MXPA02003156A - Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibicion de angiogenesis. - Google Patents

Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibicion de angiogenesis.

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Abstract

Piridinas y piridacinas sustituidas que tienen actividad de inhibicion de angiogenesis y la formula estructura generalizada: (ver formula) donde el anillo que contiene A, B, D, E, y L es fenilo o un heterocicio que contiene nitrogeno; los grupos X e Y pueden ser cualquiera de una variedad de unidades de enlace-, R1 y R2 pueden ser sustituyentes independientes definidos o juntos pueden ser un puente que define un anillo, el anillo J puede ser un grupo arilo, piridilo o cicloalquilo; y los grupos G pueden ser cualquiera de una variedad de sustituyentes definidos. Tambien se describen composiciones farmaceuticas que contienen estos materiales y los metodos de tratamiento de un mamifero que tiene un -trastorno caracterizado por procesos de anglogenesis e hiperpermeabilidad anormales mediante el uso de estos materiales.

Description

PIRIDINAS Y PIRIDACINAS SUSTITUIDAS CON ACTIVIDAD DE INHIBICIÓN DE ANGIOGÉNESIS. CAMPO: Esta solicitud se refiere a productos farmacéuticos heterocíclicos de moléculas pequeñas, y más particularmente, a piridinas y piridacinas sustituidas que tienen actividad de inhibición de angiogénesis. ANTECEDENTES: El vasculogénesis se refiere a la formación de novo de los vasos sanguíneos de los precursores de la célula endotelial o angioblastos. Las primeras estructuras vasculares en el embrión se forman por vasculogénesis. El angiogénesis se refiere al desarrollo de capilares desde los vasos sanguíneos existentes, y es el mecanismo principal por el cual los órganos, como el cerebro y el riñon, son vascularizados. En tanto el vasculogénesis está restringido al desarrollo embrionario, el angiogénesis puede ocurrir en el adulto, por ejemplo, durante el embarazo, el ciclo femenino, o la curación de heridas Un regulador importante del angiogénesis y vasculogénesis tanto en el desarrollo embrionario como en algunas enfermedades angiogénico-dependientes es el factor de crecimiento vascular endotelial (VEDGF; también llamado factor de permeabilidad vascular, VPF). El VEGF representa una familia de isoformas de mitógeno que son el resultado de un empalme alternativo de mRNA y que existe en las formas homidiméricas. El receptor de DKR VEGF es altamente específico para las células vasculares endoteliales (para obtener revisiones, véase: Farrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield et al. FASEB J. 1999, 13, 9). La expresión de VEGF es inducida por hipoxia (Shweiki et al. Nature 1992, 359, 843), como también por una variedad de citocinas y factores de crecimiento, como la interleucina-1 , interleucina-6, factor de crecimiento epidérmico, y factor de transformación a y ß.
Hasta la fecha, se ha informado que el VEGF y los miembros de la familia del VEGF se unen a una o más de tres cinasas de tirosina receptoras de transmembrana (Mustonen et al. J. Cell Biol.., 1995, 129, 895), el receptor-1 de VEGF (también conocido como flt-1 (cinasa de tirosina-1 similar a fms)); VEGFR-2 (también conocido como receptor que contiene el dominio de inserción de la tirosina (KDR), el análogo muripo de DKR conocido como cinasa-1 del hígado fetal (flk-1 ); y VEGFR-3 (también conocido como flt-4). El KDR y flt-1 han demostrado tener propiedades diferentes de transducción de la señal (Walterberger et al. J. Biol.. Chem. 1994. 269, 26988); Park et al. Oncogene 1995, 10, 135). Por lo tanto, el KDR sufre una fuerte fosforilación de la tirosina dependiente del ligando en las células intactas, en tanto flt-1 muestra una respuesta más débil. Por eso, la unión a KDR es un requerimiento crítico para la inducción de un espectro completo de respuestas biológicas mediadas por VEGF. In vivo, el VEGF desempeña un papel central en el vasculogépesis, e induce al angiogénesis y a la permeabilización de los vasos sanguíneos. La expresión no regulada de VEGF contribuye al desarrollo de un número de enfermedades que se caracterizan por procesos de angiogénesis y/o hiperpermeabilidad anormales. La regulación de la cascada de transducción de la señal mediada por VEGF suministrará, por lo tanto, un modo útil de control de los procesos de angiogénesis y/o hiperpemeabilidad anormales. El angiogénesis se considera como un pre-requisito absoluto para el crecimiento de tumores que exceden los 1-2 mm. El oxígeno y las nutrientes pueden ser suministrados a las células en los tumores más pequeños que este límite a través de la difusión. Sin embargo, cada tumor es dependiente del angiogénesis para el crecimiento continuo luego de que alcanzó cierto tamaño.
Las células tumorígenas dentro de regiones hipóxicas de los tumores responden por estimulación de la producción de VEGF, que desencadena la activación de células endoteliales quietas para estimular la nueva formación de vasos sanguíneos. (Shweiki et al Proc. Nat'l. Acad. Sci. 1995, 92, 768). Además, la producción de VEGF en regiones con tumores donde no hay angiogénesis puede proceder a través de una trayectoria de transducción de la señal ras (Grugel et al. J. Biol.. Chem., 1995, 270, 25915; Rak et al. Cáncer Res. 1995, 55, 4575). Los estudios de hibridación in situ han demostrado que el mRNA de VEGF es fuertemente sobre-regulado en una amplia variedad de tumores humanos, incluido el carcinoma de pulmón (Mattem et al. Br. J. Cáncer 1996, 73, 931 ), tiroides (Viglietto et al Oncogene 1995, 1 1 , 1569), mamas (Brown et al. Human Pathol. 1995, 26, 86), tracto gastrointestinal (Brown et al., Cáncer Res. 1993, 53, 4727; Suzuki et al, Cáncer Res. 1996, 56, 3004), riñon y vejiga (Brown et al. Am. J. Pathol. 1993, 1431 , 1255), ovaries (Olson et al. Cáncer Res. 1994, 54, 1255), y cervical (Guidi et al. Nat'l Cáncer Inst. 1995, 87, 12137), como también el angiosarcoma (Hashimoto et al. Lab. Invest. 1995, 73, 859) y muchos tumores intracraneanos (Píate et al Nature 1992, 359, 845; Phillips et al. Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman et al. J. Clin. Invest. 1993, 91 , 153). Los anticuerpos neutralizantes monoclonales para KDR han demostrado ser eficaces en el bloqueo del angiogénesis del tumor (Kim et al. Nature 993, 362, 841 ; Rockwell et al. Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315). La sobre-expresión de VEGF, por ejemplo bajo condiciones de extrema hipoxia, pueden conducir a angiogénesís intraocular, dando como resultado la hiperproliferación de los vasos sanguíneos, conduciendo finalmente a la ceguera. Dicha cascada de eventos ha sido observada para un número de retinopatías, incluyendo la retinopatía diabética, la oclusión isquémica de la vena de la retina, la retinopatía pre-madurez (Aiello et al New Engl. J. Med. 1994, 331 , 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638), y degeneración macular relacionada con la edad (AMD; Véase, López et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855).
En la artritis reumatoidea (RA), el crecimiento hacia adentro del panus vascular puede estar mediado por la producción de factores angíogénicos. Los niveles de VEGF inmuporreactivo son elevados en el flujo sínovial, mientras que los niveles de VEGF fueron bajos en el flujo sínovíal de pacientes con otras formas de artritis con enfermedad degenerativa de las articulaciones (Koch et al. J. Immunol. 1994, 152, 4149) El inhibidor del angiogénesis AGM-170 ha demostrado la prevención de la neovasculahzación de las articulaciones en el modelo de artritis de colágeno de la rata (Peacock et al. J. Exper. Med. 1992. 175, 1 135). La expresión aumentada de VEGF también ha sido demostrada en la piel con psoriasis, como también en los trastornos bulosos asociados con la formación de ampollas sub-epidérmicas, como el penfigoide buloso, el eritema multiforme, y la dermatitis herpetiformis (Brown et al. J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744). Dado que la inhibición de la transducción de la señal de KDR conduce a la inhibición de angiogénesis y permeabilización mediados por VEGF, los inhibidores de KDR serán útiles en el tratamiento de enfermedades que se caracterizan por procesos de angiogénesis y/o hiperpermeabilidad anormales, incluyendo las enfermedades que se mencionaron anteriormente. Los ejemplos de ftalacipas y otras piridacinas fusionadas que son de estructura similar a aquellas de la presente solicitud se describen en la siguientes patentes o solicitudes de patentes: WO 9835958 (Novartis), Patente de los Estados Unidos 5.849.741 , Patente de los Estados Unidos 3.753.988, Patente de los Estados Unidos 3.478.028 y JP 03106875. Otro tipo de literatura que haga referencia a las ftalacinas son El-Feky, S. A., Bayoumy, B. E , y Abd El-Sami. Z K. , Egipto, J. Chem. (1991 ), Fecha del volumen 1990, 33(2), 189-197; Duhault, J , Gonnard, P., y Fenard, S. , Bull. Soc. Chim. Biol.., (1967), 49(2), 177-190, y Holava, H. M. y Jr. Partyka, R. A., J. Med. Chem., (1969), 12, 555-556. Los compuestos de la presente invención son distintos de los que se describen en cada una de las referencias anteriores, y solamente la publicación de Novartis describe dichos compuestos como inhibidores de angiogénesis. Como se explicó antepormente, los compuestos que inhiben el angiogénesis tienen aplicabilidad en el tratamiento de una variedad de condiciones médicas, y son por lo tanto deseables. Dichos materiales son el tema de la presente solicitud. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN. En su aspecto más amplio, la presente invención se refiere a la suma de tres grupos de compuestos químicos, o sales a nivel farmacéutico aceptables o prodrogas de ellos, donde cada grupo se superpone con los otros en lo que respecta a su alcance. La fórmula estructural generalizada para los compuestos en cada uno de los tres grupos de compuestos es la misma, aunque se debe notar que las definiciones de los muchos grupos que comprenden la estructura general en cada grupo difieren en cierta forma. Por eso, los grupos definidos de compuestos químicos difieren entre sí, aunque se superponen en lo que respecta a su alcance. El primer grupo de compuestos tiene la fórmula estructural generalizada donde n R11 . y, nR22 juntos forman el puente que contiene dos grupos funcionales T2 y un grupo funcional T3, dicho puente, junto con el anillo al cual está unido, forman un bicíclico de la estructura donde cada T2 representa en forma independiente N, CH, o CG1; T3 representa a S, O. CR4, C(R4)2 o NR3. En las estructuras anteriores, G1 es un sustituyente seleccionado en forma independiente del grupo que consiste en -N(R6)2; -NR3COR6; halógeno, alquilo, cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo infepor; alquilo sustituido por halógeno; alquilo sustituido por amino; alquilo sustituido por N-alquilamino inferior; alquilo sustituido por alquilamíno N,N-di-inferior; alquilo sustituido por alcanoilamino N-inferior; alquilo sustituido por hidroxi; alquilo sustituido por ciano, alquilo sustituido por carboxi. alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo; alquilamino sustituido por halógeno; alquilamino sustituido por amino; alquilamino sustituido por alquilamino N-inferior; alquilamino sustituido por alquilamino N,N-di-inferior; alquilamino sustituido por alcanoilamipo N-inferior; alquilamino sustituido por hidroxi; alquilamino sustituido por ciano; alquilamino sustituido por carboxi; alquilamino sustituido por alquoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo; -OR6; -SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6; alcoxi inferior halogenado; aiquiltío inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR6; -COR6; -C02R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN, amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; arilo opcionalmepte sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclíalquilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido; heterociclialquilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido; -OCO2R3; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; - S(0)p (heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; S(0)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R6)2; - NR3C02R6; y -NR3CON(R6)2. El grupo R3 es H o alquilo inferior. R6 es seleccionado en forma independiente del grupo que consiste en H; alquilo; cicloalquilo; arilo opcionalmente sustituido; alquilo de arilo inferior opcionalmente sustituido, -N(R3)2 de alquilo inferior, y -OH de alquilo inferior. En la fórmula estructural generalizada (I), R4 es H, halógeno o alquilo inferior. El subíndice p es 0, 1 o 2; y X se selecciona del grupo que consiste en O, S, y NR3. El grupo funcional de unión Y se selecciona del grupo que consiste en alquileno inferior; -CH2-0; -CH2-S-; -CH2-NH-; -O-; -S-; -NH-; -O-CH.-; -S(O)-: - S(0)2; -SCH2-; -S(0)CH2-; -S(0)2CH2-; -CH2S(0)-; -CH2S(0)2; -(CR 2)n-S(0)P-(heteroarilo de 5 elementos)-(CR42)n-C(G2)(R 2)-(CR42)s-. En los dos últimos grupos de unión Y, n y s son cada uno en forma independiente 0 o un entero de 1 - 2. El sustituyente G2 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -CO2R3. -CON(R6)2, y -CH2N(R6)2. Z representa CR4 o N. Con respecto al anillo que contiene A, B, D, E, y L, el número de posibles sustituyentes G3 en el anillo está indicado por el subíndice q, que es 0, 1 , o 2. Los grupos funcionales sustituyentes G3 son grupos funcionales monovalentes o bivalentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo inferior; -NR3COR6; alquilo sustituido por carboxi; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior; -OR6; -SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6; OCOR6; -COR6; -C02R6: - CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; S(0)p (heteroarilo opcionalmepte sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; S(0)p (heteroarilalquilo opciopalmente sustituido); -OCON(R6)2; -NR3C02R6; y - NR3CON(R6)2; y puente bivalente de la estructura T2 = T2-T3- En este puente bivalente, cada T2 representa en forma independiente N, CH, o CG3 ; y T3 representa S, O, CR4G3 , C(R4)2, o NR3. G3 representa cualquiera de los grupos funcionales de G3 definidos anteriormente que son monovalentes; y el Terminal T2 del puente está unido a L, y T3 está unido a D, por lo que forman un anillo fusionado de 5 elementos. En el anillo que se muestra a la izquierda en la fórmula estructural generalizada (I), A y D representan en forma independiente N o CH; B y E representan en forma independiente N o CH; y L representa N o CH; con la condición de que a) el número total de átomos N en el anillo que contiene A, B, D, E, y L sea 0, 1 , 2, o 3; b) cuando L representa CH y cualquier G3 es un sustituyente monovalente, por lo menos uno de A y D es un átomo N; y c) cuando L representa a CH y un G3 es un puente bivalente de la estructura T2 = T2-T3, entonces A, B, D, y E también son CH. J es un anillo que se selecciona del grupo que consiste en arilo, piridilo y cicloalquílo. El subíndice q' representa el número de sustituyentes G4 en el anillo J y es 0, 1 , 2, 3, 4, o 5. Los posibles sustituyentes G4 en el anillo J son grupos funcionales monovalentes o bivalentes seleccionados del grupo que consiste en: -N(R6)2; - NR3COR6; halógeno, alquilo, cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior; alquilo sustituido por halógeno; alquilo sustituido por amino; alquilo sustituido por N-alquilamino inferior; alquilo sustituido por alquilamino N,N-di-inferior; alquilo sustituido por alcanoilamino N-inferior; alquilo sustituido por hidroxi; alquilo sustituido por ciano; alquilo sustituido por carboxi; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo infepor de fenilo; alquilamino sustituido por halógeno; alquilamíno sustituido por amino; alquilamino sustituido por alquilamino N-inferior; alquilamino sustituido por alquilamino N,N-di-inferior; alquilamino sustituido por alcanoilamino N-inferior; alquilamino sustituido por hidroxi; alquilamino sustituido por ciano; alquilamino sustituido por carboxí; alquilamino sustituido por alquoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fepilo; -OR6; -SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo infepor halogenado; -OCOR6; -COR6; -C02R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN, amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclialquilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente no saturado opcíonalmente sustituido; heterociclialquilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido; -OCO.R3; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(0)p (heteroaplo opcíonalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; S(0)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; y -NR3CON(R6)2. y los puentes fusionados que forman el anillo unidos a y conectados en forma adyacente a las posiciones del anillo J, dichos puentes tienen las estructuras: / T" donde cada T2 representa en forma independiente N, CH o CG4; T3 representa S, O, CH G4, C(R4)2, o NR3; G4 representa cualquiera de los grupos funcionales definidos antepormente G4 que son monovalentes; y la unión al anillo J se logra mediante los átomos terminales T2 y T3; ) T .. . 5 donde cada T2 representa en forma independiente N, CH o CG4 ; G4 representa cualquiera de los grupos funcionales definidos anteriormente G4 que son monovalentes; , un máximo de dos T2 del átomo puente pueda ser N; y la unión al anillo J se logra mediante los átomos terminales T2; y c) donde cada T4, T5 y T6 representa en forma independiente O, S, CR4G4, C(R4) , o NR3; G4 representa cualquiera de los grupos funcionales definidos anteriormente G4 que son monovalentes; y la unión al anillo J se logra mediante 15 los átomos terminales T4 o T5; ,: i) cuando un T4 es O, S, o NR3, el otro T4 es CR G4 o C(R4)2; ií) un puente que comprende los átomos de T5 y T6, puede contener un máximo de dos heteroátomos O, S, o N; y iii) en un puente que comprende los átomos T5 y T6, cuando un grupo 20 T5 y un grupo T6 son átomos O, o dos grupos T6 son átomos O. dichos átomos O están separados por lo menos por un átomo de carbono. Cuando G4 es un grupo alquilo ubicado en el anillo J adyacente a la unión - 25 (CR42)P-, y X es NR3 cuando R3 es un sustituyente de alquilo, entonces G4 y el sustituyente de alquilo R3 en X pueden estar unidos a un puente de la estructura - u-, j}-»- -•— -"''"-V ... <~ y.mt..
(CH2)P- donde p' es 2, 3, o 4 , la suma de p y p' sea 2, 3, o 4, lo que da como resultado la formación de un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6, o 7 elementos.
Las condiciones adicionales son que: 1 ) en G1, G2, G3 y G4, cuando dos grupos R3 o R6 son cada uno alquilo y están ubicados en el mismo átomo N, estos pueden estar unidos por una unión, un O, un S, o NR3 para formar un heterociclo que contiene N de 5-7 átomos en el anillo; y 2) cuando un anillo de arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido, ese anillo puede llevar hasta 5 sustituyentes que son seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en amino, amino sustituido por monoalquilo inferior, amino sustituido por di-alquilo infepor, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado, alcanoiloxí inferior; -C02R3; -CHO, -C02OR3; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; y -NR3CON(R6)2, nitro, amidino, guanidino, mercapto, sulfo y ciano; y 3) cuando cualquier grupo alquilo está unido a O, S, o N y lleva un sustituyente hidroxilo, entonces dicho sustituyente hidroxílo está separado por lo menos por dos átomos de carbono del O, S, o N al cual el grupo alquilo está unido El segundo grupo de compuestos tiene la fórmula generalizada donde R1 y R2; i). representan en forma independiente H o alquilo inferior, ¡i). juntos forman un puente que tiene la estructura: donde la unión se logra vía los átomos terminales de carbono, ¡ií). juntos forman un puente de la estructura: donde la unión se logra vía los átomos terminales de carbono; iv) juntos forman un puente de la estructura: i ! donde T1 con uno o dos elementos en el anillo son N y los otros son CH o CG1, y la unión se logra vía los átomos termínales; o v). juntos forman un puente que contiene dos grupos funcionales T2 y un grupo funcional T3, junto con el anillo al cual está unido, forma un bicíclico de la estructura donde cada T2 representa en forma independíente N, CH, o CG1; T3 representa S, O, CR4G1 , C(R4)2, o NR3. En las subestructuras de puente anteriores, el subíndice m es 0 o un entero de 1 - 4; lo que indica que los anillos fusionados resultantes pueden opcionalmente llevar hasta cuatro sustituyentes Gi . G1 es un sustituyente que se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: -N(R6)2; -NR3COR6; halógeno, alquilo, cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior; alquilo sustituido por halógeno; alquilo sustituido por amino; alquilo sustituido por N-alquilamino inferior; alquilo sustituido por alquilamino N.N-di-inferior; alquilo sustituido por alcanoilamino N-inferior; alquilo sustituido por hidroxi; alquilo sustituido por ciano; alquilo sustituido por carboxi; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo; alquilamino sustituido por halógeno; alquilamino sustituido por amino; alquilamino sustituido por alquilamino N-inferior; alquilamipo sustituido por alquilamino N.N-di-inferior; alquilamino sustituido por alcanoílamino N-inferior; alquilamino sustituido por hídroxi; alquilamino sustituido por ciano; alquilamino sustituido por carboxi; alquilamino sustituido por alquoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo; -OR6; -SR6; -S(0)R6; - S(0)2R6; alcoxi infepor halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogepado; -OCOR6; -COR6; -C02R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN, amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclialquilo saturado opcionalmepte sustituido; heterociclilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido; heterocíclíalquilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido; -OC02R3; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(0)p (heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; S(O)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; y -NR3CON(R6)2 El grupo R3 es H o alquilo inferior. R6 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H; alquilo; cicloalquilo: arilo opcionalmente sustituido; alquilo inferior de arilo opcionalmente sustituido; -N(R3)2 de alquilo inferior, y OH de alquilo inferior. En la estructura generalizada (I), R4 es H, halógeno, o alquilo inferior; el subíndice p es 0, 1 , o 2; y X se selecciona del grupo que consiste en O, S, y NR3.
