BR0014382B1 - Piridinas e piridazinas substituídas com atividade de inibição de angiogênese bem como composições farmacêuticas compreendendo os mesmos - Google Patents

Piridinas e piridazinas substituídas com atividade de inibição de angiogênese bem como composições farmacêuticas compreendendo os mesmos Download PDF

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIRIDINAS E PIRIDAZINAS SUBSTITUÍDAS COM ATIVIDADE DE INIBIÇÃO DE ANGi- OGÊNESE BEM COMO COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPRE- ENDENDO OS MESMOS". CAMPO: Este pedido refere-se a produtos farmacêuticos heterociclicos de molécula pequena, e mais particularmente, a piridinas e piridazinas substitu- ídas tendo atividade de inibição de angiogènese. ANTECEDENTES: A vasculogênese envolve a formação de novo de vasos sanguí- neos a partir de precursores de célula endotelial ou angíoblastos. As primei- ras estruturas vasculares no embrião são formadas através de vasculogêne- se. A angiogènese envolve o desenvolvimento de capilares a partir de vasos sanguíneos existentes, e ela é o principal mecanismo através do qual os ór- gãos, tal como o cérebro e os rins são vascularizados. Embora a vasculogê- nese seja restrita ao desenvolvimento embriônico, a angiogènese pode a- contecer no adulto, por exemplo durante a gravidez, o ciclo feminino ou cica- trização de ferida.
Um regulador principal de angiogènese e vasculogênese em ambos desenvolvimento embriônico e algumas doenças dependentes da angiogènese è o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF; também chamado fator de permeabilidade vascular, VPF). VEGF representa uma família de isoformas mitógenas resultantes de união de mRNA alternativo e que existe em formas homodiméricas. O receptor VEGF KDR é altamente especifico para células endoteliais vasculares (para revisões vide, Farrara e outros Endocr. Rev. 1992, 13, 18: Neufield e outros FASEB J. 1999, 13, 9). A expressão de VEGF è induzida por hipoxia (Shweiki e outros Nature 1992, 359, 843), bem como uma variedade de citocinas e fatores de crescimento, tal como interleucina-1, interleucina-6, fator de crescimento e- pidérmico e fator-α e -f! de fator de transformação.
Verificou-se até agora que VEGF e os membros da família do VEGF se ligam a uma ou mais de três tirosina cinases receptoras de trans- membrana (Mustonen e outros J. Cell Biol., 1995, 129, 895), receptor-1 de VEGF (também conhecido como flt-1 (cinase-1 tirosina do tipo fms); VEGFR- 2 (também conhecido como receptor contendo domínio de inserção de cina- se (KDR), o análogo de murino de KDR sendo conhecido como cinase-1 de fígado fetal (flk-1)); e VEGFR-3 (também conhecido como flt-4). KDR e flt-1 mostraram ter propriedades de tradução de sinal diferentes (Waltenberger e outros J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park e outros Oncogene 1995, 10, 135). Desse modo, KDR sofre fosforilação de tirosina dependente de ligante forte em células intactas, enquanto que flt-1 mostra uma resposta mais fraca.
Deste modo, a ligação a KDR é uma exigência crítica para a indução do es- pectro completo de respostas biológicas mediadas por VEGF.
In vivo, VEGF mostra um papel principal na vasculogênese, e induz angiogênese e permeabilização dos vasos sangüíneos. A expressão desregulada de VEGF contribui para o desenvolvimento de várias doenças que são caracterizadas por processos de angiogênese e/ou hiperpermeabili- dade anormais. A regulagem da cascata de tradução de sinal mediada por VEGF vai desse modo prover um modo útil para o controle de processos de angiogênese e/ou de hiperpermeabilidade anormais. A angiogênese é considerada como um pré-requisito absoluto para o crescimento de tumores além de 1-2 mm. Oxigênio e nutrientes po- dem ser fornecidos às células em tumores menores do que este limite atra- vés de difusão. No entanto, cada tumor é dependente de angiogênese para crescimento continuado após ele ter atingido um certo tamanho. As células tumorigênicas dentro de regiões hipóxicas de tumores respondem estimu- lando a produção de VEGF, que inicia a ativação de células endoteliais qui- escentes para estimular a formação de novo vaso sangüíneo. (Shweiki e outros Proc. Nat'l. Acad. Sei., 1995, 92, 768). Em adição, a produção de VEGF em regiões de tumor onde não há nenhuma angiogênese pode acon- tecer através do curso de tradução de sinal ras (Grugel e outros J. Biol.
Chem., 1995, 270, 25915; Rak e outros Câncer Res. 1995, 55, 4575). Estu- dos de hibridização in situ mostraram que mRNA de VEGF é fortemente su- per-regulado em uma ampla variedade de tumores humanos, incluindo pul- mão (Mattern e outros Br. J. Câncer 1996, 73, 931), tireóide (Viglietto e ou- tros Oncogene 1995,11,1569), mama (Brown e outros Human Pathol. 1995, 26, 86), trato gastrointestinal (Brown e outros Câncer Res. 1993, 53, A727\ Suzuki e outros Câncer Res. 1996, 56, 3004), rim e bexiga (Brown e outros Am. J. Pathol. 1993, 1431, 1255), ovário (Olson e outros Câncer Res. 1994, 54, 1255), e cervical (Guidi e outros J. Nat'l Câncer Inst. 1995, 87, 12137) carcinomas, bem como angiosarcoma (Hashimoto e outros Lab. Invest. 1995, 73, 859) e vários tumores intracranianos (Plate e outros Nature 1992, 359, 845; Phillips e outros Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman e outros J.
Clin. Invest., 1993, 91, 153). Anticorpos monoclonais de neutralização para KDR mostraram ser eficazes no bloqueio de angiogênese de tumor (Kim e outros Nature 1993, 362, 841; Rockwell e outros Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315). A superexpressão de VEGF, por exemplo, sob condições de hi- poxia extrema, pode levar à angiogênese intraocular, resultando em hiper- proliferação dos vasos sangüíneos, levando eventualmente à cegueira. Tal cascata de eventos foi observada para várias retinopatias, incluindo retino- patia diabética, oclusão de veia retinal isquêmica, retinopatia de pré- maiuridade (Aiello e outros New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer e ou- tros Lab. Invest. 1995, 72, 638), e degeneração macular ligada à idade (AMD; ver, Lopez e outros Invest. Opththalmol. Vis. Sei. 1996, 37,855).
Em artrite reumatóide (RA), o crescimento de pano vascular pode ser mediado pela produção de fatores angiogênicos. Os níveis de VEGF imunorreativo sao altos no fluido sinoviál de pacientes com RA, embo- ra os níveis de VEGF fossem baixos no fluido sinoviál de pacientes com ou- tras formas de artrite de doença de junta degenerativa (Koch e outros J. Im- munol. 1994, 152, 4149). O inibidor de angiogênese AGM-170 mostrou pre- venir a neovascularização da junta no modelo de artrite de colágeno do rato (Peacock e outros J. Exper. Med. 1992,175,1135). A expressão de VEGF maior também foi mostrada em pele pso- riática, bem como distúrbios bolhosos associados à formação de bolha su- bepidermal, tal como penfigóide bolhosa, eritema multiforme e dermatite herpetiformes (Brown e outros J. Invest. Dermatol. 1995,104,744).
Devido ao fato da tradução de sinal de KDR levar à inibição de angiogênese e permeabilização mediadas por VEGF, os inibidores de KDR serão úteis no tratamento de doenças caracterizadas por processos de angi- ogênese e/ou hiperpermeabilidade anormais, incluindo as doenças listadas acima.
Exemplos de ftalazinas e outras piridazinas fundidas que são similares em estrutura àquelas do presente pedido são descritos nas paten- tes ou pedidos de patente que seguem: WO 9835958 (Novartis), US 5.849.741, US 3.753.988, US 3.478.028 e JP 03106875. Outras referências de literatura para ftalazinas são El-Feky, S.A., Bayoumy, B.E., e Abd El- Sami, Z.K., Egypt. J. Chem. (1991), Data do Volume 1990, 33(2), 189-197;
Duhault, J., Gonnard, P., e Fenard, S., Bull. Soc. Chim. BioL, (1967), 49 (2), 177-190; e Holava, H.M. e Jr, Partyka, R.A., J. Med. Chem., (1969), 12, 555- 556. Os compostos da presente invenção são diferentes daqueles descritos em cada uma das referências acima, e apenas o pedido da Novartis descre- ve tais compostos como inibidores de angiogênese.
Conforme acima explicado, os compostos que inibem a angio- gênese têm aplicabilidade no tratamento de uma variedade de condições médicas, e são desse modo desejáveis. Tais materiais são o objeto do pre- sente pedido.
SUMÁRIO
Em seu mais amplo aspecto, a presente invenção refere-se à soma de três conjuntos de compostos químicos, ou seus sais ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, com cada conjunto se sobrepondo ao outro em escopo. A fórmula estrutural generalizada dos compostos em cada um dos três conjuntos de compostos é a mesma, mas deve-se notar que as de- finições de vários grupos compreendendo a estrutura geral em cada con- junto diferem um pouco. Desse modo, os conjuntos definidos de compostos químicos diferem um do outro, mas se sobrepõem em seus escopos. O primeiro conjunto de compostos tem a fórmula estrutural gene- ralizada onde R1 e R2 juntos formam uma ponte contendo duas porções T2 e uma por- ção T3, a dita ponte, tomada junto com o anel ao qual ela está li- gada, formando um bicíclico de estrutura onde cada T2 representa independentemente N, CH, ou CG1; T3 representa S, O, CR4G1, C(R4)2, ou NR3.
Nas estruturas acima, G1 é um substituinte independentemente sele- cionado do grupo consistindo em: -Ν^®)2 ; -NR3COR6; halogênio; al- quila; cicloalquila; alquenila inferior; cicloalquenila inferior; alquila substi- tuída com halogênio; alquila substituída com amino; alquila substituída com N-alquilamino inferior; alquila substituída com Ν,Ν-dialquilamino in- ferior; alquila substituída com N-alcanoilamino inferior; alquila substituí- da com hidróxi; alquila substituída com ciano; alquila substituída com carbóxi; alquila substituída com alcoxicarbonila inferior; alquila substitu- ída com fenil alcoxicarbonila inferior; alquilamino substituído com halo- gênio; alquilamino substituído com amino; alquilamino substituído com N-alquilamino inferior; alquil amino substituído mm Ν,Ν-dialquilamino inferior; alquilamino substituído com N-alcanoilamino inferior; alquilami- no substituído com hidróxi; alquilamino substituído com ciano; alquila- mino substituído com carbóxi; alquilamino substituído com alcoxicar- bonila inferior; alquilamino substituído com fenil alcoxicarbonila inferi- or; -OR6; -SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6; alcóxi inferior halogenado; alquil- tio inferior halogenado; alquilsulfonila inferior halogenada; -OCOR6; COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; arila opcionalmente substituída; heteroarila opcionalmente substi- tuída; heterociclila saturada opcionalmente substituída; heterociclilalquila saturada opcionalmente substituída; heterociclila insaturada parcialmente opcionalmente substituída; heterociclilalquila insaturada parcialmente opcio- nalmente substituída; -0C02R3; heteroarilalquila opcionalmente substituída; heteroarilóxi opcionalmente substituído; -S(0)p(heteroarila opcionalmente substituída); heteroarilalquilóxi opcionalmente substituído; -S(0)p(hetero- arilalquila opcionalmente substituída); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6 ; e -NR3CON(R6)2. O grupo R3 é H ou alquila inferior. R6 é independentemente sele- cionado do grupo consistindo em H; alquila; cicloalquila; arila opcionalmente substituída; aril alquila inferior opcionalmente substituída, alquila-N(R3)2 infe- rior, e alquila-OH inferior.
Na fórmula estrutural generalizada (I), R4 é H, halogênio ou al- quila inferior. O p subescrito é 0,1 ou 2; e X é selecionado do grupo consis- tindo em O, S e NR3. A porção de ligação Y é selecionada do grupo consistindo em alquileno inferior; -CH2-0-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -O-; -S-; -NH-; -0-CH2-; - S(O)-; -S(0)2-; -SCH2-; -S(0)CH2-; -S(0)2CH2-; -CH2S(0)-; -CH2S(0)2; - (CR42)n-S(0)p-(heteroarila de 5 membros)-(CR42)s-; e -(CR42)n-C(G2)(R4)- (CR42)s- . Nos dois últimos grupos de ligação Y, n e s são cada um indepen- dentemente 0 ou um número inteiro de 1 - 2. O substituinte G2 é selecionado do grupo consistindo em -CN, -C02R3, -CON(R6)2, e -CH2N(R6)2. Z representa CR4 ou N.
Com relação ao anel contendo A, B, D, E e L, 0 número de substituintes G3 possíveis no anel é indicado pelo q subescrito, que é 0,1 ou 2.
As porções substituintes G3 são porções monovalentes ou biva- lentes selecionadas do grupo consistindo em: alquila inferior; -NR3COR6; alquila substituída com carbóxi; alquila substituída com alcoxicarbonila infe- rior; -OR6; -SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6; -OCOR6; -COR6; -C02R6; -CH2OR3; -CON(R6)2; -S(0)2N(R6)2; -N02; -CN; arila opcionalmente substituída; hete- roarila opcionalmente substituída; heterociclila saturada opcionalmente substituída; heterociclila insaturada parcialmente opcionalmente substituída; heteroarilalquila opcionalmente substituída; heteroarilóxi opcionalmente substituído; -S(0)p(heteroarila opcionalmente substituída); heteroarilalquilóxi opcionalmente substituído; -S(0)p(heteroarilalquila opcionalmente substituí- da); -OCON(R6)2; -NR3C02R6; -NR3CON(R6)2; e ponte bivalente de estrutu- ra T2=T2-T3. Nesta ponte bivalente, cada T2 representa independentemente N, CH, ou CG3; e T3 representa S, O, CR4G3, C(R4)2, ou NR3. G3 representa qualquer uma das porções G3 acima definidas que são monovalentes; e o terminal T2 da ponte é ligado a L, e T3 é ligado a D, desse modo formando um anel fundido de 5 membros.
No anel mostrado à esquerda na fórmula estrutural generalizada (I), A e D representam independentemente N ou CH; B e E representam in- dependentemente N ou CH; e L representa N ou CH; contanto que a) o nú- mero total de átomos N no anel contendo A, B, D, E e L seja 0,1, 2 ou 3; b) quando L representar CH e q = O ou aqualuqer G3 for um substituinte mono- valente, pelo menos um de A e D seja um átomo de N; e c) quando L repre- sentar CH e G3 for uma ponte bivalente de estrutura T2=T2-T3, então A, B, D e E sejam também CH. J é um anel selecionado do grupo consistindo em arila; piridila; e cicloalquila. O q' subescrito representa o número de substituintes G4 no anel JeéO, 1,2, 3,4, ou5.
Os substituintes G4 possíveis no anel J são porções monova- lentes ou bivalentes selecionadas do grupo consistindo em: -N(R6)2; -NR3COR6; halogênio; alquila; cicloalquila; alquenila inferior; cicloalquenila inferior; alquila substituída com halogênio; alquila substituída com amino; alquila substituída com N-alquilamino inferior; alquila substituída com N,N- dialquilamino inferior; alquila substituída com N-alcanoilamino inferior; alquila substituída com hidróxi; alquila substituída com ciano; alquila substituída com carbóxi; alquila substituída com alcoxicarbonila inferior; alquila substi- tuída com fenil alcoxicarbonila inferior; alquilamino substituído com halogê- nio; alquilamino substituído com amino; aiquilamino substituído com N- dialquilamino inferior; alquil amino substituído com Ν,Ν-alquilamino inferior; alquilamino substituído com N-alcanoilamino inferior; alquilamino substituído com hidróxi; alquilamino substituído com ciano; alquilamino substituído com carbóxi; alquilamino substituído com alcoxicarbonila inferior; alquilamino substituído com fenil alcoxicarbonila inferior; -OR6; -SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6; alcóxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonila inferior halogenada; -OCOR6; -COR6; -C02R6; -CON(R6)2 ; -CH2OR3; -N02 ; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; arila opcionalmente substituída; heteroa- rila opcionalmente substituída; heterociclila saturada opcionalmente substi- tuída; heterocíclila insaturada parcialmente opcionalmente substituída; -0C02R3; heteroarilalquila opcionalmente substituída; heteroarílóxi opcio- nalmente substituído; -S(0)p(heteroarila opcionalmente substituída); heteroa- rilalquilóxi opcionalmente substituído; -S(0)p(heteroarilalquila opcionalmente substituída); -CHO; -OCON(R6)2 ; -NR3C02R6; e -NR3CON(R6)2; e ponte bivalentes de formação de anel fundido ligadas a e ligando posições adja- centes do anel J, as ditas pontes tendo as estruturas: a) onde cada T2 representa independentemente N, CH, ou CG4’; T3 representa S, O, CR4G4, C(R4)2, ou NR3; G4' representa qual- quer uma das porções G4 acima definidas que são monovalen- tes; e ligação ao anel J é conseguida através dos átomos termi- nais T2 e T3; b) onde cada T2 representa independentemente N, CH, ou CG4’; G4’ representa qualquer uma das porções acima definidas G4 que são monovalentes; contanto que um máximo de dois átomos de ponte T2 possam ser N; e a ligação ao anel J é conseguida atra- vés dos átomos terminais T2; e c) onde cada T4, T5, e T6 representa independentemente O, S, CR4G4, C(R4)2, ou NR3; G4' representa qualquer uma das por- ções G4 acima definidas que são monovalentes; e a ligação ao anel J é conseguida através dos átomos terminais T4 ou T5; contando que: i) quando um de T4 for O, S, ou NR3, o outro T4 seja CR4G4’ ou C(R4)2; ii) uma ponte compreendendo os átomos T5 e T6 pode conter um máximo de dois heteroátomos O, S, ou N; e iii) em uma ponte compreendendo átomos T5 e T6, quando um grupo T5 e um grupo T6 forem átomos de O, ou dois grupos T6 forem átomos de O, os ditos átomos de O são separa- dos por pelo menos um átomo de carbono.
Quando G4 é um grupo alquila localizado no anel J adjacente à ligação -(CR42)P-, e X for NR3 onde R3 é um substituinte alquila, então G4 e o substituinte alquila R3 em X podem ser unidos para formar uma ponte de es- trutura -(CH2)p· - onde p' é 2, 3, ou 4, contando que a soma de p e p' seja 2, 3, ou 4, resultando na formação de um anel contendo nitrogênio de 5, 6 ou 7 membros.
Condições adicionais são que: 1) em G1, G2, G3, e G4, quando dois grupos R3 ou R6 forem cada um alquila e localizados no mesmo átomo N eles possam ser ligados por uma ligação, um O, e S, ou NR3 para formar um heterociclo contendo N de 5 - 7 átomos no anel; e 2) quando um anel arila, heteroarila ou heterociclila for opcionalmente substituído, esse anel possa carregar até 5 substituintes que são independentemente selecionados do grupo consistindo em amino, amino substituído com monoalquila inferior, amino substituído com dialquila inferior, alcanoilamino inferior, halogênio, alquila inferior, alquila inferior halogenada, hidróxi, alcóxi inferior, alquiltio inferior, alcóxi inferior halogenado, alquiltio inferior halogenado, alcanoilóxi inferior, -C02R3, -CHO, -CH2OR3, -0C02R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2 , nitro, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, e ciano; e 3) quando um grupo alquila estiver ligado a O, S, ou N, e carregar um substitu- inte hidroxila, então o dito substituinte hidroxila seja separado por pelo menos dois átomos de carbono de O, S, ou N ao qual o grupo alquila está ligado. O segundo conjunto de compostos tem a fórmula estrutural ge- neralizada: onde R1 e R2: i) representam independentemente H ou alquila inferior: ii) juntos formam uma ponte de estrutura onde a ligação é conseguida através dos átomos de carbo- no terminais; iii) juntos formam uma ponte de estrutura onde a ligação é conseguida através dos átomos de carbo- no terminais; iv) juntos formam uma ponte de estrutura onde um ou dois membros do anel T1 são N e os outros são CH ou CG1, e ligação é conseguida através dos áto- mos terminais; ou v) juntos formam uma ponte contendo duas porções T2 e uma porção T3, a dita ponte, tomada junto com o anel ao qual está ligada, formando um bicíclico de estrutura onde cada T2 representa independentemente N, CH ou CG1; T3 representa S, O, CR4G\ C(R4)2 ou NR3.
