom odlišujú, ale prekrývajú sa svojimi rozsahmi.
Prvá skupina zlúčenín má všeobecný štruktúrny vzorec (I):
(G3)q v ktorom R1 a R2 spolu vytvárajú mostík obsahujúci dve skupiny T2 a jednu skupinu T3, pričom uvedený mostík spolu s kruhom, ku ktorému je viazaný, vytvára bicyklický systém nasledujúceho všeobecného vzorca:
kde:
každý T2 nezávisle od seba predstavuje N, CH alebo CG1,
T3 predstavuje S, O, CR4G', C(R4)2 alebo NR3.
V uvedených podštruktúrach je G1 substituent nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho -N(R6)2; NR3COR6, halogén, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, nižší alkenyl, nižší cykloalkenyl, skupinu alkylovú skupinu substituovanú halogénom, alkylovú skupinu substituovanú amínovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú skupinu N-nižšou alkylamínovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú skupinou N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, alkylovú skupinu substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, alkylovú skupinu substituovanú hydroxyskupinou, alkylovú skupinu substituovanú skupinou kyano, alkylovú skupinu substituovanú skupinou karboxy, alkylovú skupinu substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, alkylovú skupinu substituovanú fenyl-nižší alkoxykarbonylovou skupinou, alkylamínovú skupinu substituovanú halogénom, aminoalkylovú skupinu substituovanú amínovou skupinou, alkylamínovú skupinu substituovanú N-nižšou alkylamínovou skupinou, substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou kyano, skupinu alkylamino substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkylsulfonyl, -OCOR6, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)2, -CH2OR3, -NO2, -CN, amidino, guanidino, sulfo, -B(OH)2, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, prípadne substituovaný nasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný nasýtený heterocyklylalkyl, prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklylalkyl, -OCO2R3, prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný heteroaryloxy, -S(O)p(prípadne substituovaný heteroaryl), prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, -S(O)P (prípadne substituovaný heteroarylalkyl), -CHO, -OCON(R6)2, -NR3CO2R6 a -NR3CON(R6)2.
Skupina R3 je H alebo nižší alkyl. R6 je nezávisle zvolený zo súboru, do ktorého patria H, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný aryl-nižšia alkylová skupina, nižší alkyl-N(R3)2 a nižší alkyl-OH.
Vo všeobecnom štruktúrnom (I) R4 predstavuje H, halogén alebo nižšia alkylová skupina, p je 0, 1 alebo 2; a X je zvolené zo súboru zahŕňajúceho O, S a NR3.
Väzbová skupina Y je zvolená zo súboru zahŕňajúceho nižší alkylén, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -O-, -S-, -NH-, -O-CH2-, -S(O)-, -S(O)2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -CH2S(O)-, -CH2S(O)2, -(CR42)n-S(O)p-(5-členný heteroaryl)-(CR42)s- a -(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-. V posledných dvoch väzbových skupinách Y sú n a s nezávisle od seba 0 alebo celé číslo v rozmedzí 1 až 2. Substituent G2 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho -CN, -CO2R3, -CON(R6)2 a -CH2N(R6)2.
Z predstavuje CR4 alebo N.
Vzhľadom na kruh, obsahujúci A, B, D, E a L, počet možných substituentov G3 na kruhu je označený indexom q, ktorý sa rovná 0, 1 alebo 2.
Substituenty G3 sú jednoväzbové alebo dvojväzbové skupiny, zvolené zo súboru, do ktorého patria: nižšia alkylová skupina, -NR3COR6, alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou, alkylová skupina substituovanú nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -OCOR6, -COR6, -CO2R6, -CH2OR3, CON(R6)2, -S(O)2N(R6)2, -NO2, -CN, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná heteroarylová skupina, prípadne substituovaná nasýtená heterocyklylová skupina, prípadne substituovaná čiastočne nenasýtená heterocyklylová skupina, prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina, prí padne substituovaná heteroaryloxyskupina, -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylová skupina), prípadne substituovaná heteroarylalkyloxyskupina, S(O)p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl), -OCONÍR6^, -NR3CO2R6, -NR3CON(R6)2 a dvojväzbový mostík štruktúry T2 = T2-T3. V tomto dvojväzbovom mostíku každý T2 nezávisle predstavuje N, CH alebo CG3, a T3 predstavuje S, O, CR4G3, C(R4)2 alebo NR3. G3 predstavuje ľubovoľnú z uvedených skupín G3, ktoré sú jedno väzbové a zakončenie T2 mostíka je viazané k L a T3 je viazaný k D, čím sa vytvára 5-členný kondenzovaný kruh.
V kruhu znázornenom na ľavej strane vo všeobecnom štruktúrnom vzorci (I) A a D nezávisle predstavujú N alebo CH; B a E nezávisle predstavujú N alebo CH; a L predstavuje N alebo CH; s dodatočnou podmienkou, že a) celkový počet atómov dusíka v kruhu obsahujúcom A, B, D, E a L je 0, 1,2 alebo 3; b) pokiaľ L predstavuje CH a ktorýkoľvek G3 je jednoväzbový substituent, aspoň jeden z A a D je atóm dusíka; a c) pokiaľ L predstavuje CH a G3 je dvojväzbový mostík štruktúry T2 = T2-T3, potom A, B, D a E sú tiež CH.
J je kruh zvolený zo súboru zahŕňajúceho aryl, pyridyl a cykloalkyl. Index q' predstavuje počet substituentov G4 na kruhu J a je 0, 1, 2, 3,4 alebo 5.
Možné substituenty G4 na kruhu J sú jednoväzbové alebo dvojväzbové skupiny zvolené zo súboru, do ktorého patria N(R6)2, -NR3COR6, halogén, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, nižšia alkenylová skupina, nižšia cykloalkenylová skupina, alkylová skupina substituovaná halogénom, alkylová skupina substituovaná amínovou skupinou, alkylová skupina substituovaná N-nižšou alkylamínovou skupinou, alkylová skupina substituovaná N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, alkylová skupina substituovaná N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, alkylová skupina substituovaná skupinou kyano, alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou, alkylová skupina substituovaná nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, alkylová skupina substituovaná fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, alkylamínová skupina substituovaná halogénom, aminoalkylová skupina substituovaná amínovou skupinou, alkylamínová skupina substituovaná N-nižšou alkylamínovou skupinou, alkylamínová skupina substituovaná N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, alkylamínová skupina substituovaná N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, alkylamínová skupina substituovaná hydroxyskupinou, alkylamínová skupina substituovaná kyano- skupinou, alkylamínová skupina substituovaná karboxyskupinou, alkylamínová skupina substituovaná nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, alkylamínová skupina substituovaná fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, halogénovaná nižšia alkoxyskupina, halogénovaná nižšia alkyltio skupina, halogénovaná nižšia alkylsulfonylskupina, -OCOR6, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)2, -CH2OR3, -NO2, -CN, amidínová skupina, guanidínová skupina , sulfoskupina, -B(OH)2, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná heteroarylová skupina, prípadne substituovaná nasýtená heterocyklylová skupina, prípadne substituovaná čiastočne nenasýtená heterocyklylová skupina, -OCO2R3, prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina, prípadne substituovaná heteroaryloxyskupina, -S(O)p(prípadne substituovaný heteroaryl), prípadne substituovaná heteroarylalkyloxyskupina, -S(O)p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl), -CHO, -OCON(R6)2, -NR3CO2R6 a -NR3CON(R6)2 a dvojväzbové mostíky vytvárajúce kondenzovaný kruh, naviazané na susedné polohy kruhu J a spájajúce tieto susedné polohy kruhu J, pričom uvedené mostíky majú štruktúru:
(a)
Ta/ v ktorom každý T2 jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje N, CH alebo CG4 ; T3 predstavuje S, O, CR4G4, C(R4)2 alebo NR3; G4 predstavuje ľubovoľnú z uvedených skupín G4, ktoré sú jednoväzbové; a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T2 a T3;
U
Τ2 ’
T2^ v ktorom každý T2 nezávisle predstavuje N, CH alebo CG4; G4 predstavuje ľubovoľnú z uvedených skupín G4, ktoré sú jednoväzbové; s dodatočnou podmienkou, že najviac dva atómy mostíka T2 môžu byť N; a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T2, a
K ’ X 1 L τξ/ Τ5χ·^ (b) y
T5^ (c) v ktorom každý T4, T5 a T6 nezávisle predstavuje O, S, CR4G4 , C(R4)2 alebo NR3; G4 predstavuje ľubovoľnú z uvedených skupín G4, ktoré sú jednoväzbové; a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T4 alebo T5; s dodatočnou podmienkou, že:
i) pokiaľ jeden z T4 je O, S alebo NR3, druhý z T4 je CR4G4 alebo C(R4)2, ii) mostík obsahujúci atómy T5 a T6 môže obsahovať najviac dva heteroatómy O, S alebo N, a iii) v mostíku obsahujúcom atómy T5 a T6, pokiaľ jedna zo skupín T5 a jedna zo skupín T6 sú atómy kyslíka alebo dve skupiny T6 sú atómy kyslíka, uvedené atómy kyslíka sú oddelené aspoň jedným atómom uhlíka.
Pokiaľ G4 je alkylová skupina nachádzajúca sa na kruhu J susediacom s väzbou -(CR42)p. a X je NR3, v ktorom R3 je alkylový substituent, potom G4 a alkylový substituent R3 na X sa môžu spojiť kvôli vytvoreniu mostíka štruktúry -(CH2)P·, kde p' je 2, 3 alebo 4; s dodatočnou podmienkou, že súčet p a p' je 2, 3 alebo 4, čo vedie k vytvoreniu dusík obsahujúceho kruhu s 5, 6 alebo 7 členmi.
Ďalšie dodatočné podmienky sú, že:
(1) v G1, G2, G3 a G4, pokiaľ dve skupiny R3 alebo R6 sú každá alkyl a nachádzajú sa na tom istom atóme dusíka, potom môžu byť spojené väzbou, atómom O, atómom S alebo skupinou NR3 kvôli vytvoreniu N-obsahujúceho heterocyklu s 5 až 7 atómami kruhu;
(2) pokiaľ arylový, heteroarylový alebo heterocyklylový kruh je prípadne substituovaný, potom kruh môže mať až 5 substituentov, ktoré sú nezávisle od seba zvolené zo súboru, do ktorého patria skupiny: amino, skupina amino monosubstituovaná skupinou nižší alkyl, skupina amino disubstituovaná skupinou nižší alkyl, nižšia alkanoylaminoskupina, atóm halogénu, nižší alkyl, halogénovaná skupina nižší alkyl, hydroxyskupina, nižšia alkoxyskupina, nižšia alkyltioskupina, halogénovaná nižšia alkoxyskupina, halogénovaná nižšia alkyltioskupina, nižšia alkanoyloxyskupina, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano; a (3) pokiaľ ktorákoľvek alkylová skupina je viazaná k O, S alebo N a má naviazaný hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddelený aspoň dvoma atómami uhlíka od O, S alebo N, ku ktorým je alkylová skupina pripojená.
Druhá skupina zlúčenín má všeobecný štruktúrny vzorec (I):
v ktorom:
R1 a R2:
i) nezávisle predstavujú H alebo nižší alkyl, ii) spolu vytvárajú mostíkovú štruktúru:
A —^G1)m, v ktorom sa väzba dosiahne koncovými atómami uhlíka, iii) spolu vytvárajú mostík všeobecného vzorca:
A v ktorom sa väzba dosiahne koncovými atómami uhlíka, iv) spolu vytvárajú mostík všeobecného vzorca:
S
T1=T1 , v ktorom jeden alebo dva členy kruhu T1 sú N a ďalšie sú CH alebo CG1 a väzba sa dosiahne koncovými atómami, alebo
v) spolu vytvárajú mostík obsahujúci dve skupiny T2 a jednu skupinu T3, uvedený mostík spolu s kruhom, ku ktorému je pripojený , tvorí bicyklickú štruktúru:
SK 287417 Β6
N=\ / \ v ktorom:
každý T2 jednotlivo nezávisle od seba predstavuje N, CH alebo CG1;
T3 predstavuje S, O, CR4G‘, C(R4), alebo NR3.
V uvedených mostíkových podštruktúrach sa index m rovná 0 alebo je to celé číslo 1 až 4, čo znamená, že výsledné kondenzované kruhy môžu prípadne mať až štyry substituenty G1.
G1 je substituent nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho -N(R6)2; NR3COR6, halogén, alkyl, cykloalkyl, nižší alkenyl, nižší cykloalkenyl, skupinu alkyl substituovanú halogénom, skupinu alkyl substituovanú skupinou amino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou kyano, skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkyl substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú halogénom, aminoalkyl substituovaný skupinou amino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou kyano, skupinu alkylamino substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkylsulfonyl, -OCOR6, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)2, -CH2OR3, -NO2, -CN, amidino, guanidino, sulfo, -B(OH)2, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, prípadne substituovaný nasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný nasýtený heterocyklylalkyl, prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklylalkyl, -OCO2R3, prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný heteroaryloxy, -S(O)p(prípadne substituovaný heteroaryl), prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, -S(O)p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl), -CHO, -OCON(R6)2, -NR3CO2R6 a -NR3CON(R6)2.
Skupina R3 je H alebo nižší alkyl. R6 je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho H, alkyl, cykloalkyl, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný aryl-nižší alkyl, nižší alkyl - N(R3)2 a nižší alkyl -OH.
Vo všeobecnom štruktúrnom vzorci (I) predstavuje R4 atóm H, halogén alebo nižší alkyl; index p je 0, 1 alebo 2; a X je zvolené zo súboru zahŕňajúceho O, S a NR3.
Spojovacia skupina Y je zvolená zo súboru, do ktorého patria nižší alkylén, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH, -O-, -S-, -NH-, -O-CH2-, -S(O)-, -S(O)2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -CH2S(O)-, -CH2S(O)2, -(CR42)n-S(O)p-(5-členný heteroaryl)-(CR42)s- a -(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-. V posledných dvoch spojovacích skupinách Y sú indexy n a s nezávisle od seba 0 alebo celé číslo v rozmedzí 1 až 2. G2 je zvolené zo súboru zahŕňajúceho -CN, -CO2R3, -CON(R6)2 a -CH2N(R6)2.
Z predstavuje N alebo CR4.
Vzhľadom na kruh, obsahujúci A, B, D, E a L je počet možných substituentov G3 na kruhu označený indexom q, ktorý sa rovná 1 alebo 2.
Substituenty G3 sú jedno väzbové alebo dvojväzbové skupiny, zvolené zo súboru zahŕňajúceho nižší alkyl, -NR3COR6, skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -OCOR6, -COR6, -CO2R6, -CH2OR3, CON(R6)2, -S(O)2N(R6)2, -NO2, -CN, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, prípadne substituovaný nasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný heteroaryloxy, -S(O)p(prípadne substituovaný heteroaryl), prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, -S(O)p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl), -OCON(R6)2, -NR3CO2R6, -NR3CON(R6)2 a dvojväzbový mostík všeobecného vzorca T2 = T2-T3. V tomto dvojväzbovom mostíku každý z T2 nezávisle predstavuje N, CH alebo CG3 a T3 predstavuje S, O, CR4G3, C(R4)2 alebo NR3. G3 predstavuje ľubovoľnú z uvedených skupín G3, ktoré sú jednoväzbové; a zakončenie T2 je viazané k L a T3 je viazané k D, čím sa vytvára 5-členný kondenzovaný kruh.
V kruhu znázornenom na ľavej strane vo všeobecnom štruktúrnom vzorci (I) A a D nezávisle predstavujú CH; B a E nezávisle predstavujú CH; a L je CH; s dodatočnou podmienkou, že výsledný fenylový kruh má naviazaný ako G3 substituent uvedený dvojväzbový mostík všeobecného vzorca T2 = T2-T3.
J je kruh zvolený zo súboru zahŕňajúceho aryl, pyridyl a cykloalkyl. Index q' predstavuje počet substituentov G4 na kruhu J a je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5.
G4 je jednoväzbová alebo dvojväzbová skupina, zvolená zo súboru zahŕňajúceho -N(R6)2, -NR3COR6, halogén, alkyl, cykloalkyl, nižší alkenyl, nižší cykloalkenyl, skupinu alkyl substituovanú halogénom, skupinu alkyl substituovanú skupinou amino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou kyano, skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkyl substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú halogénom, aminoskupinu alkyl substituovanú skupinou amino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou kyano, skupinu alkylamino substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú skupinou fenylnižší alkoxykarbonyl, -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkylsulfonyl, -OCOR6, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)2, -CH2OR3, -NO2, -CN, amidino, guanidino, sulfo, -B(OH)2, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, prípadne substituovaný nasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklyl, -OCO2R3, prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný heteroaryloxy, -S(O)p(prípadne substituovaný heteroaryl), prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, -S(O)p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl), -CHO, -OCON(R6)2, -NR3CO2R6 a -NR3CON(R6)2 a kondenzovaný kruh vytvárajúci dvojväzbové mostíky, viazané k a spájajúce susediace polohy kruhu J, uvedené mostíky majú všeobecný vzorec:
(a)
v ktorom každý T2 nezávisle predstavuje N, CH alebo CG4; T3 predstavuje S, O, CR4G4, C(R4)2 alebo NR3; G4 predstavuje ľubovoľnú z uvedených skupín G4, ktoré sú jednoväzbové; a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T2 a T3, (b)
v ktorom každý T2 nezávisle predstavuje N, CH alebo CG4; G4 predstavuje ľubovoľnú z uvedených skupín
G4, ktoré sú jednoväzbové; s dodatočnou podmienkou, že najviac dva atómy mostíka T2 môžu byť N; a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T2, a (c)
v ktorom každý T4, T5 a T6 nezávisle predstavuje O, S, CR4G4, C(R4)2 alebo NR3; G4 predstavuje ľubovoľnú z uvedených skupín G4, ktoré sú jednoväzbové; a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T4 alebo T5; s dodatočnou podmienkou, že:
i) pokiaľ jeden z T4 je O, S alebo NR3, druhý z T4 je CR4G4 alebo C(R4)2, ii) mostík obsahujúci atómy T5 a T6 môže obsahovať najviac dva heteroatómy O, S alebo N, a iii) v mostíku obsahujúcom atómy T5 a T6, pokiaľ jedna zo skupín T5 a jedna zo skupín T6 sú atómy kyslíka alebo dve skupiny T6 sú atómy kyslíka, uvedené atómy kyslíka sú oddelené aspoň jedným atómom uhlíka.
Pokiaľ G4 je alkylová skupina, nachádzajúca sa na kruhu J susediacom s väzbou -(CR42)P. a X je NR3, v ktorom R3 je alkylový substituent, potom G4 a alkylový substituent R3 na X sa môžu spojiť kvôli vytvoreniu mostíka štruktúry -(CH2)P·, kde p' je 2, 3 alebo 4, s dodatočnou podmienkou, že súčet p a p' je 2, 3 alebo 4, čo vedie k vytvoreniu dusík obsahujúceho kruhu s 5, 6 alebo 7 členmi.
Ďalšie dodatočné podmienky sú, že:
(1) v G1, G2, G3 a G4, pokiaľ dve skupiny R3 alebo R6 sú každá alkyl a nachádzajú sa na tom istom atóme dusíka, potom môžu byť spojené väzbou, atómom O, atómom S alebo skupinou NR3 kvôli vytvoreniu dusík obsahujúceho heterocyklu s 5 až 7 atómami kruhu;
(2) pokiaľ arylový, heteroarylový alebo heterocyklylový kruh je prípadne substituovaný, potom kruh môže mať až 5 substituentov, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho skupiny amino, skupinu amino monosubstituovanú skupinou nižší alkyl, skupinu amino disubstituovanú skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atóm halogénu, nižší alkyl, halogénovanú skupinu nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, nižší alkanoyloxy, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano; a (3) pokiaľ ľubovoľná alkylová skupina je viazaná k O, S alebo N a má hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddelený aspoň dvoma atómami uhlíka od O, S alebo N, ku ktorým je alkylová skupina pripojená.
Tretia skupina zlúčenín má všeobecný štruktúrny vzorec (I):
(G3)q v ktorom:
R1 a R2:
i) nezávisle predstavujú H alebo nižší alkyl, ii) spolu vytvárajú mostíkovú štruktúru všeobecného vzorca:
A
O1)m, kde naviazanie sa uskutoční prostredníctvom koncových atómov uhlíka;
iii) spolu vytvárajú mostíkovú štruktúru všeobecného vzorca:
Jk )m.
kde naviazanie sa uskutoční prostredníctvom koncových atómov uhlíka, iv) spolu vytvárajú mostík všeobecného vzorca:
% u v ktorom jeden alebo dva členy kruhu T1 sú N a ďalšie sú CH alebo CG1 a kde naviazanie sa uskutoční prostredníctvom koncových atómov, alebo
v) spolu vytvárajú mostík obsahujúci dve skupiny T2 a jednu skupinu T3, uvedený mostík spolu s kruhom, ku ktorému sa viaže, vytvára bicyklickú štruktúru:
v ktorej:
každý T2 jednotlivo navzájopm nezávisle od seba predstavuje N, CH alebo CG1;
T3 predstavuje S, O, CR4G‘, C(R4)2 alebo NR3.
V uvedených mostíkových štruktúrach sa index m rovná 0 alebo je to celé číslo 1 až 4, čo znamená, že výsledné kondenzované kruhy môžu prípadne mať až štyry substituenty G1.
G1 je substituent nezávisle zvolený zo súboru, do ktorého patrí -N(R6)2; NR3COR6, halogén, alkyl, cykloalkyl, nižší alkenyl, nižší cykloalkenyl, skupinu alkyl substituovanú halogénom, skupinu alkyl substituovanú 30 skupinou amino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou kyano, skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkyl substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú halogénom, aminoalkyl substituo35 vaný skupinou amino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou kyano, skupinu alkylamino substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, -OR6, 40 -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, halogé novanú skupinu nižší alkylsulfonyl, -OCOR6, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)2, -CH2OR3, -NO2, -CN, amidino, guanidino, sulfo, -B(OH)2, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, prípadne substituovaný nasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný nasýtený heterocyklylalkyl, prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklylalkyl, -OCO2R3, prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný heteroaryloxy, -S(O)p(prípadne substituovaný heteroaryl), prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, -S(O)p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl), -CHO, -OCON(R6)2, -NR3CO2R6 a -NR3CON(R6)2.
Skupina R3 je H alebo nižší alkyl. R6 je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho H, alkyl, cykloalkyl, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný aryl-nižší alkyl, nižší alkyl-N(R3)2 a nižší alkyl - OH.
Vo všeobecnom štruktúrnom vzorci (I) R4 je atóm H, halogén alebo nižší alkyl, index p je 0, 1 alebo 2; a X je zvolený zo súboru zahŕňajúceho O, S a NR3.
Spojovacia skupina Y je zvolená zo súboru, do ktorého patrí nižší alkylén, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -O-, -S-, -NH-, -O-CH2-, -S(O)-, -S(O)2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -CH2S(O)-, -CH2S(O)2-, -(CR42)n-S(O)p-(5-členný heteroaryl)-(CR42)s- a -(CR42)n-C(G2) (R4)-(CR42)S-. V posledných dvoch väzbových skupinách Y sú indexy n a s nezávisle od seba 0 alebo celé číslo v rozmedzí 1 až 2. G2 je zvolené zo súboru zahŕňajúceho -CN, -CO2R3, -CON(R6)2 a -CH2N(R6)2.
Z predstavuje CR4.
Vzhľadom na kruh, obsahujúci A, B, D, E a L je počet možných substituentov G3 na kruhu označený indexom q, ktorý sa rovná 1 alebo 2.
Substituenty G3 sú jednoväzbové alebo dvojväzbové skupiny, zvolené zo súboru zahŕňajúceho -NR3COR6, skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -OCOR6, -COR6, -CO2R6, -CH2OR3, CON(R6)2, -S(O)2N(R6)2, -NO2, -CN, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, prípadne substituovaný nasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný heteroaryloxy, -S(O)p(prípadne substituovaný heteroaryl), prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, -S(O)p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl), -OCON(R6)2, -NR3CO2R6, -NR3CON(R6)2 a dvojväzbový mostík všeobecného vzorca T2 = T2-T3. V tomto dvojväzbovom mostíku každý z T2 nezávisle predstavuje N, CH alebo CG3, a T3 predstavuje S, O, CR4G3, C(R4)2 alebo NR3. G3 predstavuje ľubovoľnú z uvedených skupín G3, ktoré sú jednoväzbové a zakončenie T2 je viazané k Ľ a T3 je viazané k D, za vzniku 5-členného kondenzovaného kruhu.
V kruhu znázornenom na ľavej strane vo všeobecnom štruktúrnom vzorci (I) A a D nezávisle predstavujú N alebo CH; B a E nezávisle predstavujú N alebo CH; a L predstavuje N alebo CH; s dodatočnou podmienkou, že a) celkový počet atómov dusíka v kruhu obsahujúcom A, B, D, E a L je 0, 1,2 alebo 3, a b) pokiaľ L predstavuje CH a ľubovoľný G3 je jedno väzbový substituent, aspoň jeden z A a D je atóm dusíka, a c) pokiaľ L predstavuje CH a G3 je dvojväzbový mostík všeobecného vzorca T2 = T2-T3, potom A, B, D a E sú tiež CH.
J je kruh zvolený zo súboru zahŕňajúceho aryl, pyridyl a cykloalkyl. Index q' predstavuje počet substituentov G4 na kruhu J a je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5.
G4 je jednoväzbová alebo dvojväzbová skupina, zvolená zo súboru zahŕňajúceho -N(R6)2, -NR3COR6, halogén, alkyl, cykloalkyl, nižší alkenyl, nižší cykloalkenyl, skupinu alkyl substituovanú halogénom, skupinu alkyl substituovanú skupinou amino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou kyano, skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkyl substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú halogénom, aminoalkyl substituovaný skupinou amino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou kyano, skupinu alkylamino substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkylsulfonyl, -OCOR6, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)2, -CH2OR3, -NO2, -CN, amidino, guanidino, sulfo, -B(OH)2, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, prípadne substituovaný nasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklyl, -OCO2R3, prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný heteroaryloxy, -S(O)p (prípadne substituovaný heteroaryl), prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, -S(O)p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl), -CHO, -OCON(R6)2, -NR3CO2R6 a -NR3CON(R6)2 a kondenzovaný kruh vytvárajúci dvojväzbové mostíky, viazaný k a spájajúci susediace polohy kruhu J, uvedené mostíky majú všeobecný vzorec:
SK 287417 Β6 (a)
T3 v ktorom každý T2 nezávisle predstavuje N, CH alebo CG4; T3 predstavuje S, O, CR4G4, C(R4)2 alebo NR3; G4 predstavuje ľubovoľnú z uvedených skupín G4, ktoré sú jedno väzbové; a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T2 a T3,
M
T2’ TMT v ktorom každý T2 nezávisle predstavuje N, CH alebo CG4 ; G4 predstavuje ľubovoľnú z uvedených skupín G4, ktoré sú jedno väzbové; s dodatočnou podmienkou, že najviac dva atómy mostíka T2 môžu byť N, a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T2, a (b)
c)
T4
T4
v ktorom každý T4, T5 a T6 nezávisle predstavuje O, S, CR4G4, C(R4)2 alebo NR3, G4 predstavuje ľubovoľnú z uvedených skupín G4, ktoré sú jednoväzbové; a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T4 alebo T5; s dodatočnou podmienkou, že:
i) pokiaľ jeden z T4 je O, S alebo NR3, druhý z T4 je CR4G4 alebo C(R4)2, ii) mostík obsahujúci atómy T5 a T6 môže obsahovať najviac dva heteroatómy O, S alebo N, a iii) v mostíku obsahujúcom atómy T5 a T6, pokiaľ jedna zo skupín T5 a jedna zo skupín T6 sú atómy kyslíka alebo dve skupiny T6 sú atómy kyslíka, uvedené atómy kyslíka sú oddelené aspoň jedným atómom uhlí- ka.
Pokiaľ G4 je alkylová skupina nachádzajúca sa na kruhu J susediacom s väzbou -(CR42)P. a X je NR3, v ktorom R3 je alkylový substituent, potom G4 a alkylový substituent R3 na X sa môžu spojiť kvôli vytvoreniu mostíka štruktúry -(CH2)P·, kde p'je 2, 3 alebo 4, s dodatočnou podmienkou, že súčet p a p'je 2, 3 alebo 4, čo vedie k vytvoreniu dusík obsahujúceho kruhu s 5, 6 alebo 7 členmi.
Ďalšie dodatočné podmienky sú, že:
(1) v G1, G2, G3 a G4, pokiaľ dve skupiny R3 alebo R6 sú každá alkyl a nachádzajú sa na tom istom atóme dusíka, potom môžu byť spojené väzbou, atómom O, atómom S alebo skupinou NR3 kvôli vytvoreniu N- obsahujúceho heterocyklu s 5 až 7 atómami kruhu;
(2) pokiaľ arylový, heteroarylový alebo heterocyklylový kruh je prípadne substituovaný, potom kruh môže mať až 5 substituentov, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho skupiny amino, skupinu amino monosubstituovanú skupinou nižší alkyl, skupinu amino disubstituovanú skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atóm halogénu, nižší alkyl, halogénovanú skupinu nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, nižší alkanoyloxy, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano;a (3) pokiaľ ľubovoľná alkylová skupina je viazaná k O, S alebo N a má hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddelený aspoň dvoma atómami uhlíka od O, S alebo N, ku ktorým je alkylová skupina pripojená.