El grupo funcional de unión Y se selecciona del grupo que consiste en alquileno inferior; -CH2-0; -CH2-S-; -CH2-NH-; -O-; -S-; -NH-; -0-CH2-; -S(O)-; - S(0)2; -SCH2-; -S(0)CH2-; -S(0)2CH2-; -CH2S(0)-; -CH2S(0)2; -(CR42)n-S(0)P- (heteroarilo de 5 elementos)-(CR42)n-C(G2)(R 2)-(CR 2)s-. En los dos últimos grupos de unión Y, n y s son cada uno en forma independiente 0 o un entero de 1 - 2. El sustituyente G2 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -C02R3, - CON(R6)2, y -CH2N(R6)2. Z representa CR o N. Con respecto al anillo que contiene A, B, D, E, y L, el número de posibles sustituyentes G3 en el anillo está indicado por el subíndice q, que es 0, 1 , o 2. Los grupos funcionales sustituyentes G3 son grupos funcionales monovalentes o bivalentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo inferior; -NR3COR6; alquilo sustituido por carboxi; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior; -OR6; -SR6; -S(0)R6; -S(0) R6; OCOR6; -COR6; -C02R6. - CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclílo saturado opcionalmente sustituido; heterocíclilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; S(0)p (heteroaplo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmepte sustituido: S(0)p (heteroarilalquilo opciopalmente sustituido); -OCON(R6)2; -NR3C02R6; y - NR3CON(R6)2; y puente bivalente de la estructura T2 = T2-T3- En este puente bivalente, cada T2 representa en forma independiente N, CH, o CG3 ; y T3 representa S, O, CR4G3 , C(R )2, o NR3. G3 representa cualquiera de los grupos funcionales de G3 definidos anteriormente que son monovalentes; y el Terminal T2 del puente está unido a L, y T3 está unido a D, por lo que forman un anillo fusionado de 5 elementos. En el anillo que se muestra a la izquierda en la fórmula estructural generalizada (I), A y D representan en forma independiente CH; B y E representan en forma independiente CH, y L representa N o QH; con la condición t i -. ,* ... -- ¿ ._ a de que el anillo de fenilo resultante lleve como sustituyente G3 dicho puente bivalente de la estructura T2 = T2-T3. J es un anillo que se selecciona del grupo que consiste en arilo, piridilo y cicloalquilo. El subíndice q' representa el número de sustituyentes G4 en el anillo J y es 0, 1 , 2, 3, 4, o 5. G4 es un grupo funcional monovalente o bivalente seleccionado del grupo que consiste en: -N(R6)2; -NR3COR6; halógeno, alquilo, cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo infepor; alquilo sustituido por halógeno; alquilo sustituido por amino; alquilo sustituido por N-alquilamino inferior; alquilo sustituido por alquilamino N,N-d¡-inferior; alquilo sustituido por alcanoilamino N-inferior; alquilo sustituido por hidroxi; alquilo sustituido por ciano; alquilo sustituido por carboxi; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo infepor; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo; alquilamino sustituido por halógeno; alquilamino sustituido por amino; alquilamino sustituido por alquilamino N-inferior; alquilamino sustituido por alquilamino N,N-d¡-¡nferior; alquilamino sustituido por alcanoilamino N-inferior, alquilamino sustituido por hidroxi; alquílamino sustituido por ciano; alquilamino sustituido por carboxí; alquilamino sustituido por alquoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido por alcoxicarbonílo inferior de fenilo; -OR6; -SR6; -S(0)R6: -S(0)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR6; -COR6; -C02R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN, amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; aplo opcionalmente sustituido: heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclialquílo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido; heterociclialquilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido; -OC02R3; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxí opcionalmente sustituido; -S(0)p (heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; S(0)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; y -NR3CON(R6)2, y los puentes fusionados que forman el anillo unidos a y conectados en forma adyacente a las posiciones del anillo J, dichos puentes tienen las estructuras y donde cada T2 representa en forma independiente N, CH o CG4 ; T3 representa S, O, CH4G4, C(R4)2, o NR3; G representa cualquiera de los grupos funcionales definidos anteriormente G4 que son monovalentes; y la unión al anillo J se logra mediante los átomos terminales T2 y T3; 10 b) ' i . donde cada T2 representa en forma independiente N, CH o CG4 ; G4 representa cualquiera de los grupos funcionales definidos anteriormente G4 que son 15 monovalentes; , un máximo de dos T2 del átomo puente pueda ser N; y la unión al anillo J se logra mediante los átomos terminales T2; y c) donde cada T4, T5 y T6 representa en forma independiente O, S, CR G4, C(R )2, o NR3; G4 representa cualquiera de los grupos funcionales definidos anteriormente G4 que son monovalentes; y la unión al anillo J se logra mediante 25 los átomos terminales T4 o T5; ,: i) cuando un T4 es O, S, o NR3, el otro T4 es CR4G4 o C(R4)2; ___f____§É^^^ ii) un puente que comprende los átomos de T5 y T6, puede contener un máximo de dos heteroátomos O, S, o N; y iii) en un puente que comprende los átomos T5 y T6, cuando un grupo T5 y un grupo T6 son átomos O, o dos grupos T6 son átomos O, dichos átomos O están separados por lo menos por un átomo de carbono. Cuando G4 es un grupo alquilo ubicado en el anillo J adyacente a la unión -(CR 2)P-, y X es NR3 cuando R3 es un sustituyente de alquilo, entonces G4 y el sustituyente de alquilo R3 en X pueden estar unidos a un puente de la estructura -(CH2)P- donde p' es 2, 3, o 4 , la suma de p y p' sea 2, 3, o 4, lo que da como resultado la formación de un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6, o 7 elementos. Las condiciones adicionales son que: 1 ) en G1 , G2, G3 y G4, cuando dos grupos R3 o R6 son cada uno alquilo y están ubicados en el mismo átomo N, estos pueden estar unidos por una unión, un O, un S, o NR3 para formar un heterociclo que contiene N de 5-7 átomos en el anillo; y 2) cuando un anillo de arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido, ese anillo puede llevar hasta 5 sustituyentes que son seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en amino, amino sustituido por monoalquilo inferior, amíno sustituido por di-alquilo inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado, alcanoiloxi inferior; -C02R3; -CHO, -C02OR3; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; y -NR3CON(R6)2, nitro, amidino, guanidipo, mercapto, sulfo y ciano; y 3) cuando cualquier grupo alquilo está unido a O, S, o N y lleva un sustituyente hidroxilo, entonces dicho sustituyente hidroxilo está separado por lo menos por dos átomos de carbono del O, S, o N al cual el grupo alquilo está unido. El tercer grupo de compuestos tiene la fórmula generalizada . . _-_c-faferiá?-5t-f. donde R1 y R2: i) representan en forma independiente H o alquilo inferior; ¡i) juntos forman un puente que tiene la estructura: ?„ , donde la unión se logra vía los átomos termínales de carbono, iii) juntos forman un puente de la estructura. donde la unión se logra vía los átomos terminales de carbono; iv) juntos forman un puente de la estructura: " T" t'=-t' donde T1 con uno o dos elementos en el anillo son N y los otros son CH o CG1, y la unión se logra vía los átomos terminales, o v) juntos forman un puente que contiene dos grupos funcionales T2 y un grupo funcional T3, junto con el anillo al cual está unido, forma un bicíclíco de la estructura donde cada T2 representa en forma independiente N, CH, o CG1; T3 representa S, O, CR4G1, C(R4)2, o NR3 En las subestructuras de puente anteriores, el subíndice m es 0 o un entero de 1 - 4; lo que indica que los anillos fusionados resultantes pueden opcionalmente llevar hasta cuatro sustituyentes d. G1 es un sustituyente que se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: -N(R6)2; -NR3COR6; halógeno, alquilo, cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior; alquilo sustituido por halógeno; alquilo sustituido por amino; alquilo sustituido por N-alquilamino inferior; alquilo sustituido por alquilamipo N,N-di-infer¡or; alquilo sustituido por alcanoilamino N-inferior; alquilo sustituido por hidroxi; alquilo sustituido por ciano; alquilo sustituido por carboxi; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo; alquilamino sustituido por halógeno; alquilamino sustituido por amino; alquilamino sustituido por alquilamino N-inferior; alquilamino sustituido por alquilamino N,N-d¡-infepor; alquilamino sustituido por alcanoilamíno N-inferior; alquilamipo sustituido por hidroxi; alquilamino sustituido por ciano; alquilamino sustituido por carboxi; alquilamino sustituido por alquoxicarbonilo inferior; alquilamíno sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo; -OR6; -SR6; -S(0)R6: -S(0)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogepado; alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR6; -COR6; -C02R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN, amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; aplo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclialquilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido; heterociclialquilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido; -OC02R3; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(0)p (heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxí opcionalmente sustituido; S(0)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; y -NR3CON(R6)2 El grupo R3 es H o alquilo inferior. R6 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H; alquilo; cicloalquilo; arilo opcionalmente sustituido; alquilo inferior de arilo opcionalmente sustituido; -N(R3)2 de alquilo inferior, y OH de alquilo inferior. En la estructura generalizada (I), R4 es H, halógeno, o alquilo inferior; el subíndice p es 0, 1 , o 2; y X se selecciona del grupo que consiste en O, S, y NR3.
El grupo funcional de unión Y se selecciona del grupo que consiste en alquileno inferior; -CH2-0; -CH2-S-; -CH2-NH-; -O-; -S-; -NH-; -0-CH2-; -S(O)-; -S(0)2; -SCH2-; -S(0)CH2-; -S(0)2CH2-; -CH2S(0)-; -CH2S(0)2; -(CR42)n-S(0)P-(heteroarílo de 5 elementos)-(CR42)n-C(G2)(R42)-(CR42)s-. En los dos últimos grupos de unión Y, n y s son cada uno en forma independiente 0 o un entero de 1 - 2. El sustituyente G2 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -C02R3, -CON(R6)2, y -CH2N(R6)2. Z representa CR4. Con respecto al anillo que contiene A, B, D, E, y L, el número de posibles sustituyentes G3 en el anillo está indicado por el subíndice q, que es 1 o 2. Los sustituyentes G3 son grupos funcionales monovalentes o bivalentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo inferior; -NR3COR6; alquilo sustituido por carboxi; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior; -OR6; -SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6; OCOR6; -COR6; -C02R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi apcionalmente sustituido; S(0)p (heteroaplo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; S(0)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -OCON(R6)2; -NR3C02R6; y -NR3CON(R6)2; y puente bivalente de la estructura T2 = T2-T3- En este puente bivalente, cada T2 representa en forma independiente N, CH, o CG3'; y T3 representa S, O, CR4G3 , C(R )2, o NR3. G3 representa cualquiera de los grupos funcionales de G3 definidos anteriormente que son monovalentes; y el Terminal T2 del puente está unido a L, y T3 está unido a D, por lo que forman un anillo fusionado de 5 elementos. En el anillo que se muestra a la izquierda en la fórmula estructural generalizada (I), A y D representan en forma independiente N o CH; B y E representan en forma independiente N o CH; y L representa N o CH; con la condición de que a) el número total de átomos N en el anillo que contiene A, B, D, E, y L sea 0, 1 , 2, o 3; b) cuando L representa CH y cualquier G3 es un sustituyente monovalente, por lo menos uno de A y D es un átomo N; y c) cuando L representa a CH y un G3 es un puente bivalente de la estructura T2 = T -T3, entonces A, B, D, y E también son CH. J es un anillo que se selecciona del grupo que consiste en arilo, piridilo y cicloalquílo. El subíndice q' representa el número de sustituyentes G4 en el anillo J y es O, 1 , 2, 3, 4, o 5. G4 es un grupo funcional monovalente o bivalente seleccionado del grupo que consiste en: -N(R6)2; -NR3COR6; halógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior; alquilo sustituido por halógeno, alquilo sustituido por amino; alquilo sustituido por N-alquilamino inferior; alquilo sustituido por alquilamino N,N-di-inferior; alquilo sustituido por alcanoilamino N-inferior; alquilo sustituido por hidroxí; alquilo sustituido por ciano; alquilo sustituido por carboxi alquilo sustituido por alcoxicarbonilo infepor; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo; alquilamipo sustituido por halógeno; alquilamino sustituido por amino; alquilamino sustituido por alquilamino N-inferior; alquilamino sustituido por alquilamino N.N-di-inferior; alquilamino sustituido por alcanoilamino N-infepor, alquilamino sustituido por hidroxi; alquilamino sustituido por ciano; alquilamino sustituido por carboxi; alquilamino sustituido por alquoxicarbonilo inferior, '*-'" • -*- ' alquilamino sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo; -OR6; -SR6; -S(0)R6; - S(0)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR6; -COR6; -C02R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN, amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; arilo opcionalmepte sustituido; heteroaplo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclialquilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido; heterociclialquilo parcialmente no saturado opcionalmepte sustituido; -OC02R3; heteroarílalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(0)p (heteroarilo opcionalmepte sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; S(0)p (heteroarilalquílo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; y -NR3CON(R6)2; y los puentes fusionados que forman el anillo unidos a y conectados en forma adyacente a las posiciones del anillo J, dichos puentes tienen las estructuras: a) ? donde cada T2 representa en forma independiente N, CH o CG4 ; T3 representa S, O, CH4G4, C(R4)2, o NR3; G representa cualquiera de los grupos funcionales definidos anteriormente G4 que son monovalentes; y la unión al anillo J se logra mediante los átomos terminales T2 y T3; donde cada T2 representa en forma independiente N, CH o CG4; G representa cualquiera de los grupos funcionales definidos anteriormente G4 que son monovalentes; siempre que un máximo de dos T2 del átomo puente pueda ser N; y la unión al anillo J se logra mediante los átomos terminales T2; y * ' - 7 • y • 7,x . «r tS_? i.' —* ----fe-^ ** -*•- donde cada T4, T5 y T6 representa en forma independiente O, S, CR G4, C(R )2, o NR3; G representa cualquiera de los grupos funcionales definidos antepormente G4 que son monovalentes, y la unión al anillo J se logra mediante los átomos terminales T4 o T5; ¡) cuando un T4 es O, S, o NR3, el otro T4 es CR4G4 o C(R4)2; ii) un puente que comprende los átomos de T5 y T6, puede contener un máximo de dos heteroátomos O, S, o N; y iii) en un puente que comprende los átomos T5 y T6, cuando un grupo T5 y un grupo T6 son átomos O, o dos grupos T6 son átomos O, dichos átomos O están separados por lo menos por un átomo de carbono. Cuando G4 es un grupo alquilo ubicado en el anillo J adyacente a la unión -(CR42)P-, y X es NR3 cuando R3 es un sustituyente de alquilo, entonces G4 y el sustituyente de alquilo R3 en X pueden estar unidos a un puente de la estructura -(CH2)P- donde p' es 2, 3, o 4 , la suma de p y p' sea 2, 3, o 4, lo que da como resultado la formación de un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6, o 7 elementos Las condiciones adicionales son que: 1 ) en G1, G2, G3 y G4, cuando dos grupos R3 o R6 son cada uno alquilo y están ubicados en el mismo átomo N, estos pueden estar unidos por una unión, un O, un S, o NR3 para formar un heterociclo que contiene N de 5-7 átomos en el anillo; y 2) cuando un anillo de aplo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido, ese anillo puede llevar hasta 5 sustituyeptes que son seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en amino, amino sustituido por monoalquilo inferior, amipo sustituido por di-alquilo inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo infepor, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxí infepor, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado, alcanoiloxi inferior; -C02R3, -CHO; - C02OR3; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; y -NR3CON(R6)2, nitro, amidino, guanidmo, mercapto, sulfo y ciano; y 3) cuando cualquier grupo alquilo está unido a O, S, o N y lleva un sustituyente hidroxilo, entonces dicho sustituyente hidroxilo está separado por lo menos por dos átomos de carbono del O, S, o N al cual el grupo alquilo está unido Las sales aceptables a nivel farmacéutico de estos compuestos como también las prodrogas utilizadas comúnmente como los derivados de O-acilo de los compuestos de la invención que contienen grupos hidroxi también se encuentran dentro del alcance de la invención. La invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la invención, o sus sales o prodrogas, en un vehículo aceptable a nivel farmacéutico. La invención también se refiere a un método para utilizar estos materiales para el tratamiento de un mamífero que posee un trastorno caracterizado por procesos de angiogénesis o hiperpermeabilidad anormales, que comprende la administración al mamífero de una cantidad de un compuesto de la invención, o una sal o prodroga del mismo, que es efectivo para tratar el trastorno. DESCRIPCIÓN DETALLADA: Definiciones: El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta un máximo de 7 átomos inclusive, especialmente hasta un máximo de 5 átomos de carbono inclusive, los radicales en cuestión son tanto lineales o ramificados con ramificación simple o múltiple. "Alquilo" significa un radical de carbohidrato que tiene hasta un máximo de 12 átomos de carbono, que puede ser lineal o ramificado con una ramificación simple o múltiple. El alquilo es especialmente alquilo infepor. Donde se utiliza la forma plural para los compuestos, sales y similares, esta significa un solo compuesto, sal o similar.
"-* « - * * ' Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R)-, (S)-, o (R,S), preferiblemente en la configuración (R)- o (S). Los sustituyentes en una unión doble o un anillo pueden estar presentes en la forma cis- (= Z-), o trans- (=E-). Los compuestos entonces pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferiblemente como díasterómeros de enantíómero puro que tienen doble uniones cis- o trans-puras. El alquileno inferior Y puede ser ramificado o lineal aunque preferiblemente es lineal, especialmente metileno (-CH2), etileno (-CH2-CH2), trimetileno (CH2-CH2-CH2) o tetrametileno (CH2-CH2-CH2-CH2). Cuando Y es alquileno inferior, el mismo es más preferiblemente metileno. "Arilo" significa un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, como fenilo, naftilo, fluorenilo, o fenantrenilo. "Halógeno" significa fluorina, clorina, bromina, o iodina, pero especialmente es flurina, clorina o bromina. "Piridilo" se refiere a 1 -, 2-, o 3-?iridilo aunque especialmente es 2- o 3-pipdílo. "Cicloalquilo" es un carbociclo saturado que contiene entre 3 y 12 átomos aunque prefepblemente tiene de 3 a 8 átomos. "Cicloalquenilo" se refiere a un carbociclo no saturado, no reactivo y no aromático que contiene entre 3 y 12 átomos de carbono, aunque preferiblemente tiene de 3 a 8 carbonos y hasta tres uniones dobles. Es muy conocido por aquellos que tienen experiencia en el arte que los grupos de cicloalquenilo que difieren de los aromáticos por la falta solamente de una doble unión como el ciclohexadieno no son lo suficientemente no reactivos como para ser sustancias de drogas razonables y por lo tanto su uso como sustituyentes no se encuentra dentro del alcance de la invención.
Los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo pueden contener puntos de ramificación tales que estén sustituidos por grupos alquilo o alquenilo. Ejemplos de dichos grupos cíclicos ramificados son 3,4-dimetilciclopentilo, 4-alilciclohexilo o 3-etilciclopent-3-enilo. Las sales son especialmente las sales aceptables a nivel farmacéutico de los compuestos de la fórmula I como, por ejemplo, sales de adición acidas, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, obtenidos de los compuestos de la fórmula I con un átomo básico de nitrógeno. Los ácidos inorgánicos apropiados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados son, por ejemplo, ácido carboxílico, fosfónico, sulfónico o ácidos sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido hidrobutírico, ácido glucóníco, ácido glucosemonocarboxílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido aceiaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucáp'co, ácido galactárico, aminoácidos, como ácido glutámico, ácido aspártico, N-metilglicina, ácido acetilaminoacético, N-acetilasparagina, o N-acetilcisteína, ácido pirúvico, ácido acetoacético, ácido 2- o 3-glicerofosfórico. En la definición de Y, el di-radical "-(heteroarilo de 5 elementos)-" denota un heterociclo aromático de 5 elementos que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S, y N, donde los átomos de N sonde 0 a 3 y el número de átomos de O y S son cada uno 0 - 1 y conectados al sulfuro desde un carbono y a -(CR42)S a través de un átomo C o N. Ejemplos de dichos di-radicales incluyen X NX X N ~ y ¡I~- Jt N} "?-' H H S | "^ J1 -i- <? A ff w —4 // N ,NH H H '-*"' k ?- ' En las definiciones de G1, G2, G3 y G4 se dice que cuando dos grupos R3 o R6 se encuentran en una sola N, estos pueden estar combinaods en un heterociclo de 5-7 átomos. Ejemplos de dichos heterociclos, incluyendo el N al cual están unidos, son: 10 "Heterociclilo" o "heterociclo" significan un sistema heterocíclico de cinco a siete elementos con 1 -3 heteroátomos seleccionados del grupo de nitrógeno, oxígeno, y sulfuro, que pueden ser po saturados, o total o parcialmente saturados, y está sustituido o po sustituido especialmente por alquilo inferior, como metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, o tere-butilo. Cuando un anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo se denomina 15 opcionalmepte sustituido, el anillo puede llevar hasta 5 sustituyentes que son seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en amino, amino sustituido por mono- o di-alquilo inferior, alcanoilamino infepor, halógeno, alquilo infepor, alquilo inferior halogenado como trifluorometilo, hidroxi, alcoxi inferior, 20 alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado como trifluorometoxi, alquiltio inferior halogenado como trifluorometiltio, alcanoiloxi infepor, -C02R3; -CHO; -C02OR3; - OCON(R6)2; -NR3C02R6; y -NR3CON(R6)2, nitro, amidino, guanidino, mercapto, sulfo y ciano. En el anillo unido a Y, los miembros de anillo A, B, D, E, y L pueden ser N o 25 CH, y se entiende que los sustituyentes opcionales G3 están necesariamente unidos al carbono y no al nitrógeno, y que cuando un carbono determinado lleva ^¿¡¡ ^ jjj y .ü-Ai f iÉ i-i un grupo sustituyente G3, ese grupo G3 está en lugar del átomo H que el carbono llevaría en ausencia del grupo G3. Ejemplos del anillo J junto con dos grupos funcionales adyacentes de G4 que juntos forman un segundo anillo fusionado son: „C? JCQ JO R' y; xx OO - Q XX) XX.) XXI) ..co .€0 £%£ xx> X» ...O -o * y JCy&-u « xyy) s-' "Heteroarilo" significa un sistema aromático monocíclico o bicíclico fusionado que tiene entre 5 y 10 átomos en total de los cuales 1 -4 son heteroátomos seleccionados del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y sulfuro y donde el resto son carbono. El heteroarilo es preferiblemente un sistema monocíclico con 5 o 6 átomos en total, de los cuales de 1-3 son heteroátomos. "Alquenilo" significa un radical no saturado que tiene hasta un máximo de 12 átomos de carbono y puede ser lineal o ramificado con ramificación simple o múltiple y que contiene hasta 3 uniones dobles. El alquenilo es especialmente alquenílo inferior con hasta 2 uniones dobles. "Alcanoilo" significa alquilcarbonilo, y es especialmente alquilcarbonilo inferior. Alquilo infepor halogenado, alcoxi infepor halogenado, y alquiltio inferior halogepado son sustituyentes en los cuales los grupos funcionales de alquilo están sustituidos tanto parcialmente como totalmente por halógenos, preferiblemente con clorina y/o fluorina y más prefepblemente aún con fluorina. ______ Ejemplos de dichos sustituyentes son trifluorometílo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi, diclorometilo, fluorometilo y difluorometilo. Cuando un sustituyepte se denomina una secuencia de fragmentos como "alquilamino sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo", se entiende que el punto de unión es al grupo funcional final de esa secuencia (en este caso amino) y que los otros fragmentos de esa secuencia están conectados entre sí en la secuencia ya que aparecen en la misma. Por eso, un ejemplo de "alquilammo sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo" es: Cuando un sustituyente se denomina una secuencia de fragmentos con una unión en el comienzo (típicamente escrito como un guión) como "-S(0)p(heteroarilalqu¡lo opcionalmente sustituido)", se entiende que el punto de unión es al primer átomo de esa secuencia (en este caso S o sulfuro) y los otros fragmentos de esa secuencia están conectados entre sí en la secuencia ya que aparece en la misma. Por eso un ejemplo de "-S(0)p(heteroaplalquilo opcionalmente sustituido)" es: sustiícjverrte opcional atauHo Se debe entender que el grupo funcional que está más a la izquierda de cada una de las variantes del Y enlace está conectado al anillo que contiene A, B, D, E, y L y que el grupo funcional que está más a la derecha del enlace está conectado al fragmento de piridacina de las fórmulas generalizadas. Por eso, los ejemplos del uso del enlace "-CH.-0-" o del enlace "-0-CH2-" se representan en los siguientes compuestos de la invención: En la fórmula estructural generalizada (I), los grupos preferidos y más preferidos son de la siguiente manera: R1 y R2 preferiblemente: i). juntos forman un puente de la estructura: donde la unión se logra vía los átomos de carbono terminales: o ií). juntos forman un puente de la estructura: donde uno de los miembros del anillo T1 es N y los otros son CH, y la unión se logra vía los átomos termínales; o iii). juntos forman un puente que contiene dos grupos funcionales T2 y un grupo funcional T3, dicho puente, junto con el anillo al cual está unido, forma un bicíclico de la estructura: donde cada T2 representa en forma independiente N, CH o CG1; T3 representa S, O, CH2 o NR3; y con la condición de que cuando T3 es O o S, por lo menos un T2 es CH o CG1. Más preferiblemente, cualquier grupo G1 está ubicado en un átomo no terminal del puente. Más preferiblemente, en el puente en ¡ii), el T2 terminal es N o CH, el T2 no terminal es CH o CG1, y T3 es S u O. El subíndice m es preferiblemente 0 o un entero 1 - 2, y los sustituyentes G1 son preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en: -N(R6)2; - NR3COR6; halógeno; alquenilo inferior; alquilamino sustituido por amino; alquilamino sustituido por alquilamino N-inferior; alquilamino sustituido por alquilamino N,N -di-inferior; alquilamino sustituido por alcanoilamino N-inferior; alquilamino sustituido por hidroxi; alquilamino sustituido por carboxi; alquilamino sustituido por alquoxicarbonilo inferior; -OR6; -SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio infepor halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR6; -COR6; -C02R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN, heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido, heteroarilalquiloxi opcionalmepte sustituido; y -S(0)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido). Más prefepblemente, m es 0 y G1 es un sustituyente seleccionado en forma independiente del grupo que consiste en -N(R6)2; -NR3COR6; halógeno; -OR6 donde R6 representa alquilo inferior; -N02; heteroaríloxi opcionalmente sustituido; y heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido. Cuando R6 es un grupo alquilo, es preferiblemente alquilo infepor. El grupo R4 es preferiblemente H; p es preferiblemente 0 o 1 ; y X es prefepblemente NR3 En el grupo enlace Y, los subíndices n y s son preferiblemente 0 o 1 , más preferiblemente 0. Prefepblemente, Y se selecciona del grupo que consiste en alquileno inferior -CH2-0; -CH.-S-; -CH2-NH-; -O-; -S-; -NH-; -0-CH2-; -S(O)-; - S(0)2; -SCH2-; -S(0)CH2-; -S(0)2CH2-; -CH2S(0)-; -CH2S(0)2; -(CR42)n-S(0)P-(heteroarilo de 5 elementos)-(CR42)n-C(G2)(R 2)-(CR42)s-; y -0-CH2. Más -.-.. « ....i.. preferiblemente, Y se selecciona del grupo que consiste en -CH2-0; -CH2-NH-; -S; -NH-; -(CR 2)n-S(0)P-(heteroarilo de 5 elementos)-(CR42)n-C(G2)(R42)-(CR42)s-; y - 0-CH2. En el anillo en el lado izquierdo de la estructura (I), A, D, B, y E son preferiblemente CH y L es N o CH, con la condición de que cuando L es N, cualquiera de los sustituyentes G3 son preferiblemente monovalentes, y cuando L es CH entonces cualquiera de los sustituyentes G3 son preferiblemente bivalentes. Los sustituyentes G3 son seleccionados preferiblemente del grupo que 10 consiste en los grupos funcionales monovalentes alquilo inferior; -NR3COR6; - OR6; -SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6; OCOR6; -COR6; -C02R6; -CON(R6)2; -S(0)2N(R6)2; -CN; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; S(0)p (heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; S(0)p (heteroarílalquilo opcionalmente sustituido); y puente bivalente 15 de la estructura T2 = T2-T3 donde T2 representa N o CH. T3 representa S, O, C(R4)2, o NR3. Más prefepblemente aún, G3 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en los grupos funcionales monovalentes alquilo inferior; -NR3COR6; - 20 C02R6; -CON(R6)2; -S(0)2N(R6)2; y puente bivalente de la estructura T2 = T2-T3 donde T2 representa N o CH. T3 representa S, O, CH2, o NR3 Más preferiblemente, el subíndice q, que representa el número de sustituyentes G3, es 1. El anillo J es preferiblemente un anillo de fenilo, y el subíndice q' que 25 representa el número de sustituyentes G4 en el anillo de fenilo, es preferiblemente 0, 1 , 2, o 3. El subíndice q' es más preferiblemente 1 , o 2.