Nas estruturas de ponte acima, o m subescrito é 0 ou um núme- ro inteiro 1-4; indicando que os anéis fundidos resultantes podem carregar opcionalmente até quatro substituintes G1. G1 é um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo em: -N(R6)2; -NR3COR6; halogênio; alquila; cicloalquila; alque- nila inferior; cicloalquenila inferior; alquila substituída com halogênio; alquila substituída com amino; alquila substituída com N-alquilamino inferior; alquila substituída com Ν,Ν-dialquilamino inferior; alquila substituída com N- alcanoilamino inferior; alquila substituída com hidróxi; alquila substituída com dano; alquila substituída com carbóxi; alquila substituída com alcoxicarbonila inferior; alquila substituída com fenil alcoxicarbonila inferior; alquilamino substituído com halogênio; alquilamino substituído com amino; alquilamino substituído com N-alquilamino inferior; alquilamino substituído com Ν,Ν- dialquilamino inferior; alquilamino substituído com N-alcanoilamino inferior; alquilamino substituído com hidróxi; alquilamino substituído com ciano; al- quilamino substituído com carbóxi; alquilamino substituído com alcoxicarbo- nila inferior; alquilamino substituído com fenil alcoxicarbonila inferior; -OR6; - SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6; alcóxi inferior halogenado; alquiltio inferior haloge- nado; alquilsulfonila inferior halogenada; -OCOR6; -COR6; -C02R6; - CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; arila opcionalmente substituída; heteroarila opcionalmente substituída; heteroci- clila saturada opcionalmente substituída; heterociclilalquila saturada opcio- nalmente substituída; heterociclila insaturada parcialmente opcionalmente substituída; heterociclilalquila insaturada parcialmente opcionalmente subs- tituída; -OCO2R3; heteroarilalquila opcionalmente substituída; heteroarilóxi opcionalmente substituído; -S(0)p(heteroarila opcionalmente substituída); heteroarilalquilóxi opcionalmente substituído; -S(0)p(heteroarilalquila opcio- nalmente substituída); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; e -NR3CON(R6)2. O grupo R3 é H ou alquila inferior. R6 é independentemente sele- cionado do grupo consistindo em H; alquila; cicloalquila; arila opcionalmente substituída; aril alquila inferior opcionalmente substituída; alquila-N(R3)2 infe- rior; e alquila-OH inferior.
Na fórmula estrutural generalizada (I), R4 é H, halogênio ou al- quila inferior; 0 p subescrito é 0, 1 ou 2; e X é selecionado do grupo consis- tindo em O, S, e NR3. A porção de ligação Y é selecionada do grupo consistindo em alquileno inferior; -CH2-0- ; -CH2-S-; -CH2-NH- ; -O- ; -S- ; -NH-; -0-CH2-; -S(O)- ; -S(0)2- ; -SCH2- ; -S(0)CH2- ; -S(0)2CH2- ; -CH2S(0)- ; -CH2S(0)2; -(CR*2)n-S(0)p-(heteroarila de 5 membros)-(CR42)s-; e -(CR42)n-C(G2)(R4)- (CR42)s-. Nos dois últimos grupos de ligação Y, n e s subscritos são cada um independentemente 0 ou um número inteiro de 1 - 2. O substituinte G2 é se- lecionado do grupo consistindo em -CN, -C02R3, -CON(R6)2, e -CH2N(R6)2. Z representa CR4 ou N.
Com relação ao anel contendo A, B, D, E e L, 0 número de substituintes G3 possíveis no anel é indicado pelo q subescrito, que é 0,1 ou 2.
Os substituintes G3 são porções monovalentes ou bivalentes selecionadas do grupo consistindo em: alquila inferior; -NR3COR6; alquila substituída com carbóxi; alquila substituída com alcoxicarbonila inferior; -OR6; -SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6; -OCOR6; -COR6; -C02R6; -CH2OR3; -CON(R6)2; -S(0)2N(R6)2; -N02; -CN; arila opcionalmente substituída; hete- roarila opcionalmente substituída; heterociclila saturada opcionalmente substituída; heterociclila parcialmente insaturada opcionalmente substituída; heteroariialquila opcionalmente substituída; heteroarilóxi opcionalmente substituído; -S(0)p(heteroarila opcionalmente substituída); heteroarilalquilóxi opcionalmente substituído; -S(O)0(heteroarilalquila opcionalmente substituí- da); -OCON(R6)2; -NR3C02R6; -NR3CON(R6)2; e ponte bivalente de estrutura T2=T2-T3. Nesta ponte bivalente, T2 representa independentemente N, CH, ou CG3; e T3 representa S, O, CR4G3, C(R4)2, ou NR3. G3 representa qual- quer uma das porções acima definidas G3 que são monovaientes; e o termi- nai T2 está ligado a L, e T3 está ligado a to D, desse modo formando um anel fundido de 5-membros.
No anel mostrado à esquerda na fórmula estrutural generalizada (I), A e D representam independentemente CH; B e E independentemente representam CH; e L é CH; contanto que o anel fenila resultante carregue como um substituinte G3 a dita ponte bivalente de estrutura T2=T2-T3. J é um anel selecionado do grupo consistindo em arila; piridila; e cicloalquila. O subescrito q' representa o número de substituintes G4 no anel J e é 0,1,2, 3, 4 ou 5. G4 é uma porção monovaiente ou bivalente selecionada do gru- po consistindo em -N(R6)2; -NR3COR8; halogênio; alquila; cicloalquiia; alque- nila inferior; cicíoalquenila inferior; alquila substituída com halogênio; alquila substituída com amino; alquila substituída com N-alquilamino inferior; alquila substituída com N,N-di-alqui!amíno inferior; alquila substituída com N- alcanoilamino inferior; alquila substituída com hidróxi; alquila substituída com ciano; alquila substituída com carbóxi; alquila substituída com alcoxicarbonila inferior; alquila substituída com fenil alcoxicarbonila inferior; alquilamino substituído com halogênio; alquilamino substituído com amino; alquilamino substituído com N-alquilamino inferior; alquil amino substituído com N,N- alquilamino inferior; alquilamino substituído com N-alcanoilamino inferior; alquilamino substituído com hidróxi; alquilamino substituído com ciano; alqui- lamino substituído com carbóxi; alquilamino substituído com alcoxicarbonila inferior; alquilamino substituído com fenil alcoxicarbonila inferior; -OR8; -SR8; -S(0)R6; -S(0)2R8; alcóxi inferior halogenado; alquiltio inferior haíoge- nado; alquilsulfonila inferior halogenada; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; - CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; arila opcionalmente substituída; heteroarila opcionalmente substituída; heteroci- clila saturada opcionalmente substituída; heterociclila insaturada parcial- mente opcionalmente substituída; -OCO2R3; heteroarilalquila opcionalmente substituída; heteroarilóxi opcionalmente substituído; -S(0)p(heteroarila opci- onalmente substituída); heteroarilalquilóxi opcionalmente substituído; -S(0)p(heteroarilalquila opcionalmente substituída); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6 ; e -NR3CON(R6)2; e pontes bivalentes de formação de anel fundido ligadas a e ligando posições adjacentes do anel J, as ditas pontes tendo as estruturas: a) onde cada T2 representa independentemente N, CH, ou CG4’; T3 representa S, O, CR4G4’, C(R4)2, ou NR3; G4’ representa qualquer uma das porções G4 acima definidas que são monovalentes; e a ligação ao anel J é conseguida através dos átomos terminais T2 eT3; b) onde cada T2 representa independentemente N, CH, ou CG4; G4 representa qualquer uma das porções G4 acima definidas que são monovalentes; contanto que um máximo de dois átomos de ponte T2 possam ser N; e a ligação ao anel J é conseguida atra- vés dos átomos terminais T2; e c) onde cada T4, T5, e T6 representa independentemente O, S, CR4G4, C(R4)2i ou NR3; G4’ representa qualquer uma das por- ções G4 acima definidas que são monovalentes; e ligação ao anel J é conseguida através dos átomos terminais T4 ou T5; contando que: i) quando um de T4 for O, S, ou NR3, o outro T4 seja CR4G4 ou C(R4)2; ii) uma ponte compreendendo os átomos T5 e T6 pode conter um máximo de dois heteroátomos O, S, ou N; e iii) em uma ponte compreendendo átomos T5 e T6, quando um grupo T5 e um grupo T6 forem átomos de O, ou dois grupos T6 forem átomos de O, os ditos átomos de O são separa- dos por pelo menos um átomo de carbono.
Quando G4 é um grupo alquila localizado no anel J adjacente à ligação -(CR42)P-, e X for NR3 onde R3 é um substituinte alquila, então G4 e o substituinte alquila R3 em X podem ser unidos para formar uma ponte de es- trutura -(CH2)P’ - onde p1 é 2, 3, ou 4, contando que a soma de p e p1 seja 2, 3, ou 4, resultando na formação de um anel contendo nitrogênio de 5, 6 ou 7 membros.
Condições adicionais são que: 1) em G1, G2, G3, e G4, quando dois grupos R3 ou R6 forem cada um alquila e localizados no mesmo átomo N no eles possam ser ligados por uma ligação, um O, e S, ou NR3 para for- mar um heterociclo contendo N de 5 - 7 átomos no anel; e 2) quando um anel arila, heteroarila ou heterociclila for opcionalmente substituído, esse anel possa carregar ate 5 substituintes que são independentemente selecio- nados do grupo consistindo em amino, amino substituído com monoalquila substituída, amino substituído com dialquila inferior, alcanoilamino inferior, halogênio, alquila inferior, alquila inferior halogenada, hidróxi, alcóxi inferior, alquiltio inferior, alcóxi inferior halogenado, alquiltio inferior halogenado, al- canoilóxi inferior, -C02R3, -CHO, -CH2OR3, -0C02R3, -CON(R6)2, - OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2 , nitro, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, e ciano; e 3) quando um grupo alquila estiver ligado a O, S, ou N, e carregar um substituinte hidroxila, então o dito substituinte hidroxila seja separado por pelo menos dois átomos de carbono de O, S, ou N ao qual o grupo alquila está ligado. O terceiro conjunto de compostos tem a fórmula estrutural gene- ralizada: onde R1 e R2: i) representam independentemente H ou alquila inferior: ii) juntos formam uma ponte de estrutura onde a ligação é conseguida através dos átomos de carbo- no terminais; iii) juntos formam uma ponte de estrutura onde a ligação é conseguida através dos átomos de carbo- no terminais; iv) juntos formam uma ponte de estrutura onde um ou dois membros do anel T1 são N e os outros são CH ou CG1, e a ligação é conseguida através dos áto- mos terminais; ou v) juntos formam uma ponte contendo duas porções T2 e uma porção T3, a dita ponte, tomada junto com o anel ao qual está ligada, formando um bicíclico de estrutura onde cada T2 representa independentemente N, CH ou CG1; T3 representa S, O, CR4G1, C(R4)2 ou NR3.
Nas estruturas de ponte acima, o m subescrito é 0 ou um núme- ro inteiro 1-4; indicando que os anéis fundidos resultantes podem carregar opcionalmente até quatro substituintes G1. G1 é um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo em: -N(R6)2; -NR3COR6; halogênio; alquila; cicloalquila; alque- nila inferior; cicloalquenila inferior; alquila substituída com halogênio; alquila substituída com amino; alquila substituída com N-alquilamino inferior; alquila substituída com Ν,Ν-dialquilamino inferior; alquila substituída com N- alcanoilamino inferior; alquila substituída com hidróxi; alquila substituída com ciano; alquila substituída com carbóxi; alquila substituída com alcoxicarbonila inferior; alquila substituída com fenil alcoxicarbonila inferior; alquilamino substituído com halogênio; alquilamino substituído com amino; alquilamino substituído com N-alquilamino inferior; alquilamino substituído com Ν,Ν- dialquilamino inferior; alquilamino substituído com N-alcanoilamino inferior; alquilamino substituído com hidróxi; alquilamino substituído com ciano; al- quilamino substituído com carbóxi; alquilamino substituído com alcoxicarbo- nila inferior; alquilamino substituído com fenil alcoxicarbonila inferior; -OR6; - SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6; alcóxi inferior halogenado; alquiltio inferior haloge- nado; alquilsulfonila inferior halogenada; -OCOR6; -COR6; -C02R6; - CON(R6)2; -CH2OR3; -N02 ; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2 ; arila opcionalmente substituída; heteroarila opcionalmente substituída; heteroci- clila saturada opcionalmente substituída; heterociclilalquila saturada opcio- nalmente substituída; heterociclila insaturada parcialmente opcionalmente substituída; heterociclilalquila insaturada parcialmente opcionalmente subs- tituída; -0C02R3; heteroarilalquila opcionalmente substituída; heteroarilóxi opcionalmente substituído; -S(0)p(heteroarila opcionaimente substituída); heteroarilalquilóxi opcionalmente substituído; -S(0)p(heteroarilalquila opcio- nalmente substituída); -CHO; -OCON(R°)2; -NR3C02Rs ; e -NR3CON(R6)2. O grupo R3 é H ou alquila inferior. R6 é independentemente sele- cionado do grupo consistindo em H; alquila; cicloalquiía; arila opcionalmente substituída; aril alquila inferior opcionaimente substituída; alquila-N(R3)2 infe- rior; e alquila-OH inferior.
Na fórmula estrutural generalizada (I). R4 é H, halogênio ou al- quila inferior; o p subescrito é 0, 1 ou 2; e X é selecionado do grupo consis- tindo em O, S, eNR5. A porção de ligação Y é selecionada do grupo consistindo em alquileno inferior; -CH2-0-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -0-; -S-; -NH-; -0-CH2-; -S(O)-; -S(0)2-; -SCHr; -S(0)CH2-; -S(0)2CH2-; -CH2S(0)-; -CH2S(0)2; -ÍCR42)n-S(0)p-(heteroarila de 5 membros)-(CR42)s-; e -(CR42)r,-C(G2)(R4)- (CR42)s-, Nos dois últimos grupos de ligação Y, n e s são cada um indepen- dentemente 0 ou um inteiro de 1 - 2. O substituinte G2 é selecionado do gru- po consistindo em -CN, -C02R3, -CON(R6)2i e -CH2N(RB)2. Z representa CR4 .ou N.
Com relação ao anel contendo A, B, D, E e L, 0 número de subs- tituintes G3 possíveis no anel é indicado pelo subescrito q, que é 0,1 ou 2.
Os substituintes G3 são porções monovaleníes ou bivaíentes se- lecionadas do grupo consistindo em: -NR3CORs; alquila substituída com car- bóxi; alquila substituída com alcoxicarboniia inferior; -OR6; -SRs; -S(Q)R5; -S(0)2R6; -OCOR6; -CORs; -C02R6; -CH2OR3; -CON(R6)2; -S(0)2N(R6)2; -N02; -CN; ariía opcionaimente substituída; heteroarila opcionaimente substituída; heterociclila saturada opcionaimente substituída; heterocicliia parcialmente insaturada opcionaimente substituída; heteroarilalquiía opcionaimente substituída; heteroarilóxi opcionaimente substituído; -S(0)p(heteroarila op- cionaimente substituída); heteroarilalquilóxi opcionaimente substituído; -S(0)„(heteroarilalqüila opcionaimente substituída); -OCON{R6)2; -NR3C02Rg; -NR3CON(R6)2: e ponte bivalente de estrutura T2=T2-T3. Nesta ponte bivalente, cada T2 representa independentemente N, CH, ou CG3; e T3 representa S, O, CR4G3, C(R4)2, ou NR3. G3' representa qualquer uma das porções G3 acima definidas que são monovalentes; e o terminal T2 está ligado a L, e T3 está ligado a to D, desse modo formando um anel fundido de 5 membros.
No anel mostrado à esquerda na fórmula estrutural generalizada (I), A e D representam independentemente N ou CH; B e E independente- mente representam N ou CH; e L representa N ou CH; contanto que a) o número total de átomos de N no anel contendo A, B, D, E e L seja 0,1,2, ou 3; e b) quando L representar CH e qualquer um de G3 for um substituinte monovalente, pelo menos um de A e D seja um átomo de N; e c) quando L representar CH e um G3 for uma ponte bivalente de estrutura T2=T2-T3, en- tão A, B, D e E são também CH. J é um anel selecionado do grupo consistindo em arila; piridila; e cicloalquila. O q' subescrito representa o número de substituintes G4 no anel JeéO.1,2, 3,4 ou 5. G4 é uma porção monovalente ou bivalente selecionada do gru- po consistindo em -N(R6)2 ; -NR3COR6 ; halogênio; alquila; cicloalquila; al- quenila inferior; cicloalquenila inferior; alquila substituída com halogênio; al- quila substituída com amino; alquila substituída com N-alquilamino inferior; alquila substituída com Ν,Ν-dialquilamino inferior; alquila substituída com N- alcanoilamino inferior; alquila substituída com hidróxi; alquila substituída com ciano; alquila substituída com carbóxi; alquila substituída com alcoxicarbonila inferior; alquila substituída com fenil alcoxicarbonila inferior; alquilamino substituído com halogênio; alquilamino substituído com amino; alquilamino substituído com N-alquilamino inferior; alquilamino substituído com Ν,Ν- dialquilamino inferior; alquilamino substituído com N-alcanoilamino inferior; alquilamino substituído com hidróxi; alquilamino substituído com ciano; al- quilamino substituído com carbóxi; alquilamino substituído com alcoxicarbo- nila inferior; alquilamino substituído com fenil alcoxicarbonila inferior; -OR6; - SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6; alcóxi inferior halogenado; alquiltio inferior haloge- nado; alquilsulfonila inferior halogenada; -OCOR6; -COR6; -C02R6; - CON(R6)2 ; -CH2OR3; -NO2 ; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2 ; afila opcionalmente substituída; heteroarila opcionalmente substituída; heíerocidi- la saturada opcionalmente substituída; heterociclila parcialmente insaturada opcionalmente substituída; -0C02R3; heteroarilalquiia opcionalmente substi- tuída; heteroarilóxí opcionalmente substituído; -S(0)p(heteroarila opcional- mente substituída); heteroarilaiquilóxi opcionalmente substituído; S(0)u(heteroariíalquila opcionalmente substituída); -CHO; -OCON(R6)2 ; - NR3C02R6 ; e -NR3CON(R6)2; e pontes bivaíentes de formação de anel fun- dido ligadas a e ligando posições adjacentes do anel J, as ditas pontes tendo as estruturas; a) onde cada T2 representa independentemente N, CH, ou CG4; T3 representa S, O, CR4G4, C(R4)2, ou NR3; G4 representa qualquer uma das porções acima definidas G4 que são monovaleníes; e ligação ao anel J é conseguida através dos átomos terminais T2 e T3; b) onde cada T2 representa independentemente N, CH, ou CG4; G4 representa qualquer uma das porções acima definidas G4 que são monovalentes; contanto que um máximo de dois átomo de ponte T2 possam ser N; e a íigaçSo ao anel J é conseguida atra- vés dos átomos terminais T2; e c) onde cada T\ T5, e TB representa independentemente O, S, CR4G4, CfR^j, ou NR3; G4' representa qualquer uma das por- ções acima definidas G4 que são monovaleníes; e iigação ao a- nel J é conseguida através dos átomos terminais T4 ou T5; con- tando que: i) quando um de 7a for O, S, ou NR3, o outro T4 seja CR4G4 ou C(R4)2; ii) uma ponte compreendendo os átomos T5 e T® pode conter um máximo de dois heteroátomos O, S, ou N; e iii) em uma ponte compreendendo átomos T5 e T6, quando um grupo T5 e um grupo T6 forem átomo de O, ou dois grupos Ts forem átomos de O, os ditos átomos de O são separa- dos por pelo menos um átomo de carbono.
Quando G4 é um grupo alquila localizado no anei J adjacente á ligação -(CR42)P-, e X for NR3 onde R3 é um substituinte alquiia, então G4 e o substituinte alquila R3 em X podem ser unidos para formar uma ponte de es- trutura -(CHaj^ - onde p' é 2, 3, qu 4, contando que a soma de p e p’ seja 2, 3, ou 4, resultando na formação de um anel contendo nitrogênio de 5, 6 ou 7 membros.
Condições adicionais são que: 1) em G1, G2, G3, e G4, quando dois grupos R3 ou R6 forem cada um aiquiía e localizados no mesmo átomo N no eles possam ser ligados por uma ligação, um O, e S, ou NR3 para for- mar um heterociclo contendo N de 5 - 7 átomos no anel: e 2) quando um anel arila, heteroarila ou heterociclila for opcionalmente substituído, esse anel possa carregar até 5 substituintes que são independentemente selecio- nados do grupo consistindo em amino, amino substituído com monoalquila inferior, amino substituído com di-alquila inferior, aicanoilamino inferior, halo- gènio, alquila inferior, alquila inferior haiogenada, hidróxi, alcóxi inferior, al- quiltio inferior, alcóxi inferior halogenado, alquiltio inferior halogenado, alca- noilóxi inferior, C02R3, -CHO, -CH2OR3, -OC02R3, -CON(R6)2l -OCON(R®)2, -NR3CON(R®)2 nitro, amidino, guanidino, mercapto, sutfo, e ciano; e 3) quando um grupo alquila estiver ligado a O, S, ou N, e carregar um substitu- inte hidroxila, então o dito substituinte hidroxila seja separado por pelo me- nos dois átomos de carbono de O, S, ou N ao qual o grupo alquila está liga- do.