K týmto trom skupinám zlúčenín patria i farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín a rovnako tak bežne používané prekurzory týchto zlúčenín, ako sú O-acylové deriváty zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré obsahujú hydroxylovú skupinu, spadajú tiež do rozsahu predloženého vynálezu.
K týmto trom skupinám patria i farmaceutické prostriedky, obsahujúce jednu alebo viacero uvedených zlúčenín alebo ich solí alebo prekurzorov, spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom.
K týmto trom skupinám zlúčenín patrí i použitie uvedených zlúčenín alebo ich solí, alebo prekurzorov v množstve, ktoré je účinné, na liečenie cicavcov, u ktorých došlo k stavu, charakterizovanému abnormálnou angiogenézou alebo hyperpermeabilitou.
Detailný opis vynálezu
Definície termínov
Termín „nižší“ označuje zvyšok, obsahujúci najviac 7 atómov, obzvlášť výhodne najviac 5 atómov uhlíka, pričom uvedené zvyšky sú buď priame, alebo rozvetvené s jednoduchým alebo viacnásobným rozvetvením.
„Alkyl“ alebo „alkylová skupina“ znamená uhľovodíkový zvyšok, obsahujúci až 12 atómov uhlíka, ktorý môže byť priamy alebo rozvetvený s jednoduchým alebo viacnásobným rozvetvením. Alkyl je obzvlášť nižší alkyl.
Pokiaľ sa použije množné číslo pre zlúčeniny, soli a podobne, znamená to i jednotlivú zlúčeninu, jej soľ a podobne.
Ľubovoľné asymetrické atómy uhlíka môžu byť prítomné v (R)-, (S)- alebo (R,S) konfigurácii, výhodne v (R)- alebo (S)- konfigurácii. Substituenty s dvojitou väzbou a/alebo kruhom môžu byť prítomné v cis- (= Z-) alebo trans (= E-) forme. Zlúčeniny takto môžu byť prítomné vo forme zmesí izomérov alebo ako čisté izoméry, výhodne ako enantioméme čisté diastereoméry, ktoré majú čisto cis- alebo trans- dvojité väzby.
Nižší alkylén alebo alkylénová skupina Y môže byť rozvetvená alebo lineárna, ale je výhodne lineárna, najmä metylén (-CH2), etylén (-CH2-CH2), trimetylén (-CH2-CH2-CH2) alebo tetrametylén (-CH2-CH2-CH2-CH2). Pokiaľ Y je nižší alkylén, je to najvýhodnejšie metylén.
„Aryl“ alebo „arylová skupina“ znamená aromatický zvyšok, obsahujúci 6 až 14 atómov uhlíka, ako je fenyl, nafityl, fluorenyl alebo fenantrenyl.
„Halogén“ znamená fluór, chlór, bróm alebo jód, ale obzvlášť fluór, chlór alebo bróm.
„Pyridyl“ alebo „pyridylová skupina“ znamená 1-, 2- alebo 3-pyridyl, ale najmä 2- alebo 3-pyridyl.
„Cykloalkyl“ alebo „cykloalkylová skupina“ je nasýtený uhlovodíkový kruh (karbocyklická skupina), ktorý obsahuje medzi 3 až 12 atómami uhlíka, ale výhodne 3 až 8 atómov uhlíka.
„Cykloalkenyl“ alebo „cykloalkenylová skupina“ znamená nereaktívny a nearomatický nenasýtený uhlovodíkový kruh (karbocyklická skupina), ktorý obsahuje medzi 3 až 12 atómami uhlíka, výhodne 3 až 8 atómov uhlíka a až tri dvojité väzby. Odborníkom v odbore je dobre známe, že cykloalkenylová skupiny, ktoré sa odlišujú od aromatických tým, že im chýba len jedna dvojitá väzba, ako je cyklohexadién, nie sú dostatočne nereaktívne, aby predstavovali liečivá, a preto ich použitie ako substituentov nespadá do rozsahu predloženého vynálezu.
Cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny môžu obsahovať miesta rozvetvenia, ktoré sú substituované alkylovými alebo alkenylovými skupinami. Príkladmi takýchto rozvetvených cyklických skupín sú 3,4-dimetylcyklopentyl, 4-alylcyklohexyl alebo 3-etylcyklopent-3-enyl.
Soli sú obzvlášť farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako sú napríklad adičné soli kyselín, výhodne s organickými alebo anorganickými kyselinami, odvodené od zlúčenín všeobecného vzorca (I) s bázickým atómom dusíka. Vhodné anorganické kyseliny sú napríklad halogénované kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná. Vhodné organické kyseliny sú napríklad karboxylové kyseliny, kyseliny fosfónové, kyseliny sulfónové alebo kyseliny sulfamidové, napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina oktánová, kyselina dekánová, kyselina dodekánová, kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina -hydroxymaslová, kyselina glukónová, kyselina glukózomonokarboxylová, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina adipová, kyselina pimelová, kyselina suberová, kyselina azelaová, kyselina malónová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina glukarová, kyselina galaktarová, aminokyseliny, ako je kyselina glutámová, kyselina asparágová, N-metylglycín, kyselina acetylaminooctová, N-acetylasparagín alebo N-acetylcysteín, kyselina pyruvová, kyselina acetooctová, fosfoserín, kyselina
2- alebo 3-glycerofosforečná.
V definícii Y označuje dvojitý zvyšok ,,(-5-členný heteroaryl)-,, 5-členný aromatický heterocyklus, obsahujúci 1 až 3 heteroatómy, zvolené zo súboru zahŕňajúceho O, S a N, pričom počet atómov N je 0 až 3 a počet atómov O a S je každý 0 až 1 a sú pripojené k síre a -(CR4 2)S- pomocou atómu C alebo N. Príklady takýchto dvojitých zvyškov zahŕňajú:
V definíciách G1, G2, G3 a G4 sa uvádza, že pokiaľ dve skupiny R3 alebo R6 sa nachádzajú na jedinom N, môžu byť skombinované na heterocyklus s 5 až 7 atómami. Príkladmi takýchto heterocyklov, zahŕňajúcich N, ku ktorému sú viazané, sú:
„Heterocyklyl“, „heterocyklus“ alebo „heterocyklylová skupina“ znamená päť- až sedemčlenný heterocyklický systém s 1 až 3 heteroatómami, zvolenými zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru, ktoré môžu byť nenasýtené alebo úplne, alebo čiastočne nasýtené a sú nesubstituované alebo substituované najmä skupinami nižší alkyl, ako je metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl alebo ŕerc-butyl.
Pokiaľ je uvedené, že arylový, heteroarylový alebo heterocyklylový kruh je prípadne substituovaný, potom kruh môže mať až 5 substituentov, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho skupiny amino, amino mono- alebo di-substituovanú skupinu nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atóm halogénu, nižší alkyl, halogénovanú skupinu nižší alkyl, ako je trifluórmetyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, ako je trifluórmetoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, ako je trifluórmetyltio, nižší alkanoyloxy, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano.
V kruhu viazanému k Y môžu členy A, B, D, E a L kruhu byť N alebo CE1, pričom je jasné, že prípadné substituenty G3 sú nutne viazané k atómu uhlíka a nie k atómu dusíka, a že pokiaľ daný atóm uhlíka nesie ako substituent skupinu G3, potom G3 skupina sa nachádza na mieste atómu vodíka, ktorý by atóm uhlíka niesol v neprítomnosti skupiny G3.
Príklady kruhu J spolu s dvoma susediacimi skupinami G4, ktoré spolu vytvárajú druhý kondenzovaný
„Heteroaryl“ alebo „heteroarylová skupina“ znamená monocyklický alebo kondenzovaný bicyklický aromatický systém s celkovo medzi 5 až 10 atómami, z ktorých 1 až 4 sú heteroatómy, zvolené zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru a zvyšné atómy sú atómy uhlíka. Heteroaryl je výhodne monocyklický systém s celkovo 5 alebo 6 atómami, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy.
„Alkenyl“ alebo „alkenylová skupina“ znamená nenasýtený zvyšok, ktorý má maximálne až do 12 atómov uhlíka a môže byť priamy alebo rozvetvený s jednoduchým alebo viacnásobným rozvetvením a obsahuje až 3 dvojité väzby. Alkenyl je obzvlášť nižší alkenyl s až 2 dvojitými väzbami.
„Alkanoyl“ alebo „alkanoylová skupina“ znamená alkylkarbonyl a najmä nižší alkylkarbonyl.
Halogénovaný „nižší alkyl“, halogénovaná nižšia alkoxyskupina a „halogénovaná nižšia alkyltioskupina“ sú substituenty, v ktorých sú alkylové časti substituované buď čiastočne, alebo úplne atómami halogénu, výhodne atómami chlóru a/alebo fluóru a najvýhodnejšie atómami fluóru. Príkladmi takýchto substituentov sú trifluórmetyl, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, 1,1,2,2-tetrafluóretoxy, dichlórmetyl, fluórmetyl a difluórmetyl.
Pokiaľ je substituent pomenovaný ako reťazec fragmentov, ako je „alkylamino substituovaný skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyľ, je jasné, že miesto pripojenia je pri hlavnej skupine tohto reťazca (v tomto prípade amino) a že ďalšie z fragmentov tohto reťazca sú spojené spolu tak, ako sú uvedené. Tak napríklad „alkylamino substituovaný skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyľ'je:
Pokiaľ substituent je pomenovaný ako reťazec fragmentov s väzbou na začiatku (typicky opísanou pomlčkou), ako je ,,-S(O)p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl)“, potom sa chápe, že miesto pripojenia je k prvému atómu tohto reťazca (v tomto prípade S alebo síra) a že ďalšie z fragmentov reťazca sú spojené spolu tak, ako sú uvedené. Tak napríklad „-S(O)D(prípadne substituovaný heteroarylalkyl),, je:
prípadný substituent
f3c
heteroaryl
Miesto pripojenia k atómu síry alkyl
Rozumie sa, že časť molekuly najviac vľavo v prípade každého variantu spájajúceho člena Y je pripojená ku kruhu obsahujúcemu A, B, D, E a L a časť spojovacieho člena, stojaca najviac vpravo, je pripojená k pyridazínovému fragmentu štruktúry. Tak napríklad spojovací člen „-CH2-O-,, alebo spojovací člen ,,-O-CH2-„ sú reprezentované v nasledujúcich zlúčeninách podľa predloženého vynálezu:
Vo všeobecnom štruktúrnom vzorci (I) sú výhodné a najvýhodnejšie nasledujúce skupiny: R1 a R2 výhodne:
i) spolu vytvárajú mostík všeobecného vzorca:
v ktorom sa väzba dosiahne koncovými atómami uhlíka, alebo ii) spolu vytvárajú mostík všeobecného vzorca:
V
T1=T1 v ktorom jeden z členov kruhov T1 je N a druhý z nich je CH a väzba sa dosiahne koncovými atómami, alebo iii) spolu vytvárajú mostík obsahujúci dve skupiny T2 a jednu skupinu T3, uvedený mostík spolu s kruhom, ku ktorému sa viaže, vytvára bicyklický systém nasledujúceho všeobecného vzorca:
v ktorom:
každý T2 nezávisle predstavuje N, CH alebo CG1;
T3 predstavuje S, O, CH2 alebo NR3, a s dodatočnou podmienkou, že pokiaľ T3 je O alebo S, aspoň jeden T2 je CH alebo CG1.
Najvýhodnejšie sa každá skupina G1 nachádza na inom ako koncovom atóme mostíka. Najvýhodnejšie sa v mostíku v iii) zakončenie T2 rovná N alebo CH, neterminálne T2 je CH alebo CG1 a T3 je S alebo O.
Index mje výhodne 0 alebo celé číslo 1 až 2 a substituenty G1 sú výhodne zvolené zo súboru zahŕňajúceho -N(R6)2; -NR3COR6, halogén, nižší alkyl, skupinu alkyl substituovanú skupinou hydroxy, aminoalkyl substituovaný skupinou amino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkylsulfonyl, -OCOR6, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)2, -NO2, -CN, prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný heteroaryloxy, prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy a -S(O)p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl). Najvýhodnejšie sa m rovná 0 a G1 je substituent nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho -N(R6)2, -NR3COR6, halogén; -OR6, v ktorom R6 predstavuje nižší alkyl; -NO2, prípadne substituovaný heteroaryloxy, a prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy.
Pokiaľ R6 je alkylová skupina, je ňou výhodne nižší alkyl. Skupina R4 je výhodne H; p je výhodne 0 alebo 1; a X je výhodne NR3.
V spojovacej skupine Y sú indexy n a s výhodne 0 alebo 1, najvýhodnejšie 0. Výhodne je Y zvolené zo súboru zahŕňajúceho nižší alkylén, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -S-, -NH-, -(CR42)n-S(O)p-(5-členný heteroaryl)-(CR42)s-, -(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s- a -O-CH2-. Najvýhodnejšie, Y je zvolené zo súboru zahŕňajúceho -CH2-O-, -CH2-NH-, -S-, -NH-, -(CR42)n-S(O)p-(5-členný heteroaryl)-(CR42)s- a -O-CH2.
V kruhu na ľavej strane štruktúry (I) sú A, D, B a E výhodne CH a L je N alebo CH, s dodatočnou podmienkou, že pokiaľ L je N, potom každý zo substituentov G3 je výhodne jednoväzbový a pokiaľ L je CH, potom ktorýkoľvek zo substituentov G3 sú výhodne divalentné.
Substituenty G3 sú výhodne zvolené zo súboru zahŕňajúceho jednoväzbové skupiny nižší alkyl, -NR3COR6, -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -CO2R6, -CON(R6)2, -S(O)2N(R6)2, -CN; prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný heteroaryloxy, -S(O)p(prípadne substituovaný heteroaryl), prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, -S(O)„ (prípadne substituovaný heteroarylalkyl) a dvojväzbový mostík všeobecného vzorca T2 = T2-T3, v ktorom T2 predstavuje N alebo CH. T3 je výhodne S, O, CR4 2 alebo NR3.
Najvýhodnejšie je G3 zvolené zo súboru zahŕňajúceho jednoväzbové skupiny nižší alkyl, -NR3COR6, -CO2R6, -CON(R6)2, -S(O)2N(R6)2; a dvojväzbový mostík všeobecného vzorca T2 = T2-T3, v ktorom T2 predstavuje N alebo CH. Najvýhodnejšie T3 je S, O, CH2 alebo NR3.
Najvýhodnejšie sa index q, ktorý predstavuje počet substituentov G3, rovná 1.
Kruh J je výhodne fenylový kruh a index q' predstavujúci počet substituentov G4 na fenylovom kruhu je výhodne 0,1, 2 alebo 3. Index q'je najvýhodnejšie 1 alebo 2.
Skupiny G4 sú výhodne zvolené zo súboru zahŕňajúceho -N(R6)2, -NR3COR6, halogén, alkyl, skupinu alkyl substituovanú halogénom, skupinu alkyl substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, aminoalkyl substituovaný skupinou amino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkylsulfonyl, -OCOR6, -COR6, -CO2R6,
-CON(R6)2, -CH2OR3, -NO2, -CN, prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný heteroaryloxy, -S(O)p(prípadne substituovaný heteroaryl), prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, -S(O)P (prípadne substituovaný heteroarylalkyl), rovnako tak ako kondenzovaný kruh vytvárajúci mostíky viazané k a spájajúce susediace polohy fenylového kruhu, pričom uvedené mostíky majú všeobecný vzorec: y
T3 v ktorom T2 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje N alebo CH; T3 predstavuje S alebo O, a väzba k fenylovému kruhu sa dosiahne koncovými atómami T2 a T3,
Ĺ
T2^ v ktorom každý T2 nezávisle predstavuje N, CH alebo CG4; s dodatočnou podmienkou, že najviac dva atómy mostíka T2 môžu byť N, a väzba fenylového kruhu sa dosiahne koncovými atómami T2, a
a)
b)
T\ 6 T5 T\T6 T5- ~~T6 \ o
T6 > alebo T6
T5/ T5^1 T5' / —T6
v ktorom každý T5 a T6 nezávisle predstavuje O, S alebo CH2; a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T5, s dodatočnou podmienkou, že:
i) mostík obsahujúci atómy T5 a T6 môže obsahovať najviac dva heteroatómy O, S alebo N, a ii) v mostíku obsahujúcom atómy T5 a T6, pokiaľ jedna zo skupín T5 a zo skupín T6 sú atómy kyslíka alebo dve zo skupiny T6 sú atómy kyslíka, uvedené atómy kyslíka sú oddelené aspoň jedným atómom uhlíka.
Alkylové skupiny, ktoré vytvárajú celú skupinu G4 alebo jej časť, sú výhodne nižší alkyl.
Pokiaľ G4 je alkylová skupina, nachádzajúca sa na kruhu J susediacom s väzbou -(CR42)P. a X je NR3, kde R3 je alkylový substituent, potom G4 a alkylový substituent R3 na X sa môžu spojiť kvôli vytvoreniu mostíka štruktúry -(CH2)P-, kde p' je výhodne 2 alebo 3, s dodatočnou podmienkou, že súčet p a p' je 2 alebo 3, čo vedie k vytvoreniu dusík obsahujúceho kruhu s 5 alebo 6 členmi. Najvýhodnejšie sa súčet p a p' rovná 2, čo vedie k vytvoreniu 5-členného kruhu.
Najvýhodnejšie v prípade G1, G2, G3 a G4, pokiaľ dve skupiny Re sú každá alkyl a nachádzajú sa na tom istom atóme dusíka, potom môžu byť spojené väzbou, atómom O, atómom S alebo skupinou NR3 kvôli vytvoreniu N-obsahujúceho heterocyklu s 5 až 6 atómami v kruhu.
Výhodne pokiaľ arylový, heteroarylový alebo heterocyklylový kruh je prípadne substituovaný, potom tento kruh môže mať až 2 substituenty, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho skupiny amino, skupinu amino monosubstituovanú skupinou nižší alkyl, skupinu amino disubstituovanú skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atóm halogénu, nižší alkyl, halogénovanú skupinu nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, -CH2OR3, nitro a ky ano.
Zlúčeniny a farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu sú určené na použitie pri liečení stavov sprostredkovaných VEGF u človeka i u ostatných cicavcov.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné aplikovať orálne, dermálne, parenterálne, injekciou, inhaláciou alebo sprejom, alebo sublinguálne, rektálne alebo vaginálne v jednotkových dávkových prípravkoch. Výraz „podávané injekciou“ zahŕňa intravenózne, intraartikuláme, intramuskuláme, subkutánne a parenterálne injekcie, rovnako tak ako použitie infúznych techník. Dermálne podávanie môže zahŕňať topickú aplikáciu alebo transdermálne podávanie. Jedna alebo viacero zlúčenín môžu byť prítomné spolu s jedným alebo viacerými netoxickými farmaceutický prijateľnými nosičmi a, ak sa to požaduje, ďalšími účinnými zložkami.
Kompozície určené na orálne použitie sa môžu pripraviť ľubovoľným vhodným spôsobom, ktorý je známy v odbore na prípravu farmaceutických kompozícií. Takéto kompozície môžu obsahovať jedno alebo viacero činidiel, zvolených zo súboru zahŕňajúceho riedidlá, sladidlá, ochucovadlá, farbivá a konzervačné činidlá na prípravu požívateľných prípravkov.
Tablety obsahujú účinnú zložku v zmesi s netoxickými farmaceutický prijateľnými excipientmi, ktoré sú vhodné na prípravu týchto tabliet. Tieto excipienty môžu byť napríklad inertné riedidlá, ako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý alebo fosforečnan sodný; granulačné a dezintegračné činidlá, napríklad kukuričný škrob alebo kyselina algínová; a väzbové činidlá, napríklad stearan horečnatý, kyselina stearová alebo mastenec. Tablety môžu byť nepoťahované alebo môžu byť poťahované známymi spôsobmi kvôli oddialeniu dezintegrácie a adsorpcie v gastrointestinálnom trakte a týmto spôsobom dosiahnutie trvalého pôsobenia po predĺženú časovú periódu. Napríklad sa môže ako materiál na predĺžené pôsobe nie použiť glyceryl monostearát alebo glyceryl distearát. Tieto kompozície sa môžu tiež pripraviť v pevnej a rýchlo sa uvoľňujúcej forme.
Prípravky na orálne použitie sa môžu tiež pripraviť vo forme tvrdých želatínových kapsúl, v ktorých účinná zložka je zmiešaná s inertným pevným riedidlom, napríklad uhličitanom vápenatým, fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom, alebo vo forme mäkkých želatínových kapsúl, v ktorých účinná zložka sa zmieša s vodou alebo olejovým médiom, napríklad podzemnicovým olejom, kvapalným parafínom alebo olivovým olejom.
Môžu sa tiež použiť vodné suspenzie, obsahujúce účinné materiály v zmesi s excipientmi vhodnými na výrobu vodných suspenzií. Takéto excipienty sú suspenzné činidlá, napríklad sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, hydroxypropyl-metylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, tragantová guma a arabská guma; disperzné alebo zmáčacie činidlá môžu byť prirodzene sa vyskytujúce fosfatidy, napríklad lecitín alebo kondenzačné produkty alkylénoxidu s mastnými kyselinami, napríklad polyoxyetylénstearát alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhým reťazcom, napríklad heptadekaetylénoxyketanol alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s čiastočnými estermi odvodenými od mastných kyselín a hexitolu, ako je polyoxyetylén sorbitol monooelát alebo kondenzačné produkty etylénoxidu čiastočnými estermi odvodenými od mastných kyselín a hexitol anhydridy, napríklad polyetylén sorbitan monooelát. Vodné suspenzie môžu tiež obsahovať jedno alebo viacero konzervačných činidiel, napríklad etyl alebo n-propyl, p-hydroxybenzoát, jedno alebo viacero farbív, jedno alebo viacero chuťových činidiel a jedno alebo viacero sladidiel, ako je sacharóza alebo sacharín.
Dispergovateľné prášky a granuly, vhodné na prípravu vodných suspenzií pridaním vody, prinášajú účinnú zložku v zmesi s disperznými alebo zmáčacími činidlami, suspenznými činidlami a jedným alebo viacerými konzervačnými činidlami. Príkladmi vhodných disperzných alebo zmáčacích činidiel a suspenzných činidiel sú napríklad tie, ktoré už boli uvedené. Môžu byť prítomné tiež ďalšie excipienty, napríklad sladidlá, chuťové činidlá a farbivá.
Zlúčeniny môžu byť tiež aplikované vo forme bezvodých kvapalných prípravkov, napríklad olejových suspenzií, ktoré sa môžu pripraviť suspendovaním účinných zložiek v rastlinných olejoch, napríklad v podzemnicovom oleji, olivovom oleji, sezamovom oleji alebo v minerálnom oleji, ako sú kvapalné parafíny. Olejové suspenzie môžu obsahovať zahusťovacie činidlo, napríklad včelí vosk, tvrdý parafín alebo cetylalkohoí. Sladidlá, ako sú tie, ktoré boli uvedené, a chuťové činidlá sa môžu pridať kvôli získaniu poživateľných orálnych prípravkov. Tieto kompozície sa môžu konzervovať pridaním antioxidačného činidla, ako je kyselina askorbová.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež vo forme emulzie olej vo vode. Olejová fáza môže byť rastlinný olej, napríklad olivový olej alebo podzemnicový olej, alebo minerálny olej, napríklad kvapalný parafín alebo ich zmesi. Vhodné emulzifikačné činidlá môžu byť prírodné gumy, napríklad arabská guma alebo tragantová guma, prírodné fosfatidy, napríklad sójové bôby, lecitín a estery alebo čiastočné estery odvodené od mastných kyselín a hexitolanhydridov, napríklad sorbitan monooelát a kondenzačné produkty uvedených čiastočných esterov s etylénoxidom, napríklad polyoxyetylén sorbitan monooelát. Emulzie môžu tiež obsahovať sladidlá a chuťové činidlá.
Sirupy a elixíry sa môžu pripraviť pomocou sladidiel, napríklad glycerolu, propylénglykolu, sorbitolu alebo sacharózy. Takéto prípravky môžu tiež obsahovať demulcent a konzervačné a chuťové činidlá a farbivá.
Zlúčeniny sa môžu tiež podávať vo forme čapíkov na rektálne a vaginálne podávanie účinnej látky. Tieto kompozície sa môžu pripraviť zmiešaním účinnej látky a vhodného nedráždivého excipientu, ktorý je pevný za bežnej teploty, ale kvapalný za rektálnej alebo vaginálnej teploty, a preto sa rozpustí v rekte alebo vagíne kvôli uvoľneniu účinnej látky. Takéto materiály zahŕňajú kakaové maslo a polyetylénglykoly.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež podávať transdermálne použitím spôsobov známych odborníkom v odbore (pozri napríklad: Chien: „Transdermal Controlled Systémic Medications“, Marcel Dekker, Inc., 1987. Lipp a kol., WO 94/04157 3. marec 1994). Napríklad roztok alebo suspenzia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo vhodnom prchavom rozpúšťadle, prípadne obsahujúcom činidlá zvyšujúce penetráciu, sa môžu zmiešať s dodatočnými aditívami, ktoré sú známe odborníkom v odbore, ako sú matricové materiály a bakteriocídy. Po sterilizácii sa môže výsledná zmes upraviť známymi spôsobmi do dávkových foriem. Okrem toho sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripraviť pomocou emulzifikačných činidiel a vody do formy vodných prípravkov.
Vhodné rozpúšťadlá na spracovanie transdermálnych podávacích systémov sú známe odborníkom v odbore a zahŕňajú nižšie alkoholy, ako je etanol alebo izopropylalkohol, nižšie ketóny, ako je acetón, nižšie estery karboxylových kyselín, ako je etylacetát, poláme étery, ako je tetrahydrofurán, nižšie uhľovodíky, ako je hexán, cyklohexán alebo benzén, alebo halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chloroform, trichlórtrifluóretán alebo trichlórfluóretán. Vhodné rozpúšťadlá môžu tiež zahŕňať zmesi jedného alebo viacerých materiálov, zvolených zo súboru zahŕňajúceho nižšie alkoholy, nižšie ketóny, nižšie estery karboxylových kyselín, poláme étery, nižšie uhľovodíky a halogénované uhľovodíky.
Vhodné látky na zvyšovanie penetrácie pre transdermálne podávacie systémy sú známe odborníkom v odbore a zahŕňajú napríklad monohydroxy alebo polyhydroxyalkoholy, ako je etanol, propylénglykol alebo benzylalkohol, nasýtené alebo nenasýtené C8-Ci8 mastné alkoholy, ako je laurylalkohol alebo cetylalkohol, nasýtené alebo nenasýtené C8-Ci8 mastné kyseliny, ako je kyselina stearová, nasýtené alebo nenasýtené mastné estery obsahujúce až do 24 atómov uhlíka, ako sú metylové, etylové, propylové, izopropylové, n-butylové, sek-butylové, izobutylové, ŕerc-butylové alebo monoglycerínové estery kyseliny octovej, kyseliny kaprónovej, kyseliny laurovej, kyseliny myristovej, kyseliny stearovej alebo kyseliny palmitovej, alebo diestery nasýtených alebo nenasýtených dikarboxylových kyselín, obsahujúcich celkovo až do 24 atómov uhlíka, ako je diizopropyladipát, diizobutyladipát, diizopropylsebakát, diizopropylmaleát alebo diizopropylfumarát. Dodatočnú penetráciu zlepšujúce materiály zahŕňajú fosfatidylové deriváty, ako je lecitín alebo cefalín, terpény, amidy, ketóny, močoviny a ich deriváty a étery, ako je dimetylizosorbid a dietylénglykolmonoetyl éter. Vhodné penetráciu zlepšujúce prípravky môžu tiež zahŕňať zmesi jedného alebo viacerých materiálov zvolených zo súboru zahŕňajúceho monohydroxy alebo polyhydroxy alkoholy, nasýtené alebo nenasýtené C8-Ci8 mastné alkoholy, nasýtené alebo nenasýtené C8-C18 mastné kyseliny, nasýtené alebo nenasýtené mastné estery obsahujúce až do 24 atómov uhlíka, diestery nasýtených alebo nenasýtených dikarboxylových kyselín obsahujúce až do 24 atómov uhlíka, fosfatidylové deriváty, terpény, amidy, ketóny, močoviny a ich deriváty a étery.
Vhodné spojivové materiály pre transdermálne podávacie systémy sú známe odborníkom v odbore a zahŕňajú polyakryláty, silikóny, polyuretány, blokové polyméry, kopolyméry styrénu a butadiénu a prirodzené a syntetické kaučuky. Celulózové étery, derivatizované polyetylény a silikáty sa môžu tiež použiť ako zložky matríc. Môžu sa tiež pridať ďalšie aditíva, ako sú viskózne živice alebo oleje kvôli zvýšeniu viskozity matrice.
