BG106637A - Заместени пиридини и пиридазини, инхибиращи ангиогенезата - Google Patents

Заместени пиридини и пиридазини, инхибиращи ангиогенезата Download PDF

Info

Publication number
BG106637A
BG106637A BG106637A BG10663702A BG106637A BG 106637 A BG106637 A BG 106637A BG 106637 A BG106637 A BG 106637A BG 10663702 A BG10663702 A BG 10663702A BG 106637 A BG106637 A BG 106637A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
substituted
alkyl
optionally substituted
alkylamino
group
Prior art date
Application number
BG106637A
Other languages
English (en)
Other versions
BG65860B1 (bg
Inventor
Jacques Dumas
Teddy JOE
Harold Kluender
Wendy Lee
Dhanapalan Nagarathnam
Robert Sibley
Ning Su
Stephen Boyer
Julie Dixon
Original Assignee
Bayer Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Corporation filed Critical Bayer Corporation
Publication of BG106637A publication Critical patent/BG106637A/bg
Publication of BG65860B1 publication Critical patent/BG65860B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията проявяват инхибираща ангиогенезата активност. Те имат формула, в която пръстенът, включващ А, В, D, E и L, е фенил или азотсъдържащ хетероцикъл; групите Х и Y могат да бъдат което и да еот множеството дефинирани свързващи звена; R1 и R2могат да бъдат определени независими заместители или заедно могат да са пръстенообразуващ мост; пръстенът J може да бъде арилова, пиридилова или циклоалкилова група; а G-групите могат да бъдат който и да е от множеството дефинирани заместители. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, съдържащи посочените съединения, и до методи за лечение на състояния, характеризиращи се с неправилна ангиогенеза или процеси, свързани с хиперпропускливост, чрез използване на посочените съединения.

