CN112469714A - 作为端锚聚合酶抑制剂的1,2,4-***衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物、其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐和前药，涉及用于所述化合物的制备的方法，涉及含有此类化合物的药物组合物并且涉及所述化合物在疗法中的用途，其中虚线指示任选键；X表示：5元或6元不饱和杂环基，所述5元或6元不饱和杂环基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1‑6烷基(例如C1‑3烷基)、C1‑6卤代烷基(例如，C1‑3卤代烷基)、C1‑6烷氧基(例如C1‑3烷氧基)、‑CN、‑NO2、‑N(R)2和‑SO2R(其中每个R独立地为H或C1‑6烷基，例如H或C1‑3烷基)；C3‑5环烷基，所述C3‑5环烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个或2个)取代基取代：C1‑6烷基(优选地C1‑3烷基)、C1‑6卤代烷基(例如C1‑3卤代烷基)和C1‑6烷氧基(例如C1‑3烷氧基)；或芳基，所述芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1‑6烷基(例如C1‑3烷基)、C1‑6卤代烷基(例如C1‑3卤代烷基)和C1‑6烷氧基(例如C1‑3烷氧基)；Y表示：芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1‑6烷基(例如C1‑3烷基)、C1‑6卤代烷基(例如C1‑3卤代烷基)和C1‑6烷氧基(例如C1‑3烷氧基)；5元或6元饱和杂环基，所述5元或6元饱和杂环基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：C1‑6烷基(优选地C1‑3烷基)、C1‑6卤代烷基(例如C1‑3卤代烷基)和C1‑6烷氧基(例如C1‑3烷氧基)；或C3‑6环烷基，所述C3‑6环烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个或2个)取代基取代：C1‑6烷基(优选地C1‑3烷基)、C1‑6卤代烷基(例如C1‑3卤代烷基)和C1‑6烷氧基(例如C1‑3烷氧基)；并且Z表示：芳基，所述芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1‑6烷基(例如C1‑3烷基)、C1‑6卤代烷基(例如C1‑3卤代烷基)、C1‑6烷氧基(例如C1‑3烷氧基)、‑CN、‑NO2、‑N(R)2和‑SO2R(其中每个R独立地为H或C1‑6烷基，例如H或C1‑3烷基)；或不饱和5元到10元单环或双环杂环基，所述不饱和5元到10元单环或双环杂环基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1‑6烷基(例如C1‑3烷基)、C1‑6卤代烷基(例如C1‑3卤代烷基)、C1‑6烷氧基(例如C1‑3烷氧基)、‑CN、‑NO2、‑N(R)2和‑SO2R(其中每个R独立地为H或C1‑6烷基，例如H或C1‑3烷基)。这些化合物可特别用于响应于对端锚聚合酶1和/或2的抑制来治疗和/或预防疾病或病症，例如由端锚聚合酶1和/或2介导的病症，如癌症

Description

作为端锚聚合酶抑制剂的1,2,4-***衍生物
技术领域
本发明涉及新颖化合物、含有所述化合物的药物调配物以及所述化合物在疗法中特别作为端锚聚合酶(TNKS)抑制剂并且更具体地作为WNT/β-连环蛋白和hippo信号传导路径的抑制剂的用途。本发明进一步涉及用于制备此类化合物的方法以及在这些方法期间形成的中间体。
本发明的化合物可特别用于治疗由端锚聚合酶介导的病状，包含与WNT/β-连环蛋白信号传导路径中的异常信号传导相关联的病症，如WNT/β-连环蛋白信号传导相关的癌症，以及与hippo信号传导路径中的异常信号传导相关联的病症，如hippo信号传导相关的癌症。其还可用于治疗受端锚聚合酶影响的其它信号传导病症，如增生性疾病、纤维化和病毒感染(例如单纯疱疹病毒感染)。
背景技术
WNT/β-连环蛋白信号传导在多种肿瘤中发生改变，所述多种肿瘤包含出现于结肠直肠组织、子宫、胰腺、皮肤、肝脏、甲状腺、***、卵巢、胃、肺部、淋巴、膀胱、脑部、乳腺和肾脏中的肿瘤。增加的β-连环蛋白水平已被标识为黑色素瘤样本中T细胞浸润的中心因素(Spranger等人,《自然(Nature)》2015年7月9日；523(7559):231-5)，并且跨许多人类癌症都观察到WNT/β-连环蛋白路径活化与免疫排斥之间的相关性(Luke等人,《临床肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.)》2016；34(增刊；摘要3004))。hippo路径中的关键效应子YAP也已被标识为其表达在各种人类癌症中均升高的癌蛋白(Wang等人,《细胞报告(Cell Rep)》2015年10月20日；13(3):524-532)。
端锚聚合酶1和2(TNKS1和TNKS2)(PARP-5a、PARP-5b)是聚ADP-核糖聚合酶(PARP)酶家族的成员。端锚聚合酶1/2已通过与AXIN蛋白的相互作用被标识为WNT/β-连环蛋白信号传导路径的调节剂，并且通过与AMOT蛋白质家族的成员的相互作用被标识为hippo信号传导路径的调节剂(Wang等人,《细胞报告》2015年10月20日；13(3):524-532)。对端锚聚合酶1/2的抑制甚至在功能障碍形式和截短形式的APC蛋白不存在的情况下，产生升高的AXIN蛋白水平以及降低的细胞β-连环蛋白水平。对端锚聚合酶1/2的抑制还稳定AMOT家族蛋白，从而抑制YAP致癌功能。
已经标识了几组抑制端锚聚合酶1和2的化学物质(XAV939、MN-64、CMP8、CMP18、CMP11、CMP30、IWR-1、CMP40、CMP4、WIKI4、JW74、JW55、G007-LK、CMP24、CMP4b、MVP-TNKS656、AZ0108、E7449和3-芳基异喹啉-1-酮抑制剂)(Chen等人,《自然化学生物学(Nat.Chem.Biol.)》5:100-107,2009；Huang等人,《自然》:461:614-620,2009；Waaler等人,《癌症研究(Cancer Res)》2011年1月1日；71(1):197-205；Voronkov等人,《药物化学杂志(JMed Chem)》2013年4月11日；56(7):3012-23；Bregman等人,《药物化学杂志》2013年2月14日；56(3):1341-5；Bregman等人,《药物化学杂志》2013年6月13日；56(11):4320-42；Haikarainen等人,《当前药物设计(Curr.Pharm.Des)》20(41):6472-88,2014；McGonigle等人,《肿瘤靶标(Oncotarget.)》6(38):41307-23,2015；Paine等人,《生物有机与药物化学(Bioorg.Med.Chem.)》23(17):5891-908,2015；Nkizinkiko等人,《生物有机与药物化学》23(15):4139-49,2015；Haikarainen等人,《生物有机与药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)》26(2):328-332016,2016；Anumala等人,《药物化学杂志》2017年12月28日；60(24):10013-10025；以及Ferri等人,《欧洲药物化学杂志(Eur J MedChem)》2017年12月15日；142:506-522)。
在阻断端锚聚合酶1和2中展示出活性的化合物在WO 2010/139966和WO 2012/076898中进行了描述。对端锚聚合酶1和2显示出高靶标亲和力并且已被示出为在肿瘤异种移植模型中有效的其它化合物由Anumala等人在《药物化学杂志》60(24):10013-10025,2017中进行了描述。
尽管有这些发展，但是在临床使用中，目前尚无可行的端锚聚合酶1和2抑制剂。鉴于WNT/β-连环蛋白信号传导和hippo信号传导在广泛范围的癌症中的核心重要性，一直期望标识可用于阻断端锚聚合酶1和2的另外的化合物。
现在已经发现，本文所述的化合物在阻断端锚聚合酶1和2中是有效的。因此，此类化合物通常适用于抑制肿瘤细胞，特别是与结肠直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、CNS癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、黑色素瘤和胰腺癌相关联的那些。所述化合物也适用于癌症免疫疗法，例如在与检查点抑制剂(如PD-1和PD-L1)组合使用时。
本文所述的化合物还可用于治疗与端锚聚合酶1和2活性相关联的其它病症，例如可用于治疗纤维化疾病和单纯疱疹病毒(HSV)感染。
发明内容
在一方面，本发明涉及通式(I)的化合物、其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐和前药：
Figure BDA0002904263340000031
其中：
虚线指示任选键；
X表示：
-5元或6元不饱和杂环基，所述5元或6元不饱和杂环基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1-6烷基(例如C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如，C1-3卤代烷基)、C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)、-CN、-NO2、-N(R)2和-SO2R(其中每个R独立地为H或C1-6烷基，例如H或C1-3烷基)；
-C3-5环烷基，所述C3-5环烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个或2个)取代基取代：C1-6烷基(优选地C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)和C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)；或
-芳基，所述芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1-6烷基(例如C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)和C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)；
Y表示：
-芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1-6烷基(例如C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)和C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)；
-5元或6元饱和杂环基，所述5元或6元饱和杂环基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：C1-6烷基(优选地C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)和C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)；或
-C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个或2个)取代基取代：C1-6烷基(优选地C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)和C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)；并且
Z表示：
-芳基，所述芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1-6烷基(例如C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)、C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)、-CN、-NO2、
-N(R)2和-SO2R(其中每个R独立地为H或C1-6烷基，例如H或C1-3烷基)；或
-不饱和5元到10元单环或双环杂环基，所述不饱和5元到10元单环或双环杂环基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1-6烷基(例如C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)、C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)、-CN、-NO2、-N(R)2和-SO2R(其中每个R独立地为H或C1-6烷基，例如H或C1-3烷基)。
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括式(I)的化合物、其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或前药以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在另外的方面，本发明涉及一种式(I)的化合物、其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其用于在疗法中使用或用于作为药剂使用。
在又另外的方面，本发明涉及一种式(I)的化合物、其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其用于在端锚聚合酶1和/或2的抑制中使用。
在另外的方面，本发明涉及一种式(I)的化合物、其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其用于在响应于对端锚聚合酶1和/或2的抑制来治疗或预防疾病或病症，例如，由端锚聚合酶1和/或2介导的病症中使用，优选地用于在治疗或预防如癌症等病症中使用。
在另外的方面，本发明涉及式(I)的化合物、其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或前药的用途，其用于制造用于响应于对端锚聚合酶1和/或2的抑制来治疗或预防疾病或病症，例如由端锚聚合酶1和/或2介导的病症，优选地如癌症等病症的药剂。
本发明的又另外的方面涉及一种响应于对端锚聚合酶1和/或2的抑制来治疗或预防疾病或病症，例如，由端锚聚合酶1和/或2介导的病症的方法，优选地一种治疗或预防如癌症等病症的方法，所述方法包括向有需要的患者(例如，人类患者)施用治疗有效量的式(I)的化合物、其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或前药的步骤。
具体实施方式
定义
如本文所用，术语“烷基”是指饱和烃基，并且旨在涵盖直链和支链烷基。此类基团的实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。烷基优选地含有1-6个碳原子，更优选地1-4个碳原子，例如1-3个碳原子。术语“烷基”还包含其中一个或多个(例如全部)氢原子被氘替代的任何饱和烃基。此类基团的实例包含-CD3、-CD2CD3、-CD2CD2CD3、-CD(CD3)CD3等。除非另有说明，否则任何“烷基”均可以被一个或多个可以相同或不同的基团取代。合适的取代基包含羟基、C1-6烷氧基、氨基、氰基或硝基和卤素原子(例如F、Cl或Br)。例如，任何烷基可以被一个或多个羟基取代，例如被一个或两个羟基取代。此类基团的实例包含-CH(OH)CH3和-C(OH)(CH3)(CH3)。在一个实施例中，本文所述的任何烷基可以是未取代的。
如本文所用的术语“烷氧基”是指-O-烷基或-O-环烷基，其中烷基和环烷基如本文所定义的，并且烷基包含其中一个或多个(例如所有)氢原子被氘替代的氘化基团。烷氧基的实例包含但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙氧基等。除非另有说明，否则任何烷氧基均可以在一个或多个位置中被合适的取代基取代。在存在多于一个取代基的情况下，这些取代基可以相同或不同。合适的取代基包含氢氧根、C1-6烷氧基、氨基、氰基或硝基和卤素原子(例如F、Cl或Br)。
术语“环烷基”是指单价饱和环状碳***。“环烷基”的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。除非另有说明，否则任何环烷基可以在一个或多个位置中被合适的取代基取代。在存在多于一个取代基的情况下，这些取代基可以相同或不同。
术语“卤素”或“卤素原子”是指-F、-Cl、-Br或-I。
术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个氢原子被卤素原子，优选地F、Cl或Br替代。此类基团的实例包含但不限于-CH2F、-CHF2、-CF3,-CCl3、-CHCl2、-CH2CF3等。
如本文所用，术语“不饱和杂环基”旨在涵盖含有选自氮、氧和硫的至少一个杂原子的任何不饱和杂环。此类基团可以是单环的或多环的，优选地单环或双环的。在这些基团含有双环的情况下，其可以稠合。在此类环为双环的情况下，其可以含有多达10个环原子，其中至少一个环含有选自氮、氧和硫的至少一个杂原子。杂环结构(无论是单环的还是双环的)可以通过碳原子或如果存在的话通过氮原子与分子的其余部分连接。通常，其将通过碳原子与分子的其余部分连接。在一个实施例中，不饱和杂环基可以含有一个或两个氮原子，例如两个氮原子。在其它实施例中，其可以含有一个硫原子，或一个硫原子和一个氮原子。不饱和杂环基可以是芳香族的或非芳香族的。在一个实施例中，其可以是芳香族的，即其可以是“杂芳基”。除非另有说明，否则本文提及的任何不饱和杂环基任选地可以被如本文所定义的可以相同或不同的一个或多个基团取代。“不饱和杂环基”的实例为杂环吡咯、2H-吡咯、吡咯啉、吡唑、咪唑、恶唑、异恶唑、吡唑啉、咪唑啉、噻唑、异噻唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和***。在这些中，吡唑、咪唑、吡唑啉、咪唑啉、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪是优选的。最优选的是嘧啶和吡啶。
如本文所用，术语“饱和杂环”旨在涵盖含有选自氮、氧和硫中的至少一个杂原子的任何杂环。所述环可以通过碳原子或通过氮原子与分子的其余部分连接。通常，其将通过碳原子连接。
如本文所用的术语“芳基”是指芳香族环***。此类环***可以是单环的或双环的并且含有至少一个不饱和芳香族环。在这些基团含有双环的情况下，其可以稠合。优选地，此类***含有6-20个碳原子，例如6个或10个碳原子。此类基团的实例包含苯基、1-萘基和2-萘基。优选的芳基为苯基。除非另有说明，否则任何芳基可以被如本文所述的一个或多个取代基取代。在存在多于一个取代基的情况下，这些取代基可以相同或不同。
如本文所用，术语“杂芳基”是指杂环芳香族基团。此类基团可以是单环的或双环的并且含有至少一个不饱和杂芳香族环***。在这些基团为单环的情况下，这些基团包括含有选自氮、氧和硫的至少一个杂原子的5元或6元环，并且含有足够的共轭键以形成芳香族***。在这些基团是双环的情况下，其可以含有9-11个环原子。“杂芳基”的实例包含噻吩、噻吩基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、***基、咪唑基、恶二唑基、恶唑基、吡唑基、咪唑啉酮基、恶唑酮基、噻唑酮基、四唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡啶酮基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑并吡啶基、恶唑吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、恶唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基和嘌呤基。除非另有说明，否则本文提及的任何杂芳基环任选地可以被如本文所述的一个或多个基团取代。在存在多于一个取代基的情况下，这些取代基可以相同或不同。
当在本文中提及一个或多个取代基的情况下，这是指被可以独立地选自本文所定义的基团的取代基取代。在一个实施例中，可以存在1个、2个、3个、4个、5个或6个取代基，优选地1个、2个或3个，更优选地1个或2个，例如1个。
本发明的化合物可以含有一个或多个手性中心，并且因此可以以不同的立体异构形式存在。术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但是在原子或基团的空间布置方面不同的化合物。立体异构体的实例是对映异构体和非对映异构体。术语“对映异构体”是指化合物的为彼此的不可重叠的镜像的两种立体异构体。术语“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心的不是彼此的镜像的立体异构体。本发明被视为延伸到非对映异构体和对映异构体以及外消旋混合物。
本文所述的化合物可以拆分为其对映异构体和/或非对映异构体。例如，在这些化合物含有仅一个手性中心的情况下，这些化合物可以以外消旋体或外消旋混合物(50:50的对映异构体混合物)的形式提供，或者可以以纯对映异构体形式，即R形式或S形式提供。以外消旋体形式出现的化合物中的任何化合物可以通过本领域已知的方法(如手性相上的柱分离)或通过从光学活性溶剂中重结晶分离成其对映异构体。具有至少两个非对称碳原子的那些化合物可以基于其物理化学差异使用本身已知的方法，例如通过色谱和/或分级结晶拆分为其非对映异构体，并且在获得呈外消旋形式的这些化合物的情况下，其以随后可以拆分为其对映异构体。
如本文所用的术语“互变异构体”是指通过化学反应的方式易于相互转化的结构异构体，所述化学反应可以涉及伴随单键和相邻双键的切换的质子迁移。所述互变异构体尤其包含酮-烯醇和酰胺-亚氨酸互变异构体，以及含有两个或多个环氮原子的任何杂环化合物的互变异构形式(例如咪唑、吡唑、四唑等)。根据条件，化合物可以主要以互变异构形式之一存在，并且本发明不旨在限于本文给出的结构式中的任何结构式中示出的特定形式。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指本文描述的化合物中的任何化合物的任何药学上可接受的有机或无机盐。药学上可接受的盐可以包含一种或多种另外的分子，如反离子。反离子可以是稳定母体化合物上电荷的任何有机或无机基团。如果本发明的化合物为碱，则可以通过游离碱与有机酸或无机酸的反应来制备合适的药学上可接受的盐。如果本发明的化合物为酸，则可以通过游离酸与有机碱或无机碱的反应来制备合适的药学上可接受的盐。合适的盐的非限制性实例在本文中进行了描述。
术语“药学上可接受的”意指化合物或组合物与调配物的其它组分或与要治疗的患者(例如人)可化学和/或毒理学相容。
“药物组合物”意指呈适用于医学目的的任何形式的组合物。
术语“前药”是指在使用条件下，例如在身体内经历转化以释放活性药物的活性化合物的衍生物。前药在转化为活性药物之前可以是但不一定是无药理活性的。如本文所用，术语“前药”延伸到在生理条件下转化成本文所描述的活性化合物中的任何活性化合物的任何化合物。合适的前药包含在生理条件下水解成期望的分子的化合物。
前药通常可以通过掩蔽母体分子中的一个或多个官能团而获得，所述官能团被视为至少部分地是使用前基团的活性所需的。如本文所用的“前基团”意指用于掩蔽活性药物内的并且在指定使用条件下(例如施用于身体)经历转化(如切割)的官能团，以释放官能团并且因此提供活性药物的基团。前基团通常通过在使用条件下(例如体内)可切割的一个或多个键与活性药物的官能团连接。前基团的切割可以在使用条件下，例如借助于水解自发发生，或者其可以通过其它物理或化学方式，例如通过酶、通过暴露于光、通过暴露于温度的变化或pH的变化等催化或诱导。在切割是通过其它物理或化学方式诱导的情况下，其对使用条件(例如靶肿瘤部位处的示例pH条件)可以是内源性的，或者其可以为外源供应的。
如本文所用，“治疗”包含可以有益于人类或非人类动物(例如，非人类哺乳动物)的任何治疗应用。人和兽医治疗两者均处于本发明的范围内，但是本发明主要针对人的治疗。治疗可以关于现有疾病或病状，或者其可以是预防性的。
如本文所用，“治疗有效量”涉及将导致期望的药理学和/或治疗作用的量，即药剂的对实现其预期目的有效的量。尽管单个患者的需要可能变化，但是确定活性剂的有效量的最佳范围处于本领域的技术人员的能力内。通常，用于利用本文所述的化合物中的任何化合物治疗疾病或病状的剂量方案是根据包含医学病状的性质和其严重性的多种因素选择的。
本文中对关于本发明的化合物的“端锚聚合酶抑制”的任何提及意指可以抑制端锚聚合酶活性，例如降低和/或消除和/或掩蔽和/或防止端锚聚合酶，例如端锚聚合酶1和/或端锚聚合酶2的有害作用的化合物。端锚聚合酶的作用的任何降低不必是完全的，但是通常将降低至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、或者可以高达至少90％或至少95％。对“端锚聚合酶抑制剂”或“端锚聚合酶的抑制”的提及应被相应地解释。
术语“WNT信号传导路径”用于指代通常由WNT、LRP(LDL受体相关蛋白)、卷曲、AXIN和β-连环蛋白等介导的，并且会引起基因表达的改变和WNT活性的典型的其它表型改变的一系列事件。
术语“hippo信号传导路径”用于指代通常由YAP/TAZ蛋白介导的，引起基因表达的改变和hippo信号传导路径活性典型的其它表型改变的一系列事件。
本发明至少部分地基于以下发现：本文公开的化合物是端锚聚合酶抑制剂，例如端锚聚合酶1和/或2的抑制剂。此发现导致使用化合物来治疗受试者(例如人类)的由端锚聚合酶介导的病状或疾病，包含WNT信号传导相关的病症、hippo信号传导相关的病症和其它端锚聚合酶1和/或2(TNKS1/TNKS2)信号相关的病症。
在一方面，本发明涉及通式(I)的化合物、其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐和前药：
Figure BDA0002904263340000111
其中：
虚线指示任选键；
X表示：
-5元或6元不饱和杂环基，所述5元或6元不饱和杂环基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1-6烷基(例如C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如，C1-3卤代烷基)、C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)、-CN、-NO2、-N(R)2和-SO2R(其中每个R独立地为H或C1-6烷基，例如H或C1-3烷基)；
-C3-5环烷基，所述C3-5环烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个或2个)取代基取代：C1-6烷基(优选地C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)和C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)；或
-芳基，所述芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1-6烷基(例如C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)和C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)；
Y表示：
-芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1-6烷基(例如C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)和C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)；
-5元或6元饱和杂环基，所述5元或6元饱和杂环基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：C1-6烷基(优选地C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)和C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)；或
-C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个或2个)取代基取代：C1-6烷基(优选地C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)和C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)；并且
Z表示：
-芳基，所述芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1-6烷基(例如C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)、C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)、-CN、-NO2、-N(R)2和-SO2R(其中每个R独立地为H或C1-6烷基，例如H或C1-3烷基)；或
-不饱和5元到10元单环或双环杂环基，所述不饱和5元到10元单环或双环杂环基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1-6烷基(例如C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)、C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)、-CN、-NO2、-N(R)2和-SO2R(其中每个R独立地为H或C1-6烷基，例如H或C1-3烷基)。
如将理解的，在式(I)中，基团：
Figure BDA0002904263340000131
可以为以下基团中的任何基团：
Figure BDA0002904263340000132
在式(I)的一个实施例中，X表示：
-5元或6元不饱和杂环基，所述5元或6元不饱和杂环基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1-6烷基(例如C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如，C1-3卤代烷基)、C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)、-CN、-NO2、-N(R)2和-SO2R(其中每个R独立地为H或C1-6烷基，例如H或C1-3烷基)；或
-C3-5环烷基，所述C3-5环烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个或2个)取代基取代：C1-6烷基(优选地C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)和C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)。
在式(I)的一个实施例中，X为任选地取代的5元或6元不饱和杂环基。此类基团通常将含有至少一个氮原子，例如一个或两个氮原子，或一个氮原子和一个硫原子。在一个实施例中，X可以是任选地取代的杂芳基。环氮或环碳原子上可以存在任何取代基。在另一实施例中，X可以是未取代的。
X可以例如选自以下基团中的任何基团：吡啶(例如2-吡啶)、嘧啶(例如2-嘧啶或4-嘧啶)、吡咯(例如2-吡咯或3-吡咯)、吡嗪(例如2-吡嗪)、噻唑(例如2-噻唑或5-噻唑)、吡唑(例如4-吡唑)、咪唑(例如2-咪唑、4-咪唑或5-咪唑)和噻吩(例如2-噻吩)。这些基团中的任何基团可以任选地被本文公开的取代基中的一个或多个取代基取代。在一个实施例中，这些基团可以是未取代的。
优选地，X为任选地取代的吡啶或嘧啶基团，例如任选地取代的2-吡啶、2-嘧啶基或4-嘧啶基。在一个实施例中，这些基团可以是未取代的。
在式(I)的一个实施例中，X可以表示任选地取代的C3-5环烷基，例如未取代的C3-5环烷基。此类基团的实例包含环丙基和环戊基。
在式(I)的一个实施例中，X可以表示任选地取代的芳基，例如任选地取代的苯基。例如，X可以是未取代的苯基。
本文所述的X基团中的任何基团均可以被一个或多个环取代基取代。在基团X被取代的情况下，通常优选的是这些基团被一个或两个取代基取代，例如被一个取代基取代。合适的取代基如本文所述，并且包含例如C1-3烷基、C1-3烷氧基和-SO2R(其中R为H或C1-6烷基，优选地为H或C1-3烷基，例如甲基)。合适的取代基的实例包含-OCH2CH3(和氘化类似物)、-CH3和-SO2CH3。
在一个实施例中，X是未取代的。
基团X的具体实例包含以下：
Figure BDA0002904263340000141
在一组实施例中，基团X可以表示以下中的任一项：
Figure BDA0002904263340000151
在某些实施例中，基团X可以选自以下中的任一项：
Figure BDA0002904263340000152
在式(I)的一个实施例中，Y是任选地取代的芳基或杂芳基。
在Y为芳基的情况下，其可以是任选地取代的苯基。当被取代时，苯环上的环取代基可以独立地选自C1-3烷基(例如甲基或乙基)、C1-3烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、C1-3卤代烷基(例如-CF3)和卤素(例如F或Cl)。在环上在任何环位置中可以存在此类基团中的一个或多个基团。但是，优选的是将存在一个或两个基团。在一个实施例中，苯环在邻位、间位或对位中，例如在邻位中被单个卤素原子(例如F或Cl)取代。
在式(I)的另一实施例中，Y表示任选地取代的杂芳基。此类基团通常将含有一个或两个杂原子，例如一个杂原子。优选地，杂原子是氮或硫，例如氮。在环为6元的情况下，杂原子优选地为氮。在环为5元的情况下，杂原子优选地为硫。在一个实施例中，Y表示吡啶，例如2-吡啶。在另外的实施例中，Y可以是噻吩(例如2-噻吩)。当被取代时，杂芳基环上的环取代基可以独立地选自C1-3烷基(例如甲基或乙基)、C1-3烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、C1-3卤代烷基(例如-CF3)和卤素(例如F或Cl)。在环上在任何环位置中可以存在此类基团中的一个或多个基团。在一个实施例中，可以存在单个取代基。
优选地，Y可以是任选地取代的苯基、吡啶(例如2-吡啶)或噻吩(例如2-噻吩)基团。
在一个实施例中，Y可以表示5元或6元饱和杂环基。此基团可以是取代的或未取代的，优选地其将是未取代的。此类基团通常将含有一个或两个杂原子，例如一个杂原子。优选地，杂原子为氧。此基团的实例为四氢吡喃基。
在另一实施例中，Y可以表示任选地取代的C3-6环烷基。当被取代时，合适的取代基包含C1-6烷基(例如C1-3烷基)。在一个实施例中，环烷基环可以是未取代的。此类基团的实例包含环戊基和环己基。
本文所述的Y基团中的任何基团均可以被一个或多个环取代基取代。在这些基团被取代的情况下，通常优选的是这些基团被一个或两个取代基取代，例如被一个取代基取代。合适的取代基如本文所述，并且包含例如C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和卤素原子。合适的取代基的实例包含F、Cl、C1-3烷基和-CF3。
在一个实施例中，Y是未取代的。
基团Y的具体实例包含以下：
Figure BDA0002904263340000161
在某些实施例中，基团Y可以选自以下中的任一项：
Figure BDA0002904263340000171
在式(I)的一个实施例中，Z表示任选地被一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代的芳基。在一些实施例中，Z为任选地取代的苯基。当被取代时，苯环上的环取代基可以独立地选自C1-3烷基(例如甲基或乙基)、C1-3烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、C1-3卤代烷基(例如-CF3)和卤素(例如F或Cl)。在环上在任何环位置中可以存在此类基团中的一个或多个基团。但是，优选的是将存在一个或两个基团。在一个实施例中，苯环在邻位、间位或对位中，被单个卤素原子(例如F或Cl)取代。在另一实施例中，苯基环可以是未取代的。
在式(I)的另一实施例中，Z表示任选地取代的不饱和5元到10元单环或双环杂环基。含有一个或多个氮原子，例如一个或两个氮原子的此类基团是优选的。例如，Z可以表示含有一个、两个或三个杂原子，例如一个、两个或三个氮原子，优选地一个或两个氮原子的6元5-5稠合的、5-6稠合的或6-6稠合的不饱和杂环。
例如，Z可以选自以下基团中的任何基团：
Figure BDA0002904263340000181
其中n为0、1或2，优选地0或1；