Pre všetky tu opísané režimy použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) je denný dávkový režim výhodne od 0,01 do 200 mg/kg telesnej hmotnosti. Denná dávka pri podávaní injekcií, vrátane injekcie intravenóznej, intramuskulámej, subkutánnej a parenterálnej a použití infúznych techník je výhodne od 0,01 do 200 mg/kg telesnej hmotnosti. Denný rektálny dávkový režim je výhodne od 0,01 do 200 mg/kg telesnej hmotnosti. Denný vaginálny dávkový režim je výhodne od 0,01 do 200 mg/kg telesnej hmotnosti. Denný topický dávkový režim je výhodne od 0,1 do 200 mg, podávané od raz do štyrikrát denne. Transdermálne koncentrácie sú výhodne také, ktoré sú nutné na dosiahnutie dennej dávky v rozmedzí od 0,01 do 200 mg/kg. Denný inhalačný dávkový režim je výhodne od 0,01 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
Odborníkom v odbore je zrejmé, že konkrétne spôsoby podávania závisia od veľkého radu faktorov, ktoré sa rutinne posudzujú ošetrujúcim lekárom pri podávaní terapeutických látok. Je však tiež zrejmé, že špecifické dávky pre daného pacienta závisia od radu faktorov, ktoré zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom účinnosť použitej zlúčeniny, vek pacienta, telesnú hmotnosť pacienta, celkový zdravotný stav pacienta, pohlavie pacienta, pacientovu diétu, čas podávania, spôsob podávania, rýchlosť vylučovania, kombinácie liečiv a závažnosť stavu, ktorý podstupuje terapiu. Odborníkom v odbore je ďalej zrejmé, že optimálny priebeh liečby, t. j. spôsob liečby a počet denných dávok zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, podávaných po definovaný počet dní, sa môže určiť odborníkom v odbore pomocou bežných lekárskych testov.
Všeobecné spôsoby prípravy
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť použitím známych chemických reakcií a procedúr. Ale nasledujúce všeobecné spôsoby prípravy sú uvedené s cieľom, aby sa čitateľovi dal príklad syntézy KDR inhibítorov, s tým, že detailnejšie konkrétne spôsoby budú príkladmi, ktoré budú uvedené ďalej v experimentálnej sekcii opisujúcej pracovné príklady.
Všetky substituujúce skupiny v týchto spôsoboch majú rovnaký význam, ako bolo opísané, pokiaľ nie sú špecificky definované v nasledujúcom texte. Pokiaľ premenná skupina alebo substituent označený daným symbolom (t. j. R3, R4, R6, G1, G2, G3 alebo G4) sa použije v danom všeobecnom vzorci viac ako raz, potom sa chápe, že každá z týchto skupín alebo substituentov môže byť nezávisle menená v rámci definície daného symbolu. Ako bolo definované, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu obsahujú systémy kruhov, ktoré môžu nezávisle mať medzi 0 až 5 substituentmi G1, G3 alebo G4, ktoré nie sú definované ako H. Na rozdiel od toho je potrebné si všimnúť, že v opísaných všeobecných spôsoboch sa substituenty G1, G3 alebo G4 použijú tak, ako by ich definície zahŕňali H, aby sa znázornilo, ktoré substituenty G1, G3 alebo G4 môžu v štruktúrach existovať a tiež kvôli ľahkosti znázornenia obrázkom. Tento neštandardný spôsob použitia substituentov G1, G3 alebo G4 sa však nezamýšľa ako akákoľvek zmena ich definícií. Preto, len na účely výkladu nasledujúcich všeobecných spôsobov, môžu G1, G3 alebo G4 byť tiež H okrem skupín, ktoré boli opísané v definíciách substituentov G1, G3 alebo G4. V konečnej podobe zlúčeniny obsahujú 0 až 5 skupín G1, G3 alebo G4, ktoré nie sú atómom vodíka.
V nasledujúcich všeobecných spôsoboch znamená premenná M skupinu:
_(CR42)p-Q)-G4)q, v ktorej každá premenná skupina alebo substituent sa môže meniť nezávisle v rozmedzí významov, definovaných prv pre tento symbol.
V nasledujúcich všeobecných spôsoboch znamená premenná Q1 skupinu:
A—B Lt A” D=E\G3)q, kde L je N a každá ďalšia premenná skupina alebo substituent sa môže meniť nezávisle v rozmedzí významov, definovaných prv pre tento symbol.
V nasledujúcich všeobecných spôsoboch znamená premenná Q2 skupinu:
A-B v fV D=E G3)q v ktorej každá premenná skupina alebo substituent sa môže meniť nezávisle v rozmedzí významov, definovaných prv pre tento symbol.
Je samozrejmé, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu so všetkými nárokovanými funkčnými skupinami nemôžu byť pripravené ktorýmkoľvek z ďalej uvedených všeobecných spôsobov. V rámci každého spôsobu sa použijú tie prípadné substituenty, ktoré sú stabilné za reakčných podmienok alebo funkčné skupiny, ktoré sa môžu zúčastniť reakcie, sú prítomné v chránenej forme, pokiaľ je to nutné a odstránenie takýchto ochranných skupín sa vykoná vo vhodnej etape syntézy spôsobmi známymi odborníkom v odbore.
Všeobecný spôsob A
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-A), v ktorých X, M a Q2 sú definované, ako bolo uvedené, Y je -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -0-, -S- alebo -NH- a R1 a R2 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú kondenzovaný 5-členný aromatický heterocyklus, hal je halogén, Cl, Br, F alebo I, ale výhodne Cl, Br alebo F sa výhodne pripravia postupom podľa reakčnej sekvencie uvedenej v spôsobe A. Tak heterocyklus všeobecného vzorca (II), v ktorom R je nižší alkyl, sa môže pripraviť odborníkom v odbore spôsobom podľa zodpovedajúceho publikovaného spôsobu, uvedeného v referenčnej tabuľke. V prípadoch tiofén-2,3-dikarboxylovej kyseliny (tabuľková položka 1) a pyrazol-3,4-dikarboxylovej kyseliny (tabuľková položka 10), sa karboxylové kyseliny premenia na metyl- alebo etylestery spracovaním zodpovedajúcim alkoholom a katalytickou anorganickou kyselinou (typicky kyselinou sírovou) pri teplote spätného toku. Diester všeobecného vzorca (II) sa spracováva hydrazínhydrátom kvôli získaniu medziproduktu III (pre špecifické reakčné podmienky pozri Robba, M., Le Guen, J. Bull. Soc. Chem. Fr., 1970, 12, 4317). Zlúčenina III sa spracováva halogenačným činidlom, ako je oxychlorid fosforečný, oxybromid fosforečný, bromid fosforečný alebo chlorid fosforečný kvôli získaniu dihalogénovaného medziproduktu IV. Dichlórové alebo dibrómové medziprodukty sa môžu premeniť na difluórové medziprodukty (pokiaľ sa to požaduje) reakciou s fluorovodíkom. Použitím jódových reagentov, ako je jodid draselný alebo tetrabutylamónium jodid v nasledujúcich krokoch, sa v reakčnej zmesi vytvorí jódový medziprodukt bez toho, aby sa izoloval ako čistá látka. Dihalogénový medziprodukt IV sa spracováva nukleofilom všeobecného vzorca (V) v alkohole zahriatom na teplotu spätného toku alebo v ďalšom vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán (THF), dimetoxyetán (DME), dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoxid (DMSO) a podobne kvôli získaniu medziproduktu všeobecného vzorca (VI). Takáto kondenzácia sa môže vykonať v tavenine bez použitia rozpúšťadla a môže sa katalyzovať kyselinami, ako je HC1 alebo bázami, ako je trietylamín alebo l,8-diazobicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU). Zlúčenina všeobecného vzorca (VI) sa nechá reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca (VII) vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je DMSO, DMF alebo bez rozpúšťadla, často s bázickým katalyzátorom, ako je DBU alebo CsCO4, alebo koruna éterom, ako je 18-koruna-6 za teplôt zvyčajne medzi teplotou okolia a teplotou spätného toku kvôli získaniu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I-A). Chápe sa, že povaha východiskových materiálov diktuje voľbu vhodného rozpúšťadla, katalyzátora (ak sa použije) a teploty odborníkom v odbore. Medziprodukty všeobecného vzorca (V) a (VII) sú často komerčne dostupné alebo sa výhodne pripravia spôsobmi dobre známymi odborníkom v odbore. Napríklad pozri Martin, I. a kol., Acta Chem. Scand., 1995, 49, 230 na Prípravu VII, v ktorej Y je -CH2-O- a Q2 je 4-pyridyl substituovaný 2aminokarbonylovou skupinou (2-CONH2).
Spôsob A
R1\.CO2R ra R co2r
H2NNH2
0 R\ hal
R1\ Z 'NH PO(hal)3
R2- Sr ,N1 alebo PO(hal)s 5 R2^
0 hal
III
IV
H
I
VII
Referenčná tabuľka na prípravu východiskových materiálov II
.__/CO2CH3 <fT S^OO2CH3 Pre dikyselinu: Heffner, R., Joullie, M., Synth. Commun,. 1991, 21 (8 a 9), 1055. Dikyselina sa môže premeniť na dimetylester zahrievaním na teplotu spätného toku v metanole s katalytickou kyselinou sírovou
N.^CO2Me <sl b CO2Me Erlenmeyer, H., von Meyenburg, H., Helv. Chim. Acta, 1937, 20, 204
N^/C°2Et <ZX p|^X'CO2Et Komerčne dostupný
,CO2Me ζί ° CO2Me Bickel, H., Schrnid, H., Helv. Chim. Acta, 1953, 36, 664
,CO2Me [j CO2Me Nicolaus, Mangoni, Gazz. Chim. Ital., 1956, 86, 757
EtO2C CO2Et cr Alder, Rickert, Chem. Ber., 1937, 70 ,1354
EtO2C ' c°2Et NT H Nicolaus, Mangoni, Gazz. Chim. Ital., 1956, 86, 757
EtO2C äS Síce, J., J. Org. Chem., 1954, 19, 70
N ,c°2 Et Ν' Π [j ÍO2Et Tanaka, Y., Tetrahedron, 1973, 29, 3271
CO2CH3 N J fj co2ch3 Dikyselina: Tyupalo, N., Semenyuk, T., Kolbasina, 0., Russ. J. Phys. Chem., 1992, 66, 463. Dikyselina sa môže premeniť na dimetylester zahrievaním na teplotu spätného toku v metanole s katalytickou kyselinou sírovou. Alternatívne sa diester pripraví reakciou dimetyl acetyléndikarboxylátov s diazometánom
Všeobecný spôsob B
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-B), v ktorých M, X a Q2 sú ako bolo definované a Y je -CH2-O-, -CH2S-, -CH2-NH-, -O-, -S- alebo -NH-, sa výhodne pripravia, ako je uvedené v spôsobe B. Postupom podľa procedúry opísanej v literatúre (Tomisawa a Wang, Chem. Pharm. Bull., 21, 1973, 2607, 2612) sa izokarbostyril VIII nechá reagovať s PBr5 v tavenine kvôli vytvoreniu 1,4-dibromoizochinolínu IX. Medziprodukt IX sa spracováva nukleofilom všeobecného vzorca (V) v alkohole zahriatom na teplotu spätného toku kvôli získaniu medziproduktu všeobecného vzorca (X). Takéto kondenzácie sa môžu tiež vykonávať v tavenine bez rozpúšťadla a môžu sa katalyzovať kyselinami, ako je HC1 alebo bázami, ako je trietylamín alebo 1,8-diazobicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU). Zlúčenina všeobecného vzorca (X) sa nechá reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca (VII) vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je DMSO, DMF alebo bez rozpúšťadla často s bázickým katalyzátorom, ako je DBU alebo CsCO4 za zvýšených teplôt kvôli získaniu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I-B). Tento spôsob je najužitočnejší pokiaľ Y je -CH2-S- alebo -S-.
Všeobecný spôsob C
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-C), v ktorom M, X, R1, R2, m a Q2 sú definované, ako bolo uvedené, sa výhodne pripravia postupom podľa reakčnej sekvencie, ako je uvedené v spôsobe C. V tomto spôsobe sa m výhodne rovná 0 a R1 a R2 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú kondenzovaný benzénový alebo kondenzovaný 5-členný kruhový aromatický heterocyklus. Východiskový materiál XI je buď komerčne dostupný, alebo sa pripraví odborníkom v odbore, ako je uvedené v referenčnej tabuľke uvedenej neskôr. Východiskový materiál XI sa nechá reagovať s močovinou alebo amóniom, zvyčajne za zvýšených teplôt a tlaku (v prípade amónia), kvôli vytvoreniu imidu XII. Imid sa nechá reagovať s aldehydom XIII v kyseline octovej a piperidíne pri teplote spätného toku kvôli získaniu medziproduktu XIV. Reakcia XIV s bórhydridom sodným v metanole alebo ďalších vhodných rozpúšťadlách postupom podľa všeobecnej procedúry opísanej v článku I. W. Elliott a Y. Takekoshi (J. Heterocyclic Chem., 1976, 13, 597) poskytuje medziprodukt XV. Spracovanie medziproduktu XV vhodným halogenačným činidlom, ako je POC13, POBr3, PCI5, PBr5 alebo tionylchlorid poskytuje halogénovaný medziprodukt XVI, ktorý sa nechá reagovať s nukleofilom všeobecného vzorca (V) v alkohole zahriatom na teplotu spätného toku kvôli získaniu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I-C). Takéto kondenzácie sa môžu tiež vykonávať v tavenine bez rozpúšťadla a môžu sa katalyzovať kyselinami, ako je HC1 alebo bázami, ako je trietylamín alebo 1,8-diazobicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU). Alternatívne reagent V sa môže kondenzovať s medziproduktom XV zahrievaním dvoch zložiek s P2Os v tavenine kvôli získaniu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I-C). Tento posledný spôsob je obzvlášť účinný, pokiaľ X je aminový spojovací člen.
Spôsob C
V
Referenčná tabuľka na prípravu východiskových materiálov
0Čo Komerčne dostupný
0 0H oA OH Ό Komerčne dostupný
0 D. E. Ames a 0. Ribeiro, J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 1975, 1390
nA .oh ' Y J. R. Carson a S. Wong, J. Med. Chem., 1973, 16, 172
K. Yasuyuki a kol., J. Org. Chem., 1986, 51, 4150
0 ζ/χ Schneller a kol., J. Med. Chem., 1978, 21, 990
0 <?N-jAoMe H A R. K. Robins a kol., J. Org. Chem., 1963, 28, 3041
0 /AOMe NÄ /OMe H '—< 0 P. Gupta a kol., J. Heterocycl. Chem., 1986, 23, 59
O /A N A ^OMe Ό R. B. Meyer a kol., J. Heterocycl. Chem., 1980, 17, 159
Všeobecný spôsob D
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-D-l), v ktorom R1, R2, R6, M, X, Y, G3 a Z sú definované, ako bolo uvedené a q je 0 alebo 1, sa výhodne pripravia reakčnou sekvenciou, ktorá bola uvedená v spôsobe D. To znamená, že pyridínom substituované pyridazíny alebo pyridíny (I-D-l) sa funkcionalizujú na substituované
2-aminokarbonylpyridíny všeobecného vzorca (I-D-2) použitím formamidov (XVII) v prítomnosti peroxidu vodíka a solí železa, postupom podľa procedúry opísanej v literatúre (Minisci a kol., Tetrahedron, 1985, 41, 4157). Tento spôsob prebieha najlepšie, keď R1 a R2 spolu vytvárajú kondenzovaný aromatický heterocyklus alebo kondenzovaný aromatický karbocyklus. V tých prípadoch, kedy Z je CH a R1 a R2 nevytvárajú kondenzovaný aromatický cyklus, sa môže vytvoriť izomerický vedľajší produkt, v ktorom Z je CCONHR6 a pokiaľ sa vytvorí, odstraňuje sa z požadovaného produktu chromatografiou.
Spôsob D
FeSO4, H2O2
Všeobecný spôsob E
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-E-l) a (I-E-2), v ktorom R1, R2, R6, M, X, Y, G3 a Z sú definované, ako bolo uvedené, q je 0 alebo 1 a R3 je nižší alkyl, sa výhodne pripravia reakčnou sekvenciou, ako je uvedené v spôsobe E. To znamená, že pyridínom substituované pyridazíny alebo pyridíny (I-D-l) sa funkcionalizujú na substituované 2-alkoxykarbonylpyridíny všeobecného vzorca (I-E-l) použitím monoalkyloxalátov (XVIII) v prítomnosti S2O8'2, kyseliny a katalytického množstva AgNO3, postupom podľa procedúry opísanej v literatúre (Coppa, F. a kol., Tetrahedron Letters, 1992, 33 (21), 3057). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-E-l), v ktorom R3 je H, sa potom vytvoria hydrolýzou esteru báz, ako je hydroxid sodný v zmesi metanol/voda. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-E-2), v ktorom R6 skupiny sú nezávisle definované, ako bolo uvedené, ale obzvlášť zahŕňajúce tie zlúčeniny, v ktorých žiadne R6 nie je H, sa výhodne pripravia z kyseliny (I-E-l, R3 = H) spracovaním amínom XIX v prítomnosti kopulačného činidla, ako je DCC (dicyklohexylkarbodiimid). Tento spôsob pracuje najlepšie, pokiaľ R1 a R2 spolu vytvárajú kondenzovaný aromatický heterocyklus alebo kondenzovaný aromatický karbocyklus. V tých prípadoch, kedy Z je CH a R1 a R2 nevytvárajú kondenzovaný aromatický produkt, sa môže v prvom kroku vytvoriť izomerický vedľajší produkt, v ktorom Z je CCO2R3 a pokiaľ sa tak stane, môže sa odstrániť z požadovaného produktu chromatografiou.
Všeobecný spôsob F
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-F), v ktorom M, Q2 a X sú definované, ako bolo uvedené, m je celé číslo v rozmedzí 1 až 5 a R1 a R2 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú kondenzovaný 5členný kruh aromatický heterocyklus, sa môžu pripraviť reakčnou sekvenciou, ako je uvedené v spôsobe F. Ľahko dostupná heterocyklylkarboxylová kyselina ako východiskový materiál XX sa nechá reagovať s butyllítiom nasledovaným dimetylformamidom kvôli získaniu aldehydu so všeobecným vzorcom (XXI). Reakcia
XXI s hydrazínom poskytuje pyridazinón XXII. Spracovanie XXII vhodným halogenačným činidlom, ako je POC13, POBr3, PC15, PBr5 alebo tionylchlorid, poskytuje halogénovaný medziprodukt, ktorý sa nechá reagovať s nukleofilom všeobecného vzorca (V) v alkohole zahriatom na teplotu spätného toku kvôli získaniu medziproduktovej zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIII). Takéto kondenzácie sa môžu tiež vykonávať v tavenine bez rozpúšťadla a môžu sa katalyzovať kyselinami, ako je HC1 alebo bázami, ako je trietylamín alebo l,8-diazobicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU). Alternatívne sa môže reagent V kondenzovať s medziproduktom
XXII zahrievaním zložiek s P2O5 v tavenine kvôli získaniu XXII. Tento posledný spôsob je obzvlášť účinný, pokiaľ X je aminový väzbový člen. Vytváranie a alkylácia Reissertovej zlúčeniny XXIII s halogenidom XXIV sa vykoná, ako je opísané vo všeobecnom spôsobe v publikácii F. D. Popp, Heterocycles, 1980, 14, 1033 kvôli získaniu medziproduktu všeobecného vzorca (XXV). Spracovanie XXV s bázou potom poskytuje zlúčeninu podľa predloženého vynálezu I - F.
Spôsob F
NH
N
Všeobecný spôsob G
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-G), v ktorom M, Q2 a X sú definované, ako bolo uvedené, m je celé číslo v rozmedzí 1 až 4 a R1 a R2 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú kondenzovaný 5členný kruhový aromatický heterocyklus, sa môžu pripraviť reakčnou sekvenciou, ako je uvedené v spôsobe G. Aldehyd XXI zo spôsobu F sa môže redukovať bórhydridom sodným kvôli získaniu hydroxykyseliny, ktorá sa laktonizuje použitím spôsobov dobre známych odborníkom v odbore, ako je s toluénsulfonylchloridom kvôli získaniu laktónu XXVI. Kondenzácia medziproduktu XXVI s aldehydom XIII v prítomnosti bázy, ako je metoxid sodný, bežne v rozpúšťadle, ako je metanol, pri teplote spätného toku poskytuje medziprodukt všeobecného vzorca (XXVII). Reakcia XXVII s hydrazínom alebo výhodne hydrazínhydrátom pri teplote 100 - 150 °C vedie k medziproduktu všeobecného vzorca (XXVIII). Premena medziproduktu XXVIII na zlúčeninu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I-G) sa vykoná spôsobmi opísanými v spôsobe C s použitím XXVIII namiesto XV.
Spôsob G
Všeobecný spôsob H
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-H), v ktorom R1, R2, M, X, R6, q a G3 sú definované, ako bolo uvedené, sa výhodne pripravia reakčnou sekvenciou, ako je uvedená v spôsobe H. To znamená, že spôsoby opísané v publikáciách Martin, I., Anvelt, J., Vares, L., Kuehn, I., Claesson, A., Acta Chem. Scand., 1995, 49, 230 232 alebo spôsobmi D alebo E uvedenými skôr, substitúciou ľahko dostupného pyridín-4-karboxylového esteru XXX za I-D-l sa použijú na premenu XXX na XXX.I Redukcia esteru spôsobom opísaným v publikácii Martin a kol., uvedeným skôr, sa ďalej vykoná miernym redukčným činidlom, ako je NaBH4 tak, že amidový substituent sa nezmení, kvôli získaniu alkoholu XXXII. Tento alkohol sa potom zahrieva s bázou ako je DBU alebo CsCO4 s halopyridazinom VI zo spôsobu A za bezvodých podmienok kvôli získaniu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I-H).
NaBH4
báza,
Všeobecný spôsob I
Zlúčenina podľa predloženého vynálezu, ktorá má všeobecný vzorec (I-I), v ktorom R1, R2, M, X, R6, q a G3 sú definované, ako bolo uvedené a W je väzba alebo -CH2-, sa výhodne pripravia reakčnou sekvenciou, ako je uvedené v spôsobe I. Tento spôsob je obzvlášť užitočný, pokiaľ q je 1 a XXXIII je 4-chlórpyridín. Alternatívne sa môžu v tomto spôsobe použiť ďalšie 4-halogénpyridíny, ako je 4-fluórpyridín alebo 4-brómpyridín. Takto sa ľahko dostupné 4-halogénpyridíny XXXIII premenia na medziprodukty všeobecného vzorca (XXXIV) použitím všeobecných procedúr spôsobov D alebo E uvedených skôr substitúciou 4-halopyridínu za I-D-l. Reakcia XXXIV s hydrogénsulfidom sodným alebo draselným poskytuje tiol všeobecného vzorca (XXXV). Alternatívne sa alkoholová funkčná skupina medziproduktu XXXII zo spôsobu H premení na odštiepite ľnú skupinu reakciou s metánsulfonylchloridom a vhodnou bázou, ako je trietylamín za studená tak, že vytváranie polymerizačného materiálu sa minimalizuje a vzniknutý medziprodukt sa nechá reagovať s hydrogénsulfidom draselným alebo sodným kvôli získaniu tiolu všeobecného vzorca (XXXVI). Tiol, ktorý má všeobecný vzorec (XXV) alebo všeobecný vzorec (XXXVI), sa nechá reagovať s medziproduktom VI zo spôsobu A a vhodnou bázou, ako je diizopropyletylamín alebo CsCO4 v DMF alebo ďalšom vhodnom bezvodom rozpúšťadle alebo v neprítomnosti rozpúšťadla kvôli získaniu I-D-9.
báza, zahrievanie
XXXV or XXXVI______________
M x'
RV
R2^
VI hal
Všeobecný spôsob J
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ako sú zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (I-J-l) alebo (I-J-2), v ktorom R1, R2, M, X, W a G3 sú definované, ako bolo uvedené a zahŕňajú sulfoxid alebo sulfón, sa výhodne pripravia reakčnou sekvenciou, ako je uvedené v spôsobe J. Reakciou zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré obsahujú tioéterovú skupinu buď ako časť substituenta G1, G3 alebo G4 ako časť substituenta Y, ako je ukázané v zodpovedajúcom všeobecnom vzorci (I-I) zo spôsobu I, sa môže dosiahnuť ich premena na zlúčeniny podľa predloženého vynálezu so sulfoxidovou skupinou, ako je I-J-l, spracovaním jedným ekvivalentom kyseliny m-chlórperbenzoovej v metylénchloride alebo chloroforme (MCPBA, Synth. Commun., 26, 10, 1913 - 1920, 1996), alebo spracovaním s jodistanom sodným v zmesi metanol/voda pri teplote medzi 0 °C a teplotou okolia (J. Org. Chem., 58, 25, 6996 - 7000, 1993). Očakávané vedľajšie produkty obsahujúce rôzne zmesi rôznych N-oxidov a sulfónu I-J-2 sa môžu odstrániť chromatografiou. Sulfón I-J-2 sa získa použitím ďalšieho ekvivalentu MCPBA alebo výhodne použitím manganistanu draselného v zmesi kyselina octová/voda (Eur. J. Med. Chem. Ther., 21, 1, 5 - 8, 1986) alebo použitím peroxidu vodíka v kyseline octovej (Chem. Heterocycl. Compd., 15, 1085 - 1088, 1979). V tých prípadoch, kedy nežiaduce N-oxidy sa stanú významnými produktmi, sa môžu tieto premeniť späť na požadované sulfoxidy alebo sulfóny hydrogenáciou v zmesi etanoVkyselina octová s paládiom na uhlí ako katalyzátorom (Yakugaku Zasshi, 69, 545 - 548, 1949, Chem. Abstr., 1950, 4474).
Spôsob J
Oxdn. 1
Oxdn. 2
Všeobecný spôsob K
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré majú všeobecný vzorec (I-K), v ktorom R1, R2, M, X a Q sú definované, ako bolo uvedené, sa výhodne pripravia reakčnou sekvenciou, ako je uvedené v spôsobe K. Odborník v odbore môže pripraviť východiskové materiály všeobecného vzorca (XXXVII) spôsobmi známymi z literatúry. Napríklad XXXVII, v ktorom R1 a R2 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú 2,3-substituovaný tiofén, furán, pyrol, cyklopentadienyl, oxazol alebo tiazol, sa pripravia použitím všeobecných chemických postupov, uvedených v J. Org. Chem., 1981, 46, 211 a hydrolýzou pôvodne vzniknutého íerc-butylesteru s kyselinou trifluóroctovou. Pyrazolový východiskový materiál sa môže pripraviť reakciou kyseliny 2-oxo-3-pentín-l,5-diovej (J. Chem. Phys., 1974, 60, 1597) s diazometánom. Východiskový materiál, v ktorom R1 a R2 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú fenyl, sa pripravia spôsobmi, opísanými v článku Cymerman-Craig a kol., Aust. J. Chem., 1956, 9, 222, 225. Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXVII), v ktorom R1 a R2 sú nižší alkyl, sa výhodne pripravia podľa procedúr opísaných v patente CH 482415 (Chem. Abstr. 120261, 1970). Surová dikyselina všeobecného vzorca (XXXVII) sa následne spracováva hydrazínom kvôli získaniu pyridazinónu XXXVIII (špecifické reakčné podmienky pozri Vaughn, W. R., Baird, S. L., J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1314). Pyridazinón XXXVIII sa spracováva chloračným činidlom, ako je oxychlorid fosforečný kvôli získaniu medziproduktovej dichlórovanej látky, ktorá podstúpi hydrolýzu po vodnom spracovaní kvôli získaniu chlórpyridazínu XXXIX. Chlórovaná kyselina XXXIX sa spracováva nukleofilom všeobecného vzorca (V) v prítomnosti bázy, ako je hydrid sodný, v rozpúšťadle, ako je DMF alebo v neprítomnosti rozpúšťadla. Výsledná kyselina XXXX sa redukuje redukčným činidlom, ako je BH3.THF postupom podľa procedúry opísanej v článku Tilley, J. W., Coffen, D. L., Schaer,
B. H., Línd, J, J. Org. Chem., 1987, 52, 2469. Produkt predstavovaný alkoholom XXXXI sa nechá reagovať s bázou a prípadne substituovaným 4-halogénpyridylom, prípadne substituovaným 4-halogénpyrimidylom alebo prípadne substituovaným 4-halogénpyridazylom (XXXXII) kvôli získaniu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I-K) (špecifické reakčné podmienky pozri Barlow, J. J., Block, M. H., Hudson, J. A., Leách, A., Longridge, J. L., Main, B. G., Nicholson, S., J. Org. Chem., 1992, 57, 5158).
Spôsob K
XXXVII
XXXVIII
1. POCI3
2. H2O
Cl X-M A
A
R2' V
CTOH
XXXIX
Všeobecný spôsob L
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré majú všeobecný vzorec (I-L), v ktorom R1, R2, M, X a Q1 sú definované, ako bolo uvedené, sa výhodne pripravia reakčnou sekvenciou, ako je uvedené v spôsobe L. To znamená, že alkohol všeobecného vzorca (XXXXI) zo spôsobu K sa nechá reagovať s metánsulfonylchloridom v prítomnosti vhodnej bázy a následne hydrogénsulfidom draselným alebo sodným kvôli získaniu tiolu XXXXIII. Tiol sa potom nechá reagovať so 4-halopyridínom XXXXII zo spôsobu K v prítomnosti 10 vhodnej bázy, ako je trietylamín kvôli získaniu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu I-K. Alternatívne sa XXXXI premení na halogénovaný medziprodukt všeobecného vzorca (XXXXIV) spôsobmi dobre známymi odborníkom v odbore a halogenid sa nechá reagovať s tiolom XXXXV kvôli získaniu I-K. Medziprodukt XXXXIV sa môže tiež premeniť na medziprodukt XXXXIII spracovaním pomocou KHS alebo NaHS. Reagenty XXXXV sú buď komerčne dostupné, ako je 4-merkaptopyridín alebo sa môžu pripraviť odborníkom v 15 odbore napríklad uvedeným spôsobom I.