Los grupos funcionales G4 son seleccionados preferiblemente del grupo que consiste en: -N(R6)2; -NR3COR6; halógeno, alquilo, alquilo sustituido por halógeno; alquilo sustituido por alquilo; alquilo sustituido por carboxi; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido por amino; alquilamino sustituido por alquilamino N-inferior; alquilamino sustituido por alquilamino N.N-di-inferior; alquilamipo sustituido por alcanoilamino N-inferior, alquilamíno sustituido por hidroxí; alquilamino sustituido por ciano; alquilamino sustituido por carboxi; alquílamino sustituido por alquoxicarbonilo inferior, alquilamino sustituido por alcoxicarbonilo infepor de fenilo; -OR6; -SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo infepor halogenado; -OCOR6; -COR6; -C02R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN, heteroarilo opcíonalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(0)p (heteroarilo opcionalmepte sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; S(0)p (heteroaplalquilo opciopalmente sustituido); como también puentes fusionados que forman anillos unidos a y que se conectan en forma adyacente a las posiciones del anillo de fenilo, dichos puentes tienen las estructuras' a). X T3 donde cada T2 representa en forma independiente N, o CH; T3 representa S u O; y la unión al anillo de fenilo se logra mediante los átomos terminales T2 y donde cada T2 representa en forma independiente N, CH o CG4; con la condición de que un máximo de dos T2 del átomo puente pueda ser N, y la unión al anillo de fenilo se logra mediante los átomos terminales T2; y donde cada T5 y T6 representa en forma independiente O, S, o CH2; y la unión al anillo de fenilo se logra mediante los átomos terminales T5; i). un puente que comprende los átomos de T5 y T6, puede contener un máximo de dos heteroátomos O, S, o N; y ii). en un puente que comprende los átomos T5 y T6, cuando un grupo T5 y un grupo T6 son átomos O, o dos grupos T6 son átomos O, dichos átomos O están separados por lo menos por un átomo de carbono. Los grupos alquilo que constituyen la totalidad o una parte del grupo funcional G4 son preferiblemente alquilo inferior. Cuando G4 es un grupo alquilo ubicado en el anillo J adyacente a la unión -(CR 2)P-, y X es NR3 donde R3 es un sustituyepte de alquilo, entonces G4 y el sustituyente de alquilo R3 en X puede ser unido para formar un puente que tiene la estructura -(CH2)P- donde p' es preferiblemente 2 o 3, con la condición de que la suma de p y p' es 2 o 3, dando como resultado la formación de un anillo que contiene nitrógeno de 5 o 6 elementos. Más preferiblemente, la suma de p y p' es 2, dando como resultado un anillo de 5 elementos. Más preferiblemente, en G1, G2, G3 y G4, cuando dos grupos R6 son cada uno alquilo y están ubicados en el mismo átomo N estos pueden estar enlazados por cualquier unión, un O, un S, o NR3 para formar un heterociclo que contiene N de 5 - 6 átomos en el anillo. Preferiblemente, cuando un anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido, el anillo puede llevar hasta 2 sustituyentes que son seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en amino, amino sustituido por monoalquilo inferior, amino sustituido por dialquilo infepor, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior halogenado, -CH2OR3, nitro y ciano. El método de la invención tiene como destino su empleo para el tratamiento de condiciones mediadas por VEGF tanto en humanos como en otros mamíferos. Los compuestos pueden ser administrados en forma oral, dérmica, parenteral, por inyección, por inhalación o aerosol, o por vía sublingual, rectal, o vaginal en formulaciones de dosis unitarias. El término "administrado por inyección" incluye las inyecciones intravenosas, intraarticulares, intramusculares, subcutáneas, y parenterales, como también el uso de técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir la aplicación tópica o la administración trapsdérmica. Uno o más compuestos pueden estar presentes en asociación con uno o más vehículos no tóxicos aceptables a nivel farmacéutico y, si se desea, otros ingredientes activos. Las composiciones para uso oral pueden ser preparadas de acuerdo con cualquier método conocido en el arte para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en diluyentes, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservantes, con el fin de suministrar preparaciones sabrosas. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos aceptables a nivel farmacéutico que son apropiados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes desintegrantes y granuladores, por ejemplo, almidón de maíz, ácido algínico; y agentes ligantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden estar recubiertas mediante técnicas conocidas para demorar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal, y por eso suministrar una acción prolongada durante un período más extenso de tiempo. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora de tiempo como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Estos compuestos también pueden prepararse en forma sólida, de liberación rápida Las formulaciones para uso oral pueden ser presentadas también como cápsulas duras de gelatina donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina, o como cápsulas blandas de gelatina donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva Las suspensiones acuosas que contienen los materiales activos junto con los excipientes apropiados para la fabricación de las suspensión acuosa también pueden ser utilizados. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, y goma acacia; los agentes dispersantes o que suministran humedad pueden ser un fosfaturo que se forma naturalmente, como la lecitina, o productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena extensa, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol como monooleato de sorbitol de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato sorbitano de polietileno. Las suspensiones acuosas también pueden comprender uno o más conservantes, por ejemplo, etilo, o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes endulzantes, como sacarosa o sacarina Los polvos y los granulos dispersables apropiados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la incorporación de agua suministran el ingrediente activo junto con un agente dispersante o que brinda humedad, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o que brindan humedad y los agentes de suspensión apropiados se ejemplifican con aquellos que se mencionaron anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo, los agentes endulzantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes. Los compuestos también pueden estar en la forma de formulaciones líquidas no acuosas, por ejemplo suspensiones oleosas, que pueden ser formuladas mediante la suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo, o aceite de maní, o en un aceite mineral, como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina líquida, o aceite cetílico. Los agentes endulzantes como aquellos que se describieron anteriormente, y los agentes saborizantes, pueden ser incorporados para suministrar preparaciones orales sabrosas. Estas composiciones pueden conservarse con la incorporación de un anti-oxidante como ácido ascórbico. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de arachis, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsificantes apropiados pueden ser gomas que se forman naturalmente, por ejemplo, goma acacia o goma tragacanto, fosfátídos que se forman naturalmente, por ejemplo, aceite de soja, lecitina, y esteres o esteres parciales derivados de los ácidos .--«. _ .--•--.- grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato sorbitano, y productos de condensación de dichos esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato sorbítano de polioxietileno. Las emulsiones también pueden comprender agentes endulzantes o sabopzantes. Los jarables y elixires pueden ser formulados con agentes endulzantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un no emulsificante, un conservante y agentes saborizantes y colorantes. Los compuestos también pueden ser administrados en la forma de supositorios para administración rectal o vaginal de la droga. Estas 10 composiciones pueden ser preparadas mediante la mezcla de la droga con un excipiente no irritante apropiado que es sólido a temperaturas comunes pero líquido a temperatura rectal o vaginal y por lo tanto se derretirán en el recto o la vagina para liberar la droga. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles. 15 Los compuestos de la invención también pueden ser administrados en forma transdérmíca usando métodos conocidos por aquellas personas que tienen experiencia en el arte (ver, por ejemplo, Chien; "Transdemal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. WO 94/04157, 3 de marzo de 1994). Por ejemplo, una solución o suspensión de un compuesto de la Fórmula I 20 en un solvente volátil apropiado que opcionalmente contiene agentes que mejoran la penetración puede ser combinada con aditivos adicionales conocidos por aquellos que tienen experiencia en el arte, como materiales de matriz y bactericidas. Luego de la esterilización, la mezcla resultante puede ser formulada 25 siguiendo los procedimientos conocidos en formas de dosificación. Además, con el tratamiento con agentes emulsificantes y agua, una solución o suspensión de un compuesto de la Fórmula I puede ser formulado en una loción o bálsamo. -.--.?--.->fc_Ma_afc?_a_t>__j¡h. -d-a->--_WÍ? ¿itfíu Los solventes apropiados para procesar los sistemas de entrega transdérmica son conocidos por aquellos que tienen experiencia en el arte, e incluyen los alcoholes inferiores como alcohol isopropílico y etanol, cetonas inferiores como acetona, esteres de ácido carboxílico inferior, como acetato de etilo, éteres polares como tetrahidrofurano, carbohidratos inferiores, como hexano, ciciohexano o benceno, o carbohidratos halogenados como diclorometano, cloroformo, triclorotrifluoroetano, o triclorofluoroetano. Los solventes apropiados también pueden incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados de los alcoholes inferiores, cetonas inferiores, esteres de ácido carboxílico inferior, éteres polares, carbohidratos inferiores y carbohidratos halogenados. Los materiales mejoradores de la penetración apropiados para los sistemas de entrega transdérmica son conocidos por aquellas personas que tienen experiencia en el arte, e incluyen, por ejemplo, alcoholes monohidroxilados o polihidroxilados como etanol, propileng col o alcohol bencílico, alcoholes grasos de Ce-Cíe saturados o no saturados, como alcohol de laurilo, o alcohol cetílico ácidos grasos de Cß-Cis saturados o no saturados como ácido esteárico, esteres grasos saturados o no saturados con hasta 24 carbonos como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ¡sobutilo, o tere-butilo, o esteres de monoglicerina de ácido acético, ácido caprónico, ácido láurico, ácido mipstímco, ácido esteárico, o ácido palmítico, o diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o no saturados con un total de hasta 24 carbonos como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo, o fumarato de diisopropilo. Los materiales mejoradores de la penetración adicionales incluyen derivados de fosfatidilo como lecitina o cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres como isosórbido de dimetilo y éter monoetílico de dietilenglicol. Las formulaciones mejoradoras de la •a penetración apropiadas también pueden incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados de alcoholes de monohidroxi o polihidroxi, alcoholes grasos de C_- C?ß saturados o no saturados, ácidos grasos de Ce-Cíe saturados o no saturados, esteres grasos saturados o po saturados con hasta 24 carbonos, diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o no saturados con un total de hasta 24 carbonos, derivados de fosfatidilo, terpenos, amidas, cetonas, ureas, y sus derivados y éteres. Los materiales ligantes apropiados para los sistemas de entrega transdérmica son conocidos por aquellos que tienen experiencia en el arte e incluyen los poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros en bloque, copolímeros de estireno-butadieno, y gomas naturales y sintéticas. Los éteres de celulosa, polietilenos derivados, y silicatos también pueden ser utilizados como componentes de la matriz. Los aditivos adicionales, como las resinas viscosas o los aceites también pueden ser incorporados para aumentar la viscosidad de la matriz. Para todos los regímenes de uso que se describen aquí para los compuestos de la Fórmula I, el régimen de dosificación oral diaria preferiblemente será desde 0,01 hasta 200 mg/kg de peso corporal total. La dosis diaria para la administración por inyección, incluyendo las inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso de técnicas de infusión será preferiblemente desde 0,01 hasta 200 mg/kg de peso corporal total.. El régimen de dosis diaria de aplicación vaginal será preferiblemente desde 0,01 hasta 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen dosis tópica diaria será preferiblemente desde 0,1 hasta 200 mg administrados entre una y cuatro veces por día. La concentración transdérmica será preferiblemente la requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 hasta 200 mg/kg El régimen de dosificación diaria por inhalación preferiblemente será 0,01 hasta 10 mg/kg de peso corporal total.
Será apreciado por aquellas personas que tienen experiencia en el arte que el método particular de administración dependerá de una variedad de factores, todos los cuales se consideran de rutina cuando se administran terapéuticos. También se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para un paciente determinado dependerá de una variedad de factores que incluyen, aunque no están limitados a, la actividad del compuesto específico empleado, la edad del paciente, el peso corporal del paciente, la salud general del paciente, el sexo del paciente, la diete del paciente, la hora de administración, la vía de administración, al índice de excreción, las combinaciones de la droga, y la severidad de la condición de la terapia que se realiza. También será apreciado por aquellos con experiencia en el arte que el cursó óptimo del tratamiento, es decir, el modo de tratamiento y el número de dosis diarias de un compuesto de la Fórmula I o una sal del mismo aceptable a nivel farmacéutico durante un número definido de días, puede ser evaluado por aquellos que tienen experiencia en el arte mediante el uso de pruebas convencionales de tratamiento. MÉTODOS GENERALES DE PREPARACIÓN Los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante el uso de cualquier reacción y procedimiento químico conocido. No obstante, los siguientes métodos generales de preparación son presentados con el fin de ayudar al lector en la síntesis de los inhibidores de KDR, donde más ejemplos particulares se presentan más adelante en la sección experimental para describir los ejemplos operativos. Todos los grupos variables de estos métodos se describen en la descripción genérica sí no se describen en forma específica más adelante. Cuando un grupo o sustituyente variable con un símbolo determinado (es decir, R3, R4, R6, G1, G2, G3 o G4) se utiliza más de una vez en una vez en una estructura determinada, se debe entender que cada uno de estos grupos o sustituyentes puede variar en forma independiente dentro de las definiciones de ese símbolo. Como se definió anteriormente, los compuestos de la invención contienen unidades de anillo donde cada una de las cuales puede llevar en forma independiente entre 0 y 5 sustituyentes G1, G3 o G4 usados como si su definición incluyera H, para mostrar donde dichos sustituyentes G1, G3 o G4 pueden existir en las estructuras, y para facilitar su dibujo. Sin embargo, no se intenta ningún cambio en la definición de G1, G3 o G4 relacionado con este uso no estándar. Por eso, solamente para los fines de los esquemas del método general, G1, G3 o G4 pueden ser H además de los grupos funcionales que se establecen en las definiciones de G1, G3 o G4. Los compuestos finales contienen de 0 a 5 grupos 10 que no son hidrógeno G1, G3 o G4. Dentro de estos métodos generales la variable M es equivalente al grupo funcional en el cual a cada grupo o sustituyente variable se le permite variar en forma 15 independiente dentro de los límites definidos anteriormente para ese símbolo Dentro de estos métodos generales la variable Q1 es equivalente al grupo funcional ,f~%, 20 en la cual L es N y a cada uno de los otros grupos o sustituyeptes variables se le permite variar en forma independiente dentro de los límites que se definieron anteriormente para ese símbolo. Dentro de estos métodos generales la variable Q2 es equivalente al grupo funcional fr~% . — 25 D~E ) q ^ ¡£ gi&| | ^ en la cual a cada uno de los otros grupos o sustituyentes variables se le permite variar en forma independiente dentro de los límites que se definieron anteriormente para ese símbolo. Se reconoce que los compuestos de la invención con cada grupo funcional opcional mencionado no pueden ser preparados con cada uno de los métodos que se describen más adelante. Dentro del alcance de cada método se utilizan sustituyeptes opcionales que son estables a las condiciones de reacción, o los grupos funcionales que pueden participar en las reacciones se encuentran presentes en forma protegida en caso de ser necesario, y la eliminación de dichos grupos protectores se completa en etapas apropiadas mediante métodos conocidos por aquellos que tienen experiencia en el arte. Método General A - Los compuestos de la fórmula l-A en los cuales X, M y Q2 se definieron anteriormente, Y es -CH2-0-, -CH2-S-, CH2-NH-, -O-, -S-, o -NH-, y R1 y R2 juntos con los carbonos a los cuales están unidos forman un heterociclo aromático fusionado con un anillo de 5 elementos, hal es halógeno (Cl, Br, F o I, aunque es preferiblemente Cl, Br o F) se preparan en forma conveniente de acuerdo con una secuencia de reacción como se observa en el Método A. Por eso, un heterociclo de la fórmula II en el cual R es alquilo inferior puede ser realizado por una persona con experiencia en el arte de acuerdo con los procedimientos correspondientes publicados en la tabla de referencia. En los casos de ácido tiofen-2,3-dicarboxílico (punto 1 de la tabla) y ácido pirazol-3,4-dicarboxílico (punto 10 de la tabla), los ácidos carboxílicos se convierten en esteres de metilo o etilo medíante el tratamiento con el alcohol correspondiente y el ácido mineral catalítico correspondiente (normalmente ácido sufúrico) a reflujo. El diéster de la fórmula II se trata con hidrato de hidracina para lograr el intermediario de síntesis lll (para obtener condiciones específicas de reacción véase Roba, M.; Le Guen, Y. Bull. Soc. Chem. Fr. 1970 12 4317). El compuesto — ,., , ______ ____________________ Ul se trata con un agente halogenante como oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, pentabromuro de fósforo, o pentacloruro de fósforo para producir el intermediario de síntesis de dihalo IV. Los intermediarios de síntesis de dicloro o dibromo pueden ser convertidos en el intermediario de síntesis de difluoro (cuando se desee) mediante la reacción con fuoruro de hidrógeno. Medíante el uso de reactivos que contienen yodo como yoduro de potasio o yoduro de tetrabutilamonio en los pasos subsiguientes, el intermediario de síntesis que contiene yodo se forma en las mezclas de reacción sin ser aislado como sustancia pura. El intermadiario de dihalo IV se trata con un nucleófilo de la fórmula V en alcohol a reflujo u otro solvente apropiado, de modo tal que el 10 tetrahidrofurano (THF), el dimetoxietano (DME), dimetílformamida (DMF), dimetilsufóxido (DMSO) o similares formen el intermediario de síntesis de la fórmula VI. Dichas condensaciones también pueden ser realizadas en una fusión libre de solvente y pueden ser catalizados por los ácidos tales como HCl o bases como trietilamina o 1 ,8-diazobiciclo[5.4.0 ] undec-7eno (DBU). El compuesto de la 15 fórmula VI se somete a reacción con los compuestos de la fórmula Vil en un solvente aprótico apropiado como DMSO, DMF o un solvente libre con frecuencia con un catalizador básico como DBU o CsCO4, o un éter crown como 18-crown-6 a temperaturas que usualmente se encuentran entre la temperatura ambiente y la 20 de reflujo para lograr el compuesto de la invención de la fórmula I-A. Se entiende que la naturaleza de los materiales iniciales decidirá la elección de los solventes apropiados, el catalizador (si se utiliza) y la temperatura por parte de una persona con experiencia en el arte. Los intermediarios de síntesis de la fórmula V y Vil con frecuencia son comerciales o se preparan en forma conveniente mediante 25 métodos conocidos por los que tienen experiencia en el arte. Por ejemplo, ver Martín, I., et al. Acta. Chem. Scand 1995 49 230 para la preparación de Vil en el aJyJ..y-^gg/¡^j¡t^r cual Y es -CH2-0- y Q2 es 4-piridilo sustituido por un grupo 2-aminocarbonílo (2- CONH2). Método A VI TABLA DE REFERENCIA PARA LA PREPARACIÓN DEL MATERIAL INICIAL II Método General B - Los compuestos de la fórmula l-B en los cuales M, X y Q2 son como se definieron anteriormente, Y es -CH2-0-, -CH2-S-, CH -NH-, -O-, -S-, o -NH- son convenientemente preparados como se observa en el Método B De acuerdo con un procedimiento que se describe en la literatura (Tomisawa y .,_— . i .