W为选自以下的取代基：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1-6烷基(例如C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)、C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)、-CN、-NO2、-N(R)2和-SO2R(其中每个R独立地为H或C1-6烷基，例如H或C1-3烷基)；并且
X1、X2、X3和X4各自为CH；或
X1、X2、X3和X4中的一个为N，并且X1、X2、X3和X4中的其余三个为CH；或
X1、X2、X3和X4中的两个(例如X1和X4)为N，并且X1、X2、X3和X4中的其余两个(例如X2和X3)为CH。
在一组实施例中，基团Z可以选自以基团中的任何基团：
Figure BDA0002904263340000191
其中n为0、1或2，优选地0或1；
W为选自以下的取代基：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1-6烷基(例如C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)、C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)、-CN、-NO2、-N(R)2和-SO2R(其中每个R独立地为H或C1-6烷基，例如H或C1-3烷基)；并且
X1、X2、X3和X4各自为CH；或
X1、X2、X3和X4中的一个为N，并且X1、X2、X3和X4中的其余三个为CH。
在一个实施例中，n是0。在n为1或2的情况下，每个W可以优选地选自卤素(例如F或Cl)、C1-3烷基、C1-3烷氧基或-CN。
在一个实施例中，Z选自任选地取代的苯基、吡啶(例如2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶，优选地2-吡啶或3-吡啶)、嘧啶(例如2-嘧啶或4-嘧啶，优选地4-嘧啶)、喹啉(例如4-喹啉、5-喹啉或8-喹啉)、1,5-萘啶(例如4-(1,5-萘啶))、苯并咪唑(例如2-苯并咪唑)、吡唑并[1,5-a]吡啶(例如3-(吡唑并[1,5-a]吡啶))、二氮杂萘(例如萘啶，如1,8-、1,6-和1,4-萘啶，或苯并二嗪，如1,4-二氮杂萘)、氮杂吲哚(例如4-、5-或7-氮杂吲哚)、1H-吲哚、呋喃并吡咯(例如4H-呋喃并[3,2-6]吡咯)和噻吩并吡咯(例如4-噻吩并[3,2-6]吡咯)。在另一实施例中，Z选自任选地取代的苯基、吡啶、喹啉、1,5-萘啶和1,4-二氮杂萘。
Z优选地选自任选地取代的苯基、吡啶(例如2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶，优选地2-吡啶或3-吡啶)、嘧啶(例如2-嘧啶或4-嘧啶，优选地4-嘧啶)、喹啉(例如4-喹啉、5-喹啉或8-喹啉)、1,5-萘啶(例如4-(1,5-萘啶))、苯并咪唑(例如2-苯并咪唑)和吡唑并[1,5-a]吡啶(例如3-(吡唑并[1,5-a]吡啶))。更优选地，Z选自任选地取代的苯基、吡啶、喹啉和1,5-萘啶。
在另外的实施例中，Z选自任选取地代的4-(1,5-萘啶)、苯基、8-喹啉和2-吡啶。
本文所述的Z基团中的任何基团均可以被一个或多个环取代基取代。在这些基团被取代的情况下，通常优选的是这些基团被一个或两个取代基取代，例如被一个取代基取代。合适的取代基如本文所述，并且包含例如C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、-CN和卤素原子。合适的取代基的优选实例包含F,CN、-OCH3和-OCH2CH3。
在一个实施例中，Z是未取代的。
基团Z的具体实例包含以下：
Figure BDA0002904263340000211
在某些实施例中：基团Z的实例包含以下：
Figure BDA0002904263340000221
在另一实施例中，基团Z的实例包含以下：
Figure BDA0002904263340000231
如将理解的，本文所述的化合物可以以各种立体异构形式存在，包含对映异构体、非对映异构体和其混合物。本发明涵盖本文所述的化合物的所有光学异构体和光学异构体的混合物。因此，以非对映异构体、外消旋体和/或对映异构体形式存在的化合物处于本发明的范围内。特别地，本发明延伸到具有手性中心的化合物中的任何化合物的对映异构体、非对映异构体以及非对映异构体和/或对映异构体的混合物。
特别地，本发明延伸到本文所述的在环丁基或桥接的环丁基连接部分中具有手性中心的化合物中的任何化合物的对映异构体、非对映异构体以及非对映异构体和/或对映异构体的混合物。在一个实施例中，此连接部分与分子的其余部分之间的键处于反式关系。因此，在一个实施例中，本发明的化合物可以具有以下通式(Ia)：
Figure BDA0002904263340000232
其中X、Y和Z如本文所定义的。
根据本发明的化合物的实例包含以下、其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐和前药：
Figure BDA0002904263340000241
Figure BDA0002904263340000251
Figure BDA0002904263340000261
Figure BDA0002904263340000271
Figure BDA0002904263340000281
Figure BDA0002904263340000291
Figure BDA0002904263340000301
Figure BDA0002904263340000311
Figure BDA0002904263340000321
Figure BDA0002904263340000331
Figure BDA0002904263340000341
Figure BDA0002904263340000351
Figure BDA0002904263340000361
Figure BDA0002904263340000371
Figure BDA0002904263340000381
Figure BDA0002904263340000391
Figure BDA0002904263340000401
Figure BDA0002904263340000411
Figure BDA0002904263340000421
根据本发明的化合物可以使用本领域已知的合成方法由容易获得的起始材料制备。优选地，化合物是根据以下形成本发明的一部分的方法获得的：
(a)使通式(II)的化合物：
Figure BDA0002904263340000422
与通式(III)的化合物反应：
Figure BDA0002904263340000423
其中在式(II)和(III)中，X、Y和Z如本文所定义的；
(b)如果期望，则将由此获得的化合物拆分为其立体异构体；和/或
(c)如果期望，则将由此获得的化合物转化为其盐，尤其是其药学上可接受的盐。
中间体化合物(II)也形成本发明的一部分。
上述方法可以用于制备如本文所述的式(I)的任何化合物。
式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应在溶剂或溶剂的混合物(例如极性溶剂，如乙腈、DMF、DCM，EtOAc、TBME或THF或其混合物)中方便地执行。DMF是优选溶剂。反应可以在室温下适当地执行，通常持续1-5小时(例如1小时、2小时或3小时)的时间。
在一个实施例中，通式(II)的化合物可以通过以下形成本发明的一部分的方法获得：
(aa)使通式(IV)的化合物与通式(V)的化合物反应以形成通式(VI)的化合物：
Figure BDA0002904263340000431
H2N-Y (V)
Figure BDA0002904263340000432
(bb)使通式(VI)的化合物与亚硫酰化剂反应以形成通式(VII)的化合物：
Figure BDA0002904263340000433
(cc)将通式(VII)的化合物甲基化以形成通式(VIII)的化合物：
Figure BDA0002904263340000434
(dd)使通式(VIII)的化合物与通式(IX)的化合物反应以形成通式(X)的化合物：
Figure BDA0002904263340000441
并且
(ee)对通式(X)的化合物的Boc基团去保护以形成通式(II)的化合物：
Figure BDA0002904263340000442
其中在式(IV)到(X)中，X和Y如本文所定义的。
步骤(aa)可以在本领域的技术人员已知的常规酰胺形成条件下适当地执行。例如，可以在室温下在DMF中在HATU和DIPEA存在情况下使式(V)和(IV)的化合物反应，持续1到24小时(例如2小时)的时间段，或者可以使式(V)和(IV)的化合物溶解于DCM和吡啶中，将反应在冰浴中冷却，并逐滴添加POCl3，并在室温下搅拌所得混合物，持续1到18小时的时间段。
步骤(bb)可以使用本领域的技术人员已知的常规亚硫酰化剂，如含劳氏(Lawesson's)试剂(2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫代二磷酸环-2,4-二硫酮)的合适溶剂(如甲苯)中执行。适当地，可以采用约0.5到约1摩尔当量的硫代剂。硫代反应可以在高达100℃(例如80℃)的温度下合适地执行，持续2到24小时(例如16小时)的时间段。
步骤(cc)可以使用本领域的技术人员已知的常规甲基化反应执行。例如，通式(VII)的化合物可以在碱，例如氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾或碳酸钾存在的情况下与至少一摩尔当量的甲基碘适当地反应。
步骤(dd)可以使用本领域的技术人员已知的常规***环化条件执行。例如，式(VIII)和(IX)的化合物可以在合适的溶剂(例如1-丁醇)存在的情况下组合在一起，并在微波辐射下反应或在油浴中加热。此反应可以在100到140℃的温度下合适地执行，持续1到24小时(例如5到20小时)的时间段。
步骤(ee)可以使用本领域的技术人员已知的常规Boc去保护条件执行。例如，式(X)的化合物可以溶解在合适的溶剂(例如EtOH或IPA)中，并添加HCl(例如在IPA中为5N)。HCl(例如在IPA中为5N)通常以10-40当量添加，并且如果必要可以添加另外的部分。反应可以在室温或升高的温度(例如50-60℃)下执行，持续1到24小时(例如2到18小时)的时间段。
在一个实施例中，式(I)的化合物可以通过以下形成本发明的一部分的方法获得：
Figure BDA0002904263340000451
在制备式(I)的化合物期间产生的中间体化合物中的任何中间体化合物形成本发明的另外的方面，尤其是化合物(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)。
在制备式(I)-(X)的化合物的方法中用作起始材料的化合物是文献中已知的或者可以是可商购获得的。可替代地，这些化合物可以通过文献中已知的方法获得。
通式(I)的化合物可以拆分为其对映异构体和/或非对映异构体。例如，在这些化合物含有仅一个手性中心或轴线的情况下，这些化合物可以以外消旋体的形式提供，或者可以以纯对映异构体形式，即R形式或S形式提供。以外消旋体形式出现的化合物中的任何化合物可以通过本领域已知的方法(如手性相上的柱分离)或通过从光学活性溶剂中重结晶分离成其对映异构体。具有至少两个非对称中心或轴线的那些化合物可以基于其物理化学差异使用本身已知的方法，例如通过色谱和/或分级结晶拆分成其非对映异构体，并且在获得呈外消旋形式的这些化合物的情况下，其以随后可以拆分为对映异构体。
本发明进一步扩展到本文公开的化合物中的任何化合物的互变异构体。如将理解的，根据本发明的某些化合物可以以互变异构体的形式，即通过化学反应的方式易于相互转化的形式存在，所述化学反应可以涉及伴随单键和相邻双键的切换的质子迁移。例如，化合物可以经历酰胺-亚氨酸互变异性。根据条件，化合物可以主要以酰胺或亚氨酸形式存在，并且本发明不旨在限于本文给出的结构式中的任何结构式中示出的特定形式。
根据本发明的化合物可以利用无机或有机酸或碱转化为其盐，尤其是其药学上可接受的盐。可以用于此目的的酸包含盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、甲磺酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、醋酸、三氟乙酸和抗坏血酸。可以适用于此目的的碱包含碱和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯、氨和有机胺，如二乙胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、环己胺和二环己胺。用于盐形成的程序在本领域中是常规的。
在另外方面，提供了药物调配物，所述药物调配物包括如本文所定义的式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
根据本发明的化合物和其药学上可接受的盐具有有价值的药理学特性，特别是通过抑制端锚聚合酶1/2的催化结构域的腺苷结合位点和分别稳定AXIN蛋白和AMOT蛋白而对WNT/β-连环蛋白和hippo信号传导的抑制作用。考虑到其抑制WNT和hippo信号传导路径中的信号传导的能力，根据本发明的化合物和其药学上可接受的盐适用于治疗和/或预防可能受WNT和hippo信号传导路径中解调的信号传导的影响的任何病状或疾病，尤其是涉及激活β-连环蛋白或改变YAP/TAZ信号传导的那些病状或疾病。本发明的化合物和其药学上可接受的盐还具有通过影响端锚聚合酶1/2的其它靶蛋白的药理学特性。
WNT和hippo信号传导路径在多种癌症的病理学中起着中心作用。因此，本发明的化合物特别适合于预防和/或延迟肿瘤细胞，尤其是如腺癌等癌的增殖和转移。更具体地，化合物在治疗和/或预防出现于结肠直肠组织、子宫、胰腺、皮肤、肝脏、甲状腺、***、卵巢、胃、肺部、淋巴、膀胱、子宫颈、甲状腺、头颈部、脑部、***和肾脏的肿瘤中，以及在治疗黑色素瘤中是有效的。特别优选地，本文所述的化合物可以用于治疗和/或预防结肠直肠癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤。
如本文所用，术语“增殖”是指经历有丝***的细胞。术语“延迟增殖”指示化合物抑制癌细胞的增殖。在优选实施例中，“延迟增殖”指示DNA复制比在未经治疗的细胞中观察到的复制少至少10％，更优选地少至少25％，又更优选地少至少50％，例如比在未经治疗的癌细胞中观察到的复制少75％、90％或95％。
术语“癌”是指由上皮细胞引起的任何恶性生长。示例性癌包含基底细胞癌、鳞状细胞癌和腺癌。腺癌是源于腺上皮的恶性肿瘤，并且包含结肠直肠、胰腺、乳腺和***癌。
本发明的化合物也可用于癌症免疫疗法。其可以例如与已知免疫检查点抑制剂(如PD-1和PD-L1)一起用于组合疗法。
如本文所用，术语“免疫疗法”是指免疫***与肿瘤、感染或其它疾病之间的相互作用的有益治疗性增强。特别地，免疫疗法是使用物质来刺激或抑制免疫***以帮助身体对抗癌症、感染和其它疾病的疗法的一种类型。一些类型的免疫疗法仅靶向免疫***的某些细胞。其它类型的免疫疗法以一般的方式影响免疫***。
根据本发明的化合物和其药学上可接受的盐具有还可以用于治疗或预防受端锚聚合酶1/2活性影响的非癌症适应症的有价值的药理学特性，这与其对WNT和/或hippo信号传导的影响有关或无关。这些非癌症适应症包含非再生性伤口愈合、病毒感染(如单纯疱疹病毒(HSV)感染)、纤维化(如肺、真皮、肾和肝脏纤维化、心肌纤维化)和代谢病状，如异常全身性葡萄糖代谢。
从另外的方面看，本发明因此提供了用于在疗法中使用的如本文所定义的式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或前药。除非另有说明，否则如本文所使用的术语“疗法”旨在包含治疗和预防两者。
在仍另外的方面，本发明提供了如本文所定义的式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其用于在以下中使用：治疗或预防出现于结肠直肠组织、子宫、胰腺、皮肤、肝脏、甲状腺、***、卵巢、胃、肺部、淋巴、膀胱、子宫颈、甲状腺、头颈部、脑部、***或肾脏中的肿瘤；治疗黑色素瘤；治疗非再生性伤口愈合；或者治疗或预防如单纯疱疹病毒感染等病毒感染、如肺、真皮、肾和肝脏纤维化、心肌纤维化等纤维化或如异常全身性葡萄糖代谢等代谢病状。
在另一方面，本发明提供了如本文所定义的式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或前药的用途，其用于制造用于在以下的方法中使用的药剂：治疗或预防出现于结肠直肠组织、子宫、胰腺、皮肤、肝脏、甲状腺、***、卵巢、胃、肺部、淋巴、膀胱、子宫颈、甲状腺、头颈部、脑部、***或肾脏中的肿瘤；治疗黑色素瘤；治疗非再生性伤口愈合；或者治疗或预防如单纯疱疹病毒感染等病毒感染、如肺、真皮、肾和肝脏纤维化、心肌纤维化等纤维化或如异常全身性葡萄糖代谢等代谢病状。
还提供了一种治疗人或非人动物身体的方法，所述方法用于：
治疗或预防出现于结肠直肠组织、子宫、胰腺、皮肤、肝脏、甲状腺、***、卵巢、胃、肺部、淋巴、膀胱、子宫颈、甲状腺、头颈部、脑部、***或肾脏中的肿瘤；治疗黑色素瘤；治疗非再生性伤口愈合；或者治疗或预防如单纯疱疹病毒感染等病毒感染、如肺、真皮、肾和肝脏纤维化、心肌纤维化等纤维化或如异常全身性葡萄糖代谢等代谢病状，所述方法包括向所述身体施用有效量的如本文所定义的式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或前药的步骤。
选择性靶向靶向控制胚胎形成期间的模式形成的发育路径的，包含WNT和hippo信号传导路径的小分子被视为对于引导多能干细胞朝许多期望的组织类型的分化是有价值的(参见Wang等人,《ACS化学生物学(ACS Chemical Biology)》,2010年11月16日)。作为WNT信号传导的调节剂，本文所述的化合物对细胞分化的发展也具有影响。因此，本文所述的化合物对于在再生性医学中，例如在针对祖细胞的谱系特异性体外分化的方案中的使用具有有价值的特性。“祖细胞”意指具有分化成另一种细胞类型(例如干细胞)的能力的细胞。
根据此方面，本发明提供了一种促进和/或引导细胞分化的方法(例如体外方法)，所述方法包括使祖细胞与有效量的如本文所定义的式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或前药接触。特别地，祖细胞在合适的条件下与所述至少一种化合物接触，持续足够的时间，以用于使祖细胞分化为新细胞类型。在相关方面，本发明提供了至少一种如本文所定义的化合物的对于促进和/或引导祖细胞，尤其是体外的细胞分化的用途。
优选地，祖细胞为全能或多能细胞，尤其是干细胞，如胚胎干细胞。优选的是哺乳动物祖细胞，如小鼠、大鼠和人细胞，尤其是人细胞。此类干细胞可以从确立的细胞培养物中获得，或者可以通过本领域已知的方法直接从哺乳动物组织衍生，所述方法包含非组织破坏性方法。
在一个优选实施例中，促进和/或引导祖细胞分化为新细胞类型，所述新细胞类型为肌细胞(例如心肌细胞)、神经元细胞(例如多巴胺能神经元细胞)、内分泌胰腺细胞或肝细胞或可以进一步分化为肌细胞、神经元细胞、内分泌胰腺细胞或肝细胞的细胞类型。特别优选地，祖细胞为胚胎干细胞，并且新细胞类型为心肌细胞、多巴胺能神经元细胞、内分泌胰腺细胞、肝细胞或心肌细胞。
实现本文所述的化合物的期望活性所需的剂量将取决于待施用的化合物、患者、病状的性质和严重度、施用的方法和频率，并且可以根据选择改变或调整。通常，可能期望剂量处于1到100mg、优选地1到30mg(当静脉内施用时)以及1到1000mg、优选地1到200mg(当口服施用时)的范围内。
本发明的化合物可以根据本领域已知的技术与一种或多种常规载体和/或赋形剂一起调配。通常，组合物将适用于口服或肠胃外施用，例如通过皮内、皮下、腹膜内或静脉内注射。因此，合适的药物形式包含素片剂或包衣片剂、胶囊、悬浮液和溶液，所述溶液含有活性组分任选地连同一种或多种常规惰性载体和/或稀释剂，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质，如硬脂或以上物质中的任何物质的合适的混合物。
可替代地，本发明的化合物可以在受影响部位处或附近局部施用。局部组合物包含凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、喷雾剂、洗剂、药膏、棒、粉末、***栓剂、塞剂、气溶胶、滴剂、溶液以及本领域中其它常规药物形式中的任何药物形式。可以通过本领域已知的技术实现对难于接近的部位的局部施用，例如，通过使用导管或其它适当的药物递送***。
由于其增加的溶解度，可以将化合物适当地调配成呈用于肠胃外施用，例如用于静脉内注射的形式。出于此目的，可以采用含有活性化合物的无菌溶液。
可以使用针对功能活性的标准测定分析本发明的化合物的药理学特性。在实例中提供了用于测试本发明化合物的详细方案。
现在将在以下非限制性实例中更详细地描述本发明：
实例
通用程序：
在以下一般程序A到F中，基团X、Y和Z可以表示本文所述的基团中的任何基团。
步骤A：酰胺制备
Figure BDA0002904263340000511
方法a)：
在惰性气氛下，向含酸(1.0当量)和DIPEA(1.2当量)的干燥DMF(0.2-0.5M)溶液中添加HATU(1.1当量)。搅动反应，持续1小时，之后添加胺(1.1当量)。搅动继续2到24小时，并且然后蒸发到干燥。首先萃取残留物(用经过稀释的水性碳酸氢钠和DCM处理)，或通过硅胶上快速柱色谱直接纯化(含一定梯度乙酸乙酯的庚烷，通常为10％到100％)，以得到目标酰胺。
方法b)：
将起始酸和胺的等摩尔混合物溶解于DCM和吡啶的5:1混合物中(反应摩尔浓度为0.2-0.5M)，在冰浴中将溶液冷却，并且通过逐滴添加1.0-1.1当量的三氯氧磷进行处理。移除冷却浴，并将混合物在环境温度下搅动1到18小时。在酸性萃取处理、干燥和色谱后，获得期望的酰胺。
方法c)：
在氮气气氛下，将适当的苯胺(1.2当量)溶解在干燥甲苯(0.24M)中，并通过逐滴添加三甲基铝(2M甲苯溶液，1.2当量)处理溶液，观察到相当一些发烟。15-30分钟之后，通常添加甲基或乙基酯(1当量)，在烧瓶上装配回流冷凝器，并将混合物在dry-syn中加热到70-100℃。在反应1-3小时之后，将混合物冷却并用1N水性HCl淬灭到微酸性pH。在用水稀释后，用DCM萃取乳状水性层三次。经硫酸钠对有机萃取物进行干燥，过滤并蒸发到干燥，在大多数情况下，留下纯度足以在下一合成步骤中应用的粗酰胺。
步骤B：硫代酰胺制备
Figure BDA0002904263340000521
在氮气气氛下将酰胺(1.0当量)悬浮在无水甲苯(0.10至0.25M)中。添加劳氏试剂(1当量)，并使混合物回流2到24小时的期间。在浓缩反应混合物后，用DCM从水相中萃取残余物或通过硅胶上快速柱色谱直接纯化(通常使用含一定梯度乙酸乙酯的庚烷，有时使用含一定梯度DCM的庚烷)残余物，以得到一批所期望的硫代酰胺。
步骤C：硫代酰胺的甲基化
Figure BDA0002904263340000522
向含硫代酰胺(1.0当量)和碘甲烷(1.1-1.3当量)的丙酮(0.10到0.30M)溶液添加K2CO3(1.3-1.5当量)。在室温下搅动悬浮液，直至反应完成(2小时到过夜)。在溶剂蒸发之后，用DCM从水性溶液中萃取反应混合物，以得到在不进行任何纯化的情况下可以在下一步骤中使用的粗产物(呈E/Z异构体的混合物形式)。为了在下一步骤中获得更好的结果，可以经硅胶柱对粗产物进行闪蒸，用含一定梯度乙酸乙酯(5到30％)的庚烷进行洗脱。
步骤D：***环化
Figure BDA0002904263340000531
将碳酰亚胺硫醇酯(1.0-1.1当量)和适当的含Boc保护的氨基酰肼(1.0-1.1当量)的1-丁醇(0.10到0.30M)悬浮液放置到微波瓶中，并用盖封闭。在范围为100到140℃的温度下对混合物进行辐照(或在油浴中加热)，直到反应完成(通常为5到20小时)。在蒸发到干燥之后，通过硅胶上的快速柱色谱对残余物进行纯化(含一定梯度乙酸乙酯的庚烷作为洗脱液)，以得到1,2,4-***衍生物。偶尔会观察到Boc基团的部分去除，并且使用含一定梯度甲醇的DCM对粗产物进行闪蒸，以回收两种产物。
步骤E：Boc去除
Figure BDA0002904263340000532
向含Boc保护的1,2,4-***衍生物(1.0当量)的绝对乙醇或2-丙醇(0.05到0.25M)溶液或悬浮液中添加呈5N 2-丙醇(10-40当量)溶液形式的氯化氢。在2到18小时期间在环境温度或稍微升高的温度(50-60℃)下搅动反应。在反应完成之后(如果需要，添加HCl的额外部分)，真空去除溶剂，有时用乙腈汽提残余物。在最后步骤中如此使用粗盐，大多数情况下使用二盐酸盐。有时通过从碱性水相中萃取而解放游离胺。
步骤F：朝靶分子的酰胺偶联
Figure BDA0002904263340000541
向含酸(1.1当量)和HATU(1.2当量)的无水乙腈或N,N-二甲基甲酰胺(0.02到0.10M)悬浮液或溶液中添加DIPEA(2.0当量)，并将混合物搅动30-60分钟，优选地在惰性气氛下，然后添加合适的胺(1.0当量)或其盐酸盐，在后一种情况下，之后在之后的情况下添加额外的DIPEA(2.0当量)。当混合物浓缩到干燥时，偶联大部分在1-3小时内完成。提交残留物以通过制备型SFC或通过快速硅胶色谱(含0％到5％到10％梯度甲醇的DCM)，然后通过碱性模式反相柱(PoraPak Rxn RP，梯度乙腈于10nM水性碳酸氢铵中)进行纯化。在冻干之后，从乙腈/水混合物中获得大部分呈白色粉末形式的最终化合物。
最终化合物和中间体的制备：
实例1：叔丁基((1r,3r)-3-(肼羰基)环丁基)氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0002904263340000542
步骤(a)：将甲基反-3-氨基-环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(39.94g，241mmol)悬浮在二氯甲烷(400ml)中。将溶液冷却到0℃，然后添加Et3N(4当量，134ml，965mmol)和Boc酸酐(1.2当量，63.2g，289mmol)。去除冷却浴，并搅动混合物，同时缓慢允许加热到室温。搅动20小时之后，过滤出盐，并用水冲洗过滤物三次。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在庚烷中研磨残余物，过滤出固体并在空气流中干燥，以给出呈白色固体形式的甲基(1r,3r)-3-((叔-丁氧羰基)氨基)环丁烷-1-羧酸盐(46.3克，80％产率)。
C11H19NO4的LC/MS(ESI)m/z：229(计算值)，215([M-Me]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.73(宽的单峰,1H),4.31(宽的单峰,1H),3.70(s,3H),3.01(伪七重峰,J＝9.6,1H),2.62(ddd,J＝12.9,7.8,3.7Hz,2H),2.27–2.10(m,2H),1.44(s,9H).
步骤(b)：将甲基(1r,3r)-3-((叔-丁氧羰基)氨基)环丁烷-1-羧酸盐(2.50g，8.72mmol)悬浮在甲醇(60ml)中，并添加水合肼(2.54ml，52.3mmol)。在环境温度下搅动混合物，持续18小时的期间。经玻璃滤波器过滤所得悬浮液。将白色固体用水冲洗两次，并用二***冲洗两次。将白色固体在空气上干燥，以得到呈白色固体形式的标题化合物(4.75克，95％产率)。
C10H19N3O3的LC/MS(ESI)m/z：229(计算值)，174([M-t-Bu]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(宽的单峰,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),4.25–4.06(m,3H),2.71(tt,J＝9.0,3.7Hz,1H),2.32–2.17(m,2H),2.12–1.97(m,2H),1.36(s,9H).
实例2：叔丁基(3-(肼羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0002904263340000551
将甲基3-((叔-丁氧羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸盐(0.497g，2.00mmol)悬浮在甲醇(10mL)中，并添加水合肼(0.974ml，20.00mmol)。在室温下搅动混合物，持续18小时。在完成之后，将混合物蒸发到干燥，用甲醇和乙腈汽提两次，以给出呈灰白色固体形式的标题化合物(482mg，97％产率)。
C11H19N3O3的LC/MS(ESI)m/z：241(计算值)，242([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),7.56(宽的单峰,1H),4.18(s,2H),2.02(s,6H),1.37(s,9H).
实例3：胺结构单元A的制备：(1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺
Figure BDA0002904263340000561
步骤(a)：根据一般程序A，方法a)制备呈紫色固体形式的N-(2-氯苯基)嘧啶-4-甲酰胺(16.4g，87％产率)。
C11H8ClN3O的LC/MS(ESI)m/z：233/235(计算值)，234/236([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),9.46(d,J＝1.5Hz,1H),9.19(d,J＝5.1Hz,1H),8.26(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.18(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),7.60(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.45(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.27(td,J＝7.7,1.6Hz,1H).
步骤(b)遵循一般程序B制备标题化合物并且获得呈橘色固体形式的N-(2-氯苯基)嘧啶-4-硫代酰胺(18.0g，99％产率)。
C11H8ClN3S的LC/MS(ESI)m/z：249/251(计算值)，250/252([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.39(s,1H),9.31(s,1H),9.08(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),9.01(d,J＝5.3Hz,1H),8.64(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.40(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.27(td,J＝7.8,1.6Hz,1H).
步骤(c)：根据一般程序C制备呈橘色油形式的甲基N-(2-氯苯基)嘧啶-4-碳酰亚胺硫醇酯(13.2g，～90％纯，89％产率)。C12H10ClN3S的LC/MS(ESI)m/z：263/265(计算值)，264/266([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d,拓宽的信号)δ9.29(s,1H),8.77(宽的单峰,1H),7.38(宽的双峰,J＝6.9Hz,1H),7.15(宽的单峰,1H),7.03(宽的单峰,2H),6.78(宽的单峰,1H),2.43(宽的单峰,3H).
步骤(d)：根据一般程序D制备呈灰白色固体形式的叔丁基((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(961mg，90％纯，86％产率)。
C21H23ClN6O2的LC/MS(ESI)m/z：426/428(计算值)，427/429([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.80(伪双峰,J＝5.3Hz,2H),8.26(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H),7.54(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.49(td,J＝7.3,1.4Hz,1H),7.42(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.27(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),4.75(宽的单峰,1H),4.35(h,J＝6.8Hz,1H),3.32–3.20(m,1H),2.94–2.82(m,2H),2.26(宽的单峰,2H),1.42(s,9H).
步骤(e)：依据一般程序E类似地但采用含HCl的二恶烷和甲醇作为主要溶剂制备标题化合物。在将HCl盐重新溶解在水中并用水性碳酸钾进行碱化后，释放出游离胺。在用DCM进行萃取之后，将有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发到干燥，给出呈橘色油形式的标题化合物(623mg，92％纯，87％产率)。将此材料重新溶解在乙腈中，并在最终步骤中用作0.20摩尔溶液。
C16H15ClN6的LC/MS(ESI)m/z：326/328(计算值)，327/328([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.84–8.76(m,2H),8.26(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.48(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.42(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.31–7.23(m,1H),3.92(p,J＝6.4Hz,1H),3.27(tt,J＝9.4,5.0Hz,1H),2.87–2.73(m,2H),2.06–1.88(m,2H),1.45(宽的单峰,2H).
实例4：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)喹啉-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000571
根据一般程序F制备标题化合物并且获得呈白色固体形式的标题化合物(32.4mg，64％产率)。
C26H20ClN7O的LC/MS(ESI)m/z：481/483(计算值)，482/484([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.57(d,J＝5.4Hz,1H),8.91(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.86–8.78(m,3H),8.32–8.25(m,2H),7.96(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.67(t,J＝7.7Hz,1H),7.56–7.44(m,3H),7.41(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.32(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),4.84(h,J＝6.4Hz,1H),3.51(tt,J＝9.7,5.6Hz,1H),3.17–3.03(m,2H),2.60–2.49(m,2H).
实例5：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000581
根据一般程序F制备并获得呈白色固体形式的标题化合物(12.7mg，26％产率)。C25H19ClN8O的LC/MS(ESI)m/z：482/484(计算值)，483/485([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.32(d,J＝5.8Hz,1H),9.15(d,J＝4.4Hz,1H),8.98(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.85–8.79(m,2H),8.60–8.52(m,2H),8.29(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.54(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.48(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.42(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.32(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),4.88(h,J＝7.2Hz,1H),3.49(tt,J＝9.7,5.4Hz,1H),3.17–3.04(m,2H),2.65–2.50(m,2H).