Spôsob L
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 1 -(4-chlórfenylamino)-4-(4-pyridyltio)izochinolínu
Krok 1
Príprava medziproduktu A
Zmes 2,90 g (19,07 mmol) izokarbostyrilu a 14,40 g (33,68 mmol) bromidu fosforečného sa nechala roztaviť spolu pri teplote 140 °C. Tavenina sa zmenila na červenú tekutinu a po uplynutí približne 10 minút reakčná zmes stuhla a ochladila sa. Reakčná zmes sa rozdrvila a vsypala do ľadovej vody. Výsledná pevná látka sa filtrovala a sušila na vzduchu. Hmotnosť 5,50 g, 96 % výťažok, teplota topenia = 94-96 °C. Rf = 0,66 v 40 % etylacetátu v hexáne.
Br
Krok 2
Zmes 1,00 g (3,49 mmol) 1,4-dibrómizochinolínu (medziprodukt A) z kroku 1 a 4-chlóranilínu sa spolu roztavila pri teplote 140 °C. Reakčná zmes sa zmenila na tmavočervenú tekutinu a po približne 10 minútach reakčná zmes stuhla a bola hotová. Reakčná zmes sa rozlámala a rozotrela so zmesou 50/50 metanol/THF a potom filtrovala a sušila na vzduchu bez ďalšieho čistenia. Hmotnosť 0,75 g, 64,4 %, teplota topenia = 260 až 263 °C. Rf = 0,58 v 40 % etylacetátu v hexáne.
Krok 3
Zmes 0,05 g (0,1498 mmol) l-(4-chlóranilín)-4-brómizochinolínu a 0,02 g (0,18 mmol) 4-merkaptopyridínu sa zmiešali a spolu roztavili pri teplote 140 °C počas približne 10 minút. Výsledná reakčná zmes sa čistila na 1000 mikrónovej preparačnej doske použitím 5 % metanolu v hexáne ako rozpúšťadle. Hmotnosť 0,0103 g, 19 % výťažok, teplota topenia 192 - 195 °C. Rf = 0,50 v 40 % etylacetátu v hexáne.
Príklad 2
Príprava l-(indán-5-ylamino)-4-(4-pyridyltio)izochinolínu
Spôsob použitý na prípravu v príklade 1 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu použitím 5-aminoindánu namiesto 4-chlóranilínu v kroku 2. Teplota topenia 100 - 103 °C, TLC Rf = 0,40 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 3
Príprava 1 -(benzotiazol-6-ylamino)-4-(4-pyridyltio)izochinolínu
Spôsob použitý na prípravu v príklade 1 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu použitím 6-aminobenzotiazolu namiesto 4-chlóranilínu v kroku 2.
TLC Rf = 0,36 (5 % metanol/metylénchlorid); MS = 387.
Príklad 4
Príprava 1 -(4-chlórfenylamino)-4-(4-pyridylmetyl)izochinolínu
Krok 1
Zmes homoftalimidu (770 mg, 4,78 mmol), 4-pyridínkarboxaldehydu (0,469 ml, 4,78 mmol) a piperidinu (0,5 ml) v kyseline octovej (25 ml) sa zahrievala pri teplote spätného toku počas 1 hodiny. Výsledný roztok sa ochladil na teplotu okolia. Pevný produkt sa odstránil filtráciou, premýval vodou (4x10 ml) a sušil vo vákuu kvôli získaniu 920 mg (3,67 mmol, 77 % výťažok) zmesi Z a E izomérov uvedenej zlúčeniny. 'H-NMR (DMSO-d6) komplexné protónové signály v aromatickej oblasti ukazujú existenciu oboch izomérov E a Z. MS ES 251 (M+H)+, 252 (M+2H)+.
Krok 2
Do suspenzie východiskového materiálu (1,70 g, 6,8 mol) v metanole (250 ml) pri teplote 0 °C sa pomaly pridal bórhydrid sodný (3,0 g, 79 mmol). Zmes sa nechala zahriať na teplotu okolia a miešanie pokračovalo počas 1 hodiny. Reakcia sa zastavila vodou (10 ml) a zmes sa miešala počas 10 minút. Výsledná zmes sa koncentrovala kvôli odstráneniu rozpúšťadla. Do rezídua sa pridala voda s ľadom (100 ml) a pH sa upravilo na hodnotu 2 pomocou 2 N HC1 roztoku. Zmes sa miešala počas 10 minút, pridával sa 2 N NaOH, kým pH roztoku nebolo približne 11. Výsledný roztok sa extrahoval pomocou CH2C12 (4 x 100 ml). Zmiešané organické vrstvy sa izolovali, sušili nad MgSO4 a koncentrovali. Rezíduum sa čistilo stĺpcovou chromatografiou (1 : 10 obj. metanol - dichlórmetán) kvôli získaniu 400 mg zlúčeniny z názvu vo forme pevnej látky (1,70 mmol, výťažok 25 %).
'H-NMR (MeOH-d4) 8,33 až 8,39 (m, 4H), 7,50 až 7,68 (m, 3H), 7,30 - 7,31 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,15 (s, 2H).
MS ES 237 (M+H)+, 238 (M+2H).
TLC (1 : 10 obj. metanol - dichlórmetán), Rf = 0,40.
HN
Krok 3
Zmes 4-chlóranilínu (178 mg, 1,40 mmol), oxidu fosforečného (396 mg, 1,40 mmol) a hydrochloridu trietylamínu (193 mg, 1,40 mmol) sa zahrievala a miešala pod argónovou atmosférou pri teplote 200 °C počas
1,5-hodiny alebo pokiaľ sa nevytvorila homogénna tavenina. Do taveniny sa pridal východiskový materiál (82 mg, 0,35 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 200 °C počas 2 hodín. Výsledná pevná čierna hmota sa ochladila na teplotu 100 °C. Metanol (5 ml) a voda (10 ml) sa pridali a reakčná zmes sa sonikovala, pokiaľ sa čierna hmota nestala rozpustnou. Pridal sa dichlórmetán (40 ml) a koncentrovaný amoniak (~ 2 ml) sa pridal kvôli úprave pH zmesi na hodnotu 10. Organická vrstva sa separovala a vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 20 ml). Zmiešané organické vrstvy sa sušili nad MgSO4, filtrovali a koncentrovali. Čistenie preparatívnou TLC (1 : 10 obj. metanol - dichlórmetán) poskytlo 26 mg (0,08 mmol, 22 % výťažok) zlúčeniny z názvu vo forme žltej pevnej látky.
‘H-NMR (MeOH-d4) 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,55 až 7,77 (m, 5H), 7,27 až 7,33 (m, 4H), 4,31 (s, 2H).
MS ES 346 (M+H)+.
TLC (1:10 obj. metanol - dichlórmetán), Rf = 0,45.
Príklad 5
Príprava 1 -(benzotiazol-6-ylamino)-4-(4-pyridylmetyl)izochmolínu
Spôsob použitý na prípravu v príklade 4 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu použitím 6-aminobenzotiazolu namiesto 4-chlóranilínu v kroku 3.
‘H-NMR (MeOH-d4) 9,08 (s, 1H), 8,37 až 8,59 (m, 4H), 7,79 až 8,01 (m, 2H), 7,60 až 7,78 (m, 4H), 7,30 (d, 2H), 4,34 (s, 2H).
MS ES 369 (M+H)+.
TLC (1 : 4 obj. hexán - etylacetát) Rf = 0,20.
Príklad 6
Príprava 1 -(indán-5-ylamino)-4-(4-pyridylmetyl)izochinolínu
HN
Spôsob použitý na prípravu v príklade 4 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu použitím 5-aminoindánu namiesto 4-chlóranilínu v kroku 3.
'H-NMR (MeOH-d4) 8,35 (m, 3H), 7,46 až 7,77 (m, 5H), 7,15 až 7,27 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 2,87 až 2,90 (m, 4H), 2,05 až 2,10 (m, 2H).
MS ES 352 (M+H)+.
TLC (1 : 4 obj. hexán - etylacetát) Rf = 0,25.
Príklad 7
Príprava l-(3-fluór-4-metylfenylamino)-4-(4-pyridylmetyl)izochinolínu
Spôsob použitý na prípravu v príklade 4 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu použitím 3-íluór-4-metylanilínu namiesto 4-chlóranilínu v kroku 3.
’H-NMR (MeOH-d4) 8,34 (d, 3H), 7,87 (s, 1H), 7,54 až 7,69 (m, 4H), 7,10 až 7,31 (m, 4H), 2,22 (s, 3H). MS ES 344 (M+2H)+.
TLC (1 : 4 obj. hexán - etylacetát) Rf = 0,20.
Príklad 8
Príprava 4-(4-chlórfenylamino)-7-(4-pyridylmetoxy)tieno [2,3 -djpyridazínu ,co2h <1 s co2h
Krok 1
Suchá 2-litrová trojhrdlová banka s guľatým dnom sa opatrila mechanickým miešadlom a dávkovacím lievikom. Do banky sa pridala kyselina 2-tiofénkarboxylová (25 g, 195 mmol) v bezvodom THF (500 ml) pod argónovou atmosférou. Zmes sa ochladila na teplotu -78 °C kúpeľom suchého ľadu a izopropanolu a nechala sa miešať počas 30 minút. Po kvapkách sa pridalo n-butyllítium v hexáne (2,5 M, 172 ml) v priebehu 30 minút. Reakčná zmes sa udržiavala pri teplote -78 °C počas ďalšej hodiny s miešaním a potom umiestnila pod atmosféru bezvodého oxidu uhličitého. Po pridaní oxidu uhličitého reakčná zmes zhustla. Reakcia prebiehala pri teplote -78 °C počas ďalšej hodiny pred zahriatím na -10 °C. Reakcia sa zastavila 2 N HCl (213 ml) a zmes sa nechala zahriať na teplotu okolia. Vrstvy sa separovali a vodná vrstva sa extrahovala EtOAc (3 x 200 ml). Organické vrstvy sa zmiešali, sušili (Na2SO4) a koncentrovali na rotačnej odparke. Hnedá pevná látka sa kryštalizovala z horúceho izopropanolu a sušila cez noc vo vákuu. Získala sa požadovaná kyselina tiofén-2,3-dikarboxylová (27,3 g, 159 mmol; 82 % výťažok).
'H-NMR (DMSO-d6) 7,69 (d, J = 1,5, 1), 7,38 (d, J = 4,8, 1).
ES MS (M+H)+= 173.
TLC (chloroform - MeOH - voda, 6:4: 1) Rf = 0,74.
Krok 1A
Alternatívne sa v kroku 1 použila kyselina 3-tiofénkarboxylová namiesto kyseliny 2-tiofénkarboxylovej kvôli získaniu toho istého produktu.
CO2M6
COjMe
Krok 2
1 banka s guľatým dnom sa opatrila miešadlom a spätným chladičom. Do banky sa pridal produkt z kroku 1 (62 g, 360 mmol) v MeOH (500 ml) s katalytickým množstvom H2SO4 (~ 5 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku a miešala počas 24 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia a koncentrovala na rotačnej odparke. Hnedá zmes sa čistila silikagélovou chromatografiou (hexán - EtOAc 80 : 20 gradient až do 60 : 40). Získal sa požadovaný dimetyl-tiofén-2,3-dikarboxylát (21,2 g, 106 mmol; 31 % výťažok).
'H-NMR (DMSO-de) 7,93 (d, J = 4,8, 1), 7,35 (d, J = 4,8, 1), 3,8 (d, J = 1, 6). ES MS (M+H)+ = 201.
TLC (hexán - EtOAc, 70 : 30) Rf = 0,48.
Krok 3
250 ml banka s guľatým dnom sa opatrila miešadlom a spätným chladičom. Do banky sa pridal produkt z kroku 2 (16 g, 80 mmol), hydrazín hydrát (6,6 ml, 213 mmol) a EtOH (77 ml) a zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 2,5-hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia a koncentrovala na rotačnej odparke. Pridala sa voda (50 ml) a filtrát sa separoval od nerozpustných pevných látok. Vodná vrstva sa koncentrovala na rotačnej odparke kvôli získaniu svetložltej pevnej látky. Pevná látka sa sušila vo vákuovej peci cez noc pri teplote 50 °C. Získal sa požadovaný tieno[2,3-d]pyridazín-4,7-dión (12 g, 71 mmol; 89 % výťažok).
'H-NMR (DMSO-dí) 7,85 (d, J = 5,1, 1), 7,42 (d, J = 5,1, 1).
ES MS (M+H)+= 169.
Krok 4
Príprava medziproduktu B
250 ml banka s guľatým dnom sa opatrila miešadlom a spätným chladičom. Do banky sa pridal produkt kroku 3 (2,5 g, 14,8 mmol), oxychlorid fosforečný (45 ml, 481 mmol) a pyridín (4,57 ml, 55 mmol) a zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 2,5-hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia a vliala na ľad. Zmes sa separovala a vodná vrstva sa extrahovala chloroformom (4 x 75 ml). Organické vrstvy sa zmiešali, sušili (Na2SO4) a koncentrovali na rotačnej odparke kvôli získaniu tmavožltej pevnej látky. Získal sa požadovaný 4,7-dichlórtieno[2,3-d]pyridazín (medziprodukt B, 1,5 g, 7,3 mmol, 49 % výťažok; teplota topenia = 260 - 263 °C).
'H-NMR (DMSO-d6) 8,55 (d, J = 5,7, 1), 7,80 (d, J = 5,7, 1).
ES MS (M+H)+ = 206.
TLC (hexán - EtOAc, 70 : 30) Rf = 0,56.
Pozri tiež Robba, M., Bull. Soc. Chim. Fr., 1967, 4220 - 4235.
Cl
Krok 5
250 ml banka s guľatým dnom sa opatrila miešadlom a spätným chladičom. Do banky sa pridal produkt kroku 4 (7,65 g, 37,3 mmol), 4-chlóranilín (4,76 g, 37,3 mmol) v EtOH (75 ml). Zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 3 hodín. Oranžová pevná látka precipitovala z reakčnej zmesi po 3 hodinách. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia a pevná látka sa izolovala filtráciou a premývala hexánom. Získal sa požadovaný 7-chlór-4-(4-chlórfenylamino)tieno[2,3-d]pyridazín (6,5 g, 21,9 mmol, 60 % výťažok). Teplota topenia 139 - 142 °C.
ES MS (M+H)+ = 297.
TLC (hexán - EtOAc, 60 : 40) Rf = 0,48.
Krok 6
150 ml banka s guľatým dnom sa opatrila miešadlom a spätným chladičom. Do banky sa pridal produkt kroku 5 (0,33 g, 1,1 mmol), 4-pyridylkarbinol (1,2 g, 11,2 mmol) v DBU (2,5 ml, 16,7 mmol) a zmes sa zahrievala na teplotu 125 °C počas 24 hodín. EtOAc (10 ml) sa pridal do reakčnej zmesi, pokiaľ bola horúca a potom sa reakčná zmes vliala do vody (10 ml). Vrstvy sa separovali a vodná vrstva sa extrahovala EtOAc (3 x 10 ml). Organické vrstvy sa zmiešali, sušili (MgSO4) a koncentrovali na rotačnej odparke. Výsledná zmes sa čistila silikagélovou chromatografiou (dichlórmetán - metanol - acetón, 90 : 5 : 5) kvôli získaniu svetložltej pevnej látky. Získala sa požadovaná zlúčenina (0,03 g, 0,08 mmol, 7,3 % výťažok). Teplota topenia 203 - 205 °C rozklad.
ES MS (M+H)+ = 369.
TLC (dichlórmetán - metanol - acetón, 95 : 2,5 : 2,5) Rf = 0,56.
Príklad 9
Príprava 4-(4-chlórfenylamino)-7-(4-pyridylmetoxy)furo[2,3-d]pyridazín
Krok 1 n-butyllítium (2,5 M v hexáne, 196 ml, 491 mmol) sa vložilo do suchej 3 litrovej trojhrdlovej banky opatrenej dávkovacím lievikom, prívodom argónu a mechanickým miešadlom. Zmes sa zriedila bezvodým THF (500 ml) a ochladila sa na teplotu -78 °C. Kyselina 3-furoová (25 g, 223 mmol) sa po kvapkách pridala vo forme roztoku v THF (500 ml). Zmes sa miešala počas 1,5-hodiny a potom sa reakčnou zmesou prebublával bezvodý oxid uhličitý počas 1 hodiny. Po postupnom zahriatí na teplotu -10 °C sa výsledná hustá biela kaša spracovávala vodným HCI (2 N, 446 ml). Dve vrstvy sa separovali a vodná vrstva sa extrahovala pomocou EtOAc (3 x 300 ml). Zmiešané organické vrstvy sa sušili (Na2SO4), filtrovali a koncentrovali kvôli získaniu surovej kyseliny furán-2,3-dikarboxylovej vo forme oranžovej pevnej látky (44 g), ktorá sa používala bez ďalšieho čistenia.
'H-NMR (300 MHz, d<,-acetón) δ 7,06 (d, J = 1,7, 1), 7,97 (d, J = 1,7, 1), 10,7 (bs, 2H). TLC (CHCl3/MeOH/H2O, 6:4:1) Rf = 0,56.
Krok 2
Suchá 500 ml banka sa opatrila miešadlom a prívodom argónu. Banka sa naplnila surovou dikyselinou pripravenou v kroku 1 (44 g) rozpustenou v MeOH (250 ml). Do reakčnej zmesi sa po dávkach pridal chlórtrimetylsilán (80 ml, 630 mmol). Po miešaní pri teplote okolia počas 15,5-hodín sa roztok koncentroval na olej a pridal sa oxid kremičitý (5 g). Zmes sa suspendovala v MeOH (100 ml) a prchavé látky sa odstránili. Suspendovanie v MeOH (100 ml) a odstránenie prchavých látok sa opakovalo ešte dvakrát. Rezíduum sa vložilo do okamžitej chromatografickej kolóny a vymývalo zmesou hexán/EtOAc 60 : 40 kvôli získaniu dimetyl-furán-2,3-dikarboxylátu vo forme oranžového oleja (38 g, 93 % pre krok 1 a krok 2 spolu).
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,81 (s, 3), 3,86 (s, 3), 6,71 (d, J = 2,8, 1), 7,46 (d, J = 2,8, 1).
TLC (hexán/EtOAc 60 : 40) Rf = 0,46.
Krok 3
500 ml banka s guľatým dnom opatrená prívodom argónu a spätným chladičom a miešadlom sa naplnila dimetyl-furán-2,3-dikarboxylátom (44 g, 236 mmol) rozpusteným v EtOH (250 ml). Hydrazín hydrát (55 % N2H4, 40 ml, 3,0 mmol) sa pridal do roztoku a reakčná zmes sa zahriala na teplotu spätného toku. Žltá pevná látka pomaly precipitovala v priebehu 5,5-hodín, kedy sa zmes ochladila na teplotu okolia. Prchavé látky sa odstránili za zníženého tlaku kvôli získaniu žltej pasty, ktorá sa suspendovala vo vode a prefiltrovala. Žltá pevná látka sa premývala vodou a preniesla do 500 ml banky s guľatým dnom opatrenej prívodom argónu a spätným chladičom a miešadlom. Pevná látka sa suspendovala vo vodnom HCI (2N, 200 ml) a zmes sa zahriala na teplotu spätného toku. Po zahrievaní počas 4 hodín sa oranžová suspenzia ochladila na teplotu okolia a prefiltrovala. Pevná látka sa dôkladne premývala vodou a sušila vo vákuu kvôli získaniu 4,7-dioxo[2,3-d] furopyridazínu vo forme oranžovej pevnej látky (21,5 g, 60 %).
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,00 (d, J = 2,1, 1), 8,19 (d, J = 2,1, 1H), 11,7 (bs, 2H).
Cl
Krok 4
Príprava medziproduktu C
1 banka s guľatým dnom sa opatrila spätným chladičom, miešadlom a prívodom argónu. Furán z kroku 3 (15,5 g, 102 mol) sa pridal do zmesi oxychloridu fosforečného (300 ml) a pyridínu (30 ml) a výsledná oranžová suspenzia sa zahriala na teplotu spätného toku. Po zahrievaní reakčnej zmesi počas 4 hodín sa prchavé látky odstránili na rotačnej odparke. Rezíduum sa vlialo na ľad a vodná zmes sa extrahovala CHC13 (4 x 250 ml). Zmiešané organické látky sa premývali soľným roztokom, sušili (MgSO4) a koncentrovali kvôli získaniu 4,7-dichlór[2,3-d]furopyridazínu (medziprodukt C, 11,3 g, 59 %) vo forme oranžovo-červenej pevnej látky, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
TLC (hexán/EtOAc) Rf= 0,352.
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,40 (d, J = 2,0, 1), 8,63 (d, J = 2,0, 1).
B
Krok 5
100 ml banka s guľatým dnom opatrená miešadlom, prívodom argónu a spätným chladičom sa naplnila produktom z kroku 4 (1,50 g, 7,98 mmol) rozpusteným v etanole (40 ml). Do tejto zmesi sa pridal chlóranilín (1,02 g, 7,98 mmol) a výsledná suspenzia sa zahriala na teplotu spätného toku. Po zahrievaní počas 4 hodín sa zmes koncentrovala na rotačnej odparke. Surová oranžová pevná látka sa vložila do okamžitej kolóny a vymývala zmesou CH2Cl2/MeOH 97 : 3 kvôli získaniu zmesi 4-chlór-7-[N-(4-chlórfenyl)amino][2,3-d]furopyridazínu a 7-chlór-4-[N-(4-chlórfenyl)amino][2,3-d]furopyridazínu vo forme žltého prášku (1,2 g, 55 %). TLC (CH2Cl2/MeOH 97 :3) Rf = 0,7.
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ hlavný izomér (A) 7,40 (d, J = 8,9, 2), 7,45 (d, J = 2,0, 1), 7,87 (d, J = 9,2,
2), 8,34 (d, J = 2,0, 1), 9,62 (s, 1).
Krok 6 ml banka s guľatým dnom sa opatrila prívodom argónu, miešadlom a spätným chladičom. Produkt kroku 5 (400 mg, 1,4 mmol) sa zmiešal so 4-pyridylkarbinolom (782 mg, 7,17 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énom (2,5 ml, 16,7 mmol) a suspenzia sa zahriala na teplotu 125 °C. Po miešaní počas 24 hodín sa reakčná zmes ochladila, priamo vložila do okamžitej kolóny a vymývala zmesou CH2Cl2/MeOH 95 : 5. Výsledný žltý olej sa rechromatografoval za rovnakých podmienok kvôli získaniu zlúčeniny z názvu ako časť zmesi s troma zložkami. HPLC separácia (CI8 kolóna CH3CN/H2O 10 : 90 gradient až do 100 : 0) poskytla zlúčeninu z názvu vo forme šedobielej pevnej látky (13,7 mg, 3 %). TLC (CH2Cl2/MeOH 95 : 5) = 0,19; teplota topenia 198 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,60 (s, 2), 6,6 (d, J = 2,1, 1), 7,18 - 7,20 (m, 2), 7,35 - 7,43 (m, 6), 7,66 (d, J = 2,1, 1), 8,54 (d, J = 5,6, 2).
Kroky 5A a 6A: Alternatívne sa použil 4,7-dibróm[2,3-d]furopyridazín (uvedený medziprodukt G) na prípravu zlúčeniny z názvu postupom podľa kroku 5, ale použitím dibrómovaného medziproduktu namiesto dichlórovaného medziproduktu. Krok 6A sa vykonáva roztavením dvoch zložiek spoločne v prítomnosti CsCO4 namiesto l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu. Surový produkt sa čistil opísaným spôsobom.
Medziprodukty D až G
Príprava ďalších bicyklických 4,5-fuzovaných-3,6-dihalopyridazínov
Všeobecné procedúry príkladu 9, kroky 2 až 4, sa použijú spolu s použitím zodpovedajúcej heterocyklyldikarboxylovej kyseliny namiesto furán-2,3-dikarboxylovej kyseliny kvôli získaniu substituovaných dichlórpyridazínov D až G uvedených v nasledujúcej tabuľke. Dibrómfuropyridazín G sa pripravil použitím krokov 2 - 3 z príkladu 9 a potom vykonaním kroku 4’ nasledujúcim spôsobom: do 0,50 g (3,287 mmol) produktu kroku 3 sa pridalo 2,83 g (6,57 mmol) bromidu fosforečného. Táto zmes sa zahrievala na teplotu 125 °C. Pri teplote približne 115 °C sa reakčná zmes tavila a potom znova stuhla, kým jej teplota dosiahla 125 °C. Reakčná zmes sa ochladila a pevné rezíduum sa rozdrvilo a vsypalo do ľadovej vody. Výsledná pevná látka sa potom filtrovala a vákuovo sušila. Hmotnosť = 0,75 g (82 % výťažok). V niekoľkých prípadoch sú dichlórpyridazíny známe látky, ako je uvedené v podaných referenciách. Všetky tieto uvedené dihalogénheterocykly sa môžu použiť na prípravu nárokovaných zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Tabuľka
Pripravil sa spôsobmi z; Robba, M., Bull. Soc. Chim. Fr., 263, 1966,1385 - 1387; *H NMR (DMSO-d6) 9,94 (s, 1), ES MS (M+H)+ = 207
SK 287417 Β6
E As hT^ N Cl Pripravil sa: Ή NMR (DMSO-de) 8,85 (s, 1), ES MS (M+H)+= 189
F οφ Cl Môže sa pripraviť použitím spôsobov z: Robba, M. a kol., Bull. Soc. Chim. Fr., 1967, 4220 - 4235
G Br VyN Br TLC Rf 0,76 (5 % MeOH/metylénchlorid)
Medziprodukt H
Príprava (2-metylaminokarbonyl-4-pyridyl)metanolu
Krok 1
Miešaný roztok etyl-izonikotinátu (250 ml, 1,64 mol) a koncentrovanej kyseliny sírovej (92 ml, 1,64 mol) v N-metylformamide (2,0 1) sa ochladil na teplotu 6 °C pomocou ľadového kúpeľa. Pridal sa heptahydrát síranu železnatého (22,8 g, 0,0812 mol, rozdrvený v trecej miske), nasledovalo pridanie po kvapkách 30 % vodného peroxidu vodíka (56 ml, 0,492 mol). Pridanie síranu železnatého a peroxidu vodíka sa opakovalo ešte štyrikrát, zatiaľ čo reakčná teplota sa udržiavala pod 22 °C. Po miešaní reakčnej zmesi po tridsať minúť sa pridal roztok citrátu sodného (2 1, 1 M) (pH výslednej zmesi bolo približne 5). Zmes sa extrahovala dichlórmetánom (1 1, 2 x 500 ml). Skombinované organické extrakty sa premývali vodou (2 x 500 ml), 5 % vodným hydrogenuhličitanom sodným (3 x 100 ml) a soľným roztokom (500 ml). Výsledný organický roztok sa potom sušil nad síranom sodným, filtroval a koncentroval sa vo vákuu kvôli získaniu pevnej látky. Surová pevná látka sa rozotrela s hexánom, filtrovala, premývala hexánom a sušila vo vákuu kvôli získaniu 270,35 g (79,2 %) pastelovo žltej pevnej látky.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,9 (d, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,0 (dd, 1H), 4,4 (q, 2H), 2,8 (d, 3H), 1,3 (t, 3H).
medziprodukt H
Krok 2
Do mechanicky miešanej suspenzie produktu kroku 1 (51,60 g, 0,248 mol) v EtOH (1,3 1) sa pridal bórhydrid sodný (18,7 g, 0,495 mol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 18 hodín. Reakcia vo výslednom roztoku sa opatrne zastavila nasýteným vodným amónnym hydrochloridom (2 1). V priebehu pridávania sa pozoroval vývoj plynov. Výsledná zmes sa alkalizovala koncentrovaným roztokom hydroxidu amónneho (200 ml) na pH = 9. Roztok sa potom extrahoval pomocou EtOAc (8 x 400 ml). Skombinované organické vrstvy sa sušili (MgSO4), filtrovali a koncentrovali vo vákuu kvôli získaniu medziproduktu H vo forme číreho svetložltého oleja (36,6 g, 89 % výťažok).
*H NMR (DMSO-d^, 300 MHz): δ 8,74 (q, 1H), 8,53 (dd, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 5,53 (t, 1H), 4,60 (d, 2H), 2,81 (d, 3H).
MS m/z 167 (M+H)+.
Medziprodukty I až N
Všeobecný spôsob prípravy [2-(N-substituovaných)aminokarbonyl-4-pyridyl]-metanolových medziproduktov
HO> HNR1R2 HO.
A 2 -
IL X^OEt CH3A1, %A<nr,r2
q benzén, reflux o
1 3
Do 0 °C roztoku amínu 2 (3 ekvivalenty) v benzéne sa pridá trimetylalumínium (3 ekvivalenty). Dochádza k vývoju plynov a reakčná zmes sa potom nechá zahriať na teplotu okolia a mieša sa počas 1 hodiny (Lipton, M. F. a kol., Org. Synth. Coli., Vol. 6, 1988, 492 alebo Levin, J. I. a kol., Synth. Comm., 1982, 12, 989). Známy karbinol 1 (1 ekvivalent, Hadri, A. E., Leclerc, G., Heterocyclic Chem., 1993, 30, 631) sa pridá k alumíniovému reagentu a zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 1 hodiny. Reakcia sa zastaví vodou a reakčná zmes sa skoncentruje. Surový produkt sa zvyčajne čistí silikagélovou stĺpcovou chromatograíiou (20/1 EtOAc/MeOH) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu 3. Výsledné produkty sú všeobecne potvrdené pomocou LC/MS a NMR spektroskopie.