Description

ЗАМЕСТЕНИ ПИРИДИНИ И ПИРИДАЗИНИ, ИНХИБИРАЩИ АНГИОГЕНЕЗАТА
Област на техниката:
Тази заявка се отнася до хетероциклени фармацевтични средства с малки молекули и по-специално до заместени пиридини и Q пиридазини, инхибиращи ангиогенезата.
Предшестващо състояние на техниката:
Васкулогенезата включва de novo образуване на кръвоносни съдове от ендотелни клетъчни прекурсори или ангиобласти. Първите съдови структури в ембриона се образуват чрез васкулогенеза. Ангиогенезата включва развитието на капиляри от съществуващи кръвоносни съдове и представлява основният механизъм чрез който органи, като мозък и бъбрек се васкуларизират. Докато васкулогенезата се ограничава с ембрионалното развитие, ангиогенезата може
А да се появи при възрастни индивиди, например по време на бременност, цикъла при жените, или при заздравяване на рани.
Един главен регулатор на ангиогенезата и васкулогенеза, както при ембрионалното развитие така и при някои заболявания, свързани с развитието на кръвоносни съдове, е съдовият ендотелен растежен фактор (VEGF; наричан също така съдов фактор на пропускливост, VPF). VEGF представлява семейство от митогенни изоформи получени чрез алтернативен иРНК сплайсинг и които съществуват в хомодимерни форми. VEGF KDR рецепторът е високо специфичен за съдови ендотелни клетки (за справка виж: Farrara et al. Endocr. Rev. 1992,13,18; Neufield et al. FASEBJ. 1999,13, 9).
; ι
Експресията на VEGF се индуцира от хипоксия (Shweiki et al.
Nature 1992, 359, 843), както и от множество цитокини и фактори на растежа, като например интерлевкин-1, интерлевкин-6, епидермален растежен фактор и трасформиращ растежен фактор-α и -β.
Понастоящем е докладвано, че членовете на семейството VEGF и VEGF се свързват с един или повече от трите трансмембранни рецепторни тирозин кинази (Mustonen et al. J. Cell Biol., 1995,129, 895), VEGF рецептор-1 (известен също като flt-1 (fms-подобен на тирозин киназа-1)); VEGFR-2 (известен също като киназен рецептор, съдържащ вмъкнат домен (KDR), мишият аналог на KDR, известен като © ембрионална чернодробна киназа-1 (flk-1)); и VEGFR-3 (известен също като flt-4). Показано е, че KDR и flt-1 имат различни сигнално трансдукционни свойства (Waltenberger et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park et al. Oncogene 1995, 10, 135). По такъв начин, KDR претърпява силно литанд-зависимо фосфорилизиране на тирозин в интактни клетки, докато flt-1 проявява по-слаб отговор. По този начин, свързването с KDR е критично изискване за индукция на пълния спектър VEGF-медиирани биологични отговори.
In vivo, VEGF играе главна роля във васкулогенезата и индуцира ангиогенезата и пропускливостта на кръвоносните съдове. Нарушената © регулация на VEGF експресията води до развитието на редица заболявания, които се характеризират с анормална ангиогенеза и/или на процеси, свързани с хиперпропускливост. Следователно регулирането на VEGF-медиираната сигнална трансдукционна каскада ще осигури полезен начин за контрол на неправилната ангиогенеза и/или на процеси, свързани с хиперпропускливост.
Ангиогенезата се разглежда като безусловно условие за растежа на тумори приблзително над 1-2 mm. Кислородът и хранителните вещества могат да се доставят чрез дифузия до по-малки от тези туморни клетки. Всеки тумор, обаче зависи от ангиогенезата за да продължи да расте след достигане на определен размер. Туморогенните клетки в хипоксични области на тумори реагират чрез стимулиране на VEGF продукцията, което задейства активирането на мълчаливите ендотелни клетки да стимулират образуване на нови кръвоносни съдове. (Shweiki et al. Proc. Nat’l. Acad. Sci., 1995, 92, 768). Освен това, VEGF продукцията в туморните области където няма ангиогенеза може да протече през ras сигналния трансдукционен път (Grugel et al. J. Biol. Chem., 1995,270, 25915; Rak et al. Cancer Res. 1995,
55, 4575). In situ хибридизационни изследвания показват, че VEGF иРНК се активира силно нагоре в голямо множество човешки тумори,
О включващи белодробни (Mattern et al. Br. J. Cancer 1996, 73, 931), на тироидната жлеза (Viglietto et al. Oncogene 1995, 11, 1569), на гърдата (Brown et al. Human Pathol. 1995, 26, 86), на стомашночревния тракт (Brown et al. Cancer Res. 1993, 53, 4727; Suzuki et al. Cancer Res. 1996,
56, 3004), на бъбрекаи пикочния мехур (Brown et al. Am. J. Pathol. 1993, 1431, 1255), на яйчника (Olson et al. Cancer Res. 1994, 54, 1255), и на шийката на матката (Guiim et al. J. Nat’l Cancer Inst. 1995, 87, 12137) карциноми, както и ангиосарком (Hashimoto et al. Lab. Invest. 1995, 73, 859) и различни вътречерепни тумори (Plate et al. Nature 1992, 359, 845; Phillips et al. Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman et al. J. Clin. Invest., ® 1993, 91, 153). Показано е, че неутрализирането на моноклонални антитела за KDR е ефикасно при блокиране на туморната ангиогенеза (Kim et al. Nature 1993, 362, 841; Rockwell et al. Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315).
Свръхекспресията на VEGF, при условия например на изключителна хипоксия, може да предизвика вътреочна ангиогенеза, водеща до хиперпролиферация на кръвоносни съдове, която евентуално води до слепота. Такава каскада от събития е наблюдаване при голям брой ретинопатии, включващи диабетна ретинопатия, ретинопатия при исхемия, запушване на ретинална вена при исхемия,
I преждевременна ретинопатия (Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638), възрастова макуларна дегенерация (AMD; виж, Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996,37, 855).