实例6：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)喹啉-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000582
根据一般程序F制备并获得呈白色固体形式的标题化合物(25.7mg，50％产率)。
C26H20ClN7O的LC/MS(ESI)m/z：481/483(计算值)，482/484([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.96–8.90(m,1H),8.85–8.78(m,2H),8.28(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(ddd,J＝8.4,6.9,1.4Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.3,6.8,1.2Hz,1H),7.56(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.50(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.44(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.41(dd,J＝4.5,1.9Hz,1H),7.31(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.30(s,1H),4.93(h,J＝7.2Hz,1H),3.44–3.34(m,1H),3.15–3.05(m,2H),2.57–2.41(m,2H).
实例7：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)喹啉-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000591
根据一般程序F制备并获得呈白色固体形式的标题化合物(44.4mg，90％产率)。
C26H20ClN7O的LC/MS(ESI)m/z：481/483(计算值)，482/484([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.95(dd,J＝4.1,1.4Hz,1H),8.82(s,1H),8.81(d,J＝3.8Hz,1H),8.73(d,J＝8.6Hz,1H),8.28(dd,J＝5.3,1.2Hz,1H),8.18(dd,J＝6.7,2.9Hz,1H),7.70–7.62(m,2H),7.55(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.50(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),7.31(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),6.31(d,J＝6.6Hz,1H),4.90(h,J＝7.3Hz,1H),3.40(tt,J＝9.7,5.1Hz,1H),3.09(tt,J＝8.2,4.0Hz,2H),2.55–2.39(m,2H).
实例8：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)异烟酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000601
根据一般程序F制备标题化合物并且获得呈白色固体形式的标题化合物(33.4mg，74％产率)。
C22H18ClN7O的LC/MS(ESI)m/z：431/433(计算值)，432/434([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(dd,J＝3.4,1.9Hz,2H),8.74(d,J＝5.1Hz,2H),8.27(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),7.61–7.57(m,2H),7.55(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.50(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.43(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.30(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),6.41(d,J＝6.3Hz,1H),4.79(h,J＝7.1Hz,1H),3.39(tt,J＝9.6,5.0Hz,1H),3.11–2.98(m,2H),2.52–2.38(m,2H).
实例9：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)烟酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000602
根据一般程序F制备标题化合物并且获得呈白色固体形式的标题化合物(28.2mg，65％产率)。
C22H18ClN7O的LC/MS(ESI)m/z：431/433(计算值)，432/434([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.94(s,1H),8.85–8.78(m,2H),8.73(d,J＝3.0Hz,1H),8.27(dd,J＝5.3,1.2Hz,1H),8.10(dt,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.55(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.50(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.43(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.39(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.30(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.38(d,J＝5.9Hz,1H),4.80(h,J＝7.1Hz,1H),3.40(tt,J＝9.8,5.6Hz,1H),3.11–3.00(m,2H),2.52–2.37(m,2H).
实例10：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000611
根据一般程序F制备标题化合物并且获得呈白色固体形式的标题化合物(41.1mg，94％产率)。
C22H18ClN7O的LC/MS(ESI)m/z：431/433(计算值)，432/434([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(s,1H),8.81(d,J＝3.3Hz,1H),8.53(qd,J＝4.8,0.6Hz,1H),8.28(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),8.23(d,J＝6.6Hz,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.49(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.46–7.38(m,2H),7.30(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),4.86–4.72(m,1H),3.49–3.36(m,1H),3.11–3.00(m,2H),2.53–2.38(m,2H).
实例11：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000612
根据一般程序F制备标题化合物并且获得呈白色固体形式的标题化合物(22.8mg，52％产率)。
C21H17ClN8O的LC/MS(ESI)m/z：432/434(计算值)，433/435([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.22(d,J＝1.3Hz,1H),8.97(d,J＝5.0Hz,1H),8.82(dd,J＝3.3,1.9Hz,2H),8.28(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),8.17(宽的双峰,J＝6.7Hz,1H),8.09(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.55(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.50(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.43(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.30(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),4.83(h,J＝7.1Hz,1H),3.41(tt,J＝9.6,5.4Hz,1H),3.11–3.00(m,2H),2.55–2.39(m,2H).
实例12：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000621
根据一般程序F制备标题化合物并且获得呈白色固体形式的标题化合物(28.6mg，47％产率)。
C23H19ClN6O的LC/MS(ESI)m/z：430/432(计算值)，431/433([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(s,1H),8.80(d,J＝3.3Hz,1H),8.27(dd,J＝5.2,0.9Hz,1H),7.74(伪双峰,J＝7.2Hz,2H),7.54(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.52–7.45(m,2H),7.42(伪三重峰,J＝7.4Hz,3H),7.30(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.32(宽的双峰,J＝5.8Hz,1H),4.75(h,J＝6.5Hz,1H),3.40(tt,J＝10.0,5.5Hz,1H),3.11–2.97(m,2H),2.49–2.34(m,2H).
实例13：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-2-氟苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000622
根据一般程序F制备标题化合物并且获得呈白色固体形式的标题化合物(35.4mg，79％产率)。
C23H18ClFN6O的LC/MS(ESI)m/z：448/450(计算值)，449/451([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(s,1H),8.81(d,J＝3.2Hz,1H),8.28(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),8.07(td,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.48(tdd,J＝7.7,5.5,2.1Hz,2H),7.42(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.33–7.27(m,1H),7.24(dd,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.11(ddd,J＝12.2,8.3,1.1Hz,1H),6.93(dd,J＝13.6,6.0Hz,1H),4.79(h,J＝8.1Hz,1H),3.45–3.34(m,1H),3.11–2.99(m,2H),2.48–2.32(m,2H).
实例14：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-3-氟苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000631
根据一般程序F制备标题化合物并且获得呈白色固体形式的标题化合物(37.3mg，82％产率)。
C23H18ClFN6O的LC/MS(ESI)m/z：448/450(计算值)，449/451([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(s,1H),8.81(d,J＝3.1Hz,1H),8.27(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.53–7.35(m,5H),7.30(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.19(tdd,J＝8.2,2.6,1.0Hz,1H),6.30(宽的双峰,J＝6.3Hz,1H),4.75(伪七重峰,J＝7.1Hz,1H),3.39(ttd,J＝9.6,5.4,1.1Hz,1H),3.11–2.97(m,2H),2.50–2.34(m,2H).
实例15：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-4-氟苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000632
根据一般程序F制备标题化合物并且获得呈白色固体形式的标题化合物(16.0mg，35％产率)。
C23H18ClFN6O的LC/MS(ESI)m/z：448/450(计算值)，449/451([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(s,1H),8.81(d,J＝3.2Hz,1H),8.27(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),7.80–7.71(m,2H),7.54(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.49(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.42(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.30(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.14–7.05(m,2H),6.25(宽的双峰,J＝6.2Hz,1H),4.75(h,J＝7.0Hz,1H),3.39(tt,J＝9.8,5.3Hz,1H),3.11–2.97(m,2H),2.49–2.34(m,2H).
实例16：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-2,6-二氟苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000641
根据一般程序F制备标题化合物并且获得呈白色固体形式的标题化合物(38.6mg，82％产率)。
C23H17ClF2N6O的LC/MS(ESI)m/z：466/468(计算值)，467/469([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(s,1H),8.81(d,J＝3.7Hz,1H),8.27(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),7.55(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.49(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.43(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.35(tt,J＝8.4,6.3Hz,1H),7.30(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.93(t,J＝8.1Hz,2H),6.18(宽的双峰,J＝6.2Hz,1H),4.77(h,J＝7.1Hz,1H),3.43–3.33(m,1H),3.10–2.98(m,2H),2.51–2.34(m,2H).
实例17：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-5-氟吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000651
根据一般程序F制备标题化合物并且获得呈白色固体形式的标题化合物(35.8mg，78％产率)。
C22H17ClFN7O的LC/MS(ESI)m/z：449/451(计算值)，450/452([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(s,1H),8.81(d,J＝3.2Hz,1H),8.36(d,J＝2.8Hz,1H),8.28(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),8.20(dd,J＝8.7,4.6Hz,1H),8.05(宽的双峰,J＝7.1Hz,1H),7.57–7.46(m,3H),7.42(td,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.30(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),4.79(h,J＝6.9Hz,1H),3.46–3.35(m,1H),3.10–2.99(m,2H),2.52–2.35(m,2H).
实例18：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-3-氟吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000652
根据一般程序F制备标题化合物并且获得呈白色固体形式的标题化合物(24.0mg，52％产率)。
C22H17ClFN7O的LC/MS(ESI)m/z：449/451(计算值)，450/452([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(s,1H),8.81(d,J＝3.3Hz,1H),8.36(dt,J＝4.3,1.4Hz,1H),8.28(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),8.04(宽的双峰,J＝6.6Hz,1H),7.58–7.51(m,2H),7.51–7.45(m,2H),7.42(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.29(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),4.74(h,J＝7.1Hz,1H),3.48–3.38(m,1H),3.10–2.98(m,2H),2.56–2.40(m,2H).
实例19：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-6-氟吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000661
根据一般程序F制备并获得呈白色固体形式的标题化合物(25.4mg，56％产率)。
C22H17ClFN7O的LC/MS(ESI)m/z：449/451(计算值)，450/452([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(s,1H),8.81(d,J＝3.3Hz,1H),8.28(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),8.07(dd,J＝7.5,2.2Hz,1H),7.95(q,J＝7.8Hz,1H),7.89(宽的双峰,J＝7.1Hz,1H),7.55(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.50(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.43(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.30(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.09(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),4.80(h,J＝7.2Hz,1H),3.47–3.35(m,1H),3.11–2.99(m,2H),2.52–2.36(m,2H).
实例20：胺结构单元B的制备：3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺三盐酸盐
步骤(a)：根据一般程序D由124mg(0.50mmol)的叔丁基(3-(肼羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸酯(实例2)和153mg(0.55mmol)的甲基N-(2-氯苯基)嘧啶-4-碳酰亚胺硫醇酯(实例3，步骤c)制备呈黄色玻璃形式的叔丁基(3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸酯(167mg，75％产率)。C22H23ClN6O2的LC/MS(ESI)m/z：438/440(计算值)，439/441([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.81(d,J＝1.2Hz,1H),8.79(d,J＝5.3Hz,1H),8.24(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.58–7.47(m,2H),7.43(td,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.34(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),4.94(s,1H),2.22(宽的双峰,J＝3.9Hz,6H),1.40(s,9H).
Figure BDA0002904263340000671
步骤(b)：根据一般程序E制备基于质量平衡的呈黄色玻璃形式的假定三氯化物加合物的粗标题化合物(189mg，92％产率)。
C17H15ClN6的LC/MS(ESI)m/z：338/340(计算值)，339/341([M+H]+，实测值)。
Figure BDA0002904263340000672
实例21：N-(3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000673
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(10.4mg，42％产率)。
C26H19ClN8O的LC/MS(ESI)m/z：494/496(计算值)，495/497([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.48(s,1H),9.14(d,J＝4.4Hz,1H),8.99(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.84(d,J＝1.2Hz,1H),8.81(d,J＝5.3Hz,1H),8.56(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.49(d,J＝4.4Hz,1H),8.27(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,4.3Hz,1H),7.57(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.53(td,J＝8.1,7.6,1.6Hz,1H),7.46(td,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.41(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),2.50(双二重峰,J＝9.1,6.3Hz,6H).
实例22：N-(3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000681
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(15.2mg，67％产率)。
C23H18ClN7O的LC/MS(ESI)m/z：443/445(计算值)，444/446([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.83(d,J＝1.3Hz,1H),8.80(d,J＝5.3Hz,1H),8.51(dq,J＝4.9,0.8Hz,1H),8.41(宽的单峰,1H),8.26(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.56(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.52(td,J＝8.1,7.6,1.6Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),7.38(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),2.48–2.37(m,6H).
实例23：N-(3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000682
根据一般程序F制备标题化合物并且获得呈白色固体形式的标题化合物(20.1mg，90％产率)。
C24H19ClN6O的LC/MS(ESI)m/z：442/444(计算值)，443/445([M+H]+，实测值。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.83(d,J＝1.3Hz,1H),8.80(d,J＝5.3Hz,1H),8.25(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),7.73–7.66(m,2H),7.59–7.47(m,3H),7.47–7.34(m,4H),6.53(宽的单峰,1H),2.47–2.35(m,6H).
实例24：胺结构单元C的制备：(1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0002904263340000691
步骤(a)：根据一般程序A，方法b)制备呈灰白色固体形式的N-(2-氟苯基)噻唑-2-甲酰胺(1.80g，79％产率)。
C10H7FN2OS的LC/MS(ESI)m/z：222(计算值)，223([M+H]+，实测值)。
步骤(b)：根据一般程序B制备呈黄色固体形式的N-(2-氟苯基)噻唑-2-硫代酰胺(1.63g，86％产率)。
C10H7FN2S2的LC/MS(ESI)m/z：238(计算值)，239([M+H]+，实测值)。
步骤(c)：根据一般程序C制备呈黄色油形式的在静置时固化的甲基N-(2-氟苯基)噻唑-2-碳酰亚胺硫醇酯(1.65g，95％纯，91％产率)。
C11H9FN2S2的LC/MS(ESI)m/z：252(计算值)，253([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d,所有信号非常宽)δ7.91(伪d,J＝32.8Hz,1H),7.47(伪d,J＝40.9Hz,1H),7.17–7.06(m,3H),6.95(伪d,J＝55.5Hz,1H),2.52(伪d,J＝36.5Hz,3H).
步骤(d)：根据一般程序D制备呈白色固体形式的叔丁基((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(102mg，48％产率)。
C20H22FN5O2S的LC/MS(ESI)m/z：415(计算值)，416([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.63(d,J＝3.2Hz,1H),7.54(tdd,J＝7.5,5.0,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝3.2Hz,1H),7.33–7.21(m,3H),4.75(宽的单峰,1H),4.40–4.11(m,1H),3.32(宽的单峰,1H),2.95–2.85(m,1H),2.83(宽的单峰,1H),2.28(宽的单峰,2H),1.42(s,9H).
步骤(e)：遵循一般程序E制备标题盐并且获得呈灰白色固体形式的标题盐(97mg，100％产率)。
C15H14FN5S的LC/MS(ESI)m/z：315(计算值)，316([M+H]+，实测值)。
实例25：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000701
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(21.3mg，84％产率)。
C21H17FN6OS的LC/MS(ESI)m/z：420(计算值)，421([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(dq,J＝4.5,0.9Hz,1H),8.23(宽的双峰,J＝7.0Hz,1H),8.17(dt,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.84(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.64(d,J＝3.2Hz,1H),7.57–7.49(m,1H),7.43(ddd,J＝7.8,4.7,1.3Hz,1H),7.37(d,J＝3.2Hz,1H),7.33–7.27(m,2H),7.26–7.21(m,1H),4.78(h,J＝7.0Hz,1H),3.54–3.43(m,1H),3.11–2.96(m,2H),2.56–2.39(m,2H).
实例26：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000702
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(6.6mg，23％产率)。
C24H18FN7OS的LC/MS(ESI)m/z：471(计算值)，472([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.33(d,J＝6.0Hz,1H),9.15(d,J＝4.5Hz,1H),8.98(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.59–8.52(m,2H),7.75(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.65(d,J＝3.2Hz,1H),7.57–7.47(m,1H),7.37(d,J＝3.2Hz,1H),7.34–7.22(m,3H),4.92–4.80(m,1H),3.60–3.49(m,1H),3.15–3.02(m,2H),2.68–2.51(m,2H).
实例27：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000711
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(23.0mg，90％产率)。
C22H18FN5OS的LC/MS(ESI)m/z：419(计算值)，420([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.78–7.70(m,2H),7.64(d,J＝3.2Hz,1H),7.57–7.46(m,2H),7.46–7.39(m,2H),7.37(d,J＝3.2Hz,1H),7.33–7.27(m,2H),7.26–7.20(m,1H),6.33(宽的双峰,J＝6.2Hz,1H),4.73(h,J＝6.8Hz,1H),3.46(tt,J＝10.0,5.6Hz,1H),3.09–2.95(m,2H),2.52–2.36(m,2H).
实例28：4-氟-N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000712
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(25.2mg，95％产率)。
C22H17F2N5OS的LC/MS(ESI)m/z：419(计算值)，420([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.80–7.71(m,2H),7.64(d,J＝3.2Hz,1H),7.58–7.49(m,1H),7.37(d,J＝3.2Hz,1H),7.33–7.27(m,2H),7.26–7.21(m,1H),7.14–7.05(m,2H),6.27(宽的双峰,J＝6.2Hz,1H),4.73(ht,J＝7.3,1.5Hz,1H),3.45(tt,J＝9.9,5.3Hz,1H),3.08–2.94(m,2H),2.52–2.36(m,2H).
实例29：7-氟-N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000721
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(15.8mg，64％产率)。
C24H17F2N7OS的LC/MS(ESI)m/z：489(计算值)，490([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.84(宽的双峰,J＝6.0Hz,1H),9.16(d,J＝4.5Hz,1H),8.91(d,J＝2.8Hz,1H),8.52(d,J＝4.5Hz,1H),8.20(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.65(d,J＝3.2Hz,1H),7.58–7.48(m,1H),7.37(d,J＝3.2Hz,1H),7.34–7.28(m,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),4.87(ht,J＝7.1,1.5Hz,1H),3.58–3.47(m,1H),3.15–3.01(m,2H),2.66–2.50(m,2H).
实例30：5-乙氧基-N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000722
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(12mg，51％产率)。
C23H21FN6O2S的LC/MS(ESI)m/z：464(计算值)，465([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(d,J＝2.7Hz,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),8.03(宽的双峰,J＝7.0Hz,1H),7.64(d,J＝3.2Hz,1H),7.57–7.49(m,1H),7.36(d,J＝3.2Hz,1H),7.32–7.20(m,4H),4.80–4.68(m,1H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),3.54–3.41(m,1H),3.09–2.95(m,2H),2.54–2.37(m,2H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H).
实例31：胺结构单元D的制备：(1r,3r)-3-(4-苯基-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0002904263340000731
步骤(a)：根据一般程序A，方法b)制备呈黄色油形式的在静置时固化的N-苯基噻唑-2-甲酰胺(1.43g，69％产率)。
C10H8N2OS的LC/MS(ESI)m/z：204(计算值)，205([M+H]+，实测值)。
步骤(b)：遵循一般程序B制备呈橘色油形式的N-苯基噻唑-2-硫代酰胺(1.36g，89％产率)。
C10H8N2S2的LC/MS(ESI)m/z：220(计算值)，221([M+H]+，实测值)。
步骤(c)：根据一般程序C制备呈黄色油形式的甲基N-苯基噻唑-2-碳酰亚胺硫醇酯(0.92g，85％纯，54％产率，易于水解的化合物)。
C11H10N2S2的LC/MS(ESI)m/z：234(计算值)，235([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d,所有信号非常宽)δ7.95(s,～0.5H),7.84(s,～0.5H),7.49(s,～0.5H),7.37(伪三重峰,J＝7.7Hz,～2.5H),7.16(伪三重峰,J＝7.4Hz,1H),7.02(s,1H),6.80(s,1H),2.54(s,～1.5H),2.39(s,～1.5H).
步骤(d)：根据一般程序D制备呈白色固体形式的叔丁基((1r,3r)-3-(4-苯基-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(185mg，44％产率)。
C20H23N5O2S的LC/MS(ESI)m/z：397(计算值)，398([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.66(d,J＝3.2Hz,1H),7.57–7.46(m,3H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),7.24–7.18(m,2H),4.73(宽的单峰,1H),4.39–4.27(m,1H),3.33(宽的单峰,1H),2.86(宽的双重三峰,J＝12.3,7.2Hz,2H),2.26(宽的单峰,2H).1.42(s,9H).
步骤(e)：根据一般程序E制备呈白色固体形式的标题化合物(106mg，100％产率)。
C15H15N5S的LC/MS(ESI)m/z：297(计算值)，298([M+H]+，实测值)。
实例32：N-((1r,3r)-3-(4-苯基-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000741
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(24.9mg，87％产率)。
C21H18N6OS的LC/MS(ESI)m/z：402(计算值)，403([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(dq,J＝4.8,1.0Hz,1H),8.22(d,J＝7.0Hz,1H),8.16(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.84(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.67(d,J＝3.2Hz,1H),7.57–7.47(m,3H),7.42(ddd,J＝7.7,4.8,1.2Hz,1H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),7.26–7.21(m,2H),4.84–4.72(m,1H),3.49(ttd,J＝9.6,5.6,1.2Hz,1H),3.03(dtd,J＝13.5,5.6,2.5Hz,2H),2.45(ddd,J＝12.8,9.5,6.2Hz,2H).
实例33：N-((1r,3r)-3-(4-苯基-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000742
根据一般程序F制备呈淡黄色固体形式的标题化合物(13.7mg，42％产率)。
C24H19N7OS的LC/MS(ESI)m/z：453(计算值)，454([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.31(d,J＝6.0Hz,1H),9.15(d,J＝4.5Hz,1H),8.97(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.59–8.52(m,2H),7.74(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.67(d,J＝3.2Hz,1H),7.56–7.46(m,3H),7.36(d,J＝3.2Hz,1H),7.30–7.22(m,2H),4.92–4.80(m,1H),3.55(ttd,J＝9.5,5.5,1.3Hz,1H),3.08(伪双二重峰的双峰,J＝13.4,8.2,5.4Hz,2H),2.56(dtd,J＝12.8,6.3,2.6Hz,2H).
实例34：N-((1r,3r)-3-(4-苯基-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000751
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(25.6mg，90％产率)。
C22H19N5OS的LC/MS(ESI)m/z：401(计算值)，402([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77–7.70(m,2H),7.67(d,J＝3.2Hz,1H),7.57–7.46(m,4H),7.46–7.38(m,2H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),7.26–7.20(m,2H),6.30(宽的双峰,J＝6.2Hz,1H),4.74(ht,J＝7.0,1.5Hz,1H),3.52–3.39(m,1H),3.07–2.97(m,2H),2.46–2.35(m,2H).
实例35：4-氟-N-((1r,3r)-3-(4-苯基-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000752
根据一般程序F白色固体制备标题化合物(27.1mg，92％产率)。
C22H18FN5OS的LC/MS(ESI)m/z：419(计算值)，420([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79–7.71(m,2H),7.66(d,J＝3.2Hz,1H),7.57–7.47(m,3H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),7.26–7.20(m,2H),7.14–7.04(m,2H),6.28(宽的双峰,J＝6.1Hz,1H),4.79–4.67(m,1H),3.50–3.40(m,1H),3.07–2.96(m,2H),2.47–2.35(m,2H).
实例36：胺结构单元E的制备：(1r,3r)-3-(4-苯基-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0002904263340000753
步骤(a)：根据一般程序A，方法a)制备呈白色固体形式的N-(吡啶-2-基)噻唑-2-甲酰胺(373mg，60％产率)。
C9H7N3OS的LC/MS(ESI)m/z：205(计算值)，206([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.68(宽的单峰,1H),8.37(ddd,J＝4.8,2.0,0.9Hz,1H),8.33(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝3.1Hz,1H),7.77(td,J＝8.4,7.4,2.0Hz,1H),7.66(d,J＝3.0Hz,1H),7.11(ddd,J＝7.4,4.8,1.0Hz,1H).
步骤(b)：根据一般程序B制备呈橘色半固体形式的N-(吡啶-2-基)噻唑-2-硫代酰胺(80mg，88％纯，18％产率)。
C9H7N3S2的LC/MS(ESI)m/z：221(计算值)，222([M+H]+，实测值)。
步骤(c)：根据一般程序C合成呈黄色油形式的甲基N-(吡啶-2-基)噻唑-2-碳酰亚胺硫醇酯(45mg，62％产率)。
C10H9N3S2的LC/MS(ESI)m/z：235(计算值)，236([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(d,J＝5.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.69(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.45(s,1H),7.07(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),6.92(宽的单峰,1H),2.49(宽的单峰,3H).
步骤(d)：根据一般程序D制备呈白色固体形式的叔丁基((1r,3r)-3-(4-(吡啶-2-基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(75mg，97％产率)。
C19H22N6O2S的LC/MS(ESI)m/z：398(计算值)，399([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.61(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.89(td,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.61(d,J＝3.3Hz,1H),7.47(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),4.73(宽的单峰,1H),4.29(伪七重峰,J＝7.0Hz,1H),3.47(宽的单峰,1H),2.85(tt,J＝8.0,5.3Hz,2H),2.24(宽的单峰,2H),1.42(s,9H).
步骤(e)：根据一般程序E获得呈白色固体形式的标题化合物(69mg，100％产率)。
C15H15N5S的LC/MS(ESI)m/z：298(计算值)，299([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),8.24(宽的单峰,～2H),8.08(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(dd,J＝7.7,5.0Hz,1H),3.91–3.75(m,1H),3.58(tt,J＝10.0,5.6Hz,1H),2.68(ddd,J＝13.4,8.0,5.4Hz,2H),2.33(ddd,J＝12.8,9.5,5.7Hz,2H).
实例37：N-((1r,3r)-3-(4-(吡啶-2-基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000771
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(9.9mg，43％产率)。
C23H18N8OS的LC/MS(ESI)m/z：454(计算值)，455([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.30(宽的双峰,J＝6.0Hz,1H),9.14(d,J＝4.5Hz,1H),8.99(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.61(ddd,J＝4.8,1.9,0.8Hz,1H),8.59–8.51(m,2H),7.88(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.74(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),7.63(d,J＝3.2Hz,1H),7.46(ddd,J＝7.6,4.9,1.0Hz,1H),7.39–7.33(m,2H),4.88–4.74(m,1H),3.78–3.66(m,1H),3.06(tt,J＝8.2,5.4Hz,2H),2.55(ddd,J＝12.8,9.5,6.3Hz,2H).
实例38：N-((1r,3r)-3-(4-(吡啶-2-基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)喹啉-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000772
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(21.6mg，93％产率)。
C24H19N7OS的LC/MS(ESI)m/z：453(计算值)，454([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.55(宽的双峰,J＝5.7Hz,1H),8.92(dd,J＝4.3,1.9Hz,1H),8.82(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),8.60(dq,J＝4.9,0.8Hz,1H),8.28(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.96(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.87(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.66(t,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝3.2Hz,1H),7.50(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.45(ddd,J＝7.6,5.0,1.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.36–7.32(m,1H),4.83–4.72(m,1H),3.80–3.68(m,1H),3.11–3.00(m,2H),2.59–2.47(m,2H).
实例39：7-氟-N-((1r,3r)-3-(4-(吡啶-2-基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000781
遵循一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(22.3mg，92％产率)。
C23H17FN8OS的LC/MS(ESI)m/z：472(计算值)，473([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.82(宽的双峰,J＝6.0Hz,1H),9.15(d,J＝4.4Hz,1H),8.92(d,J＝2.8Hz,1H),8.62(dq,J＝4.8,1.0Hz,1H),8.51(d,J＝4.4Hz,1H),8.20(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.89(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.63(d,J＝3.2Hz,1H),7.46(ddd,J＝7.6,4.9,1.0Hz,1H),7.40–7.33(m,2H),4.82(ht,J＝7.1,1.6Hz,1H),3.75–3.64(m,1H),3.12–3.01(m,2H),2.59–2.48(m,2H).
实例40：胺结构单元E的制备：(1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺
Figure BDA0002904263340000782
步骤(a)：根据一般程序A制备呈黄色固体形式的N-(2-氯苯基)噻唑-2-甲酰胺(1.49g，95％纯，80％产率)。
C10H7ClN2OS的LC/MS(ESI)m/z：238/240(计算值)，239/241([M+H]+，实测值)。
步骤(b)：根据一般程序B制备呈黄色固体形式的N-(2-氯苯基)噻唑-2-硫代酰胺(1.10g，73％产率)。
C10H7ClN2S2的LC/MS(ESI)m/z：254/256(计算值)，255/257([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.31(宽的单峰,1H),8.97(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.97(d,J＝3.2Hz,1H),7.62(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.38(ddd,J＝8.6,7.6,1.5Hz,1H),7.23(ddd,J＝7.8,7.3,1.6Hz,1H).
步骤(c)：根据一般程序C合成呈黄色油形式的甲基N-(2-氯苯基)噻唑-2-碳酰亚胺硫醇酯(1.12g，96％产率)。
C11H9ClN2S2的LC/MS(ESI)m/z：268/270(计算值)，269/271([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.90(宽的单峰,1H),7.46(宽的单峰,1H),7.43(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.27(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.10(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.87(非常宽的单峰,1H),2.54(非常宽的单峰,3H).
步骤(d)：根据一般程序D制备标题化合物，由此在微波炉中在180℃下将反应混合物加热2-3天的期间，从而从复合混合物直接回收呈无色半固体形式的脱保护的胺(178mg，21％产率)。
C15H14ClN5S的LC/MS(ESI)m/z：331/333(计算值)，332/334([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.62(d,J＝3.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.50(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.43(td,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),7.31(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),3.91(p,J＝6.2Hz,1H),3.26(表观三重三峰,J＝9.8,5.2Hz,1H),2.87–2.71(m,2H),1.97(表观双二重峰的双二重峰,J＝21.9,12.8,9.2,5.9Hz,2H),1.56(宽的单峰,2H,NH2+H2O).
实例41：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000801
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(13.4mg，57％产率)。
C24H18ClN7OS的LC/MS(ESI)m/z：487/489(计算值)，488/490([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.32(d,J＝5.6Hz,1H),9.15(d,J＝4.4Hz,1H),8.98(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.57(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),8.55(d,J＝4.6Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.63(d,J＝3.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.49(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.43(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),4.85(表观七重峰,J＝7.1Hz,1H),3.49(tt,J＝9.8,5.5Hz,1H),3.17–3.02(m,2H),2.63–2.50(m,2H).
实例42：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000802
根据一般程序F制备呈灰白色固体形式的标题化合物(17.5mg，79％产率)。
C21H17ClN6OS的LC/MS(ESI)m/z：436/438(计算值)，437/439([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(dq,J＝4.8,1.1Hz,1H),8.22(宽的双峰,J＝7.0Hz,1H),8.16(dt,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.84(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.63(d,J＝3.2Hz,1H),7.56(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.50(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.47–7.39(m,2H),7.38–7.30(m,2H),4.77(hd,J＝7.1,1.0Hz,1H),3.43(ttd,J＝9.6,5.8,1.2Hz,1H),3.12–2.99(m,2H),2.52–2.38(m,2H).