Os sais farmaceutícamente aceitáveis desses compostos bem como as pró-drogas comumente usadas desses compostos tal como deriva- dos de O-acila dos compostos da invenção que contêm grupo hidróxi estão também dentro do escopo da invenção. A invenção também refere-se a composições farmacêuticas compreendendo um ou mais dos compostos da invenção, ou seus sais ou pró-drogas, em um veículo farmaceutícamente aceitável. A invenção também refere-se a um método para uso desses materiais para tratar um mamífero tendo uma condição caracterizada por processos de angiogênese e hiperpermeabilidade anormais, compreenden- do administrar ao mamífero uma quantidade de um composto da invenção, ou seu sal ou pró-droga, que seja eficaz para tratar a condição.
DESCRICÁQ DETALHADA
Definições O prefixo "inferior" significa um radical tendo até e incluindo um máximo de 7 átomos, especialmente até e incluindo um máximo de 5 átomos de carbono, os radicais em questão sendo ou lineares ou ramificados com ramificação simples ou múltipla. "Alquila" significa um radical hidrocarboneto tendo até um máxi- mo de 12 átomos de carbono, que podem ser lineares ou ramificados com ramificação simples ou múltipla. Alquila é especialmente alquila inferior.
Onde uma forma plural for usada para compostos, sais e similar, isto é tomado como significando um composto, sal ou similar simples.
Quaisquer átomos de carbono assimétricos podem estar pre- sentes configuração (R)-, (S)- ou (R,S), de preferência na configuração (R)- ou (S)-. Substituintes em uma ligação dupla ou um anel podem estar pre- sentes na forma cis- (=Z-) ou trans (=E-). Os compostos podem desse modo estar presentes como misturas de isômeros ou como isômeros puros, de preferência como diastereômeros puros de enantiômeros e tendo ligações duplas cis- ou trans-.
Alquileno Y inferior pode ser ramificado ou linear mas é de prefe- rência linear, especialmente metileno (-CH2), etileno (-CH2-CH2), trimetileno (-CH2-CH2-CH2) ou tetrametileno (-CH2CH2CH2CH2). Quando Y é alquileno inferior, ele é com mais preferência metileno. "Arila" significa um radical aromático tendo de 6 a 14 átomos de carbono, tal como fenila, naftila, fluorenila ou fenantrenila. "Halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo mas é especial- mente flúor, cloro ou bromo. "Piridila" significa 1-, 2-, ou 3-piridia mas é especialmente 2- ou 3-piridila. "Cicloalquila" é um carbociclo saturado que contém entre 3 e 12 carbonos mas de preferência 3 a 8 carbonos. "Cicloalquenila" significa um carbociclo não-reativo e não- aromático insaturado que contém entre 3 e 12 carbonos mas de preferência 3 a 8 carbonos e até três ligações duplas. É bem sabido daqueles versados na técnica que grupos cicloalquenila que diferem de aromáticos por não ter apenas uma ligação dupla tal como cicloaxadieno não são suficientemente não-reativos para serem substâncias de droga aceitáveis e desse modo seu uso como substituintes não está dentro do escopo desta invenção.
Grupos cicloalquila e cicloalquenila podem conter pontos ramifi- cados de modo que eles são substituídos por grupos alquila ou alquenila.
Exemplos de tais grupos cíclicos ramificados são 3,4-dimetilciclopentila, 4- alilcicloexila ou 3-etilciclopent-3-enila.
Sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I tal como, por exemplo, sais de adição ácidos, de preferência com ácidos orgânicos ou inorgânicos, dos compostos da fórmula I com um átomo de nitrogênio básico. Os ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos de halogênio tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxílico, fosfônico, sulfônico ou sulfâmico, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, áci- do glicólico, ácido láctico, ácido hidroxibutírico, ácido glucônico, ácido glico- semonocarboxílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pi- mélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico, amino ácidos, tal como ácido glu- tâmico, ácido aspártico, N-metilglicina, ácido acetilaminoacético, N- acetilasparagina ou N-acetilcisteína, ácido pirúvico, ácido acetoacético, fos- foserina, ácido 2- ou 3-g I i ce rofosf ó rico.
Na definição de Y, o dirradical "-(heteroarila de 5 membros)-" significa um heterociclo aromático de 5 membros contendo 1-3 heteroátomos selecionados de O, S e N, o número de átomos de N sendo 0-3 e o número de átomos de O e S sendo cada um 0-1 e conectado ao enxofre de um car- bono e a -(CR42)s- através de um átomo de C ou N. Exemplos de tais dirradi- cais incluem: Nas definições de G1, G2, G3 e G4 a afirmação é feita quando dois grupos R3 ou R6 são encontrados em um N único, eles podem ser com- binados em um heterociclo de 5-7 átomos. Exemplos de tais heterociclos, incluindo o N ao qual eles estão ligados, são: "Heterociclila" ou "heterociclo" significa um sistema heterocíclico de cinco a sete membros com 1 -3 heteroátomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre, que pode ser insaturado ou completamente ou parcialmente insaturado, e é não-substituído ou substituído por alquila inferior, tal como metila, etila, 1-propila, 2-propila ou terc-butila.
Quando um anel arila, heteroarila, ou heterociclo é dito ser opci- onalmente substituído, o anel pode carregar até 5 substituintes que são in- dependentemente selecionados do grupo consistindo em amino, mono- ou di-alquil amino inferior substituído, alcanoilamino inferior, halogênio, alquila inferior, alquila inferior halogenada tal como trifluormetila, hidróxi, alcóxi infe- rior, alquiltio inferior, alcóxi inferior halogenado tal como trifluormetóxi, alquil- tio inferior halogenado tal como trifluormetiltio, alcanoilóxi inferior, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCO N(R6)2i -NR3CON(R6)2i nitro, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, e ciano.
No anel ligado a Y, os membros do anel A, B, D, E e L podem ser N ou CH, sendo compreendido que os substituintes opcionais G3 estão necessariamente ligados a carbono e não nitrogênio, e que quando um dado carbono carrega um grupo substituinte G3, esse grupo G3 está no lugar do átomo de H que 0 carbono carregaria na ausência do grupo G3.
Exemplos de anel J junto com duas porções G4 adjacentes que tomadas juntas formam um segundo anel fundido são: "Heteroarila" significa um sistema aromático monocíclico ou bicí- clico fundido com 5 e 10 átomos no total dos quais 1-4 são heteroátomos selecionados do grupo compreendendo nitrogênio, oxigênio e enxofre e com o restante sendo carbono. Heteroarila é de preferência um sistema monocí- clico com 5 ou 6 átomos no total, dos quais 1-3 são heteroátomos. "Alquenila" significa um radical insaturado tendo um máximo de 12 átomos de carbono e pode ser linear ou ramificada com ramificação sim- ples ou múltipla e contendo até 3 ligações duplas. Alquenila é especialmente alquenila inferior com até 2 ligações duplas. "Alcanoíla" significa alquicarbonila, e é especialmente alquilcar- bonila inferior.
Alquila inferior halogenada, alcóxi inferior halogenado e alquiltio inferior halogenado são substituintes onde as porções alquila são substituí- das ou parcialmente ou em completo com halogênios, de preferência com cloro e/ou flúor e com mais preferência com flúor. Exemplos de tais substi- tuintes são trifluormetila, trifluormetóxi, trifluormetiltio, 1,1,2,2-tetrafluoretóxi, diclorometila, fluormetila e difluormetila.
Quando um substituinte é nomeado com uma série de fragmen- tos tal como "alquilamino substituído com fenil alcoxicarbonila inferior", é entendido que o ponto de ligação é a porção final desta série (neste caso amino) e que os outros fragmentos dessa série são ligados um ao outro em seqüência conforme eles são listados na série. Desse modo, um exemplo, de "alquilamino substituído com fenil alcoxicarbonila inferior" é: Quando um substituinte é nomeado como uma série de frag- mentos com uma ligação no início (tipicamente escrito como um travessão) tal como "-S(0)p (heteroarilalquila opcionalmente substituída)", é entendido que o ponto de ligação com o primeiro átomo dessa série (no caso S ou en- xofre) e que os outros fragmentos dessa série são conectados um ao outro em seqüência conforme eles são listados na série. Desse modo, um exem- pio, de "-S(0)p (heteroarilalquila opcionalmente substituída)" é: Deve ser entendido que a porção mais à esquerda de cada uma das variantes do ligante Y seja conectada ao anel contendo A, B, D, E e L e que a porção mais à direita do ligante está conectada ao fragmento de piri- dazina das fórmulas gerais. Desse modo, exemplos do uso do ligante "-CH2- 0-“ ou do ligante "-0-CH2-" são representados nos compostos da invenção que seguem: Na fórmula estrutural geral (I), os grupos preferidos e mais prefe- ridos são como segue. R1 e R2 preferivelmente: i) juntos formam uma ponte de estrutura onde a ligação é conseguida através dos átomos de carbo- no terminais; ou ii) juntos formam uma ponte de estrutura onde um dos membros do anel T1 é N e os outros são CH, e a ligação é conseguida através dos átomos terminais; ou iii) juntos formam uma ponte contendo duas porções T2 e uma porção T3, a dita ponte, tomada junto com o anel ao qual está ligada, formando um bicíclico de estrutura onde cada T2 representa independentemente N, CH ou CG1; T3 representa S, O, CH2 ou NR3. contanto que quando T3 for O ou S, pelo menos um de T2 seja CH ou CG1.
Com mais preferência, qualquer grupo G1 está localizado em um átomo não-terminal da ponte. De preferência, na ponte em iii), o terminal T2 é N ou CH, o T2 não-terminal é CH ou CG1, e T3 é S ou O. O m subescrito é de preferência 0 ou um número inteiro 1-2, e os substituintes G1 são de preferência selecionados do grupo consistindo em: -N(R6)2; -NR3COR6; halogênio; alquila inferior; alquila substituída com hidróxi; alquilamino substituído com amino; alquilamino substituído com N- alquilamino inferior; alquilamino substituído com Ν,Ν-dialquilamino inferior; alquilamino substituído com hidróxi; alquilamino substituído com carbóxi; alquilamino substituído com alcoxicarbonila inferior; -OR6; -SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6; alcóxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfo- nila inferior halogenada; -OCOR6; -COR6; -C02R6; -CON(R6)2; -N02; -CN; heteroarilalquila opcionalmente substituída; heteroarilóxi opcionalmente substituído; heteroarilalquilóxi opcionalmente substituído; e -S(0)p(hete- roarilalquila opcionalmente substituída). Com mais preferência, m é 0 e G1 é um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo em -N(R6)2 ; -NR3COR6 ; halogênio; -OR6 onde R6 representa alquila inferior; -N02; heteroarilóxi opcionalmente substituído; e heteroarilalquilóxi opcional- mente substituído.
Quando R6 é um grupo alquila, ele é de preferência alquila infe- rior. O grupo R4 é de preferência H; p é de preferência 0 ou 1; e X é de pre- ferência NR3.
No grupo ligante Y, os subescritos n e s são de preferência 0 ou 1, com mais preferência 0. De preferência, Y é selecionado do grupo consis- tindo em alquileno, -CHj-O-; -CHrS-; -CH2-NH-; -S-; -NH-; -{CR42)„-S(0)„- (heteroarila de 5 membros)-(CRa2)s-; -(CR^VCíG^HCR4^-; e -0-CH2-, Com mais preferência, Y é selecionado do grupo consistindo em -CHj-O-; -CH2-NH-; -S-; -NH-; -(CR42)n-S(0)p-(heteroarila de 5 membros)- (CR42)S-: e -0-CH2-.
No anel à esquerda da estrutura (I), A, D, B e E são de preferên- cia CH, e L é N ou CH, contanto que quando L for N, quaisquer substituintes G3 são de preferência monovaientes, e quando L for CH então qualquer substítuinte G3 é de preferência divalente.
Os substituintes G3 são de preferência selecionados do grupo consistindo de porções monovaientes alquila inferior; -NR3COR6; -OR°; -SRs; -S(0)R6; -S(0)2Rs; -C02R°; -CON(R6)2; -S(0)2N(R6)2; -CN; arila opcional- mente substituída; heteroarila opcionalmente substituída; heteroarilalquila opcionaimente substituída; heteroarilòxi opcionalmente substituída; - S(0)P(heteroarila opcionalmente substituída); heteroarilalquila opcionalmente substituída; -S(0)p(heteroarilalquila opcionalmente substituída); e ponte diva- lente de estrutura T2=T2-T3 onde T2 representa N ou CH. T3 è de preferência S, O, CR“2, ou NR3.
Com mais preferência, G3 é selecionado do grupo consistindo em porções monovaientes de aiquila inferior; -NR3COR6; -C02R°; -CON(R6)2; -S(0)2N(Rs)2; e ponte divalente de estrutura T?=T2-T3 onde T2 representa N ou CH. Com mais preferência, T3 é S, O, CH2, ou NR3.
Com mais preferência, o q subescrito, que representa o número de substituintes G3, é 1. O anel J é de preferência um anel fenila, e o q' subescrito repre- sentando 0 número de substituintes G4 no anel fenila, é de preferência 0, 1, 2 011 3. O q' subescrito é com mais preferência 1 ou 2.
As porções G4 são de preferência selecionadas do grupo consis- tindo em: -N(R6)2; -NR3COR0; halogênio; alquila; alquila substituída com ha- logênio; alquila substituída com hidróxi; alquila substituída com carbóxi; al- quila substituída com alcoxicarbonila inferior; alquilamino substituído com amino; alquilamino substituído com N-alquilamino inferior; alquilamino subs- tituído com Ν,Ν-dialquilamino inferior; alquilamino substituído com N- alcanoilamino inferior; alquilamino substituído com hidróxi; alquilamino subs- tituído com carbóxi; alquilamino substituído com alcoxicarbonila inferior; al- quilamino substituído com fenil alcoxicarbonila inferior; -OR6; -SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6; alcóxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfo- nila inferior halogenada; -OCOR6; -COR6; -C02R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; - N02 ; -CN; heteroarilaiquila opcionalmente substituída; heteroarilóxi opcio- nalmente substituído; -S(0)p(heteroarila opcionalmente substituí- da);heteroarilalquilóxi opcionalmente substituído; -S(0)p(heteroarilalquila op- cionalmente substituída); bem como pontes de formação de anel fundido ligadas a e ligando posições adjacentes do anel fenila, as ditas pontes tendo as estruturas: a) onde cada T2 representa independentemente N, ou CH; T3 re- presenta S, ou O; e a ligação ao anel fenila é conseguida atra- vés de átomos terminais T2 e T3; b) onde cada T2 representa independentemente N, CH, ou CG4; contanto que um máximo de dois átomos de ponte T2 possa ser N; e a ligação ao anel fenila é conseguida através de átomos terminais T2; e c) onde cada T5, e T6 representa independentemente O, S, ou CH2; e a ligação ao anel J é conseguida através dos átomos terminais T5; contanto que: i) uma ponte compreendendo átomos T5 e T6 possa conter um máximo de dois heteroátomos O, S, ou N; e ii) em uma ponte compreendendo átomos T5 e T6 , quando um grupo T5 e um grupo T6 são átomos de O, ou dois gru- pos T6 são átomos de O, os ditos átomos de O são separa- dos por pelo menos um átomo de carbono.
Os grupos alquila que constituem toda ou parte de uma porção G4 são de preferência alquila inferior.
Quando G4 é um grupo alquila localizado no anel J adjacente à ligação -(CR42)P-, e X for NR3 onde R3 é um substituinte alquila, então G4 e o substituinte alquila R3 em X podem ser unidos para formar uma ponte de es- trutura -(CH2)p’- onde p1 é de preferência 2 ou 3, contanto que a soma de p e p' seja 2 ou 3, resultando na formação de um anel contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros. Com mais preferência, a soma de p e p' é 2, resultando na formação de um anel de 5 membros.
Com mais preferência, em G1, G2, G3e G4, quando dois grupos R6 são cada um alquila e localizados no mesmo átomo de N, eles podem ser ligados por uma ligação, um O, um S ou NR3 para formar um heterociclo contendo N de 5-6 átomos no anel.
De preferência, quando uma anel arila, heteroarila, ou heteroci- clila é opcionalmente substituído, esse anel pode portar até 2 substituintes que são independentemente selecionados do grupo consistindo em amino, amino substituído com monoalquila inferior, amino substituído com dialquila inferior, alcanoilamino inferior, halogênio, alquila inferior, alquila inferior halo- genada, hidróxi, alcóxi inferior, alquiltio inferior, alcóxi inferior halogenado, alquiltio inferior halogenado; -CH2OR3, nitro e ciano. O método da invenção é pretendido ser empregado para 0 tra- tamento de condições mediadas por VEGF em ambos humanos e outros mamíferos.
Os compostos podem ser administrados oralmente, dermal- mente, parenteralmente, através de injeção, através de inalação ou pulveri- zação, ou sublingualmente, retalmente ou vaginalmente em formulações de dose em unidade. O termo 'administrado através de injeção' inclui injeções intravenosas, intra-articulares, intramusculares, subcutâneas e parenterais, bem como uso de técnicas de infusão. Administração dérmica pode incluir aplicação tópica ou administração transdérmica. Um ou mais compostos po- dem estar presentes em associação com um ou mais veículos farmaceuti- camente aceitáveis não-tóxicos e se desejado, outros ingradientes ativos.
As composições pretendidas para uso oral podem ser prepara- das de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas. Tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo consistindo em diluentes, agen- tes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conser- vantes a fim de prover preparações de bom paladar.
Os comprimidos contêm o ingradiente ativo em mistura com ex- cipientes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tal como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegra- ção, por exemplo, amino de milho, ou ácido algínico; e agentes de ligação, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimi- dos podem ser não-revestidos ou eles podem ser revestidos através de téc- nicas conhecidas para retardar a desintegração e adsorção no trato gastrin- testina! e desse modo prover uma ação prolongada durante um período de tempo mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado.
Esses compostos podem também ser preparados na forma sólida, rapida- mente liberada.
Formulações para uso oral podem ser também apresentadas como cápsulas de gelatina dura onde o ingradiente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole onde o ingradiente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
Suspensões aquosas contendo os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas po- dem ser também usadas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropil- metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou umectantes podem ser uma fosfatida de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxieti- leno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de áci- dos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais con- servantes, por exemplo, etila, ou n-propila, p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes adoçantes, tal como sacarose ou sacarina. Pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa através da adição de água provêem o ingradiente ativo em mistura com um agente de dispersão ou umectante, agente de sus- pensão e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou umectantes adequados e agentes ue suspensão são exerriplificados por aqueles já men- cionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçante, aromatizante e colorante, podem também estar presentes.
Os compostos podem também estar na forma de formulações líquidas não-aquosas, por exemplo, suspensões oleosas que podem ser formuladas através de suspensão dos ingradientes ativos em um óleo ve- getal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de amendoim, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As sus- pensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes tal como aqueles descritos acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para pro- ver preparações orais de bom paladar. Essas composições podem ser pre- servadas através da adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
As composições farmacêuticas da invenção podem também es- tar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mine- ral, por exemplo, parafina líquida ou misturas desses. Os agentes emulsifi- cantes adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos ou anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato sorbitano, e pro- dutos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de sorbitano de polioxietileno. As emulsões podem também conter agentes adoçantes e aromatizantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçan- tes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol e sacarose. Tais formula- ções podem também conter um demulcente, um conservante e agentes aromatizante e colorante.
Os compostos podem ser também administrados na forma de supositórios para administração retal ou vaginal da droga. Essas composi- ções podem ser preparadas através de mistura da droga com um excipiente não-irritante adequado que seja sólido em temperaturas comuns mas líquido na temperatura retal ou vaginal e vai desse modo derreter no reto ou vagina para liberar a droga. Tais materiais incluem manteiga de cacau e polietileno glicóis.