Príklad Použitý amín 2 Vlastnosti zlúčeniny 3
I H—N O (M+H)+ 223 Rf= 0,17 (100% EtOAc)
J / H-N \ (M+H)+ 181 Rf = 0,2 (9 : 1 EtOAc/MeOH)
K H-NH I . (M+H)+ 224 Rf = 0,14 (1 : 1 EtOAc/CH2Cl2)
L h-n-K] (M+H)+ 193 Rf= 0,58 (100% EtOAc)
M H-N^~ H ^OTBS (M+H)+311 Rf = 0,34 (3/2 EtOAc/hex)
N H-N^ H ~ch3 (M+H)+ 181 Rf = 0,46 (100 % EtOAc)
* CH2C12 sa použije ako rozpúšťadlo namiesto benzénu.
Príklad 10
Príprava 4-(4-chlórfenylamino)-7-(2-aminokarbonyl-4-pyridylmetoxy)tieno-[2,3-d]pyridazínu
ml trojhrdlová banka s guľatým dnom sa opatrila miešadlom a teplomerom. Do banky sa pridal produkt z príkladu 8 (0,475 g, 1,29 mmol), heptahydrát síranu železnatého (0,179 g, 0,64 mmol), formamid (11,15 ml, 281 mmol) a koncentrovaná H2SO4 (0,14 ml). Zmes sa miešala počas 30 minút pri teplote okolia a potom sa do zmesi po kvapkách pridal H2O2 (0,2 ml, 6,44 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas ďalšej hodiny a potom zahrievala na teplotu 55 °C počas 30 minút. Reakčná zmes sa udržiavala pri tej to teplote počas 3 hodín a potom sa ochladila na teplotu okolia. Do reakčnej zmesi sa pridal vodný roztok citrátu sodného (0,27 M, 1 ml) a následne sa vrstvy separovali a vodná vrstva sa extrahovala EtOAc (4x5 ml). Organické vrstvy sa skombinovali, sušili (MgSO4) a koncentrovali na rotačnej odparke. Výsledná pevná látka sa vybrala v horúcom acetóne a separovala od akýchkoľvek pevných zvyškov filtráciou. Filtrát sa potom koncentroval na rotačnej odparke a výsledné rezíduum sa vybralo v horúcom MeOH a biela pevná látka sa izolovala filtráciou. Získala sa požadovaná zlúčenina (0,014 g, 0,034 mmol, 2,7 % výťažok). Teplota topenia = 233 °C, ES MS (M+H)+ = 412, TLC (dichlórmetán - metanol - acetón, 95 : 2,5 : 2,5), Rf= 0,20.
Príklad 11
Príprava 4-(4-chlórfenylamino)-7-(2-metylaminokarbonyl-4-pyridylmetoxy)tieno-[2,3-d]pyridazínu
Spôsob použitý na prípravu v príklade 10 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu použitím metylformamidu namiesto formamidu.
'H NMR (DMSO-d6) 8,80 (d, 1), 8,62 (d, 1), 8,31 (d, 1), 8,09 (d, 2), 7,86 (d, 2), 7,65 (d, 1), 7,35 (d, 2), 5,74 (s, 2), 2,84 (d, 3).
ES MS (M+H)+ = 426 (ES).
Rf (95/2,5/2,5 DCM/MeOH/acetón) = 0,469.
Príklad 12
Príprava l-(4-chlórfenylamino)-4-(2-aminokarbonyl-4-pyridylmetyl)izochinolínu
Spôsob použitý na prípravu v príklade 10 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu použitím produktu príkladu 4 namiesto produktu príkladu 8. Surový produkt sa čistil preparatívnou TLC (1 : 4 obj. hexán - etylacetát, 19 % výťažok) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltej pevnej látky.
‘H NMR (MeOH-d4) 8,42 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,55 až 7,76 (m, 5H), 7,26 až 7,36 (m, 3H), 4,34 (s, 2H).
MS ES 389 (M+H)+.
TLC (1 : 4 obj. hexán - etylacetát) Rf = 0,44.
Príklad 13
Príprava l-(4-chlórfenylamino)-4-(2-metylaminokarbonyl-4-pyridylmetyl)-izochinolínu
SK 287417 Β6
Spôsob použitý na prípravu v príklade 11 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu použitím produktu z príkladu 4 namiesto produktu z príkladu 8. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (2 : 3 obj. hexán - etylacetát, 20 % výťažok) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltej pevnej látky.
*H NMR (MeOH-d4) 8,42 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,55 až 7,77 (m, 5H), 7,28 až 7,36 (m, 3H),
4,34 (s, 2H), 2,89 (s, 3H).
MS ES 403 (M+H)+.
TLC (2 : 3 obj. hexán - etylacetát) Rf = 0,30.
Príklad 14 a 15
Príprava 4-(4-chlórfenylamino)-7-(2-metylaminokarbonyl-4-pyridylmetoxy)furo-[2,3-d]pyridazínu a 4-(4-chlórfenylamino)-2-metylaminokarbonyl-7-(2-metylaminokarbonyl-4-pyridylmetoxy)furo-[2,3-d]pyridazínu
Do suspenzie finálneho produktu z príkladu 9 (19,20 g, 54,4 mmol) v N-metylformamide (200 ml) a destilovanej vody (20 ml) sa pri teplote okolia po kvapkách pridala koncentrovaná H2SO4 (2,9 ml, 54,4 mmol). Zmes sa miešala, kým sa z nej nestal číry roztok. Do tohto roztoku sa v jednej dávke pridal FeSO4.7H2O (1,51 g, 5,43 mmol), nasledovaný pridaním kyseliny hydroxylamín-O-sulfónovej (HOSA, 1,84 g, 16,3 mmol). Pridávanie FeSO4.7H2O a HOSA sa opakovalo po 10 minútových intervaloch jedenásťkrát. HPLC test ukázal spotrebovanie väčšiny východiskového materiálu. Reakčná zmes sa ochladila ľadovým kúpeľom. Za intenzívneho miešania sa pridal roztok citrátu sodného (600 ml, 1 M, 600 mmol). Výsledná suspenzia sa intenzívne miešala počas ďalších 10 minút. Pevná látka sa izolovala filtráciou, premývala vodou (3 x 100 ml) a sušila vo vákuu pri teplote 50 °C počas 16 hodín. Surový produkt (21 g) sa čistil filtráciou cez vrstvu silikagélu vymývajúc zmesou 5 % CH3OH/CH2C12. Výsledných 3,7 g produktu sa rekryštalizovalo v CH3CN (125 ml, var počas 1,5-hodiny). Pevná látka sa izolovala filtráciou, premývala CH3CN (2x15 ml) a sušila vo vákuu pri teplote 50 °C počas 16 hodín. Konečný produkt (4-(4-chlórfenylamino)-7-(2-metylamino-karbonyl-4-pyridylmetoxy)furo-[2,3-d]pyridazm) je svetložltá pevná látka (3,38 g, 15,2 %), teplota topenia = 223 - 224 °C.
Hlavný vedľajší produkt sa izoloval uvedenou silikagélovou filtráciou. Štruktúra vedľajšieho produktu (4 (4-chlórfenylamino)-2-metylamino-karbonyl-7-(2-metylaminokarbonyl-4-pyridylmetoxy)íuro-[2,3-djpyridazín) bola charakterizovaná pomocou 'H NMR, 2D NMR, elementárnej analýzy a MS.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,32 (br s, 1H), 8,93 (q, 1H), 8,79 (q, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,12 (m, 1H),
7,91 (m, 3H), 7,70 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 5,76 (br s, 2H), 2,81 (d, 6H).
MS m/z 467 (M+H)+.
Príklad 14A
Príprava 4-(4-chlórfenylamino)-7-(2-metylaminokarbonyl-4-pyridylmetoxy)furo-[2,3-d]pyridazínu - spôsob 2 o
medziprodukt H
Do zmesi medziproduktu z príkladu 9, krok 5 (10,0 g, 35,7 mmol), medziproduktu H (12,4 g, 74,6 mmol) a 18-crown-6 (0,42 g, 1,59 mmol) v toluéne (100 ml) sa pridal práškový KOH (4,4 g, 85 %, 66,7 mmol) v jednej dávke pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom zahrievala na teplotu 85 ± 2 °C. Reakčná zmes sa intenzívne miešala cez noc za tejto teploty. Potom, ako sa ochladil na teplotu okolia, sa toluénový roztok odstránil usadzovaním a ku gumovitému rezíduu sa pridala voda (100 ml). Výsledná zmes sa intenzívne mieša la, kým sa z nej nestala voľne tečúca suspenzia. Pevné látky sa izolovali filtráciou, premývali vodou (2x10 ml) a sušili vo vákuu pri teplote 45 °C počas 16 hodín. Žlté/hnedé pevné látky sa suspendovali v acetonitrile (70 ml) a suspenzia sa miešala pri teplote spätného toku počas 2 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa pevné látky izolovali filtráciou, premývali malým množstvom acetonitrilu a sušili vo vákuu pri teplote 45 °C cez noc. Produkt z názvu sa izoloval so 46 % výťažkom (6,73 g) vo forme svetložltej pevnej látky.
Príklad 16
Príprava 4-(4-chlórfenylamino)-7-(2-aminokarbonyl-4-pyridylmetoxy)furo-[2,3-d]pyridazínu
O
Spôsob použitý na prípravu v príklade 14 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu použitím formamidu namiesto N-metylformamidu. Reakcia sa vykonávala s 500 mg konečného produktu z príkladu 9 a proporcionálnych množstiev rozpúšťadiel a reagentov. Surový produkt sa čistil pomocou HPLC na 75 x 30 mm C18 kolóne s vymývaním lineárnym gradientom od 10 do 100 % acetonitrilu vo vode s 0,1 % kyselinou trifluóroctovou rýchlosťou 10 ml/minúta v priebehu 10 minút kvôli získaniu 18 mg zlúčeniny z názvu vo forme žltej pevnej látky. HPLC (50 x 4,6 mm CombiScreen® C18 kolóna, lineárny gradient 10 až 100 % acetonitrilu vo vode s 0,1 % kyselinou trifluóroctovou rýchlosťou 3 ml/minúta počas 5 minút, UV detekcia na 254 nm), 2,35 minút pík.
MS ES 396 (M+H)+.
Príklad 17
Príprava 4-(4-chlórfenylamino)-7-(benzotiazol-6-ylamino)tieno[2,3-d]pyridazínu
Do dichloridu z príkladu 8, krok 4 (1,00 g, 4,90 mmol), sa pridal p-chlóranilín (622 mg, 4,90 mmol) a absolútny etylalkohol (10,0 ml). Zmes sa zahrievala na reflux na teplotu 95 °C počas 2 hodín a potom ochladila na teplotu okolia. Žltý precipitát (2), ktorý sa vytvoril, sa filtroval a premýval izopropylalkoholom, 4,0 N KOH, H2O a potom hexánom. Filtrát (2) sa potom zmiešal so 6-aminobenzotiazolom (883 mg, 5,88 mmol) v 10 ml n-butanolu a zahrieval pri teplote 150 °C cez noc. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia predtým, ako sa rozpúšťadlo odstránilo na rotačnej odparke. Rezíduum sa postupne spracovávalo vodným roztokom 4,0 N KOH a extrahovalo dichlórmetánom (50 ml), sušilo (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparilo. Surový produkt sa čistil okamžitou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi 95 % dichlórmetán/metanol ako vymývacieho rozpúšťadla. Štruktúra čistej zlúčeniny z názvu sa potvrdila pomocou LC/MS a NMR. TLC (30 % EtOAc/hexán) Rf (3) = 0,20.
‘H NMR (DMSO) δ 7,2 (dd, 3H), 7,38 (dd, 3H), 7,65 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,8 (s, 1H). LC/MS m/z 410 retenčný čas = 4,21 minút.
Príklad 18
Príprava 4-(indán-5-ylamino)-7-(benzotiazol-6-ylamino)tieno-[2,3-d]pyridazínu
Spôsob použitý na prípravu v príklade 17 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu použitím 5-aminoindánu namiesto 4-chlóranilínu. Surový produkt sa čistil okamžitou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi 30 % etylacetát/hexán ako vymývacieho rozpúšťadla. Štruktúra čistej zlúčeniny z názvu sa potvrdila pomocou LC/MS a NMR. TLC (30 % EtOAc/hexán) Rf (3) = 0,20.
(3) 'HNMR(DMSO) δ 2,0 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,7 (d, 2H), 9,1 (d, 2H).
LC/MS m/z 414 retenčný čas = 4,43 minút.
Príklad 19
Príprava 4-(5-brómindolín-l-yl)-7-(4-pyridylmetoxy)furo[2,3-d]pyridazínu
4,7-Dichlór[2,3-d]furopyridazín z kroku 4 príkladu 9 (95 mg, 0,50 mmol) a 5-brómindolínu (100 mg, 0,50 mmol) sa zahrievali na teplotu spätného toku v 60 ml absolútneho etanolu pri teplote 95 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia a precipitát, ktorý sa vytvoril, sa filtroval a premýval izopropylalkoholom, 4,0 N ΚΌΗ, H2O a hexánom a potom sa sušil. Medziprodukt s približne 95 % čistotou (retenčný čas = 4,72, (M+H)+ 350) sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. 4-Pyridylkarbinol (28 mg, 0,26 mmol) a hydrid sodný (60 %, 50 mg, 1,25 mmol) sa miešali v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu pri teplote 0 °C pod argónovou atmosférou počas 20 minút a potom sa pridalo 44 mg uvedeného medziproduktu (0,13 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 2 hodín a teplota sa nechala narásť na teplotu okolia. Zmes sa miešala počas ďalších 12 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Pevná látka, ktorá sa takto získala, sa rozpustila v 50 ml dichlórmetánu a premývala K2CO3 roztokom a H2O. Organická vrstva sa separovala, sušila (MgSO4) a odparila za zníženého tlaku. Surový produkt sa čistil preparatívnou TLC (Rf = 0,3) na silikagéli použitím zmesi dichlórmetán/metanol (95 : 5) ako vymývacieho rozpúšťadla. Štruktúra čistej zlúčeniny z názvu sa potvrdila pomocou LC/MS a NMR.
'H NMR (CDClj δ 3,20 (m, 2H), 4,30 - 4,50 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,9 ~ 8,0 (m, 7H), 8,60 (m, 2H). LC/MS (M+H)+ 423 retenčný čas = 4,49 minút.
Príklad 20
Príprava 4-(4-metoxyfenylamino)-7-(2-metylaminokarbonyl-4-pyridylmetoxy)-furo-[2,3-d]pyridazínu
Do suspenzie 4,7-dichlór[2,3-d]furopyridazínu z kroku 4 príkladu 9 (400 mg, 2,12 mmol, 1 ekvivalent) a p-anizidínu (p-MeOC6H4NH2) (260 mg, 2,12 mmol, 1 ekvivalent) v DME (5 ml) sa pridala voda (1 ml). Výsledný roztok sa zahrieval pri teplote 50 °C počas 48 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa hnedý precipitát odstránil filtráciou a filtrát sa koncentroval vo vákuu kvôli získaniu surového produktu vo forme hnedej pevnej látky. Rozotrenie hnedej pevnej látky s CH2C12 poskytlo 292 mg (50 %) medziproduktu 4-(4-metoxyfenylamino)-7-chlórfuro-[2,3-d]pyridazínu, ktorý sa potvrdil pomocou LC/MS a NMR. Suspenzia tohto medziproduktu (292 mg, 1,06 mmol, 1 ekvivalent), (2-metylaminokarbonyl-4-pyridyl)metanolu (medziprodukt H, 529 mg, 3,18 mmol, 3 ekvivalenty) a 18-crown-6 (42 mg, 0,16 mmol, 15 mol %) v toluéne (4 ml) sa miešala pri teplote okolia počas 20 minút. Potom sa pridal KOH (178 mg, 3,18 mmol, 3 ekvivalenty) a reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 80 °C počas 36 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa pridala voda (10 ml) a zmes sa intenzívne miešala, kým sa nevytvorila jemná biela suspenzia. Suspenzia sa filtrovala a premývala vodou a dietyléterom kvôli získaniu 125 mg (29 %) požadovaného produktu vo forme svetložltej pevnej látky.
(M+H)+ 406, Rf = 0,50 (100 % EtOAc).
Rf = 0,50 (100 % EtOAc)
Príklad 21
Príprava 4-(4-metoxyfenylamino)-7-(4-pyridylmetoxy)furo-[2,3-d]pyridazínu
Spôsob použitý na prípravu v príklade 20 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu použitím 4-pyridylmetanolu namiesto (2-metylaminokarbonyl-4-pyridyl)metanolu. Čistý produkt sa izoloval chromatografiou na okamžitej kolóne.
(M+H)+ 349, Rf = 0,3 (95 : 5 CH2C12/CH3OH).
Príklad 22
Príprava 4-(4-metoxyfenylamino)-7-(2-aminokarbonyl-4-pyridylmetoxy)furo-[2,3-d]pyridazínu
Spôsob použitý na prípravu v príklade 16 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu použitím produktu z príkladu 21 namiesto produktu z príkladu 9. Reakcia sa vykonávala s 250 mg východiskového materiálu a proporcionálnymi množstvami rozpúšťadiel a reagentov. Surový produkt sa čistil pomocou HPLC na 75 x 30 mm C18 kolóne a s vymývaním lineárnym gradientom od 10 do 100 % acetonitrilu vo vode s 0,1 % kyselinou trifluóroctovou rýchlosťou 10 ml/minúta počas 10 minút kvôli získaniu 16 mg zlúčeniny z názvu vo forme žltej pevnej látky: HPLC (50 x 4,6 mm YMC CombiScreen® C18 kolóna, lineárny gradient 10 až 100 % acetonitrilu vo vode s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej rýchlosťou 3 ml/minúta po 5 minút, UV detekcia na 254 nm), 1,98 minúty pík, MS ES 392 (M+H)+.
Príklady 23 - 80
Príprava zlúčenín podľa predloženého vynálezu spôsobmi A-l, A-2 a A-3
Spôsob A-l
Rovnaké ekvivalenty dichloridu (1) a M-NH2 sa zahrievajú na teplotu spätného toku v zodpovedajúcom množstve absolútneho etanolu pri teplote 95 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladnúť na teplotu okolia a vytvorený precipitát (2) sa filtruje a premýva postupne izopropylalkoholom, 4,0 N KOH, H2O a hexánom a potom sa suší. Filtrát (2) sa potom nechá reagovať s 1,2 ekvivalentmi Q-NH2 v zodpovedajúcom množstve n-butylalkoholu pri teplote 150 °C počas 10 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplom okolia pred odparením rozpúšťadla za zníženého tlaku. Rezíduum sa spracováva vodným 4,0 N KOH roztokom a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa suší (MgSO4) a odparí. Surový produkt (3) sa čisti preparativnou chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) alebo okamžitou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi dichlórmetán/metanol (95 : 5) ako vymývacieho rozpúšťadla. Konečný produkt sa potvrdí pomocou LC/MS a/alebo NMR. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu z príkladov 23 - 25, 48 a 76 - 80, ako sú opísané v uvedených tabuľkách, sa pripravili spôsobom A-l.
m-nh2
2.2 equiv.
n-BuOH; 150 °C, 10 hrs.
Spôsob A-2
Jeden ekvivalent dichloridu (1) a 2,2 ekvivalentov M-NH2 sa zahrievajú na teplotu spätného toku v zodpovedajúcom množstve n-butanolu pri teplote 150 °C počas 10 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu okolia a vzniknutý precipitát (4) sa filtruje a premýva postupne izopropylalkoholom, 4,0 N KOH, H2O a hexánom a potom suší. Surový produkt (4) sa čistí preparatívnou TLC alebo okamžitou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi dichlórmetán/metanol (95 : 5) ako vymývacieho rozpúšťadla. Konečný produkt sa potvrdí pomocou LC/MS a/alebo NMR. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu z príkladov 26 - 33 a 75, ako sú opísané v uvedených tabuľkách, sa pripravili spôsobom A-2.
Spôsob A-3
Jeden ekvivalent dichloridu (1) a jeden ekvivalent M-NH2 sa suspendujú v DME (0,3 M) a pridáva sa voda, kým sa nevytvorí roztok. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 65 °C počas 48 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa výsledný precipitát filtruje a premýva DME kvôli získaniu medziproduktu (2), ktorý je potvrdený pomocou LC/MS a NMR. V niektorých prípadoch sa medziprodukt (2) ďalej čistí preparatívnou TLC alebo premýva ďalšími rozpúšťadlami. Suspenzia (2) (1 ekvivalent), karbinol (3) (3 ekvivalenty) a 18-crown-6 (10 mol %) v toluéne (0,3 M) sa mieša pri teplote okolia počas 10 minút. Potom sa pridá KOH (3 ekvivalenty) a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 24 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá voda a zmes sa intenzívne mieša, kým nevznikne suspenzia. Suspenzia sa filtruje a premýva vodou kvôli získaniu požadovaného produktu (4). Preparatívna TLC a/alebo premývame ďalšími rozpúšťadlami sa v niektorých príkladoch použije na ďalšie prečistenie konečných produktov. Konečné produkty sa skontrolujú pomocou LC/MS a NMR spektroskopie. Konečný produkt je potvrdený pomocou LC/MS a/alebo NMR. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu z príkladov 34 - 47, 49 - 74 a 81 - 82D, ako sú opísané v uvedených tabuľkách, sa pripravili spôsobom A-3.
Zlúčeniny, ktoré sa pripravili paralelnými spôsobmi A-l, A-2 alebo A-3
SK 287417 Β6
ΝΗΜ
k OQ )
Pr. č. X Y MNH NHQ alebo OQ Spôsob Vlastnosti*
23 S CH A-l m/z = 410 retenčný čas = 4,21 minúť1
24 s CH A A-l m/z = 414 retenčný čas = 4,43 minút3
25 0 CH Xq v. A-ld (M+H)+ 423 retenčný čas = 4,49 minúť
26 s CH N-NH A- 1 “A. HN-N A-2 (M+H)+ 401 retenčný čas = 2,01 minút3
27 s CH ,N=\ hiúi ''V* A \ ,NH C=N A-2 (M+H)+ 399 retenčný čas = 2,27 minúť
28 0 CH HA> A-2 (M+H)+417 retenčný čas = 2,47 minúť
29 0 CH N-NH A 1 1 u hn-n A-2 (M+H)+ 385 retenčný čas =1,75 minúť
30 0 CH % hAi NH I=N A-2 (M+H)+ 383 retenčný čas = 1,83 minúť
31 N N n-nh A 1 HV hn-n A-2 (M+H)+ 385 retenčný čas =1,62 minút3
32 N N % I V NH A-2 (M+H)+ 383 retenčný čas =1,88 minúť
33 N N <xx 1 A-2 (M+H)+417 retenčný čas = 2,47 minúť
34 O CH H3ď°XX /o O AvSh ch3 A-3 (M+H)+ 406 Rf=0,50 (100 % EtOAc)
35 o CH A CH3 A-3 (M+H)+410 Rf=0,51 (100 % EtOAc)
Pr. č. X Y MNH NHQ alebo OQ Spôsob Vlastnosti*
36 O CH /o o jvSH Y>N CH3 A-3 (M+H)+ 428 Rf=0,55 (100 % EtOAc)
37 O CH Vi 1 VA» Y>N CH3 A-3 (M+H)+ 394 Rf=0,57 (100 % EtOAc)
38 0 CH “YY U” ^'O o η'^Γ' \-s>N CH3 A-3 (M+H)+ 455 Rf=0,56 (100 % EtOAc)
39 0 CH V Λνν 1 •/o o γτ ?h CH3 A-3 (M+H)+ 390 Rf=0,53 (100 % EtOAc)
40 O CH H3C'^^'NH wCw 1 Y> O ΎΥ^ Ύν ch3 A-3 (M+H)+ 390 Rf=0,68 (100 % EtOAc)
41 O CH VyA Y>N CH3 A-3 (M+H)+419 Rf=0,12 (3:2 CH2Cl2/EtOAc)
42 0 CH FsCo l Ya O UvS” Y>N CH3 A-3 (M+H)+ 444 Rf=0,60 (100 % EtOAc)
43 O CH F3ď°TX t ή> o yySh CH3 A-3 (M+H)+ 460 Rf=0,57 (100 % EtOAc)
44 0 CH h3c0Q Y>N CH3 A-3 (M+H)+ 440 Rf=0,43 (100 % EtOAc)
45 O CH Y HiC'n'[íY t Λ> o UN Čh3 A-3 (M+H)+ 447 Rf=0,07 (100 % EtOAc)
46 0 CH °Υ /o o Y>N CH3 A-3 (M+H)+461 Rf=0,38 (100 % EtOAc)
47 0 CH Y. Aj o ΥγΥΗ YŕN ch3 A-3 (M+H)+412 Rf=0,43 (100 % EtOAc)
48 0 CH c,v 1 V A-l (M+H)+ 394 Rf=0,37 (100 % EtOAc)
49 o CH Y0 >*o o γττ Y^N ch3 A-3 (M+H)+416 Rr=0,64 (100 % EtOAc)
50 o CH Ys o Yrrt^p'NH Y^>N CH3 A-3 (M+H)+ 406 Rf=0,55 (100 % EtOAc)
Pr. č. X Y MNH NHQ alebo OQ Spôsob Vlastnosti*
51 0 CH /o o CH3 A-3 (M+H)+ 406 Rf=0,52 (100 % EtOAc)
52 0 CH Γχ°> 1 VA« LA CH3 A-3 (M+H)+ 420 Rf=0,37 (4 : 1 EtOAc/hex.)
53 0 CH hn^^ci /o o SprSH CH3 A-3 (M+H)+ 444 Rf=0,47 (100 % EtOAc)
54 0 CH Vh3 HnAíACHj /o O Yr l* EjŕN CH3 A-3 (M+H)+ 404 Rf=0,49 (100 % EtOAc)
55 0 CH /•O O WA <^.N CH3 A-3 (M+H)+416 Rf=0,23 (100 % EtOAc)
14 0 CH A Áo O ch3 A-3 (M+H)+410 Retenčný čas = 2,38 minút
56 0 CH k’c'°Cl t A-3 (M+H)+ 349 Rf=0,3 (95 : 5 CH2C12/CH3OH)
57 0 CH HUo •W*. ~f'o q VyS* XŕN CH3 A-3 (M+H)+ 392 Rf=0,43 (4:1 EtOAc/CH2Cl)
58 0 CH H“T1 v. A-3 (M+H)+ 335 Rf=0,37 (4:1 EtOAc/CH2Cl2)
59 0 CH (X 1 /o o ΎύΑ CH3 A-3 (M+H)+ 376 Rf=0,32 (4:1 EtOAc/hex)
60 0 CH H3c. /o YrA CH3 A-3 (M+H)+ 420 Rf=0,43 (100 % EtOAc)
61 0 CH ciYA 1 W A-3 (M+H)+ 466 Rf=0,25 (100 % EtOAc)
62 O CH /o o LA ch3 A-3 (M+H)+ 447 Rf=0,ll (4:1 EtOAc/hex.)
63 O CH H/x> Vä- CH3 A-3 (M+H)+ 435 Rf=0,35 (100 % EtOAc)
64 0 CH Xf° A-3 (M+H)+ 383 retenčný čas = 1,77 minútb
Pr. č. X Y MNH NHQ alebo OQ Spôsob Vlastnosti*
65 O CH «AW 1 '7'0 O Srv^v» CH3 A-3e (M+H)+418 Rf=0,50 (100 % EtOAc)
66 S CH A W^H X^N CH3 A-3e (M+H)+ 434 Rf=0,50 (100 % EtOAc)
67 s CH «ΑΛΑ, i 7'o o VrS” X^N CH3 A-3 (M+H)+410 retenčný čas = 2,04 minú?
68 s CH h3cC^nh 1 7*0 o YVí1» X^>N ch3 A-3 (M+H)+ 406 retenčný čas = 2,36 minú?
69 s CH H3C'°O t '7'0 o CH3 A-3 (M+H)+ 422 retenčný čas = 2,31 minú?
70 s CH F3C'°TX 1 Τ'ό O X^N CH3 A-3 (M+H)+ 476 retenčný čas = 2,72 minú?
71 s CH fyq »aXa» /o O X^>N CH3 A-3 (M+H)+ 460 retenčný čas = 2,39 minú?
72 s CH Βχχ Ύ' 7'o o CH3 A-3 (M+H)+ 472 retenčný čas = 2,53 minú?
73 s CH αχ 1 7'0 O •k^N CH3 A-3 (M+H)+ 432 retenčný čas = 2,63 minú?
74 s CH /¼ 7*0 O *U-ŕN CH3 A-3 (M+H)+ 436 retenčný čas = 2,26 minú?
75 s CH Ú NH 'Λ?/ν 1 *wv» HN P. A-2 (M+H)+ 433 retenčný čas = 2,61 minú?
76 s CH Brxx 1 Hl·! P. s-^· A-l (M+H)+ 455 retenčný čas = 3,43 minú?