实例43：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000811
遵循一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(17.9mg，81％产率)。
C22H18ClN5OS的LC/MS(ESI)m/z：435/437(计算值)，436/438([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77–7.70(m,2H),7.62(d,J＝3.2Hz,1H),7.56(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.53–7.46(m,2H),7.46–7.38(m,3H),7.38–7.30(m,2H),6.31(宽的双峰,J＝6.2Hz,1H),4.73(伪七重峰,J＝6.8Hz,1H),3.46–3.34(m,1H),3.12–2.96(m,2H),2.47–2.34(m,2H).
实例44：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-4-氟苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000812
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(18.9mg，82％产率)。
C22H17ClFN5OS的LC/MS(ESI)m/z：453/455(计算值)，454/456([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79–7.71(m,2H),7.62(d,J＝3.2Hz,1H),7.56(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.50(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.44(td,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.38–7.30(m,2H),7.14–7.05(m,2H),6.27(d,J＝6.1Hz,1H),4.78–4.66(m,1H),3.44–3.33(m,1H),3.11–2.95(m,2H),2.47–2.34(m,2H).
实例45：胺结构单元F的制备：3-(4-(2-氟苯基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0002904263340000821
步骤(a)：根据一般程序D由121mg(0.50mmol)的叔丁基(3-(肼羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸酯(实例2)和133mg(0.50mmol，95％纯)的甲基N-(2-氟苯基)噻唑-2-碳酰亚胺硫醇酯(实例24c)制备呈灰白色玻璃形式的叔丁基(3-(4-(2-氟苯基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸酯(131mg，91％纯，56％产率)。C21H22FN5O2S的LC/MS(ESI)m/z：427(计算值)，428([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.63(d,J＝3.3Hz,1H),7.60–7.50(m,1H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),7.33–7.28(m,2H),7.28–7.22(m,1H,与氯仿信号一致),4.91(宽的单峰,1H),2.23(扭曲的单峰,6H),1.40(s,9H).
步骤(b)：根据一般程序E获得呈白色固体形式的标题化合物(121mg，99％产率)。
C16H14FN5S的LC/MS(ESI)m/z：327(计算值)，328([M+H]+，实测值)。
实例46：N-(3-(4-(2-氟苯基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000822
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(12.5mg，51％产率)。
C25H18FN7OS的LC/MS(ESI)m/z：483(计算值)，484([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.48(s,1H),9.14(d,J＝4.5Hz,1H),9.00(dd,J＝4.3,1.7Hz,1H),8.56(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),8.50(d,J＝4.4Hz,1H),7.75(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),7.65(d,J＝3.2Hz,1H),7.63–7.54(m,1H),7.41–7.27(m,4H),2.57–2.47(m,6H).
实例47：胺结构单元G的制备：(1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0002904263340000831
步骤(a)：遵循一般程序A，方法b)制备呈白色固体形式的N-(2-氟苯基)-5-(甲基磺酰基)吡啶酰胺(347mg，55％产率)。
C13H11FN2O3S的LC/MS(ESI)m/z：294(计算值)，295([M+H]+，实测值)。
步骤(b)：根据一般程序B制备呈橘色固体形式的N-(2-氟苯基)-5-(甲基磺酰基)吡啶-2-硫代酰胺(270mg，78％产率)。
C13H11FN2O2S2的LC/MS(ESI)m/z：310(计算值)，311([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.10(宽的单峰,1H),9.13(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),9.02(td,J＝8.1,2.1Hz,1H),8.97(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),8.41(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.34–7.20(m,3H),3.16(s,3H).
步骤(c)：根据一般程序C制备呈黄色玻璃状固体形式的甲基N-(2-氟苯基)-5-(甲基磺酰基)吡啶-2-碳酰亚胺硫醇酯(282mg，98％产率)。
C14H13FN2O2S2的LC/MS(ESI)m/z：324(计算值)，325([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.15(宽的单峰,1H),8.17(非常宽的单峰,2H),7.04(非常宽的单峰,4H),3.12(s,3H),2.44(非常宽的双峰,3H).
步骤(d)：根据一般程序D制备呈白色固体形式的叔丁基((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(343mg，81％产率)。
C23H26FN5O4S的LC/MS(ESI)m/z：487(计算值)，488([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.71(d,J＝2.2Hz,1H),8.53(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),8.27(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.56–7.47(m,1H),7.29–7.14(m,3H),4.73(宽的单峰,1H),4.35(h,J＝7.1Hz,1H),3.38–3.26(m,1H),3.07(s,3H),2.97–2.87(m,1H),2.83(宽的单峰,1H),2.29(表观宽的双峰,J＝30.5Hz,2H),1.42(s,9H).
步骤(e)：根据一般程序E获得呈白色固体形式的粗标题化合物(319mg，100％产率)。
C18H18FN5O2S的LC/MS(ESI)m/z：387(计算值)，388([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.44(d,J＝2.3Hz,2H),8.32(宽的单峰,3H,NH2+HCl),7.68–7.61(m,1H),7.59(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.49(dd,J＝9.9,8.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),3.87(表观七重峰,J＝6.3Hz,1H),3.56(表观三重三峰,J＝9.9,5.8Hz,1H),3.33(s,3H),2.86–2.75(m,1H),2.66–2.55(m,1H),2.45–2.28(m,2H).
实例48：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)喹啉-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000841
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(24.9mg，91％产率)。
C28H23FN6O3S的LC/MS(ESI)m/z：542(计算值)，543([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.56(d,J＝5.8Hz,1H),8.91(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.83(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),8.73(d,J＝2.3Hz,1H),8.56(d,J＝8.4Hz,1H),8.28(dt,J＝8.4,2.5Hz,2H),7.96(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.67(t,J＝7.7Hz,1H),7.49(dt,J＝8.3,5.0Hz,2H),7.26–7.18(m,3H),4.85(表观双重四峰,J＝13.4,6.8Hz,1H),3.57(表观三重三峰,J＝10.1,5.8Hz,1H),3.16–3.01(m,2H),3.08(s,3H),2.67–2.50(m,2H).
实例49：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000851
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(14.8mg，53％产率)。
C27H22FN7O3S的LC/MS(ESI)m/z：543(计算值)，544([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.31(宽的双峰,J＝6.1Hz,1H),9.15(d,J＝4.5Hz,1H),8.97(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.73(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),8.57(伪双峰,J＝1.6Hz,1H),8.55(伪双峰,J＝4.2Hz,2H),8.29(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.74(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.55–7.46(m,1H),7.30–7.19(m,3H),4.89(h,J＝7.1Hz,1H),3.55(tt,J＝10.0,5.5Hz,1H),3.17–3.02(m,2H),3.08(s,3H),2.69–2.52(m,2H).
实例50：7-氟-N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000852
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(13.8mg，81％产率)。
C27H21F2N7O3S的LC/MS(ESI)m/z：561(计算值)，562([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.83(d,J＝6.1Hz,1H),9.16(d,J＝4.5Hz,1H),8.91(d,J＝2.8Hz,1H),8.73(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.56(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),8.52(d,J＝4.4Hz,1H),8.29(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),8.20(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.56–7.46(m,1H),7.30–7.19(m,3H),4.89(表观七重峰,J＝7.1Hz,1H),3.53(tt,J＝9.5,5.1Hz,1H),3.17–3.01(m,2H),3.08(s,3H),2.67–2.50(m,2H).
实例51：胺结构单元H的制备：(1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0002904263340000861
步骤(a)：根据一般程序A，方法a)制备呈灰白色固体形式的5-乙氧基-N-(2-氟苯基)吡啶酰胺(747mg，80％产率)。
C14H13FN2O2的LC/MS(ESI)m/z：260(计算值)，261([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.15(s,1H),8.57(td,J＝8.1,1.6Hz,1H),8.28(d,J＝2.8Hz,1H),8.22(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.23–7.08(m,2H),7.10–7.03(m,1H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤(b)：遵循一般程序B制备呈黄色固体形式的5-乙氧基-N-(2-氟苯基)吡啶-2-硫代酰胺(546mg，100％产率)。
C14H13FN2OS的LC/MS(ESI)m/z：276(计算值)，277([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.02(s,1H),9.04–8.97(m,1H),8.73(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.30(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),7.25–7.17(m,3H),4.17(q,J＝6.9Hz,2H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤(c)：根据一般程序C制备呈黄色油形式的甲基5-乙氧基-N-(2-氟苯基)吡啶-2-碳酰亚胺硫醇酯(222mg，91％产率)。
C15H15FN2OS的LC/MS(ESI)m/z：290(计算值)，291([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(s,1H),7.20–6.63(宽的多峰,6H),4.08(宽的单峰,2H),2.49(非常宽的单峰,3H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H).
步骤(d)：根据一般程序D制备呈黄色泡沫形式的叔丁基((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(258mg，73％产率)。
C24H28FN5O3的LC/MS(ESI)m/z：453(计算值)，454([M+H]+，实测值)。
步骤(e)：根据一般程序E粗制备呈紫色玻璃形式的标题化合物(121mg，100％产率)。
C19H20FN5O的LC/MS(ESI)m/z：353(计算值)，354([M+H]+，实测值)。
实例52：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000871
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(13.1mg，33％产率)。
C26H24FN5O2的LC/MS(ESI)m/z：457(计算值)，458([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(d,J＝8.7Hz,1H),7.88(d,J＝2.9Hz,1H),7.76–7.71(m,2H),7.55–7.39(m,4H),7.26–7.15(m,4H),6.28(d,J＝6.2Hz,1H),4.72(h,J＝6.7Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.51–3.36(m,1H),3.09–2.96(m,2H),2.48–2.32(m,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例53：6-氰基-N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000872
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(14.5mg，73％产率)。
C26H22FN7O2的LC/MS(ESI)m/z：483(计算值)，484([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.39(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),8.05–7.97(m,2H),7.88(d,J＝1.5Hz,1H),7.82(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.50–7.42(m,1H),7.33–7.16(m,4H),4.83(h,J＝7.2Hz,1H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),3.47(tt,J＝9.9,5.3Hz,1H),3.15–2.95(m,2H),2.55–2.35(m,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例54：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000881
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(16.8mg，46％产率)。
C25H23FN6O2的LC/MS(ESI)m/z：458(计算值)，459([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(dt,J＝4.7,1.3Hz,1H),8.21(d,J＝7.0Hz,1H),8.19–8.12(m,2H),7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.83(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.48–7.38(m,2H),7.24–7.15(m,4H),4.76(h,J＝7.0Hz,1H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),3.47(tt,J＝10.0,5.1Hz,1H),3.09–2.97(m,2H),2.52–2.36(m,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例55：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000882
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(21.4mg，38％产率)。
C28H24FN7O2的LC/MS(ESI)m/z：509(计算值)，510([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.31(d,J＝5.9Hz,1H),9.14(d,J＝4.4Hz,1H),8.98(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.58–8.52(m,2H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝2.9Hz,1H),7.74(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.48–7.40(m,1H),7.26–7.14(m,4H),4.84(h,J＝6.9Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.53(tt,J＝10.3,5.6Hz,1H),3.14–3.02(m,2H),2.62–2.48(m,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例56：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-4-氟苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000891
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(11.0mg，27％产率)。
C26H23F2N5O2的LC/MS(ESI)m/z：475(计算值)，476([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(d,J＝8.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.75(dd,J＝8.8,5.4Hz,2H),7.49–7.41(m,1H),7.25–7.15(m,4H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),6.24(d,J＝6.3Hz,1H),4.72(h,J＝7.4Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.44(tt,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.11–2.94(m,2H),2.48–2.30(m,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例57：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-7-氟-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000892
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(14.0mg，33％产率)。
C28H23F2N7O2的LC/MS(ESI)m/z：527(计算值)，528([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.83(d,J＝6.0Hz,1H),9.15(d,J＝4.4Hz,1H),8.91(d,J＝2.9Hz,1H),8.52(d,J＝4.4Hz,1H),8.20(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.88(d,J＝2.9Hz,1H),7.49–7.40(m,1H),7.25–7.14(m,4H),4.85(h,J＝7.1Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.52(tt,J＝9.6,5.2Hz,1H),3.14–3.01(m,2H),2.62–2.46(m,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例58：5-乙氧基-N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000901
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(44.1mg，96％产率)。
C27H27FN6O3的LC/MS(ESI)m/z：502(计算值)，503([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(s,1H),8.15(d,J＝6.7Hz,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),8.02(d,J＝7.0Hz,1H),7.88(d,J＝2.9Hz,1H),7.48–7.40(m,1H),7.26–7.14(m,5H),4.73(h,J＝6.8Hz,1H),4.11(q,J＝6.9Hz,2H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.47(tt,J＝9.9,5.8Hz,1H),3.10–2.95(m,2H),2.50–2.32(m,2H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例59：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-5-氟吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000902
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(17.3mg，52％产率)。
C25H22F2N6O2的LC/MS(ESI)m/z：476(计算值)，477([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.36(d,J＝2.7Hz,1H),8.20(dd,J＝8.7,4.6Hz,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),8.03(d,J＝6.9Hz,1H),7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(td,J＝8.3,2.8Hz,1H),7.48–7.39(m,1H),7.24–7.14(m,4H),4.76(h,J＝6.9Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.45(tt,J＝9.9,5.5Hz,1H),3.10–2.94(m,2H),2.51–2.33(m,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例60：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)喹啉-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000911
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(18.7mg，63％产率)。
C29H25FN6O2的LC/MS(ESI)m/z：508(计算值)，509([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.54(d,J＝5.7Hz,1H),8.91(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.83(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),8.28(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.95(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.88(d,J＝3.0Hz,1H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.49(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.47–7.38(m,1H),7.25–7.13(m,4H),4.81(h,J＝6.5Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.56(tt,J＝9.7,5.5Hz,1H),3.14–3.03(m,2H),2.61–2.46(m,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例61：胺结构单元I的制备3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0002904263340000912
步骤(a)：遵循一般程序D由叔丁基(3-(肼羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸酯(133mg，实例2)和甲基5-乙氧基-N-(2-氟苯基)吡啶-2-碳酰亚胺硫醇酯(160mg，实例51，步骤c)制备呈棕色油形式的叔丁基(3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸酯(148mg，56％产率)。
C25H28FN5O3的LC/MS(ESI)m/z：465(计算值)，466([M+H]+，实测值)。
步骤(b)：根据一般程序E粗制备呈紫色玻璃形式的标题化合物(139mg，96％产率)。
C20H20FN5O的LC/MS(ESI)m/z：365(计算值)，366([M+H]+，实测值)。
实例62：N-(3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000921
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(9.0mg，24％产率)。
C29H24FN7O2的LC/MS(ESI)m/z：521(计算值)，522([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.43(s,1H),9.14(d,J＝4.4Hz,1H),8.99(dd,J＝4.4,1.7Hz,1H),8.55(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),8.50(d,J＝4.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.74(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),7.51–7.45(m,1H),7.36–7.18(m,3H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),2.49(扭曲的三重双峰,J＝11.2,1.6Hz,6H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例63：胺结构单元J的制备：3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0002904263340000922
步骤(a)：根据一般程序A，方法a)制备呈灰白色固体形式的5-乙氧基-N-苯基吡啶酰胺(560mg，77％产率)。
C14H14N2O2的LC/MS(ESI)m/z：242(计算值)，243([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.84(s,1H),8.25(d,J＝3.0Hz,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(dd,J＝8.5,1.3Hz,2H),7.38(dd,J＝8.5,7.3Hz,2H),7.32(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.13(tt,J＝7.4,1.0Hz,1H),4.16(q,J＝7.0Hz,2H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤(b)：根据一般程序B制备呈黄色固体形式的5-乙氧基-N-苯基吡啶-2-硫代酰胺(455mg，76％产率)。
C14H14N2OS的LC/MS(ESI)m/z：258(计算值)，259([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.81(s,1H),8.76(d,J＝8.9Hz,1H),8.18(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(d,J＝7.4Hz,2H),7.45(t,J＝7.9Hz,2H),7.33–7.27(m,2H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤(c)：根据一般程序C制备呈黄色油形式的甲基5-乙氧基-N-苯基吡啶-2-碳酰亚胺硫醇酯(449mg，88％产率)。
C15H16N2OS的LC/MS(ESI)m/z：272(计算值)，273([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(s,1H),7.37–6.58(宽的多峰,7H),4.08(s,2H),2.44(非常宽的单峰,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤(d)：根据一般程序D制备呈棕色油形式的叔丁基(3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸酯(94mg，48％产率)。
C25H29N5O3的LC/MS(ESI)m/z：447(计算值)，448([M+H]+，实测值)。
步骤(e)：根据一般程序E制备呈白色固体形式的标题化合物(77mg，100％产率)。
C20H21N5O的LC/MS(ESI)m/z：347(计算值)，348([M+H]+，实测值)。
实例64：N-(3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000931
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(6.2mg，19％产率)。
C29H25N7O2的LC/MS(ESI)m/z：503(计算值)，504([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.41(s,1H),9.13(d,J＝4.4Hz,1H),8.98(dd,J＝4.3,1.7Hz,1H),8.54(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),8.50(d,J＝4.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.94(d,J＝2.8Hz,1H),7.73(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),7.53–7.43(m,4H),7.31–7.28(m,1H),7.20–7.14(m,1H),4.03(q,J＝7.0Hz,2H),2.47(s,6H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H).
实例65：N-(3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-7-氟-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000941
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(13.1mg，37％产率)。
C29H24FN7O2的LC/MS(ESI)m/z：521(计算值)，522([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.93(s,1H),9.14(d,J＝4.5Hz,1H),8.92(d,J＝2.9Hz,1H),8.47(d,J＝4.5Hz,1H),8.18(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝2.8Hz,1H),7.50–7.43(m,3H),7.31–7.27(m,2H),7.18(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.03(q,J＝7.0Hz,2H),2.46(s,6H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H).
实例66：N-(3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000942
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(13.2mg，44％产率)。
C26H24N6O2的LC/MS(ESI)m/z：452(计算值)，453([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.50(dq,J＝4.7,0.8Hz,1H),8.38(s,1H),8.11(dt,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝2.9Hz,1H),7.82(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.49–7.43(m,3H),7.41(ddd,J＝7.4,4.8,1.2Hz,1H),7.25–7.21(m,2H),7.17(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.03(q,J＝6.9Hz,2H),2.39(s,6H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H).
实例67：胺结构单元K的制备：(1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0002904263340000951
步骤(a)：根据一般程序D由叔丁基((1r,3r)-3-(肼羰基)环丁基)氨基甲酸酯(449mg，实例1)和甲基5-乙氧基-N-苯基吡啶-2-碳酰亚胺硫醇酯(533mg，实例63c)制备呈黄色泡沫形式的叔丁基((1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(595mg，76％纯，53％产率)。
C24H29N5O3的LC/MS(ESI)m/z：435(计算值)，436([M+H]+，实测值)。
步骤(b)：根据一般程序E制备呈黄色固体形式的标题化合物(462mg，92％产率)。
C19H21N5O的LC/MS(ESI)m/z：335(计算值)，336([M+H]+，实测值)。
实例68：N-((1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000952
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(30.3mg，52％产率)。
C25H24N6O2的LC/MS(ESI)m/z：440(计算值)，441([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(dq,J＝4.8,1.1Hz,1H),8.21(d,J＝7.0Hz,1H),8.16(dt,J＝7.8,1.2Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝2.9Hz,1H),7.84(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.46–7.38(m,4H),7.21(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.17–7.12(m,2H),4.76(h,J＝6.5Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.50(dddd,J＝10.4,8.9,6.2,5.0Hz,1H),3.09–2.98(m,2H),2.47–2.37(m,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例69：N-((1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000961
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(19.9mg，31％产率)。
C28H25N7O2的LC/MS(ESI)m/z：491(计算值)，492([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.31(d,J＝6.0Hz,1H),9.14(d,J＝4.3Hz,1H),8.97(dd,J＝4.2,1.9Hz,1H),8.58–8.52(m,2H),8.02(d,J＝8.7Hz,1H),7.94(d,J＝2.8Hz,1H),7.74(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.43(t,J＝3.1Hz,3H),7.21(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.19–7.15(m,2H),4.85(h,J＝7.2Hz,1H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),3.56(tt,J＝9.8,5.4Hz,1H),3.08(ddd,J＝13.2,8.2,5.5Hz,2H),2.54(ddd,J＝12.7,9.4,6.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例70：N-((1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-4-氟苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000962
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(32.7mg，57％产率)。
C26H24FN5O2的LC/MS(ESI)m/z：457(计算值)，458([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.75(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),7.46–7.38(m,3H),7.20(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.15(dd,J＝6.8,2.8Hz,2H),7.12–7.05(m,2H),6.23(d,J＝6.2Hz,1H),4.72(h,J＝6.9Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.46(tt,J＝9.9,5.3Hz,1H),3.02(ddd,J＝13.3,8.1,5.5Hz,2H),2.37(ddd,J＝12.6,9.4,6.2Hz,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例71：N-((1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)喹啉-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000971
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(15.0mg，52％产率)。
C29H26N6O2的LC/MS(ESI)m/z：490(计算值)，491([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.53(d,J＝5.7Hz,1H),8.90(dd,J＝4.3,1.9Hz,1H),8.83(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),8.28(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.7Hz,1H),7.95(dd,J＝8.2,1.8Hz,2H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.49(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.41(扭曲的三峰,J＝3.3Hz,3H),7.23–7.14(m,3H),4.82(h,J＝6.5Hz,1H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),3.64–3.50(m,1H),3.08(ddd,J＝13.4,8.1,5.7Hz,2H),2.52(ddd,J＝12.4,9.5,5.8Hz,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例72：N-((1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000972
根据一般程序，方法a)制备呈白色固体形式的标题化合物(28.2mg，45％产率)。
C26H25N5O2的LC/MS(ESI)m/z：439(计算值)，440([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝2.9Hz,1H),7.74(dt,J＝7.0,1.4Hz,2H),7.53–7.46(m,1H),7.46–7.38(m,5H),7.21(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.19–7.11(m,2H),6.29(d,J＝6.1Hz,1H),4.73(h,J＝6.6Hz,1H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),3.47(tt,J＝9.4,5.2Hz,1H),3.02(ddd,J＝13.2,8.0,5.3Hz,2H),2.37(ddd,J＝12.6,9.3,5.9Hz,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例73：N-((1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000981
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(10.2mg，37％产率)。
C27H25N7O2的LC/MS(ESI)m/z：479(计算值)，480([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.41(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝2.8Hz,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(d,J＝7.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.47–7.41(m,3H),7.41–7.29(m,2H),7.20(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.18–7.12(m,2H),4.86(dq,J＝13.5,6.7Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.49(tt,J＝10.1,5.8Hz,1H),3.05(ddd,J＝13.3,8.0,5.5Hz,2H),2.42(ddd,J＝12.7,9.3,6.0Hz,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例74：胺结构单元L的制备：(1r,3r)-3-(4-(5-氯噻吩-2-基)-5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0002904263340000982
步骤(a)：根据一般程序A，方法a)制备呈棕色固体形式的N-(5-氯噻吩-2-基)-5-乙氧基吡啶酰胺(516mg，79％纯，79％产率)。
C12H11ClN2O2S的LC/MS(ESI)m/z：282/284(计算值)，283/285([M+H]+，实测值)。
步骤(b)：根据一般程序B制备呈黄色固体形式的N-(5-氯噻吩-2-基)-5-乙氧基吡啶-2-硫代酰胺(135mg，77％纯，24％产率)。
C12H11ClN2OS2的LC/MS(ESI)m/z：298/300(计算值)，299/301([M+H]+，实测值)。
步骤(c)：根据一般程序C制备呈黄色油形式的甲基N-(5-氯噻吩-2-基)-5-乙氧基吡啶-2-碳酰亚胺硫醇酯(98mg，90％产率)。
C13H13ClN2OS2的LC/MS(ESI)m/z：312/314(计算值)，313/315([M+H]+，实测值)。
步骤(d)：根据一般程序D制备呈棕色油形式的叔丁基((1r,3r)-3-(4-(5-氯噻吩-2-基)-5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(97mg，74％纯，48％产率)。
C22H26ClN5O3S的LC/MS(ESI)m/z：475/477(计算值)，476/478([M+H]+，实测值)。
步骤(e)：根据一般程序E制备呈棕色玻璃形式的标题化合物(67mg，由于醇解仅40％纯，40％产率)。
C17H18ClN5OS的LC/MS(ESI)m/z：375/377(计算值)，376/378([M+H]+，实测值)。
实例75：N-((1r,3r)-3-(4-(5-氯噻吩-2-基)-5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340000991
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(14.9mg，97％产率)。
C23H21ClN6O2S的LC/MS(ESI)m/z：480/482(计算值)，481/483([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.55(dt,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.26(d,J＝6.9Hz,1H),8.18(dt,J＝7.9,1.2Hz,1H),8.09(d,J＝2.9Hz,1H),8.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.85(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.43(ddd,J＝7.8,4.8,1.3Hz,1H),7.24(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),6.82(d,J＝4.0Hz,1H),6.72(d,J＝4.0Hz,1H),4.79(h,J＝7.3Hz,1H),4.09(q,J＝6.9Hz,2H),3.66–3.54(m,1H),3.11–3.01(m,2H),2.54(ddd,J＝12.6,9.4,6.1Hz,2H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H).
实例76：N-((1r,3r)-3-(4-(5-氯噻吩-2-基)-5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001001
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(5.5mg，25％产率)。
C26H22ClN7O2S的LC/MS(ESI)m/z：531/533(计算值)，532/534([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.34(d,J＝6.1Hz,1H),9.16(d,J＝4.4Hz,1H),9.01(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.57(dd,J＝7.0,2.6Hz,2H),8.10(d,J＝2.8Hz,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.24–7.21(m,1H,与氯仿峰一致),6.82(d,J＝4.0Hz,1H),6.73(d,J＝4.0Hz,1H),4.87(dq,J＝14.0,7.5Hz,1H),4.09(q,J＝7.0Hz,2H),3.66(表观七重峰,J＝5.2Hz,1H),3.16–3.06(m,2H),2.65(ddd,J＝12.8,9.5,6.5Hz,2H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H).
实例77：胺结构单元M的制备：(1r,3r)-3-(4-(5-氯噻吩-2-基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺
Figure BDA0002904263340001002
步骤(a)：根据一般程序A，方法b)制备呈桃色固体形式的N-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-2-甲酰胺(140mg，31％产率)。
C8H5ClN2OS2的LC/MS(ESI)m/z：244/246(计算值)，245/247([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.59(宽的单峰,1H),7.95(d,J＝3.0Hz,1H),7.68(d,J＝3.0Hz,1H),6.75(d,J＝4.2Hz,1H),6.59(d,J＝4.2Hz,1H).
步骤(b)：根据一般程序B制备呈黄色固体形式的N-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-2-硫代酰胺(119mg，81产率)。
C8H5ClN2S3的LC/MS(ESI)m/z：260/262(计算值)，261/263([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.30(宽的单峰,1H),7.92(d,J＝3.1Hz,1H),7.61(d,J＝3.1Hz,1H),6.91(d,J＝4.2Hz,1H),6.85(d,J＝4.2Hz,1H).
步骤(c)：根据一般程序C制备呈黄色固体形式的甲基N-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-2-碳酰亚胺硫醇酯(98mg，79％产率)。
C9H7ClN2S3的LC/MS(ESI)m/z：274/276(计算值)，275/277([M+H]+，实测值)。
步骤(d)：遵循一般程序D在150℃下获得引起部分直接脱保护的呈棕色半固体形式的标题化合物(25mg，20％产率)。
C13H12ClN5S2的LC/MS(ESI)m/z：337/339(计算值)，338/340([M+H]+，实测值)。
实例78：N-((1r,3r)-3-(4-(5-氯噻吩-2-基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001011
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(9.1mg，50％产率)。
C22H16ClN7OS2的LC/MS(ESI)m/z：493/495(计算值)，494/496([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.37(d,J＝6.1Hz,1H),9.16(d,J＝4.4Hz,1H),9.01(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.61–8.53(m,2H),7.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.76(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),7.44(d,J＝3.3Hz,1H),6.91(d,J＝4.0Hz,1H),6.86(d,J＝4.0Hz,1H),4.89(h,J＝6.9Hz,1H),3.67(tdd,J＝9.8,5.5,4.3Hz,1H),3.17–3.03(m,2H),2.75–2.62(m,2H).
实例79：N-((1r,3r)-3-(4-(5-氯噻吩-2-基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001021
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(7.8mg，49％产率)。
C19H15ClN6OS2的LC/MS(ESI)m/z：442/444(计算值)，443/445([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.56(dt,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.27(d,J＝7.0Hz,1H),8.18(dt,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.86(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.80(d,J＝3.2Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),6.91(d,J＝4.0Hz,1H),6.84(d,J＝4.0Hz,1H),4.86–4.75(m,1H),3.61(ttd,J＝9.5,5.4,1.2Hz,1H),3.11–3.00(m,2H),2.57(ddd,J＝12.8,9.5,6.3Hz,2H).
实例80：胺结构单元N的制备：(1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(5-甲基噻吩-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0002904263340001022
步骤(a)：根据一般程序A，方法a)制备呈米色固体形式的5-乙氧基-N-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶酰胺(273mg，77％产率)。
C13H14N2O2S的LC/MS(ESI)m/z：262(计算值)，263([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.18(s,1H),8.24(d,J＝2.8Hz,1H),8.21(d,J＝8.7Hz,1H),7.31(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.62(d,J＝3.6Hz,1H),6.54(dd,J＝3.4,1.2Hz,1H),4.15(q,J＝6.9Hz,2H),2.45(d,J＝1.2Hz,3H),1.48(t,J＝6.9Hz,3H).