Wang, Chem. Pharm. Bull., 21 , 1973, 2607, 2612) el isocarbostirilo VIII se somete a reacción con PBrs en una fusión para formar el 1 ,4-dibromiisoquinolina IX. El intermediario IX se somete a reacción con un nucleófilo de la fórmula V en alcohol a reflujo para lograr el intermediario de la fórmula X. Dichas condensaciones también pueden realizarse en una fusión libre de solvente y pueden ser catalizadas mediante ácidos como HCl o bases como trietílamina o 1 ,8- díazobiciclo[5.4.0] undec-7eno (DBU). El compuesto de la fórmula Vil se somete a reacción con los compuestos de la fórmula Vil en un solvente aprótico apropiado como DMSO, DMF o un solvente libre con frecuencia con un catalizador básico como DBU o CsCO4 a temperaturas elevadas para obtener el 10 compuestos de la fórmula l-B. Este método es más útil cuand Y es -CH2-S- o -S- Método B t-B 20 Método General C - Los compuestos de la fórmula l-C en los cuales M, X, R1, R2, m y Q2 son como se definieron anteriormente y se preparar en forma conveniente de acuerdo con una secuencia de reacción como la que se observa en el método C. En este método m es preferiblemente 0 y R1 y R2 junto con el carbono al cual están unidos forman un benceno fusionado o un heterocíclico 25 fusionado aromático con un anillo de 5 elementos. EL material Íncola XI es tanto comercial como preparado por una persona con experiencia en el arte como se observa en la tabla de referencia que sigue a continuación. El material inicial XI _________________________, se somete a reacción con urea o amonio, usualmente con una temperatura y presión elevadas (en el caso del amonio), para formar la ¡mida XII. La imida se somete a reacción con un aldehido XIII en ácido acético y piperidina a reflujo poara producir el intermediario de síntesis XIV. La reacción de XIV con borohidruro de sodio en metapol u otros solventes apropiados de acuerdo con el procedimiento general descripto por I. W. Elliott y Y. Takekoshi {J. Heterocyclic Chem. 1976 13 597) produce el intermediario de síntesis XV. El tratamiento de XV con un agente halogenante apropiado como POC , PBOr3, PCI5, PBr5 o cloruro de tionilo produce un intermediario de halo XVI que se somete a reacción con el nucleófilo de la fórmula V en alcohol a reflujo para lograr el compuestos de la invención de la fórmula l-C. Dichas condensaciones también se realizan en un fundido libre de solvente y pueden ser catalizadas por ácidos como trietilamina o 1 ,8-diazobiciclo[5.4.0] undec-7eno (DBU). En forma alternativa, el reactivo V puede ser condensado con el intermediario de síntesis XV calentando los dos componentes con P2Os en una fusión para producir el compuesto de la invención de la estructura l-C. Este último método es especialmente efectivo cuando X es un enlace de amina Método C TABLA DE REFERENCIA PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MATERIALES INICIALES Método General D - Los compuestos de la fórmula l-D-1 en los cuales R1 , R2, R6, M, X, Y, G3 y Z se definieron anteriormente y q es 0 o 1 , son convenientemente preparados mediante la secuencia de reacción como la que se observa en el Método D. Entonces las piridacinas o piridinas sustituidas por piridina (l-D-1 ) son funcionalizadas en piridinas de 2-aminocarbonilo sustutuidas de la fórmula (l-D-2) mediante el uso de formamidas (XVll) en la presencia de peróxido de hidrógeno y sales de hierro, de acuerdo con un procedimiento que se describió en la literatura (Mínísci et al., Tetrahedron, 1985, 41 , 4157). Este método funciona mejor cuando R1 y R2 juntos constituyen un heterociclo aromático fusionado o un carbociclo aromático fusionado. En esos casos en que Z es CH y R1 y R2 no forman un aromático fusionado, se puede formar un producto con un lado isomérico en el cual Z es CCONHR6, y si se forma de este modo, se elimina del producto deseado mediante cromatografía. Método D Método General E - Los compuestos de la fórmula l-D-1 en los cuales R' , R2, R6, M, X, Y, G3 y Z se definieron anteriormente y q es 0 o 1 , y R3 es alquilo inferior son convenientemente preparados mediante la secuencia de reacción como la que se observa en el Método E. Entonces las piridacinas o piridinas sustituidas por piridina (l-D-1 ) son funcionalizadas en piridinas de 2-aminocarbonílo sustutuidas de la fórmula (l-E-1 ) mediante el uso de monoalquiloxalatos (XVlll) en presencia de S20d'2, cantidades acidas y catalíticas de AgN03, de acuerdo con un procedimiento que se describió en la literatura (Coppa, F. et al., Tetrahedron Letters. 1992, 33 (21 ), 3057). Los compuestos de la fórmula l-E-1 en los cuales R3 es H son luego formados por hidrólisis del éster con una base como hidróxido de sodio en metanol / agua. Los compuestos de la fórmula l-E-2 en los cuales los grupos R6 son definidos en forma independiente como anteriormente, aunque especialmente incluyen aquellos compuestos en los cuales ningún R6 es H, son preparados en forma conveniente a partir del ácido (I- E-1 , R3 = H) por el tratamiento con amina XIX en presencia de un agente de acople como DCC (diclohexílcarbodiimida). Este método funciona mejor cuando R1 y R2 juntos constituyen un heterociclo aromático fusionado o un carbociclo aromático fusionado. En esos casos en que Z es CH y R1 y R2 no forman un 10 aromático fusionado, se puede formar un producto secundario isomérico en el cual Z es CC02R3 en el primer paso, y de ser así, se elimina del producto deseado por cromatografía Método E 20 Método General F - Los compuestos de la fórmula l-F en los cuales M, Q 2 y X se definieron anteriormente, m es un entero de 1 - 5, y R1 y R2 juntos con los carbonos a los cuales están unidos forman un heterociclo aromático fusionado con un anillo de 5 elementos pueden prepararse mediante una secuencia de reacción como se observa en el método F. El material inicial de ácido 25 heterociclilcarboxílíco disponible XX se somete a reacción con litio butílico seguido de dimetilformamida para producir el aldehido con la estructura XXI. La reacción de XXI con hidracina produce piridacinona XXII. El tratamiento de XXII con un ?r., f -a_-»a_jaitB aitÉe--i-i_-.; ^ ^ -, -i _ y.. .. .... agente halogenapte apropiado como POCI3, PBOr3, PCI5, PBr5 o cloruro de tionilo produce un intermediario de halo que se somete a reacción con el nucleófilo de la fórmula V en alcohol a reflujo para lograr el compuestos de la invención de la fórmula XXIII. Dichas condensaciones también se realizan en un fundido libre de solvente y pueden ser catalizadas por ácidos como trietilamina o 1 ,8- d?azobiciclo[5.4.0] undec-7eno (DBU). En forma alternativa, el reactivo V puede ser condepsado con el intermediario de síntesis XXII calentando los dos componentes con P2Os en una fusión para producir el compuesto de la invención de la estructura XXII. Este último método es especialmente efectivo cuando X es un enlace de amina. La formación y alquílación del compuesto de Reissert XXIII con el haluro XXIV se realiza como se describe en el método general de F. D Popp. Heterocycles 1980, 14, 1033 para producir el intermediario de síntesis de la estructura XXV. El tratamiento de XXV con una base entonces produce el compuesto de la invención l-F. Método F Método General G - Los compuestos de la fórmula l-G en los cuales M, Q2 y X son definidos como anteriormente, m es un entero de 1 - 4, y R1 y R2 juntos J?..í ;í,..í.. con los carbonos a los cuales están unidos forman un heterociclo aromático fusionado con un anillo de 5 elementos pueden ser preparados mediante una secuencia de reacción como se observa en el método G. El aldehido XXI. obtenido del método F, puede ser reducido con borohidruro de sodio para producir un hidroxiácido que es lactonízado usando métodos conocidos por aquellos que tienen experiencia en el arte como con cloruro de toluensulfonilo para producir la lactona XXVI. La condensación del intermediario de síntesis XXVI con el aldehido XIII en presencia de una base como metóxido de sodio usualmente en un solvente como metanol a reflujo produce un intermediario de síntesis de la estructura XXVII. La reacción de XXVII con hidracina o preferiblemente con hidrato de hidracina a una temperatura de 100 - 150°C conduce a un intermediario de síntesis de la estructura XXVIll. La conversión del intermediario de síntesis XXVIll en el compuesto de la invención de la estructura l-G se realiza mediante métodos que se describen en el método C mediante el uso de XXVIll en lugar de XV. Método G Método General H - Los compuestos de la fórmula l-H en los cuales R R2, M, X, R6, q y G3 se definen como anteriormente son preparados en forma conveniente mediante la secuencia de reacción como se observa en el Método H Por eso. los métodos que se describen en Martín, I; Anvelt, J.; Vares, L.; Kuehn, I.; Claesson, A. Acta Chem. Scand. 1995, 49, 230-232 o aquellos de los métodos D o E anteriores por la sustitución del éster pirídin-4-carboxílíco ampliamente disponible XXX de l-D-1 son utilizados para convertir XXX en XXXí. La reducción del éster como se describe en Martín, et al., mencionado anteriormente, se realiza luego con un agente de reducción suave como NaBH4 de modo que el sustituyente de amida se deje sin cambiar para producir el alcohol XXXII. Este alcohol luego se calienta con una base como DBU o CsC0 con la halopiridacina VI del método A bajo condiciones anhidras para producir el compuesto de la invención con la fórmula l-H Método H Método General I - Los compuestos de la invención que tienen la fórmula l-l en los cuales R1, R2, M, X. R6 q y G3 son como se definieron anteriormente, y W es una unión o -CH2- son preparados en forma conveniente mediante la secuencia de reacción como se observa en el Método I. Este método es especialmente útil cuando q es 1 y XXXIII es 4-cloropiridína. En forma alternativa, las 4-halopiridinas como 4-fluoropiridina o 4-bromopiridina pueden ser utilizadas en este proceso. Por eso, las 4-halopiridinas XXXIII ampliamente disponibles son --JL.t-JL.». convertidas en los intermediarios de síntesis de la fórmula XXXIV medíante el uso de los procedimientos generales de los métodos D o E anteriores por la sustitución de la 4-halopiridina por l-D-l. La reacción de XXXIV tanto con como con sulfuro hidrogenado de sodio y potasio produce un tiol que tiene la fórmula XXXV. En forma alternativa la función alcohólica del intermediario de síntesis XXXII del método H se convierte en un grupo saliente por la reacción con cloruro de metapsulfonilo y una base apropiada como tpetilamina en frío de modo que la formación de material polimérico es reducida y el intermediario de síntesis resultante es sometido a reacción tanto con el sulfuro hidrogenado de potasio y de sodio para producir un tiol que tiene la fórmula XXXVI. Cualquier tiol que tiene la fórmula XXXV o la fórmula XXXVI es sometido a reacción con el intermediario de síntesis VI obtenido del método A y una base apropiada como diisopropiletilamina o CsC04 en DMF u otro solvente anhidro apropiado o en ausencia de un solvente para producir l-D-9. Método I É&& 2 í _, , Método General J - Los compuestos de la invención como aquellos que tienen la fórmula l-J-1 o l-J-2 en los cuales R1, R2, M, X, R6, q y G3 son como se definieron anteriormente, y tienen un sulfóxido o sulfona dentro de la estructura son preparados en forma conveniente medíante una secuencia de reacción como se observa en el Método J. La reacción de los compuestos de esta invención que contienen un grupo de tioéter tanto como parte de un sustituyente G1, G3 o G4 o como parte de Y como se observa en la estructura representativa l-l del Método I puede ser convertida en los compuestos de la invención con un grupo funcional de sulfóxido como l-J-1 por el tratamiento con un equivalente de ácido m-cloroperbenzoico en cloruro de metileno o cloroformo (MCPBA, Synth. Común., 26, 10, 1913-1920, 1996) o por tratamiento con peroidato de sodio en metanol / agua a una temperatura de entre 0°C y temperatura ambiente (J. Org. Chem , 58, 25, 6996-7000, 1993). Los productos secundarios esperados que consisten en mezclas de varios N óxidos y la sulfona l-J-2 pueden ser eliminados por cromatografía. La sulfopa l-J-2 se obtiene con el uso de un equivalente adicional de MCPBA o preferiblemente por el uso de permanganato de potasio en ácido acético / agua (Eur. J. Med. Chem. Ther., 21 , 1 , 5-8, 1986) o por el uso de peróxido de hidrógeno en ácido acético (Chem. Heterocycl. Compd., 15, 1085-1088, 1979). En los casos en que los N óxidos no deseados se convierten en un producto significativo, entonces pueden ser convertidos nuevamente en los sulfóxídos o las sulfonas deseados por hidrogenación en etanol / ácido acético con paladio en catalizadores de carbono (Yakugaku Zasshi, 69, 545-548, 1949, Chem. Abstr. 1950, 4474). Método J Método General K - Los compuestos de la invención que tienen la fórmula l-K. en los cuales R1, R2, M, X, y Q1 son como se definieron anteriormente, son preparados en forma conveniente mediante una secuencia de reacción como se observa en el Método K. Una persona con experiencia en el arte prepara materiales iniciales de la estructura XXXVII mediante métodos conocidos en la literatura. Por ejemplo XXXVII donde R1 y R2 juntos con los carbonos a los cuales están unidos forman un tiofeno 2,3-sustituido, furano, pirrol, ciclopentadienilo. oxazol o tiazol se preparan con el uso de la química general que se suministra en J. org. Chem., 1981 , 46, 211 y la hídrolízación del éster terc-butílico formado ¡nicialmente con ácido trifluoroacético. El material inicial de pirazol puede ser preparado por la reacción de ácido 2-oxo-3-pentin-1 ,5-dioico (J. Chem. Phys. 1974, 60, 1597) con diazometano. El material inicial donde R1 y R2 junto con los carbonos a los cuales están unidos forman un fenilo se preparan mediante los métodos de Cymerman-Craíg et al., Aust. J. Chem. 1956, 9, 222, 225. Los compuestos de la fórmula XXXVII en los cuales R1 y R2 son alquilo inferior son preparados en forma conveniente de acuerdo con los procedimientos que se suministran en la patente CH 482415 (Chem. Abstr. 120261 u, 1970). El diácido crudo de la fórmula XXXVII es tratado en forma subsiguiente con hidracina para producir la pirídacinona XXXVIII (para obtener condiciones de reacción específicas véase Vaughn, W. R.; Baírd, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1946 68 1314). La pirídacinona (XXXVIII se trata con un agente clorinante como oxicloruro de fósforo para producir una especie de dicloro intermedia que se somete a hidrólisis luego del balance acuoso para obtener la cloropiridacina XXXIX. El ácido dórico XXXIX es tratado con un nucleófilo de la fórmula V en presencia de una base como hidruro de sodio en un solvente como DMF o en ausencia de un solvente El ácido XXXX resultante se reduce con un agente reductor como BH3*THF de acuerdo con el procedimiento de Tilley, J. W.; Coffen D. L. Schaer, B. H.: Lind. J.
,,*,^ J. Org. Chem. 1987 52 2469. El alcohol XXXXI producto se somete a reacción con una base y 4-halo-piridilo opcionalmente sustituido, 4-halo-pirimídilo opcionalmente sustituido, o 4-halo-piridacilo opcionalmente sustituido, (XXXXII) para obtener el compuesto de la invención l-K (para obtener condiciones específicas para la reacción véase Barlow, J. J.; Block, M. H.; Hudson, J. A.; Leach, A.; Longridge, J. L; Main, B. G.; Nícholson, S. J. Org. Chem. 1992 57 5158. Método K XXXVIII XXXVII XXXIX xxx BWj'THF 1^ XXXX I Método General L - Los compuestos de la invención que tienen la fórmula 1-L en los cuales R1, R2, M, X, y Q1 son como se definieron anteriormente, son preparados en forma conveniente mediante una secuencia de reacción como se observa en el Método L. Por lo tanto, el alcohol de. la fórmula XXXXI obtenido del método K es sometido a reacción con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base apropiada seguido de sulfuro de hidrógeno de sodio o potasio para producir el tiol XXXXIII. El tiol luego se somete a reacción con 4-halopiridina XXXXII obtenida del método K en presencia de una base apropiada como trietilamína para producir el compuesto de la invención l-K. En forma alternativa, XXXXI se convierte en el intermediario de síntesis de halo de la fórmula XXXXIV mediante métodos conocidos por aquellas personas que tienen experiencia en el arte y el haluro es sometido a reacción con el tiol XXXXV para producir l-K. El intermediario de síntesis XXXXIV también puede ser convertido en el intermediario de síntesis XXXXIII por medio del tratamiento con KHS o NaHS Los ractivos XXXXV son tanto los que se encuentran comercialmente disponibles como la 4-mercaptopiridina o pueden ser preparados por una persona que tiene experiencia en el arte como mediante el método I anterior. Método L xxxxiv EXPERIMENTAL: Eiemplo 1 : Preparación de 1-(4-clorofenilamino)-4-(4-piridiltio) isoquinona Paso 1: Preparación del Intermediario de Síntesis A: Una mezcla de 2,90 g, 19,07 mMol de isocarbostirilo y 14,40 g, 33,68 mMol de pentabromuro de _________________________________ - -— " ^ " '*-*" fósforo se dejaron fundir juntos a 140°C. La fusión se convirtió en un líquido de color rojo y luego de aproximadamente 10 minutos la mezcla de reacción se solidificó y se enfrió. La mezcla de reacción fue molida y volcada en agua de hielo. El sólido resultante fue filtrado y secado al aire. Peso. 5,50 g, 96% de producto, p.f.: = 94-96°. Rf = 0,66 en 40% de acetato de etilo en hexanos.
Paso 2: Una mezcla de 1 ,00 g, 3,49 mMol de 1 ,4-dibromoísoquinolina (Intermediario de Síntesis A) obtenida del paso 1 y 4-cloroanilina fueron fundidos juntos a 140°C. La mezcla de la reacción se convirtió en un líquido de color rojo profundo y luego de aproximadamente 10 minutos la mezcla de reacción se solidificó y estaba lista. La mezcla de reacción fue desintegrada y triturada con una mezcla al 50/50 de metanol / THF, luego se filtró y se secó al aire sin purificación adicional. Peso. 0,75 g, 64,4%, p.f.: = 260-263°. Rf = 0,58 en 40% de acetato de etilo en hexanos Paso 3: Una mezcla de 0,05 g,m 0, 1498 mMol de 1 -(4-cloroanilina(-4-bromoisoquinilina y 0,02 g, 0,18 mLol de 4-mercaptopidirina fueron combinadas y fundidas juntas a 140°C durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla de reacción resultante fue purificada en una placa de preparación de 1000 micropes usando 5% de metanol en hexanos como solvente. Peso. 0,0103 g, 19% de producto, p.f.: = 192-195°. Rf = 0,50 en 40% de acetato de etilo en hexanos. Eiemplo 2: Preparación de 1 -(indan-5-ilamino)-4-(4-piridiltio) isoquinilona El procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 1 se utilizó para preparar el compuesto del título mediante la sustitución de 5-aminoindano por 4-cloroanilína en el paso 2. P.f.: 100-103-, TLC Rf 0,40 (40% de acetato de etilo en hexanos). Eiemplo 3: Preparación de 1 -(benzotiazol-6-ilamino)-4-(4-piridiltio) isoquinilona El procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 1 se utilizó para preparar el compuesto del título mediante la sustitución de 4-cloroanilina por 6-aminobenzotiazol en el paso 2. TLC Rf 0,36 (5% de metanol / cloruro de metileno); MS = 387. Eiemplo 4: Preparación de 1-(4-clorofen¡lamino)-4-(4-piridilmetil) isoquinilona Paso 1 : Una mezcla de homoftalimida (770 mg, 4,78 mmol), 4- piridincarboxialdehído (0,469 mL, 4,78 mmol) y píperidina (0,5 mL) en ácido acético (35 mL) fue calentado a reflujo durante 1 h. La solución resultante fue enfriada a temperatura ambiente. El producto sólido fue eliminado por filtración, enjuagado con agua (4 x 10 mL) y secado al vacío para producir 920 mg (3,67 mmol, 77% de producto) de una mezcla de isómeros Z y E del compuesto anterior. 1 H-NMR (DMSO-d6) señales del protón complejo que se observan en la región aromática a causa de la existencia tanto de isómeros E como Z. MS ES 251 (M+H)+, 252 (M+2H)+.
Paso 2: A una suspensión del material inicial (1 ,70 g, 6,8 mmol) en metanol (250 mL) a 0 °C se incorporó lentamente borohidruro de sodio (3,0 g, 79 mmol). La mezcla se dejó entibiar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 1 hr. La reacción fue templada con agua (10 mL) y se agitó durante 10 minutos. La mezcla resultante fue concentrada hasta eliminar el solvente Al residuo se le incorporó agua con hielo (100 mL), y se ajustó hasta obtener un pH = 2 con una solución de 1 N HCl. Se agitó durante 10 minutos, se incorporó 2 N NaOH hasta que el pH de la solución fue de aproximadamente 1 1 . La solución resultante fue extraída por CH2CI2 (4 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron obtenidas, secadas en MgS04 y concentradas. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (1 :10 v/v de metanol - diclorometano) para obtener 400 mg del compuesto del título como un sólido (1 ,70 mml, producción del 25%). 1 H-NMR (MeOH-d4) 8,33 hasta 8,39 (m, 4H), 7,50 hasta 7,68 (m, 3H), 7,30 - 7,31 (m, 2H), 7,14 (s, 1 H), 4,15 (s, 2H); MS ES 237 (M+H)+, 238 (M+2H); TLC (1 :10 v/v de metanol diclorometano) Rf = 0,40.
Paso 3: Una mezcla de 4-cloroanilina (178 mg, 1 ,40 mmol), pentóxido de fósforo (396 mg, 1 ,40 mmol) y clorhidrato de trietilamina (193 mg, 1 ,40 mmol) fue calentada y agitada en argón a 200 °C durante 1 ,5 h o hasta que se formó una fusión homogénea. A la fusión se le incorporó material inicial (82 mg, 0,35 mmol).