77 s CH ^>H vw*v 1 1 *wv· HŇ P. S-^ A-l (M+H)+ 432 retenčný čas = 4,05 minút3
Pr. č. X Y MNH NHQ alebo OQ Spôsob Vlastnosti*
78 S CH xx. i HŔ A-l (M+H)+ 404 retenčný čas = 3,08 minút3
79 S CH V'VSA»· t 1 HŇ U A-l (M+H)+ 408 retenčný čas = 3,07 minúť
80 S CH och3 H3CCXÁ. H3CO'^íí^NH w'vs- i 1 H Ň B A-l (M+H)+ 466 retenčný čas = 2,86 minút3
81 0 CH axx K h3c ch3 A-3 (M+H)+ 424 Rf=0,38 (100 % EtOAc)
82A 0 CH 1 h3c.n/^,nh CH, A-3 (M+H)+ 467 Rf=0,19 (1:1 EtOAc/CH3OH)
82B 0 CH i A-3 (M+H)+ 436 Rf=0,78 (100 % EtOAc)
82C 0 CH ciyx 1 JA-“ A-3f (M+H)+ 440 Rf = O,35 (100 % EtOAc)
82D 0 CH t /0 . 0 YY' k^ch 3 A-3 (M+H)+ 424 Rf=0,70 (100 % EtOAc)
* Všetky zlúčeniny v tejto tabuľke môžu byť charakterizované pomocou HPLC - pozitívnej iónovej elektrosprejovej hmotnostnej spektroskopie (HPLC ES-MS, podmienky ako je uvedené ďalej). Okrem toho sa niektoré zlúčeniny charakterizovali pomocou TLC na silikagélových doštičkách a sú uvedené hodnoty Rf a roz5 púšťadla. HPLC retenčné časy sú uvedené pre ďalšie príklady v tejto tabuľke.
3 HPLC - elektrosprejové hmotnostné spektrá (HPLC ES-MS) sa získali použitím prístroja Hewlett-Packard 1100 HPLC opatreného kvartemámou pumpou a detektorom s premenlivou vlnovou dĺžkou a YMC Pro C18 2,0 mm x 23 mm kolónou a Finnigan LCQ hmotnostným spektrometrom s iónovým lapačom s elektrosprejovou ionizáciou. Gradientové vymývanie od 90 % A do 95 % B v priebehu 4 minút sa použilo pre HPLC. Pu10 for A bol 98 % vody, 2 % acetonitrilu a 0,02 % TFA. Pufor B bol 98 % acetonitrilu, 2 % vody a 0,018 %
TFA. Spektrá boli skenované od 140 - 1200 amu použitím premenlivej iónovej doby v závislosti od počtu iónov v zdroji.
b HPLC test s UV detekciou píkov sa vykonával navyše k HPLC ES-MS experimentu a použité podmienky sú: 50 x 4,6 mm YMC CombiScreen® C18 kolóna, lineárny gradient 10 až 100 % acetonitrilu vo vode s 15 0,1 % kyseliny trifluóroctovej pri rýchlosti 3 ml/minúta počas 5 minút, UV detekcia pri 254 nm.
c Produkt sa čistil pomocou RP-HPLC na C18 kolóne použitím gradientu voda/ acetónitril s pridaním kyseli65 ny trifluóroctovej tak, že trifluóracetátová soľ sa izolovala odparením čistého produktu. d 4-pyridylmetanol, ako je uvedené, sa použil v kroku 2 spôsobu A-l namiesto aminu. e Na prípravu 5-amino-2,3-dihydrobenzofuránu pozri Mitchell, H., Leblanc, Y., J. Org. Chem., 1994, 59, 682 až 687.
f Referencia na známy TBS chránený alkoholový medziprodukt je: Parsons, A. F., Pettifer, R. M., J. Chem. Soc. PerkinTrans., 1,1998, 651.
/o o otbs ll * H
Deprotekcia substituenta sa dosiahla nasledujúcim spôsobom:
Tri ekvivalenty 1,0 M roztoku TBAF v THF sa pridali do roztoku chráneného alkoholu v THF (0,05 M) 10 pri teplote okolia. Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 1 hodiny a reakcia sa zastavila vodou nasledovanou extrakciou pomocou EtOAc.
Príklady 83 - 92
Príprava izochinolínov spôsobom B-1
Br
M-NH2 n-BuOH, 90 °C, hre
Br
Spôsob B-l
Dibrómizochinolín (5, 29 mg, 0,1 mmol) z príkladu 1, krok 1 a M-NH2 (0,2 mmol) v 8 ml nádobke sa zahrievali v 1 ml n-butanolu pri teplote 90 °C počas 36 hodín. Zmes sa ochladila na teplom okolia a rozpúšťad20 lo sa odparilo za zníženého tlaku. 4-Merkaptopyridín (23 mg, 0,2 mmol) a uhličitan cézny (67 mg, 0,2 mmol) sa pridali priamo do nádobky. Zmes sa zahrievala na teplotu 180 °C počas 1 hodiny a potom sa nechala ochladiť na teplotu okolia. Do nádobky sa pridal metanol (2 ml) a zmes sa sonikovala počas 10 minút a filtrovala. Metanolový roztok reakčnej zmesi sa izoloval a odparil za zníženého tlaku. Vytvorenie produktu sa potvrdilo pomocou LC/MS. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu z príkladov 83 - 92, ako sú opísané v 25 uvedených tabuľkách, sa pripravili spôsobom B-l.
Zlúčeniny, ktoré sa pripravili spôsobom B-l
Príklad # MNH Vlastnosti*
83 HN^ (M+H)+412 retenčný čas = 3,46 minút
84 HNX (M+H)+ 388 retenčný čas = 2,89 minút
85 Ck u NH 1 (M+H)+ 364 retenčný čas = 3,41 minút
Príklad # MNH Vlastnosti*
86 HO. U NH t (M+H)+ 346 retenčný čas =1,83 minút
87 r <N. NH (M+H)+ 401 retenčný čas = 2,52 minút
88 NH (M+H)+ 370 retenčný čas = 3,17 minút
u (M+H)+ 387 retenčný čas = 3,02 minút
89 M NH 1
0°~ (M+H)+ 453 retenčný čas = 3,39 minút
90 h NH
0 (M+H)+ 437 retenčný čas = 3,33 minút
91 tr NH ww 1
92 Λ Ó NH 1 (M+H)+ 401 retenčný čas = 2,52 minút
* HPLC - elektrosprejové hmotnostné spektrá (HPLC ES-MS) sa získali použitím prístroja Hewlett-Packard 1100 HPLC opatreného kvartemámou pumpou a detektorom s premenlivou vlnovou dĺžkou a YMC Pro C18 2,0 mm x 23 mm kolónou a Finnigan LCQ hmotnostným spektrometrom s iónovým lapačom a elektrospre5 jovou ionizáciou. Gradientové vymývanie od 90 % A do 95 % B v priebehu 4 minút sa použilo pre HPLC.
Pufor A bol 98 % vody, 2 % acetonitrilu a 0,02 % TFA. Pufor B bol 98 % acetonitrilu, 2 % vody a 0,018 % TFA. Spektrá sa skenovali od 140 - 1200 amu použitím premenlivej iónovej doby v závislosti od počtu iónov v zdroji.
Príklady 93 - 105
Príprava nových ftalazínových zlúčenín podľa predloženého vynálezu paralelnou syntézou
Spôsoby A-l alebo A-2, ako je uvedené, sa použili na prípravu nových ftalimidových zlúčenín podľa predloženého vynálezu 93 - 105 z 1,4-dichlórftalazínu (prípravu pozri Novartis patent WO 98/35958, 5 11.02.1998) namiesto dichlórheterocyklopyridazínov spolu so zodpovedajúcimi bicyklickými a substituovanými anilínmi.
Nové ftalazíny, ktoré sa pripravili spôsobmi A-l alebo A-2
NHM
NHQ
Príklad č. MNH QNH Spôsob Vlastnosti
93 J NH 1 Hbl U S-J A-2 (M+H)+ 427 retenčný čas = 3,13 minút
94 n-nh ú. 1 HN-N A-2 (M+H)+ 395 retenčný čas = 2,52 minút
95 CL u NH V-V-VS. 1 1 p. A-l (M+H)+ 387 retenčný čas = 2,77 minút
96 CL u NH t 1 wvx, τχ HN—N A-l (M+H)+ 388 retenčný čas = 2,51 minút
97 BO5 1 HŇ P. s-Y A-l (M+H)+ 474 retenčný čas = 3,67 minút
SK 287417 Β6
98 ¾ NH t •vw» HŇ P. A-l (M+H)+ 450 retenčný čas = 3,54 minút
99 ct Q NH “Ý” HŇ P. A-l (M+H)+ 453 retenčný čas = 2,70 minút
100 ýr NH 1 HŇ U A-l (M+H)+ 455 retenčný čas = 2,58 minút
101 Br Ú NH VWV 1 1 HŔ U A-l (M+H)+ 448 retenčný čas = 3,02 minút
102 NH 1 1 HŇ P. A-l (M+H)+412 retenčný čas = 3,27 minút
103 ú NH 1 1 HŇ U A-l (M+H)+ 400 retenčný čas = 2,79 minút
104 4 NH t HŇ U A-l (M+H)+ 402 retenčný čas = 2,96 minút
105 Ck u NH vWv 1 1 HŇ P. A-l (M+H)+ 404 retenčný čas = 3,03 minút
* HPLC - elektrosprejové hmotnostné spektrá (HPLC ES-MS) sa získali použitím prístroja Hewlett-Packard 1100 HPLC opatreného kvartemámou pumpou a detektorom s premenlivou vlnovou dĺžkou a YMC Pro C18 2,0 mm x 23 mm kolónou a Finnigan LCQ hmotnostným spektrometrom s iónovým lapačom s elektrosprejo5 vou ionizáciou. Pre HPLC sa použilo gradientové vymývanie od 90 % A do 95 % B v priebehu 4 minút. Pufor A bol 98 % vody, 2 % acetonitrilu a 0,02 % TFA. Pufor B bol 98 % acetonitrilu, 2 % vody a 0,018 % TFA. Spektrá sa skenovali od 140 - 1200 amu použitím premenlivej iónovej doby v závislosti od počtu iónov v zdroji.
Príklady 106-114
Príprava solí zlúčeniny z príkladu 14
Produkt z príkladu 14 (1,50 g, 3,66 mmol) sa miešal ako hustá suspenzia v metanole (20 ml) a roztok hydrátu kyseliny toluénsulfónovej (0,701 g, 3,67 mmol) v metanole (5 ml plus 5 ml kvapaliny) sa rýchlo pri5 dal po kvapkách. Všetky materiály sa rozpustili v priebehu 5 minút kvôli získaniu žltého roztoku. Pridal sa bezvodý éter (30 ml) a miešanie pokračovalo počas 5 minút, dokiaľ pevná látka nezačala precipitovať. Výsledná zmes sa chladila s miešaním v kúpeli ľad/voda počas 45 minút a potom sa pevný produkt z názvu (príklad 104) izoloval filtráciou, premýval éterom a sušil pri teplote 55 °C vo vákuovej peci, kým NMR analýza neukázala nedostatok rozpúšťadiel (1,5-hodiny). Ďalšie zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom po10 užitím rôznych kyselín namiesto kyseliny toluénsulfónovej. Vykonanie vo väčšom meradle a použitie menšieho množstva metanolu v prvom kroku všeobecne vedie k rýchlejšej precipitácii solí a použili sa rôzne rozpúšťadlá namiesto éteru, ako je uvedené, ako pomoc kryštalizácii jednotlivým soliam. V niektorých prípadoch sa metanol najprv odstránil odparením vo vákuu. Záverečné sušenie trvalo medzi 1,5-hodinou a niekoľkými dňami v závislosti od množstva materiálu a použitej konkrétnej kyseliny.
Soli zlúčeniny z príkladu 14, ktoré sa pripravili
Príklad č. Použitá kyselina Meradlo: použité gramy zlúčeniny 14 Pridané rozpúšťadlo Vlastnosti (teplota topenia °C)
106 Ία.»,. v CHsOH 1,5 éter 167-168 za rozkladu
107 0,7 éter 157-159
108 H3C-SO3H 0,6 éter 180- 182 za rozkladu
109 C2H5-SO3H 0,7 éter 153 - 154
110 (HC1)2* v éteri 1,5 éter 128- 131 za rozkladu
111 HBr 0,7 väčšina MeOH odparená, potom acetón/benzén 137- 139 za rozkladu
112 H2SO4 0,6 väčšina MeOH odparená, potom acetón/benzén 177- 179 za rozkladu
113 hno3 0,5 éter 135 za rozkladu topenie 150 - 152
114 HO s SOjH 0,5 éter, dlhšie sušenie, hygroskop. 123 - 128
115 CU 4,5 éter 148 - 149
* Disoľ s HCI sa izolovala namiesto 1 : 1 soli. K tomu dochádzalo dokonca, ak sa použilo menej ako 2 ekvivalenty kyseliny
Biologické protokoly a dáta z in vitro testov
KDR test
Cytosolická kinázová oblasť KDR kinázy sa exprimovala ako 6His fúzovaný proteín v Sf9 hmyzích bunkách. KDR kinázový doménový fúzovaný proteín sa čistil na Ni++ chelačnej kolóne. 96-jamkové ELISA do25 štičky sa pokryli 5 pg poly(Glu4; Tyrl) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) v 100 μΐ pufra HEPES (20 mM HEPES, pH 7,5, 150 mM NaCl, 0,02 % Thimerosal) pri teplote 4 °C cez noc. Pred použitím sa doštičky premývali pufrom HEPES, NaCl a doštičky sa blokovali pomocou 1 % BSA, 0,1 % Tween 20 v HEPES, NaCl pufra.
Testované zlúčeniny sa sériovo zriedili v 100 % DMSO od 4 mM do 0,12 μΜ v polologaritmických riedeniach. Tieto riedenia sa ďalej zriedili dvadsaťkrát v H2O kvôli získaniu roztokov zlúčenín v 5 % DMSO. Po naplnení testovacích doštičiek 85 μΐ testovacieho pufra (20 mM HEPES, pH 7,5, 100 mM KC1, 10 mM MgCl2, 3 mM MnCl2, 0,05 % glycerol, 0,005 % Triton X-100, 1 mM-merkaptoetanol, s alebo bez 3,3 μΜ ATP) sa pridalo 5 μΐ zriedených zlúčenín na celkový záverečný testovací objem 100 μΐ. Konečné koncentrácie boli medzi 10 μΜ a 0,3 nM v 0,25 % DMSO. Test sa inicioval pridaním 10 μΐ (30 ng) KDR kinázovej oblasti.
Testy sa inkubovali s testovanými zlúčeninami alebo samotným vehikulom za mierneho miešania pri teplote okolia počas 60 minút. Jamky sa premývali a fosfotyrozíny (PY) sa sondovali pomocou antifosfotyrozínu (PY), mAb kloň 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). PY/anti-PY komplexy sa detekovali pomocou konjugátov anti-myšej IgG/HRP (Amersham International plc, Buckinghamshire, Anglicko). Fosfotyrozín sa kvantifikoval inkubáciou so 100 μΐ 3,3',5,5'-tetrametylbenzidínového roztoku (Kirkegaard a Perry, TMB Microwell 1 Component peroxidase substráte). Vývoj farby sa zastavil pridaním 100 μΐ stop roztoku na báze 1 % HCl (Kirkegaard a Perry, TMB 1 Component Stop Solution).
Optické hustoty sa určovali spektrofotometricky pri 450 nM v čítačke 96-jamkových doštičiek SpectraMax 250 (Molecular Devices). Hodnoty optickej hustoty pozadia (žiadne ATP v teste) sa odčítali od všetkých optických hustôt a percento inhibície sa vypočítalo z nasledujúcej rovnice:
(Opt. hustota (vehikulum) - Opt. hustota (so zlúč.)) x 100 % inhibície =------------------------------------------------------------------Opt. hustota (vehikulum) - Opt. hustota (ATP nepridané)
Hodnoty IC50 sa určili pomocou programu pre analýzu metódou najmenších Štvorcov použitím koncentrácií zlúčenín a zodpovedajúceho percenta inhibície. Zlúčeniny, ktoré mali IC50 <100 nM v tomto teste, zahŕňali zlúčeniny z príkladov 1, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 23, 24, 34, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 47, 49, 51, 52, 53, 54, 56, 57, 59, 60, 62, 63, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 78, 82B, 82C, 82D, 85, 88, 93, 96, 97, 98, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111 a 112. Zlúčeniny, ktoré mali IC50 medzi 100 nM a 1 000 nM, zahŕňali zlúčeniny z príkladov 3, 5, 7, 21, 27, 28, 35, 36, 45, 46, 48, 50, 55, 58, 61, 64, 67, 76, 79, 82A, 89, 95, 99 a 100. Zlúčeniny, ktoré mali IC50 > 1 000 nM, zahŕňali zlúčeniny z príkladov 26, 29, 30, 31, 32, 33, 41, 77, 80, 81 a 94. Príkladmi čísel neuvedených v tomto zozname sú zlúčeniny, ktoré sa môžu pokladať za slabo aktívne, s hodnotami IC50 väčšími ako 1 μΜ.
Test bunkovej mechaniky - Inhibícia 3T3 KDR fosforylácie
NIH3T3 bunky, exprimujúce KDR receptor v plnej dĺžke, sa kultivovali v DMEM (Life Technologies, Inc., Grand Island, NY) doplnenom 10 % fetálnym teľacím sérom, glukózou, 25 mM/Ι pyruvátu sodného, hydrochloridom pyridoxínu a 0,2 mg/ml G418 (Life Technologies Inc., Grand Island, NY). Bunky sa držali v kolagénom I pokrytých T75 bankách (Becton Dickinson Labware, Bedford, MA) vo zvlhčenej 5 % CO2 atmosfére pri teplote 37 °C.
000 buniek sa vložilo do každej jamky v kolagénom I pokrytých 96-jamkových doštičkách v DMEM rastovom médiu. O šesť hodín neskôr sa bunky premývali a médium sa nahradilo novým DMEM bez séra. Po kultivácii cez noc kvôli upokojeniu buniek sa médium nahradilo Dulbeccovým fosfátovo pufrovaným soľným roztokom (Life Technologies Inc., Grand Island, NY) s 0,1 % hovädzím albumínom (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Po pridaní rôznych koncentrácií (0 -300 nM) testovaných zlúčenín k bunkám v konečnej 1 % koncentrácii DMSO sa bunky inkubovali pri teplote okolia počas 30 minút. Na bunky sa potom pôsobilo VEGF (30 ng/ml) počas 10 minút pri teplote okolia. Po VEGF stimulácii sa pufor odstránil a bunky sa lyžovali pridaním 150 μΐ extrakčného pufra (50 mM Tris, pH 7,8, doplnený 10 % glycerolu, 50 mM BGP, 2 mM EDTA, 10 mM NaF, 0,5 mM NaVO4 a 0,3 % TX-100) pri teplote 4 °C počas 30 minút.
Kvôli určeniu fosforylácie receptora sa 100 μΐ každého bunkového lyzátu pridalo do jamiek ELISA doštičky vopred pokrytej 300 ng protilátky C20 (Šanta Cruz Biotechnology, Inc., Šanta Cruz, CA). Po uplynutí 60-minútovej inkubácie sa doštičky premývali a viazaný KDR sa sondoval na fosfotyrozín použitím klonu antifosfotyrozínových mAb s označením 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). Doštičky sa premývali a jamky sa inkubovali konjugátom anti-myšieho IgC/HRP (Amersham International plc, Buckinghamshire, Anglicko) počas 60 minút. Jamky sa premývali a fosfotyrozín sa kvantitatívne určoval pridaním 100 μΐ na jamku roztoku 3,3 ',5,5'-tetrametylbenzidínu (Kirkegaard a Perry, TMB Microwell 1 Component peroxidase substráte). Vývoj farby sa zastavil pridaním 100 μΐ 1 % stop roztoku na báze HCl (Kirkegaard a Perry, TMB 1 Component Stop Solution).
Optické hustoty (OD) sa určili spektrofotometricky na vlnovej dĺžke 450 nm v čítačke 96-jamkových doštičiek (SpectraMax 250, Molecular Devices). Hodnoty optickej hustoty pozadia (nepridané žiadne VEGF) sa odčítali od všetkých optických hustôt a percento inhibície sa vypočítalo z nasledujúcej rovnice:
(Opt. hustota (VEGF kontrola) - Opt. hustota (so zlúč.)) x 100 % inhibície =------------------------------------------------------------------Opt. hustota (VEGF kontrola) - Opt. hustota (nepridané VEGF)
Hodnoty IC50 sa určili pre niektoré príklady testovaných zlúčenín programom na analýzu metódou najmenších štvorcov skúmaním percenta inhibície v závislosti od koncentrácií zlúčeniny. Zlúčeniny, ktoré mali IC50 < 20 nM v tomto teste, zahŕňajú zlúčeniny z príkladov 2, 6, 10, 11, 14, 23, 96, 101, 102, 103, 104, 105. Zlúčeniny, ktoré mali hodnoty IC50 medzi 20 nM a 50 nM v tomto teste, zahŕňajú zlúčeniny z príkladov 1, 4, 8, 9, 12, 13, 17, 24, 93, 98. Zlúčeniny, ktoré mali hodnoty IC50 medzi 50 nM a 400 nM v tomto teste, zahŕňajú zlúčeniny z príkladov 97, 99 a 100.
Model angiogenézy Matrigel®
Príprava Matrigelu a fázy in vivo:
Matrigel® (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA) je membránový extrakt z myšieho nádoru, skladajúci sa primáme z laminínu, kolagénu IV a heparan sulfát proteoglykánu. Dodáva sa ako sterilná kvapalina s teplotou 4 °C, ale rýchlo vytvára pevný gél pri teplote 37 °C.
Kvapalný Matrigel s teplotou 4 °C sa zmiešal s SK-MEL2 ľudskými nádorovými bunkami, ktoré sa transfektovali plazmidom obsahujúci myší VEGF gén so selekčným markérom. Nádorové bunky sa pestovali in vitro so selekciou a bunky sa zmiešali so studeným kvapalným Matrigelom v pomere 2 x 106 na 0,5 ml. Polovica mililitra sa implantovala subkutánne blízko abdominálnej línie použitím ihly 25 gauge. Testované zlúčeniny sa dávkovali ako roztoky v zmesi etanol/Cremafor EL/soľný roztok (12,5 % : 12,5 % : 75 %) v dávkach 30, 100 a 300 mg/kg raz denne odo dňa implantácie. Myši sa eutanizovali 12 dní po implantácii a Matrigel pelety sa zhromaždili kvôli analýze obsahu hemoglobínu.
Test hemoglobínu
Pelety Matrigelu sa vložili do 4 objemov (hmotn./obj.) 4 °C lyzovacieho pufra (20 mM Tris pH 7,5, 1 mM EGTA, 1 mM EDTA, 1 % Triton X-100 (EM Science, Gibbstown, M. J.) a úplnej zmesi EDTA bez inhibítora proteázy (Mannheim, Nemecko)) a homogenizovali pri teplote 4 °C. Homogenizáty sa inkubovali na ľade počas 30 minút za trepania a centrifugovali pri 14 000 x g počas 30 minút pri teplote 4 °C. Supematanty sa preniesli do studených mikrofugačných skúmaviek a uchovávali pri teplote 4 °C pre test hemoglobínu.
Myší hemoglobín (Sigma Chemical Co.,. St. Louis, MO) sa suspendoval v autoklávovanej vode (BioWhittaker, Inc., Walkersville, MD.) s 5 mg/ml. Generovala sa štandardná krivka z 500 pg/ml až 30 pg/ml v lyzovacom pufŕe (pozri skôr). Štandardná krivka a vzorky lyzátov sa pridali v množstve 5 μΐ/jamka dvojito do polystyrénových 96-jamkových doštičiek. Použitím súpravy Sigma Plasma Hemoglobín Git (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) sa TMB substrát rekonštituoval v 50 ml roztoku kyseliny octovej s teplotou okolia. Do každej jamky sa pridalo 100 μΐ substrátu, nasledovaných 100 μΐ/jamka roztoku peroxidu vodíka pri teplote okolia. Doštička sa inkubovala pri teplote okolia počas 10 minút.
Optické hustoty (OD) sa určili spektrofotometricky na vlnovej dĺžke 600 nm v čítačke 96-jamkových doštičiek SpectraMax 250 Microplate Spectrophotometer (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Hodnoty optickej hustoty pozadia lyzovacieho pufra sa odčítali od optických hustôt všetkých jamiek:
Celkový obsah hemoglobínu vzoriek sa vypočítal pomocou nasledujúcej rovnice:
Celkový hemoglobín = (objem vzorky lyzátu) x (koncentrácia hemoglobínu)
Stredná hodnota celkového hemoglobínu Matrigelových vzoriek bez buniek sa odčítala od každej hodnoty celkového hemoglobínu Matrigelových vzoriek s bunkami. Percento inhibície sa vypočítalo pomocou nasledujúcej rovnice:
(Str. celkový hemoglobín ošetrených nádorových lyzátov) x 100 % inhibície =------------------------------------------------------------------(Str. celkový hemoglobín neošetrených nádorových lyzátov)
Príklad 8 vykázal významnú účinnosť v tomto teste pri 100 a 300 mg/kg raz denne s viac ako 60 % inhibície obsahu celkového hemoglobínu Matrigelových vzoriek pri dávkovaných zvieratách v porovnaní s kontrolnými zvieratami s vehikulom. Ďalšie z látok podľa vynálezu neboli v tomto modeli testované.