Os compostos da invenção podem ser também administrados transdermalmente usando métodos conhecidos daqueles versados na técni- ca (vide, por exemplo, Chien, “Transdermal Controlled Systemic Medicati- ons"; Marcei Dekker, Inc., 1987. Lipp e outros, WO 94/04157, 3 de março de 1994). Por exemplo, uma solução ou suspensão de um composto da Fór- mula I em um solvente volátil adequado contendo opcionalmente agente de aumento de penetração pode ser combinada com aditivos adicionais conhe- cidos daqueles versados na técnica, tal como materiais de matriz e bacterio- cidas. Após esterilização, a mistura resultante pode ser formulada seguindo procedimentos conhecidos em formas de dosagem. Em adição, no trata- mento com agentes emulsificantes e água, uma solução ou suspensão de um composto da Fórmula I pode ser formulada em uma loção ou pomada.
Os solventes adequados para processamento de sistemas de liberação transdérmicos são conhecidos daqueles versados na técnica, e incluem álcoois inferiores tal como etanol ou álcool isopropílico, cetonas infe- riores tal como acetona, ésteres de ácido carboxílico inferior tal como ace- tato de etila, éteres polares tal como tetrahidrofurano, hidrocarbonetos inferi- ores tal como hexano, cicloexano ou benzeno, ou hidrocarbonetos haloge- nados tal como diclorometano, clorofórmio, triclorotrifluoretano ou tricloroflu- oretano. Solventes adequados podem também incluir misturas de um ou mais materiais selecionados de álcoois inferiores, cetonas inferiores, ésteres de ácido carboxílico inferior, éteres polares, hidrocarbonetos inferiores, hi- drocarbonetos halogenados.
Os materiais de aumento de penetração adequados para siste- mas de aplicação transdérmicos são conhecidos daqueles versados na téc- nica, e incluem, por exemplo, álcoois monoidróxi ou poliidróxi, tal como eta- nol, propileno glicol ou álcool benzílico, álcoois graxos C8-C18 saturados ou insaturados tal como álcool laurílico ou álcool cetílico, ácidos graxos C8-C18 saturados ou insaturados tal como ácido esteárico, ésteres graxos saturados ou insaturados com até 24 carbonos tal como ésteres de metila, etila, propi- la, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila ou monoglicerina de ácido acético, ácido caprônico, ácido láurico, ácido miristínico, ácido esteári- co ou ácido palmítico, ou diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados com um total de até 24 carbonos tal como adipato de diisopro- pila, adipato de diisobutila, sebacato de diisopropila, maleato de diisopropila ou fumarato de diisopropila. Materiais de aumento de penetração adicionais incluem derivados de fosfatidila tal como lecitina ou cefalina, terpenos, ami- das, cetonas, uréias e seus derivados, e éteres tal como dimetil isosorbida e dietilenoglicol monoetil éter. As formulações de aumento de penetração ade- quadas podem também incluir misturas de um ou mais materiais seleciona- dos de álcoois monoidróxi ou poliidróxi, álcoois graxos C8-C18 saturados ou insaturados, ácidos graxos C8-C18 saturados ou insaturados, ésteres graxos saturados ou insaturados com até 24 carbonos, diésteres de ácidos dicarbo- xílicos saturados ou insaturados com um total de até 24 carbonos, derivados de fosfatidila, terpenos, amidas, cetonas, uréias e seus derivados e éteres.
Os materiais de ligação adequados para sistemas de aplicação transdérmicos são conhecidos daqueles versados na técnica e incluem poli- acrilatos, silicones, poliuretanas, polímeros em bloco, copolímeros de estire- no-butadieno, e borrachas naturais e sintéticas. Éteres de celulose, polietile- nos derivatizados, e silicatos podem ser também usados como componentes de matriz. Aditivos adicionais, tais como resinas ou óleos viscosos, podem também ser adicionados para aumentar a viscosidade da matriz.
Para todos os regimes de uso descritos aqui para os compostos da Fórmula I, o regime de dosagem oral diário será de preferência de a partir de 0,01 a 200 mg/kg do peso total do corpo. A dose diária para administra- ção através de injeção, incluindo injeções intravenosa, intramuscular, sub- cutânea e parenteral, e uso de técnicas de infusão será de preferência de a partir de 0,01 a 200 mg/kg de peso total do corpo. O regime de dose retal diário será de preferência de a partir de 0,01 a 200 mg/kg de peso total do corpo. O regime de dose vaginal diário será de preferência de a partir de 0,01 a 200 mg/kg de peso total do corpo. O regime de dosagem tópico diário será de preferência de a partir de 0,1 a 200 mg administrados entre uma a quatro vezes diariamente. A concentração transdérmica será de preferência aquela necessária para manter uma dose diária de a partir de 0,01 a 200 mg/kg. O regime de dose de inalação diário será de preferência de a partir de 0,01 a 10 mg/kg do peso total do corpo.
Será apreciado por aqueles versados na técnica que o método particular de administração vai depender de vários fatores, todos os quais são considerados rotineiramente quando administrando produtos terapêuti- cos. Será também compreendido, no entanto, que o nível de dose específico para qualquer dado paciente vai depender de uma variedade de fatores, in- cluindo, mas não limitado à atividade do composto específico empregado, a idade do paciente, o peso do corpo do paciente, a saúde geral do paciente, o gênero do paciente, a dieta do paciente, tempo de administração, via de ad- ministração, taxa de excreção, combinações de droga, e gravidade da con- dição que está sofrendo a terapia. Será ainda apreciado por aqueles versa- dos na técnica que o curso ótimo do tratamento, isto é, o modo de trata- mento e o número diário de doses de um composto da Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável dado por um número definido de dias, pode ser averiguado por aqueles versados na técnica usando testes de tratamento convencionais.
MÉTODOS PREPARATIVOS GERAIS
Os compostos da invenção podem ser preparados através do uso de reações e procedimentos químicos conhecidos. Não obstante, os métodos preparativos gerais que seguem estão presentes para ajudar o lei- tor na sintetização dos inibidores de KDR, com mais exemplos particulares detalhados sendo apresentados abaixo na seção experimental descrevendo os exemplos de trabalho.
Todos os grupos variáveis desses métodos são conforme des- crito na descrição geral se eles não forem especificamente definidos abaixo.
Quando um grupo ou substituinte variável com um dado símbolo (isto é, R3, R4, R6, G1, G2, G3 ou G4) é usado mais de uma vez em uma dada estrutura, deve ser entendido que cada um desses grupos ou substituintes pode ser independentemente variado dentro de uma faixa de definições para cada símbolo. Conforme acima definido, os compostos da invenção contêm uni- dades de anel cada uma das quais pode independentemente portar entre 0 e 5 substituintes G1, G3 ou G4, que não são definidos como H. Em contraste, deve ser notado que nos esquemas do método geral abaixo, os substituintes G1, G3 ou G4são usados como se sua definição incluísse H, para mostrar onde tais substituintes G1, G3 ou G4 podem existir nas estruturas, e para fa- cilidade ao desenhar. Nenhuma mudança na definição de G1, G3 ou G4 é pretendida por esse uso não-padrão, no entanto. Desse modo, apenas para propósitos dos esquemas do método geral abaixo, G1, G3 ou G4 podem ser H em adição às porções descritas nas definições de G1, G3 ou G4. Os últi- mos compostos contêm 0 a 5 grupos de não-hidrogênio G\ G3 ou G4.
Dentro desses métodos gerais, a variável M é equivalente à por- ção onde cada grupo ou substituinte variável é deixado variar independentemente dentro dos limites definidos antes para esse sím- bolo.
Dentro desses métodos gerais a variável Q1 é equivalente à porção onde L é N e cada outro grupo ou substituinte variável é deixado variar independentemente dentro dos limites definidos antes para esse símbolo.
Dentro desses métodos gerais a variável Q2 é equivalente à por- ção onde cada grupo ou substituinte variável é deixado variar independentemente dentro dos limites definidos antes para esses símbolo. É reconhecido que os compostos da invenção com cada grupo funcional opcional reivindicado não podem ser preparados com cada um dos métodos listados acima. Dentro do escopo de cada método substituintes op- cionais são usados, os quais são estáveis às condições de reação, ou os grupos funcionais que podem participar nas reações estão presentes na forma protegida onde necessário, e a remoção de tais grupos de proteção é completada em estágios apropriados através de métodos bem-conhecidos daqueles versados na técnica. Método Geral A - Os compostos da fórmula l-A onde X, M e Q2 são conforme acima definidos, Y é -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -O-, -S-, ou -NH-, e R1 e R2 juntos com os carbonos aos quais eles estão ligados formam um heterociclo aromático de anel de 5 membros fundido, hal é halogênio (Cl, Br, F ou I, mas de preferência Cl, Br ou F) são convenientemente prepara- dos de acordo com a seqüência de reação conforme mostrado no Método A.
Desse modo, um heterociclo da fórmula II onde R é alquila inferior pode ser feito por uma pessoa versada na técnica de acordo com os procedimentos publicados correspondentes na tabela de referência. Nos casos do ácido tiofeno-2,3-carboxílico (item 1 na tabela) e ácido pirazol-3,4-dicarboxílico (item 10 na tabela), os ácidos carboxílicos são convertidos em ésteres de metila ou etila através de tratamento com o álcool correspondente e ácido mineral catalítico (tipicamente ácido sulfúrico) em refluxo. O diéster da fór- mula II é tratado com hidrato de hidrazina para fornecer o intermediário III (quanto a condições de reação específicas vide Robba, M.; Le Guen, Y. Bull, Soc. Chem. Fr. 1970 12 4317). O composto III é tratado com um agente de halogenação tal como oxicloreto de fósforo, oxibrometo de fósforo, penta- brometo de fósforo ou pentacloreto de fósforo para dar o intermediário dialo IV. Os intermediários dicloro ou dibromo podem ser convertidos no interme- diário diflúor (quando desejado) através de reação com fluoreto de hidrogê- nio. Usando reagentes de iodo tal como iodeto de potássio ou iodeto de te- trabutilamônio em etapas subseqüentes, o intermediário do iodo é formado nas misturas de reação sem ser isolado como uma substância pura. O in- termediário dialo IV é tratado com um nucleófilo da fórmula V em álcool de refluxo ou outro solvente adequado tal como tetrahidrofurano (THF), dimeto- xietano (DME), dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetila (DMSO) ou similar para fornecer o intermediário da fórmula VI. Tais condensações po- dem também ser feitas em um fundido sem solvente e podem ser catalisa- das por ácidos tal como HCI ou bases tal como trietilamina ou 1,8- diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). O composto da fórmula VI é reagido com os compostos da fórmula VII em um sólvente aprótico adequado tal como DMSO, DMF ou solvente livre muitas vezes com um catalisador básico tal como DBU ou CSCO4, ou um éter de coroa tal como 18-coroa-6 em tem- peraturas geralmente entre a temperatura ambiente e de refluxo para forne- cer 0 composto da invenção de fórmula l-A. É entendido que a natureza dos materiais de partida vai ditar a escolha dos solventes adequados, catalisador (se usado) e temperatura por um versado na técnica. Intermediários das fórmulas V e VII são muitas vezes comerciais ou são convenientemente pre- parados através de métodos bem-conhecidos daqueles versados na técnica.
Por exemplo, vide Martin, I. e outros, Acta. Chem. Scand.. 1995 49 230 quanto à preparação de VII onde Y é -CH2-0- e Q2 é 4-piridila substituída por um grupo 2-aminocarbonila (2-CONH2).
Método A TABELA DE REFERÊNCIA PARA PREPARAÇÃO DO MATERIAL DE PAR- TIDA II
Método Geral B - Os compostos da formula l-B onde Μ, X e QJ são conforme acima definidos, Y é -CHj-O-, -CHj-S-, -CH2-NH-, -O-, -S-, ou -NH- são convenientemente preparados conforme mostrado no Método B.
De acordo com o procedimento descrito na literatura (Tomisawa e Wang, Chem. Pharm. Bull.. 21. 1973, 2607, 2612), isocarboestirila Vill é reagida com PBr5 em um fundido para formar 1,4-dibromoisoquinoiina IX. O interme- diário IX é tratado com um nucleófilo da fórmula V em álcool de refluxo para fornecer o intermediário da fórmuia X. Tais condensações podem ser tam- bém realizadas em um fundido sem solvente e podem ser catalisadas por ácidos tal como HCI ou bases tal como trietilamina ou 1,8-diazobiciclo[5.4.0] undec-7-eno (DBU). O composto da fórmula X é reagido com compostos da fórmula VII em um solvente aprótico adequado tal como DMSO, DMF ou li- vre de solvente muitas vezes com um catalisador básico tal como DBU ou CsC04 em temperaturas elevadas para fornecer o composto da invenção da fórmula l-B. Este método é mais útil quando Y é -Ct-lj-S- ou -S-.
Método B Método Geral C - Os compostos da fórmula l-C onde Μ, X, R1, R2, m e Q2 são conforme acima definidos são convenientemente preparados de acordo com uma seqüência de reação conforme mostrado no método C.
Neste método, m é de preferência 0 e R1 e R2 juntos com os carbonos aos quais eles estão ligados formam um benzeno fundido ou heterociclo aromá- tico de anel de 5 membros fundido. O material de partida XI é ou comercial ou é preparado por uma pessoa versada na técnica conforme mostrado na tabela de referência abaixo. O material de partida XI é reagido com uréia ou amônia, geralmente em temperatura e pressão elevadas (no caso de amô- nia), para formar a imida XII. A imida é reagida com um aldeído XIII em ácido acético e piperidina em refluxo para dar o intermediário XIV. A reação de XIV com boroidreto de sódio em metanol ou outros solventes adequados de acordo com o procedimento geral descrito por I.W. Elliott e Y. Takekoshi (J.
Heterocyclic Chem. 1976 13, 597) dá o intermediário XV. Tratamento de XV com um agente de halogenação adequado tal como POCI3, POBr3, PCI5, PBr5 ou cloreto de tionila dá intermediário halo XVI que é reagido com nu- cleófilo da fórmula V em álcool de refluxo para fornecer 0 composto da in- venção da fórmula l-C. Tais condensações podem também ser feitas em um fundido sem solvente e podem ser catalisadas por ácidos tal como HCI ou bases tal como trietilamina ou 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Al- ternativamente, 0 reagente V pode ser condensado com 0 intermediário XV através de aquecimento dos dois componentes com P2O5 em um fundido para dar o composto da invenção de estrutura l-C. Este último método é es- pecialmente eficaz quando X é um ligante amina.
Método C
TABELA DE REFERÊNCIA PARA PREPARAÇÃO DE MATERIAIS DE
PARTIDA Método Geral D - Os compostos da fórmula l-D-1 onde R1, R2, R6, Μ, X, Y, G3, e Z são conforme acima definidos e q é 0 ou 1 são conveni- entemente preparados através de uma seqüência de reação conforme mos- trado no Método D. Desse modo, as piridazinas ou piridinas substituídas com piridina (l-D-1) são funcionalizadas em 2-aminocarbonil piridinas subs- tituídas da fórmula (l-D-2) através do uso de formamidas (XVII) na presença de peróxido de hidrogênio e sais de ferro, de acordo com um procedimento descrito na literatura (Minisci e outros, Tetrahedron, 1985, 41, 4157). Este método funciona melhor quando R1 e R2 juntos constituem um heterociclo aromático fundido ou carbociclo aromático fundido. Nesses casos onde Z é CH e R1 e R2 não formam um aromático fundido, um subproduto isomérico onde Z é CCONHR6 pode ser formado e, se formado, é removido do produto desejado através de cromatografia.
Método D Método Geral E - Os compostos das fórmulas l-E-1 e l-E-2 onde R1, R2, R6, Μ, X, Y, G3, e Z são conforme acima definidos, q é 0 ou 1, e R3 é alquila inferior são convenientemente preparados através de uma seqüência de reação conforme mostrado no Método E. Desse modo, piridazinas ou pi- ridinas substituídas com piridina (l-D-1) são funcionalizadas em 2- alcoxicarbonil piridinas substituídas da fórmula (l-E-1) através do uso de mo- noalquiloxalatos (XVIII) na presença de S2O8'2, ácido e quantidades catalíti- cas de AgNOa, de acordo com um procedimento descrito na literatura (Co- ppa, F. e outros, Tetrahedron Letters, 1992, 33 (21), 3057). Os compostos da fórmula l-E-1 onde R3 é H são então formados através de hidrólise do éster com uma base tal como hidróxido de sódio em metanol/água. Os com- postos da fórmula l-E-2 onde os grupos R6 são independentemente confor- me acima definidos, mas especialmente incluindo aqueles compostos onde nem R6 é H, são convenientemente preparados a partir do ácido (l-E-1-, R3 = H) através de tratamento com amina XIX na presença de um agente de aco- plamento tal como DCO (dicicloexilcarbodiimida). Este método funciona me- lhor quando R1 e R2 juntos constituem um heterociclo aromático fundido ou carbociclo aromático fundido. Nos casos onde Z é CH e R1 e R2 não formam um aromático fundido, um subproduto isomérico onde Z é CCO2R3 pode ser formado na primeira etapa, e se formado, é removido do produto desejado através de cromatografia.
Método E
Método Geral F - Os compostos da fórmula l-F onde M, Q2 e X são conforme acima definidos, m é um númeo inteiro de 1-5, e R1 e R2 junto com os carbonos ao qual eles estão ligados formam um heterociclo aromáti- co de anel de 5 membros fundido podem ser preparados através de uma seqüência de reação conforme mostrado no método F. O material de partida do ácido heterociclilcarboxílico prontamente disponível XX é reagido com butil lítio seguido por dimetilformamida para dar o aldeído com estrutura XXI.
A reação de XXI com hidrazina dá a piridazinona XXII. Tratamento de XXII com um agente de halogenação adequado tal como POCI3, POBr3, PCI5, PBr5 ou cloreto de tionila dá um intermediário halo que é reagido com nu- cleófilo da fórmula V em álcool de refluxo para fornecer 0 composto interme- diário da fórmula XXIII. Tais condensações podem também ser feitas em um fundido sem solvente e podem ser catalisadas por ácidos tal como HCI ou bases tal como trietilamina ou 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Al- ternativamente, reagente V pode ser condensado com 0 intermediário XXII através de aquecimento dos dois componentes com P2O5 em um fundido para dar XXII. Este último método é especialmente eficaz quando X é um ligante amina. A formação e alquilação do Composto Reissert XXIII com ha- leto XXIV são feitas conforme descrito pelo método geral de F.D. Popp, He- terocycles, 1980, 14,1033 para dar 0 intermediário de estrutura XXV. Trata- mento de XXV com base dá então 0 composto l-F da invenção.
Método F
Método Geral G - Os compostos da fórmula l-G onde M, Q2 e X são conforme acima definidos, m é um número inteiro de 1-4, e R1 e R2 jun- tos com os carbonos aos quais eles estão ligados formam um heterociclo aromático de anel de 5 membros fundido podem ser preparados através de uma seqüência de reação conforme mostrado no método G. O aldeído XXI, do método F, pode ser reduzido com boroidreto de sódio para dar um hidro- xiácido que é lactonizado usando métodos bem-conhecídos daqueles versa- dos na técnica tal como cloreto de toluenossulfonila para dar a lactona XXVI. A condensação do intermediário XXVI com aldeído XIII na presença de uma base tal como metóxido de sódio geralmente em um solvente tal como me- tanol sob refluxo dá um intermediário de estrutura XXVII. A reação de XXVII com hidrazina ou de preferência com hidrato de hidrazina em uma tempera- tura de 100-150°C leva a um intermediário de estrutura XXVIII. A conversão do intermediário XXVIII para o composto da invenção de estrutura l-G é feita através de métodos conforme descrito no método C usando XXVIII ao invés de XV.
Método G Método Geral H - Os compostos da fórmula l-H onde R1, R2, M, X, R6, q e G3 são conforme acima definidos são convenientemente prepara- dos através de uma seqüência de reação conforme mostrado no Método H.
Desse modo, os métodos descritos em Martin, I; Anvelt, J.; Vares, L.; Kuehn, I.; Claesson, A. Ada Chem. Scand. 1995, 49, 230-232 ou aquele do método D ou E acima através de substituição do éster de piridina-4-carboxílico prontamente disponível XXX pelo l-D-1 são usados para converter XXX em XXXI. A redução do éster conforme descrito por Martin e outros acima é feita a seguir com um agente de redução suave tal como NaBH4 de modo que o substituinte amida é deixado sem mudar para dar o álcool XXXII. Este álcool é então aquecido com uma base tal como DBU ou CSCO4 com halopiridazi- na VI a partir de método A sob condições anidras para dar 0 composto da invenção com a fórmula l-H.