La mezcla de reacción fue agitada a 200 °C durante 2 h. La masa sólida negra resultante fue enfriada hasta alcanzar los 100 °C. Se incorporaron metanol (5 mL) y agua (10 mL) y la mezcla de reacción fue sonicada hasta que la masa negra se tornó soluble. Se incorporó diclorometano (40 mL) y amonio concentrado (~2 mL) para ajustar la mezcla hasta un pH = 10. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con diclorometano (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secdas en MgS04, filtradas y concentradas. La purificación por placa preparatoria de TLC (1 :10 v/v de metanol - diclorometano) produjo 26 rng (0,08 mmol, 22% de producto) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1 H-NMR (MeOH-d4) 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,86 (s, 1 H), 7,55 - 7,77 (m, 5H), 7,27 hasta 7,33 (m, 4H), 4,31 (s, 2H); MS ES 346 (M+H)+; TLC (1 :10 v/v de metanol diclorometano) Rf = 0,45. Eiemplo 5: Preparación de 1 -(benzotiazol-6-ilamino)-4-(4-piridilmetil) -isoquinilona El procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 4 fue utilizado para preparar el compuesto del título, sustituyendo 6-aminobenzotiazol por 4- cloroanilína en el paso 3. 1H-NMR (MeOH-d4) 9,08 (s, 1 H), 8,37 hasta 8,59 (m. 4H), 7,79 a 8,01 (m, 2H), 7,60 hasta 7,78 (m, 4H), 7,30 (d, 2H), 4,34 (s, 2H); MS ES 369 (M+H)+; TLC (1 :4 v/v de metanol diclorometano) Rf = 0,20. Eiemplo 6: Preparación de 1-(indan-5-ilamino)-4-(4-piridilmetil) - isoquinilona El procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 4 fue utilizado para preparar el compuesto del título, sustituyendo 4-cloroanilína por 5-aminoindano en el paso 3. 1H-NMR (MeOH-d4) 8,35 (m, 3H), 7,46 hasta 7,77 (m. 5H), 7,15 a 7,27 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 2,87 a 2,90 (m, 4H), 2,05 a 2,10 (m, 2H), MS ES 352 (M+H)+; TLC (1.4 v/v de metanol diclorometano) Rf = 0,25. Eiemplo 7: Preparación de 1-(3-fluoro-4-metilfenilamino)-4-(4-piridilmetil) -isoquinilona El procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 4 fue utilizado para preparar el compuesto del título, sustituyendo 3-fluoro-4-metilanil?na por 4-cloroanilina en el paso 3. 1H-NMR (MeOH-d4) 8,34 (m, 3H), 7,87 (s, 1 H), 7,54 a 7,69 (m, 4H), 7,10 a 7,31 (m, 4H), 2,22 (s, 3H); MS ES 344 (M+2H)+; TLC (1 :4 v/v de metanol diclorometano) Rf = 0,20. Eiemplo 8: Preparación de 4-(4-clorofenilamino)-7-(4-piridilmetox¡)tien- [2,3-d] piridacina.
Paso 1 : Un balón de base redonda, de 3 picos, de 2 L, seco fue equipado con un agitador mecánico y un embudo de incorporación. Al balón se incorporó ácido 2-triofencarboxílíco (25 g, 195 mmol) en THF anhidro (500 mL) bajo argón. La mezcla se enfrió hasta alcanzar los 78°C con un baño de hielo - isopropanol seco y se dejó agitar durante 30 minutos. Se incorporó por goteo n-Butillitio en Hexanos (2,5 M, 172 mL) durante 30 minutos. La reacción se mantuvo a -78°C durante una hora adicional con agitación y luego se colocó bajo una atmósfera de dióxido de carbono seco. Con la incorporación del dióxido de carbono, la reacción se tornó espesa. La reacción permaneció a -78°C durante una hora adicional antes de calentar hasta -10°C. La reacción fue templada con 2 N HCl (213 mL) y se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Las capas fueron combinadas, secadas (Na2S04) y concentradas por evaporación por rotación. El sólido marrón fue cristalizado a partir de isopropanol caliente y secado durante la noche al vacío. Se obtuvo el ácido tiofen-2,3-dicarboxíl¡co deseado (27,3 g, 159 mmol; 82% de producción); 1 H-NMR (DMSO-d6) 7,69 (d, J = 1 ,5, 1 ), 7,38 (d, J = 4,8, 1 ): ES MS (M+H)+; TLC (Cloroformo - MeOH - agua, 6:4:1 ) Rf = 0,74. Paso 1A: En forma alternativa, se ha utilizado ácido 3-tiofencarboxílico en lugar de ácido 2-tíopencarboxílico en el paso 1 para producir el mismo producto Í s C02 e Paso 2: Un balón de base redonda de 1 L fue equipado con una barra para agitar y un condensador a reflujo. Al balón se incorporó el producto del paso 1 (62 g, 360 mmol) en NeOH (500 mL) con una cantidad catalítica de H2S04 (-5 mL). La reacción fue calentada a reflujo y agitada durante 24 horas. La reacción fue enfriada hasta alcanzar la temperatura ambiente y concentrada por evaporación por rotación. La mezcla marrón fue purificada medíante cromatografía con gel de sílice (Hexano - EtOAc 80 : 20 gradiente a 60:40). Se obtuvo el tiofen-2,3-dicarboxílato de dimetílo deseado (21 ,2 g, 106 mmol; producción del 31 %); 1 H-NMR (DMSO-d6) 7,93 (d, J = 4,8, 1 ), 7,35 (d, J = 4,8, 1 ), 3,8 (d, J = 1 ,6); ES MS (M+H)+ 201 ; TLC (Hexano - EtOAc, 70:30) Rf = 0,48.
Paso 3: Un balón de base redonda de 250 L fue equipado con una barra para agitar y un condensador a reflujo. Al balón se incorporó el producto del paso 2 (16 g, 80 mmol), hidrato de hidracina (6,6 mL, 213 mmol), y EtOH (77 mL) y se dejó a reflujo durante 2,5 horas. La reacción fue enfriada hasta alcanzar la temperatura ambiente y concentrada por evaporación por rotación. Se incorporó agua (50 mL) y el filtrado fue separado de los sólidos no solubles. La capa acuosa fue concentrada por evaporación por rotación para producir un sólido de color amarillo pálido. El sólido fue secado en un horno de vacío durante la noche a 50 °C. Se obtuvo la tieno[2,3-d] piracin-4,7-diona (12 g, 71 mmol; 89% de producto; 1H-NMR (DMSO-d6) 7,85 (d, J = 5,1 , 1 ), 7,42 (d, J = 5,1 , 1 ); ES MS (M+H)+ = 169; TLC (diclorometano - MeOH, 60:40) Rf = 0,58.
Paso 4: Preparación del Intermediario de Síntesis B: Un balón de base redonda de 250 L fue equipado con una barra para agitar y un condensador a reflujo. Al balón se incorporó el producto del paso 3 (2,5 g, 14,8 mmol), oxicloruro de fósforo (45 mL, 481 mmol), y piridina (4,57 mL, 55 mmol) y se dejó a reflujo durante 2,5 horas. La reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se vertió sobre hielo. La mezcla fue separada y la capa acuosa fue extraída con cloroformo (4 x 75 mL). Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas (Na2S04) y concentradas por evaporación por rotación para producir un sólido amarillo oscuro. Se obtuvo la 4,7-diclorotien[2,3-d ] piracipa deseada (Intermediario de síntesis B, 1 ,5 g, 7,3 mmol; 49% de producto); p.f.: 260-263°, 1H-NMR (DMSO-de) 8,55 (d, J = 5,7, 1 ), 7,80 (d, J = 5,7, 1 ); ES MS (M+Hf = 206. TLC (hexano - EtOAc, 70:30) Rf = 0,56. Ver además Roba, M.; Bull. Soc. Chim. Fr.; 1967, 4220-4235.
Paso 5: Un balón de base redonda de 250 L fue equipado con una barra para agitar y un condensador a reflujo. Al balón se incorporó el producto del paso 4 (7,65 g, 37,3 mmol), 4-cloranilina (4,76 mL, 37,3 mmol) en EtOH (75 mL). La mezcla se dejó a reflujo durante 3 horas. Un sólido color naranja se precipitó a partir de la reacción luego de las 3 h. La reacción fue enfriada hasta alcanzar la temperatura ambiente y el sólido fue obtenido por filtración y enjuagado con hexano. Se obtuvo la 7-cloro-4-(4-clorofenilamíno)tien[2,3-d] pir¡dacina (6,5 g, 21 ,9 mmol; 60% de producto); p.f.: 139-142 °C; ES MS (M+H)+ = 297; TLC (hexano - EtOAc, 60:40) Rf = 0,48.
Paso 6: Un balón de base redonda de 150 L fue equipado con una barra para agitar y un condensador a reflujo. Al balón se incorporó el producto del paso 5 (0,33 g, 1 ,1 mmol), 4-piridilcarbínol (1 ,2 g, 11 ,2 mmol) en DBU (2,5 mL, 16,7 mmol) y la mezcla fue calentada hasta alcanzar los 125 °C durante 24 horas. Se incorporó EtOAc (10 mL) a la reacción mientras estaba caliente y la reacción fue vertida en agua (10 mL). Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas (MgSo4) y concentradas por evaporación por rotación. La mezcla resultante fue purificada por cromatografía con gel de sílice (diclorometano -metanol - acetona, 90 : 5 : 5) para producir un sólido de color amarillo pálido. Se obtuvo el compuesto deseado del título (0,03 g, 0,08 mmol; 7,3% de producto); p.f.: 203-205 °C dec; ES MS (M+H)+ = 369; TLC (diclorometano - metanol -acetona, 95:2,5:2,5) Rf = 0,56. Eiemplo 9: Preparación de 4-(4-clorofenilamino)-7-(4-piridilmetoxi) furo[2,3-d ] piridacina Paso 1 : Se introdujo n-Butillitio (2,5 M en hexanos, 196 mL, 491 mmol) en un balón de 3 bocas de 3 litros adaptado con un embudo de incorporación, entrada de argón, y agitador mecánico. La mezcla fue diluida con THF seco (500 mL), y enfriada hasta los -78 °C. Se incorporó ácido 3-furóníco (25 g, 223 mmol) como una solución en THF (500 mL) por goteo. La mezcla fue agitada durante 1 ,5 h, en cuyo punto el dióxido de carbono fue borboteado a través de la mezcla de reacción durante 1 hora. Luego de calentar gradualmente hasta alcanzar los -10°C, la suspensión de sólido en líquido blanca espesa resultante fue tratada con HCl acuoso (2 N, 446 mL). Las dos capas fueron separadas, y la capa acuosa fue extraída con EtOAc (3 x 300 mL). Los orgánicos combinados fueron secados (Na2S04), filtrados y concentrados para obtener ácido furan-2,3- dicarboxílíco crudo como un sólido de color naranja (44 g) que fue utilizado sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, d6-acetona) d 7,06 (d, J = 1 ,7, 1 ). 7,97 (d, J = 1 ,7, 1 ), 10,7 (bs, 2H); TLC (CHCI3 / MeOH / H20 6: 4: 1 ) Rf = 0,56.
Paso 2: Un balón de base redonda seco de 500 mL fue equipado con una barra para agitar y una entrada de argón El balón se cargó con el diácido crudo preparado en el Paso 1 (44 g) disuelto en MeOH (250 mL). A la mezcla de la reacción se incorporó clorotrimetilsilano (80 mL, 630) en porcíonesl. Luego de 10 agitar a temperatura ambiente durante 15,5 h, la solución fue concentrada en MeOH (100 mL), y los volátiles fueron eliminados. La suspensión en MeOH (100 mL) y la eliminación de los volátiles se repitió un adicional de dos veces. El residuo fue aplicado directamente a la parte superior de una columna de cromatografía con flash y fue eluído en hexanos / EtOAc 60:40 para producir 15 furan-2,3-dicarboxilato de dimetílo como un aceite de color naranja (38 g, 93% para el Paso 1 y el Paso 2 combinados). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3,81 (s, 3). 6,71 (d, J = 2,8, 1 ), 7,46 (d, J = 2,8, 1 ); TLC (hexanos / EtOAc 60:40) Rf = 0.46.
Paso 3: Un balón de base redonda de 500 mL equipado con entrada de argón, un condensador para reflujo y una barra de agitación fue cargado con furan-2,3-dicarboxilato de dimetílo (44 g, 236 mmol) disuelto en EtOH (250 mL). 25 Se incorporó hidrato de hidracina (55% N2H4, 40 mL, 3,0 mmol) a la solución, y la mezcla de reacción fue calentada hasta el reflujo Un sólido amarillo se precipitó lentamente en el curso de 5,5 h, en cuyo punto la mezcla fue enfriada hasta ¡ -----?--M------ alcanzar la temperatura ambiente. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida para obtener una pasta amarilla que fue suspendida en agua y filtrada El sólido amarillo fue enjuagado con agua y transferido a un balón de base redonda de 500 mL equipado con entrada de argón, un condensador para reflujo y una barra de agitación. El sólido fue suspendido en HCl acuoso (2N, 200 mL), y la mezcla fue calentada hasta reflujo. Luego de calentar durante 4 horas, la suspensión de sólido en líquido de color naranja fue enfriada hasta alcanzar la temperatura ambiente y filtrada. El sólido fue enjuagado minuciosamente con agua y secado en vacío para producir 4,7-dioxo[2,3-d ] furopiridac¡na como un sólido de color naranja (21 ,5 g, 60%). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 7,00 (d, J = 2, 1 , 1 ), 8,19 (d, J = 2,1 1 H), 1 1 ,7 (bs, 2H).
Paso 4: Preparación del Intermediario de Síntesis C: Un balón de base redonda de 1 L fue equipado con un condensador a reflujo, una barra de agitación, y una entrada de argón. El furano obtenido en el Paso 3 (15,5 g, 102 mmol) fue incorporado a la mezcla de oxicloruro de fósforo (300 mL) y piridina (30 mL), y la suspensión de color naranja resultante fue entibiada hasta el reflujo. Luego de calentar la mezcla de reacción durante 4 horas, los volátiles fueron eliminados por evaporación con rotación. El residuo fue vertido sobre hielo, y la mezcla acuosa fue extraída con CHCI3 (4 x 250 mL). Los orgánicos combinados fueron enjagados con salmuera, secados (MgS04 y concentrados hasta obtener 4,7-d¡cloro[2,3-d ] fluoropiridac¡na (Intermediario de síntesis C, 1 1 ,3 g, 59%) como un sólido rojo anaranjado que fue utilizado sin purificación adicional. TLC (hexanos / EtOAc) Rf : 0,352; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 7,40 (d, J = 2,0, 1 ). 8,63 (d, J = 2,0 1 ).
A B Paso 5: Un balón de base redonda de 100 mL equipado con una barra para agitar, una entrada de argón y un condensador de reflujo fue cargado con el producto del Paso 4 (1 ,50 g, 7,98 mmol) disuelto en etanol (40 mL). Se incorporó 10 cloroanilina a esta mezcla (1 ,02 g, 7,98 mmol) y la suspensión resultante fue calentada a reflujo. Luego de calentar durante 4 horas, la mezcla fue concentrada por evaporación por rotación. El sólido naranja crudo fue aplicado a la parte superior de una columna de flash y eluído con CH2CI2/ MeOH 97:3 para obtener una mezcla de 4-cloro-7-[?/-(4-clorofenil)amino] [2,3-d] fluorop¡ridac¡na y 7-cloro-4- [?/-(4-clorofenil)amino] -[2,3-d] furop¡r¡dacina como un polvo amarillo (1 ,2 g, 55%) 15 TLC (CH2CI2/ MeOH 97.3); Rf = 0,7; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d isómero mayor (A) 7,40 (d, J = 8,9, 2), 7,45 (d J = 2,0 1 ), 7,87 (d, J = 9,2 2), 8,34 (d, J = 2,0, 1 ); 9,62 (s, 1 ); isómero menor (B) 7,28 (d, J = 2,0, 1 ), 7,40 (d, J = 8,9, 2), 7,87 (d, J = 9,2 2), 8,48 (d, J = 2,1 1 ), 9,88 (s, 1 ) ,c? 20 HN A* A-A Paso 6: Un balón de base redonda de 25 mL fue equipado con entrada de argón, una barra para agitar y un condensador para reflujo. El producto del paso 5 5 (400 mg, 1 ,4 mmol) fue combinado con 4-piridilcarbinol (782 mg, 7,17 mmol) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno (2,5 mL, 16,7 mmol), y la suspensión de sólido en líquido fue entibiada hasta alcanzar los 125 °C. Luego de agitar durante 24 h, --'*5' -1 -' - ' - ~ '*"-' " - - - "'lili iliniTinifr la reacción fue enfriada, aplicada directamente a la parte superior de una columna de flash, y eludía con CH2CI2/ MeOH 95:5. El aceite amarillo resultante fue sometido nuevamente a cromatografía bajo las mismas condiciones para producir el compuesto del título como parte de una mezcla de tres componentes. La separación por HPLC (columna de CH3CN/H20 de Cíe 10:90 gradiente a 100:0) produjo el compuesto del título como un sólido blanco grisáceo (13,7 mg, 3%). TLC (CH2CI2/ MeOH 95:5) = 0,19; PF: 198 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 5,60 (s.2), 6,6 (d, J = 2,1 , 1 ), 7,18 - 7,20 (m, 2), 7,35 - 7,43 (m, 6), 7,66 (d, J = 2,1 , 1 ), 8,54 (d, J = 5,6, 2). Pasos 5A y 6A: En forma alternativa, se utiliza 4,7-dibromo[2,3-d. furopiridacina (Intermediario G más abajo) para preparar el compuesto del título siguiendo el paso 5 pero sustituyendo el intermediario de síntesis de dibromo por el intermediario de síntesis de dicloro. El paso 6 A se realiza fundiendo tos dos componentes en presencia de CsC04 en lugar de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno. El producto crudo se purifica como se mencionó anteriormente. Intermediarios de Síntesis D a G: Preparación de otras 4,5-fusionadas-3,6-dihalopiridacinas bicíclicas.
Los procedimientos generales del ejemplo 9, paso 2 a 4 se utilizan para sustituir el ácido heterociclodicarboxílico apropiado por ácido furan-2,3-dicarboxílico para producir las dicloropiridacínas sustituidas D a G que se encuentran en la tabla que sigue. La dibro ofuropíridacína G se preparó usando ios pasos 2-3 del ejemplo 9 y luego se realizó el paso 4' de la siguiente manera: a 0,50 g (3,287 mmol) del producto del paso 3 se le incorporó 2,83 g (6,57 mmol) de pentabromuro de fósforo. Esto fue calentado hasta alcanzar los 125 °C. A ~* -^-- -* cr «a-*-*... i*.* **»*^!. ^ ^ ._ *y_ A^ _¿« ._ feA aproximadamente los 115 °C la mezcla de reacción se fundió y el residuo sólido fue triturado y colocado en el agua /hielo. El sólido resultante fue filtrado y secado en vacío. Peso = 0,75 g (82% de producto). En muchos casos las dicloropiridacinas son materiales conocidos, como lo indica la referencia suministrada. Todos estos dihaloheterociclos pueden ser utilizados para preparar los compuestos que se reivindican en la invención. TABLA Intermediario de síntesis H: Preparación de (2-metilaminocarbonil-4- piridil) metanol Paso 1 : Una solución agitada de isonícotinato de etilo (250 mL, 1 ,64 mole) y ácido sulfúrico concentrado (92 mL, 1 ,64 mole) en N-metilformamida (2,0 L) se enfrió con un baño de hielo hasta alcanzar los 6°C. Se incorporó heptahidrato de sulfato de hierro (II) (22,8 g, 0,0812 mole, molido con un mortero y mano de mortero), seguido de la incorporación por goteo de 30% de peróxido de hidrógeno acuoso (56 mL, 0,492 mole). Las incorporaciones del sulfato de hierro (II) y el peróxido de hidrógeno fueron repetidas cuatro veces adicionales, mientras que la temperatura de reacción se mantuvo debajo de los 22°C. Luego de que la mezcla de reacción fue agitada durante treinta minutos, se incorporó una solución de citrato de sodio (2 L, 1 M) (el pH de la mezcla resultante fue de aproximadamente 5). La mezcla fue extraída con diclorometano (1 L, 2 x 500 mL). Las extracciones orgánicas combinadas fueron enjuagadas con agua (2 x 500 mL), 5% de bicarbonato de sodio acuoso (3 x 100 mL), y salmuera (500 mL). La solución orgánica resultante fue luego secada en sulfato de sodio, filtrada y concentrada en vacuo para producir un sólido El sólido crudo fue triturado con hexanos, filtrado, enjuagado con hexanos y secado en vacío para producir 270,35 g (79,2%) de un sólido color amarillo pastel. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 8,9 (d, 1 H), 8,0 (dd, 1 H), 4,4 (q, 2H), 2,8 (d, 3H), 1 ,3 (t, 3H).
Paso 2: A una suspensión de sólido en líquido agitada mecánicamente del producto del paso 1 (51 ,60 g, 0,248 mole) en EtOH (1 ,3 L) se incorporó borohidruro de sodio (18,7 g, 0,495 mole). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas La solución resultante fue templada con cuidado con clorhidrato de amonio acuoso saturado (2 L). La evolución gaseosa fue observada durante el templado. La mezcla resultante fue basificada con solución de hidróxído de amonio concentrado (200 ml) hasta obtener un pH = 9. Luego fue extraída con EtOAc (8 x 400 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04), filtradas y concentradas in vacuo para producir el Intermediario de síntesis H como un aceite de color amarillo claro limpio (36,6, 89% de producto). 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 8,74 (q, 1 H), 8,53 (dd, 1 H), 7,9 (m, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 5,53 (t, 1 H), 4,60 (d, 2H), 2,81 (d, 3H); MS m/z 167 [M+H ] + Intermediarios de síntesis I a N: Método General para la Preparación 10 de Intermediarios de síntesis de [2-(N-sustituido)aminocarbon¡Io-4- piridil] metanol 15 A una solución a 0 °C de la amina 2 (3 equiv) en benceno se incorporó aluminio de trimetilo (3 equiv). Se observó la evolución gaseosa y la reacción se dejó entibiar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h (Lipton, M. F. et al. Org. Synth. Coll. Vol. 6, 1988, 492 o Levin, J. I et al. Synth 20 Comm. 1982, 12, 989). El carbinol conocido 1 (1 equiv, Hadri, A. E.; Leclerc, G Heterocyclic Chem 1993, 30, 631 ) se incorporó al reactivo de aluminio y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 1 hora. La reacción se templa con agua y se concentra. El producto crudo usualmente es purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (20/1 de EtOAc / MeOH) para obtener el compuesto del 25 título 3. Los productos finales generalmente se confirman por LC/MS y espectroscopia de NMR. Ejemplo Amina 2 utilizada Caracterización del Compuesto 3 ________|__Í___ * CH2CI se utiliza como el solvente en lugar de como benceno Ejemplo 10: Preparación de 4-(4-clorofenilamino)-7-(2-aminocarbonilo- 4-piridilmetoxi) tieno-[2,3-d] piridacina Un balón de base redonda de 3 picos de 25 mL fue equipado con una barra para agitar y un termómetro Al balón se incorporó el producto del ejemplo 8 (0,475 g, 1 ,29 mmol), heptahidrato de sulfato ferroso (0,179 g, 0,64 mmol) formamida (11 ,15 mL, 281 mmol) y H2S04 conc (0,14 mL) La mezcla fue agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente durante un adicional de una hora y luego calentada hasta alcanzar los 55°C durante 30 minutos La reacción se ^^^^fl _*_^__|__¿É______ mantuvo a esta temperatura durante 3 h y luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente. Una solución acuosa de citrato de sodio (0,27 M, 1 mL) se incorporó a la reacción y subsiguientemente las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con EtOAc (4 x 5 mL) Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas (MgS04) y concentradas por evaporación con rotación. El sólido resultante fue absorbido en acetona caliente y el sólido blanco fue recogido por filtración. El compuesto deseado (0,014 g, 0,034 mmol; 2,7% de producto), p.f.: 233 °C; ES MS (M+Hf = 412; TLC (Diclorometano - metanol - acetona, 95:2,5:2,5); Rf = 0,20 Eiemplo 11 : Preparación de 4-(4-clorofenilamino)-7-(2-metilaminocarbonil-4-pirid¡lmetoxi)tien-[2,3-d ] piridacina.
El procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 10 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo la metilformamida por formamida 1 H NMR (DMSO-d6) 8,80 (d, 1 ), 8,62 (d, 1 ), 7,86 (d, 2), 7,65 (d, 1 ), 7,35 (d, 2), 5,74 (s, 2), 2,84 (d, 3), ES MS (M+H)+ = 426 (ES); Rf (95/2,5/2,5 DCM / MeOH / Acetona) = 0,469. Eiemplo 12: Preparación de 4-(4-clorofenilamino)- (2-aminocarbonil-4-p¡ridilmetil)isoquinolina.
El procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 10 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el producto del ejemplo 4 por el producto del ejemplo 8. El producto crudo fue purificado por placa de TLC preparatoria (1 :4 v/v hexano - acetato de etilo, 19% de producto, del compuesto del título como un sólido amarillo. 1 H NMR (MeOH-d4) 8,42 (d, H1 ), 8,34 (d, H1 ), 7,94 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,55 hasta 7,76 (m, 5H), 7,26 hasta 7,36 (m, 3H), 4,34 (s, 2H); MS ES 389 (M+H)+; TLC (1 :4 v/v de hexano - acetato de etilo) Rf = 0.44. Eiemplo 13: Preparación de 1-(4-clorofenilamino)- 4-(2-metilaminocarbonil-4-piridilmetil)isoquinolina.
H? El procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 1 1 se utilizó para preparar el compuesto del título sustituyendo el producto del ejemplo 4 por el producto del ejemplo 8. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna (2:3 v/v hexano - acetato de etilo, 20% de producto) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1 H NMR (MeOH-d4) 8,42 (d, H1 ), 8,33 (d, H1 ), 7.88 (s, 2H), 7,55 hasta 7,77 (m, 5H), 7,28 hasta 7,36 (m, 3H), 4,34 (s, 2H); 2,89 (s, 3H); MS ES 403 (M+H)+; TLC (2:3 v/v de hexano - acetato de etilo) Rf = 0,30. Ejemplos 14 y 15: Preparación de 4-(clorofenilamino)-7- (2-metilaminocarbonil-4-piridilmetoxi) furo-[2,3-d ] piridacina y 4- (clorofenilamino) -2-metilaminocarbonil -7-(2-metilaminocarbonil-4-piridilmetoxi) furo-[2,3-d ] piridacina A una suspensión del producto final del Ejemplo 9 (19,20 g, 54,4 mmol) en N-metilformamída (200 mL) y agua destilada (20 mL) a temperatura ambiente se incorporó H2S04 concentrado (2,9 mL, 54,4 mmol) por goteo. La mezcla se agitó hasta que se convirtió en una solución clara. A esta solución se incorporó FeS04.7H20 (1 ,51 g, 5,43 mmol) en una porción, seguido de la incorporación de ácido hidroxilamin-O-sulfónico (HOSA, 1 ,84 g, 16,3 mmol). Las incorporaciones de FeS04.7H20 y HOSA fueron repetidas en intervalos de 10 minutos por 1 1 veces. El estudio de HPLC mostró el consumo de la mayor parte del material inicial. La mezcla de reacción fue enfriada con un baño de hielo. Una solución de citrato de sodio (600 mL, 1 M, 600 mmol) se incorporó con agitación vigorosa. La suspensión resultante fue agitada vigorosamente durante un adicional de 10 minutos. El sólido fue recogido por filtración, enjuagado con agua (3 x 100 mL), y secado con vacío a 50 °C durante 16 horas. El producto crudo (21 g) fue purificado por filtrado a través de una almohadilla de gel de sílice eluyendo con un 5% de CH3OH/CH2CI2. Los 3,7 g del producto resultante fueron cristalizados nuevamente en CH3CN (125 mL, hervidos durante 1 ,5 horas). El sólido fue recogido por filtración, enjuagado con CH3CN (2 x 15 mL), y secado en vacío a 50 O Cf durante 16 horas. El producto final (4-(4-clorofenilamino)-7-(2-metilaminocarbonil-4-piridilmetoxi)furo-[2,3-d] piridacina es un sólido amarillo claro (3,38 g, 15,2%). p.f.: 223-224 °C. Un subproducto importante fue aislado a través de filtración con la almohadilla de gel de sílice anterior. La estructura del subproducto (4-(4-clorofepilamino)-2-met¡laminocarbon¡l-7-(2-metilaminocarbonil-4-p¡risilmetoxi) furo-[2, 3-d] pirídacína) fue caracterizada por 1H NMR, 2D NMR, análisis elemental, y MS. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz): d 9,32 (br, s, 1 H), 8,93 (q, 1 H), 8,79 (q, 1 H), 8,63 (dd, 1 H), 8,12 (m, 1 H), 7,91 (m, 3H), 7,70 (dd, 1 H), 7,35 (m, 2H), 5,76 (br s, 2H), 2,81 (d, 6H). MS m/z 467 [M+H ] +.
Ejemplo 14 A: Preparación de 4-(4-clorofenilamino)-7-(2- metilaminocarbonil-4-piridilmetoxi) furo- [2,3-d ] piridacina - Proceso 2 Intermediai ?c H A la mezcla del Intermediario de Síntesis del Ejemplo 9, paso 5 (10,0 g, 35,7 mmol), Intermediario H (12,4 g, 74,6 mmol), y 18-crown-6 (0,42 g, 1 ,59 mmol) en tolueno (100 mL) se incorporó polvo de KOH (4,4 g, 85%, 66,7 mmol) en una porción a temperatura ambiente La mezcla de la reacción fue entonces calentada hasta alcanzar 85 ± 2 °C con agitación vigorosa. La mezcla de reacción fue agitada vigorosamente a esta temperatura durante la noche. Luego de que fue enfriada hasta alcanzar la temperatura ambiente, la solución de tolueno fue decantada hasta eliminar y el agua (100 mL) fue incorporada al residuo gomoso La mezcla resultante fue agitada vigorosamente hasta que se convirtió en una suspensión de flujo libre. Los sólidos fueron recogidos por filtración, enjuagados con agua (2 x 10 mL), y secados en vacío a 45 °C durante 16 horas. Los sólidos amarillo / marrón fueron suspendidos en acetonitrilo (70 mL) y la suspensión fue agitada a reflujo durante 2 horas. Luego de enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente, los sólidos fueron recogidos por filtración, enjuagados con una pequeña cantidad de acetonitrilo y secados en vacío a 45 °C durante la noche. El producto del título fue aislado en una producción del 46% (6,73 g) como un sólido de color amarillo claro. Eiemplo 16: Preparación de Preparación de 4-(4-clorofenilamino)-7-(2-aminocar onil-4-piridilmetoxi) furo- [2,3-d] piridacina * '" " - - - - _ ^.| .
El procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 14 fue utilizado para preparar el compuesto del título sustituyendo la Formamída por N- metilformamida. La reacción se realizó con 500 mg de producto final del Ejemplo 9 y cantidades proporcionales de solventes y reactivos. El producto crudo fue purificado por HPLC en una columna de C18 de 75 x 30 mm y una elución de gradiente lineal desde 10 hasta 100% de acetonitrilo en agua con 0,1% de ácido trifluoroacético a 10 ml /min durante 10 mín, para producir 18 mg del compuesto del título como un sólido amarillo: HPLC (50 x 4,6 mm YMC Columna de C18 CombiScreen®, gradiente lineal de 10 a 100% de acetonitrilo en agua con 0.1 % de ácido trifluoroacético a 3 ml /mip durante 5 min, detección de UV a 254 nm) pico de 2,35 min; MS ES 396 (M+H)+. Eiemplo 17: Preparación de 4-(4-clorofenilamino)-7-(benzotiazol-6-ilamino) tieno[2,3-d] piridacina.
Al dicloruro del Ejemplo 8, paso 4 (1 ,00 g, 4,90 mmol) se incorporó p-cloranilina (622 mg, 4,90 mmol) y alcohol etílico absoluto (10,0 mL). La mezcla fue dejada a reflujo a 95 °C durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado amarillo (2) que se formó fue filtrado y enjuagado con alcohol isopropílico, 4,0 N KOH, H20 y luego hexano. El filtrado (2) fue luego 6- aminobepzotiazol (883 mg, 5,88 mmol) mezclado en 10 mL de n-butanol, y calentado a 150°C durante la noche. La reacción se dejó enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente antes de eliminar el solvente por evaporación por rotación. El residuo fue tratado secuencialmente con solución acuosa de 4,0 N KOH y se extrajo con diclorometano (50 mL), se secó (MgSo4) y se evaporó el solvente. El producto crudo fue purificado por cromatografía de flash en gel de sílice usando diclorometano / metanol al 95% como eluyente. La estructura del compuesto del título puro fue confirmada por LC/MS y NMR: TLC (30% EtOAc / Hexanos) Rf (3) = 0,20; 1 H NMR (DMSO): d 7,2 (dd, 3H), 7,38 (dd, 3H), 7,65 (d, 1 H), 8,0 (d, 1 H). 8,45 (d, 1 H), 8,8 (s, 1 H); LC/MS m/z 410 t. amb = 4,21 mip. Ejemplo 18: Preparación de 4-(indan-5-ilamino)-7-(benzotiazol-6-ilamino)tieno- [2,3-d ] piridacina.
El procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 17 fue utilizado para preparar el compuesto del título sustituyendo 5-aminoindano por 4-cloroanílína. El producto crudo fue purificado por cromatografía de flash en gel de sílice usando 30% de acetato de etilo / hexano como eluyente. La estructura del compuesto del título puro fue confirmada por LC/MS y NMR: TLC (30% EtOAc / Hexanos) Rf (3) = 0,20; H NMR (DMSO): d 2,0 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 7,18 (d, 1 H), 7,8 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,7 (d, 2H), 9, 1 (d, 2H); LC/MS m/z 414 t. amb = 4,43 min.
Ejemplo 19: Preparación de 4-(5-bromoindolin-1-il)-7-(4-piridilmetoxi) furo [2,3-d] piridacina. 4,7-dicloro [2,3-d . furopiridacína del paso 4 del Ejemplo 9 (95 mg, 0,50 mmol) y 5-bromoindolina (100 mg, 0,50 mmol) fueron dejados a reflujo en 60 mL de etanol absoluto a 95°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el precipitado que se formó fue filtrado y enjuagado con alcohol de isopropilo, 4,0 N KOH, H20, y hexano y luego secado. El intermediario de síntesis de aproximadamente un 95% de pureza (Temp. ambiente = 4,72, (M+H)+ 350) fue utilizado en el próximo paso sin purificación adicional 4-piridilcarbinol (28 mg, 0,26 mmol) y hidruro de sodio (60%, 50 mg, 1 ,25 mmol) fueron agitados en 20 mL de tetrahidrofurano anhidro a 0°C bajo argón durante 20 minutos, y luego se incorporaron 44 mg del intermediario de síntesis mencionado anteriormente (0,13 mmol). La reacción fue agitada durante otras 12 horas y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. La mezcla fue agitada a 0°C durante 2 horas se dejó que la temperatura alcance la temperatura ambiente La mezcla fue agitada durante otras 12 horas y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El sólido que se obtuvo fue disuelto en 50 mL de diclorometano y. se enjuagó con solución de K2C03 y H20. La capa orgánica fue separada, secada (MgS04), y evaporada bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado por TLC preparatoria (Rf = 0,3) en gel de sílice usando diclorometano / etanol (95:5) como eluyente. La estructura del compuesto del título puro fue ** -. .^r-, _ * .. .. . i t ? «ni -t^?iuái í ^suk\^um^^k^ ^^ tí^? ^^tí? confirmada por LC/MS y NMR: 1H NMR (CDCI3): d 3,20 (m, 2H), 4,30 - 4,50 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,90 - 8,0 (m, 7H), 8,60 (m, 2H); LC/MS (M+H)+ 414 t. amb = 4,49 min. Eiemplo 20: Preparación de 4-(4-metoxifenilamino)-7-(2-met¡laminocarbonil-4-piridilmetoxi) furo- [2,3-d] piridacina A una suspensión de 4,7-dícloro[2,3-d ] furopiridacina del paso 4 del Ejemplo 9 (400 mg, 2, 12 mmol, 1 equiv) y p-anisídina (p-MeOC6H4NH2) 260 mg, 2,12 mmol, 1 equiv) en DME (5 mL) se incorporó agua (1 mL) La solución resultante fue calentada a 50°C durante 48 h. Luego de enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente, el precipitado marrón fue eliminado por filtración y el filtrado fue concentrado en vacío para obtener el producto crudo como un sólido marrón. La trituración del sólido marrón con CH2CI2 produjo 292 mg (50%) del intermediario 4-(4-metoxifenilamino)-7-clorofuro-[2,3-d] -pír¡dacina que fue confirmado por LC/MS y NMR. Una suspensión de este intermediario de síntesis (292 mg, 1 ,06 mmol, 1 equiv), (2-metilaminocarbonil-4-piridil)metanol (Intermediario de síntesis H, 529 mg, 3,18 mmol, 3 equiv) y 18-crown-6 (42 mg, 0,16 mmol, 15 mol%) en tolueno (4 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 20 min. KOH (178 mg, 3,18 mmol, 3 equiv) fue incorporado entonces y la mezcla se agitó vigorosamente hasta que se formó una fina suspensión blanca. La suspensión fue filtrada y enjuagada con agua y éter de dietilo para suministrar 125 mg (29%) del producto deseado como un sólido amarillo claro: (M+H)+ 406; Rf = 0,50 (100% EtOAc).
Ejemplo 21 : Preparación de 4-(4-metoxifenilamino)-7-(4-piridilmetox¡) furo-[2,3-d] piridacina El procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 20 fue utilizado para preparar el compuesto del título mediante la sustitución de 4-piridilmetanol por (2-metilaminocarbonil-4-piridil)metanol. EL producto puro fue aislado por cromatografía en una columna de flash: (M+H)+ 349; Rf = 0,3 (95:5 CH CI2 / CH3OH). Ejemplo 22: Preparación de 4-(4-metoxifenilamino)-7-(2-aminocarbonil-4-piridilmetoxi) furo-[2,3-d ] piridacina El procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 16 fue utilizado para preparar el compuesto del título por la sustitución del producto del Ejemplo 21 por el producto del Ejemplo 9. La reacción fue realizada con 250 mg de material inicial y cantidades proporcionales de reactivos y solventes. El producto crudo fue purificado por HPLC en una columna de C18 de 75 x 30 mm y una elución de gradiente lineal desde 10 hasta 100% de acetonitrilo en agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a 10 ml /min durante 10 min, para producir 16 mg del compuesto del título como un sólido amarillo: HPLC (50 x 4,6 mm YMC Columna de C18 CombiScreen®, gradiente lineal de 10 a 100% de acetonitrilo en agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a 3 ml /min durante 5 min, detección de UV a 254 nm) pico de 1 ,98 mip; MS ES 392 (M+H)+. Ejemplos 23 - 80: Preparación de los compuestos de la invención mediante los métodos A-1, A-2 y A-3 Método A-1: Equivalentes iguales de dicloruro (1 ) y M-NH2 se dejan a reflujo en la cantidad apropiada de etanol absoluto a 95 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente y el precipitado (2) que se forma es filtrado y enjuagado secuencíalmente con alcohol isopropílico, 4,0 N KOH, H20 y hexano, y luego se seca. El filtrado (2) luego es sometido a reacción con 1 ,2 equivalente de Q-NH2 en una cantidad apropiada de alcohol de n-butilo a 150 °C durante 10 horas. La reacción se enfría hasta alcanzar la temperatura ambiente antes de que el solvente sea evaporado bajo presión reducida. El residuo es tratado con solución acuosa de 4,0 N KOH y extraído con díclorometano. La capa orgánica se seca (MgS04) y se evapora. El producto crudo (3) se purifica por cromatografía preparatoria de capa delgada (TLC) o cromatografía de flash en gel de sílice usando diclorometano / metanol (95:5) como eluyente. El producto final se confirma por LC / MS y/o NMR. Los compuestos de la invención de los Ejemplos 23 - 25, 48 y 76 - 80 como se muestran en la tabla que sigue fueron preparados mediante el método A-1.
Método A-2: Un equivalente de dicloruro (2) y 2,2 equivalente de M-NH2 se dejan a reflujo en una cantidad apropiada de n-butanol a 150°C durante 10 horas. La mezcla de la reacción se deja enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente y el precipitado (4) que se forma es filtrado y enjuagado secuencialmente con alcohol isopropílíco, 4,0 N KOH, H20 y hexano, y luego se seca. El producto crudo (4) es purificado por TLC preparatoria o cromatografía de flash en gel de sílice usando diclorometano / metanol (95:5) como eluyente. El producto final se confirma por LC / MS y/o NMR. Los compuestos de la invención de los Ejemplos 26 - 33, y 75 como se muestran en la tabla que sigue fueron preparados mediante el método A-2.
Método A-3: Un equivalente de dicloruro (1 ) y un equivalente de M-NH? se suspenden en DME (0,3 M) y se incorpora agua hasta que se formó una solución. La mezcla de la reacción fue calentada hasta alcanzar los 65°C durante 48 h Luego de enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente, el precipitado resultante se filtra y se enjuaga con DME para suministrar el producto intermediario (2) que se confirma por LC/MS y NMR. En algunos casos, el intermediario de síntesis (2) es purificado además por TLC preparatoria o enjuagado con otros solventes. Una suspensión de (2) (1 equiv), carbinol (3) (3 equiv), y 18-crown-6 (10 mol%) en tolueno (0,3 M) se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. KOH (3 equiv) se incorpora luego y la mezcla de reacción se calienta hasta alcanzar los 80°C durante 24 h. Luego de enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente, se incorpora agua y la mezcla se agita vigorosamente hasta que se forma una suspensión. La suspensión se filtra y se enjuaga con agua para suministrar el fe A, a. -..A-.Jk._- producto deseado (4). La TLC preparatoria y/o el enjuague con otros solventes se utilizan para purificar aún más los productos finales en algunos ejemplos. Los productos finales se asignan por LC/MS y espectoscopía de NMR. El producto final se confirma por LC / MS y/o NMR. Los compuestos de la invención de los Ejemplos 34 - 47, 49 - 74 y 81 - 82D como se muestran en la tabla que sigue fueron preparados mediante el método A-3. Compuestos que fueron preparados por los Métodos Paralelos A-1, A-2 y A-3. -ua -____ _? . -A-BÍ -J-^¿^-.A-i--£ y <t?*át,-& .^1¡& iá4<.^-.-y 25 * Todos los compuestos de esta tabla pueden ser caracterizados por HPLC - espectroscopia de masa por electrorociado de ion positivo (HPLC, ES-MS, con las condiciones que se muestran abajo). Además algunos de los compuestos se caracterizaron por TLC en placas de gel de sílice y se muestran los valores de Rf y de solventes. Los tiempos de retención de HPLC se suministran para los otros ejemplos de esta tabla; a HPLC - espectro por electro-rociado de masa (HPLC ES-MS) se obtuvieron utilizando un HPLC Hewlett Packard 1100 equipado con una bomba cuaternaria, un detector variable de longitud de onda, una columna YMC Pro C18 de 2,0 mm x 23 mm, y un espectrómetro de masa de bloqueo de iones LCQ de Finnigan con ionización por electro-rociado. Le elución de gradiente desde 90% A hasta 95% B durante 4 minutos se utilizó en la HPLC. El regulador A fue un 98% de agua, 2% de acetonitrilo y 0,02% de TFA. El regulador B fue un 98% de acetonitrilo, 2% de agua y 0,018% de TFA. Se escanearon los espectros de 140 - 1200 amu usando un tiempo variable de ion de acuerdo con el número de iones en la fuente; b Un estudio de HPLC con detección del pico UV fue realizado además del expepmento de HPLC ES-MS y las condiciones son 50 x 4,6 mm YMC Columna de C18 CombiScreen®, gradiente lineal de 10 a 100% de acetonitrilo en agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético a 3 ml /min durante 5 min, detección de UV a 254 nm) ; c El producto fue purificado por RP-HPLC en una columna C18 usando un gradiente de agua / acetonitrilo con ácido trifluoroacético incorporado de modo que la sal de trifluoroacetato fue aislada por evaporación del producto puro; d 4-piridilmetanol, como se indicó, fue utilizado en el paso 2 del método A-1 en lugar de una amina; e Para la preparación de 5-amino-2,3-dihidroxibenzofurano ver Mitchell, H.; Leblanc, Y. J. Org. Chem. 1994, 59, 682-687. ' La referencia para hacer el intermediario de síntesis alcohólico protegido por TBS conocido es: Parsons, A. F.; Pettifer, R. M. J. Chem. Soc Perkin. Trans. 1, 1998, 651. -- - 4,» LA .
La desprotección de " . » se logró del siguiente modo: Tres equivalentes de una solución de 1 ,0 Molar de TBAF en THF se incorporaron a una solución del alcohol protegido en THF (0,05 Molar) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h y se templó con agua seguido de la extracción con EtOAc. Ejemplos 83 - 92: Preparación de las Isoquinolinas mediante el Método B-1 SH Método B-1: Dibromoisoquinolina (5, 29 mg, 0,1 mmol) Ejemplo 1 , paso 1 , y M-NH2 (0,2 mmol) en un frasco ampolla de 8 mL fueron calentados en un mL de n- butanol a 90°C durante 36 horas. La mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. 4-mercaptopiridina (23 mg, 0,2 mmol) y carbopatio de cesio (67 mg, 0,2 mmol) fueron incorporados al frasco ampolla La mezcla fue calentada a 180°C durante 1 hora y se dejó enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se incorporó metanol (2 mL) al frasco ampolla y la mezcla fue sonicada durante 10 min y filtrada. La solución de metanol de la mezcla de reacción fue recogida y evaporada bajo presión reducida. La formación del producto fue confirmada por LC/MS. Los compuestos de la invención de los Ejemplos 83 - 92 como se muestran en la Tabla que sigue fueron preparados mediante el método B-1.