Ďalšie vyhotovenia predloženého vynálezu sú odborníkovi v odbore zrejmé z úvah v tomto opise a/alebo z vykonávania predloženého vynálezu, ako je tu opísaný. Uvedený opis a príklady sa myslia len ako ilustrácia predmetu vynálezu a skutočný rozsah a povaha predmetu predloženého vynálezu vyplýva z nasledujúcich patentových nárokov.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (16)

1. Zlúčenina, ktorá má všeobecný štruktúrny vzorec:
(G3)q í
v ktorom:
R1 a R2 spolu vytvárajú mostík obsahujúci dve T2 časti a jednu T3 časť, kde tento mostík spolu s kruhom, ku ktorému je pripojený, tvorí bicyklickú štruktúru:
v ktorej:
T2 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje N, CH alebo CG1; a
T3 predstavuje S, O, skupinu CR4G', C(R4)2 alebo NR3;
a kde:
G1 je substituent nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z nasledujúcich skupín:
• -N(R6)2, • NR3COR6, • halogén, • alkylová skupina, • cykloalkylová skupina, • nižší alkenyl, • nižšia cykloalkenylová skupina, • alkylová skupina substituovaná halogénom, • alkylová skupina substituovaná amínovou skupinou, • alkylová skupina substituovaná N-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylová skupina substituovaná N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylová skupina substituovaná N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, • alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, • alkylová skupina substituovaná kyanoskupinou, • alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou, • alkylová skupina substituovaná nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylová skupina substituovaná fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylamínová skupina substituovaná halogénom, • alkylamínová skupina substituovaná amínovou skupinou, • alkylamínová skupina substituovaná N-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylamínová skupina substituovaná N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylamínová skupina substituovaná N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, • alkylamínová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, • alkylamínová skupina substituovaná kyanoskupinou, • alkylamínová skupina substituovaná karboxyskupinou, • alkylamínová skupina substituovaná nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylamínová skupina substituovaná fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • -OR6, • -SR6,
SK 287417 Β6
-S(O)R6,
-S(O)2R6, halogénovaná nižšia alkoxyskupina, halogénovaná nižšia alkyltioskupina, halogénovaná nižšia alkylsulfonylová skupina, -OCOR6,
-COR6,
-CO2R6,
-CON(R6)2,
-ch2or3,
-no2,
-CN, amidínová skupina, guanidínová skupina, sulfoskupina,
-B(OH)2, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná heteroarylová skupina, prípadne substituovaná nasýtená heterocyklylová skupina, prípadne substituovaná nasýtená heterocyklylalkylová skupina, prípadne substituovaná čiastočne nenasýtená heterocyklylová skupina, prípadne substituovaná čiastočne nenasýtená heterocyklylalkylová skupina,
-OCO2R3, prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina, prípadne substituovaná heteroaryloxyskupina,
-S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylová skupina), prípadne substituovaná heteroarylalkyloxyskupina,
-S(O)p(pripadne substituovaná heteroarylalkylová skupina), -CHO,
-OCON(R6)2,
-nr3co2r6,
-NR3CON(R6)2, 3 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina, 6 je nezávisle vybrané zo súboru pozostávajúceho z
H, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná aryl-nižšia alkylová skupina, nižší alkyl-N(R3); a nižší alkyl-OH;
je atóm vodíka, halogénu alebo nižšia alkylová skupina, je 0, 1 alebo 2, je vybraný zo súboru pozostávajúceho z O, S a NR3, je vybraný zo súboru pozostávajúceho z • nižšej alkylénovej skupiny, • -CH2-O-, • -CH2-S-, • -ch2-nh-, • -O-, • -S-, • -NH-, • -(CR42)n-S(O)p-(5-členná heteroarylová skupina)-(CR42)s- • -(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-, kde:
n a s sú jednotlivo navzájom od seba nezávisle 0 alebo celé číslo 1 až 2, a
G2 je vybraný zo súboru pozostávajúceho zo: skupiny -CN, -CO2R3 -CON(R6)2 a -CH2N(R6)2, ο4ρ4·······ε4 ρ,Χ >74 σϋ ···························· < CQ U • -O-CH2-, • -S(O)-, • -S(O)2-, • -SCHr, • -S(O)CH2-, • -S(O)2CH2-, • -CH2S(O)- a • -CH2S(O)2,
Z je skupina CR4 alebo N, je 1 alebo 2, je jednoväzbová alebo dvojväzbová skupina vybraná zo súboru pozostávajúceho z nižšej alkylovej skupiny,
-NR3COR6, alkylovej skupiny substituovanej karboxyskupinou, alkylovej skupiny substituovanej nižšou alkoxykarbonylovou skupinou,
-OR6,
-SR6,
-S(O)R6,
-S(O)2R6,
-OCOR6,
-COR6,
-CO2R6,
-CH2OR3,
-CON(R6)2,
-S(O)2N(R6)2j
-no2,
-CN, prípadne substituovanej arylovej skupiny, prípadne substituovanej heteroarylovej skupiny, prípadne substituovanej nasýtenej heterocyklylovej skupiny, prípadne substituovanej čiastočne nenasýtenej heterocyklylovej skupiny, prípadne substituovanej heteroarylalkylovej skupiny, prípadne substituovanej heteroaryloxyskupiny, -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylová skupina), prípadne substituovanej heteroarylalkyloxyskupiny, -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina), -OCON(R6)2, -NR3CO2R6,
-NR3CON(R6)2 a dvojväzbový mostík všeobecného vzorca (T2 = T2-T3), kde:
T2 každý jednotlivo navzájom nezávisle predstavuje N, CH alebo CG3, a
T3 predstavuje S, O, CR4G3, C(R4)2 alebo NR3, kde G3 predstavuje ľubovoľnú z uvedených častí G3, ktorá je jednoväzbová, a koncová skupina T2 je naviazaná na L a skupina T3 je naviazaná na D, za vzniku 5-členného kondenzovaného kruhu, a D navzájom od seba nezávisle predstavujú N alebo CH;
a E navzájom od seba nezávisle predstavujú N alebo CH;
predstavuje N alebo CH; a s podmienkou, že:
a) celkový počet atómov dusíka v kruhu obsahujúcom A, B, D, E a L je 0, 1,2 alebo 3;
b) pokiaľ L predstavuje CH a ľubovoľný zo symbolov G3 je jednoväzbový substituent, potom aspoň jeden z A a D je atóm dusíka; a
c) pokiaľ L predstavuje CH a symbol G je dvojväzbový mostík so štruktúrou T = T -T , potom A, B, D a E sú tiež CH,
J je kruh zvolený zo súboru pozostávajúceho z:
• arylového kruhu, • pyridylového kruhu a • cykloalkylového kruhu, q' predstavuje počet substituentov G4 na kruhu J, pričomje 0, 1, 2, 3,4 alebo 5 a
G4 je jednoväzbová alebo dvojväzbová skupina zvolená zo súboru pozostávajúceho z:
• -N(R6)2, • -NR3COR6, • halogénu, • alkylovej skupiny, • cykloalkylovej skupiny, • nižšej alkenylovej skupiny, • nižšej cykloalkenylovej skupiny, • alkylovej skupiny substituovanej halogénom, • alkylovej skupiny substituovanej amínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej N-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej hydroxylovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej kyanoskupinou, • alkylovej skupiny substituovanej karboxylovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej halogénom, • aminoalkylovej skupiny substituovanej amínovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej N-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej hydroxylovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej kyanoskupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej karboxylovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • -OR6, • -SR6, • -S(O)R6, • -S(O)2R6, • halogénovanej nižšej alkoxyskupiny, • halogénovanej nižšej alkyltioskupiny, • halogénovanej nižšej alkylsulfonylovej skupiny, • -OCOR6, • -COR6, • -CO2R6, • -CON(R6)2, • -CH2OR3, • -no2, • -CN, • amidínovej skupiny, • guanidínovej skupiny, • sulfoskupiny, • -B(OH)2, • prípadne substituovanej arylovej skupiny, • prípadne substituovanej heteroarylovej skupiny, • prípadne substituovanej nasýtenej heterocyklylovej skupiny, • prípadne substituovanej čiastočne nenasýtenej heterocyklylovej skupiny, • -OCO2R3, • prípadne substituovanej heteroarylalkylovej skupiny, • prípadne substituovanej heteroaryloxyskupiny, • -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylová skupina), • prípadne substituovanej heteroarylalkyloxyskupiny, • -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina), • -CHO, • -OCON(R6)2, • -NR3CO2R6, • -NR3CON(R6)2 a • kondenzované kruh vytvárajúce dvojväzbové mostíky, pripojené ku kruhu J a spájajúce susediace polohy kruhu J, pričom uvedené mostíky majú štruktúru:
a) kde:
T2 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje N, CH alebo CG4 ;
T3 predstavuje S, O, CP4G4, C(R4)2 alebo NR3; kde
G4 predstavuje ľubovoľnú z definovaných skupín G4, ktoré sú jednoväzbové; a naviazanie ku kruhu J sa uskutoční prostredníctvom koncových atómov T2 a T3,
b) kde:
T2 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje N, CH alebo CG4; kde G4 predstavuje ľubovoľnú z uvedených skupín G4, ktoré sú jednoväzbové; a s podmienkou, že najviac dva mostíkové atómy T2 môžu byť N;
a naviazanie ku kruhu J sa uskutoční prostredníctvom koncových atómov T2, a
c) T4 I % « T6 T5 - L· . T6 T5- ( alebo I4 T5/ / y5—'T® T5- -T6
kde:
T4, T5 a T6 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje O, S, CR4G4, C(R4)2 alebo NR3; kde:
G4 predstavuje ľubovoľnú z uvedených skupín G4, ktorá je jedno väzbová; a naviazanie ku kruhu J sa uskutoční prostredníctvom koncových atómov T4 alebo T5;
s podmienkou, že:
i) pokiaľ jeden zo symbolov T4 je O, S alebo NR3, potom druhý symbol T4 je CR4G4 alebo C(R4)2, ii mostíková štruktúra obsahujúca T5 a T6 atómy môže obsahovať najviac dva heteroatómy O, S alebo N, a iii) mostíková štruktúra obsahujúca T5 a T6 atómy, pokiaľ jedna T5 skupina a jedna T6 skupina sú atómy kyslíka alebo dve skupiny T6 sú atómy kyslíka, potom sú tieto atómy kyslíka oddelené aspoň jedným atómom uhlíka, pokiaľ G4 je alkylová skupina nachádzajúca sa na kruhu J v susednej polohe ku väzbe -(CR42)P. a X je NR3, kde R3 je alkylový substituent, potom G4 a alkylový substituent R3 na X sa môžu spojiť kvôli vytvoreniu mostíkovej štruktúry -(CH2)p·, kde p' je 2, 3 alebo 4; s tou podmienkou, že súčet p a p' je 2, 3 alebo 4, čím vzniká kruh obsahujúci dusík s 5, 6 alebo 7 členmi;
a s ďalšou podmienkou, že:
- v G1, G2, G3 a G4, pokiaľ dve skupiny R3 alebo R6 sú každá alkylová skupina a pričom sú umiestnené na tom istom atóme dusíka, potom môžu byť spojené väzbou, atómom O, atómom S alebo skupinou NR3 kvôli vytvoreniu N-obsahujúceho heterocyklu s 5 až 7 atómami kruhu;
- pokiaľ arylový, heteroarylový alebo heterocyklylový kruh je prípadne substituovaný, potom kruh môže mať až 5 substituentov, ktoré sú nezávisle od seba vybrané zo súboru pozostávajúceho z amínovej skupiny, amínovej skupiny monosubstituovanej nižšou alkylovou skupinou, amínovej skupiny substituovanej di-nižšou alkylovou skupinou, nižšej alkanoylamínovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkylovej skupiny, halogénovanej nižšej alkylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkyltioskupiny, halogénovanej nižšej alkoxyskupiny, halogénovanej nižšej alkyltioskupiny, nižšej alkanoyloxyskupiny, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, nitroskupiny, amidínovej skupiny, guanidínovej skupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny a kyanoskupiny; a
- pokiaľ ľubovoľná alkylová skupina je viazaná k atómu O, atómu S alebo atómu N a má naviazaný hydroxylový substituent oddelený aspoň dvoma atómami uhlíka od atómov O, S alebo N, ku ktorým je táto alkylová skupina pripojená, a kde termín nižší predstavuje až 7 uhlíkových atómov, alkylová skupina predstavuje uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu najviac 12 uhlíkových atómov, ktorá je priama alebo rozvetvená s jedným rozvetvením alebo s viacerými rozvetveniami, arylová skupina predstavuje aromatickú skupinu obsahujúcu 6 až 14 uhlíkových atómov, cykloalkylová skupina predstavuje nasýtenú karbocyklickú skupinu obsahujúcu medzi 3 a 12 uhlíkovými atómami, cykloalkenylová skupina predstavuje nereaktívnu a nearomatickú nenasýtenú karbocyklickú skupinu, ktorá obsahuje medzi 3 a 12 uhlíkovými atómami, heterocyklylová skupina predstavuje päť až sedemčlenný heterocyklický systém s 1 až 3 heteroatómami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, kyslíka a síry, ktorý môže byť nenasýtený alebo úplne, alebo čiastočne nasýtený, pričom j e nesubstituovaný alebo substituovaný, heteroarylová skupina predstavuje monocyklický alebo kondenzovaný bicyklický aromatický systém s celkovo 5 až 10 atómami, z ktorých 1 až 4 sú heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, kyslíka a síry, pričom zostávajúce atómy sú atómy uhlíka, a alkenylová skupina predstavuje nenasýtenú skupinu obsahujúcu najviac 12 uhlíkových atómov, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená s jedným rozvetvením alebo s viacerými rozvetveniami, pričom obsahuje až 3 dvojité väzby.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej:
R1 a R2 spolu vytvárajú mostíkovú štruktúru obsahujúcu dve skupiny T2 a jednu skupinu T3, pričom táto mostíková štruktúra spoločne s kruhom, ku ktorému je pripojená, vytvára bicyklickú štruktúru nasledujúceho všeobecného vzorca:
kde:
T2 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje N, CH alebo CG1, a
T3 predstavuje S, O, CH2 alebo NR3;
s tou podmienkou, že pokiaľ T3 je atóm O alebo atóm S, potom aspoň jeden symbol T2 je CH alebo CG1.
3. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
4. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie cicavca so stavom charakterizovaným abnormálnou angiogenézou alebo hyperpermeabilitou.
5. Použitie podľa nároku 4, pri ktorom uvedeným stavom je rast nádoru, retinopatia, vrátane diabetickej retinopatie, ischemická retinálno-cievna oklúzia, retinopatia nedonosených detí a od veku závislá degenerácia makuly, reumatoidná artritída, psoriáza alebo bulózna porucha súvisiaca s vytváraním subepidermálnych pľuzgierikov, vrátane bulózneho pemfigoidu, multiformného erytému a herpetiformnej dermatitídy.
6. Zlúčenina, ktorá má všeobecný štruktúrny vzorec: v ktorom:
R1 a R2 spolu vytvárajú mostík obsahujúci dve T2 časti a jednu T3 časť, kde tento mostík spolu s kruhom, ku ktorému je pripojený, tvorí bicyklickú štruktúru:
v ktorej:
T2 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje N, CH alebo CG1; a T3 predstavuje S, O, skupinu CR4G', C(R4)2 alebo NR3;
a kde:
G1 je substituent nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z: -N(R6)2, nr3cor6, halogénu, alkylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny, nižšej cykloalkenylovej skupiny, alkylovej skupiny substituovanej halogénom, alkylovej skupiny substituovanej amínovou skupinou, alkylovej skupiny substituovanej N-nižšou alkylamínovou skupinou, alkylovej skupiny substituovanej N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, alkylovej skupiny substituovanej N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, alkylovej skupiny substituovanej hydroxylovou skupinou, alkylovej skupiny substituovanej kyanoskupinou, alkylovej skupiny substituovanej karboxyskupinou, alkylovej skupiny substituovanej nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, alkylovej skupiny substituovanej fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, alkylamínovej skupiny substituovanej halogénom, alkylamínovej skupiny substituovanej amínovou skupinou, alkylamínovej skupiny substituovanej N-nižšou alkylamínovou skupinou, alkylamínovej skupiny substituovanej N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, alkylamínovej skupiny substituovanej N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, alkylamínovej skupiny substituovanej hydroxylovou skupinou, alkylamínovej skupiny substituovanej kyanoskupinou, alkylamínovej skupiny substituovanej karboxyskupinou, alkylamínovej skupiny substituovanej nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, alkylamínovej skupiny substituovanej fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, halogénovanej nižšej alkoxyskupiny, halogénovanej nižšej alkyltioskupiny, halogénovanej nižšej alkylsulfonylovej skupiny,
-OCOR6, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)2, -ch2or3,
-no2,
-CN, amidínovej skupiny, guanidínovej skupiny, sulfoskupiny,
-B(OH)2, prípadne substituovanej arylovej skupiny, prípadne substituovanej heteroarylovej skupiny, prípadne substituovanej nasýtenej heterocyklylovej skupiny, prípadne substituovanej nasýtenej heterocyklylalkylovej skupiny, prípadne substituovanej čiastočne nenasýtenej heterocyklylovej skupiny, prípadne substituovanej čiastočne nenasýtenej heterocyklylalkylovej skupiny,
-OCO2R3, prípadne substituovanej heteroarylalkylovej skupiny, prípadne substituovanej heteroaryloxyskupiny,
-S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylová skupina), prípadne substituovanej heteroarylalkyloxyskupiny,
-S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina),
-CHO,
-OCON(R6)2,
-nr3co2r6,
-NR3CON(R6)2,
R3 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina,
R6 je nezávisle vybrané zo súboru pozostávajúceho z • H, • alkylovej skupiny, • cykloalkylovej skupiny, • prípadne substituovanej arylovej skupiny, • prípadne substituovanej aryl-nižšej alkylovej skupiny, • nižšieho alkylu-N(R3)2 a • nižšieho alkylu-OH;
R4 je atóm vodíka, halogénu alebo nižšia alkylová skupina, p je 0, 1 alebo 2,
X je vybraný zo súboru pozostávajúceho z O, S a NR3,
Y je vybraný zo súboru pozostávajúceho z • nižšej alkylénovej skupiny, • -CH2-O-, • -CH2-S-, • -CH2-NH-, . -O-, • -S-, • -NH-, • -(CR42)n-S(O)p-(5-členná heteroarylová skupina)-(CR42)s- • -(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-, kde:
n a s sú jednotlivo navzájom od seba nezávisle 0 alebo celé číslo 1 až 2, a
G2 je vybraný zo súboru pozostávajúceho zo: skupiny -CN, -CO2R3 -CON(R6)2 a -CH2N(R6)2, • -O-CH2-, • -S(O)-, • -S(O)2-, • -sch2-, • -S(O)CH2-, • -S(O)2CH2-, • -CH2S(O)- a • -CH2S(O)2,
Z je skupina CR4 alebo N, q je 1 alebo 2,
G3 je jedno väzbová alebo dvojväzbová skupina vybraná zo súboru pozostávajúceho z • nižšej alkylovej skupiny, • -NR3COR6, • alkylovej skupiny substituovanej karboxyskupinou, • alkylovej skupiny substituovanej nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • -OR6, • -SR6, • -S(O)R6, • -S(O)2R6, • -OCOR6, • -COR6, • -CO2R6, • -CH2OR3, • -CON(R6)2, • -S(O)2N(R6)2, . -NO2, • -CN, • prípadne substituovanej arylovej skupiny, • prípadne substituovanej heteroarylovej skupiny, • prípadne substituovanej nasýtenej heterocyklylovej skupiny, • prípadne substituovanej čiastočne nenasýtenej heterocyklylovej skupiny, • prípadne substituovanej heteroarylalkylovej skupiny, • prípadne substituovanej heteroaryloxyskupiny, • -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylová skupina), • prípadne substituovanej heteroarylalkyloxyskupiny, • -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina), • -OCON(R6)2, • -NR3CO2R6, • -NR3CON(R6)2 a • dvojväzbového mostíka všeobecného vzorca (T2 = T2-T3), kde:
T2 každý jednotlivo navzájom nezávisle predstavuje N, CH alebo CG3, a
T3 predstavuje S, O, CR4G3, C(R4)2 alebo NR3, kde G3 predstavuje ľubovoľnú z uvedených častí G3, ktorá je jednoväzbová, a koncová skupina T2 je naviazaná na L a skupina T3 je naviazaná na D, za vzniku 5-členného kondenzovaného kruhu, AaD SÚCH;
B a E sú CH;
L je CH;
s podmienkou, že výsledný fenylový kruh má naviazaný ako G3 substituent uvedenú dvojväzbovú mostíkovú štruktúru T2 = T2-T3,
J je kruh zvolený zo súboru pozostávajúceho z:
• arylového kruhu, • pyridylového kruhu a • cykloalkylového kruhu, q' predstavuje počet substituentov G4 na kruhu J, pričom je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5 a
G4 je jednoväzbová alebo dvojväzbová skupina zvolená zo súboru pozostávajúceho z:
• -N(R6)2, • -NR3COR6, • halogénu, • alkylovej skupiny, • cykloalkylovej skupiny, • nižšej alkenylovej skupiny, • nižšej cykloalkenylovej skupiny, • alkylovej skupiny substituovanej halogénom, • alkylovej skupiny substituovanej amínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej N-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej hydroxylovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej kyanoskupinou, • alkylovej skupiny substituovanej karboxylovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej halogénom, • aminoalkylovej skupiny substituovanej amínovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej N-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej hydroxylovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej kyanoskupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej karboxylovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • -OR6, • -SR6, • -S(O)R6, • -S(O)2R6, • halogénovanej nižšej alkoxyskupiny, • halogénovanej nižšej alkyltioskupiny, • halogénovanej nižšej alkylsulfonylovej skupiny, • -OCOR6, • -COR6, • -CO2R6, . -CON(R6)2, • -CH2OR3, • -NO2, • -CN, • amidínovej skupiny, • guanidínovej skupiny, • sulfoskupiny, • -B(OH)2, • prípadne substituovanej arylovej skupiny, • prípadne substituovanej heteroarylovej skupiny, • prípadne substituovanej nasýtenej heterocyklylovej skupiny, • prípadne substituovanej čiastočne nenasýtenej heterocyklylovej skupiny, • -OCO2R3, • prípadne substituovanej heteroarylalkylovej skupiny, • prípadne substituovanej heteroaryloxyskupiny, • -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylová skupina), • prípadne substituovanej heteroarylalkyloxyskupiny, • -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina), • -CHO, • -OCON(R6)2, • -NR3CO2R6, • -NR3CON(R6)2 a • kondenzovaných kruh vytvárajúcich dvojväzbových mostíkov, pripojených ku kruhu J a spájajúcich susediace polohy kruhu J, pričom uvedené mostíky majú štruktúru:
kde:
T2 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje N, CH alebo CG4;
T3 predstavuje S, O, CP4G4, C(R4)2 alebo NR3; kde
G4 predstavuje ľubovoľnú z definovaných skupín G4, ktoré sú jedno väzbové; a naviazanie ku kruhu J sa uskutoční prostredníctvom koncových atómov T2 a T3, kde:
T2 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje N, CH alebo CG4 ; kde G4 predstavuje ľubovoľnú z uvedených skupín G4, ktoré sú jednoväzbové; a s podmienkou, že najviac dva mostíkové atómy T2 môžu byť N;
a naviazanie ku kruhu J sa uskutoční prostredníctvom koncových atómov T2, a
c) T* I % > T6 T5 > L . ť5 alebo U / T5^ T5—T6
kde:
T4, T5 a T6 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje O, S, CR4G4, C(R4)2 alebo NR3; kde:
G4 predstavuje ľubovoľnú z uvedených skupín G4, ktorá je jedno väzbová; a naviazanie ku kruhu J sa uskutoční prostredníctvom koncových atómov T4 alebo T5;
s podmienkami, že:
i) pokiaľ jeden zo symbolov T4 je O, S alebo NR3, potom druhý symbol T4 je CR4O4 alebo C(R4)2, ii) mostíková štruktúra obsahujúca T5 a T6 atómy môže obsahovať najviac dva heteroatómy O, S alebo N, a iii) mostíková štruktúra obsahujúca T5 a T6 atómy, pokiaľ jedna T5 skupina a jedna T6 skupina sú atómy kyslíka alebo dve skupiny T6 sú atómy kyslíka, potom sú tieto atómy kyslíka oddelené aspoň jedným atómom uhlíka, pokiaľ G4 je alkylová skupina nachádzajúca sa na kruhu J v susednej polohe ku väzbe -(CR42)P. a X je NR3, kde R3 je alkylový substituent, potom G4 a alkylový substituent R3 na X sa môžu spojiť kvôli vytvoreniu mostíkovej štruktúry -(CH2)P·, kde p' je 2, 3 alebo 4; s tou podmienkou, že súčet p a p' je 2, 3 alebo 4, čo vzniká kruh obsahujúci dusík s 5, 6 alebo 7 členmi;
a s ďalšími podmienkami, že:
- v G1, G2, G3 a G4, pokiaľ dve skupiny R3 alebo R6 sú každá alkylová skupina a nachádzajú sa na tom istom atóme dusíka, potom môžu byť spojené väzbou, atómom O, atómom S alebo skupinou NR3 kvôli vytvoreniu N-obsahujúceho heterocyklu s 5 až 7 atómami kruhu;
- pokiaľ arylový, heteroarylový alebo heterocyklylový kruh je prípadne substituovaný, potom kruh môže mať až 5 substituentov, ktoré sú nezávisle od seba vybrané zo súboru pozostávajúceho z amínovej skupiny, amínovej skupiny monosubstituovanej nižšou alkylovou skupinou, amínovej skupiny substituovanej di-nižšou alkylovou skupinou, nižšej alkanoylamínovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkylovej skupiny, halogénovanej nižšej alkylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkyltioskupiny, halogénovanej nižšej alkoxyskupiny, halogénovanej nižšej alkyltioskupiny, nižšej alkanoyloxyskupiny, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, nitroskupiny, amidínovej skupiny, guanidínovej skupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny a kyanoskupiny; a
- pokiaľ ľubovoľná alkylová skupina je pripojená k atómu O, S alebo N a má naviazaný hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddelený aspoň dvoma atómami uhlíka od O, S alebo N, ku ktorým je táto alkylová skupina pripojená, a kde termín nižší predstavuje až 7 uhlíkových atómov, alkylová skupina predstavuje uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu najviac 12 uhlíkových atómov, ktorá je priama alebo rozvetvená s jedným rozvetvením alebo s viacerými rozvetveniami, arylová skupina predstavuje aromatickú skupinu obsahujúcu 6 až 14 uhlíkových atómov, cykloalkylová skupina predstavuje nasýtenú karbocyklickú skupinu obsahujúcu medzi 3 a 12 uhlíkovými atómami, cykloalkenylová skupina predstavuje nereaktívnu a nearomatickú nenasýtenú karbocyklickú skupinu, ktorá obsahuje medzi 3 a 12 uhlíkovými atómami, heterocyklylová skupina predstavuje päť až sedemčlenný heterocyklický systém s 1 až 3 heteroatómami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, kyslíka a síry, ktorý môže byť nenasýtený alebo úplne, alebo čiastočne nasýtený, pričom j e nesubstituovaný alebo substituovaný, heteroarylová skupina predstavuje monocyklický alebo kondenzovaný bicyklický aromatický systém s celkovo 5 až 10 atómami, z ktorých 1 až 4 sú heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, kyslíka a síry, pričom zostávajúce atómy sú atómy uhlíka, a alkenylová skupina predstavuje nenasýtenú skupinu obsahujúcu najviac 12 uhlíkových atómov, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená s jedným rozvetvením alebo s viacerými rozvetveniami, pričom obsahuje až 3 dvojité väzby.
7. Zlúčenina podľa nároku 6, v ktorej v kruhu obsahujúcom A, B, D, E a L a dvojväzbový mostík so štruktúrou T2 = T2-T3 koncová skupina T2 predstavuje N a jednotka T3 uvedeného mostíka predstavuje S, O, CR4 2 alebo NR3.
8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 6 a farmaceutický prijateľný nosič.
9. Použitie zlúčeniny podľa nároku 6, na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie cicavca, ktorý trpí stavom charakterizovaným abnormálnou angiogenézou alebo hyperpermeabilitou.
10. Použitie podľa nároku 9, pri ktorom uvedeným stavom je rast nádoru, retinopatia, vrátane diabetickej retinopatie, ischemická retinálno-cievna oklúzia, retinopatia nedonosených detí a od veku závislá degenerácia makuly, reumatoidná artritída, psoriáza alebo bulózna porucha súvisiaca s vytváraním subepidermálnych pľuzgierikov, vrátane bulózneho pemfígoidu, multiformného erytému a herpetiformnej dermatitídy.