Método H Método Geral I - Os compostos da invenção tendo a fórmula l-l onde R1, R2, Μ, X, R6, q, e G3são conforme acima definidos e W é uma liga- ção ou -CH2- são convenientemente preparados através de uma seqüência de reação conforme mostrado no Método I. Este método é especialmente útil quando q é 1 e XXXIII é 4-cloropiridina. Alternativamente, outras 4- halopiridinas tal como 4-fluorpiridina ou 4-bromopiridina podem ser usadas neste processo. Desse modo, as 4-halopiridinas prontamente disponíveis XXXIII são convertidas em intermediários da fórmula XXXIV usando os pro- cedimentos gerais dos métodos D ou E acima através de substituição de l-D- 1 por 4-halopiridina. A reação de XXXIV ou com sulfeto de hidrogênio de potássio ou sódio dá um tiol tendo a fórmula XXXV. Alternativamente, a fun- ção álcool do intermediário XXXII do método H é convertida em um grupo de saída através de reação com cloreto de metanossulfonila e uma base ade- quada tal como trietilamina no frio de modo que a formação do material po- limérico é minimizada e o intermediário resultante é reagido com outro sul- feto de hidrogênio de potássio ou sódio para dar um tiol tendo a fórmula XXXVI. Ou tiol que tem a fórmula XXXV ou fórmula XXXVI é reagido com o intermediário VI do método A e uma base adequada tal como diisopropileti- lamina ou CSCO4 em DMF ou outro solvente anidro adequado ou na ausên- cia de solvente para dar l-D-9.
Método I Método Geral J - Os compostos da invenção tal como aqueles tendo a fórmula l-J-1 ou l-J-2 onde R1, R2, Μ, X, W e G3são conforme acima definidos e tendo um sulfóxido ou sulfona dentro da estrutura são conveni- entemente preparados através de uma seqüência de reação conforme mos- trado no Método J. A reação de compostos desta invenção que contêm um grupo tioéter ou como parte de um substituinte G1, G3 ou G4 ou como parte de Y conforme mostrado na estrutura representativa l-l do Método I pode ser convertida nos compostos da invenção com uma porção sulfóxido tal como I- J-1 através de tratamento com um equivalente de ácido m-cloroperbenzóico em cloreto de metileno ou clorofórmio (MCPBA, Synth. Commun., 26, 10, 1913-1920,1996) ou através de tratamento com periodato de sódio em me- tanol/água entre 0o C e temperatura ambiente (J. Org. Chem., 58, 25, 6996- 7000, 1993). Os subprodutos esperados consistindo em misturas de vários N-óxidos e a sulfona l-J-2 podem ser removidos através de cromatografia. A
sulfona l-J-2 é obtida através do uso de um equivalente adicional de MCPBA ou de preferência através do uso de permanganato de potássio em ácido acético/água (Eur. J. Med. Chem. Ther., 21,1,5-8,1986) ou através do uso de peróxido de hidrogênio em ácido acético (Chem. Heterocycl. Compd., 15, 1085-1088, 1979). Naqueles casos que N-óxidos se tomam um produto si- gnificante, eles podem ser convertidos de volta para os sulfóxidos ou sulfo- nas desejados através de hidrogenação em etanol/ácido acético com catali- sadores de paládio sobre carbono (Yakugaku Zasshi, 69, 545-548, 1949, Chem. Abstr. 1950,4474).
Método J
Método Geral K - Os compostos da invenção tendo a fórmula l-K onde R1, R2, Μ, X e Q1 são conforme acima definidos são convenientemente preparados através de uma seqüência de reação conforme mostrado no Método K. Uma pessoa versada na técnica prepara os materiais de partida de estrutura XXXVII através de métodos conhecidos na literatura. Por exem- plo, XXXVII onde R1 e R2 juntos com os carbonos aos quais eles estão liga- dos forma um tiofeno 2,3-substituído, furano, pirrol, ciclopentadienila, oxazol ou tiazol são preparados usando a química geral dada em J. Org. Chem., 1981, 46, 211 e hidrolisação do terc-butil éster inicialmente formado com ácido trifluoracético. O material de partida pirazol pode ser preparado atra- vés de reação do ácido 2-oxo-3-pentin-1,5-dióico (J. Chem. Phys. 1974, 60, 1597) com diazometano. O material de partida onde R1 e R2 juntos com os carbonos aos quais eles estão ligados formam uma fenila é preparado atra- vés dos métodos de Cymerman-Craig e outros, Aust. J. Chem. 1956, 9, 222, 225. Os compostos da fórmula XXXVII onde R1 e R2 são alquila inferior são convenientemente preparados de acordo com os procedimentos dados na patente CH 482415 {Chem. Abstr. 120261 u, 1970). O diácido bruto da fór- mula XXXVII é subsequentemente tratado com hidrazina para fornecer a piridazinona XXXVIII (para condições de reação específicas vide Vaughn, W. R.; Baird, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1946 68 1314). Piridazinona XXXVIII é tratada com um agente de cloração tal como oxicloreto de fósforo para dar uma espécie dicloro intermediário que sofre hidrólise quando sob trabalho aquoso para oferecer cloropiridazina XXXIX. Cloro ácido XXXIX é tratado com um nucleófilo da fórmula V na presença de uma base tal como hidreto de sódio em um solvente tal como DMF ou na ausência de um solvente. O ácido XXXX resultante é reduzido com um agente de redução tal como BH3«THF de acordo com o procedimento de Tilley, J. W.; Coffen D. L.
Schaer, B. H.; Lind, J. J. Org. Chem. 1987 52 2469. O produto de álcool XXXXI é reagido com uma base e 4-halo-piridila opcionalmente substituída, 4-halopirimidila opcionalmente substituída ou 4-halo-piridazila opcionalmente substituída (XXXXII) para fornecer o composto da invenção da fórmula l-K (quanto a condições de reação específicas vide Barlow, J. J.; Block, Μ. H.;
Hudson, J. A.; Leach, A.; Longridge, J. L.; Main, B. g.; Nicholson, S. J. Org.
Chem. 1992 575158).
Método K
Método Geral L - Os compostos da invenção tendo a fórmula l-L onde R1, R2, Μ, X e Q1 são conforme acima definidos são convenientemente preparados através de uma seqüência de reação conforme mostrado no Método L. Desse modo, o álcool da fórmula XXXXI do método K é reagido com cloreto de metanossulfonila na presença de uma base adequada segui- do por sulfeto de hidrogênio de potássio ou sódio para dar o tiol XXXXIII. O tiol é então reagido com 4-halopiridina XXXXII do método K na presença de uma base adequada tal como trietilamina para dar o composto da invenção l-K. Alternativamente, XXXXI é convertido no intermediário halo da fórmula XXXXIV através de métodos bem-conhecidos daqueles versados na técnica e o haleto é reagido com tiol XXXXV para dar l-K. O intermediário XXXXIV pode também ser convertido no intermediário XXXXIII através de tratamento com KHS e NaHS. Os reagentes XXXXV ou estão comercialmente disponí- veis tal como 4-mercaptopin'dina ou podem ser preparados por uma pessoa versada na técnica tal como através do método I acima.
Método L EXPERIMENTAL: Exemplo 1: Preparação de 1-(4-clorofenilamino)-4-(4-piridiltio)isoquinolina Etapa 1: Preparação do Intermediário A: Uma mistura de 2,90 g, 19,07 mMol de isocarboestirila e 14,40 g, 33,68 mMol de pentabrometo de fósforo foi deixada derreter a 140° C. O fundido ficou um líquido vermelho e após cerca de 10 minutos a mistura de reação solidificou e foi resfriada. A mistura de reação foi quebrada e despejada em água gelada. O sólido re- sultante foi filtrado e seco ao ar. Peso 5,50 g, 96% de rendimento, p.f. = 94- 96° C. Rf = 0,66 em acetato de etila em hexanos a 40%.
Etapa 2: Uma mistura de 1,00 g, 3,49 mMol de 1,4- dibromoisoquinolina (Intermediário A) da etapa 1 e 4-cloroanilina foi fundida a 140° C. A mistura de reação ficou um líquido vermelho escuro e cerca de 10 minutos depois a mistura de reação solidificou e foi feita. A mistura de reação foi quebrada e triturada com uma mistura 50/50 de metanol/THF en- tão filtrada e seca ao ar sem purificação adicional. Peso 0,75 g, 64,4%, p.f. = 260-263° C. Rf = 0,58 em acetato de etila em hexanos a 40%.
Etapa 3: Uma mistura de 0,05 g, 0,1498 mMol de 1-(4- cloroanilina)-4-bromoisoquinolina e 0,02 g, 0,18 mMol de 4-mercaptopiridina foi combinada e derretida a 140°C por cerca de 10 minutos. A mistura de reação resultante foi purificada em uma placa de preparação de 1000 mí- crons usando metanol a 5% em hexanos como solvente. Peso 0,0103 g, 19% de rendimento, p.f. = 192-195°C. Rf = 0,50 em acetato de etila em he- xanos a 40%.
Exemplo 2: Preparação de 1-(indan-5-ilamino)-4-(4-piridiltio)isoauinolina O procedimento usado para a preparação do Exemplo 1 foi usa- do para preparar o composto do título através de substituição da 4- cloroanilina por 5-aminoindano na etapa 2. P.í. = 100-103° C, TLC Rf = 0,40 (acetato de etila em hexanos a 40%).
Exemplo 3: Preparação de 1-(benzotiazol-6-ilamino)-4-(4-piridiltio)isoqui- nolina O procedimento usado para a preparação do Exemplo 1 foi usa- do para preparar o composto do título através de substituição da 4- cloroanilina por 6-aminobenzotiazol na etapa 2. TLC Rf = 0,36 (metanol/cloreto de metileno a 5%); EM = 387 Exemplo 4: Preparação de 1-(4-clorofenilamino)-4-(4-piridilmetil)isoquinolina Etapa 1: Uma mistura de homoftalimida (770 mg, 4,78 mmoles), 4-piridinacarboxaldeído (0,469 ml, 4,78 mmoles) e piperidina (0,5 ml) em ácido acético (25 ml) foi aquecida em refluxo por 1 hora. A solução resul- tante foi resfriada para a temperatura ambiente. O produto sólido foi removi- do através de filtragem, lavado com água (4 x 10 ml) e seco sob vácuo para dar 920 mg (3,67 mmoles, 77% de rendimento) de uma mistura de isômeros Z e E do composto acima. 1H-RMN (DMSO-de) sinais de próton complexo mostrados na região aromática devido à existência de ambos isômeros E e Z EM ES 251 (M+H)+, 252 (M+2H)+.
Etapa 2: A uma suspensão do material de partida (1,70 g, 6,8 mmoles) em metanol (250 ml) a 0°C foi adicionado lentamente boroidreto de sódio (3,0 g, 79 mmoles). A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e a agitação continuou por 1 hora. A reação foi resfriada brusca- mente com água (10 ml) e agitada por 10 minutos. A mistura resultante foi concentrada para remover o solvente. Ao resíduo foi adicionada água com gelo (100 ml) e ajustado o pH = 2 com solução de HCI 2N. Agitada por 10 minutos, adicionado NaOH 2N até que o pH da solução fosse cerca de 11. A solução resultante foi extraída através de CH2CI2 (4 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram coletadas, secas sobre MgSCU e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (1:10 v/v de metanol-diclorometano) para dar 400 mg do composto do título como um sólido (1,70 mmol, rendimento de 25%). 1H-RMN (MeOH-d4) 8,33 a 8,39 (m, 4H), 7,50 a 7,68 (m, 3H), 7,30-7,31 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,15 (s, 2H); EM ES 237 (M+H)+, 238 (M+2H); TLC (1:10 v/v de metanol-diclorometano) Rf = 0,40.
Etapa 3: Uma mistura de 4-cloroanilina (178 mg, 1,40 mmol), pentóxido de fósforo (396 mg, 1,40 mmol) e cloridrato de trietilamina (193 mg, 1,40 mmol) foi aquecida e agitada sob argônio a 200° C por 1,5 hora ou até que um fundido homogêneo tivesse se formado. Ao fundido foi adiciona- do o material de partida (82 mg, 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada a 200° C por 2 horas. A massa preta sólida resultante foi resfriada para 100° C. Metanol (5 ml) e água (10 ml) foram adicionados e a mistura de reação foi sonificada até que a massa preta se tornou solúvel. Diclorometano (40 ml) foi adicionado e amônia concentrada (~2 ml) foi adicionada para ajustar a mistura para pH = 10. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combina- das foram secas sobre MgS04, filtradas e concentradas. Purificação através de placa de TLC preparativa (1:10 v/v de metanol/diclorometano) deu 26 mg (0,08 mmol, 22% de rendimento) do composto do título como um sólido ama- relo. 1H-RMN (MeOH-d4) 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,55 a 7,77 (m, 5H), 7,27 a 7,33 (m, 4H), 4,31 (s, 2H); EM ES 346 (M+H)+; TLC (1:10 v/v de metanol-diclorometano) Rf = 0,45.
Exemplo 5: Preparação de 1-(benzotiazol-6-ilamino)-4-(4-piridilmetil)-isso- quinolina O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título através de substituição da 4- cloroanilína por 6-aminobenzotiazol na etapa 3.1H-RMN (MeOH-d4) 9,08 (s, 1H), 8,37 a 8,59 (m, 4H), 7,79 a 8,01 (m, 2H), 7,60 a 7,78 (m, 4H), 7,30 (d, 2H), 4,34 (s, 2H); EM ES 369 (M+H)+; TLC (1:4 v/v de hexano-acetato de etila) Rf = 0,20.
Exemplo 6: Preparação de 1-(indan-5-ilamino)-4-(4-piridilmetil)-isoquinolina O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título através de substituição da 4- cloroanilina por 5-aminoindano na etapa 3.1H-RMN (MeOH-d4) 8,35 (m, 3H), 7,46 a 7,77 (m, 5H), 7,15 a 7,27 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 2,87 a 2,90 (m, 4H), 2,05 a 2,10 (m, 2H); EM ES 352 (M+H)+; TLC (1:4 v/v de hexano-acetato de etila) Rf = 0,25.
Exemplo 7: Preparação de 1-(3-flúor-4-metilfenilamino)-4-(4-piridilmetil)- isoquinolina O procedimento usado para a preparação do Exemplo 4 foi usa- do para preparar o composto do título substituindo a 4-cloroanilina pela 3- fluor-4-metilanilina na etapa 3.1H-RMN (MeOH-d4) 8,34 (d, 3H), 7,87 (s, 1H), 7,54 a 7,69 (m, 4H), 7,10 a 7,31 (m, 4H), 2,22 (s, 3H); EM ES 344 (M+2H)+; TLC (1:4 v/v de hexano-acetato de etila) Rf = 0,20.
Exemplo 8: Preparação de 4-(4-clorofenilamino)-7-(4-piridilmetoxi)tieno- [2,3]piridazina Etapa 1: Um frasco de fundo redondo seco, de 2 litros, 3 garga- los, foi equipado com um agitador mecânico e funil de adição. Ao frasco foi adicionado ácido 2-tiofeno carboxílico (25 g, 195 mmoles) em THF anidro (500 ml) sob argônio. A mistura foi resfriada para -78°C com banho de gelo seco-isopropanol e deixada agitar por 30 minutos. n-Butillítio em Hexanos (2,5 M, 172 ml) foi adicionado em gotas durante 30 minutos. A reação foi mantida a -78°C por mais uma hora com agitação então posta sob uma at- mosfera de dióxido de carbono seco. Com adição do dióxido de carbono, a reação foi espessa. A reação permaneceu a -78°C por mais uma hora antes de aquecer para -10°C. A reação foi resfriada bruscamente com HCI 2N (213 ml) e deixada atingir a temperatura ambiente. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 200 ml). As camadas orgâ- nicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas através de evapo- ração giratória. O sólido marrom foi cristalizado a partir de isopropanol quente e seco de um dia para o outro sob vácuo. Ácido tiofeno-2,3- dicarboxílico desejado foi obtido (27,3 g, 159 mmoles; 82% de rendimento); 1H RMN (DMSO-de) 7,69 (d, J= 1,5,1), 7,38 (d, J =4,8, 1); ES EM (M+H)+= 173; TLC (Clorofórmio-MeOH-água, 6:4:1); Rf= 0,74.
Etapa 1A: Alternativamente, ácido 3-tiofenocarboxílico ao invés de ácido 2-tiofenocarboxílico foi usado na etapa 1 para dar o mesmo produ- to.
Etapa 2: Um frasco de fundo redondo, de 1 L, foi equipado com uma barra de agitação e condensador de refluxo. Ao frasco foi adicionado o produto da etapa 1 (62 g, 360 mmoles) em MeOH (500 ml) com uma quanti- dade catalítica de H2S04 (~5 ml). A reação foi aquecida para refluxo e agita- da por 24 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e con- centrada através de evaporação giratória. A mistura marrom foi purificada através de cromatografia de sílica-gel (Hexano-EtOAc gradiente de 80:20 a 60:40). O tiofeno-2,3-dicarboxiIato de dimetila desejado foi obtido (21,2 g, 106 mmoles; 31% de rendimento); 1H RMN (DMSO-cfe) 7,93 (d, J = 4,8, 1), 7,35 (d, J = 4,8, 1), 3,8 (d, J = 1, 6); ES EM (M+H)+= 201; TLC (Hexano- EtOAc, 70:30); Rf= 0,48.
Etapa 3: Um frasco de fundo redondo, de 250 ml, foi equipado com uma barra de agitação e condensador de refluxo. Ao frasco foi adicio- nado o produto da etapa 2 (16 g, 80 mmoles), hidrato de hidrazina (6,6 ml, 213 mmoles) e EtOH (77 ml) e refluxados por 2,5 horas. A reação foi resfria- da para temperatura ambiente e concentrada através de evaporação girató- ria. Água (50 ml) foi adicionada e o filtrado foi separado dos sólidos insolú- veis. A camada aquosa foi concentrada através de evaporação giratória para dar um sólido amarelo pálido. O sólido foi seco em um forno a vácuo de um dia para o outro a 50° C. Tieno[2,3-d]piridazin-4,7-diona desejada foi obtida (12 g, 71 mmoles; 89% de rendimento); 1H RMN (DMSO-d6) 7,85 (d, J = 5,1, 1), 7,42 (d, J = 5,1, 1); ES EM (M+H)+= 169; TLC (diclorometano-MeOH, 60:40); R{ = 0,58.
Etapa 4: Preparação do Intermediário B: Um frasco de fundo re- dondo, de 250 ml, foi equipado com uma barra de agitação e condensador de refluxo. Ao frasco foi adicionado o produto da etapa 3 (2,5 g, 14,8 mmo- les), oxicloreto de fósforo (45 ml, 481 mmoles) e piridina (4,57 ml, 55 mmo- les) e refluxados por 2,5 horas. A reação foi resfriada para temperatura am- biente e vertida em gelo. A mistura foi separada e a camada aquosa foi ex- traída com clorofórmio (4 x 75 ml). As camadas orgânicas foram combina- das, secas (Na2SC>4) e concentradas através de evaporação giratória para dar um sólido amarelo escuro. A 4,7-diclorotieno[2,3-d]piridazina desejada (Intermediário B; 1,5 g, 7,3 mmoles; rendimento de 49%); p.f. = 260-263 °C; 1H RMN (DMSO-de) 8,55 (d, J = 5,7, 1), 7,80 (d, J = 5,7, 1); ES EM (M+H)+= 206; TLC (hexano- EtOAc, 70:30); Rf = 0,56, Vide também Robba, M.; Bull.
Soc. Chim. Fr:, 1967, 4220-4235.
Etapa 5: Um frasco de fundo redondo, de 250 ml, foi equipado com uma barra de agitação e condensador de refluxo. Ao frasco foi adicio- nado o produto da etapa 4 (7,65 g, 37,3 mmoles), 4-cloroanilina (4,76 g, 37,3 mmoles) em EtOH (75 ml). A mistura foi refluxada por 3 horas. Um sólido laranja precipitou da reação após 3 horas. A reação foi resfriada para a tem- peratura ambiente e o sólido foi coletado através de filtragem e lavado com hexano. A 7-cloro-4-(4-clorofenilamino)tieno[2,3-d]piridazina desejada foi obtida (6,5 g, 21,9 mmoles; 60% de rendimento); p.f. = 139-142 °C; ES EM (M+H)+= 297; TLC (Hexano- EtOAc, 60:40); Rf = 0,48.