步骤(b)：根据一般程序B制备呈黄色固体形式的5-乙氧基-N-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-硫代酰胺(176mg，58％产率)。
C13H14N2OS2的LC/MS(ESI)m/z：278(计算值)，279([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.30(s,1H),8.65(d,J＝8.8Hz,1H),8.17(d,J＝2.9Hz,1H),7.29(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.98(d,J＝3.8Hz,1H),6.64(dd,J＝3.8,1.2Hz,1H),4.16(q,J＝7.0Hz,2H),2.47(d,J＝1.1Hz,3H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤(c)：根据一般程序C制备呈黄色油形式的甲基5-乙氧基-N-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-碳酰亚胺硫醇酯(191mg，99％产率)。
C14H16N2OS2的LC/MS(ESI)m/z：292(计算值)，293([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δδ8.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.84(宽的单峰,1H),7.24(宽的单峰,1H),7.04(宽的单峰,1H),6.68(宽的单峰,1H),4.14(q,J＝7.0Hz,2H),2.49(宽的单峰,3H),2.45(宽的单峰,3H),1.47(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤(d)：根据一般程序D制备呈棕色油形式的叔丁基((1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(5-甲基噻吩-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(188mg，79％纯，53％产率)。
C23H29N5O3S的LC/MS(ESI)m/z：455(计算值)，456([M+H]+，实测值)。
步骤(e)：根据一般程序E制备呈棕色固体形式的标题化合物(153mg，72％纯，79％产率)。
C18H21N5OS的LC/MS(ESI)m/z：355(计算值)，356([M+H]+，实测值)。
实例81：N-((1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(5-甲基噻吩-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001031
根据一般程序F制备呈黄色固体形式的标题化合物(19mg，85％产率)。
C24H24N6O2S的LC/MS(ESI)m/z：460(计算值)，461(M++H)，实测值。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.55(dt,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.25(d,J＝7.1Hz,1H),8.18(dt,J＝7.8,1.1Hz,1H),8.12(d,J＝2.9Hz,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.85(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.43(ddd,J＝7.7,4.7,1.2Hz,1H),7.22(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),6.70(d,J＝3.6Hz,1H),6.62(dd,J＝3.6,1.3Hz,1H),4.78(h,J＝7.1Hz,1H),4.08(q,J＝6.9Hz,2H),3.61(tt,J＝10.1,5.5Hz,1H),3.06(ddd,J＝13.4,8.1,5.5Hz,2H),2.56–2.48(m,2H),2.47(d,J＝1.1Hz,3H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H).
实例82：N-((1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(5-甲基噻吩-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001041
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(8.4mg，34％产率)。
C27H25N7O2S的LC/MS(ESI)m/z：511(计算值)，512([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.31(d,J＝6.0Hz,1H),9.15(d,J＝4.4Hz,1H),9.00(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.59–8.53(m,2H),8.12(d,J＝2.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.22(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.72(d,J＝3.7Hz,1H),6.61(dd,J＝3.7,1.4Hz,1H),4.86(h,J＝6.6Hz,1H),4.08(q,J＝7.0Hz,2H),3.67(ddd,J＝14.1,9.2,5.2Hz,1H),3.11(ddd,J＝13.6,7.9,5.4Hz,2H),2.63(ddd,J＝12.6,9.2,6.6Hz,2H),2.47(s,3H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H).
实例83：N-((1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(5-甲基噻吩-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)喹啉-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001042
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(12mg，42％产率)。
C28H26N6O2S的LC/MS(ESI)m/z：510(计算值)，511([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.57(d,J＝5.8Hz,1H),8.94(dd,J＝4.2,1.9Hz,1H),8.85(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),8.29(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),8.12(d,J＝2.8Hz,1H),7.96(dd,J＝8.3,1.6Hz,2H),7.68(t,J＝7.7Hz,1H),7.54–7.46(m,1H),7.22(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),6.72(d,J＝3.7Hz,1H),6.60(dd,J＝3.6,1.4Hz,1H),4.83(h,J＝6.0Hz,1H),4.08(q,J＝6.9Hz,2H),3.69(tt,J＝10.1,5.6Hz,1H),3.17–3.05(m,2H),2.62(ddd,J＝12.4,9.3,6.0Hz,2H),2.46(s,3H),1.43(t,J＝6.9Hz,3H).
实例84：N-((1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(5-甲基噻吩-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-7-氟-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001051
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(13mg，43％产率)。
C27H24FN7O2S的LC/MS(ESI)m/z：529(计算值)，530([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.84(d,J＝6.0Hz,1H),9.16(d,J＝4.4Hz,1H),8.93(d,J＝2.9Hz,1H),8.54(d,J＝4.4Hz,1H),8.20(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),8.12(d,J＝2.9Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),6.72(d,J＝3.7Hz,1H),6.62(d,J＝3.4Hz,1H),4.87(dq,J＝14.2,7.1Hz,1H),4.08(q,J＝7.0Hz,2H),3.66(dq,J＝15.0,5.0Hz,1H),3.17–3.05(m,2H),2.61(ddd,J＝12.6,9.7,6.6Hz,2H),2.47(s,3H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H).
实例85：胺结构单元O的制备：3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(5-甲基噻吩-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0002904263340001052
步骤(a)：根据一般程序D由叔丁基(3-(肼羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸酯(21mg，实例2)和甲基5-乙氧基-N-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶-2-碳酰亚胺硫醇酯(35mg，实例80，步骤c)制备呈棕色油形式的叔丁基(3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(5-甲基噻吩-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸酯(28mg，87％纯，60％产率)。
C24H29N5O3S的LC/MS(ESI)m/z：467(计算值)，468([M+H]+，实测值)。
步骤(b)：根据一般程序E制备呈棕色固体形式的标题化合物(21mg，90％纯，83％产率)。
C19H21N5OS的LC/MS(ESI)m/z：367(计算值)，368([M+H]+，实测值。
实例86：N-(3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(5-甲基噻吩-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-7-氟-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001061
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(21.8mg，74％产率)。
C28H24FN7O2S的LC/MS(ESI)m/z：541(计算值)，542([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.99(s,1H),9.16(d,J＝4.5Hz,1H),8.95(d,J＝2.9Hz,1H),8.50(d,J＝4.5Hz,1H),8.20(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),8.12(d,J＝2.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.20(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),6.84(d,J＝3.7Hz,1H),6.66(d,J＝2.9Hz,1H),4.08(q,J＝7.0Hz,2H),2.58(s,6H),2.51(s,3H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H).
实例87：胺结构单元P的制备：(1r,3r)-3-(4-(5-甲基噻吩-2-基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0002904263340001062
步骤(a)：根据一般程序A，方法b)制备呈白色固体形式的N-(5-甲基噻吩-2-基)噻唑-2-甲酰胺(161mg，35％产率)。
C9H8N2OS2的LC/MS(ESI)m/z：224(计算值)，225([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.50(宽的单峰,1H),7.93(d,J＝3.0Hz,1H),7.65(d,J＝3.1Hz,1H),6.66(d,J＝3.7Hz,1H),6.56(dq,J＝3.6,1.2Hz,1H),2.46(d,J＝1.2Hz,3H).
步骤(b)：根据一般程序B制备呈黄色固体形式的N-(5-甲基噻吩-2-基)噻唑-2-硫代酰胺(193mg，88％产率)。
C9H8N2S3的LC/MS(ESI)m/z：240(计算值)，241([M+H]+，实测值)。
步骤(c)：根据一般程序C制备呈黄色油形式的甲基N-(5-甲基噻吩-2-基)噻唑-2-碳酰亚胺硫醇酯(196mg，98％产率)。
C10H10N2S3的LC/MS(ESI)m/z：254(计算值)，255([M+H]+，实测值)。
步骤(d)：根据一般程序D制备呈灰白色固体形式的叔丁基((1r,3r)-3-(4-(5-甲基噻吩-2-基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(22mg，14％产率)。
C19H23N5O2S2的LC/MS(ESI)m/z：417(计算值)，418([M+H]+，实测值)。
步骤(e)：根据一般程序E制备呈灰白色固体形式的标题化合物(21mg，100％产率)。
C14H15N5S2的LC/MS(ESI)m/z：317(计算值)，318([M+H]+，实测值)。
实例88：N-((1r,3r)-3-(4-(5-甲基噻吩-2-基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001071
根据一般程序F制备呈灰白色固体形式的标题化合物(7.6mg，68％产率)。
C20H18N6OS2的LC/MS(ESI)m/z：422(计算值)，423([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.55(dt,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.26(宽的双峰,J＝7.0Hz,1H),8.18(dt,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.85(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.44(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.40(d,J＝3.2Hz,1H),6.82(d,J＝3.7Hz,1H),6.74–6.68(m,1H),4.79(h,J＝7.1Hz,1H),3.68–3.55(m,1H),3.11–3.01(m,2H),2.60–2.48(m,2H),2.53(d,J＝1.1Hz,3H).
实例89：N-((1r,3r)-3-(4-(5-甲基噻吩-2-基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001081
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(6.7mg，52％产率)。
C23H19N7OS2的LC/MS(ESI)m/z：473(计算值)，474([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.35(d,J＝6.0Hz,1H),9.16(d,J＝4.4Hz,1H),9.00(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.60–8.54(m,2H),7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.41(d,J＝3.2Hz,1H),6.84(d,J＝3.6Hz,1H),6.71(dq,J＝3.4,1.1,1H),4.88(h,J＝7.2Hz,1H),3.67(tdd,J＝9.9,5.8,4.5Hz,1H),3.16–3.06(m,2H),2.72–2.61(m,2H),2.52(d,J＝1.1Hz,3H).
实例90：胺结构单元P的制备：(1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0002904263340001082
步骤(a)：根据一般程序A，方法a)制备呈灰白色固体形式的N-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺(812mg，88％产率)。
C11H8FN3O的LC/MS(ESI)m/z：217(计算值)，218([M+H]+，实测值)。
步骤(b)：根据一般程序B制备呈黄色固体形式的N-(2-氟苯基)吡嗪-2-硫代酰胺(333mg，38％产率)。C11H8FN3S的LC/MS(ESI)m/z：233(计算值)，234([M+H]+，实测值)。
步骤(c)：根据一般程序C制备呈黄色油形式的甲基N-(2-氟苯基)吡嗪-2-碳酰亚胺硫醇酯(333mg，92％产率)。
C12H10FN3S的LC/MS(ESI)m/z：247(计算值)，248([M+H]+，实测值)。
步骤(d)：根据一般程序D制备呈棕色油形式的叔丁基((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(141mg，68％纯，34％产率)。
C21H23FN6O2的LC/MS(ESI)m/z：410(计算值)，411([M+H]+，实测值)。
步骤(e)：根据一般程序E制备呈紫色玻璃形式的标题化合物(113mg，88％纯，100％产率)。
C16H15FN6的LC/MS(ESI)m/z：310(计算值)，311([M+H]+，实测值)。
实例91：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001091
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(7.9mg，22％产率)。
C22H18FN7O的LC/MS(ESI)m/z：415(计算值)，416([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.52(d,J＝1.8Hz,1H),8.53(dt,J＝4.5,1.3Hz,1H),8.49(dd,J＝4.3,2.5Hz,1H),8.22(宽的双峰,J＝6.9Hz,1H),8.19(dd,J＝2.6,1.5Hz,1H),8.17(dt,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.84(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.51–7.45(m,1H),7.42(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.24–7.17(m,3H),4.79(h,J＝6.8Hz,1H),3.49(tt,J＝10.0,5.6Hz,1H),3.14–2.96(m,2H),2.58–2.40(m,2H).
实例92：胺结构单元R的制备：(1S,3r)-3-(5-(5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0002904263340001101
步骤(a)：根据一般程序A，方法a)制备呈棕色固体形式的5-(乙氧基-d5)-N-(2-氟苯基)吡啶酰胺(398mg，64％产率)。
C14H8D5FN2O2的LC/MS(ESI)m/z：265(计算值)，266([M+H]+，实测值)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.14(s,1H),8.56(td,J＝8.1,1.7Hz,1H),8.28(d,J＝2.7Hz,1H),8.22(d,J＝8.7Hz,1H),7.31(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.22–7.10(m,2H),7.10–7.02(m,1H).
步骤(b)：根据一般程序B制备呈黄色油形式的5-(乙氧基-d5)-N-(2-氟苯基)吡啶-2-硫代酰胺(386mg，91％产率)。
C14H8D5FN2OS的LC/MS(ESI)m/z：281(计算值)，282([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.01(宽的单峰,1H),9.03–8.95(m,1H),8.72(d,J＝8.9Hz,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.29(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.25–7.16(m,3H).
步骤(c)：根据一般程序C制备呈黄色油形式的甲基5-(乙氧基-d5)-N-(2-氟苯基)吡啶-2-碳酰亚胺硫醇酯(369mg，91％产率)。
C15H10D5FN2OS的LC/MS(ESI)m/z：295(计算值)，296([M+H]+，实测值)。
步骤(d)：根据一般程序D制备呈棕色固体形式的叔丁基((1S,3r)-3-(5-(5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(416mg，71％产率)。
C24H23D5FN5O3的LC/MS(ESI)m/z：458(计算值)，459([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(d,J＝8.7Hz,1H),7.87(d,J＝2.9Hz,1H),7.49–7.40(m,1H),7.25–7.13(m,4H),4.73(宽的单峰,1H),4.32(h,J＝7.1Hz,1H),3.31(宽的单峰,1H),2.94–2.84(m,1H),2.83(宽的单峰,1H),2.25(宽的单峰,2H),1.42(s,9H).
步骤(e)：根据一般程序E制备呈绿色固体形式的标题化合物(392mg，100％产率)。
C19H15D5FN5O的LC/MS(ESI)m/z：358(计算值)，359([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(宽的双峰,J＝5.5Hz,3H,NH2+HCl),8.03(d,J＝8.7Hz,1H),7.93(d,J＝2.9Hz,1H),7.59(tdd,J＝7.6,5.1,1.7Hz,1H),7.55–7.47(m,2H),7.44(ddd,J＝9.9,8.3,1.3Hz,1H),7.34(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),3.85(h,J＝6.5Hz,1H),3.52(tt,J＝9.8,5.7Hz,1H),2.82–2.72(m,1H),2.64–2.53(m,1H),2.43–2.26(m,2H).
实例93：N-((1S,3r)-3-(5-(5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001111
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(30.5mg，87％产率)。
C25H18D5FN6O2的LC/MS(ESI)m/z：463(计算值)，464([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(dt,J＝4.7,1.3Hz,1H),8.21(d,J＝6.9Hz,1H),8.16(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),7.87(d,J＝2.9Hz,1H),7.83(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.49–7.38(m,2H),7.24–7.14(m,4H),4.76(h,J＝7.2Hz,1H),3.52–3.42(m,1H),3.10–2.96(m,2H),2.52–2.35(m,2H).
实例94：N-((1S,3r)-3-(5-(5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-7-氟-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001121
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(10.6mg，65％产率)。
C28H18D5F2N7O2的LC/MS(ESI)m/z：532(计算值)，533([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.81(d,J＝6.0Hz,1H),9.15(d,J＝4.5Hz,1H),8.91(d,J＝2.9Hz,1H),8.52(d,J＝4.4Hz,1H),8.19(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,1H),7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.48–7.40(m,1H),7.25–7.14(m,4H),4.85(h,J＝6.9Hz,1H),3.51(tt,J＝9.9,5.3Hz,1H),3.15–3.01(m,2H),2.61–2.46(m,2H).
实例95：N-((1S,3r)-3-(5-(5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)喹啉-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001122
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(20.2mg，77％产率)。
C29H20D5FN6O2的LC/MS(ESI)m/z：513(计算值)，514([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.54(d,J＝5.7Hz,1H),8.91(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.83(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),8.28(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),8.17(宽的双峰,J＝6.8Hz,1H),7.95(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.88(宽的单峰,1H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.49(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.46–7.38(m,1H),7.24–7.12(m,4H),4.81(h,J＝6.8Hz,1H),3.63–3.50(m,1H),3.13–3.02(m,2H),2.61–2.46(m,2H).
实例96：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001131
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(17.0mg，66％产率)。
C28H24FN7O2的LC/MS(ESI)m/z：509(计算值)，510([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.06(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.57–8.48(m,2H),8.41(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),8.35(d,J＝6.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.89(d,J＝2.9Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.49–7.41(m,1H),7.25–7.15(m,4H),4.84(h,J＝7.1Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.51(tt,J＝9.8,5.1Hz,1H),3.14–3.01(m,2H),2.62–2.46(m,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例97：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001132
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(12.7mg，49％产率)。
C28H24FN7O2的LC/MS(ESI)m/z：509(计算值)，510([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.36(s,1H),8.82(d,J＝5.9Hz,1H),8.49–8.40(m,2H),8.38(d,J＝6.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.92(d,J＝5.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.50–7.40(m,1H),7.25–7.15(m,4H),4.86(h,J＝7.3Hz,1H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),3.50(tt,J＝9.7,5.2Hz,1H),3.17–3.00(m,2H),2.62–2.46(m,2H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H).
实例98：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001141
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(17.7mg，70％产率)。
C27H24FN7O2的LC/MS(ESI)m/z：497(计算值)，498([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.20(s,1H),8.19–8.11(m,2H),8.05–7.96(m,2H),7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.47(dd,J＝3.6,2.4Hz,1H),7.45–7.38(m,1H),7.24–7.12(m,4H),6.55(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H),4.76(h,J＝7.1Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.49(tt,J＝10.0,5.5Hz,1H),3.02(tt,J＝8.2,5.5Hz,2H),2.58–2.42(m,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例99：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)异喹啉-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001142
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(15.4mg，60％产率)。
C29H25FN6O2的LC/MS(ESI)m/z：508(计算值)，509([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.14(s,1H),8.58(s,1H),8.41(d,J＝6.9Hz,1H),8.17(宽的单峰,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(宽的单峰,1H),7.77(ddd,J＝8.1,6.8,1.3Hz,1H),7.70(ddd,J＝8.3,7.0,1.3Hz,1H),7.49–7.40(m,1H),7.25–7.14(m,4H),4.83(h,J＝7.1Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.51(tt,J＝9.5,5.7Hz,1H),3.14–3.00(m,2H),2.56–2.40(m,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例100：rac-N-((1R,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-5-(1-羟乙基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001151
根据一般程序F采用酸的粗钾盐制备呈白色固体形式的标题化合物(8.5mg，33％产率)。
C27H27FN6O3的LC/MS(ESI)m/z：502(计算值)，503([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(d,J＝7.3Hz,1H),8.14(t,J＝7.8Hz,2H),7.88(d,J＝2.9Hz,1H),7.84(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.48–7.40(m,1H),7.24–7.14(m,4H),5.03(q,J＝6.4Hz,1H),4.75(h,J＝6.9Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.45(hept,J＝5.1Hz,1H),3.08–2.94(对称多峰,2H),2.51–2.34(对称多峰,2H),2.15(宽的单峰,1H),1.54(d,J＝6.6Hz,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例101：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001152
根据一般程序F采用酸的粗钾盐制备呈白色固体形式的标题化合物(9.2mg，35％产率)。
C28H29FN6O3的LC/MS(ESI)m/z：516(计算值)，517([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.67(d,J＝2.3Hz,1H),8.17(dd,J＝12.1,8.0Hz,2H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.48–7.40(m,1H),7.25–7.14(m,4H),4.76(h,J＝6.5Hz,1H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),3.46(tt,J＝9.9,5.7Hz,1H),3.10–2.95(对称多峰,2H),2.51–2.35(对称多峰,2H),1.89(宽的单峰,1H),1.62(s,6H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例102：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-3-甲基吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001161
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(13.6mg，57％产率)。
C26H25FN6O2的LC/MS(ESI)m/z：472(计算值)，473([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.36(dd,J＝4.6,1.6Hz,1H),8.33(d,J＝6.7Hz,1H),8.16(宽的单峰,1H),7.88(宽的单峰,1H),7.57(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.48–7.40(m,1H),7.29(dd,J＝7.7,4.6Hz,1H),7.25–7.13(m,4H),4.69(h,J＝6.7Hz,1H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),3.48(tt,J＝9.6,5.9Hz,1H),3.10–2.96(对称多峰,2H),2.71(s,3H),2.50–2.33(对称多峰,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例103：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-4-甲基吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001162
根据一般程序F制备呈白色粉末形式的标题化合物(8.0mg，33％产率)。
C26H25FN6O2的LC/MS(ESI)m/z：472(计算值)，473([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.37(d,J＝4.9Hz,1H),8.20(d,J＝6.9Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.88(宽的单峰,1H),7.48–7.40(m,1H),7.25–7.14(m,5H),4.75(h,J＝7.1Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.52–3.41(对称多峰,1H),3.10–2.96(对称多峰,2H),2.50–2.34(对称多峰,2H),2.41(s,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例104：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)喹啉-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001171
根据一般程序F制备呈白色粉末形式的标题化合物(15.2mg，59％产率)。
C29H25FN6O2的LC/MS(ESI)m/z：508(计算值)，509([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(d,J＝6.8Hz,1H),8.33–8.24(对称多峰,2H),8.17(宽的单峰,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(dd,J＝8.1,1.4Hz,2H),7.77(ddd,J＝8.5,6.9,1.5Hz,1H),7.62(ddd,J＝8.0,6.9,1.1Hz,1H),7.49–7.40(m,1H),7.25–7.15(m,4H),4.83(h,J＝7.1Hz,1H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),3.60–3.46(对称多峰,1H),3.14–3.00(对称多峰,2H),2.62–2.45(对称多峰,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例105：胺结构单元S的制备：(1S,3r)-3-(5-(5-环丙基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0002904263340001172
步骤(a)：根据一般程序A，方法c)制备呈橘色固体形式的5-环丙基-N-(2-氟苯基)吡啶酰胺(36mg，64％产率)。
C15H13FN2O2的LC/MS(ESI)m/z：272(计算值)，273([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.15(宽的单峰,1H),8.57(td,J＝8.1,1.7Hz,1H),8.38(d,J＝2.7Hz,1H),8.24(d,J＝8.7Hz,1H),7.53(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),7.22–7.10(m,2H),7.07(dddd,J＝8.4,7.1,5.2,1.8Hz,1H),3.87(tt,J＝6.1,3.2Hz,1H),0.94–0.80(m,4H).
步骤(b)：遵循一般程序B制备呈黄色固体形式的5-环丙基-N-(2-氟苯基)吡啶-2-硫代酰胺(34.6mg，92％产率)。
C15H13FN2OS的LC/MS(ESI)m/z：288(计算值)，289([M+H]+，实测值)。
步骤(c)：根据一般程序C制备呈淡黄色半固体形式的甲基5-环丙基-N-(2-氟苯基)吡啶-2-碳酰亚胺硫醇酯(29mg，80％产率)。
C16H15FN2OS的LC/MS(ESI)m/z：302(计算值)303([M+H]+，实测值)。
步骤(d)：根据一般程序D制备呈淡赭色半固体形式的叔丁基((1S,3r)-3-(5-(5-环丙基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(34mg，～93％纯度，71％产率)。
C25H28FN5O3的LC/MS(ESI)m/z：465(计算值)466([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝2.8Hz,1H),7.49–7.42(m,1H),7.40(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.25–7.14(m,3H),4.75(宽的单峰,1H),4.32(h,J＝7.0Hz,1H),3.73(tt,J＝5.8,3.2Hz,1H),3.31(宽的单峰,1H),2.94–2.85(m,1H),2.83(宽的单峰,1H),2.22(宽的单峰,2H),1.42(s,9H),0.82–0.72(m,4H).
步骤(e)：根据一般程序E制备呈淡黄色玻璃形式的粗标题化合物(36mg，～83％纯度，～100％产率)。
C20H20FN5O的LC/MS(ESI)m/z：365(计算值)，366([M+H]+，实测值)。
实例106：N-((1S,3r)-3-(5-(5-环丙基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001181
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(24.3mg，75％产率)。
C26H23FN6O2的LC/MS(ESI)m/z：470(计算值)，471([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(dt,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.26–8.13(m,3H),7.99(s,1H),7.83(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.50–7.37(m,3H),7.24–7.14(m,3H),4.77(h,J＝7.0Hz,1H),3.74(tt,J＝6.1,3.1Hz,1H),3.47(tt,J＝10.0,5.4Hz,1H),3.11–2.96(对称多峰,2H),2.52–2.35(对称多峰,2H),0.84–0.71(m,4H).
实例107：5-氟-N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001191
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(15.5mg，75％产率)。
C24H20F2N6O3S的LC/MS(ESI)m/z：510(计算值)，511([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.72(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),8.55(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),8.36(d,J＝2.7Hz,1H),8.28(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),8.20(dd,J＝8.7,4.6Hz,1H),8.05(d,J＝7.1Hz,1H),7.57–7.47(m,2H),7.30–7.17(m,3H),4.86–4.74(m,1H),3.47(tdd,J＝9.9,5.7,4.5Hz,1H),3.13–3.03(m,1H),3.08(s,3H),3.03–2.95(m,1H),2.57–2.39(m,2H).
实例108：胺结构单元T的制备：(1r,3r)-3-(4-(吡啶-3-基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺三盐酸盐
Figure BDA0002904263340001192
步骤(a)：根据一般程序A，方法a)制备呈黄色半固体形式的N-(吡啶-3-基)噻唑-2-甲酰胺(423mg，67％产率)。
C9H7N3OS的LC/MS(ESI)m/z：205(计算值)，206([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.15(宽的单峰,1H),8.79(d,J＝2.7Hz,1H),8.43(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.31(ddd,J＝8.3,2.6,1.5Hz,1H),7.95(d,J＝3.0Hz,1H),7.68(d,J＝3.0Hz,1H),7.35(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H).
步骤(b)：遵循一般程序B以粗形式制备呈黄色固体形式的N-(吡啶-3-基)噻唑-2-硫代酰胺(760mg，仅40％纯，～69％产率)。
C9H7N3S2的LC/MS(ESI)m/z：221(计算值)，222([M+H]+，实测值)。
步骤(c)：根据一般程序C制备呈黄色油形式的甲基N-(吡啶-3-基)噻唑-2-碳酰亚胺硫醇酯(265mg，81％产率)。
C10H9N3S2的LC/MS(ESI)m/z：235(计算值)，236([M+H]+，实测值)。
步骤(d)：根据一般程序D制备呈白色泡沫形式的叔丁基((1r,3r)-3-(4-(吡啶-3-基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(397mg，95％纯度，80％产率)。
C19H22N6O2S的LC/MS(ESI)m/z：398(计算值)，399([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.77(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.51(d,J＝2.6Hz,1H),7.65–7.58(m,2H),7.48(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),7.37(d,J＝3.2Hz,1H),4.74(宽的单峰,1H),4.36(表观七重峰,J＝7.3Hz,1H),3.37–3.25(m,1H),2.92–2.80(对称多峰,2H),2.30(宽的单峰,2H),1.42(s,9H).
步骤(e)：根据一般程序E制备呈白色粉末形式的粗标题化合物(373mg，～95％纯度，99％产率)。
C14H14N6S的LC/MS(ESI)m/z：298(计算值)，299([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84–8.77(m,2H),8.38(宽的单峰,3H),8.12(ddd,J＝8.0,2.5,1.5Hz,1H),7.88(d,J＝3.2Hz,1H),7.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.71(dd,J＝8.1,4.9Hz,1H),3.84(表观七重峰,J＝6.4Hz,1H),3.63–3.51(m,1H),2.73(ddd,J＝13.3,7.9,5.4Hz,2H),2.34(ddd,J＝12.7,9.4,5.6Hz,2H).
实例109：N-((1r,3r)-3-(4-(吡啶-3-基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001201
根据一般程序F制备呈白色粉末形式的标题化合物(11.0mg，67％产率)。
C20H17N7OS的LC/MS(ESI)m/z：403(计算值)，404([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.77(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.56–8.51(m,2H),8.23(宽的双峰,J＝6.9Hz,1H),8.16(dt,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.84(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.1,2.5,1.5Hz,1H),7.63(d,J＝3.2Hz,1H),7.48(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),7.43(ddd,J＝7.7,4.8,1.2Hz,1H),7.38(d,J＝3.2Hz,1H),4.87–4.73(对称多峰,1H),3.47(ttd,J＝9.5,5.5,1.2Hz,1H),3.03(ddd,J＝13.4,8.2,5.5Hz,2H),2.54–2.44(对称多峰,2H).
实例110：胺结构单元U的制备：(1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0002904263340001211
步骤(a)：根据一般程序A，方法c)粗制备呈橘色油形式的在静置时固化的N-(2-氟苯基)-5-异丙氧基吡啶酰胺(564mg，95％纯度，98％产率)。
C15H15FN2O2的LC/MS(ESI)m/z：274(计算值)，275([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.13(宽的单峰,1H),8.56(td,J＝8.1,1.7Hz,1H),8.25(d,J＝2.8Hz,1H),8.21(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.21–7.10(m,2H),7.06(dddd,J＝8.3,7.1,5.3,1.7Hz,1H),4.68(hept,J＝6.1Hz,1H),1.41(d,J＝6.1Hz,6H).
步骤(b)：遵循一般程序B以粗形式制备呈黄色固体形式的N-(2-氟苯基)-5-异丙氧基吡啶-2-硫代酰胺(460mg，80％产率)。
C15H15FN2OS的LC/MS(ESI)m/z：290(计算值)，291([M+H]+，实测值)。
步骤(c)：根据一般程序C制备呈黄色油形式的甲基N-(2-氟苯基)-5-异丙氧基吡啶-2-碳酰亚胺硫醇酯(461mg，96％产率)。
C16H17FN2OS的LC/MS(ESI)m/z：304(计算值)，305([M+H]+，实测值)。
步骤(d)：根据一般程序D制备呈棕色半固体形式的叔丁基((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(345mg，89％纯，66％产率)。
C25H30FN5O3的LC/MS(ESI)m/z：467(计算值)468([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(d,J＝2.8Hz,1H),7.45(tdd,J＝7.6,4.9,2.1Hz,1H),7.25–7.13(m,4H),4.74(非常宽的单峰,1H),4.53(hept,J＝6.1Hz,1H),4.38–4.24(对称多峰,1H),3.31(非常宽的单峰,1H),2.94–2.77(m+非常宽的单峰,2H),2.22(非常宽的单峰,2H),1.42(s,9H),1.31(d,J＝6.1Hz,6H).
步骤(e)：根据一般程序E制备呈棕色玻璃形式的粗标题化合物(300mg，～95％纯度，100％产率)。
C20H22FN5O的LC/MS(ESI)m/z：367(计算值)，368([M+H]+，实测值)。
实例111:N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001221
根据一般程序F制备呈白色粉末形式的标题化合物(18.3mg，77％产率)。
C26H25FN6O2的LC/MS(ESI)m/z：472(计算值)，473([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(dt,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.21(d,J＝6.9Hz,1H),8.18–8.08(m,2H),7.84(宽的单峰,1H),7.83(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.48–7.38(m,2H),7.25–7.14(m,4H),4.76(h,J＝7.2Hz,1H),4.54(hept,J＝6.0Hz,1H),3.47(tt,J＝10.1,5.8Hz,1H),3.11–2.97(对称多峰,2H),2.52–2.36(对称多峰,2H),1.32(d,J＝6.0Hz,6H).