Compuestos que fueron preparados por el método B-1 t-_-a.-La._i. A HPLC - espectro por electro-rociado de masa (HPLC ES-MS) se obtuvieron utilizando un HPLC Hewlett Packard 1100 equipado con una bomba cuaternaria, un detector variable de longitud de onda, una columna YMC Pro C18 de 2,0 mm x 23 mm, y un espectrómetro de masa de bloqueo de iones LCQ de Finnigan con ionización por electro-rociado. Le elución de gradiente desde 90% A hasta 95% B durante 4 minutos se utilizó en la HPLC. El regulador A fue un 98% de agua, 2% de acetonitrilo y 0,02% de TFA. El regulador B fue un 98% de acetonitrilo, 2% de agua y 0,018% de TFA. Se escanearon los espectros de 140 - 1200 amu usando un tiempo variable de ion de acuerdo con el número de iones en la fuente. Ejemplos 93 - 105: Preparación de los Novedosos Compuestos de Ftalacina de la Invención mediante Síntesis Paralela Los métodos A-1 o A-1 , como se indicó, se utilizaron para preparar los novedosos compuestos de ftalimina de la invención 93 - 105 a partir de 1 ,4-dicloroftalacina (para su preparación ver la patente de Novartis WO 98/35958, 11.02.98) en lugar de dicloroheterociclopiridacinas junto con las anilinas bicíclicas y sustituidas apropiadas. n-euOH: 1-? t:, ID hrs.
Las novedosas Ftalacinas que fueron preparadas mediante los Métodos A- 1 o A-2 jemplo to o aracerzacón i- *HPLC - espectro por electro-rociado de masa (HPLC ES-MS) se obtuvieron utilizando un HPLC Hewlett Packard 1100 equipado con una bomba cuaternaria, un detector variable de longitud de onda, una columna YMC Pro C18 de 2,0 mm x 23 mm, y un espectrómetro de masa de bloqueo de iones LCQ de Finnigan con ionización por electro-rociado. Le elución de gradiente desde 90% A hasta 95% B durante 4 minutos se utilizó en la HPLC. El regulador A fue un 98% de agua, 2% de acetonitrilo y 0,02% de TFA. El regulador B fue un 98% de acetonitrilo, 2% de agua y 0,018% de TFA. Se escanearon los espectros de 140 - 1200 amu usando un tiempo variable de ion de acuerdo con el número de iones en la fuente. Ejemplos 106 - 114: Preparación de las Sales del Ejemplo 14 El producto del Ejemplo 14 (1 ,50 g, 3,66 mmol) fue agitado como una suspensión de sólido en líquido en metanol (20 ml) a medida que se incorporaba rápidamente por goteo una solución de hidrato de ácido toluensulfónico (0,701 g, 3,67 mmol) en metanol (5 ml más 5 ml de enjuague). Se incorporó éter anhidro (30 ml) y se continuó agitando durante 5 minutos hasta que el sólido comenzó a precipitarse. La mezcla resultante fue enfriada con agitación y un baño de hielo / agua durante 45 minutos y luego el producto sólido del título (Ejemplo 104) se recogió por filtración, se enjuagó con éter y se secó a 55°C en un horno de vacío hasta que el análisis de NMR mostró la falta de solventes (1 ,5 horas). Otros compuestos se prepararon en un modo similar usando una variedad de ácidos en lugar de ácido toluensulfónico. El aumento y el uso de menos metanol en el primer paso generalmente condujo a una precipitación más rápida de las sales y una variedad de solventes fueron utilizados en lugar del éter, como se indicó, para ayudar a cristalizar las sales individuales. En algunos casos, el metapol fue eliminado primero por evaporación in vacuo. El secado final llevó entre 1 ,5 horas y varios días, dependiendo de la cantidad de material y el ácido específico utilizado.
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Sales del Eiemplo 14 que fueron Preparadas. l-lcA- .- -*-_<-. .j_A.t .......
* Se aisló la di sal con HCl en lugar de la sal al 1 :1. Esto ocurrió aún cuando se utilizaron menos de 2 equivalentes de ácido.
Protocolos biológicos y Datos de Prueba in vitro Estudio de KDR El cominio citosólico de la cinasa de la cinasa KDR fue expresado como una proteína de fusión de 6H?s en las células Sf9 de los insectos. La proteína de fusión del dominio de la cinasa KDR fue purificada en una columna quelante de Ni++. Se recubieron noventa y seis placas para ELISA con 5 µg de poli(Glu4: Ty ) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) en 100 µl de regulador HEPES (20 mM de HEPES, pH 7,5, 150 mM de NaCI, 0,02 % de Timerosal) a 4o durante la noche. Antes del uso, la placa fue enjuagada con HEPES, regulador de NaCI y las placas fueron bloqueadas con 1 % de BSA, 0,1 % de Tween 20 en HEPES, regulador de NaCl. Los compuestos de la prueba fueron diluidos en forma serial en 100% de DMSO desde 4 mM hasta 0,12 µM en disoluciones de medio rótulo Estas disoluciones fueron diluidas en forma adicional veinte veces en H20 para obtener soluciones del compuesto en 5% de DMSO. Siguiendo la carga de la placa del estudio con 85 µl de regulador para el estudio (20 mM de HEPES, pH 7,5, 100 mM KCl, 10 mM MgCI2, 3 mM MnCI2, 0,05% de glicerol, 0,005% de Tritón X-100, 1 mM de mercaptoetanol, con o sin 3,3 µM de ATP), 5 µl de los compuestos diluidos se incorporaron al volumen final del estudio de 100 µl. Las concentraciones finales eran de entre 10 µM, y 0,3 nM en 0,25% de DMSO El estudio se inició con la incorporación de 10 µl (30 ng) de dominio de cinasa KDR. El estudio fue incubado con el compuesto de prueba o vehículo solo con una suave agitación a temperatura ambiente durante 60 minutos. Las cavidades fueron enjuagadas y las fosfotirosinas (PY) recibieron por sonda anti-fosfotirosma (PY), clon de mAb 4G10 (Ustate Biotechnology, Lake Placid, NY). Los complejos PY / anti-PY fueron detectados con un conjugado anti-ratón IgG/HRP (Amersham International pie, Buckinganshire, Inglaterra). La fosfotirosina fue cuantificada por incubación con 100 µl de solución de 3, 3', 5, 5' trimetilbencidina (Kirkegaard and Perry, sustrato de peroxidasa de 1 componente TMB Microwell 1 ). El desarrollo del color fue interrumpido por la incorporación de 100 µl de solución que se basa en la detención de HCl (Kirkegaard and Perry, solución de Detención de 1 componente TMB Microwell 1 ) Las densidades ópticas se determinaron por electrofotometría a 450 nm en un lector de una placa de 96 cavidades, SpectraMax 250 (Molecular Devices). Los valores de OD que sirven de antecedente (no ATP en el estudio) fueron restados de los valores de OD y la inhibición porcentual se calculó de acuerdo con la ecuación. % inhibición = (OD (control vehículo) - OD (con compuesto) X 100 OD (control vehículo) - OD (Sin ATP) Los valores de IC50 fueron determinados vía por lo menos un programa de análisis de cuadrados usando la concentración del compuesto versus la inhibición porcentual. Los compuestos que tienen un IC50 < 100 nM en este estudio incluyen aquellos de los ejemplos 1 , 2, 4, 6, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 23, 24, 34, 27, 28, 29, 40, 42, 43, 44, 47, 49, 51 , 52, 53, 54, 56, 57, 59, 60, 62, 63, 65, 66, 68, 69, 70, 71 , 72, 73, 74, 75, 78, 82B, 82C, 82D, 85, 88, 93, 96, 97, 98, 101 , 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111 , y 112. Los compuestos que tienen un IC50 de entre 100 nM y 1.000 nM incluyen aquellos de los ejemplos 3, 5, 7, 21 , 27, 28, 35, 36, 45, 46, 48, 50, 55, 58, 61 , 64, 67, 76, 79, 82 A, 89, 95, 99 y 100. Aquellos que han medido los valores de ICso> a 1 .000 nM incluyen aquellos de los ejemplo 26, 29, 30, 31 , 32, 33, 41 , 77, 80, 81 , y 94. Los números de ejemplo que no se encuentran en esta lista pueden ser asumidos como débilmente activos, con valores de IC50 mayores de 1 µM. Estudio Mecánico Celular - Inhibición de fosforilación de 3T3 KDR Las células NIH3T3 que expresan el receptor de KDR de longitud completa fueron cuptivadas en DMEM (Life Technologies, Inc., Grand Island, NY) suplementadas con 10% de suero de ternero recién nacido, bajo contenido de glucosa, 25 mM /L de piruvato de sodio, clorhidrato de piridoxina y 0,2 mg/ml de G418 (Life Technologies, Inc., Grand Island, NY). Las células se mantuvieron en frascos de yodo T75 recubiertos con colágeno (Becton Dickinson Labware, Bedford, MA) en una atmósfera de C02 húmeda al 5% a 37°C. Quince mil células se colocaron en cada cavidad de una placa de 96 cavidades de yodo recubiertas con colágeno en el medio de cultivo de DMEM. Seis horas después, las células fueron enjuagadas y el medio fue reemplazado por DMEM sin suero. Luego del cultivo durante la noche para dejar reposar las células, el medio fue reemplazado por salina regulada con fosfato de Dulbecco (Life Technologies Inc., Grand Island, NY) con 0, 1 % de albúmina bovina (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Luego de incorporar varias concentraciones (0-300 nM) de los compuestos de prueba a las células en 1 % de la concentración final de DMSO, las células fueron incubadas a temperatura ambiente durante 30 minutos Las células fueron tratadas con VEGF (30 ng/ml) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Luego de la estimulación de VEGF, el regulador fue eliminado y las células fueron usadas mediante la incorporación de 150 µl de regulador de extracción (50 mM Tris, pH 7,8, suplementado con 10% de glicerol. 5.0 mM de BGP, 2 mM de EDTA, 10 mM de NaF, 0,5 mM de NaV04, y 0,3 % de TX-100) a 4°C durante 30 minutos. Para evaluar la fosforilación del receptor, 100 microlitros de cada lisato celular fue incorporado en las cabidades de una placa para ELISA recubierta ^y- previamente con 300 ng de anticuerpo C20 (Santa Cruz Biotechnology, Inc, Santa Cruz, CA). Luego de una incubación de 60 minutos, la placa fue enjuagada y el KDR unido fue sondeado para buscar fosfotirosina usando un clon mAb anti- fosfotirosina 4G10 (Ustate Biotechnology, Lake Placid, NY). La placa fue 5 enjuagada y las cavidades fueron incubadas con un conjugado anti-ratón IgG/HRP (Amersham International pie, Buckinghamshire, Inglaterra) durante 60 minutos. Las cavidades fueron enjuagadas y se cuantificó la fosfotirosina por incorporación de 100 µl por cavidad de 3, 3', 5, 5' tp'metilbencidina (Kirkegaard and Perry, sustrato de peroxidasa de 1 componente TMB Microwell 1 ). El desarrollo del color fue interrumpido por la incorporación de 100 µl de solución 0 que se basa en la detención de HCl (Kirkegaard and Perry, solución de Detención de 1 componente TMB Microwell 1 ). Las densidades ópticas se determinaronn por electrofotometría a 450 nm en un lector de una placa de 96 cavidades, (SpectraMax 250, Molecular Devices). Los valores de OD que sirven de antecedente (no se incorporó VEGF) fueron 5 restados de los valores de OD y la inhibición porcentual se calculó de acuerdo con la ecuación: % inhibición = (OD (control VEGF) - OD (con compuesto de prueba) X 100 OD (control VEGF) - OD (Sin VEGF) Los valores de IC50 fueron determinados vía por lo menos un programa de 0 análisis de cuadrados usando la concentración del compuesto versus la inhibición porcentual. Los compuestos que tienen un IC50 = 20 nM en este estudio incluyen aquellos de los ejemplos 2, 6, 10, 1 1 , 14, 96, 101 , 102, 103, 104, 105 Los compuestos que tienen un IC50 de entre 20 nM y 50 nM incluyen aquellos de los 5 ejemplos 1 , 4, 8, 9, 12, 13, 17, 24, 93, 98. Aquellos que han medido los valores de IC5o a 50 nM incluyen aquellos de los ejemplo 97, 99 y 100. Modelo de Angiogénesis Matriqel® Preparación de Tapones de Matrigel y Fase in vivo: Matrigel® (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA) es un extracto de membrana base de un tumor murino compuesto principalmente de laminina, colágeno IV y proteoglicano de sulfato de heparano. Se suministra como un líquido estéril a 4°C, pero rápidamente forma un gel a 37°C. El Matrigel líquido a 4°C fue mezclado con células de tumor humano SK- MEL2 que fueron transfectadas con plasmido que contiene el gen de VEGF murino con un marcador seleccionable. Las células del tumor fueron cultivadas in vitro bajo selección y las células fueron mecladas con Matrigel líquido frío en una relación de 2 x 106 por cada 0,5 ml. Medio mililitro fue implantado en forma subcutáneo cerca de la linea media abdominal usando una aguja medidora 25. Los compuestos de prueba fueron dosificados como soluciones en Etanol / Cremafor EL / salina (12,5%: 15,5%:75%) a 30, 100 y 300 mg/kg po una vez por día en el día del implante. Los ratones fueron sacrificados 12 días después del implante y los globulillos de Matrigel fueron cosechados para análisis de contenido de hemoglobina Estudio de Hemoglobina: Los globulillos de Matrigel fueron colocados en 4 volúmenes (p/v) de Regulador de Lisis a 4°C (20 mM Tris pH 7,5, 1 mM EGTA, 1 mM EDTA, 1 % de Tritón X-100 [EM Science, Gibbstown, N. J. ] , y se completa con coctail inhibidor de proteasa libre de EDTA [Mannheim, Alemania] , y se realiza la homogeneización a 4°C. Los homogenatos fueron incubados en hielo durante 30 minutos con agitación y centrifugados a 14 k x g durante 30 minutos a 4°C. Los excedentes fueron transferidos a tubos de microfuga congelados y almacenados a 4°C para realizar el estudio de hemoglobina. La hemoglobina del ratón (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) fue suspendida en el agua del autoclave (Bio Whittaker, Inc, Walkersville, MD) a 5 mg/ml. Una curva estándar fue generada a partir de los 500 microgramos /ml t-U*_C --fcA-jiabAjeJl.-. _->-«J ... a«*c4-— . -_* . .. ly . y. ., ^^---..^..i-.. ?. ^_____ ^^Mi , hasta 30 microgramos / ml en Regulador de Lisis (ver anterior). La curva estándar y las muestras de lisato fueron incorporadas en el orden de 5 microlitros/cavidad por duplicado en una placa de poliestireno de 96 cavidades. Usando el Equipo de Hemoglobina en el Plasma de Sigma (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), el substrato de TMB fue reconstituido en 50 mis de solución de ácido acético a temperatura ambiente. Cien microlitros de substrato se incorporaron a cada cavidad, seguido de 100 microlitros /cavidad de Solución de Peróxido de Hidrógeno a temperatura ambiente. La placa fue incubada a temperatura ambiente durante 10 minutos. Las densidades ópticas se determinaronn por electrofotometría a 600 nm en un lector de una placa de 96 cavidades, Sistema de Espectrofotómetro de Microplaca SpectraMax 250, (Molecular Devices). Las lecturas de Regulador de Lisis de referencia fueron restadas de todos las cavidades. El contenido total de hemoglobina en la muestra se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación: Total de hemoglogina = (Volumen de lisato de la muestra) x (Concentración de Hemoglobina) La Hemoglobina total promedio de las muestras de Matrigel sin las células se restó de cada Total de hemoglogina de las Muestras de Matrigel con las células. La inhibición porcentual fue calculada de acuerdo con la siguiente ecuación: % Inhibición = (Droga con Hemoglobina total promedio - Lisatos en el Tumor tratados ) x 100 (Hemoglobina total promedio en lisatos de tumor no tratados) El ejemplo 8 mostró una actividad significativa en este estudio a 100 y 300 mg/kg po sid con > del 60% de inhibición del contenido total de hemoglobina de las muestras de Matrigel de los animales que recibieron la dosis vs. aquellos animales con el control por vehículo. Los otros materiales a modo de ejemplo no fueron sometidos a prueba en este modelo.
Otras realizaciones de la invención serán aparentes para aquellos que tienen experiencia en el arte a partir de una consideración de esta memoria descriptiva o la práctica de la invención que se describe aquí. Se intenta que la memoria descriptiva y los ejemplos se consideren solamente como ejemplos, donde el alcance y el espíritu real de la invención están indicados por las reivindicaciones que la acompañan.