Etapa 6: Um frasco de fundo redondo, de 150 ml, foi equipado com uma barra de agitação e condensador de refluxo. Ao frasco foi adicio- nado o produto da etapa 5 (0,33 g, 1,1 mmol), 4-piridilcarbinol (1,2 g, 11,2 mmoles) em DBU (2,5 ml, 16,7 mmoles) e a mistura foi aquecida para 125° C por 24 horas. EtOAc (10 ml) foi adicionado à reação enquanto quente e então a reação foi vertida em água (10 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO,*) e concentradas através de evaporação giratória. A mistura resultante foi purificada através de cromatografia de síli- ca-gel (diclorometano-metanol-acetona, 90:5:5) para dar um sólido amarelo pálido. O composto do título desejado foi obtido (0,03 g, 0,08 mmol; 7,3% de rendimento); p.f= 203-205 °C dec; ES EM (M+H)+= 369; TLC (diclorometano- metanol-acetona, 95:2,5:2,5); Rf = 0,56.
Exemplo 9: Preparação de 4-(4-clorofenilamino)-7-(4-piridilmetóxi)furo[2,3- djpiridazina Etapa 1: n-Butillítio (2,5 M em hexanos, 196 ml, 491 mmoles) foi introduzido em um frasco seco de 3 L e 3 gargalos equipado com um funil de adição, entrada para argônio, e agitador mecânico. A mistura foi diluída com THF seco (500 ml) e resfriada para -78° C. Ácido 3-furóico (25 g, 223 mmo- les) foi adicionado como solução em THF (500 ml) em gotas. A mistura foi agitada por 1,5 hora, ponto onde dióxido de carbono seco foi borbulhado na mistura de reação por 1 hora. Após aquecer gradualmente para -10° C, a pasta fluida branca espessa resultante foi tratada com HCI aquoso (2N, 446 ml). As duas camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os orgânicos combinados foram secos (Na2S04), filtrados e concentrados para dar um ácido furan-2,3-dicarboxílico bruto como um sólido laranja (44 g) que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, cf6-acetona) δ 7,06 (d, J = 1,7, 1), 7.97 (d, J = 1,7, 1), 10,7 (s amplo, 2H);TLC (CHCl3/Me0H/H20 6:4:1) R, = 0,56.
Etapa 2: Um frasco de fundo redondo seco de 500 ml foi equipa- do com uma barra de agitação e uma entrada de argônio. O frasco foi carre- gado com o diácido bruto preparado na Etapa 1 (44 g) dissolvido em MeOH (250 ml). À mistura de reação foi adicionado clorotrimetilsilano (80 ml, 630 mmoles) em porções. Após agitação em temperatura ambiente por 15,5 ho- ras, a solução foi concentrada para um óleo e sílica (5 g) foi adicionada. A
mistura foi suspensa em MeOH (100 ml) e os voláteis foram removidos. A suspensão em MeOH (100 ml) e a remoção dos voláteis foram repetidas mais duas vezes. O resíduo foi aplicado diretamente ao topo da coluna de cromatografia flash e foi eluído com hexanos/EtOAc 60:40 para dar dimetil furan-2,3-dicarboxilato como um óleo laranja (38 g, 93 % para a Etapa 1 e Etapa 2 combinadas). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 3,81 (s, 3), 3,86 (s, 3), 6,71 (d, J = 2,8, 1), 7,46 (d, J = 2,8, 1); TLC (hexanos/EtOAc 60:40) Rf = 0,46.
Etapa 3: Um frasco de fundo redondo de 500 ml equipado com uma entrada de argônio, um condensador de refluxo e uma barra de agita- ção foi carregado com dimetil furan-2,3-dicarboxilato (44 g, 236 mmoles) dis- solvido em EtOH (250 ml). Hidrato de hidrazina (N2H4 a 55%, 40 ml, 3,0 mmoles) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi aquecida para refluxo. Um sólido amarelo lentamente precipitou durante 5,5 horas, mo- mento quando a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. Os volá- teis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer uma pasta amarela que foi suspensão em água e filtrada. O sólido amarelo foi lavado com água e transferido para um frasco de fundo redondo de 500 ml equipado com uma entrada de argônio, um condensador de refluxo e uma barra de agitação. O sólido foi suspensa em HCI aquoso (2N, 200 ml) e a mistura foi aquecida para refluxo. Após aquecimento por 4 horas, a pasta fluida laranja foi resfria- da para a temperatura ambiente e filtrada. O sólido foi totalmente lavado com água e seco sob vácuo para dar 4,7-dioxo[2,3-d]furopiridazina como um sólido laranja (21,5 g, 60%). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,00 (d, J = 2,1, 1), 8,19 (d, J = 2,1,1H), 11,7 (s amplo, 2H).
Etapa 4: Preparação do Intermediário C: Um frasco de fundo redondo de 1 L foi equipado com um condensador de refluxo, uma barra de agitação e uma entrada de argônio. O furano da Etapa 3 (15,5 g, 102 mmo- les) foi adicionado a uma mistura de oxicloreto de fósforo (300 ml) e piridina (30 ml) e a suspensão laranja resultante foi aquecida para refluxo. Após aquecimento da mistura de reação por 4 horas, os voláteis foram removidos através de evaporação giratória. O resíduo foi vertido em gelo, e a mistura aquosa foi extraída com CHCI3 (4 x 250 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgS04) e concentrados para dar 4,7- dicloro[2,3-c/]furopIridazina (Intermediário C, 11,3 g, 59 %) como um sólido laranja-vermelho que foi usado sem purificação adicional. TLC (hexa- nos/EtOAc) R, = 0,352; 1H RMN (300 MHz, cfe-DMSO) δ 7,40 (d, J = 2,0, 1), 8,63 (d, J = 2,0,1).
Etapa 5: Um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com uma barra de agitação, uma entrada de argônio e um condensador de reflu- xo foi carregado com o produto da Etapa 4 (1,50 g, 7,98 mmoles) dissolvido em etanol (40 ml). Cloroanilina foi adicionada a esta mistura (1,02 g, 7,98 mmoles) e a suspensão resultante foi aquecida para refluxo. Após aqueci- mento por 4 horas, a mistura foi concentrada através de evaporação girató- ria. O sólido laranja bruto foi aplicado ao topo de uma coluna flash e eluído com CH2Cl2/MeOH 97:3 para dar uma mistura de 4-cloro-7-[A/-(4- clorofenil)amino][2,3-c(]furopiridazina e 7-cloro-4-[A/-(4-clorofenil)amino]-[2,3- djfuropiridazina como um pó amarelo (1,2 g, 55 %). TLC (CH2CI2/MeOH 97:3); Rf = 0,7; 1H RMN (300 MHz, cf6-DMSO) δ isômero maior (A) 7,40 (d, J = 8,9, 2), 7,45 (d, J = 2,0,1), 7,87 (d, J = 9,2, 2), 8,34 (d, J = 2,0,1) 9,62 (s, 1); isômero menor (B) 7,28 (d, J = 2,0, 1), 7,40 (d, J = 8,9, 2), 7,87 (d, J = 9,2,2),8,48 (d, J = 2,1,1), 9,88 (s, 1).
Etapa 6: Um frasco de fundo redondo de 25 ml foi equipado com uma entrada de argônio, uma barra de agitação e um condensador de reflu- xo. O produto da etapa 5 (400 mg, 1,4 mmol) foi combinado com 4- piridilcarbinol (782 mg, 7,17 mmoles) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,5 mL 16,7 mmoles), e a pasta fluida foi aquecida para 125 °C. Após agita- ção por 24 horas, a reação foi resfriada, aplicada diretamente ao topo da coluna flash, e eluída com CH2CI2/MeOH 95:5. O óleo amarelo resultante foi recromatrografado sob as mesmas condições para dar o composto do título como parte de uma mistura de três componentes. Separação por HPLC (Coluna Ci8 CH3CN/H20 gradiente 10:90 a 100:0) forneceu o composto do título como um sólido esbranquiçado (13,7 mg, 3 %), TLC (CH2CI2/MeOH
95:5) = 0,19; PF 198 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 5,60 (s, 2), 6,6 (d, J =2,1,1), 7,18 - 7,20 (m, 2), 7,35 - 7,43 (m, 6), 7,66 (d, J = 2,1,1) 8,54 (d, J = 5,6, 2).
Etapas 5A e 6A: Alternativamente 4,7-dibromo[2,3- d]furopiridazina (Intermediário G abaixo) é usado para preparar o composto do título seguindo a etapa 5 mas substituindo o intermediário dicloro pelo intermediário dibromo. A Etapa 6A é realizada derretendo os dois compo- nentes juntos na presença de CsC04 ao invés de 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. O produto bruto é purificado como acima.
Intermediários D a G: Preparação de outras 3,6-dialopiridazinas 4,5-fundidas bicíclicas Os procedimentos gerais do Exemplo 9, Etapas 2 a 4 são usa- dos através de substituição do ácido furan-2,3-dicarboxílico pelo ácido hete- rociclocarboxílico para dar as dicloropiridazinas substituídas D a G encontra- das na tabela abaixo. A dibromofuropiridazina G foi preparada usando as etapas 2-3 do exemplo 9 e então realizando a etapa 4' como segue: a 0,50 g (3,287 mmoles) do produto da etapa 3 foram adicionados 2,83 g (6,57 mmoles) de pentabrometo fosforoso. Este foi aquecido para 125°C. A cerca de 115°C a mistura de reação foi derretida e então novamente solidificada antes de atingir 125° C. A mistura de reação foi resfriada e o resíduo sólido foi moído e despejado em água gelada. O sólido resultante foi então filtrado e seco a vácuo. Peso = 0,75 g (82% de rendimento). Em vários casos, as dicloropiridazinas são materiais conhecidos, conforme indicado pela referên- cia dada. Todos esses dialoeterociclos podem ser usados para preparar os compostos da invenção reivindicada.
Intermediário H: Preparação de {2-metilaminocarbonil-4-piridi!)metanol Etapa 1: Uma solução agitada de isonicotinato de etila (250 ml, 1,64 moí) e ácido sulfúrico concentrado (92 ml, 1,64 mol) em N- metiíformamida (2,0 L) foi resfriada para 6° C com um banho de gelo. l-lep- taidrato de sulfato de ferro (II) (22,8 g, 0,0812 mol, moldo com um pilão) foi adicionado, seguido pela adição em gotas de peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (56 ml, 0,492 mol). As adições de sulfato de ferro (lí) e peróxido de hidrogênio foram repetidas mais quatro vezes, enquanto a temperatura de reação foi mantida abaixo de 22° C. Após a mistura de reação ter sido agita- da por trinta minutos, solução de citrato de sódio (2L, 1M) foi adicionada (pH da mistura resultante era de cerca de 5). A mistura foi extraída com dicloro- metano (1L, 2 x 500 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 500 ml), bicarbonaío de sódio aquoso a 5% (3 x 100 ml) e salmoura (500 ml). A solução orgânica resultante foi então seca sobre sulfa- to de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para dar um sólido. O sólido bruto foi triturado com hexanos, filtrado, lavado com hexanos e seco sob vácuo para dar 270,35 g (79,2%) de sólido pastel amarelo. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): δ 8,9 (d, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,0 (dd, 1H), 4,4 (q, 2H), 2,8 (d, 3H),1,3(t, 3H).
Etapa 2: A uma pasta fluida mecanicamente agitada do produto da etapa 1 (51,60 g, 0,248 mol) em EtOH (1,3 L) foi adicionado boroidreto de sódio (18,7 g, 0,495 mol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A solução resultante foi resfriada cuidadosamente com cloridrato de amônio aquoso saturado (2 L). A evolução do gás foi ob- servada durante o resfriamento. A mistura resultante foi basificada com solu- ção de hidróxido de amônio concentrada (200 ml) para pH =9. Ela foi então extraída com EtOAc (8 x 400 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04), filtradas e concentradas in vacuo para dar o intermediário H como um óleo amarelo claro (36,6 g, 89% de rendimento). 1H RMN (DMSO- de, 300 MHz): 6 8,74 (q, 1H), 8,53 (dd, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 5,53 (t, 1H), 4,60 (d, 2H), 2,81 (d, 3H); EM m/z 167 [M+H]+.
Intermediários I a N: Método Geral para Preparação de Intermediários de [2- (aminocarbonil-4-piridil)]metanol N-substituído A uma solução a 0°C da amina 2 (3 equivalentes) em benzeno é adicionado trimetil alumínio (3 equivalentes). Evolução do gás é observada e a reação é então deixada aquecer para a temperatura ambiente por 1 hora. (Lipton, M.F. e outros Org. Synth. Coll. Vol. 6,1988, 492 ou Levin, J.l. e ou- tros Synth. Comm., 1982, 12, 989). O carbinol 1 conhecido (1 equiv, Hadri, A. E.; Leclerc, G. Heterocyclic Chem, 1993, 30, 631) é adicionado ao rea- gente de alumínio e a mistura é aquecida para refluxo por 1 hora. A reação é resfriada com água e concentrada. O produto bruto é geralmente purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (20/1 de EtOAc/MeOH) para dar o composto do título 3. Os produtos finais são geralmente confirmados através de LC/EM e espectroscopia de RMN. *CH2Cl2 é usado como o solvente ao invés de benzeno.
Exemplo 10: Preparação de 4-(4-clorofenilamino)-7-(2-aminocarbonil-4-piri- dilmetóxi)tieno-[2,3]piridazina Um frasco de fundo redondo de 25 ml, 3 gargalos, foi equipado com uma barra de agitação e termômetro. Ao frasco foi adicionado o produto do Exemplo 8 (0,475 g, 1,29 mmol), heptaidrato de sulfato de ferro (0,179 g, 0,64 mmol), formamida (11,15 ml, 281 mmoles) e H2SO4 concentrado (0,14 ml). A mistura foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente momento quanto H2O2 (0,2 ml, 6,44 mmoles) foi adicionado em gotas à mistura. A rea- ção foi agitada em temperatura ambiente por mais uma hora e então aqueci- da para 55° C durante 30 minutos. A reação foi mantida nesta temperatura por 3 horas e então resfriada para a temperatura ambiente. Uma solução aquosa de citrato de sódio (0,27 M, 1 ml) foi adicionada à reação e subse- quentemente as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (4x5 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgS04) e concentradas através de evaporação giratória. O sólido resultante foi tomado em acetona quente e separado de quaisquer sólidos restantes através de filtragem. O filtrado foi então concentrado através de evaporação giratória e 0 resíduo resultante foi tomado em MeOH quente e 0 sólido bran- co foi coletado através de filtragem. O composto desejado (0,014 g, 0,034 mmol; 2,7% de rendimento); p.f. = 233° C; ES EM (M+H)+ = 412; TLC (diclo- rometano-metanol-acetona, 95:2,5:2,5); Rf = 0,20.
Exemplo 11: Preparação de 4-(4-clorofenilamino)-7-(2-metilaminocarbonil-4- piridilmetóxi)tieno-[2,3-d]piridazina O procedimento usado para a preparação do Exemplo 10 foi usado para preparar 0 composto do título através de substituição da forma- mida por metilformamida. 1H RMN (DMSO-d6) 8,80 (d, 1), 8,62 (d, 1), 8,31 (d, 1), 8,09 (d, 2), 7,86 (d, 2), 7,65 (d, 1), 7,35 (d, 2), 5,74 (s, 2), 2,84 (d, 3); ES EM (M+H)+ = 426 (ES); Rf = (95/2,5/2,5 DCM/MeOH/Acetona) = 0,469.
Exemplo 12: Preparação de 1-(4-clorofenilamino)-4-(2-aminocarbonil-4- piridilmetiljisoquinolina 0 procedimento usado para a preparação do Exemplo 10 foi usado para preparar o composto do título através de substituição do produto do exemplo 8 pelo produto do exemplo 4. O produto bruto foi purificado atra- vés de placa de TLC preparativa (1:4 v/v de hexano/acetato de etila, 19% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (Me- OH-d4) 8,42 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,55 a 7,76 (m, 5H), 7,26 a 7,36 (m, 3H), 4,34 (s, 2H); ME ES 389 (M+H)+; TLC (1:4 v/v de hexano/acetato de etila); Rf = 0,44.
Exemplo 13: Preparação de 1 -(4-clorofenilamino)-4-(2-metilaminocarbonil-4- piridilmetil)isoquinolina O procedimento usado para a preparação do Exemplo 11 foi usado para preparar o composto do título através da substituição do produto do exemplo 8 pelo produto do exemplo 4. O produto bruto foi purificado atra- vés de cromatografia de coluna (2:3 v/v de hexano/acetato de etila, 20% de rendimento) do composto título como um sólido amarelo. 1H RMN (MeOH-d4) 8,42 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,55 a 7,77 (m, 5H), 7,28 a 7,36 (m, 3H), 4,34 (s, 2H), 2,89 (s, 3H); EM ES 403 (M+H)+; TLC (2:3 v/v de hexano- acetato de etila); Rf = 0,30.
Exemplos 14 e 15: Preparação de 4-(4-clorofenilamino)-7-(2-metilamino- carbonil-4-piridilmetóxi)furo-[2,3-d]piridazina e 4-(4-clorofenilamino)-2-metila- minocarbonil-7-(2-metilaminocarbonil-4-piridilmetóxi)furo-[2,3-d]piridazina A uma suspensão do produto final do Exemplo 9 (19,20 g, 54,4 mmoles) em N-metilformamida (200 ml) e água destilada (20 ml) em tempe- ratura ambiente foi adicionado H2SO4 concentrado (2,9 ml. 54,4 mmoles) em gotas. A mistura foi agitada até ela ficar uma solução clara. A esta solução foi adicionado FeS04.7H20 (1,51 g, 5,43 mmoles) em uma porção, seguido pela adição do ácido hidroxilamina-O-sulfônico (HOSA, 1,84 g, 16,3 mmo- les). As adições de FeS04.7H20 e HOSA foram repetidas em intervalos de 10 minutos por 11 vezes. Ensaio HPLC mostrou 0 consumo da maior parte do material de partida. A mistura de reação foi resfriada com um banho de gelo. Uma solução de citrato de sódio (600 ml, 1M, 600 mmoles) foi adicio- nada sob agitação vigorosa. A suspensão resultante foi agitada vigorosa- mente por mais 10 minutos. O sólido foi coletado através de filtragem, lavado com água (3 x 100 ml) e seco sob vácuo a 50°C por 16 horas. O produto bruto (21 g) foi purificado através de filtragem em uma almofada de sílica-gel eluindo com CH3OH/CH2CI2 a 5%. Os 3,7 g do produto resultante foram re- cristalizados em CH3CN (125 ml, borbulhado por 1,5 hora). O sólido foi co- letado através de filtragem, lavado com CH3CN (2 x 15 ml) e seco sob vácuo a 50° C por 16 horas. O produto final (4-(4-clorofenilamino)-7-(2- metilaminocarbo-nil-4-piridilmetoxi)furo-[2,3-d]piridazina) é um sólido ama- relo claro (3,38 g, 15,2%). P.F. = 223-224°C.
Um subproduto principal foi isolado através da filtragem na al- mofada de sílica-gel acima. A estrutura do subproduto (4-(4-clorofenilamino)- 2-metilaminocarbonil-7-(2-metilaminocarbonil-4-piridilmetóxi)furo-[2,3- d]piridazina) era caracterizada por 1H RMN, RMN 2D, análise elementar e EM. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz); δ 9,32 (s amplo, 1H), 8,93 (q, 1H), 8,79 (q, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,91 (m, 3H), 7,70 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 5,76 (s amplo, 2H), 2,81 (d, 6H). EM m/z 467 [M+H]+.
Exemplo 14A: Preparação de 4-(4-clorofenilamino)-7-(2-metilaminocarbonil- 4-pi ridilmetoxi)furo-[2,3-d]pi ridazina - Processo 2 A uma mistura do Intermediário do Exemplo 9, etapa 5 (10,0 g, 35,7 mmoles), Intermediário H (12,4 g, 74,6 mmoles) e 18-coroa-6 (0,42 g, 1,59 mmol) em tolueno (100 ml) foi adicionado pó de KOH (4,4 g, 85%, 66,7 mmoles) em uma porção em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então aquecida para 85 ± 2o C sob agitação vigorosa. A mistura de reação foi agitada vigorosamente nesta temperatura de um dia para o outro. Após isto foi resfriada para a temperatura ambiente, solução de tolueno foi de- cantada e água (100 ml) foi adicionada ao resíduo feito goma. A mistura re- sultante foi agitada vigorosamente até que ela se tornou uma suspensão de fluxo livre. Os sólidos foram coletados através de filtragem, lavados com água (2 x 10 ml) e secos sob vácuo a 45° C por 16 horas. Os sólidos ama- relos/marrons foram suspensos em acetonitrila (70 ml) e a suspensão foi agitada em refluxo por 2 horas. Após isso ela foi resfriada para a temperatu- ra ambiente, os sólidos foram coletados através de filtragem, lavados com pequena quantidade de acetonitrila, e secos sob vácuo a 45° C de um dia para o outro. O produto do título foi isolado em 46% de rendimento (6,73 g) como um sólido amarelo claro.