实例112：胺结构单元V的制备：(1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(5-(甲氧基-d3)吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0002904263340001222
步骤(a)：根据一般程序A，方法c)制备呈橘色固体形式的粗N-(2-氟苯基)-5-(甲氧基-d3)吡啶酰胺(330mg，98％纯度，100％产率)。
C13H8D3FN2O2的LC/MS(ESI)m/z：249(计算值)，250([M+H]+，实测值)。
步骤(b)：遵循一般程序B制备呈黄色固体形式的N-(2-氟苯基)-5-(甲氧基-d3)吡啶-2-硫代酰胺(260mg，75％产率)。
C13H8D3FN2OS的LC/MS(ESI)m/z：265(计算值)，266([M+H]+，实测值)。
步骤(c)：据一般程序C制备呈黄色油形式的甲基N-(2-氟苯基)-5-(甲氧基-d3)吡啶-2-碳酰亚胺硫醇酯(295mg，96％产率)。
C14H10D3FN2OS的LC/MS(ESI)m/z：279(计算值)，280([M+H]+，实测值)。
步骤(d)：根据一般程序D制备呈棕色泡沫形式的叔丁基((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(5-(甲氧基-d3)吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(354mg，75％产率)。
C23H23D3FN5O3的LC/MS(ESI)m/z：442(计算值)443([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.89(d,J＝2.9Hz,1H),7.46(tdd,J＝7.6,4.9,1.9Hz,1H),7.25–7.13(m,4H),4.73(非常宽的单峰,1H),4.39–4.25(m,1H),3.31(非常宽的单峰,1H),2.94–2.85(m,1H),2.83(非常宽的单峰,1H),2.24(非常宽的单峰,2H),1.42(s,9H).
步骤(e)：根据一般程序E制备呈棕色玻璃形式的粗标题化合物(336mg，～96％纯度，100％产率)。
C18H15D3FN5O的LC/MS(ESI)m/z：342(计算值)，343([M+H]+，实测值)。
实例113：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(5-(甲氧基-d3)吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001241
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(17.5mg，77％产率)。
C24H18D3FN6O2的LC/MS(ESI)m/z：447(计算值)，448([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(dt,J＝4.7,1.3Hz,1H),8.21(d,J＝6.9Hz,1H),8.20–8.13(m,2H),7.89(宽的双峰,J＝2.9Hz,1H),7.83(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.49–7.38(m,2H),7.26–7.14(m,4H),4.76(表观七重峰,J＝6.8Hz,1H),3.52–3.41(对称多峰,1H),3.11–2.96(对称多峰,2H),2.52–2.35(对称多峰,2H).
实例114：N-((1r,3r)-3-(4-(吡啶-3-基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)喹啉-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001242
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(20.0mg，87％产率)。
C24H19N7OS的LC/MS(ESI)m/z：453(计算值)，454([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.57(d,J＝5.8Hz,1H),8.91(dd,J＝4.3,1.9Hz,1H),8.82(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),8.76(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.56(d,J＝2.5Hz,1H),8.28(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.96(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.71–7.64(m,2H),7.63(d,J＝3.2Hz,1H),7.48(ddd,J＝9.7,8.2,4.6Hz,2H),7.37(d,J＝3.2Hz,1H),4.91–4.79(对称多峰,1H),3.56(ttd,J＝9.4,5.7,1.3Hz,1H),3.09(ddd,J＝13.5,8.4,5.6Hz,2H),2.59(ddd,J＝12.9,9.4,6.0Hz,2H).
实例115：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1H-吲哚-7-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001251
根据一般程序F制备呈白色粉末形式的标题化合物(21.4mg，85％产率)。
C28H25FN6O2的LC/MS(ESI)m/z：496(计算值)，497([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.27(宽的单峰,1H),8.21(非常宽的单峰,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,1H),7.49–7.40(m,1H),7.34(d,J＝7.4Hz,1H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),7.26–7.15(m,5H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),6.55(dd,J＝3.1,2.1Hz,1H),6.52(d,J＝5.8Hz,1H),4.79(h,J＝6.4Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.49(宽的单峰,1H),3.13–2.98(对称多峰,2H),2.50–2.33(对称多峰,2H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H).
实例116：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001252
根据一般程序F制备呈白色粉末形式的标题化合物(23.1mg，89％产率)。
C28H26FN5O4的LC/MS(ESI)m/z：515(计算值)，516([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(非常宽的单峰,1H),7.88(非常宽的单峰,1H),7.77(d,J＝5.7Hz,1H),7.68(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.48–7.39(m,1H),7.25–7.13(m,4H),6.98(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),6.91(t,J＝7.9Hz,1H),4.66(h,J＝6.7Hz,1H),4.44–4.37(m,2H),4.33–4.27(m,2H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.52–3.38(对称多峰,1H),3.05–2.94(对称多峰,2H),2.48–2.32(对称多峰,2H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H).
实例117：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001261
根据一般程序F制备呈白色粉末形式的标题化合物(19.0mg，82％产率)。
C24H24FN7O2的LC/MS(ESI)m/z：461(计算值)，462([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(d,J＝8.7Hz,1H),7.87(d,J＝3.0Hz,1H),7.48(d,J＝1.2Hz,1H),7.47–7.40(m,1H),7.33(d,J＝1.5Hz,1H),7.24–7.13(m,5H),4.70(hd,J＝7.0,1.1Hz,1H),4.03(q,J＝7.0Hz,2H),3.71(s,3H),3.50–3.38(对称多峰,1H),3.06–2.92(对称多峰,2H),2.43–2.26(对称多峰,2H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H).
实例118：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001262
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(14.2mg，56％产率)。
C27H24FN7O2的LC/MS(ESI)m/z：497(计算值)，498([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.18–8.12(m,2H),8.11(s,1H),7.88(d,J＝2.9Hz,1H),7.58–7.49(m,2H),7.49–7.40(m,1H),7.26–7.14(m,5H),6.85(td,J＝6.8,1.2Hz,1H),4.77(hd,J＝7.1,1.0Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.53–3.43(对称多峰,1H),3.11–2.97(对称多峰,2H),2.50–2.34(对称多峰,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例119：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001271
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(18.4mg，77％产率)。
C26H25FN6O2的LC/MS(ESI)m/z：472(计算值)，473([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.26(d,J＝6.9Hz,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.96(d,J＝7.7Hz,1H),7.88(宽的单峰,1H),7.70(t,J＝7.7Hz,1H),7.48–7.40(m,1H),7.26–7.13(m,5H),4.75(h,J＝7.2Hz,1H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),3.48(tt,J＝9.7,5.4Hz,1H),3.09–2.96(对称多峰,2H),2.56(s,3H),2.55–2.39(对称多峰,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例120：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001272
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(10.9mg，47％产率)。
C24H24FN7O2的LC/MS(ESI)m/z：461(计算值)，462([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.48–7.40(m,1H),7.34(d,J＝2.3Hz,1H),7.24–7.14(m,4H),7.00(d,J＝6.7Hz,1H),6.76(d,J＝2.3Hz,1H),4.69(h,J＝6.9Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.91(s,3H),3.45(tt,J＝9.9,5.7Hz,1H),3.06–2.93(对称多峰,2H),2.46–2.30(对称多峰,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例121：胺结构单元W的制备：3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺三盐酸盐
Figure BDA0002904263340001281
步骤(a)：根据一般程序D由甲基5-乙氧基-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-碳酰亚胺硫醇酯和叔丁基(3-(肼羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸酯(实例2)制备呈无色玻璃形式的叔丁基(3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸酯(116mg，93％纯度，83％产率)。
C24H28N6O3的LC/MS(ESI)m/z：448(计算值)，449([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.59(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.88–7.78(m,2H),7.43(dd,J＝7.4,4.7Hz,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),4.90(非常宽的单峰,1H),4.02(q,J＝7.0Hz,2H),2.19(s,6H),1.40(s,9H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤(b)：根据一般程序E制备呈白色黄色着色的固体形式的粗标题化合物(108mg，97％产率)。
C19H20N6O的LC/MS(ESI)m/z：348(计算值)，349([M+H]+，实测值)。
实例122：N-(3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001282
根据一般程序F制备呈白色粉末形式的标题化合物(12.1mg，48％产率)。
C28H24N8O2的LC/MS(ESI)m/z：504(计算值)，505([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.46(宽的单峰,1H),9.14(d,J＝4.5Hz,1H),9.00(dd,J＝4.3,1.7Hz,1H),8.63(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H),8.55(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),8.50(d,J＝4.4Hz,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.84(d,J＝3.0Hz,1H),7.75(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),7.46(ddd,J＝7.6,4.8,1.0Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.03(q,J＝7.0Hz,2H),2.48(s,6H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例123：胺结构单元X的制备：(1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺三盐酸盐
Figure BDA0002904263340001291
步骤(a)：根据一般程序A，方法c)制备呈具有橘色着色的白色固体形式的5-乙氧基-N-(吡啶-2-基)吡啶酰胺(737mg，99％产率)。
C13H13N3O2的LC/MS(ESI)m/z：243(计算值)，244([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.38(宽的单峰,1H),8.41(dt,J＝8.3,1.0Hz,1H),8.35(ddd,J＝4.9,2.0,0.9Hz,1H),8.27(d,J＝2.8Hz,1H),8.22(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.8,7.3,2.0Hz,1H),7.31(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.05(ddd,J＝7.2,4.8,1.0Hz,1H),4.16(q,J＝7.0Hz,2H),1.48(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤(b)：遵循一般程序B制备呈黄色固体形式的5-乙氧基-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-硫代酰胺(449mg，58％产率)。
C13H13N3OS的LC/MS(ESI)m/z：259(计算值)，260([M+H]+，实测值)。
步骤(c)：根据一般程序C制备呈淡黄色油形式的甲基5-乙氧基-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-碳酰亚胺硫醇酯(175mg，90％纯度，32％产率)。
C14H15N3OS的LC/MS(ESI)m/z：273(计算值)，274([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.38(d,J＝4.7Hz,1H),8.26(d,J＝2.9Hz,1H),7.54(t,J＝7.3Hz,1H),7.35–7.20(宽的多峰,1H),7.03(扭曲的双峰,J＝8.6Hz,1H),6.94(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),6.71(宽的单峰,1H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),2.43(宽的单峰,3H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤(d)：根据一般程序D制备呈无色玻璃形式的叔丁基((1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(134mg，92％纯度，97％产率)。
C23H28N6O3的LC/MS(ESI)m/z：436(计算值)，437([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.55(dd,J＝4.7,2.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝2.8Hz,1H),7.79(td,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.38(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.23(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.15(d,J＝7.9Hz,1H),4.74(非常宽的单峰,1H),4.28(表观七重峰,J＝7.2Hz,1H),4.03(q,J＝6.9Hz,2H),3.48(宽的单峰,1H),2.85(ddd,J＝13.1,8.1,5.4Hz,2H),2.21(宽的单峰,2H),1.42(s,9H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤(e)：根据一般程序制备呈白色、橘色着色的固体形式的粗标题化合物(125mg，～95％纯度，95％产率)。
C18H20N6O的LC/MS(ESI)m/z：336(计算值)，337([M+H]+，实测值)。
实例124：N-((1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001301
根据一般程序F制备呈白色粉末形式的标题化合物(13.7mg，55％产率)。
C27H24N8O2的LC/MS(ESI)m/z：492(计算值)，493([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.32(d,J＝6.0Hz,1H),9.14(d,J＝4.4Hz,1H),8.99(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.59–8.52(m,3H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(d,J＝2.9Hz,1H),7.79(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.37(ddd,J＝7.5,4.9,1.0Hz,1H),7.24(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),7.18(dt,J＝7.9,1.0Hz,1H),4.79(h,J＝6.9Hz,1H),4.05(q,J＝6.9Hz,2H),3.74(ttd,J＝9.5,5.8,0.9Hz,1H),3.06(ddd,J＝13.2,8.0,5.4Hz,2H),2.52(ddd,J＝12.7,9.4,6.0Hz,2H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H).
实例125：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001311
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(14.3mg，54％产率)。
C26H22F4N6O2的LC/MS(ESI)m/z：526(计算值)，527([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.37(d,J＝7.8Hz,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),8.09–8.00(m,2H),7.88(宽的单峰,1H),7.80(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.49–7.40(m,1H),7.25–7.14(m,4H),4.83(h,J＝7.3Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.46(tt,J＝10.4,5.0Hz,1H),3.12–2.95(对称多峰,2H),2.57–2.40(对称多峰,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例126：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001312
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(12.8mg，51％产率)。
C27H24FN7O2的LC/MS(ESI)m/z：497(计算值)，498([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.94(非常宽的单峰,1H),8.87(宽的单峰,1H),8.28(宽的单峰,1H),8.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.53(宽的单峰,1H),7.49–7.37(m,1H),7.24–7.12(m,4H),6.90(d,J＝6.4Hz,1H),6.88(s,1H),4.88–4.74(m,1H),4.03(q,J＝6.9Hz,2H),3.44(tt,J＝9.5,4.8Hz,1H),3.08–2.90(对称多峰,2H),2.61–2.44(对称多峰,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例127：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001321
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(16mg，58％产率)。
C28H26FN7O3的LC/MS(ESI)m/z：527(计算值)，528([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.27(宽的单峰,1H),8.46(s,1H),8.13(d,J＝8.7Hz,1H),7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.50–7.41(m,1H),7.24–7.15(m,4H),6.89(s,1H),6.70(s,1H),6.58(d,J＝6.4Hz,1H),4.80(h,J＝7.3Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.96(s,3H),3.44(tt,J＝9.4,5.3Hz,1H),3.09–2.92(对称多峰,2H),2.57–2.40(对称多峰,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例128：N-((1R,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-6-(1-羟乙基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001322
根据一般程序F采用酸的粗钾盐制备呈白色吸湿性固体形式的标题化合物w(15.1mg，54％产率)。
C27H27FN6O3的LC/MS(ESI)m/z：502(计算值)，503([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.08(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),8.02(d,J＝6.9Hz,1H),7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.85(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.47–7.40(m,1H),7.24–7.14(m,4H),5.01–4.91(对称多峰,1H),4.78(h,J＝7.5Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.46(tt,J＝10.0,5.1Hz,1H),3.22(d,J＝4.7Hz,1H),3.11–2.95(对称多峰,2H),2.56–2.39(对称多峰,2H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例129：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001331
根据一般程序F采用酸的粗钾盐制备呈白色固体形式的标题化合物(19.6mg，74％产率)。
C28H29FN6O3的LC/MS(ESI)m/z：516(计算值)，517([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(d,J＝8.7Hz,1H),8.08(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.93(d,J＝6.9Hz,1H),7.90–7.82(m,2H),7.58(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.49–7.40(m,1H),7.25–7.14(m,4H),4.79(h,J＝7.3Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.84(宽的单峰,1H),3.46(tt,J＝10.3,5.3Hz,1H),3.11–2.95(对称多峰,2H),2.56–2.39(对称多峰,2H),1.57(s,6H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例130：N-((1R,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-5-乙氧基吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001332
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(19.0mg，79％产率)。
C24H22ClN7O2的LC/MS(ESI)m/z：475/477(计算值)，476/478([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(s,1H),8.81(d,J＝3.5Hz,1H),8.28(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),8.16(d,J＝2.8Hz,1H),8.09(d,J＝8.6Hz,1H),8.02(d,J＝7.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.48(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.42(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.29(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.24(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.76(h,J＝7.4,6.9Hz,1H),4.12(q,J＝6.9Hz,2H),3.42(ttd,J＝9.4,5.6,1.1Hz,1H),3.10–2.98(m,2H),2.50–2.35(m,2H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H).
实例131：N-((1R,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-5-甲氧基吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001341
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(9.5mg，41％产率)。
C23H20ClN7O2的LC/MS(ESI)m/z：461/463(计算值)，462/464([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(s,1H),8.81(d,J＝3.5Hz,1H),8.28(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),8.18(d,J＝2.8Hz,1H),8.11(d,J＝8.7Hz,1H),8.03(d,J＝7.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.48(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.42(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.32–7.25(m,2H),4.83–4.70(m,1H),3.90(s,3H),3.47–3.36(m,1H),3.10–2.99(m,2H),2.51–2.35(m,2H).
实例132：N-((1R,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-3-氰基苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001342
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(17.5mg，76％产率)。
C24H18ClN7O的LC/MS(ESI)m/z：455/457(计算值)，456/458([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(s,1H),8.81(d,J＝3.3Hz,1H),8.26(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),8.04(t,J＝1.8Hz,1H),8.01(dt,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.78(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.61–7.52(m,2H),7.50(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.43(td,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.31(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.47(d,J＝6.3Hz,1H),4.85–4.73(m,1H),3.45–3.34(m,1H),3.10–2.98(m,2H),2.52–2.38(m,2H).
实例133：胺结构单元Y的制备：(1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺三盐酸盐
Figure BDA0002904263340001351
步骤(a)：根据一般程序A，方法a)制备呈灰白色固体形式的N-(2-氯苯基)-5-乙氧基吡啶酰胺(596mg，72％产率)。
C14H13ClN2O2的GC/MS(EI)m/z：276/278(计算值)，276/278([M]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.53(宽的单峰,1H),8.64(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),8.30(d,J＝2.8Hz,1H),8.23(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.36–7.29(m,2H),7.06(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤(b)：遵循一般程序B制备呈黄色固体形式的N-(2-氯苯基)-5-乙氧基吡啶-2-硫代酰胺(447mg，95％纯，80％产率)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.25(宽的单峰,1H),9.00(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),8.74(d,J＝8.8Hz,1H),8.23(d,J＝2.8Hz,1H),7.50(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.37(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.31(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),7.21(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤(c)：根据一般程序C制备呈黄色油形式的甲基N-(2-氯苯基)-5-乙氧基吡啶-2-碳酰亚胺硫醇酯(401mg，85％产率)。
C15H15ClN2OS的LC/MS(ESI)m/z：306/308(计算值)，307/309([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.18–7.02(宽的多峰,3H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),6.75(宽的单峰,1H),4.08(q,J＝7.0Hz,2H),2.41(宽的单峰,3H),1.44(t,J＝6.9Hz,3H).
步骤(d)：根据一般程序D制备呈黄色油形式的叔丁基((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(145mg，95％纯，86％产率)。
C24H28ClN5O3的LC/MS(ESI)m/z：469/471(计算值)，470/472([M+H]+，实测值)。
步骤(e)：根据一般程序E粗制备呈黄色玻璃形式的标题化合物(147mg，94％纯，93％产率)。
C19H20ClN5O的LC/MS(ESI)m/z：369/371(计算值)，370/372([M+H]+，实测值)。
实例134：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001361
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(16.8mg，45％产率)。
C25H23ClN6O2的LC/MS(ESI)m/z：474/476(计算值)，475/477([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(d,J＝4.5Hz,1H),8.21(d,J＝7.0Hz,1H),8.16(宽的单峰+d,J＝7.8Hz,2H),7.84(宽的单峰+td,J＝7.7,1.7Hz,2H),7.48(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.45–7.33(m,3H),7.30(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),4.76(h,J＝6.6Hz,1H),4.03(q,J＝7.0Hz,2H),3.50–3.33(对称多峰,1H),3.11–2.98(对称多峰,2H),2.48–2.33(对称多峰,2H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H).
实例135：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001362
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(11.9mg，29％产率)。
C28H24ClN7O2的LC/MS(ESI)m/z：525/527(计算值)，526/528([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.31(d,J＝5.9Hz,1H),9.14(d,J＝4.5Hz,1H),8.98(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.58–8.53(m,2H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝2.8Hz,1H),7.74(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.48(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.39(dtd,J＝14.9,7.3,1.8Hz,2H),7.32(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.22(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),4.84(h,J＝7.2Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.47(表观三重三峰,J＝9.5,5.5Hz,1H),3.18–2.99(对称多峰,2H),2.58–2.45(对称多峰,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例136：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001371
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(24.5mg，66％产率)。
C26H24ClN5O2的LC/MS(ESI)m/z：473/475(计算值)，474/476([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.85(d,J＝3.0Hz,1H),7.76–7.71(m,2H),7.52–7.46(m,2H),7.45–7.35(m,4H),7.29(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.22(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.28(d,J＝6.1Hz,1H),4.72(h,J＝6.8Hz,1H),4.03(q,J＝7.0Hz,2H),3.44–3.33(对称多峰,1H),3.12–2.95(对称多峰,2H),2.42–2.29(对称多峰,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例137：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氯苯基)-5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-4-氟苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001381
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(32mg，83％产率)。
C26H23ClFN5O2的LC/MS(ESI)m/z：491/493(计算值)，492/494([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.79–7.71(对称多峰,2H),7.48(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.46–7.33(m,2H),7.29(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.22(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),6.24(d,J＝6.1Hz,1H),4.71(h,J＝7.0Hz,1H),4.03(q,J＝7.0Hz,2H),3.42–3.32(对称多峰,1H),3.12–2.93(对称多峰,2H),2.43–2.29(对称多峰,2H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H).
实例138：胺结构单元Z的制备：(1r,3r)-3-(4-(3-氯苯基)-5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0002904263340001382
步骤(a)：根据一般程序A，方法a)制备呈白色结晶固体形式的N-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡啶酰胺(106mg，82％产率)。
C14H13ClN2O2的LC/MS(ESI)m/z：276/278(计算值)，277/279([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.86(s,1H),8.24(d,J＝2.8Hz,1H),8.22(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(t,J＝2.0Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.2,2.2,0.9Hz,1H),7.32(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),7.10(ddd,J＝8.1,2.0,1.0Hz,1H),4.16(q,J＝7.0Hz,2H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤(b)：遵循一般程序B制备呈黄色固体形式的N-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡啶-2-硫代酰胺(95mg，85％产率)。
C14H13ClN2OS的LC/MS(ESI)m/z：292/294(计算值)，293/295([M+H]+，实测值)。
步骤(c)：根据一般程序C制备呈黄色固体形式的甲基N-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡啶-2-碳酰亚胺硫醇酯(92mg，93％产率)。
C15H15ClN2OS的LC/MS(ESI)m/z：306/308(计算值)，307/309([M+H]+，实测值)。
步骤(d)：根据一般程序D制备呈白色泡沫形式的叔丁基((1r,3r)-3-(4-(3-氯苯基)-5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(130mg，90％产率)。
C24H28ClN5O3的LC/MS(ESI)m/z：469/471(计算值)，470/472([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝2.8Hz,1H),7.43(dt,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.16(t,J＝2.0Hz,1H),7.03(ddd,J＝7.9,2.0,1.3Hz,1H),4.73(s,1H),4.39–4.27(对称多峰,1H),4.05(q,J＝7.0Hz,2H),3.39–3.25(宽的多峰,1H),2.86(表观双二重峰的双峰,J＝12.6,7.7,5.0Hz,2H),2.35–2.18(宽的多峰,2H),1.42(s,9H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤(e)：根据一般程序E粗制备呈白色粉末形式的标题化合物(131mg，～91％纯度，100％产率)。
C19H20ClN5O的LC/MS(ESI)m/z：369/371(计算值)，370/372([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(宽的双峰,J＝3.8Hz,3H),8.01(d,J＝2.9Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.64–7.57(m,2H),7.57–7.46(m,2H),7.35(dt,J＝7.7,1.6Hz,1H),4.11(q,J＝7.0Hz,2H),3.56(表观三重三峰,J＝9.7,5.7Hz,1H),2.73(表观双二重峰的双峰,J＝13.4,8.0,5.6Hz,2H),2.31(表观双二重峰的双峰,J＝13.0,9.4,5.6Hz,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H).
实例139：N-((1r,3r)-3-(4-(3-氯苯基)-5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)喹啉-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001401
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(17.4mg，84％产率)。
C29H25ClN6O2的LC/MS(ESI)m/z：524/526(计算值)，525/527([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.56(d,J＝5.7Hz,1H),8.92(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.83(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),8.28(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),8.10(d,J＝8.6Hz,1H),8.00–7.90(m,2H),7.67(t,J＝7.8Hz,1H),7.49(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.41(dt,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.23(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.21(t,J＝2.0Hz,1H),7.08(dt,J＝7.7,1.6Hz,1H),4.90–4.76(m,1H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),3.62–3.50(m,1H),3.14–3.02(m,2H),2.55(ddd,J＝12.7,9.5,6.0Hz,2H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H).
实例140：N-((1r,3r)-3-(4-(3-氯苯基)-5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001402
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(14.3mg，75％产率)。
C25H23ClN6O2的LC/MS(ESI)m/z：474/476(计算值)，475/477([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(dt,J＝4.7,1.3Hz,1H),8.22(d,J＝7.0Hz,1H),8.17(dt,J＝7.7,1.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.93(宽的单峰,1H),7.84(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.46–7.40(m,2H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.23(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.18(t,J＝2.0Hz,1H),7.07(dt,J＝8.0,1.4Hz,1H),4.78(h,J＝7.0Hz,1H),4.05(q,J＝7.0Hz,2H),3.48(tt,J＝9.8,5.3Hz,1H),3.09–2.97(m,2H),2.45(ddd,J＝12.8,9.5,6.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H).
实例141：N-((1S,3r)-3-(5-(5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-3-氟喹啉-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001411
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(22.9mg，85％产率)。
C29H19D5F2N6O2的LC/MS(ESI)m/z：531(计算值)，532([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.04(d,J＝5.8Hz,1H),8.82(d,J＝3.0Hz,1H),8.79(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.96–7.89(m,2H),7.88(宽的双峰,J＝2.9Hz,1H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.48–7.39(m,1H),7.24–7.13(m,4H),4.87–4.76(m,1H),3.54(表观三重三峰,J＝9.7,5.9Hz,1H),3.14–3.02(m,2H),2.60–2.44(m,2H).
实例142：N-((1S,3r)-3-(5-(5-(乙氧基-d5)吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001412
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(20.4mg，80％产率)。
C27H19D5FN7O2的LC/MS(ESI)m/z：502(计算值)，503([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.47(dt,J＝6.8,1.1Hz,1H),8.28(dt,J＝8.8,1.2Hz,1H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H),8.13(s,1H),7.87(宽的单峰,1H),7.48–7.40(m,1H),7.34(ddd,J＝8.9,6.9,1.1Hz,1H),7.25–7.13(m,4H),6.91(td,J＝6.9,1.4Hz,1H),6.09(d,J＝6.1Hz,1H),4.74(表观七重峰,J＝6.9Hz,1H),3.47(tt,J＝10.2,6.0Hz,1H),3.10–2.93(m,2H),2.52–2.35(m,2H).
实例143：N-((1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(5-甲基噻吩-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001421
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(9.9mg，36％产率)。
C26H25N7O2S的LC/MS(ESI)m/z：499(计算值)，500([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.78(s,1H),8.12(s,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.78(t,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(td,J＝7.2,1.1Hz,1H),7.35(td,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.22(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.71(d,J＝3.6Hz,1H),6.63(dd,J＝3.8,1.2Hz,1H),4.88(h,J＝7.0Hz,1H),4.08(q,J＝6.9Hz,2H),3.68–3.56(m,1H),3.09(ddd,J＝13.3,7.9,5.5Hz,2H),2.57–2.49(m,2H),2.49(d,J＝1.2Hz,3H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H).
实例144：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001422
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(6.1mg，40％产率)。
C24H21FN6O3S的LC/MS(ESI)m/z：492(计算值)，493([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.72(d,J＝2.3Hz,1H),8.58–8.51(m,2H),8.28(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),8.23(宽的双峰,J＝7.0Hz,1H),8.17(dt,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.84(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.55–7.47(m,1H),7.43(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.29–7.17(m,3H),4.80(h,J＝7.1Hz,1H),3.53–3.44(m,1H),3.07(s,3H),3.14–2.97(m,2H),2.57–2.40(m,2H).
实例145：胺结构单元AA的制备：(1r,3r)-3-(4-(吡啶-4-基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0002904263340001431
步骤(a)：根据一般程序A，方法a)制备呈微黄色固体形式的N-(吡啶-4-基)噻唑-2-甲酰胺(407mg，95％纯度，63％产率)。
C9H7N3OS的LC/MS(ESI)m/z：205(计算值)，206([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.22(宽的单峰,1H),8.59(d,J＝5.3Hz,2H),7.96(d,J＝3.1Hz,1H),7.70(d,J＝3.1Hz,1H),7.67–7.60(对称多峰,2H).
步骤(b)：遵循一般程序B制备呈棕色玻璃形式的N-(吡啶-4-基)噻唑-2-硫代酰胺(118mg，95％纯，27％产率)。
C9H7N3S2的LC/MS(ESI)m/z：221(计算值)，222([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.90(宽的单峰,1H),8.73–8.61(对称多峰,2H),8.08–8.00(对称多峰,2H),7.94(d,J＝3.1Hz,1H),7.64(d,J＝3.2Hz,1H).
步骤(c)：根据一般程序C使用碘乙烷而非碘甲烷制备呈棕色半固体形式的乙基N-(吡啶-4-基)噻唑-2-碳酰亚胺硫醇酯(92mg，～95％纯度，70％产率)。
C11H11N3S2的LC/MS(ESI)m/z：249(计算值)，250([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.59–8.48(对称多峰,2H),7.90(d,J＝3.1Hz,1H),7.49(d,J＝3.1Hz,1H),6.81(d,J＝5.8Hz,2H),3.12(q,J＝7.4Hz,2H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H).
步骤(d)：根据一般程序D制备呈淡黄色固体形式的叔丁基((1r,3r)-3-(4-(吡啶-4-基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(84mg，91％纯度，55％产率)。
C19H22N6O2S的LC/MS(ESI)m/z：398(计算值)，399([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.81(d,J＝4.5Hz,2H),7.63(d,J＝3.2Hz,1H),7.39(d,J＝3.2Hz,1H),7.23–7.16(m,2H),4.74(s,1H),4.36(ht,J＝7.0,1.5Hz,1H),3.30(表观七重峰,J＝4.6Hz,1H),2.92–2.80(对称多峰,2H),2.30(宽的单峰,2H),1.42(s,9H).
步骤(e)：根据一般程序E制备呈桃色固体形式的粗标题化合物(82mg，～86％纯度，100％产率)。
C14H14N6S的LC/MS(ESI)m/z：298(计算值)，299([M+H]+，实测值)。
实例146：N-((1r,3r)-3-(4-(吡啶-4-基)-5-(噻唑-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)喹啉-8-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001441
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(18.0mg，79％产率)。
C24H19N7OS的LC/MS(ESI)m/z：453(计算值)，454([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.57(d,J＝5.8Hz,1H),8.91(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.83(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),8.81–8.76(对称多峰,2H),8.29(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.96(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.67(t,J＝7.7Hz,1H),7.64(d,J＝3.2Hz,1H),7.50(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.39(d,J＝3.2Hz,1H),7.25–7.20(对称多峰,2H),4.85(ht,J＝6.9,1.4Hz,1H),3.59–3.50(对称多峰,1H),3.14–3.04(对称多峰,2H),2.60(ddd,J＝12.6,9.4,6.0Hz,2H).