11. Zlúčenina, ktorá má všeobecný štruktúrny vzorec:
v ktorom:
R1 a R2 spolu vytvárajú mostík obsahujúci dve T2 časti a jednu T3 časť, kde tento mostík spolu s kruhom, ku ktorému je pripojený, tvorí bicyklickú štruktúru:
v ktorej:
T2 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje N, CH alebo CG1; a
T3 predstavuje S, O, skupinu CR4G1, C(R4)2 alebo NR3;
a kde:
G1 je substituent nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z nasledujúcich skupín: -N(R6)2, nr3cor6, halogén, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, nižšia alkenylová, nižšia cykloalkenylová skupina, alkylová skupina substituovaná halogénom, alkylová skupina substituovaná amínovou skupinou, alkylová skupina substituovaná Ν-nižšou alkylamínovou skupinou, alkylová skupina substituovaná Ν,Ν-di-nižšou alkylamínovou skupinou, alkylová skupina substituovaná N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, alkylová skupina substituovaná kyanoskupinou, alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou, alkylová skupina substituovaná nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, alkylová skupina substituovaná fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, alkylaminová skupina substituovaná halogénom, alkylamínová skupina substituovaná amínovou skupinou, alkylaminová skupina substituovaná N-nižšou alkylamínovou skupinou, alkylamínová skupina substituovaná Ν,Ν-di-nižšou alkylamínovou skupinou, alkylamínová skupina substituovaná N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, alkylamínová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, alkylamínová skupina substituovaná kyanoskupinou, alkylaminová skupina substituovaná karboxyskupinou, alkylamínová skupina substituovaná nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, alkylamínová skupina substituovaná fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, -OR6,
-SR6,
-S(O)R6,
-S(O)2R6, halogénovaná nižšia alkoxyskupina, halogénovaná nižšia alkyltioskupina, halogénovaná nižšia alkylsulfonylová skupina,
-OCOR6,
-COR6,
-CO2R6,
-CON(R6)2,
-ch2or3,
-no2,
-CN, amidínová skupina, guanidínová skupina, sulfoskupina,
-B(OH)2, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná heteroarylová skupina, prípadne substituovaná nasýtená heterocyklylová skupina, prípadne substituovaná nasýtená heterocyklylalkylová skupina, prípadne substituovaná čiastočne nenasýtená heterocyklylová skupina, prípadne substituovaná čiastočne nenasýtená heterocyklylalkylová skupina,
-OCO2R3, prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina, prípadne substituovaná heteroaryloxyskupina,
-S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylová skupina), prípadne substituovaná heteroarylalkyloxyskupina,
-S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina),
-CHO,
-OCON(R6)2,
-NR3CO2R6,
-NR3CON(R6)2,
R3 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina,
R6 je nezávisle vybrané zo súboru pozostávajúceho z nasledujúcich atómov a skupín:
• H, • alkylová skupina, • cykloalkylová skupina, • prípadne substituovaná arylová skupina, • prípadne substituovaná aryl-nižšia alkylová skupina, • nižší alkyl-N(R3)2 a • nižší alkyl-OH;
R4 je atóm vodíka, halogénu alebo nižšia alkylová skupina, p je 0, 1 alebo 2,
X je vybraný zo súboru pozostávajúceho z O, S a NR3,
Y je vybraný zo súboru pozostávajúceho z • nižšej alkylénovej skupiny, • -CH2-O-, • -CH2-S-, • -CH2-NH-, . -O-, • -S-, • -NH-, • -(CR42)n-S(O)p-(5-členná heteroarylová skupina)-(CR42)s- . -(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-, kde:
n a s sú jednotlivo navzájom od seba nezávisle 0 alebo celé číslo 1 až 2, a
G2 je vybraný zo súboru pozostávajúceho zo: skupiny -CN, -CO2R3 -CON(R6)2 a -CH2N(R6)2, • -O-CH2-, • -S(O)-, • -S(O)2-, • -sch2-, • -S(O)CHr, • -S(O)2CH2-, • -CH2S(O)- a • -CH2S(O)2,
Z je skupina CR4 alebo N, q je 1 alebo 2,
G3 je jednoväzbová alebo dvojväzbová skupina vybraná zo súboru pozostávajúceho z • -NR3COR6, • alkylovej skupiny substituovanej karboxyskupinou, • alkylovej skupiny substituovanej nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • -OR6, • -SR6, • -S(O)R6, • -S(O)2R6, • -OCOR6, • -COR6, • -CO2R6, • -CH2OR3, . -CON(R6)2, • -S(O)2N(R6)2, . -no2, • -CN, • prípadne substituovanej arylovej skupiny, • prípadne substituovanej heteroarylovej skupiny, • prípadne substituovanej nasýtenej heterocyklylovej skupiny, • prípadne substituovanej čiastočne nenasýtenej heterocyklylovej skupiny, • prípadne substituovanej heteroarylalkylovej skupiny, • prípadne substituovanej heteroaryloxyskupiny, • -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylová skupina), • prípadne substituovanej heteroarylalkyloxyskupiny, • -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina), • -OCON(R6)2, • -NR3CO2R6, • -NR3CON(R6)2 a • dvojväzbového mostíka so štruktúrou T2 = T2-T3, kde:
T2 každý jednotlivo navzájom nezávisle predstavuje N, CH alebo CG3, a
T3 predstavuje S, O, CR4G3, C(R4)2 alebo NR3, kde G3 predstavuje ľubovoľnú z uvedených častí G3, ktorá je jednoväzbová, a koncová skupina T2 je naviazaná na L a skupina T3 je naviazaná na D, za vzniku 5-členného kondenzovaného kruhu,
A a D navzájom od seba nezávisle predstavujú N alebo CH;
B a E navzájom od seba nezávisle predstavujú N alebo CH;
L predstavuje N alebo CH s podmienkami, že:
a) celkový počet atómov dusíka v kruhu obsahujúcom A, B, D, E a L je 0, 1,2 alebo 3;
b) pokiaľ L predstavuje CH a ľubovoľný zo symbolov G3 je jedno väzbový substituent, potom aspoň jeden z A a D je atóm dusíka; a
c) pokiaľ L predstavuje CH a symbol G3 je dvojväzbový mostík so štruktúrou T2 = T2-T3, potom A, B, D a E sú tiež CH,
J je kruh zvolený zo súboru pozostávajúceho z:
• arylového kruhu, • pyridylového kruhu a • cykloalkylového kruhu, q' predstavuje počet substituentov G4 na kruhu J, pričom je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5 a
G4 je jednoväzbová alebo dvojväzbová skupina zvolená zo súboru pozostávajúceho z:
• -N(R6)2, • -NR3COR6, • halogénu, • alkylovej skupiny, • cykloalkylovej skupiny, • nižšej alkenylovej skupiny, • nižšej cykloalkenylovej skupiny, • alkylovej skupiny substituovanej halogénom, • alkylovej skupiny substituovanej amínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej N-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej hydroxylovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej kyanoskupinou, • alkylovej skupiny substituovanej karboxylovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylovej skupiny substituovanej fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej halogénom, • aminoalkylovej skupiny substituovanej amínovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej N-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej N,N-di-nižšou alkylamínovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej N-nižšou alkanoylamínovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej hydroxylovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej kyanoskupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej karboxylovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • alkylamínovej skupiny substituovanej fenyl-nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, • -OR6, • -SR6, • -S(O)R6, • -S(O)2R6, • halogénovanej nižšej alkoxyskupiny, • halogénovanej nižšej alkyltioskupiny, • halogénovanej nižšej alkylsulfonylovej skupiny, • -OCOR6, • -COR6, • -CO2R6, • -CON(R6)2, • -CH2OR3, . -NO2, • -CN, • amidínovej skupiny, • guanidínovej skupiny, • sulfoskupiny, • -B(OH)2, • prípadne substituovanej arylovej skupiny, • prípadne substituovanej heteroarylovej skupiny, • prípadne substituovanej nasýtenej heterocyklylovej skupiny, • prípadne substituovanej čiastočne nenasýtenej heterocyklylovej skupiny, • -OCO2R3, • prípadne substituovanej heteroarylalkylovej skupiny, • prípadne substituovanej heteroaryloxyskupiny, • -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylová skupina), • prípadne substituovanej heteroarylalkyloxyskupiny, • -S(O)p(prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina), • -CHO, • -OCON(R6)2, • -NR3CO2R6, • -NR3CON(R6)2 a • kondenzovaných kruh vytvárajúcich dvojväzbových mostíkov, pripojenýché ku kruhu J a spájajúcich susediace polohy kruhu J, pričom uvedené mostíky majú štruktúru:
(a) kde:
T2 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje N, CH alebo CG4;
T3 predstavuje S, O, CP4G4', C(R4)2 alebo NR3; kde
G4 predstavuje ľubovoľnú z definovaných skupín G4, ktoré sú jednoväzbové; a naviazanie ku kruhu J sa uskutoční prostredníctvom koncových atómov T2 a T3, (b) kde:
T2 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje N, CH alebo CG4; kde G4 predstavuje ľubovoľnú z uvedených skupín G4, ktorá je jednoväzbová; a s podmienkou, že najviac dva mostíkové atómy T2 môžu byť N;
a naviazanie ku kruhu J sa uskutoční prostredníctvom koncových atómov T2, a (c)
T4 1 v » T6 ητ5 M > L· •A T5—T® alebo T4 T5—T6
kde:
T4, T5 a T6 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje O, S, CR4G4, C(R4)2 alebo NR3; kde:
G4 predstavuje ľubovoľnú z uvedených skupín G4, ktorá je jednoväzbová; a naviazanie ku kruhu J sa uskutoční prostredníctvom koncových atómov T4 alebo T5;
s podmienkami, že:
i) pokiaľ jeden zo symbolov T4 je O, S alebo NR3, potom druhý symbol T4 je CR4G4 alebo C(R4)2, ii) mostíková štruktúra obsahujúca T5 a T6 atómy môže obsahovať najviac dva heteroatómy O, S alebo N, a iii) mostíková štruktúra obsahujúca T5 a T6 atómy, pokiaľ jedna T5 skupina a jedna T6 skupina sú atómy kyslíka alebo dve skupiny T6 sú atómy kyslíka, potom sú tieto atómy kyslíka oddelené aspoň jedným atómom uhlíka, pokiaľ G4 je alkylová skupina nachádzajúca sa na kruhu J v susednej polohe ku väzbe -(CR42)p. a X je NR3, kde R3 je alkylový substituent, potom G4 a alkylový substituent R3 na X sa môžu spojiť kvôli vytvoreniu mostíka štruktúry -(CH2)p·, kde p' je 2, 3 alebo 4; s tou podmienkou, že súčet p a p' je 2, 3 alebo 4, čo vzniká kruh obsahujúci dusík s 5, 6 alebo 7 členmi;
a s ďalšími podmienkami, že:
- v G1, G2, G3 a G4, pokiaľ dve skupiny R3 alebo R6 sú každá alkylová skupina a nachádzajú sa na tom istom atóme dusíka, potom môžu byť spojené väzbou, atómom O, atómom S alebo skupinou NR3 kvôli vytvoreniu N-obsahujúceho heterocyklu s 5 až 7 atómami kruhu;
- pokiaľ arylový, heteroarylový alebo heterocyklylový kruh je prípadne substituovaný, potom kruh môže mať až 5 substituentov, ktoré sú nezávisle od seba vybrané zo súboru pozostávajúceho z amínovej skupiny, amínovej skupiny monosubstituovanej nižšou alkylovou skupinou, amínovej skupiny substituovanej di-nižšou alkylovou skupinou, nižšej alkanoylamínovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkylovej skupiny, halogénovanej nižšej alkylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkyltioskupiny, halogénovanej nižšej alkoxyskupiny, halogénovanej nižšej alkyltioskupiny, nižšej alkanoyloxyskupiny, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, nitroskupiny, amidínovej skupiny, guanidínovej skupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny a kyanoskupiny; a
- pokiaľ ľubovoľná alkylová skupina je viazaná k O, S alebo N a má naviazaný hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddelený aspoň dvoma atómami uhlíka od O, S alebo N, ku ktorým je táto alkylová skupina pripojená, a kde termín nižší predstavuje až 7 uhlíkových atómov, alkylová skupina predstavuje uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu najviac 12 uhlíkových atómov, ktorá je priama alebo rozvetvená s jedným rozvetvením alebo s viacerými rozvetveniami, arylová skupina predstavuje aromatickú skupinu obsahujúcu 6 až 14 uhlíkových atómov, cykloalkylová skupina predstavuje nasýtenú karbocyklickú skupinu obsahujúcu medzi 3 a 12 uhlíkovými atómami, cykloalkenylová skupina predstavuje nereaktívnu a nearomatickú nenasýtenú karbocyklickú skupinu, ktorá obsahuje medzi 3 a 12 uhlíkovými atómami, heterocyklylová skupina predstavuje päť až sedemčlenný heterocyklický systém s 1 až 3 heteroatómami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, kyslíka a síry, ktorý môže byť nenasýtený alebo úplne, alebo čiastočne nasýtený, pričom j e nesubstituovaný alebo substituovaný, heteroarylovú skupina predstavuje monocyklický alebo kondenzovaný bicyklický aromatický systém s celkovo 5 až 10 atómami, z ktorých 1 až 4 sú heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, kyslíka a síry, pričom zostávajúce atómy sú atómy uhlíka, a alkenylová skupina predstavuje nenasýtenú skupinu obsahujúcu najviac 12 uhlíkových atómov, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená s jedným rozvetvením alebo s viacerými rozvetveniami, pričom obsahuje až 3 dvojité väzby.
12. Zlúčenina podľa nároku 11, v ktorej R4 je atóm vodíka.
13. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 11 a farmaceutický prijateľný nosič.
14. Použitie zlúčeniny podľa nároku 11 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie cicavca, so stavom charakterizovaným abnormálnou angiogenézou alebo hyperpermeabilitou.
15. Použitie podľa nároku 14, pri ktorom uvedeným stavom je rast nádoru, retinopatia, vrátane diabetickej retinopatie, ischemická retinálno-cievna oklúzia, retinopatia nedonosených detí a od veku závislá degenerácia makuly, reumatoidná artritída, psoriáza alebo bulózna porucha súvisiaca s vytváraním subepidermálnych pľuzgierikov, vrátane bulózneho pemfigoidu, multiformného erytému a herpetiformnej dermatitídy.
16. Zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z nasledujúcich zlúčenín:
Pr. č. Názov zlúčeniny podľa IUPAC: 10 4-[({4-[(4-chlórfenyl)amino]tieno[2,3-d]pyridazín-7-yl}oxy)metyl]-2-pyridínkarboxamid 11 4-[({4-[(4-chlórfenyl)amino]tieno[2,3-dlpyridazm-7-yl}oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 14 4-[({4-[(4-chlórfenyl)amino]furo[2,3-dlpyridazín-7-yl}oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 16 4-[({4-[(4-chlórfenyl)amino]íuro[2,3-dlpyridazín-7-yl}oxy)metyl]-2-pyridínkarboxamid 17 N-(l,3-benzotiazol-6-yl)-N-{4-[(4-chlórfenyl)-amino]tieno[2,3-d]pyridazín-7-yl}amín 18 N-(l,3-benzotiazol-6-yl)-N-[4-(2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino)tieno[2,3-d]pyridazín-7-yl]amín 19 4-(5-brom-2,3-dihydro-l/f-indol-l-yl)-7-(4-pyridínylmetoxy)furo[2,3-d]pyridazín 20 4-f({4-[(4-metoxyfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazín-7-yl}oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 21 N-(4-metoxyfenyl)-7-(4-pyridínylmetoxy)furo[2,3-d]pyridazín-4-amín 22 4-[({4-[(4-metoxyfenyl)amino]furo[2,3-íí|pyridazín-7-yl}oxy)metyl]-2-pyridínkarboxamid 23 N7-(l,3-benzotiazol-6-yl)-N4-(4-chlórfenyl)tieno-[2,3-d]pyridazín-4,7-dianiín 24 N-(l,3-benzotiazol-6-yl)-N-[4-(2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino)tieno[2,3-d]pyridazín-7-yl]amín 27 N-(lH-indazol-5-yl)-N-[4-(lH-indazol-5-ylamino)tieno-[2,3-d]pyridazín-7-yl]amín 28 N-(l,3-benzotiazol-6-yl)-N-[4-( 1,3-benzotiazol-6-ylamino)furo[2,3-d]pyridazín-7-yl]amín 34 4-[({4-[(4-metoxyfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazín-7-yl}-oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 35 4-r({4-[(3-chlórfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazín-7-yl}oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 36 4-[({4-[(3-chlór-4-fluorfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazín-7-yl}oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarbox- amid 37 4-[({4-[(4-fluorfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazín-7-yl}-oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 38 4-r({4-|'(4-bromfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazín-7-yl}oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 39 N-metyl-4-[({4-[(4-metylfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazín-7-yl}oxy)metyl]-2-pyridínkarboxamid 40 N-metyl-4-[({4-[(3-metylfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazín-7-yl}oxy)metyl]-2-pyridínkarboxamid 42 N-metyl-4- {[(4- {[4-(trifluorometyl)fenyl]amino} furo-[2,3-d]pyridazín-7-yl)oxy]metyl} -2-pyridínkarboxamid 43 N-metyl-4-{[(4- {[4-(trifluormetoxy)fenyl]amino}furo-[2,3-d]pyridazín-7-yl)oxy]metyl} -2-pyridínkarboxamid 44 4-[({4-[(3-chlór-4-metoxyfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazín-7-yl}oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 45 4-({[4-({4-[acetyl(metyl)amino]fenyl}amino)furo[2,3-d]-pyridazín-7-yl]oxy}metyl)-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 46 N-metyl-4-{[(4-{[4-(4-morfolinyl)fenyl]amino}furo[2,3-d]-pyridazín-7-yl)oxy]metyl}-2-pyridínkar-
boxamid 47 4-[({4-[(3,4-difluorfenyl)ammo]furo[2,3-d]pyridazm-7-yl}-oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 48 N-(l,3-benzotiazol-6-yl)-N-{4-[(4-chlórfenyl)amino]-furo[2,3-d]pyridazm-7-yl}amín 49 4-({[4-(2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino)furo[2,3-d]pyridazín-7-yl]oxy}metyl)-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 50 4-[({4-[(2-metoxyfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazín-7-yl}oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 51 4-[({4-[(3-metoxyfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazín-7-yl}-oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 52 4-({[4-(l,3-benzodioxol-5-ylamino)furo[2,3-d]pyridazín-7-yl]oxy}metyl)-N-metyl-2-pyridínkarbo- xamid 53 4-[({4-[(3,4-dichlórfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazín-7-yl}-oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 54 4-[({4-[(3,5-dimetylfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazín-7-yl}oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 55 4-({[4-(lH-indazol-5-ylamino)furo[2,3-d]pyridazín-7-yl]-oxy}metyl)-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 56 N-(4-metoxyfenyl)-7-(4-pyridmylmetoxy)furo[2,3-d]-pyridazín-4-amín 57 4-[({4-[(4-hydroxyfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazín-7-yl}-oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 58 4- {[7-(4-pyridínylmetoxy) furo [2,3-d]pyridazín-4-yl]-amino} fenol 59 4-{[(4-anilinofuro[2,3-d]pyridazín-7-yl)oxy]metyl}-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 60 4-[({4-[(3-metoxy-4-metylfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazín-7-yl}oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 61 N-(4-chlórfenyl)-7-{[2-(4-morfolinylkarbonyl)-4-pyridínyl]-metoxy}furo[2,3-d]pyridazín-4-amín 62 N-metyl-4-[( {4-[(2-metyl-1,3-benzotiazol-5-yl)amino]-furo[2,3-d]pyridazín-7-yl} oxy)metyl]-2-pyridínkarboxamid 63 trifluóracetát 4-({[4-(l,3-benzotiazol-6-ylamino)furo-[2,3-d]pyridazín-7-yl]oxy}metyl)-N-metyl-2-pyridínkarboxamidu 64 {4-[({4-[(4-chlórfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazm-7-yl}oxy)metyl]-2-pyridínyl}metanol 65 4-({[4-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-ylamino)furo[2,3-d]-pyridazín-7-yl]oxy}metyl)-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 66 4-({[4-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-ylamino)tieno[2,3-d]-pyridazín-7-yl]oxy}metyl)-N-metyl-2-pyri- dínkarboxamid 67 4-[({4-[(4-fluorfenyl)amino]tieno[2,3-d]pyridazín-7-yl}-oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 68 N-metyl-4-[({4-[(3-metylfenyl)amino]tieno[2,3-d]-pyridazín-7-yl}oxy)metyl]-2-pyridínkarboxamid 69 4-[({4-[(4-metoxyfenyl)amino]tieno[2,3-d]pyridazm-7-yl}-oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 70 N-metyl-4-{[(4-{[4-(trifluormetoxy)fenyl]amino}tieno-[2,3-d]pyridazín-7-yl)oxy]metyl}-2-pyridínkarboxamid 71 N-metyl-4-{[(4-{[4-(trifluormetyl)fenyl]amino}tieno-[2,3-d]pyridazín-7-yl)oxy]metyl}-2-pyridínkarboxamid 72 4-[({4-[(4-bromfenyl)amino]tieno[2,3-d]pyridazín-7-yl}-oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 73 4-({[4-(2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino)tieno[2,3-d]-pyridazín-7-yl]oxy}metyl)-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 74 4-({[4-(l,3-benzodioxo-5-ylamino)tieno[2,3-d]pyridazín-7-yl]oxy}metyl)-N-metyl-2-pyridínkarboxamid 75 N-( 1,3-benzotiazol-6-yl)-N-[4-( 1,3-benzotiazol-6-ylamino)tieno[2,3-d]pyridazín-7-yl]amín 76 N-(l,3-benzotiazol-6-yl)-N-{4-[(4-bromfenyl)amino]-tieno[2,3-d]pyridazm-7-yl}amín 78 N-(l,3-benzotiazol-6-yl)-N-{4-[(2,4-dimetylfenyl)amino]-tieno[2,3-d]pyridazín-7-yl}amín 79 N-(l,3-benzotiazol-6-yl)-N-{4-[(3-fluor-4-metylfenyl)-amino]tieno[2,3-d]pyridazín-7-yl}amín 82A 4-[({4-[(4-chlórfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazín-7-yl}-oxy)metyl]-N-[2-(dimetylamino)ethyl]-2-py- ridínkarboxamid 82B 4-[({4-[(4-chlórfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazín-7-yl}-oxy)metyl]-N-cyklopropyl-2-pyridínkarboxamid 82C 4-[({4-[(4-chlórfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazín-7-yl}-oxy)metyl]-N-(2-hydroxyethyl)-2-pyridínkarboxamid 82D 4-[({4-[(4-chlórfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazín-7-yl}-oxy)metyl]-N-ethyl-2-pyridínkarboxamid 106 4-metylbenzénsulfonát 4-[({4-[(4-chlórfenyl)amino]furo-[2,3-d]pyridazín-7-yl} oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamidu 107 4-chlórbenzénsulfonát 4-[({4-[(4-chlórfenyl)amino]furo-[2,3-d]pyridazín-7-yl}-oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamidu 108 metánsulfonát 4-[({4-[(4-chlórfenyl)amino]furo[2,3-d]-pyridazín-7-yl}oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamidu 109 etánsulfonátsulfonát 4-[({4-[(4-chlórfenyl)amino]furo-[2,3-d]pyridazín-7-yl}oxy)metyl]-N-metyl-2-
-pyridínkarboxamidu 110 dihydrochlorid 4-[( {4-[(4-chlórfenyl)amino]furo[2,3-d]-pyridazín-7-yl} oxy)metyl]-N-metyl-2 -pyri- dínkarboxamidu 111 hydrobromid 4- [({4-[(4-chlórfenyl)amino] furo [2,3 -d]-pyridazín-7-yl} oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamidu 112 sulfát 4-[({4-[(4-chlórfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazín-7-yl}oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamidu 113 nitrát 4-[({4-[(4-chlórfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazín-7-yl}oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamidu 114 2-hydroxyetánsulfonát 4-[( {4-[(4-chlórfenyl)amino]furo-[2,3-d]pyridazín-7-yl} oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamidu 115 benzénsulfonát 4-[({4-[(4-chlórfenyl)amino]furo[2,3-d]-pyridazm-7-yl}oxy)metyl]-N-metyl-2-pyridínkarboxamidu
Koniec dokumentu
SK591-2002A 1999-09-28 2000-09-26 Substituované pyridíny a pyridazíny s inhibičným účinkom na angiogenézu a ich použitie SK287417B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40760099A 1999-09-28 1999-09-28
PCT/US2000/026500 WO2001023375A2 (en) 1999-09-28 2000-09-26 Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK5912002A3 SK5912002A3 (en) 2003-01-09
SK287417B6 true SK287417B6 (sk) 2010-09-07

Family

ID=23612752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK591-2002A SK287417B6 (sk) 1999-09-28 2000-09-26 Substituované pyridíny a pyridazíny s inhibičným účinkom na angiogenézu a ich použitie

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP1228063B1 (sk)
JP (1) JP4919567B2 (sk)
KR (3) KR100895571B1 (sk)
CN (3) CN100374435C (sk)
AR (3) AR025752A1 (sk)
AT (1) ATE422494T1 (sk)
AU (1) AU782820B2 (sk)
BG (1) BG65860B1 (sk)
BR (1) BRPI0014382B8 (sk)
CA (1) CA2385817C (sk)
CO (1) CO5200835A1 (sk)
CZ (1) CZ304767B6 (sk)
DE (1) DE60041548D1 (sk)
DO (1) DOP2000000070A (sk)
EE (1) EE05258B1 (sk)
ES (1) ES2320525T3 (sk)
GT (1) GT200000158A (sk)
HK (2) HK1091819A1 (sk)
HR (1) HRP20020308A2 (sk)
HU (1) HU230223B1 (sk)
IL (3) IL148880A0 (sk)
MA (1) MA25563A1 (sk)
MX (1) MXPA02003156A (sk)
MY (3) MY143377A (sk)
NO (1) NO20021520L (sk)
NZ (1) NZ518589A (sk)
PA (1) PA8503201A1 (sk)
PE (1) PE20010607A1 (sk)
PL (1) PL205957B1 (sk)
RS (1) RS50369B (sk)
RU (1) RU2260008C2 (sk)
SK (1) SK287417B6 (sk)
TW (1) TW593315B (sk)
UA (1) UA75053C2 (sk)
WO (1) WO2001023375A2 (sk)
ZA (1) ZA200202760B (sk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL154034A0 (en) * 2000-08-09 2003-07-31 Astrazeneca Ab Indole, azaindole and indazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments for use in the production of an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect in warm-blooded animals
ATE399766T1 (de) 2000-10-20 2008-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische heterozyklen
AU2002364102A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-30 Bayer Pharmaceuticals Corporation Anti-angiogenesis combination therapies comprising pyridazine or pyridine derivatives
TWI299664B (en) 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
CA2518530A1 (en) * 2003-03-11 2004-09-23 Novartis Ag Use of isoquinoline derivatives for treating cancer and map kinase related diseases
US20070082910A1 (en) * 2003-04-08 2007-04-12 Mitsubishi Pharma Corporation Specific nad(p)h oxidase inhibitor
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
KR100553398B1 (ko) * 2004-03-12 2006-02-16 한미약품 주식회사 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
WO2006030941A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
KR20070053205A (ko) 2004-09-17 2007-05-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 의약 조성물
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
US8304406B2 (en) 2006-04-15 2012-11-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Compounds for treating pulmonary hypertension
EP2036557B1 (en) 2006-05-18 2015-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
US8962655B2 (en) 2007-01-29 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
AU2008325608B2 (en) 2007-11-09 2013-03-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
CN101481380B (zh) 2008-01-08 2012-10-17 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 噻吩并哒嗪类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途
ES2573515T3 (es) 2010-06-25 2016-06-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibitorio de cinasas combinados
RU2580609C2 (ru) 2011-04-18 2016-04-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое терапевтическое средство
ES2705950T3 (es) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
EP2937337A4 (en) 2012-12-21 2016-06-22 Eisai R&D Man Co Ltd AMORPHIC FORM OF CHINOLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
CN103396361B (zh) * 2013-07-24 2016-05-04 中国人民解放军第二军医大学 3,4-二氢异喹啉类抗肿瘤化合物及其制备方法与应用
TWI721954B (zh) 2014-08-28 2021-03-21 日商衛材R&D企管股份有限公司 高純度喹啉衍生物及其生產方法
RU2017128583A (ru) 2015-02-25 2019-03-25 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Способ ослабления горечи хинолинового производного
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CN104804008B (zh) * 2015-03-27 2016-03-23 亿腾药业（泰州）有限公司 一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法
AU2016279474B2 (en) 2015-06-16 2021-09-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anticancer agent
CN107129502B (zh) 2017-04-13 2022-08-05 泰州亿腾景昂药业股份有限公司 EOC315 Mod.I晶型化合物及其制备方法
CN112830932B (zh) * 2020-12-25 2022-04-08 泰州亿腾景昂药业股份有限公司 特拉替尼的游离碱晶型及其制备方法与用途
CA3237696A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1453897A (fr) * 1965-06-16 1966-07-22 Dérivés du thiophène et de thiéno pyridazines
GB1094044A (en) * 1965-07-12 1967-12-06 Vantorex Ltd Phthalazine derivatives
FR1516777A (fr) * 1966-08-02 1968-02-05 Innothera Lab Sa Dérivés du thiazole ainsi que de la thiazolo [4,5-d] pyridazine et leur préparation
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
JPH03106875A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
ES2224130T3 (es) * 1994-08-09 2005-03-01 Eisai Co., Ltd. Compuesto de piridazina condensada.
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
ES2342240T3 (es) * 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
BR0009507A (pt) * 1999-03-30 2002-01-15 Novartis Ag Derivados de ftalazina para o tratamento de doenças inflamatórias
AR025068A1 (es) * 1999-08-10 2002-11-06 Bayer Corp Pirazinas sustituidas y piridazinas fusionadas, composicion farmaceutica que las comprenden, uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamentocon actividad inhibidora de angiogenesis
US6706731B2 (en) * 2000-02-09 2004-03-16 Novartis Ag Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or VEGF receptor tyrosine kinase

Also Published As

Publication number Publication date
MY135058A (en) 2008-01-31
HK1091819A1 (en) 2007-01-26
BG106637A (bg) 2003-02-28
AU782820B2 (en) 2005-09-01
KR20020038775A (ko) 2002-05-23
IL193367A0 (en) 2009-02-11
CN100374435C (zh) 2008-03-12
HUP0202704A2 (hu) 2002-12-28
KR100895572B1 (ko) 2009-04-29
BRPI0014382B8 (pt) 2021-05-25
EP1228063A2 (en) 2002-08-07
EP1228063B1 (en) 2009-02-11
CO5200835A1 (es) 2002-09-27
NZ518589A (en) 2005-03-24
IL193368A (en) 2011-05-31
AR082232A2 (es) 2012-11-21
EE200200161A (et) 2003-08-15
HRP20020308A2 (en) 2004-06-30
HUP0202704A3 (en) 2003-12-29
AU1569601A (en) 2001-04-30
JP4919567B2 (ja) 2012-04-18
PL205957B1 (pl) 2010-06-30
NO20021520D0 (no) 2002-03-26
IL148880A0 (en) 2002-09-12
HRP20020308B1 (sk) 2013-01-31
IL193368A0 (en) 2009-02-11
MY143580A (en) 2011-05-31
PE20010607A1 (es) 2001-07-12
HU230223B1 (en) 2015-10-28
AR082231A2 (es) 2012-11-21
HK1091818A1 (en) 2007-01-26
YU22902A (sh) 2004-12-31
KR20080091505A (ko) 2008-10-13
TW593315B (en) 2004-06-21
IL193367A (en) 2011-03-31
BG65860B1 (bg) 2010-03-31
CN100422172C (zh) 2008-10-01
CZ304767B6 (cs) 2014-10-08
CN1769282A (zh) 2006-05-10
CA2385817C (en) 2010-05-04
CA2385817A1 (en) 2001-04-05
NO20021520L (no) 2002-05-23
BR0014382A (pt) 2003-06-24
AR025752A1 (es) 2002-12-11
MA25563A1 (fr) 2002-10-01
MY143377A (en) 2011-05-13
RU2260008C2 (ru) 2005-09-10
WO2001023375A3 (en) 2002-05-02
DE60041548D1 (de) 2009-03-26
CN1420879A (zh) 2003-05-28
KR100895571B1 (ko) 2009-04-29
ATE422494T1 (de) 2009-02-15
PL366342A1 (en) 2005-01-24
JP2003526632A (ja) 2003-09-09
DOP2000000070A (es) 2002-02-28
GT200000158A (es) 2002-03-16
CN1769283A (zh) 2006-05-10
PA8503201A1 (es) 2002-08-26
MXPA02003156A (es) 2002-09-30
KR100890473B1 (ko) 2009-03-26
CN100422173C (zh) 2008-10-01
SK5912002A3 (en) 2003-01-09
RS50369B (sr) 2009-11-10
EE05258B1 (et) 2010-02-15
KR20080086547A (ko) 2008-09-25
CZ20021444A3 (cs) 2002-08-14
ZA200202760B (en) 2003-10-29
WO2001023375A2 (en) 2001-04-05
UA75053C2 (en) 2006-03-15
ES2320525T3 (es) 2009-05-25
BR0014382B1 (pt) 2014-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287417B6 (sk) Substituované pyridíny a pyridazíny s inhibičným účinkom na angiogenézu a ich použitie
JP5275792B2 (ja) Ｖｅｇｆレセプターおよびｈｇｆレセプターシグナル伝達の阻害剤
EP1208096B1 (en) Substituted pyridazines and fused pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US8304406B2 (en) Compounds for treating pulmonary hypertension
US6689883B1 (en) Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US6903101B1 (en) Substituted pyridazines and fused pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US20110263597A1 (en) Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
CN112469714A (zh) 作为端锚聚合酶抑制剂的1,2,4-***衍生物
JP2004532241A (ja) 血管形成阻害活性を有するフタラジン誘導体
CN116134026A (zh) ***衍生物及其作为端锚聚合酶抑制剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20170926