Exemplo 16: Preparação de 4-(4-clorofenilamino)-7-(2-aminocarbonil-4- piridilmetoxi)furo-[2,3-d]piridazina 0 procedimento usado para a preparação do Exemplo 14 foi usado para preparar o composto do título através de substituição de N- metilformamida pela Formamida. A reação foi realizada com 500 mg de pro- duto final do Exemplo 9 e quantidades proporcionais de solventes e reagen- tes. O produto bruto foi purificado através de HPLC em uma coluna C18 de 75x30 mm e uma eluição de gradiente linear de 10 a 100% de acetonitrila em água com 0,1% de ácido trifluoracético em 10 ml/min durante 10 minutos para dar 18 mg do composto do título como um sólido amarelo: HPLC (50x4,6 mm, coluna C18 YMC CombiScreen®, gradiente linear 10 a 100% de acetonitrila em água com 0,1% de ácido trifluoracético a 3 ml/min durante 5 minutos, detecção UV a 254 nm) 2,35 min.pico; EM ES 396 (M+H)+.
Exemplo 17: Preparação de 4-(4-clorofenilamino)-7-(benzotiazol-6-ilamino)- tieno[2,3-d]piridazina Ao dicloreto do Exemplo 8, etapa 4 (1,00 g, 4,90 mmoles) foram adicionados p-cloroanííina (622 mg, 4,90 mmoles) e álcool etílico absoluto (10,0 ml). A mistura foi refluxada a 95° C por 2 horas e então resfriada para a temperatura ambiente. O precipitado amarelo (2) que se formou foi filtrado e lavado com álcool isopropílico, KOH 4,0 N, H20, e então hexano. O filtrado (2) foi então misturado com 6-aminobenzotiazol (883 mg, 5,88 mmoles) em 10 ml de n-butanol e aquecido a 150° C de um dia para o outro. A reação foi deixada esfriar para a temperatura ambiente antes do solvente ser removido através de evaporação giratória. O resíduo foi tratado seqüencialmente com solução de KOH 4,0 N aquosa e extraído com diclorometano (50 ml), seco (MgSO^ e o solvente evaporado. O produto bruto foi purificado através de cromatografiaflash em sílica-gel usando diclorometano/metanol a 95% como eluente. A estrutura do composto do título puro foi confirmada através de LC/EM e RMN: TLC (EtOAc/Hexanos a 30%); Rf (3) = 0,20; 1H RMN (DMSO) δ 7,2 (dd, 3H), 7,38 (dd, 3H), 7,65 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); LC/EM m/z 410 temperatura ambiente = 4,21 minutos.
Exemplo 18: Preparação de 4-(indan-5-ilamino)-7-(benzotiazol-6-ilamino)- tieno-[2,3-d]piridazina O procedimento usado para a preparação do Exemplo 17 foi usado para preparar o composto do título substituindo a 4-cloroanilina por 5- aminoíndano. O produto bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica-gel usando acetato de etila/hexano a 30% como eluente. A estrutu- ra do composto do título puro foi confirmada através de LC/EM e RMN: TLC (EtOAc/Hexanos a 30%); Rf (3) = 0,20; (3) 1H RMN (DMSO) δ 2,0 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,7 (d, 2H), 9,1 (d, 2H), LC/EM m/z 414 temperatura ambiente = 4,43 minutos.
Exemplo 19: Preparação de 4-(5-bromoíndolin-1-il)-7-(4-piridilmetóxi)furo- [2,3-d]piridazina 4,7-Dicloro[2,3-d]furopiridazina da etapa 4 do Exemplo 9 (95 mg, 0,50 mmol) e 5-bromoindolina (100 mg, 0,50 mmol) foram refluxadas em 60 ml de etanol absoluto a 95° C por 2 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e o precipitado que se formou foi filtrado e lavado com álcool isopropílico, KOH 4,0 N, H20 e hexano, e então seco. O intermediário de cerca de 95% de pureza (temperatura ambiente = 4,72, (M+H)+ 350) foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 4- Piridilcarbinol (28 mg, 0,26 mmol) e hidreto de sódio (60%, 50 mg, 1,25 mmol) foram agitados em 20 ml de tetrahidrofurano anidro a 0o C sob argô- nio por 20 minutos e então 44 mg do intermediário acima (0,13 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada a 0o C por 2 horas e a temperatura foi dei- xada aumentar para a temperatura ambiente. A mistura foi agitada por mais 12 horas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido que foi obtido foi dissolvido em 50 ml de diclorometano e lavado com solução de K2C03 e H20. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de TLC prepa- rativa (Rf = 0,3) em sílica-gel usando diclorometano/metanol (95:5) como 0 eluente. A estrutura do composto do título puro foi confirmada através de LC/EM e RMN: 1H RMN (CDCI3) δ 3,20 (m, 2H), 4,30 ~ 4,50 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,9 ~ 8,0 (m, 7H), 8,60 (m, 2H); LC/EM (M+H)+423 temperatura ambi- ente = 4,49 minutos.
Exemplo 20: Preparação de 4-(4-metoxifenilamino)-7-(2-metilaminocarboníl- 4-piridilmetóxi)furo-[2,3-d]piridazina A uma suspensão de 4,7-Dicloro[2,3-d]furopiridazina da etapa 4 do Exemplo 9 (400 mg, 2,12 mmoles, 1 equivalente) e p-anisidina (p- Μβ006Η4ΝΗ2) (260 mg, 2,12 mmoles, 1 equivalente) em DME ( 5ml) foi adi- cionada água (1 ml). A solução resultante foi aquecida a 50° C por 48 horas.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, o precipitado marrom foi removido através de filtragem e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar o produto bruto como um sólido marrom. Trituração do sólido marrom com CH2CI2 forneceu 292 mg (50%) do intermediário 4-(4-metoxifenilamino)-7 clorofuro-[2,3-d]piridazina que foi confirmada através de LC/EM e RMN. Uma suspensão deste intermediário (292 mg, 1,06 mmol, 1 equivalente), (2- metilaminocarbonil-4-piridil)metanol (Intermediário H, 529 mg, 3,18 mmoles, 3 equivalentes) e 18-coroa-6 (42 mg, 0,16 mmol, 15% em mol) em tolueno (4 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. KOH (178 mg, 3,18 mmoles, 3 equivalentes) foi então adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 80° C por 36 horas. Após esfriar para a temperatura ambien- te, água (10 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada vigorosamente até que uma suspensão branca fina foi formada. A suspensão foi filtrada e lavada com água e éter de dietila para prover 125 mg (29%) do produto desejado como um sólido amarelo claro: (M+H)+406; Rf = 0,50 (EtOAc a 100%).
Exemplo 21: Preparação de 4-(4-metoxifenilamino)-7-(4-piridilmetóxi)furo- [2,3-d]piridazina 0 procedimento usado para a preparação do Exemplo 20 foi usado para preparar o composto do título através de substituição de (2- metilaminocarbonil-4-piridil)metanol por 4-piridilmetanol. O produto puro foi isolado através de cromatografia em coluna flash: (M+H)+349; Rf = 0,3 (95:5 de CH2CI2/CH3OH).
Exemplo 22: Preparação de 4-(4-metoxifenilamino)-7-(2-aminocarbonil-4- piridilmetóxi)furo-[2,3-d]piridazina O procedimento usado para a preparação do Exemplo 16 foi usado para preparar o composto do título através de substituição do produto do Exemplo 9 pelo produto do Exemplo 21. A reação foi realizada com 250 mg do material de partida e quantidades proporcionais de solventes e rea- gentes. O produto bruto foi purificado através de HPLC em uma coluna C18 de 75x30 mm em uma eluição de gradiente linear de a partir de 10 a 100% de acetonitrila em água com 0,1% de ácido trifluoracético a 10 ml/min du- rante 10 minutos para dar 16 mg do composto do título como um sólido ama- relo: HPLC (coluna C18 CombiScreen YMC de 50x4,6 mm, gradiente linear de 10 a 100% de acetonitrila em água com ácido trifluoracético a 0,1% em 3 ml/min durante 5 minutos, detecção de UV a 254 nm) 1,98 min. pico; EM ES 392 (Μ+Η)+.
Exemplos 23-80: Preparação dos Compostos da Invenção através dos Mé- todos A-1, A-2e A-3. Método A-1: Equivalentes iguais de dicloreto (1) e M-NH2 são refluxados na quantidade apropriada de etanol absoluto a 95° C por 2 horas. A mistura de reação é deixada resfriar para a temperatura ambiente e o pre- cipitado (2) que se forma é filtrado e lavado seqüencialmente com álcool íso- propílico, KOH 4,0 N, H20 e hexano e então seco. O filtrado (2) é então rea- gido com 1,2 equivalente de Q-NH2 em uma quantidade apropriada de álcool n-butílico a 150°C por 10 horas. A reação é resfriada para a temperatura ambiente antes do solvente ser evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é tratado com solução de KOH 4,0 N aquosa e extraído com diclorometano. A camada orgânica é seca (MgS04) e evaporada. O produto bruto (3) é puri- ficado através de cromatografia de camada fina preparativa (TLC) ou cro- matografia flash em sílica-gel usando diclorometano/metanol (95:5) como o eluente. O produto final é confirmado através de LC/EM e/ou RMN. Os com- postos da invenção dos Exemplos 23-25, 48 e 76-80 conforme mostrado na tabela abaixo foram preparados através do método A-1. Método A-2: Um equivalente de dicloreto (1) e 2,2 equivalentes de M-NH2 são refluxados em uma quantidade apropriada de n-butanol a 150° C por 10 horas. A mistura de reação é deixada esfriar para a tempera- tura ambiente e o precipitado (4) que se forma é filtrado e lavado seqüenci- almente com álcool isopropílico, KOH 4,0N, H20, e hexano, e então seco. O produto bruto (4) é purificado através de TLC preparativa ou cromatografia flash em sílica-gel usando diclorometano/metanol (95:5) como o eluente. O produto final é confirmado através de LC/EM e/ou RMN. Os compostos da invenção dos Exemplos 26-33 e 75 conforme mostrado na tabela abaixo fo- ram preparados através do método A-2. Método A-3: Um equivalente de dicloreto (1) e um equivalente de M-NH2 são suspensos em DME (0,3M) e água é adicionada até que uma solução foi formada. A mistura de reação é aquecida para 65° C por 48 ho- ras. Após esfriar para a temperatura ambiente, o precipitado resultante é filtrado e lavado com DME para prover o produto intermediário (2) que é confirmado através de LC/EM e RMN. Em alguns casos, o intermediário (2) é adicionalmente purificado através de TLC preparativa ou lavado com ou- tros solventes. Uma suspensão de (2) (1 equivalente), carbinol (3) (3 equi- valentes) e 18-coroa-6- (10% em mol) em tolueno (0,3 M) é agitada em tem- peratura ambiente por 10 minutos. KOH (3 equivalentes) é então adicionado e a mistura de reação é aquecida para 80° C por 24 horas. Após resfria- mento para a temperatura ambiente, água é adicionada e a mistura é agita- da vigorosamente até que uma suspensão é formada. A suspensão é filtrada e lavada com água para prover o produto desejado (4). TLC preparativa e/ou lavagem com outros solventes é usada para purificar mais os produtos finais em alguns exemplos. Os produtos finais são indicados através de LC/EM e espectroscopia de RMN. Os compostos da invenção dos Exemplos 34-47, 49-74 e 81-82D conforme mostrado na tabela abaixo foram preparados atra- vés do método A-3.
Compostos que foram preparados através de Métodos Paralelos A-1. A-2 ou Ar3 Continuação Continuação Continuação Continuação Continuação * Todos os compostos nesta tabela podem ser caracterizados por HPLC - espectroscopia de massa de eletropulverização de íon positivo (HPLC ES/EM, condições conforme abaixo). Em adição, alguns dos compostos fo- ram caracterizados através de TLC em placas de sílica-gel e os valores Rf e os solventes são mostrados. Os tempos de retenção de HPLC são dados para outros exemplos nesta tabela; aHPLC - espectro de massa de eletro- pulverização (HPLC ES/EM) foi obtido usando HPLC 1100 da Hewlett- Packard equipado com uma bomba quaternária, um detector de compri- mento de onda variável, uma coluna C18 Pro de 2,0x23 mm YMC e um es- pectrômero de massa captador de íon LCQ Finnigan com ionização de ele- tropulverização. Eluição do gradiente de a partir de 90% A a 95% de B du- rante 4 minutos foi usada em HPLC. Tampão A era de 98% de água, 2% de acetonitrila e 0,02% de TFA. O tampão B era 98% de acetonitrila, 2% de água e 0,018% de TFA. Os espectros foram escaneados a partir de 140- 1200 amu usando um tempo de íon variável de acordo com o número de íons na fonte.b Um ensaio de HPLC com detecção de pico UV foi realizado em adição ao experimento HPLC ES-EM e as condições eram: coluna C18 CombiScreen® YMC 50x4,6 mm, gradiente linear 10 a 100% de acetonitrila em água com ácido trifluoracético a 0,1% a 3 ml/min durante 5 minutos, de- tecção UV a 254 nm;0 O produto foi purificado através de RP-HPLC em uma coluna C18 usando um gradiente de água/acetonitrila com ácido trifluoracéti- co adicionado de modo que o sal de trifluoracetato foi isolado através de evaporação do produto puro; d4-piridilmetanol, conforme indicado, foi usado na etapa 2 do método A-1 ao invés de uma amina; ePara preparação de 5- amino-2,3-diidrobenzofurano vide Mitchell, H; Leblanc, Y. J. Org. Chem., 1994, 59, 682-687. fA referência para fazer o álcool protegido TBS conheci- do é: Parsons, A. F., Pettifer, R.M., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998, 651. A desproteção de foi conseguida da se- guinte maneira: Três equivalentes de uma solução 1,0 Molar de TBAF em THF foram adicionados a uma solução do álcool protegido em THF (0,05 Molar) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi deixada agitar em tempe- ratura ambiente por 1 hora e foi resfriada com água seguido por extração com EtOAc.
Exemplos 83-92: Preparação de Isoquinolinas através do Método B-1 Método B-1: Dibromoisoquinolina (5, 29 mg, 0,1 mmol) Exemplo 1, etapa 1, e M-NH2 (0,2 mmol) em um frasco de 8 ml foram aquecidos em 1 ml de n-butanol a 90° C por 36 horas. A mistura foi resfriada para a tempe- ratura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 4- Mercaptopiridina (23 mg, 0,2 mmol) e carbonato de césio (67 mg, 0,2 mmol) foram adicionados ao frasco. A mistura foi aquecida a 180° C por 1 hora e foi deixada esfriar para a temperatura ambiente. Metanol (2 ml) foi adicionado ao frasco e a mistura foi sonificada por 10 minutos e filtrada. A solução de metanol da mistura de reação foi coletada e evaporada sob pressão reduzi- da. A formação do produto foi confirmada através de LC/EM. Os compostos da invenção dos Exemplos 83-92 conforme mostrado na tabela abaixo foram preparados através do método B-1.
Os compostos que foram preparados através do método B-1 Continuação *HPLC - espectro de massa de eletropulverização (HPLC ES-EM) foi obtido usando um HPLC 1100 Hewlett-Packard equipado com uma bomba quater- nária, um detector de comprimento de onda variável, uma coluna C18 Pro de 2,0x23 mm YMC e um espectrômero de massa captador de íon LCQ Finni- gan com ionização de eletropulverização. Eluição do gradiente de a partir de 90% A a 95% B durante 4 minutos foi usada em HPLC. O tampão A era 98% de água, 2% de acetonitrila e 0,02% de TFA. O tampão B era 98% de aceto- nitrila, 2% de água e 0,018% de TFA. Os espectros foram escaneados a partir de 140-1200 amu usando um tempo de íon variável de acordo com o número de íons na fonte.
Exemplos 93-105: Preparação de Novos Compostos de Ftalazina da Inven- ção através de Síntese Paralela Método A-1 ou A-2, conforme indicado, foi usado para preparar os novos compostos 93-105 de ftalimida da invenção a partir de 1,4- dicloroftalazina (quanto à preparação vide patente da Novartis W098/35958, 11.02.98) ao invés da dicloroeterociclopiridazinas junto com as anilinas bicí- clicas apropriadas e substituídas.
Novas Ftalazinas que foram Preparadas através dos Métodos A- 1 ou A-2.
Continuação Continuação *HPLC - espectro de massa de eletropulverização (HPLC ES-EM) foi obtido usando um HPLC 1100 Hewlett-Packard equipado com uma bomba quater- nária, um detector de comprimento de onda variável, uma coluna C18 Pro de 2,0x23 mm YMC e um espectrômero de massa captador de íon LCQ Finni- gan com ionização de eletropulverização. Eluição do gradiente de a partir de 90% A a 95% B durante 4 minutos foi usada em HPLC. O tampão A era 98% de água, 2% de acetonitrila e 0,02% de TFA. O tampão B era 98% de aceto- nitrila, 2% de água e 0,018% de TFA. Os espectros foram escaneados a partir de 140-1200 amu usando um tempo de íon variável de acordo com o número de íons na fonte.
Exemplos 106-114: Preparação de Sais do Exemplo 14. O produto do Exemplo 14 (1,50 g, 3,66 mmoles) foi agitado como uma pasta fluida em metanol (20 ml) conforme uma solução de hidrato de ácido toluenossulfônico (0,701 g, 3,67 mmoles) em metanol (5 ml mais 5 ml para enxágüe) era adicionada rapidamente em gotas. Todo o material dissolveu durante 5 minutos para dar uma solução amarela. Éter anidro (30 ml) foi adicionado e a agitação foi continuada por 5 minutos até que o sólido começou a precipitar. A mistura resultante foi resfriada com agitação em um banho de gelo/água por 45 minutos e então o produto do título sólido (Exemplo 104) foi coletado através de filtragem, lavado com éter e seco a 55°C em um forno a vácuo até que análise por RMN mostrou uma falta de solventes (1,5 hora). Outros compostos foram preparados de uma maneira similar usando uma variedade de ácidos ao invés de ácido toluenossulfônico.
Aumento e uso de menos metanol na primeira etapa geralmente levam à precipitação mais rápida de sais e uma variedade de solventes foi usada ao invés de éter, conforme indicado, para ajudar a cristalizar os sais individuais.
Em alguns casos o metanol foi primeiro removido através de evaporação in vacuo. A secagem final durou entre 1,5 hora e vários dias, dependendo da quantidade de material e do ácido específico usado.
Sais do Exemplo 14 que foram Preparados *0 di-sal com HCI foi isolado ao invés do sal 1:1. Isto aconteceria mesmo se menos do que 2 equivalentes de ácido fossem usados.
Protocolos Biológicos e Dados de Teste In Vitro Ensaio KDR: O domínio de cinase citosólico de cinase KDR foi expresso como uma proteína de fusão 6Hís em células de inseto Sf9. A proteína de fusão do domínio de cinase KDR foi purificada em uma coluna de quelação Ni++. Pla- cas ELISA de noventa e seis cavidades foram revestidas com 5 pg de poli(Glu4;Tyr1) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) em 100 μΙ de tampão HEPES (20 mM de HEPES, pH 7,5,150 mM de NaCI, 0,02% de Thimerosal) a 4o de um dia para outro. Antes do uso, a placa foi lavada com HEPES, tampão de NaCI e as placas foram bloqueadas com BSA a 1%, Tween 20 a 0,1% em HEPES, tampão de NaCI.
Os compostos de teste foram serialmente diluídos em DMSO a 100% de 4 mM a 0,12 μΜ em diluições de meio log. Essas diluições foram ainda mais diluídas vinte vezes em H20 para se obter soluções do composto em DMSO a 5%. Seguindo o carregamento da placa de ensaio com 85 μΙ de tampão de ensaio (HEPES 20 mM, pH 7,5, KCI 100 mM, MgCI2 10 mM, MnCI2 3 mM, glicerol 0,05%, Triton X-100 0,005%, 1 mM de mercaptoetanol, com ou sem 3,3 μΜ de ATP), 5 μΙ dos compostos diluídos foram adicionados ao volume de ensaio final de 100 μΙ. As concentrações finais eram entre 10 μΜ e 0,3 nM em DMSO a 0,25%. O ensaio foi iniciado através da adição de 10 μΙ (30 ng) de domínio de cinase KDR. O ensaio foi incubado com composto de teste ou veículo sozinho com agitação suave em temperatura ambiente por 60 minutos. As cavidades foram lavadas e fosfotirosinas (PY) foram testadas com uma antifosfotirosina (PY), clone de mAb 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). Com- plexos PY/anti-PY foram detectados com um conjugado anti-camundongo IgG/HRP (Amersham International pic, Buckinghamshire, Inglaterra). A fos- fotirosina foi quantificada através de incubação com 100 μΙ de solução de tetrametilbenzidina 3, 3', 5, 5' (Kirkegaard e Perry, substrato de peroxidase do Componente TMB 1 de Microcavidade). O desenvolvimento da cor foi interrompido pela adição de 100 μΙ de solução de parada à base de HCI a 1% (Kirkegaard e Perry, Solução de Parada do Componente TMB 1).