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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiendo así especialmente descrito y determinado la naturaleza de la presente invención y la forma como la misma ha de ser llevada a la práctica, se declara reivindicar como de propiedad y derecho exclusivo. 1 .- Un compuesto que tiene la fórmula estructural generalizada donde R1 y R2 juntos forman el puente que contiene dos grupos funcionales T2 y un grupo funcional T3, dicho puente, junto con el anillo al cual está unido, forman un bicíclico de la estructura donde cada T2 representa en forma independiente N, CH, o CG1 ; y T3 re résela a S, O. CF{4. C(R )2 o [vjR/5; y donde G1 es un sustituyente seleccionado en forma independiente del grupo que consiste en -N(R6)2; - -NR3COR6; halógeno, alquilo, -_t-t^.l- -e. fc-C-^--„í,^. -^»-J--.. - , .. __,_. ,,.___ _., ._ .___ . _., ., . ^_J_;J¿t_.M^____J_J_ ,^^¿__... J^-^^,,.. .J.?.t ? ¡ cicloalquilo; alquenilo inferior, cicloalquenilo inferior; alquilo sustituido por halógeno; alquilo sustituido por amino; alquilo sustituido por N-alquilamino inferior; alquilo sustituido por alquilamino N,N-di-infehor; alquilo sustituido por alcanoilamino N-inferior; alquilo sustituido por hidroxi; alquilo sustituido por ciano; alquilo sustituido por carboxi; alquilo sustituido por alcoxicarbopilo inferior; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo; alquilamino sustituido por halógeno; alquilamino sustituido por amino; alquilamino sustituido por alquilamino N-inferior; alquilamino sustituido por alquilamino N,N-d?-infer?or; alquilamino sustituido por alcanoilamino N-inferior; alquilamino sustituido por hidroxi; alquilamino sustituido por ciano; alquilamino sustituido por carboxi, alquilamino sustituido por alquoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo; -OR6; -SRe -S(0)R6; -S(0)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR6; -COR6; -C02R6; -CON(R6)2; -CH OR3; -N02; -CN, amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclialquilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido: heterociclialquilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido; -OC02R3; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(0)p (heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; S(0)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; -NR3CON(R6)2. R3 es H o alquilo inferior. R6 es seleccionado en forma independiente del grupo que consiste en H; alquilo; cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, alquilo de arilo inferior opcionalmente sustituido, -N(R3)2 de alquilo inferior, -OH de alquilo inferior. R4 es H, halógeno o alquilo inferior, p es O, 1 o 2, X se selecciona del grupo que consiste en O, S, y NR3. Y se selecciona del grupo que consiste en alquileno inferior; -CH.-0, -CH.-S-; -CH2-NH-; -O-; -S-; -NH-; -(CR42)n-S(0)p-(heteroarilo de 5 elementos) -(CR42)n-C(G2)(R 2)-(CR42)s-. donde n y s son cada uno en forma independiente 0 o un entero de 1 - 2, y G2 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -C02R3, -CON(R6)2, y CH2N(R6)2; -O-CHz-; -S(O)-. -S(0)2-; -SCH2-; -S(0)CH2-; -S(0)2CH2-; -CH2S(0)-; y CH2S(0)2-Z representa CR4 o N. G3 es un grupo funcional monovalente o bivalente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo inferior; -NR3COR6; alquilo sustituido por carboxi; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior; -OR6; -SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6, OCOR6; -COR6; -C02R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; - -N02; -CN; arilo opcionalmente sustituido; i?ljLl.& a heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; S(0)p (heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; S(0)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -OCON(R6)2; -NR3C02R6; y -NR3CON(R6)2; puente bivalente de la estructura T2 = T2-T3- donde cada T2 representa en forma independiente N, CH, o CG3 ; y T3 representa S, O, CR4G3', C(R4)2, o NR3; donde G3 representa cualquiera de los grupos funcionales de G3 definidos anteriormente que son monovalentes; y el Terminal T2 del puente está unido a L, y T3 está unido a D, por lo que forman un anillo fusionado de 5 elementos, A y D representan en forma independiente N o CH, B y E representan en forma independiente N o CH, L representa N o CH; con las condiciones de que a) el número total de átomos N en el anillo que contiene A, B, D, E, y L sea 0, 1 , 2, o 3; b) cuando L representa CH y cualquier G3 es un sustituyente monovalente, por lo menos uno de A y D es un átomo N, y c) cuando L representa a CH y un G3 es un puente bivalente de la estructura T2 = T2-T3, entonces A, B, D, y E también son CH. lhj_-t-b L--AA¿áia-ifc ' --|^ t-- i - --.-;.. ^--^. ....... , J es un anillo que se selecciona del grupo que consiste en arilo, piridilo y cicloalquilo q' representa el número de sustituyentes G4 en el anillo J y es 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; y G4 en el anillo J son grupos funcionales monovalentes o bivalentes seleccionados del grupo que consiste en -N(R6)2; -NR3COR6; halógeno, alquilo, cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior, alquilo sustituido por halógeno; alquilo sustituido por amino; alquilo sustituido por N-alquilamino inferior, alquilo sustituido por alquilamino N,N-di-infer¡or; alquilo sustituido por alcanoilamino N-infehor; - alquilo sustituido por hidroxi; alquilo sustituido por ciano; alquilo sustituido por carboxi; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo; - alquilamino sustituido por halógeno; alquilamíno sustituido por amino; alquilamino sustituido por alquilamino N-inferior; t— j— t— - ..— - — A-__ alquilamino sustituido por alquilamino N,N-di-inferior; alquilamino sustituido por alcanoilamino N-inferior; alquilamipo sustituido por hidroxi; alquilamino sustituido por ciano; alquilamino sustituido por carboxi; alquilamino sustituido por alquoxicarbopilo inferior; alquilamino sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo; -OR6, -SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado, -OCOR6; -COR6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN, amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclialquilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido; heterocic alquilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido, -OC02R3; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(0)p (heteroaplo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido, S(0)p (heteroarilalquilo opcionalmepte sustituido); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C0 R6, -NR3CON(R6)2, y los puentes fusionados que forman el anillo unidos a y conectados en forma adyacente a las posiciones del anillo J, dichos puentes tienen las estructuras: donde cada T2 representa en forma independiente N, CH o CG4; T3 representa S, O, CH4G4', C(R4)2, o NR3; donde G4 representa cualquiera de los grupos funcionales definidos anteriormente G4 que son monovalentes; y la unión al anillo J se logra mediante los átomos terminales T2 y T3, donde cada T2 representa en forma independiente N, CH o CG4; G4 representa cualquiera de los grupos funcionales definidos anteriormente G4 que son monovalentes; y siempre que un máximo de dos T2 del átomo puente pueda ser N; y la unión al anillo J se logra mediante los átomos terminales T2; y c) donde cada T4, T5 y T6 representa en forma independiente O, S, CR4G4, C(R4) , o NR3; donde G4 representa cualquiera de los grupos funcionales definidos anteriormente G4 que son monovalentes; y la unión al anillo J se logra mediante los átomos terminales T4 o T5; siempre que: i). cuando un T4 es O, S, o NR3, el otro T4 es CR4G4 o C(R )2; ¡i). un puente que comprende los átomos de T5 y T6, puede contener un máximo de dos heteroátomos O, S, o N; y iii). en un puente que comprende los átomos T5 y T6, cuando un grupo T5 y un grupo T6 son átomos O, o dos grupos T6 son átomos O, dichos átomos O están separados por lo menos por un átomo de carbono, cuando G4 es un grupo alquilo ubicado en el anillo J adyacente a la unión - (CR 2)P-, y X es NR3 cuando R3 es un sustituyente de alquilo, entonces G4 y el sustituyente de alquilo R3 en X pueden estar unidos a un puente de la estructura - (CH2) - donde p' es 2, 3, o 4 , la suma de p y p' sea 2, 3, o 4, lo que da como resultado la formación de un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6, o 7 elementos, con las condiciones adicionales de que: en G\ G2, G3 y G4, cuando dos grupos R3 o R6 son cada uno alquilo y están ubicados en el mismo átomo N, estos pueden estar unidos por una unión, un O, un S, o NR3 para formar un heterociclo que contiene N de 5-7 átomos en el anillo; cuando un anillo de arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido, ese anillo puede llevar hasta 5 sustituyentes que son seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en amino, amino sustituido por mopoalquilo inferior, amino sustituido por di-alquilo inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi infepor halogenado; alquiltio inferior halogenado, alcanoiloxi inferior; -C02R3; -CHO; -C02OR3; -OCON(R6)2; -NR3C0 R6; y - NR3CON(R6)2, nitro, amidino, guanidino, mercapto, sulfo y ciano; y cuando cualquier grupo alquilo está unido a O, S, o N y lleva un sustituyente hidroxilo, entonces dicho sustituyente hidroxilo está separado por lo menos por dos átomos de carbono del O, S, o N al cual el grupo alquilo está unido. 2.- Un compuesto de la reivindicación 1 donde: R1 y R2 juntos forman un puente que contiene dos grupos funcionales T2 y un grupo funcional T3, dicho puente, junto con el anillo al cual está unido, forma un bicíclico de la estructura: jaat-j J * . Je. -.-- . l . ._JL.aci.JJi donde cada T2 representa en forma independiente N, CH o CG1; T3 representa S, O, CH2 o NR3; con la condición de que cuando T3 es O o S, por lo menos un T2 es CH o CG1. 3.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo aceptable a nivel farmacéutico 4.- Un método para el tratamiento de un mamífero que tiene un trastorno caracterizado por procesos de angiogénesis o hiperpermeabilidad anormales, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 que es efectivo para tratar dicho trastorno. 5.- El método de la reivindicación 4, donde dicho trastorno es: crecimiento del tumor; retinopatía, incluyendo la retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retinal; retinopatía de la pre-maduraz, y degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoidea; psoriasis; o un trastorno buloso relacionado con la formación de ampollas subdérmicas, incluyendo penfigoide buloso, eritema multiforme, y dermatitis herpatiformis. 6.- Un compuesto que tiene la fórmula estructural generalizada. donde R1 y R2: i). representan en forma independiente H o alquilo infepor; ii). juntos forman un puente que tiene la estructura: donde la unión se logra vía los átomos terminales de carbono, IÍI) juntos forman un puente de la estructura. donde la unión se logra vía los átomos terminales de carbono, iv) juntos forman un puente de la estructura donde T con uno o dos elementos en el anillo son N y los otros son CH o CG1, y la unión se logra vía los átomos terminales, o v). juntos forman un puente que contiene dos grupos funcionales T2 y un grupo funcional T3, junto con el anillo al cual está unido, forma un bicíchco de la estructura donde cada T representa en forma independiente N, CH, o CG , T3 representa S, O, CR4G1, C(R4)2, o NR3 y donde m es 0 o un entero de 1 - 4, y G1 es un sustituyente que se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: -N(R6)2; -NR3COR6, - halógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo inferior; cicloalquenilo infepor; alquilo sustituido por halógeno; alquilo sustituido por amino; alquilo sustituido por N-alquilamino inferior; alquilo sustituido por alquilamino N,N-di-inferior; alquilo sustituido por alcanoilamino N-infepor; alquilo sustituido por hidroxi; alquilo sustituido por ciano; alquilo sustituido por carboxi; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior, alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo; alquílamino sustituido por halógeno; alquílamino sustituido por amino; alquilamino sustituido por alquilamino N-inferior; alquilamino sustituido por alquilamino N,N-di-inferior; alquilamipo sustituido por alcanoilamino N-ipferior; alquílamino sustituido por hidroxi; alquilamino sustituido por ciano; alquilamino sustituido por carboxi, alquilamino sustituido por alquoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo; -OR6; -SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6, alcoxi infepor halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR6; -COR6; -C02R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN, amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclialquilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente no saturado opciopalmente sustituido, heterociclialquilo parcialmente no saturado opcionalmepte sustituido; -OC02R3; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(0)p (heteroaplo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; S(0)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6, y -NR3CON(R6)2 R3 es H o alquilo inferior. R6 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo; clcloalquilo, arilo opcionalmente sustituido; alquilo infepor de aplo opcionalmente sustituido; -N(R3)2 de alquilo inferior, y OH de alquilo inferior. R4 es H, halógeno, o alquilo inferior; p es O, 1 , o 2; X se selecciona del grupo que consiste en O, S, y NR3; Y se selecciona del grupo que consiste en alquileno inferior; -CH2-0; -CH2-NH-; -0-; -S-; -NH-; -(CR42)n-S(0)p-(heteroaplo de 5 elementos) -(CR 2)n-C(G2)(R42)-(CR42)s-. donde n y s son cada uno en forma independiente 0 o un entero de 1 - 2, y G2 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -C02R3, -CON(R6)2, y -CH2N(R6)2; -0-CH2-; -S(O)-; -S(0)2-; -SCH2-; -S(0)CH_-; -S(0)2CH2-; -CH?-S(O)-; y CH2S(0)2- Z representa CR4. q, que es 1 o 2. 10 G3 es un grupo funcionale monovalente o bivalente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo inferior; -NR3COR6; alquilo sustituido por carboxi; 15 alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior; -OR6; -SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6; 20 -OCOR6; -COR6; -C02R6; -CON(R6) 2, 3 25 - -CH2ORJ, -N02; -CN; - arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opciopalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmepte sustituido; S(0)p (heteroaplo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; S(0)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -OCON(R6)2; -NR3C02R6; y -NR3CON(R6)2; y puente bivalente de la estructura T2 = T2-T3- donde cada T2 representa en forma independiente N, CH, o CG3 ; y T3 representa S, O, CR4G3', C(R4)2, o NR3; donde G3 representa cualquiera de los grupos funcionales de G3 definidos anteriormente que son monovalentes; y el Terminal T2 del puente está unido a L, y T3 está unido a D, por lo que forman un anillo fusionado de 5 elementos. A y D representan en forma independiente N o CH; B y E representan en forma independiente N o CH; L es N o CH; con la condición de que el anillo de fenilo resultante lleva coo sustituyente Q3 dicho puente bivalente de la estructura T2 = T2-T3. J es un anillo que se selecciona del grupo que consiste en arilo, piridilo y Í_É&É,, cicloalquilo. q' representa el número de sustituyentes G4 en el anillo J y es 0, 1 , 2, 3, 4, o 5. G4 es un grupo funcional monovalente o bivalente seleccionado del grupo que consiste en: -N(R6)2; -NR3COR6; halógeno, alquilo, cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior; alquilo sustituido por halógeno, alquilo sustituido por amino; alquilo sustituido por N-alquilamino inferior, alquilo sustituido por alquilamino N,N-di-¡nferior; alquilo sustituido por alcapoilamino N-inferior; alquilo sustituido por hidroxi; alquilo sustituido por ciano, alquilo sustituido por carboxi; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fepilo; alquilamino sustituido por halógeno, alquilamino sustituido por amino; alquilamino sustituido por alquilamipo N-inferior; - alquilamino sustituido por alquilamipo N,N-di-inferior; alquilamino sustituido por alcanoilamino N-inferior; alquilamino sustituido por hidroxi; alquilamipo sustituido por ciano; alquilamino sustituido por carboxi; alquilamino sustituido por alquoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo; -OR6; -SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR6; -COR6; -C02R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN, amidino; guanidino; suífo; -B(OH)2; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opciopalmepte sustituido; - heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclialquilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido; ^Ma-— ., J. JL— . t—c— a ?t?.?y heterociclialquilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido, -OC02R3; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmepte sustituido; -S(0)p (heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmepte sustituido, S(0)p (heteroarilalquilo opciopalmente sustituido); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; -NR3CON(R6)2, y los puentes fusionados que forman el anillo unidos a y conectados en forma adyacente a las posiciones del anillo J, dichos puentes tienen las estructuras. a) T3 "' donde cada T representa en forma independiente N, CH o CG4 ; T3 representa S, O, CH4G4', C(R4)2, o NR3; donde G4 representa cualquiera de los grupos funcionales definidos anteriormente G4 que son monovalentes; y la unión al anillo J se logra mediante los átomos terminales T2 y T3; b) - I . donde cada T2 representa en forma independiente N, CH o CG4 ; donde G4 representa cualquiera de los grupos funcionales definidos anteriormente G4 que son monovalentes; siempre que un máximo de dos T2 del átomo puente pueda ser N; y la unión al anillo J se logra mediante los átomos terminales T2; y c) donde cada T4, T5 y T6 representa en forma independiente O, S, CR G4, C(R ) , o NR3; donde G4 representa cualquiera de los grupos funcionales definidos anteriormente G4 que son monovalentes; y la unión al anillo J se logra mediante los átomos terminales T4 o T5; siempre que i), cuando un T4 es O, S, o NR3, el otro T4 es CR4G4 o C(R4)2; ii). un puente que comprende los átomos de T5 y T6, puede contener un máximo de dos heteroátomos O, S, o N; y ?ii).en un puente que comprende los átomos T5 y T6, cuando un grupo T5 y un grupo T6 son átomos O, o dos grupos T6 son átomos O, dichos átomos O están separados por lo menos por un átomo de carbono donde G4 es un grupo alquilo ubicado en el anillo J adyacente a la unión -(CR 2)P-, y X es NR3 cuando R3 es un sustituyepte de alquilo, entonces G4 y el sustituyente de alquilo R3 en X pueden estar unidos a un puente de la estructura -(CH2) - donde p' es 2, 3, o 4 , la suma de p y p' sea 2, 3, o 4, lo que da como resultado la formación de un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6, o 7 elementos, y con las condiciones adicionales son que: en G1 , G2, G3 y G4, cuando dos grupos R3 o R6 son cada uno alquilo y están ubicados en el mismo átomo N, estos pueden estar unidos por una unión, un O, un S, o NR3 para formar un heterociclo que contiene N de 5-7 átomos en el anillo; y cuando un anillo de arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido, ese anillo puede llevar hasta 5 sustituyentes que son seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en amino, amino sustituido por monoalquilo inferior, amipo sustituido por di-alquilo inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado, 10 alcanoiloxi inferior; -C02R3; -CHO; -C02OR3; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; y - NR3CON(R6)2, nitro, amidino, guanidino, mercapto, sulfo y ciano; y cuando cualquier grupo alquilo está unido a O, S, o N y lleva un sustituyepte hidroxilo, entonces dicho sustituyente hidroxilo está separado por lo menos por dos átomos de carbono del O, S, o N al cual el grupo alquilo está 15 unido. 7 '.- Un compuesto de la reivindicación 6 donde en el anillo que comprende A, B, D, E y L y un puente bivalente de la estructura T2 = T2-T3, el terminal T2 representa N y la unidad T3 de dicho puente representa S, O, CR 2, o NR3. 8.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la 20 reivindicación 6 y un vehículo aceptable a nivel farmacéutico. 9.- Un método para el tratamiento de un mamífero que tiene un trastorno caracterizado por procesos de angiogénesis o hiperpermeabilidad anormales, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto 25 de la reivindicación 6 que es efectivo para tratar dicho trastorno. 10.- El método de la reivindicación 9, donde dicho trastorno es: crecimiento del tumor; retinopatía, incluyendo la retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retinal; retipopatía de la pre-maduraz, y degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoidea; psoriasis; o un trastorno buloso relacionado con la formación de ampollas subdérmicas, incluyendo penfigoide buloso, eritema multiforme, y dermatitis herpatiformis. 1 1 .- Un compuesto que tiene la fórmula generalizada: donde R1 y R2: i). representan en forma independiente H o alquilo inferior; ii). juntos forman un puente que tiene la estructura: : , , donde la unión se logra vía los átomos terminales de carbono; iii). juntos forman un puente de la estructura: & - ^G1 ) ,,, donde la unión se logra vía los átomos terminales de carbono; ¡v). juntos forman un puente de la estructura. donde T1 con uno o dos elementos en el anillo son N y los otros son CH o CG1, y la unión se logra vía los átomos terminales; o JhUiMMt... - ^->— ^_ -, _ __ . ^-..^ , , J_. „ — ,j..jM______.^,t,t__, A_ 1 ^jj v). juntos forman un puente que contiene dos grupos funcionales T2 y un grupo funcional T3, junto con el anillo al cual está unido, forma un bicíciico de la estructura donde cada T2 representa en forma independiente N, CH, o CG1 ; T3 representa S, O, CR4G1, C(R ) , o NR3 y donde m es 0 o un entero de 1 - 4; y G1 es un sustituyente que se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: -N(R6)2; -NR3COR6; halógeno, alquilo, cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior; alquilo sustituido por halógeno; alquilo sustituido por amino, alquilo sustituido por N-alquilamino inferior, alquilo sustituido por alquilamino N,N-d¡-¡nferior; alquilo sustituido por alcanoilamino N-inferior; - alquilo sustituido por hidroxi; alquilo sustituido por ciano; alquilo sustituido por carboxi; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo; alquilamino sustituido por halógeno; alquilamino sustituido por amino, alquilamino sustituido por alquilamipo N-inferior; alquilamino sustituido por alquilamino N,N-d¡-¡nferior; alquilamino sustituido por alcanoilamipo N-infepor; alquilamino sustituido por hidroxi; alquilamino sustituido por ciano; alquilamino sustituido por carboxi; alquilamino sustituido por alquoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo; -OR6; -SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR6; -COR6; -C02R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN, amidino; guanidino; sulfo, -B(OH)2; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclialquilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido; heterociclialquilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido; -OC02R3; heteroarilalquilo opciopalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(0)p (heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroaplalquiloxi opcionalmente sustituido, S(0)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R6)2, -NR3C02R6; y -NR3CON(R6)2 R3 es H o alquilo inferior. R6 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo; cicloalquilo; - arilo opciopalmente sustituido; alquilo inferior de arilo opcionalmente sustituido; -N(R3)2 de alquilo inferior, y OH de alquilo inferior. R4 es H, halógeno, o alquilo inferior; p es O, 1 , o 2; X se selecciona del grupo que consiste en O, S, y NR3; Y se selecciona del grupo que consiste en alquíleno inferior; -CH2-0; -CHz-S-; -CH2-NH-; -0-; -S-; -NH-; -(CR42)n-S(0)p-(heteroarilo de 5 elementos) -(CR 2)n-C(G2)(R42)-(CR42)s-. donde n y s son cada uno en forma independiente 0 o un entero de 1 - 2 El sustituyente G2 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -CO2R3, - CON(R6)2, y -CH2N(R6)2, y -O-CH2-; -S(O)-; -S(0)2; -SCH2-; -S(0)CH2-, -S(0)2CH2-, - . -CH2S(0)-; - -CH2S(0)2, Z representa CR4 o N. G3 es un grupo funcional monovalente o bivalente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo inferior; -NR3COR6; alquilo sustituido por carboxi; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior; -OR6; -SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6; OCOR6; -COR6; -C02R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; S(0)p (heteroarilo opcionalmente sustituido), - heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; S(0)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -OCON(R6)2; fc_L<ÍjfajM»--c--?---..-. *----...-__. --.j,.. ___.__.__ _._,._, - a _._,-_.,..^__.^.-...jcí-^.«.--..- --.. .—.-*. jtt_. ... ..a,^-. _»___.í t -NR3C02R6; -NR3CON(R6)2; y puente bivalente de la estructura T2 = T2-T3- donde cada T2 representa en forma independiente N, CH, o CG3; y T3 representa S, O, CR G3', C(R4)2, o NR3; donde G3 representa cualquiera de los grupos funcionales de G3 definidos anteriormente que son monovalentes; y el Terminal T2 del puente está unido a L, y T3 está unido a D, por lo que forman un anillo fusionado de 5 elementos. A y D representan en forma independiente CH; B y E representan en forma independiente CH; L representa N o CH; con las condiciones de que a), el número total de átomos N en el anillo que contiene A, B, D, E, y L sea 0, 1 , 2, o 3; y b). cuando L representa CH y cualquier G3 es un sustituyente monovalente, por lo menos uno de A y D es un átomo N; y c). cuando L representa a CH y un G3 es un puente bivalente de la estructura T2 = T2-T3, entonces A, B, D, y E también son CH. J es un anillo que se selecciona del grupo que consiste en arilo, piridilo y cicloalquilo. q' representa el número de sustituyentes G4 en el anillo J y es 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; y G4 es un grupo funcional monovalente o bivalente seleccionado del grupo que consiste en: -N(R6)2; -NR3COR6; halógeno, alquilo, cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior; alquilo sustituido por halógeno; alquilo sustituido por amino; alquilo sustituido por N-alquilamino inferior, alquilo sustituido por alquilamino N,N-di-inferior; alquilo sustituido por alcanoilamino N-infenor, alquilo sustituido por hidroxi; alquilo sustituido por ciano; alquilo sustituido por carboxi; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo, alquilamino sustituido por halógeno; alquilamino sustituido por amino; alquilamino sustituido por alquilamino N-inferior; alquilamino sustituido por alquilamino N,N-d¡-¡nferior; alquilamino sustituido por alcanoilamino N-inferior; alquilamino sustituido por hidroxi; alquilamino sustituido por ciano; - alquilamino sustituido por carboxi; alquilamino sustituido por alquoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo; Í¿?.íá.ií¿¿Í.-?.,A*£y.tr ,.. i. ¡ -OR6; -SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6; alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogepado; -OCOR6; -COR6; -C02R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN, amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opciopalmente sustituido; heterociclialquilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido, heterociclialquilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido; -OC02R3; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(0)p (heteroarilo opcionalmente sustituido); $¿ heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido, S(0)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; -NR3CON(R6)2, y los puentes fusionados que forman el anillo unidos a y conectados en forma adyacente a las posiciones del anillo J, dichos puentes tienen las estructuras: donde cada 1¿ representa en forma independiente N, CH o CG4'; T3 representa S, O, CH4G4', C(R4)2, o NR3; donde G4 representa cualquiera de los grupos funcionales definidos anteriormente G4 que son monovalentes; y la unión al anillo J se logra mediante los átomos terminales T2 y T3; donde cada T2 representa en forma independiente N, CH o CG4 ; donde G4 representa cualquiera de los grupos funcionales definidos anteriormente G4 que son monovalentes; con la condición de que un máximo de dos T2 del átomo puente pueda ser N, y la unión al anillo J se logra mediante ios átomos terminales T2, y donde cada T4, T5 y T6 representa en forma independiente O, S, CR4G4, C(R )2, o NR3; donde G4 representa cualquiera de los grupos funcionales definidos anteriormente G4 que son monovalentes; y la unión al anillo J se logra mediante los átomos terminales T4 o T5; siempre que i). cuando un T4 es O, S, o NR3, el otro T4 es CR G4 o C(R4)2; ¡i). un puente que comprende los átomos de T5 y T6, puede contener un máximo de dos heteroátomos O, S, o N; y ¡ii). en un puente que comprende los átomos T5 y T6, cuando un grupo T5 y un grupo T6 son átomos O, o dos grupos T6 son átomos- O, dichos átomos O están separados por lo menos por un átomo de carbono cuando G4 es un grupo alquilo ubicado en el anillo J adyacente a la unión - (CR42)P-, y X es NR3 cuando R3 es un sustituyente de alquilo, entonces G4 y el sustituyente de alquilo R3 en X pueden estar unidos a un puente de la estructura - (CH2)P- donde p' es 2, 3, o 4 , la suma de p y p' sea 2, 3, o 4, lo que da como resultado la formación de un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6, o 7 elementos y con las condiciones adicionales son que. en G1, G2, G3 y G4, cuando dos grupos R3 o R6 son cada uno alquilo y están ubicados en el mismo átomo N, estos pueden estar unidos por una unión, un O, un S, o NR3 para formar un heterociclo que contiene N de 5-7 átomos en el anillo; cuando un anillo de arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido, ese anillo puede llevar hasta 5 sustituyentes que son seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en amino, amino sustituido por monoalquilo inferior, amino sustituido por di-alquilo inferior, alcanoilamino inferior. halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado, alcanoiloxi inferior; -C02R3; -CHO; -C02OR3; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; y - NR3CON(R6)2, nitro, amidino, guanidino, mercapto, sulfo y ciano; y cuando cualquier grupo alquilo está unido a O, S, o N y lleva un sustituyente hidroxilo, entonces dicho sustituyente hidroxilo está separado por lo menos por dos átomos de carbono del O, S, o N al cual el grupo alquilo está unido. 12.- Un compuesto de la reivindicación 1 1 donde R4 es H. 13.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 1 y un vehículo aceptable a nivel farmacéutico. 14.- Un método para el tratamiento de un mamífero que tiene un trastorno caracterizado por procesos de angiogénesis o hiperpermeabilidad anormales, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 1 que es efectivo para tratar dicho trastorno. 15.- El método de la reivindicación 14, donde dicho trastorno es" crecimiento del tumor; retinopatía, incluyendo la retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retinal, retinopatía de la pre-maduraz, y degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoidea; psoriasis; o un trastorno buloso relacionado con la formación de ampollas subdérmicas, incluyendo penfigoide buloso, eritema multiforme, y dermatitis herpatiformis. 16.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los ejemplos. 1 , 2, 4, 6, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 23, 24, 34, 27, 28, 29, 40, 42, 43, 44, 47, 49, 51 , 52, 53, 54, 56, 57, 59, 60, 62, 63, 65, 66, 68, 69, 70, 71 , 72, 73, 7.4, 75, 78, 82B, 82C, 82D, 85, 88, 93, 96, 97, 98, 101 , 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 1 10, 1 1 1 , y 1 12. p. p. de: BAYER CORPORATION
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