实例147：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,8-萘啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001451
根据一般程序F制备呈白色粉末形式的标题化合物(16.4mg，64％产率)。
C28H24FN7O2的LC/MS(ESI)m/z：509(计算值)，510([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.19(dd,J＝4.2,2.0Hz,1H),8.58(d,J＝7.3Hz,1H),8.46–8.35(对称多峰,2H),8.29(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.60(dd,J＝8.1,4.2Hz,1H),7.51–7.42(m,1H),7.25–7.16(m,4H),4.86(h,J＝6.9Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.51(ddd,J＝15.6,9.7,6.0Hz,1H),3.17–2.99(对称多峰,2H),2.54–2.37(对称多峰,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例148：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001452
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(13.3mg，52％产率)。
C27H24FN7O2的LC/MS(ESI)m/z：497(计算值)，498([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,未观察到一个NH信号)δ11.82(s,1H),8.88(d,J＝7.4Hz,1H),8.38(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝2.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),7.61–7.52(m,2H),7.50(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.43(ddd,J＝9.8,8.4,1.3Hz,1H),7.33(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.18(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),4.71(h,J＝7.4Hz,1H),4.10(q,J＝6.9Hz,2H),2.85–2.74(对称多峰,1H),2.66–2.56(对称多峰,1H),2.45–2.30(对称多峰,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H).
实例149：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001461
根据一般程序F制备呈白色粉末形式的标题化合物(15.2mg，60％产率)。
C26H23FN6O2S的LC/MS(ESI)m/z：502(计算值)，503([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.49(s,1H),8.14(d,J＝8.7Hz,1H),7.88(d,J＝2.9Hz,1H),7.49–7.41(m,1H),7.25–7.14(m,5H),6.95(d,J＝5.4Hz,1H),6.77(d,J＝1.7Hz,1H),6.22(d,J＝6.2Hz,1H),4.76(h,J＝6.7Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.43(tt,J＝9.9,5.3Hz,1H),3.08–2.93(对称多峰,2H),2.52–2.31(对称多峰,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例150：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001462
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(14.2mg，54％产率)。
C27H25FN6O2S的LC/MS(ESI)m/z：516(计算值)，517([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.26(s,1H),8.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.88(d,J＝3.0Hz,1H),7.49–7.40(m,1H),7.25–7.14(m,4H),6.67(d,J＝1.3Hz,1H),6.64(s,1H),6.10(d,J＝6.4Hz,1H),4.74(h,J＝6.9Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.42(tt,J＝9.8,5.3Hz,1H),3.07–2.93(对称多峰,2H),2.53(s,3H),2.47–2.29(对称多峰,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例151：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001471
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(10.4mg，41％产率)。
C26H23FN6O3的LC/MS(ESI)m/z：486(计算值)，487([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.95(s,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝2.9Hz,1H),7.46(d,J＝2.2Hz,1H),7.48–7.41(m,1H),7.25–7.15(m,4H),6.46(d,J＝2.2Hz,1H),6.44(s,1H),6.03(d,J＝6.5Hz,1H),4.74(h,J＝7.3Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.43(tt,J＝9.9,5.5Hz,1H),3.07–2.92(对称多峰,2H),2.47–2.31(对称多峰,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例152：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001472
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(13.3mg，53％产率)。
C27H24FN7O2的LC/MS(ESI)m/z：497(计算值)，498([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.60(s,1H),8.51(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.15(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.49–7.41(m,1H),7.25–7.16(m,4H),7.13(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),6.81(s,1H),6.55(d,J＝6.4Hz,1H),4.79(h,J＝7.0Hz,1H),4.03(q,J＝6.9Hz,2H),3.46(tt,J＝9.6,5.1Hz,1H),3.10–2.95(对称多峰,2H),2.56–2.40(对称多峰,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例153：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001481
根据一般程序F制备呈发白固体形式的标题化合物(19.7mg，76％产率)。
C28H26FN7O2的LC/MS(ESI)m/z：511(计算值)，512([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.34(dt,J＝8.1,1.1Hz,1H),8.16(宽的双峰,J＝8.7Hz,1H),7.88(宽的单峰,1H),7.48–7.36(m,3H),7.31–7.14(m,6H),4.75(h,J＝6.7Hz,1H),4.08(s,3H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.56–3.42(对称多峰,1H),3.11–2.99(对称多峰,2H),2.55–2.39(对称多峰,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例154：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)喹喔啉-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001482
根据一般程序F制备呈灰白色粉末形式的标题化合物(20.4mg，79％产率)。
C28H24FN7O2的LC/MS(ESI)m/z：509(计算值)，510([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.68(宽的双峰,J＝5.9Hz,1H),8.97(d,J＝1.9Hz,1H),8.89–8.83(m,2H),8.26(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.94–7.86(m,2H),7.47–7.39(m,1H),7.25–7.13(m,4H),4.88–4.78(对称多峰,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.57–3.48(对称多峰,1H),3.13–3.03(对称多峰,2H),2.60–2.45(对称多峰,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例155：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-6-氟喹啉-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001491
根据一般程序F制备呈发白固体形式的标题化合物(10.9mg，41％产率)。
C29H24F2N6O2的LC/MS(ESI)m/z：526(计算值)，527([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.35(d,J＝7.0Hz,1H),8.32–8.21(m,2H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(dd,J＝9.2,5.3Hz,1H),7.88(d,J＝2.1Hz,1H),7.54(ddd,J＝9.3,8.2,2.7Hz,1H),7.49(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.47–7.41(m,1H),7.25–7.15(m,4H),4.83(h,J＝7.2Hz,1H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),3.56–3.45(表观七重峰ept,1H),3.14–3.00(对称多峰,2H),2.61–2.45(对称多峰,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例156：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1H-吲唑-7-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001492
根据一般程序F制备呈发白固体形式的标题化合物(19.4mg，77％产率)。
C27H24FN7O2的LC/MS(ESI)m/z：497(计算值)，498([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.59(宽的单峰,1H),8.15(d,J＝8.7Hz,1H),8.10(s,1H),7.92(dd,J＝7.9,0.8Hz,1H),7.88(d,J＝2.9Hz,1H),7.56(d,J＝7.1Hz,1H),7.49–7.41(m,1H),7.26–7.14(m,5H),6.60(宽的双峰,J＝6.0Hz,1H),4.86–4.75(m,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.47(表观七重峰,1H),3.13–2.99(对称多峰,2H),2.53–2.37(对称多峰,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例157：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001501
根据一般程序F制备呈淡黄色固体形式的标题化合物(18.6mg，72％产率)。
C27H24FN7O2的LC/MS(ESI)m/z：497(计算值)，498([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.87(宽的单峰,1H),8.97(s,1H),8.37(d,J＝5.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.7Hz,1H),7.89(d,J＝2.9Hz,1H),7.50–7.41(m,1H),7.33(d,J＝5.8Hz,1H),7.25–7.15(m,4H),6.97(s,1H),6.76(d,J＝6.6Hz,1H),4.84(h,J＝7.0Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.44(tt,J＝9.4,5.2Hz,1H),3.10–2.93(对称多峰,2H),2.59–2.41(对称多峰,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例158：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-5-甲基-[1,2,4]***[1,5-a]嘧啶-7-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001502
根据一般程序F制备呈淡黄色固体形式的标题化合物(14.6mg，56％产率)。
C26H24FN9O2的LC/MS(ESI)m/z：513(计算值)，514([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.60(s,1H),8.24(d,J＝7.5Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.50–7.43(m,1H),7.26–7.16(m,4H),4.84(h,J＝7.3Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.46(tt,J＝9.9,5.8Hz,1H),3.15–3.06(对称多峰,1H),3.06–2.96(对称多峰,1H),2.93(s,3H),2.48–2.31(对称多峰,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例159：N-((1S,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-7-氟喹喔啉-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001511
根据一般程序F制备呈黄色固体形式的标题化合物(18.2mg，68％产率)。
C28H23F2N7O2的LC/MS(ESI)m/z：527(计算值)528([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.62(d,J＝5.8Hz,1H),8.96(d,J＝1.8Hz,1H),8.82(d,J＝1.9Hz,1H),8.64(dd,J＝9.6,3.1Hz,1H),8.17(宽的单峰,1H),7.89(宽的单峰,1H),7.87(dd,J＝7.9,3.1Hz,1H),7.48–7.39(m,1H),7.25–7.14(m,4H),4.83(h,J＝6.9Hz,1H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),3.52(tt,J＝10.1,5.4Hz,1H),3.13–3.01(对称多峰,2H),2.53(dddd,J＝15.9,13.1,9.7,6.4Hz,2H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H).
实例160：N-((1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-7-氟-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001512
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(17.9mg，69％产率)。
C27H23FN8O2的LC/MS(ESI)m/z：510(计算值)，511([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.81(d,J＝6.0Hz,1H),9.15(d,J＝4.5Hz,1H),8.92(d,J＝2.9Hz,1H),8.56(dd,J＝4.8,1.0Hz,1H),8.52(d,J＝4.4Hz,1H),8.20(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.87(d,J＝2.8Hz,1H),7.79(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.37(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.24(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),4.80(h,J＝6.6Hz,1H),4.05(q,J＝7.0Hz,2H),3.72(tt,J＝9.2,5.3Hz,1H),3.06(ddd,J＝13.2,8.0,5.3Hz,2H),2.50(ddd,J＝12.6,9.5,6.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H).
实例161：胺结构单元AB的制备：(1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺三盐酸盐
Figure BDA0002904263340001521
步骤(a)：根据一般程序A，方法c)制备呈白橘色固体形式的粗5-乙氧基-N-(吡啶-3-基)吡啶酰胺(716mg，98％产率)。
C13H13N3O2的LC/MS(ESI)m/z：243(计算值)，244([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.90(宽的单峰,1H),8.80(d,J＝2.6Hz,1H),8.41–8.35(m,2H),8.26(d,J＝2.8Hz,1H),8.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.35–7.29(m,2H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤(b)：遵循一般程序B制备呈黄色固体形式的5-乙氧基-N-(吡啶-3-基)吡啶-2-硫代酰胺(641mg，86％产率)。
C13H13N3OS的LC/MS(ESI)m/z：259(计算值)，260([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.84(宽的单峰,1H),8.92(d,J＝2.6Hz,1H),8.83(ddd,J＝8.3,2.7,1.4Hz,1H),8.73(d,J＝8.8Hz,1H),8.50(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.20(d,J＝2.9Hz,1H),7.39(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),7.31(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),1.50(t,J＝6.9Hz,3H).
步骤(c)：采用一般程序C的替代方法制备呈黄色油形式的甲基5-乙氧基-N-(吡啶-3-基)吡啶-2-碳酰亚胺硫醇酯(377mg，90％纯度，51％产率)。
将起始硫代酰胺溶解于绝对乙醇(0.1摩尔)中，并用21％的乙醇钠乙醇溶液(1.05当量)对所得悬浮液进行处理，以变成溶液。在环境温度下搅动1小时之后，用碘甲烷(1.05当量)对混合物进行处理，并允许在环境温度下搅动2小时，然后观察到完全转化。将混合物蒸发到干燥，将残余物重悬于DCM中，用水性碳酸钠进行稀释，并且用DCM萃取三次。将有机萃取物经硫酸钠干燥、过滤并蒸发到干燥，以提供通过柱色谱进一步纯化的粗产物。
C14H15N3OS的LC/MS(ESI)m/z：273(计算值)，274([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.35–8.21(宽的多峰,2H),8.21–7.99(宽的多峰,1H),7.26–6.90(宽的多峰,4H),4.08(扭曲的四重峰,J＝6.1,5.0Hz,2H),2.45(宽的单峰,3H),1.43(t,J＝6.9Hz,3H).
步骤(d)：根据一般程序D制备呈发白玻璃形式的叔丁基((1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(277mg，90％纯度，92％产率)。
C23H28N6O3的LC/MS(ESI)m/z：436(计算值)，437([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.69(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.43(d,J＝2.5Hz,1H),8.14(d,J＝8.7Hz,1H),7.86(d,J＝2.9Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.1,2.6,1.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.2,4.8Hz,1H),7.22(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.73(宽的单峰,1H),4.34(ht,J＝7.1,1.4Hz,1H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),3.30(宽的表观单峰,1H),2.86(ddd,J＝12.9,7.9,5.6Hz,2H),2.26(宽的表观单峰,2H),1.42(s,9H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤(e)：根据一般程序E制备呈白色粉末状固体形式的粗标题化合物(264mg，95％纯度，99％产率)。
C18H20N6O的LC/MS(ESI)m/z：336(计算值)，337([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),8.68(d,J＝2.5Hz,1H),8.33(宽的双峰,J＝5.4Hz,3H,NH2+HCl),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.99(dt,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.95(d,J＝2.8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.2,4.9Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.10(q,J＝6.9Hz,2H),3.83(h,J＝6.3Hz,1H),3.58(tt,J＝9.8,5.7Hz,1H),2.73(ddd,J＝13.3,8.0,5.5Hz,2H),2.38–2.26(对称多峰,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H).
实例162：N-((1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001541
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(12.6mg，51％产率)。
C27H24N8O2的LC/MS(ESI)m/z：492(计算值)，493([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.31(d,J＝6.0Hz,1H),9.14(d,J＝4.5Hz,1H),8.98(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.68(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.59–8.52(m,2H),8.48(d,J＝2.5Hz,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(d,J＝2.9Hz,1H),7.74(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.1,2.5,1.5Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),7.24(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.87(ht,J＝6.9,1.5Hz,1H),4.05(q,J＝7.0Hz,2H),3.52(ttt,J＝9.8,5.2,1.3Hz,1H),3.09(ddd,J＝13.3,8.0,5.4Hz,2H),2.62–2.51(对称多峰,2H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H).
实例163：N-((1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001542
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(14.8mg，60％产率)。
C27H24N8O2的LC/MS(ESI)m/z：492(计算值)，493([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.05(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.69(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.57–8.49(m(表观四重峰),2H),8.48(d,J＝2.4Hz,1H),8.42(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),8.35(d,J＝6.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.87(d,J＝2.9Hz,1H),7.70(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.1,2.6,1.5Hz,1H),7.42(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),7.24(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.86(h,J＝7.1Hz,1H),4.05(q,J＝7.0Hz,2H),3.50(tt,J＝9.8,5.0Hz,1H),3.13–3.02(对称多峰,2H),2.61–2.50(对称多峰,2H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H).
实例164：N-((1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-7-氟-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001551
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(22mg，85％产率)。
C27H23FN8O2的LC/MS(ESI)m/z：510(计算值)，511([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.83(d,J＝6.0Hz,1H),9.15(d,J＝4.4Hz,1H),8.91(d,J＝2.8Hz,1H),8.69(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.52(d,J＝4.4Hz,1H),8.48(d,J＝2.5Hz,1H),8.20(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(d,J＝2.8Hz,1H),7.57(dt,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.41(dd,J＝8.2,4.8Hz,1H),7.24(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),4.87(h,J＝7.1Hz,1H),4.05(q,J＝7.0Hz,2H),3.50(tt,J＝9.8,5.2Hz,1H),3.08(ddd,J＝13.3,7.9,5.2Hz,2H),2.55(ddd,J＝12.6,9.4,6.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H).
实例165：胺结构单元AC的制备：3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺三盐酸盐
Figure BDA0002904263340001552
步骤(a)：根据一般程序D由甲基5-乙氧基-N-(吡啶-3-基)吡啶-2-碳酰亚胺硫醇酯和叔丁基(3-(肼羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸酯(实例2)制备呈淡黄色半固体形式的粗叔丁基(3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸酯(263mg，～81％纯度，77％产率)。
C24H28N6O3的LC/MS(ESI)m/z：448(计算值)，449([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.72(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.50(d,J＝2.5Hz,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝2.9Hz,1H),7.62(dt,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.43(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),7.20(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.90(宽的单峰,1H),4.03(q,J＝7.0Hz,2H),2.20(s,6H),1.44–1.32(一致的单峰+三峰,12H).
步骤(b)：根据一般程序E制备呈发白粉末形式的粗标题化合物(233mg，～92％纯度，～100％产率)。
C19H20N6O的LC/MS(ESI)m/z：348(计算值)，349([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(宽的单峰,3H,NH2+HCl),8.77(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.71(d,J＝2.5Hz,1H),8.06–7.99(m,2H),7.93(d,J＝2.9Hz,1H),7.64(dd,J＝8.2,4.9Hz,1H),7.49(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),4.09(q,J＝6.9Hz,2H),2.09(s,6H),1.30(t,J＝6.9Hz,3H).
实例166：N-(3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001561
根据一般程序F制备呈白色粉末形式的标题化合物(20.2mg，78％产率)。
C28H24N8O2的LC/MS(ESI)m/z：504(计算值)，505([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.45(s,1H),9.14(d,J＝4.5Hz,1H),8.99(dd,J＝4.1,1.8Hz,1H),8.74(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.58–8.52(m,2H),8.49(d,J＝4.4Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(d,J＝2.9Hz,1H),7.74(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),7.69(ddd,J＝8.1,2.5,1.5Hz,1H),7.46(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),7.22(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),2.49(s,6H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
实例167：胺结构单元AD的制备：(1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺三盐酸盐
Figure BDA0002904263340001562
步骤(a)：根据一般程序A，方法c)制备呈橘色固体形式的粗5-乙氧基-N-(吡啶-4-基)吡啶酰胺(649mg，95％纯度，84％产率)。
C13H13N3O2的LC/MS(ESI)m/z：243(计算值)，244([M+H]+，实测值)。
步骤(b)：遵循一般程序B制备呈黄色油形式的在静置时结晶的5-乙氧基-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-硫代酰胺(381mg，56％产率)。
C13H13N3OS的LC/MS(ESI)m/z：259(计算值)，260([M+H]+，实测值)。
步骤(c)：根据一般程序C使用碘乙烷而非碘甲烷制备呈淡黄色油形式的乙基5-乙氧基-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-碳酰亚胺硫醇酯(222mg，95％纯度，52％产率)。
C15H17N3OS的LC/MS(ESI)m/z：287(计算值)，288([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.42(扭曲的双峰,J＝～6.3Hz,2H),8.29(d,J＝2.9Hz,1H),7.29(宽的单峰,1H),7.06(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),6.71(扭曲的双峰,J＝～6.5Hz,2H),4.08(q,J＝7.0Hz,2H),3.00(q,J＝7.4Hz,2H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤(d)：根据一般程序D制备呈白色泡沫形式的叔丁基((1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(269mg，83％产率)。
C23H28N6O3的LC/MS(ESI)m/z：436(计算值)，437([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.76–8.68(对称多峰,2H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(d,J＝2.9Hz,1H),7.24(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.12–7.06(对称多峰,2H),4.73(宽的单峰,1H),4.34(表观七重峰,J＝7.1Hz,1H),4.05(q,J＝7.0Hz,2H),3.31(tt,J＝9.3,5.0Hz,1H),2.92–2.80(对称多峰,2H),1.42(s,9H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤(e)：根据一般程序E制备呈白色粉末状固体形式的粗标题化合物(262mg，90％纯度，100％产率)。
C18H20N6O的LC/MS(ESI)m/z：336(计算值)，337([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝5.4Hz,2H),8.29(宽的双峰,J＝3.7Hz,3H,NH2+HCl),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝3.0Hz,1H),7.59(d,J＝5.8Hz,2H),7.52(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.10(q,J＝7.0Hz,2H),3.89–3.78(m,1H),3.58(tt,J＝9.6,5.5Hz,1H),2.70(ddd,J＝13.1,7.8,5.0Hz,2H),2.34(ddd,J＝12.6,9.4,5.6Hz,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H).
实例168：N-((1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001581
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(12.7mg，51％产率)。
C27H24N8O2的LC/MS(ESI)m/z：492(计算值)，493([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.31(d,J＝6.0Hz,1H),9.15(d,J＝4.4Hz,1H),8.97(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.75–8.69(对称多峰,2H),8.59–8.52(m,2H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.74(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.26(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.17–7.11(对称多峰,2H),4.87(ht,J＝7.0,1.5Hz,1H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),3.52(tt,J＝9.8,5.2Hz,1H),3.09(ddd,J＝13.2,8.0,5.3Hz,2H),2.63–2.52(对称多峰,2H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H).
实例169：N-((1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001582
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(22.5mg，90％产率)。
C27H24N8O2的LC/MS(ESI)m/z：492(计算值)，493([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.06(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.77–8.70(对称多峰,2H),8.58–8.48(m(表观四重峰),2H),8.41(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.35(d,J＝6.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.88(d,J＝3.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.26(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.17–7.10(对称多峰,2H),4.87(h,J＝7.2Hz,1H),4.06(q,J＝6.9Hz,2H),3.50(tdd,J＝9.8,5.6,4.4Hz,1H),3.08(ddd,J＝13.2,8.1,5.1Hz,2H),2.62–2.51(对称多峰,2H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H).
实例170：N-((1r,3r)-3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-7-氟-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001591
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(19.2mg，74％产率)。
C27H23FN8O2的LC/MS(ESI)m/z：510(计算值)，511([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.83(d,J＝6.0Hz,1H),9.16(d,J＝4.5Hz,1H),8.91(d,J＝2.9Hz,1H),8.76–8.69(对称多峰,2H),8.52(d,J＝4.5Hz,1H),8.20(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.88(d,J＝3.3Hz,1H),7.25(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.17–7.10(对称多峰,2H),4.87(h,J＝7.0Hz,1H),4.06(q,J＝6.9Hz,2H),3.51(tt,J＝9.3,5.4Hz,1H),3.08(ddd,J＝13.0,8.0,5.1Hz,2H),2.56(ddd,J＝12.7,9.5,6.5Hz,2H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H).
实例171：胺结构单元AE的制备：3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺三盐酸盐
Figure BDA0002904263340001592
步骤(a)：根据一般程序D由乙基5-乙氧基-N-(吡啶-4-基)吡啶-2-碳酰亚胺硫醇酯和叔丁基(3-(肼羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸酯(实例2)制备呈灰白色固体形式的叔丁基(3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸酯(17mg，～85％纯度，98％产率)。
C24H28N6O3的LC/MS(ESI)m/z：448(计算值)，449([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.75(d,J＝5.2Hz,2H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝2.9Hz,1H),7.24–7.16(m,3H),4.91(宽的单峰,1H),4.03(q,J＝7.0Hz,2H),2.22(s,6H),1.42–1.36(一致的单峰+三峰,12H).
步骤(b)：根据一般程序E制备呈发白固体形式的粗标题化合物(17mg，～85％纯度，～100％产率)。
C19H20N6O的LC/MS(ESI)m/z：348(计算值)，349([M+H]+，实测值)。
实例172：N-(3-(5-(5-乙氧基吡啶-2-基)-4-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001601
根据一般程序F制备呈白色粉末形式的标题化合物(10.2mg，63％产率)。
C28H24N8O2的LC/MS(ESI)m/z：504(计算值)，505([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.45(s,1H),9.14(d,J＝4.5Hz,1H),8.99(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.82–8.75(对称多峰,2H),8.55(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),8.50(d,J＝4.4Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝2.8Hz,1H),7.74(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.30–7.26(对称多峰,2H),7.23(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),2.51(s,6H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H).
实例173：胺结构单元AF的制备：(1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0002904263340001602
步骤(a)：根据一般程序A，方法c)制备呈米色固体形式的粗N-(2-氟苯基)苯甲酰胺(2.18克，100％产率)。
C13H10FNO的LC/MS(ESI)m/z：215(计算值)，216([M+H]+，实测值)。
步骤(b)：遵循一般程序B制备呈黄色油形式的在静置时结晶的N-(2-氟苯基)硫代苯甲酰胺(2.28克，98％产率)。
C13H10FNS的LC/MS(ESI)m/z：231(计算值)，232([M+H]+，实测值)。
步骤(c)：采用一般程序C制备呈黄色油形式的N-(2-氟苯基)苯甲酰亚胺基硫代酸甲酯(methyl N-(2-fluorophenyl)benzimidothioate)(2.23克，92％产率)。
C14H12FNS的LC/MS(ESI)m/z：245(计算值)，246([M+H]+，实测值)。
步骤(d)：根据一般程序D利用0.10当量的对-甲苯磺酸水合物制备呈白色泡沫形式的叔丁基((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(739mg，95％纯度，43％产率)[另外，还分离了～30％产率的脱保护的胺]。
C23H25FN4O2的LC/MS(ESI)m/z：408(计算值)，409([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50(tdd,J＝7.8,4.9,1.8Hz,1H),7.44–7.38(m,2H),7.38–7.31(m,1H),7.31–7.20(m,4H),7.15(td,J＝7.4,1.8Hz,1H),4.77(宽的单峰,1H),4.32(ht,J＝6.9,1.5Hz,1H),3.33(宽的单峰,1H),2.94–2.78(m,2H),2.37–2.10(宽的单峰+m,2H),1.42(s,9H).
步骤(e)：根据一般程序E制备呈白色固体形式的粗标题化合物(665mg，100％产率)。
C18H17FN4的LC/MS(ESI)m/z：308(计算值)，309([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(宽的双峰,J＝5.3Hz,3H,NH2+HCl),7.72(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.66(tdd,J＝7.5,5.2,1.7Hz,1H),7.50(ddd,J＝9.9,8.4,1.3Hz,1H),7.47–7.41(m,2H),7.41–7.33(m,4H),3.86(h,J＝6.2Hz,1H),3.58(tt,J＝9.8,5.7Hz,1H),2.84–2.73(对称多峰,1H),2.66–2.55(对称多峰,1H),2.45–2.30(对称多峰,2H).
实例174：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001621
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(21.0mg，84％产率)。
C24H20FN5O的LC/MS(ESI)m/z：413(计算值)，414([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(dq,J＝4.8,1.0Hz,1H),8.23(宽的双峰,J＝6.8Hz,1H),8.17(dt,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.84(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.53–7.46(m,1H),7.46–7.39(m,3H),7.39–7.32(m,1H),7.29(dd,J＝8.1,6.5Hz,2H),7.26–7.21(m,2H),7.17(td,J＝7.5,1.6Hz,1H),4.76(h,J＝7.2Hz,1H),3.49(tt,J＝9.4,5.6Hz,1H),3.11–2.95(对称多峰,2H),2.52–2.40(对称多峰,2H).
实例175：5-氟-N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001622
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(20.1mg，76％产率)。
C24H19F2N5O的LC/MS(ESI)m/z：431(计算值)，432([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.36(d,J＝2.8Hz,1H),8.20(dd,J＝8.7,4.6Hz,1H),8.05(宽的双峰,J＝6.9Hz,1H),7.56–7.46(m,2H),7.46–7.39(m,2H),7.39–7.32(m,1H),7.32–7.21(m,4H),7.17(td,J＝7.5,1.7Hz,1H),4.76(ht,J＝7.4,1.6Hz,1H),3.47(tt,J＝9.4,5.6Hz,1H),3.11–2.95(对称多峰,2H),2.51–2.39(对称多峰,2H).
实例176：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001631
根据一般程序F制备呈发白固体形式的标题化合物(14.3mg，61％产率)。
C27H21FN6O的LC/MS(ESI)m/z：464(计算值)，465([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.32(d,J＝5.9Hz,1H),9.15(d,J＝4.5Hz,1H),8.98(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.59–8.51(m,2H),7.74(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.53–7.46(m,1H),7.46–7.40(m,2H),7.39–7.33(m,1H),7.33–7.27(m,2H),7.23(扭曲的双峰,J＝8.1Hz,2H),7.22–7.15(m,1H),4.85(ht,J＝7.0,1.5Hz,1H),3.55(tt,J＝9.9,5.4Hz,1H),3.18–3.08(对称多峰,1H),3.08–2.99(对称多峰,1H),2.65–2.51(对称多峰,2H).
实例177：7-氟-N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001632
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(17.9mg，74％产率)。
C27H20F2N6O的LC/MS(ESI)m/z：482(计算值)，483([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.83(d,J＝6.0Hz,1H),9.15(d,J＝4.5Hz,1H),8.92(d,J＝2.9Hz,1H),8.52(d,J＝4.5Hz,1H),8.20(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.54–7.46(m,1H),7.46–7.40(m,2H),7.39–7.33(m,1H),7.33–7.22(m,4H),7.22–7.15(m,1H),4.85(ht,J＝7.0,1.7Hz,1H),3.53(tt,J＝9.8,5.3Hz,1H),3.16–2.99(对称多峰,2H),2.63–2.50(对称多峰,2H).
实例178：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001641
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(17.3mg，74％产率)。
C27H21FN6O的LC/MS(ESI)m/z：464(计算值)，465([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.36(s,1H),8.83(d,J＝5.9Hz,1H),8.47(扭曲的双重双峰,J＝8.6,0.8Hz,1H),8.44–8.36(m,2H),7.93(d,J＝5.9Hz,1H),7.54–7.47(m,1H),7.47–7.40(m,2H),7.39–7.33(m,1H),7.33–7.22(m,4H),7.19(ddd,J＝8.2,7.1,1.8Hz,1H),4.86(ht,J＝7.4,1.5Hz,1H),3.52(tt,J＝9.8,5.3Hz,1H),3.16–3.00(对称多峰,2H),2.63–2.50(对称多峰,2H).
实例179：胺结构单元AG的制备：(1S,3r)-3-(5-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0002904263340001642
步骤(a)：根据一般程序A，方法c)制备呈米色固体形式的粗5-(二氟甲氧基)-N-(2-氟苯基)吡啶酰胺(563mg，99％产率)。
C13H9F3N2O2的LC/MS(ESI)m/z：282(计算值)，283([M+H]+，实测值)。
步骤(b)：遵循一般程序B制备呈黄色固体形式的5-(二氟甲氧基)-N-(2-氟苯基)吡啶-2-硫代酰胺(551mg，93％产率)。
C13H9F3N2OS的LC/MS(ESI)m/z：298(计算值)，299([M+H]+，实测值)。
步骤(c)：采用一般程序C制备呈黄色油形式的甲基5-(二氟甲氧基)-N-(2-氟苯基)吡啶-2-碳酰亚胺硫醇酯(569mg，100％产率)。
C14H11F3N2OS的LC/MS(ESI)m/z：312(计算值)，313([M+H]+，实测值)。
步骤(d)：根据一般程序D制备呈灰白色泡沫形式的叔丁基((1S,3r)-3-(5-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(448mg，91％产率).