As densidades ópticas foram determinadas espectrofotometrí- camente a 450 nm em uma leitora de placa de 96 cavidades, SpectraMax 250 (Molecular Devices). Valores OD anteriores (nenhum ATP no ensaio) foram subtraídos de todos os ODs e a inibição percentual foi calculada de acordo com a equação: % de inibição = (ODÍcontrole do veículol - ODÍcom composto)) X 100 OD(controle do veículo) - OD (nenhum ATP adicionado) Os valores IC50 foram determinados com o programa de análise de quadrado mínimo usando concentração do composto versus inibição per- centual. Os compostos que têm IC50 < 100 nM neste ensaio incluem aqueles dos Exemplos 1, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 23, 24, 34, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 47, 49, 51, 52, 53, 54, 56, 57, 59, 60, 62, 63, 65, 66, 68, 69, 70, 71,72, 73, 74, 75, 78, 82B, 82C, 82D, 85, 88, 93, 96, 97, 98, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111 e 112. Os compostos que têm 0 valor ΙΟ50 entre 100 nM e 1.000 nM incluem aqueles dos exemplos 3, 5, 7, 21,27, 28, 35, 36, 45, 46, 48, 50, 55, 58, 61, 64, 67, 76, 79, 82A, 89, 95, 99 e 100. Aqueles que têm valores IC50 > 1-000 nM in- cluem aqueles dos exemplos 26, 29, 30, 31, 32, 33, 41, 77, 80, 81 e 94. Os números dos exemplos que não estão nesta lista podem ser supostos ser fracamente ativos, com valores IC50 maiores do que 1 μΜ.
Ensaio Mecanístico de Célula - Inibição de fosforilação de KDR 3T3 Células NIH3T3 expressando 0 receptor KDR de comprimento completo foram criadas em DMEM (Life Technologies, Inc., Grand Island, NY) suplementado com soro bovino recém-nascido a 10%, glicose baixa, 25 mM/L de piruvato de sódio, cloridrato de piridoxina e 0,2 mg/ml de G418 (Life Technologies, Inc., Grand Island, NY). As células foram mantidas em frascos T75 revestidos com colágeno I (Becton Dickinson Labware, Bedford, MA) em atmosfera umidificada com CO2 a 5% a 37° C.
Quinze mil células foram postas em placas em cada cavidade de uma placa de 96 cavidades revestida com colágeno I no meio de cresci- mento DMEM. Seis horas mais tarde, as células foram lavadas e 0 meio foi substituído com DMEM sem soro. Após cultura de um dia para 0 outro para inativar as células, o meio foi substituído por solução salina tamponada com fosfato da Dulbecco (Life Technologies, Grand Island, NY) com albumina bovina a 0,1% (Sigma Chemical Co., St. Louis. MO). Após adicionar várias concentrações (0-300 nM) dos compostos de teste às células em concentra- ção final de 1% de DMSO, as células foram incubadas em temperatura am- biente por 30 minutos. As células foram então tratadas com VEGF (30 ng/ml) por 10 minutos em temperatura ambiente. Seguindo o estímulo com VEGF, o tampão foi removido e as células foram lisadas através da adição de 150 μΙ de tampão de extração (50 mM de Tris, pH 7,8, suplementado com glice- rol a 10%, 50 mM de BGP, 2 mM de EDTA, 10 mM de NaF, 0,5 mM de Na- V04 e 0,3% de TX-100) a 4o C por 30 minutos.
Para avaliar a fosforilação do receptor, 100 microlitros de cada lisato de célula foram adicionados às cavidades de uma placa ELISA pré- revestida com 300 ng de anticorpo C20 (Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA). Seguindo uma incubação por 60 minutos, a placa foi lava- da e KDR ligado foi testado quanto à fosfotirosina usando um clone de mAb anti-fosforotirosina 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). A placa foi lavada e as cavidades foram incubadas com conjugado anti-camundongo IgG/HRP (Amersham International pic, Buckinghamshire, Inglaterra) por 60 minutos. As cavidades foram lavadas e fosfotirosina foi quantificada através da adição de 100 μΙ por cavidade de solução de 3,3',5,5'tetrametilbenzidina (Kirkegaard e Perry, substrato de peroxidase do Componente TMB 1 de Mi- crocavidade). O desenvolvimento da cor foi interrompido pela adição de 100 μΙ de solução de parada à base de HCI a 1% (Kirkegaard e Perry, Solução de Parada do Componente TMB 1) As densidades ópticas (OD) foram determinadas espectrofoto- metricamente a 450 nm em uma leitora de placa de 96 cavidades, (Spectra- Max 250 Molecular Devices). Valores OD anteriores (nenhum VEGF adicio- nado) foram subtraídos de todos os ODs e a inibição percentual foi calculada de acordo com a equação: % de inibição = ÍODÍcontrole de VEGF) - ODÍcom composto de testei) X 100 OD(controle de VEGF) - OD (nenhum VEGF adicionado) Os valores IC5o foram determinados em alguns materiais exem- plares com o programa de análise de quadrado mínimo usando concentra- ção do composto versus inibição percentual. Os compostos que têm IC50 ^ 20 nM neste ensaio incluem aqueles dos Exemplos 2, 6, 10, 11, 14, 23, 96, 101, 102, 103, 104, 105. Os compostos que têm 0 valor IC50 entre 20 nM e 50 nM incluem aqueles dos exemplos 1, 4, 8, 9, 12, 13, 17, 24, 93, 98. Os compostos que têm valores IC5o entre 50 nM e 400 nM incluem aqueles dos exemplos 97, 99 e 100.
Modelo de Anaioaênese Matriael®: Preparação de Tampões de Matrigel e Fase In v/Vo: Matrigel® (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA) é um extrato de membra- na de base de um tumor de murino composto principalmente de laminina, colágeno IV e proteoglican sulfato de heparan. Ele é produto como um líqui- do estéril a 4o C, mas rapidamente forma um gel sólido a 37° C.
Matrigel líquido a 4°C foi misturado com células de tumor huma- no SK-MEL2 que foram transfectadas com um plasmídeo contendo 0 gene VEGF de murino com um marcador selecionável. Células de tumor foram cultivadas in vitro sob seleção e as células foram misturadas com Matrigel líquido frio em uma razão de 2 x 106 por 0,5 ml. Meio mililitro foi implantado subcutaneamente próximo à linha média abdominal usando uma agulha de 25 gauges. Os compostos de teste foram dosados como soluções em Eta- nol/Cremaphor EUsolução salina (12,5%:12,5%:75%) a 30,100 e 300 mg/kg p.o uma vez por dia começando no dia do implante. Os camundongos foram eutanizados 12 dias pós-implante e os péletes de Matrigel foram coletados para análise de teor de hemoglobina.
Ensaio de Hemoglobina: Os péletes de Matrigel foram postos em 4 volumes (p/v) de Tampão de Lise a 4o C (20 mM de Tris pH 7,5,1 mM de EGTA, 1 mM de EDTA, Triton X-100 a 1% [EM Science, Gibbstown, N.J.] e coquetel de inibidor de protease sem EDTA, completo, [Mannheim, Alema- nha)] e homogeneizados a 4°C. Os homogenatos foram incubados em gelo por 30 minutos com agitação e centrifugados a 14K x g por 30 minutos a 4o C. Os sobrenadantes foram transferidos para tubos de microfuga resfriados e armazenados a 4o C para ensaio de hemoglobina.
Hemoglobina de camundongo (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) foi suspensa em água autoclavada (BioWhittaker, Inc., Walkersville, MD) a 5 mg/ml. Uma curva padrão foi gerada a partir de 500 microgramas/ml a 30 microgramas/mi em Tampão de Lise (vide acima). A curva padrão e as amostras de lisato foram adicionadas a 5 microlitros/cavidade em duplicata a uma placa de poliestireno de 96 cavidades. Usando o Kit de Hemoglobina de Plasma Sigma (Sigma Chemical Co. St. Louis, MO), substrato de TMB foi reconstituído em 50 ml de solução de ácido acético em temperatura ambi- ente. Cem microlitros de substrato foram adicionados a cada cavidade, se- guido por 100 microlitros/cavidade de Solução de Peróxido de Hidrogênio em temperatura ambiente. A placa foi incubada em temperatura ambiente por 10 minutos.
As densidades ópticas foram determinadas espectrofotometri- camente a 600 nm em uma leitora de placa de 96 cavidades, Sistema de Espectrômetro de Microplaca SpectraMax 250 (Molecular Devices, Sun- nyvale, CA). As leituras de Tampão de Lise anteriores foram subtraídas de todas as cavidades. O teor de hemoglobina da amostra total foi calculado de acordo com a equação que segue: Hemoglobina total = (Volume do Lisato da Amostra) x (Concentração de Hemoglobina) A hemoglobina total média das amostras Matrigel sem células foi subtraída de cada amostra de Matrigel de Hemoglobina Total com células. A inibição percentual foi calculada de acordo com a equação que segue: % de lnibicão=(Lisatos de Tumor Tratados com Droaa de Hemoglobina Total Médialx 100 Lisatos de Tumor Não-tratados com Hemoglobina Total Média) O Exemplo 8 mostrou atividade significante neste ensaio a 100 e 300 mg/kg p.o. sid com >60% de inibição do teor de hemoglobina total das amostras de Matrigel dos animais dosados vs. aqueles de animais de con- trole veículos. Os outros materiais exemplares não foram testados neste modelo.
Outras modalidades da invenção ficarão aparentes àqueles ver- sados na técnica a partir de uma consideração deste pedido ou prática da invenção aqui descrita. É pretendido que o pedido e exemplos sejam consi- derados apenas como exemplares, com o verdadeiro escopo e espírito da invenção sendo indicado pelas reivindicações que seguem.

Claims (7)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula estr utural geral: R1 e R2 juntos formam uma ponte contendo duas porções τ' e uma porção Ts. a dita ponte, junto com o anel ao qual está ligada, forma um biclclico de estrutura: cada T2 representa independentemente N, CH, ou CG1; e Tf representa S, O, ou NR3; e em que G1 é um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo em: » halogènio; • (C1-C5) alquila; • (C1-C5) alquila substituída com halogènio; • (C1-C5) aiquüa substituída com htdróxi; . -OR6; • (C1-C5) alcóxi haiogenado; • -CORG; . -C02R6; • -CON(Rb)2; • -CH2OR3; e • -OCON(Rb)2; R3 é H ou (C,-C5) alquila; R6 é independentemente selecionado do grupo consistindo em • H; e « (Cj-Cs) alquila; R4 é H, halogênio ou (C1-C5) alquila; p é 0; X é selecionado do grupo consistindo em O, S e NR3; Y é selecionado do grupo consistindo em • -NH-; e • -O-CH2-; 2 έ N; q é 1 ou 2; G3 é uma porção monovalente ou bivalente selecionada do grupo consistin- do em: • (C;-Cs) alquila; • -CH2OR3; • -CON(Rs)2; • -CON(R5MC,-C5) alquila-N(R3)2; • -CON(R6)-ciclopropila; • -CON(R6)- (C,-C5) alquila-OH; e • ponte bivalente de estrutura T2=T2-T3 em que cada T2 representa independentemente N ou CH; e T3 representa S, O ou NR3; em que 0 terminal T2 é ligado a L, e T3 è ligado a D, desse modo for- mando um anel fundido de 5 membros; A e D representam independentemente CH; B e E representam independentemente CH; L representa N ou CH; e com as condições de que: a) 0 número total de átomos N no anel contendo A, B, D, E e Lseja 0 ou 1; e b) quando L representar CH e q = 0 ou qualquer G3 for um substituinte monovalente, pelo menos um de A e D seja um átomo de N; e c) quando L representar CH e G3 for uma ponte bivaleníe de estrutura T2=T2-T3, então A, B, D e E sejam também CH; J é um anel selecionado do grupo consistindo em: » fenila; e • plridila; q' representa o número de substituintes G4 no anel J e é 0, 1, 2, 3 ou 4, e G4 é uma porção monovalente ou bivalente selecionada do grupo consistindo • -N(R5)2; • -NR3CORs; • halogênio; • (C1-C5) alquiia; • (Cj-Cs) alquiia substituída com halogênio; • -OR6; • (C1-C5) alcóxi halogenado; « pontes bivalentes de formação de anel fundido ligadas a e li- gando posições adjacentes do anel J, as ditas pontes tendo as estruturas: com a condição de que quando 0 anel J for diferente de piridiia a) em que cada T2 representa independentemente N, CH, ou CGa; T3 representa S, O, C(R4)2, ou NR3; em que G4 representa (C1-C5) alquiia; a ligação ao anel J é conseguida através dos átomos ter- minais T2 e T3; b) em que cada T5 e T5 representa independentemente O, S, ou C(R4)2; e a ligação ao anel J é conseguida através dos átomos terminais T4; com as condições de que: i) uma ponte compreendendo os átomos Ts e T6 pode conter um máximo de dois heteroátornos O ou S; e ii) em uma ponte compreendendo átomos T5 e T6, quando um grupo Ts e um grupo T6 forem átomos de O, ou dois grupos T6 forem átomos de O, os ditos átomos de O são separa- dos por pelo menos um átomo de carbono; quando G4 for um grupo alquila localizado no anel J adjacente à ligação -{CR42)P-, e X for NR3 em que R3 é um substituinte alquila, então G‘eo substituinte alquila R3 em X podem ser unidos para formar uma ponte de es- trutura -(CH2)p· - em que p' è 2 ou 3, contando que a soma de p e p' seja 2 ou 3, resultando na formação de um anel contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros; e com as condições adicionais de que: em G!, G3, e G4, quando dois grupos R6 forem cada uma alquila e localizados no mesmo átomo de N, possam ser ligados por uma ligação, um O, um S, ou NR3 para formar um heterociclo contendo N de 5 - 7 átomos no anel; e quando qualquer grupo alquila estiver ligado a O, S, ou N, e sus- tentar um substituinte hidroxila, então o dito substituinte hidroxila seja separado por pelo menos dois átomos de carbono de O, S, ou N ao qual o grupo alquila está ligado; alquila significa um radical hidrocarboneto tendo até um máximo de 12 átomos de carbono, que podem ser lineares ou ramificados com rami- ficação simples ou múltiplas, cicloalquila significa um carbociclo saturado que contém entre 3 e 12 carbonos, heterocicíiia significa um sistema heterociclico de cinco a sete membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, que pode ser insaturado ou completamente ou parcialmente saturado, e é não-substituído ou substituído, e heteroarila significa um sistema aromático monocíclico ou bicícli- co fundido com entre 5 e 10 átomos no totai dos quais 1 a 4 são heteroáto- mos seíecianados do grupo compreendendo nitrogênio, oxigênio e enxofre e com o restante sendo carbono; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 e R2 juntos formam uma ponte contendo duas porções T2 e uma por- ção T3, a dita ponte, tomada junto com o anel ao qual está liga- da, forma um bicíclico de estrutura: em que cada T2 representa independentemente N, CH, ou CG1; e T3 representa S, O ou NR3; com a condição de que, quando T3 for O ou S, pelo menos um T2 seja CH ou CG1.
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
4. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula estrutural general: na qual R1 e R2 juntos formam uma ponte contendo duas porções T3 e uma por- ção T3, a dita ponte, tomada junto com o anel ao qual está liga- da, forma um biciclico de estrutura: em que cada T2 representa independentemente N, CH ou CG1; e T3 representa S, O, ou NR3; e em que G1 é um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo • halogênio; • (C1-C5) alquila; • (C1-C5) alquila substituída com halogênio; • (C1-C5) alquila substituída com hidróxi; . -OR6; *(Cs-Cft) alcóxi halogenado; . -COR6; • -COzR5; . -CON(Re)j; . -CHjOR3; e • -OCON(R6)2; R3 é H ou (C1-C5) alquila; R6 é independeníemente selecionado do grupo consistindo em •Η, • (C;-Cs)alquila; R4 é H, halogêrtio ou {C1-C5) alquila; péO; X é selecionado do grupo consistindo em O, S e NR3; Y é selecionado do grupo consistindo em: . -NH-; e . -O-CMj-; Zé N; qé 1 ou 2; G:i é uma porção monovslente ou bivaiente selecionada do grupo consistin- do em: • (Cj-C6) alquila; • -CH2OR3; . -CON(R6)2; . -CON(Re)-(CrC5) alquila-N<R3)2; • -CON(Rs)-ciclopropi!a; . -CON(Re)-(Cs-C5) alquila-OH; e • ponte bivaiente de estrutura T2=T2-T3 em que cada T2 representa independentemente N ou CH; e T3 representa S, O, ou NR3; e 0 terminal T2 é ligado a L, e T3 é ligado a D, desse modo for- mando um anel fundido de 5 membros; A e D são CH; B e E são CH; L é CH; com a condição de que o anel feniia resultante carregue como um substituinte G3 a dita ponte bivalente de estrutura T2=T2-T3; J é um anel selecionado do grupo consistindo em: »feniia; e q' representa o número de substituintes G* no anel J e é 0, 1. 2, 3 ou 4, e Ga é uma porção monovalente ou bivalente selecionada do grupo consistindo • -N(R6)2; • -NR3COR°; • halogênio; • (C1-C5) alquila; • (Cj-Cs) aiquila substituída com halogênio; • -OR6; • ÍC1-C5) alcóxi halogenado; e « pontes bivalentes de formação de anel fundido ligadas a e li- gando posições adjacentes do anel J, as ditas pontes tendo as estruturas; com a condição de que quando 0 anel J for diferente de piridila a) em que cada T2 representa independentemente N, CH, ou CG4'; T3 representa S, O, C(R4)j, ou NR3; em que G4 representa (C.-Cs) alquila; e a ligação ao anel J é conseguida através dos átomos terminais T2 e T3; b) em que cada T5 e T5 representa independentemente O, S, ou CfR4)?; e a ligação ao anel J é conseguida através dos átomos terminais T5; com as condições de que; i) uma ponte compreendendo os átomos T5 e T® pode conter um máximo de dois heteroátomos O ou S; e ii) em uma ponte compreendendo átomos T5 e T6, quando um grupo Ts e um grupo Ts forem átomos de O, ou dois grupos T6 forem átomos de O, os ditos átomos de O são separados por pe- lo menos um átomo de carbono. quando G4 for um grupo alquila localizado no anel J adjacente à ligação -(CR42)p-. e X for NR3 em que R3 é um substituinte alquila, então G4 e o substituinte alquila R3 em X podem ser unidos para formar uma ponte de es- trutura -(CH2)p·- em que p' é 2 ou 3, contando que a soma de p e p' seja 2 ou 3, resultando na formação de um anel contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros; e com as condições adicionais de que: em G1, G3, e G4, quando dois grupos R6 forem cada um alquila e localizados no mesmo átomo N, possam ser ligados por uma ligação, um O, um S. ou NR3 para formar um heterociclo contendo N de 5 - 7 átomos no anel; e quando um grupo alquila estiver ligado a O, S, ou N, e sustentar um substituinte hidroxila, então o dito substituinte hidroxila será separado por pelo menos dois átomos de carbono de O, S, ou N ao qual o grupo alquila está ligado; e em que: alquila significa um radical hidrocarboneto tendo até um máximo de 12 átomos de carbono, que podem ser lineares ou ramificados com rami- ficação simples ou múitipla, cicloalquiia significa um carbociclo saturado que contém entre 3 e 12 carbonos, heterociclila significa um sistema heterocíclico de cinco a sete membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo de nitrogênio, oxi- gênio e enxofre, que pode ser insaturado ou completamente ou parcialmente saturado, e è não-substituído ou substituído, e heteroarila significa um sistema aromático monocíclico ou bicicli- co fundido com entre 5 e 10 átomos no total dos quais 1 a 4 são heteroáto- mos selecionados do grupo compreendendo nitrogênio, oxigênio e enxofre e com o restante sendo carbono; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que no anel compreendendo A, B, D, E e L e uma ponte bivalente de estrutura T2=T2-T3, o terminal T2 representa N e a unidade T3 da dita ponte representa S, O, ou NR3.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que com- preende um composto, como definido na reivindicação 4, e um veiculo far- maceuticameníe aceitável.
7. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
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