C23H24F3N5O3的LC/MS(ESI)m/z：475(计算值)，476([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(d,J＝8.7Hz,1H),8.06(d,J＝2.7Hz,1H),7.53(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.48(tdd,J＝7.6,4.8,1.9Hz,1H),7.26–7.14(m,3H),6.51(t,J＝72.4Hz,1H),4.73(宽的单峰,1H),4.33(ht,J＝7.1,1.5Hz,1H),3.37–3.25(m,1H),2.95–2.85(m,1H),2.83(表观s,1H),2.40–2.10(m,2H),1.42(s,9H).
步骤(e)：根据一般程序E制备呈白色固体形式的具有某种棕色着色的粗标题化合物(447mg，91％纯度，100％产率)。
C18H16F3N5O的LC/MS(ESI)m/z：375(计算值)，376([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(宽的双峰,J＝5.5Hz,3H,NH2+HCl),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),8.17(d,J＝2.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.66–7.52(m,2H),7.47(ddd,J＝9.7,8.2,1.3Hz,1H),7.38(t,J＝72.9Hz,1H),7.35(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),3.85(宽的七重峰,J＝6.4Hz,1H),3.53(tt,J＝9.6,5.8Hz,1H),2.84–2.73(对称多峰,1H),2.64–2.53(对称多峰,1H),2.44–2.27(对称多峰,2H).
实例180：N-((1S,3r)-3-(5-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001651
根据一般程序F制备呈发白固体形式的标题化合物(24.9mg，86％产率)。
C24H19F3N6O2的LC/MS(ESI)m/z：480(计算值)，481([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(ddd,J＝4.7,1.6,1.0Hz,1H),8.32(d,J＝8.7Hz,1H),8.22(d,J＝7.0Hz,1H),8.17(dt,J＝7.8,1.1Hz,1H),8.07(d,J＝2.8Hz,1H),7.84(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.54(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.51–7.44(m,1H),7.42(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.25–7.16(m,3H),6.52(t,J＝72.5Hz,1H),4.78(h,J＝7.2Hz,1H),3.47(tt,J＝9.6,5.5Hz,1H),3.12–2.96(对称多峰,2H),2.54–2.37(对称多峰,2H).
实例181：N-((1S,3r)-3-(5-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-5-氟吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001661
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(23.1mg，76％产率)。
C24H18F4N6O2的LC/MS(ESI)m/z：498(计算值)，499(\[M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.36(d,J＝2.8Hz,1H),8.32(d,J＝8.7Hz,1H),8.20(dd,J＝8.7,4.6Hz,1H),8.07(d,J＝2.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.0Hz,1H),7.57–7.44(m,3H),7.26–7.17(m,3H),6.52(t,J＝72.4Hz,1H),4.78(h,J＝7.3Hz,1H),3.45(tt,J＝9.7,5.3Hz,1H),3.11–2.95(对称多峰,2H),2.53–2.36(对称多峰,2H).
实例182：N-((1S,3r)-3-(5-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001662
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(16.5mg，62％产率)。
C27H20F3N7O2的LC/MS(ESI)m/z：531(计算值)，532([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.31(d,J＝6.0Hz,1H),9.15(d,J＝4.4Hz,1H),8.98(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.59–8.52(m,2H),8.33(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(d,J＝2.7Hz,1H),7.74(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.51–7.43(m,1H),7.25–7.16(m,3H),6.52(t,J＝72.4Hz,1H),4.86(ht,J＝7.0,1.6Hz,1H),3.53(tt,J＝9.9,5.2Hz,1H),3.15–3.03(对称多峰,2H),2.65–2.49(对称多峰,2H).
实例183：N-((1S,3r)-3-(5-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-7-氟-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001671
根据一般程序F制备呈发白固体形式的标题化合物(20.4mg，74％产率)。
C27H19F4N7O2的LC/MS(ESI)m/z：549(计算值)，550([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.83(d,J＝6.1Hz,1H),9.15(d,J＝4.4Hz,1H),8.91(d,J＝2.9Hz,1H),8.52(d,J＝4.4Hz,1H),8.33(d,J＝8.7Hz,1H),8.20(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),8.07(d,J＝2.7Hz,1H),7.55(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.52–7.43(m,1H),7.26–7.17(m,3H),6.53(t,J＝72.4Hz,1H),4.87(ht,J＝7.1,1.6Hz,1H),3.51(tt,J＝9.5,5.6Hz,1H),3.16–3.01(对称多峰,2H),2.63–2.48(对称多峰,2H).
实例184：N-((1S,3r)-3-(5-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001672
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(20.7mg，77％产率)。
C27H20F3N7O2的LC/MS(ESI)m/z：531(计算值)，532([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.36(s,1H),8.83(d,J＝6.0Hz,1H),8.47(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),8.44–8.36(m,2H),8.33(d,J＝8.7Hz,1H),8.08(d,J＝2.6Hz,1H),7.92(d,J＝6.0Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.53–7.45(m,1H),7.28–7.17(m,3H),6.53(t,J＝72.4Hz,1H),4.87(h,J＝7.1Hz,1H),3.50(tt,J＝9.8,5.1Hz,1H),3.16–3.00(对称多峰,2H),2.64–2.47(对称多峰,2H).
实例185：N-((1S,3r)-3-(5-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)喹喔啉-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001681
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(23.0mg，86％产率)。
C27H20F3N7O2的LC/MS(ESI)m/z：531(计算值)，532([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.67(d,J＝5.9Hz,1H),8.97(d,J＝1.8Hz,1H),8.89–8.83(m,2H),8.33(d,J＝8.8Hz,1H),8.26(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.07(d,J＝2.8Hz,1H),7.90(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.51–7.42(m,1H),7.26–7.16(m,3H),6.52(t,J＝72.5Hz,1H),4.85(ht,J＝6.9,1.5Hz,1H),3.52(tt,J＝9.6,5.3Hz,1H),3.14–3.02(对称多峰,2H),2.63–2.47(对称多峰,2H).
实例186：N-((1S,3r)-3-(5-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-7-氟喹喔啉-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001682
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(19.8mg，71％产率)。
C27H19F4N7O2的LC/MS(ESI)m/z：549(计算值)，550([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.63(d,J＝5.9Hz,1H),8.96(d,J＝2.0Hz,1H),8.82(d,J＝1.9Hz,1H),8.64(dd,J＝9.5,3.1Hz,1H),8.33(d,J＝8.7Hz,1H),8.07(d,J＝2.6Hz,1H),7.87(dd,J＝7.8,3.1Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.51–7.42(m,1H),7.25–7.16(m,3H),6.52(t,J＝72.5Hz,1H),4.85(ht,J＝7.1,1.5Hz,1H),3.51(tt,J＝9.6,5.3Hz,1H),3.14–3.01(对称多峰,2H),2.62–2.47(对称多峰,2H).
实例187：胺结构单元AH的制备：(1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0002904263340001691
步骤(a)：根据一般程序A，方法a)使用EDCI/HOAt作为偶联剂制备呈灰白色固体形式的粗N-(2-氟苯基)吡啶酰胺(825克，76％产率)。
C12H9FN2O的LC/MS(ESI)m/z：216(计算值)，217([M+H]+，实测值)。
步骤(b)：遵循一般程序B制备呈橘色固体形式的N-(2-氟苯基)吡啶-2-硫代酰胺(792mg，89％产率)。
C12H9FN2S的LC/MS(ESI)m/z：232(计算值)，233([M+H]+，实测值)。
步骤(c)：采用一般程序C制备呈黄色油形式的甲基N-(2-氟苯基)吡啶-2-碳酰亚胺硫醇酯(809mg，97％产率)。
C13H11FN2S的LC/MS(ESI)m/z：246(计算值)，247([M+H]+，实测值)。
步骤(d)：根据一般程序D制备呈淡棕色泡沫形式的叔丁基((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(653mg，77％产率)。
C22H24FN5O2的LC/MS(ESI)m/z：409(计算值)，410([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(dt,J＝8.1,1.1Hz,1H),8.20(dt,J＝4.8,1.4Hz,1H),7.74(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.46(tdd,J＝7.9,5.0,2.2Hz,1H),7.25–7.14(m,4H),4.73(宽的单峰,1H),4.39–4.27(m,1H),3.38–3.26(m,1H),2.95–2.78(多峰+宽的单峰,2H),2.40–2.10(宽的单峰+多峰,2H),1.42(s,9H).
步骤(e)：根据一般程序E制备呈紫色玻璃形式的粗标题化合物(661mg，89％纯度，100％产率)。
C17H16FN5的LC/MS(ESI)m/z：309(计算值)，310([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(宽的单峰,3H,NH2+HCl),8.26(d,J＝4.6Hz,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.64–7.50(m,2H),7.45(t,J＝8.5Hz,1H),7.41–7.30(m,2H),3.86(宽的双重四峰,J＝11.7,6.8Hz,1H),3.54(tt,J＝9.5,5.4Hz,1H),2.78(宽的双重三峰,J＝12.2,6.9Hz,1H),2.64–2.53(m,1H),2.44–2.26(m,2H).
实例188：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001701
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(21.5mg，86％产率)。
C23H19FN6O的LC/MS(ESI)m/z：414(计算值)，415([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(dq,J＝4.8,1.0Hz,1H),8.25(dt,J＝7.9,1.1Hz,1H),8.24–8.18(m,2H),8.17(dt,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.84(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.76(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.49–7.40(m,2H),7.25–7.14(m,4H),4.78(ht,J＝7.0,1.6Hz,1H),3.55–3.43(m,1H),3.12–2.97(对称多峰,2H),2.54–2.37(对称多峰,2H).
实例189：5-氟-N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001702
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(19.5mg，74％产率)。
C23H18F2N6O的LC/MS(ESI)m/z：432(计算值)，433([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.36(d,J＝2.8Hz,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(dd,J＝8.7,4.6Hz,2H),8.04(宽的双峰,J＝7.0Hz,1H),7.76(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.52(td,J＝8.3,2.8Hz,1H),7.49–7.42(m,1H),7.25–7.15(m,4H),4.78(h,J＝7.2Hz,1H),3.47(tt,J＝9.7,5.3Hz,1H),3.11–2.96(对称多峰,2H),2.53–2.36(对称多峰,2H).
实例190：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001711
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(18mg，77％产率)。
C26H20FN7O的LC/MS(ESI)m/z：465(计算值)，466([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.31(d,J＝6.0Hz,1H),9.14(d,J＝4.5Hz,1H),8.98(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.59–8.52(m,2H),8.26(dt,J＝7.7,1.1Hz,1H),8.22(dt,J＝4.8,1.4Hz,1H),7.80–7.71(m,2H),7.49–7.40(m,1H),7.26–7.15(m,4H),4.91–4.80(对称多峰,1H),3.55(tt,J＝9.1,5.6Hz,1H),3.16–3.03(对称多峰,2H),2.65–2.49(对称多峰,2H).
实例191：7-氟-N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001712
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(17.2mg，70％产率)。
C26H19F2N7O的LC/MS(ESI)m/z：483(计算值)，484([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.83(d,J＝6.0Hz,1H),9.15(d,J＝4.5Hz,1H),8.91(d,J＝2.8Hz,1H),8.52(d,J＝4.4Hz,1H),8.26(dt,J＝7.9,1.0Hz,1H),8.24–8.16(m,2H),7.77(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.50–7.42(m,1H),7.25–7.15(m,4H),4.87(ht,J＝6.8,1.6Hz,1H),3.53(tt,J＝9.3,5.6Hz,1H),3.15–3.02(对称多峰,2H),2.63–2.47(对称多峰,2H).
实例192：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001721
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(17.6mg，75％产率)。
C26H20FN7O的LC/MS(ESI)m/z：465(计算值)，466([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.36(s,1H),8.83(d,J＝6.0Hz,1H),8.47(扭曲的双重双峰,J＝8.5,0.8Hz,1H),8.44–8.36(m,2H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(d,J＝4.8Hz,1H),7.93(d,J＝5.9Hz,1H),7.77(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.51–7.43(m,1H),7.26–7.16(m,4H),4.87(h,J＝7.4Hz,1H),3.52(tt,J＝9.7,5.0Hz,1H),3.17–3.01(对称多峰,2H),2.63–2.47(对称多峰,2H).
实例193：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)喹喔啉-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001722
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(19.3mg，83％产率)。
C26H20FN7O的LC/MS(ESI)m/z：465(计算值)，466([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.68(d,J＝5.8Hz,1H),8.97(d,J＝1.8Hz,1H),8.89–8.83(m,2H),8.26(dd,J＝8.3,1.5Hz,2H),8.21(d,J＝4.3Hz,1H),7.90(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),7.76(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.49–7.40(m,1H),7.25–7.14(m,4H),4.84(h,J＝6.8Hz,1H),3.54(tt,J＝9.3,5.7Hz,1H),3.15–3.03(对称多峰,2H),2.62–2.47(对称多峰,2H).
实例194：7-氟-N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)喹喔啉-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001731
根据一般程序F制备呈白色粉末形式的标题化合物(15.6mg，64％产率)。
C26H19F2N7O的LC/MS(ESI)m/z：483(计算值)，484([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.63(d,J＝5.8Hz,1H),8.96(d,J＝1.8Hz,1H),8.83(d,J＝1.8Hz,1H),8.64(dd,J＝9.6,3.1Hz,1H),8.26(dt,J＝8.1,1.1Hz,1H),8.22(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.87(dd,J＝7.8,3.1Hz,1H),7.76(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.49–7.40(m,1H),7.25–7.14(m,4H),4.84(ht,J＝7.1,1.5Hz,1H),3.53(tt,J＝9.3,5.3Hz,1H),3.14–3.02(对称多峰,2H),2.55(dddd,J＝16.5,13.1,9.8,6.5Hz,2H).
实例195：胺结构单元AI的制备：(1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁烷-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0002904263340001732
步骤(a)：根据一般程序A，方法a)制备呈灰白色固体形式的粗N-(2-氟苯基)-6-甲基吡啶酰胺(519克，89％产率)。
C13H11FN2O的LC/MS(ESI)m/z：230(计算值)，231([M+H]+，实测值)。
步骤(b)：遵循一般程序B制备呈黄色固体形式的N-(2-氟苯基)-6-甲基吡啶-2-硫代酰胺(475mg，86％产率)。
C13H11FN2S的LC/MS(ESI)m/z：246(计算值)，247([M+H]+，实测值)。
步骤(c)：采用一般程序C制备呈黄色油形式的甲基N-(2-氟苯基)-6-甲基吡啶-2-碳酰亚胺硫醇酯(492mg，99％产率)。
C14H13FN2S的LC/MS(ESI)m/z：260(计算值)，261([M+H]+，实测值)。
步骤(d)：根据一般程序D制备呈白色固体形式的叔丁基((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(405mg，93％产率)。
C23H26FN5O2的LC/MS(ESI)m/z：423(计算值)，424([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(tdd,J＝7.6,4.9,2.1Hz,1H),7.24–7.14(m,3H),7.02(d,J＝7.8Hz,1H),4.74(宽的单峰,1H),4.33(ht,J＝7.1,1.5Hz,1H),3.40–3.28(m,1H),2.96–2.87(m,1H),2.87–2.78(宽的单峰,1H),2.38–2.12(宽的单峰+多峰,2H),2.06(s,3H),1.42(s,9H).
步骤(e)：根据一般程序E制备呈无色玻璃形式的粗标题化合物(396mg，92％纯度，～100％产率)。
C18H18FN5的LC/MS(ESI)m/z：323(计算值)，324([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝3.3Hz,3H,NH2+HCl),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(t,J＝7.8Hz,1H),7.62(tdd,J＝7.5,5.1,1.7Hz,1H),7.54(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.45(ddd,J＝9.8,8.4,1.3Hz,1H),7.35(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),3.86(h,J＝6.6Hz,1H),3.57(tt,J＝9.4,5.6Hz,1H),2.85–2.75(对称多峰,1H),2.65–2.55(对称多峰,1H),2.46–2.29(对称多峰,2H),2.03(s,3H).
实例196：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001741
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(22.0mg，85％产率)。
C24H21FN6O的LC/MS(ESI)m/z：428(计算值)，429([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(dq,J＝4.9,1.0Hz,1H),8.23(d,J＝7.0Hz,1H),8.17(dt,J＝7.8,1.2,1.2Hz,1H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.84(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.49–7.39(m,2H),7.24–7.15(m,3H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),4.77(ht,J＝7.2,1.6Hz,1H),3.50(tt,J＝9.7,5.1Hz,1H),3.13–2.98(对称多峰,2H),2.54–2.38(对称多峰,2H),2.07(s,3H).
实例197：5-氟-N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)吡啶酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001751
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(20.1mg，75％产率)。
C24H20F2N6O的LC/MS(ESI)m/z：446(计算值)，447([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.36(d,J＝2.8Hz,1H),8.20(dd,J＝8.7,4.6Hz,1H),8.09–8.00(m,2H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.49–7.42(m,1H),7.25–7.15(m,3H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),4.77(ht,J＝7.1,1.7Hz,1H),3.48(tt,J＝9.4,5.3Hz,1H),3.12–2.97(对称多峰,2H),2.53–2.37(对称多峰,2H),2.07(s,3H).
实例198：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001752
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(17mg，70％产率)。
C27H22FN7O的LC/MS(ESI)m/z：479(计算值)，480([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.31(宽的双峰,J＝6.0Hz,1H),9.14(d,J＝4.4Hz,1H),8.98(dd,J＝4.3,1.7Hz,1H),8.59–8.52(m,2H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.49–7.41(m,1H),7.26–7.15(m,3H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),4.86(ht,J＝7.1,1.6Hz,1H),3.56(tt,J＝9.7,5.0Hz,1H),3.16–3.04(对称多峰,2H),2.65–2.50(对称多峰,2H),2.08(s,3H).
实例199：7-氟-N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,5-萘啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001761
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(17.5mg，70％产率)。
C27H21F2N7O的LC/MS(ESI)m/z：497(计算值)，498([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.83(宽的双峰,J＝6.0Hz,1H),9.15(d,J＝4.4Hz,1H),8.91(d,J＝2.8Hz,1H),8.53(d,J＝4.5Hz,1H),8.20(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.50–7.41(m,1H),7.26–7.15(m,3H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),4.86(ht,J＝7.0,1.6Hz,1H),3.54(tt,J＝9.2,5.3Hz,1H),3.16–3.03(对称多峰,2H),2.63–2.48(对称多峰,2H),2.08(s,3H).
实例200：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001762
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(19.0mg，78％产率)。
C27H22FN7O的LC/MS(ESI)m/z：479(计算值)，480([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.36(d,J＝1.0Hz,1H),8.83(d,J＝6.0Hz,1H),8.46(扭曲的双重双峰,J＝8.6,0.8Hz,1H),8.44–8.36(m,2H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(dt,J＝5.9,1.0Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.51–7.43(m,1H),7.26–7.16(m,3H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),4.87(ht,J＝7.2,1.5Hz,1H),3.54(tt,J＝9.7,5.3Hz,1H),3.17–3.02(对称多峰,2H),2.63–2.48(对称多峰,2H),2.08(s,3H).
实例201：N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)喹喔啉-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001771
根据一般程序F制备呈白色粉末形式的标题化合物(20.7mg，86％产率)。
C27H22FN7O的LC/MS(ESI)m/z：479(计算值)，480([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.68(d,J＝5.7Hz,1H),8.96(d,J＝1.9Hz,1H),8.90–8.82(m,2H),8.26(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.49–7.41(m,1H),7.26–7.14(m,3H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),4.84(ht,J＝7.0,1.7Hz,1H),3.56(tt,J＝9.9,5.4Hz,1H),3.15–3.05(对称多峰,2H),2.62–2.48(对称多峰,2H),2.07(s,3H).
实例202：7-氟-N-((1S,3r)-3-(4-(2-氟苯基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环丁基)喹喔啉-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0002904263340001772
根据一般程序F制备呈白色固体形式的标题化合物(18.2mg，73％产率)。
C27H21F2N7O的LC/MS(ESI)m/z：497(计算值)，498([M+H]+，实测值)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.63(d,J＝5.9Hz,1H),8.96(d,J＝1.9Hz,1H),8.83(d,J＝1.8Hz,1H),8.64(dd,J＝9.5,3.1Hz,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(dd,J＝7.8,3.1Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.49–7.41(m,1H),7.24–7.15(m,3H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),4.84(ht,J＝7.1,1.5Hz,1H),3.54(tt,J＝9.3,5.3Hz,1H),3.14–3.04(对称多峰,2H),2.61–2.48(对称多峰,2H),2.07(s,3H).
实例203–IC50值
根据以下方案确定了以下化合物的细胞IC50和生化IC50值(还参见Anumala等人,“通过杂交方法发现新颖的端锚聚合酶抑制剂系列(Discovery of Novel Series ofTankyrase Inhibitors by a Hybridization Approach)”《药物化学杂志》2017)：
IC50计算结果：
在抑制实验中使用了XLfit(idbs公司)来确定IC50值。选择了以下公式来拟合数据点(朗缪尔结合等温线)：
拟合＝((A+(B*x))+(((C-B)*(1-exp((-1*D)*x)))/D))，残差＝(y-拟合)
表1：
Figure BDA0002904263340001781
Figure BDA0002904263340001791
Figure BDA0002904263340001801
Figure BDA0002904263340001811
Figure BDA0002904263340001821

Claims (30)

1.一种通式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或前药，
Figure FDA0002904263330000011
其中：
虚线指示任选键；
X表示：
-5元或6元不饱和杂环基，所述5元或6元不饱和杂环基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1-6烷基(例如C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如，C1-3卤代烷基)、C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)、-CN、-NO2、-N(R)2和-SO2R(其中每个R独立地为H或C1-6烷基，例如H或C1-3烷基)；
-C3-5环烷基，所述C3-5环烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个或2个)取代基取代：C1-6烷基(优选地C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)和C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)；或
-芳基，所述芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1-6烷基(例如C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)和C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)；
Y表示：
-芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1-6烷基(例如C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)和C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)；
-5元或6元饱和杂环基，所述5元或6元饱和杂环基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：C1-6烷基(优选地C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)和C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)；或
-C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个或2个)取代基取代：C1-6烷基(优选地C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)和C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)；并且
Z表示：
-芳基，所述芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1-6烷基(例如C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)、C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)、-CN、-NO2、-N(R)2和-SO2R(其中每个R独立地为H或C1-6烷基，例如H或C1-3烷基)；或
-不饱和5元到10元单环或双环杂环基，所述不饱和5元到10元单环或双环杂环基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1-6烷基(例如C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)、C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)、-CN、-NO2、-N(R)2和-SO2R(其中每个R独立地为H或C1-6烷基，例如H或C1-3烷基)。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X表示：
-5元或6元不饱和杂环基，所述5元或6元不饱和杂环基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个、2个或3个)取代基取代：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1-6烷基(例如C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如，C1-3卤代烷基)、C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)、-CN、-NO2、-N(R)2和-SO2R(其中每个R独立地为H或C1-6烷基，例如H或C1-3烷基)；或
-C3-5环烷基，所述C3-5环烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如1个或2个)取代基取代：C1-6烷基(优选地C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)和C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X为任选地取代的5元或6元不饱和杂环基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中X选自以下基团中的任何基团：吡啶(例如2-吡啶)、嘧啶(例如2-嘧啶或4-嘧啶)、吡咯(例如2-吡咯或3-吡咯)、吡嗪(例如2-吡嗪)、噻唑(例如2-噻唑或5-噻唑)、吡唑(例如4-吡唑)、咪唑(例如2-咪唑、4-咪唑或5-咪唑)和噻吩(例如2-噻吩)。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中X选自以下基团中的任何基团：
Figure FDA0002904263330000031
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y为任选地取代的芳基或杂芳基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Y为苯基，所述苯基任选地被选自由以下组成的组的一个或两个取代基(例如被一个取代基)取代：C1-3烷基(例如甲基或乙基)、C1-3烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、C1-3卤代烷基(例如-CF3)和卤素(例如F或Cl)。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中Y为任选地取代的杂芳基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中Y为吡啶或噻吩环(例如2-吡啶或2-噻吩)，所述吡啶或噻吩环任选地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基(例如被一个取代基)取代：C1-3烷基(例如甲基或乙基)、C1-3烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、C1-3卤代烷基(例如-CF3)和卤素(例如F或Cl)。
10.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物，其中Y选自以下基团中的任何基团：
Figure FDA0002904263330000041
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z表示任选地取代的芳基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中Z为苯基，所述苯基任选地被独立地选自以下的一个或两个取代基(例如被一个取代基)取代：C1-3烷基(例如甲基或乙基)、C1-3烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、C1-3卤代烷基(例如-CF3)和卤素(例如F或Cl)。
13.根据权利要求1到10中任一项所述的化合物，其中Z为任选地取代的不饱和5元到10元单环或双环杂环基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中Z为6元5-5稠合的、5-6稠合的或6-6稠合的不饱和杂环，所述6元5-5稠合的、5-6稠合的或6-6稠合的不饱和杂环含有一个、两个或三个杂原子，例如一个、两个或三个氮原子，优选地一个或两个氮原子。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中Z选自以下基团中的任何基团：
Figure FDA0002904263330000051
其中n为0、1或2，优选地0或1；
W为选自以下的取代基：卤素(即F、Cl、Br、I)、C1-6烷基(例如C1-3烷基)、C1-6卤代烷基(例如C1-3卤代烷基)、C1-6烷氧基(例如C1-3烷氧基)、-CN、-NO2、-N(R)2和-SO2R(其中每个R独立地为H或C1-6烷基，例如H或C1-3烷基)；并且
X1、X2、X3和X4各自为CH；或
X1、X2、X3和X4中的一个为N，并且X1、X2、X3和X4中的其余三个为CH；或
X1、X2、X3和X4中的两个为N，并且X1、X2、X3和X4中的其余两个为CH。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中n为0。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中n为1或2，并且每个W可以独立地选自卤素(例如F或Cl)、C1-3烷基、C1-3烷氧基和-CN。
18.根据权利要求1到10中任一项所述的化合物，其中Z选自任选地取代的苯基、吡啶(例如2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶，优选地2-吡啶或3-吡啶)、嘧啶(例如2-嘧啶或4-嘧啶，优选地4-嘧啶)、喹啉(例如4-喹啉、5-喹啉或8-喹啉)、1,5-萘啶(例如4-(1,5-萘啶))、苯并咪唑(例如2-苯并咪唑)、吡唑并[1,5-a]吡啶(例如3-(吡唑并[1,5-a]吡啶))和苯并二嗪(例如1,4-二氮杂萘)。
19.根据权利要求1到10中任一项所述的化合物，其中Z选自以下基团中的任何基团：
Figure FDA0002904263330000061
Figure FDA0002904263330000071
20.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或前药，所述化合物具有通式(Ia)：
Figure FDA0002904263330000072
其中X、Y和Z如权利要求1到19中任一项所定义的。
21.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或前药，所述化合物选自以下化合物中的任何化合物：
Figure FDA0002904263330000073
Figure FDA0002904263330000081
Figure FDA0002904263330000091
Figure FDA0002904263330000101
Figure FDA0002904263330000111
Figure FDA0002904263330000121
Figure FDA0002904263330000131
Figure FDA0002904263330000141
Figure FDA0002904263330000151
Figure FDA0002904263330000161
Figure FDA0002904263330000171
Figure FDA0002904263330000181
Figure FDA0002904263330000191
Figure FDA0002904263330000201
Figure FDA0002904263330000211
Figure FDA0002904263330000221
Figure FDA0002904263330000231
Figure FDA0002904263330000241
Figure FDA0002904263330000251
Figure FDA0002904263330000261
22.一种用于制备根据权利要求1到21中任一项所述的式(I)或式(Ia)的化合物的方法，所述方法包括：
(a)使通式(II)的化合物：
Figure FDA0002904263330000262
与通式(III)的化合物反应：
Figure FDA0002904263330000263
其中X、Y和Z如权利要求1到21中任一项所定义的；
(b)如果期望，则将由此获得的化合物拆分为其立体异构体；和/或
(c)如果期望，则将由此获得的化合物转化为其盐，尤其是其药学上可接受的盐。
23.一种药物组合物，其包括根据权利要求1到21中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或前药以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
24.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其用于在疗法中使用。
25.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其用于响应于对端锚聚合酶1和/或2的抑制来治疗或预防疾病或病症，例如由端锚聚合酶1和/或2介导的病症，优选地用于治疗或预防如癌症等病症。
26.根据权利要求25所述的化合物，其用于治疗或预防出现于结肠直肠组织、子宫、胰腺、皮肤、肝脏、甲状腺、***、卵巢、胃、肺部、淋巴、膀胱、子宫颈、甲状腺、头颈部、脑部、***或肾脏中的肿瘤；治疗黑色素瘤；治疗非再生性伤口愈合；或者治疗或预防如单纯疱疹病毒感染等病毒感染、如肺、真皮、肾和肝脏纤维化、心肌纤维化等纤维化或如异常全身性葡萄糖代谢等代谢病状。
27.一种根据权利要求1到21中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或前药的用途，其用于制造用于响应于对端锚聚合酶1和/或2的抑制来治疗或预防疾病或病症，例如由端锚聚合酶1和/或2介导的病症，优选地治疗或预防如癌症等病症的药剂。
28.根据权利要求27所述的用途，其用于治疗或预防出现于结肠直肠组织、子宫、胰腺、皮肤、肝脏、甲状腺、***、卵巢、胃、肺部、淋巴、膀胱、子宫颈、甲状腺、头颈部、脑部、***或肾脏中的肿瘤；治疗黑色素瘤；治疗非再生性伤口愈合；或者治疗或预防如单纯疱疹病毒感染等病毒感染、如肺、真皮、肾和肝脏纤维化、心肌纤维化等纤维化或如异常全身性葡萄糖代谢等代谢病状。
29.一种响应于对端锚聚合酶1和/或2的抑制来治疗或预防疾病或病症，例如，由端锚聚合酶1和/或2介导的病症的方法，优选地一种治疗或预防如癌症等病症的方法，所述方法包括施用根据权利要求1到21中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或前药的步骤。
30.根据权利要求29所述的方法，其用于治疗或预防出现于结肠直肠组织、子宫、胰腺、皮肤、肝脏、甲状腺、***、卵巢、胃、肺部、淋巴、膀胱、子宫颈、甲状腺、头颈部、脑部、***或肾脏中的肿瘤；用于治疗黑色素瘤；用于治疗非再生性伤口愈合；或者用于治疗或预防如单纯疱疹病毒感染等病毒感染、如肺、真皮、肾和肝脏纤维化、心肌纤维化等纤维化或如异常全身性葡萄糖代谢等代谢病状。
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