При ревматоидните артрити (RA), вътрешното нарастване на съдовия панус може да се медиира чрез продукция на ангиогенни фактори. В синовиалната течност на RA пациентите, нивата на имунореактивния VEGF са високи, докато в синовиалната течност на пациенти с други форми на артрит с дегенеративни ставни заболявания нивата на VEGF са ниски (Koch et al. J. Immunol. 1994, 152, 4149). Показано е, че инхибиторът на ангиогенезата AGM-170 предотвратява неоваскуларизацията на ставите в плъши колагенов артритен модел (Peacock et al. J. Exper. Med. 1992,175,1135).
Доказана е също повишена експресия на VEGF при псориазна кожа, както и при булозни състояния свързани с образуване на субепидермален мехур, като например пемфигоиден булос, многообразна еритема и херпетиформен дерматит (Brown et al. J. Invest. Dermatol. 1995,104, 744).
Тъй като инхибирането на KDR сигналната трансдукция води до инхибиране на VEGF-медиирана ангиогенеза и пермеабилизация, KDR инхибиторите ще са полезни при лечение на болести, характеризиращи се с анормална ангиогенеза и/или с хиперпроускливост, включващи погоре споменатите заболявания.
Примери за фталазини и други кондензирани пиридазини, които са подобни по структура с тези от настоящата заявка са разкрити в следните патенти или патентни заявки: WO 9835958 (Novartis), US 5,849,741, US 3,753,988, US 3,478,028 и JP 03106875. Други литературни източници за фталазини са El-Feky, S.A., Bayoumy, В.Е., и Abd El-Sami, Z.K., Egypt. J. Chem. (1991), Volume Date 1990, 33(2), 189197; Duhault, J., Gonnard, P., и Fenard, S., Bull. Soc. Chim. Biol., (1967), 49 (2), 177-190; и Holava, H.M. и Jr, Partyka, R.A., J. Med. Chem., (1969),
I
12, 555-556. Съединенията на настоящото изобретение са различни от тези, описани във всеки един от горните цитирани източници и само публикацията на Novarte описва такива съединения като инхибитори на ангиогенезата.
Както бе обяснено по-горе, съединения, които инхибират ангиогенезата, имат приложимост в лечението на различни медицински състояния и затова са привлекателни. Такива съединения са предметът на настоящата заявка.
Техническа същност на изобретението
В своя най-широк аспект настоящото изобретение се отнася до три набора от съединения или техни фармацевтично приемливи соли, или техни пролекарства, като обхватът на всеки набор се припокрива с този на останалите. Общата структурна формула за съединенията във всеки от трите набора от съединения е еднаква, но трябва да се отбележи, че дефинициите на няколкото групи, съдържащи се в общата структура, са различни до известна степен за всеки набор. Така, определените набори от химични съединения се различават един от друг, но се припокриват в обхватите си.
Първият набор съединения притежават общата структурна формула
«А (I) където
R'hR2 заедно образуват мост, който съдържа две Т групи и една Т група, като споменатият мост заедно с пръстена, към който е свързан, образува бицикъл със структурна формула
където всяко T независимо представлява Ν, СН или CG ; T3 представлява S, О, CR4G\ C(R4)2 или NR3.
В горните структурни формули G1 е заместител, независимо избран от групата, състояща се от -N(R )2; -NR COR ; халоген; алкил; циклоалкил; нисш алкенил; нисш циклоалкенил; халоген-заместен алкил; амино-заместен алкил; N-нисш алкиламино-заместен алкил;
Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-заместен алкил; N-нисш алканоиламинозаместен алкил; хидрокси-заместен алкил; циано-заместен алкил; карбокси-заместен алкил; нисш алкоксикарбонил-заместен алкил; фенил нисш алкоксикарбонил-заместен алкил; халоген-заместен алкиламино; амино-заместен алкиламино; N-нисш алкиламинозаместен алкиламино; Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-заместен алкиламино; N-нисш алканоиламино-заместен алкиламино; хидрокси-заместен алкиламино; циано-заместен алкиламино; карбокси-заместен алкиламино; нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино; фенил
6 6 нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино; -OR ; -SR ; -S(O)R ; S(O)2R6; халогениран нисш алкокси; халогениран нисш алкилтио; халогениран нисш алкилсулфонил; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2 ; -CH2OR3; -NO2 ; -CN; амидино; гуанидино; сулфо; -В(ОН)2 ; евентуално заместен арил; евентуално заместен хетероарил; евентуално заместен наситен хетероциклил; евентуално заместен наситен хетероциклилалкил; евентуално заместен частично ненаситен хетероциклил; евентуално заместен частично ненаситен хетероциклилалкил; -OCO2R3; евентуално заместен хетеро-арилалкил; евентуално заместен хетероарилокси; -8(О)р(евентуално заместен хетероарил); евентуално заместен хетероарилалкилокси; 8(О)р(евентуално заместен хетероарилалкил); -СНО; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6;h-NR3CON(R6)2.
о А
Групата R е Н или нисш алкил. R е независимо избран от групата, състояща се от Н; алкил; циклоалкил; евентуално заместен арил; евентуално заместен арил нисш алкил, нисш anioui-N(R )2 и нисш алкил-ОН.
В общата структурна формула (I), R4 е Н, халоген или нисш алкил. Долният индекс р е 0,1 или 2; a X е избран от групата, състояща се отО, S hNR3.
Свързващата група Y е избрана от групата, състояща се от нисш алкилен; -СН2-О- ; -CH2-S- ; -CH2-NH- ; -Ο- ; -S- ; -NH- ; -O-CH2- ; S(O)-; -S(O)2-; -SCH2-; -S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; -CH2S(O)2; -(CR42)irS(O)p-(5-*uieHeH xeTepoaprni)-(CR42)s-; и -(CR42)n-C(G2)(R4)(CR42)s- . В последните две свързващи групи Υ η и s независимо един от друг са 0 или цяло число от 1-2. Заместителят G2 е избран от групата състояща се от -CN, -CO2R3, -CON(R6)2 и -CH2N(R6)2.
Z е CR4 или Ν.
Относно пръстена, съдържащ А, В, D, Е и L, броят на възможните заместители G3 при пръстена е показан чрез долния индекс q, който е 0,1 или 2.
Заместителите G3 са едновалентни или двувалентни групи, избрани от групата, състояща се от: нисш алкил; -NR3COR6; карбоксизаместен алкил; нисш алкоксикарбонил-заместен алкил; -OR ; -SR ; S(O)R6; -S(O)2R6; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CH2OR3; -CON(R6)2 ; S(O)2N(R6)2 ; -NO2; -CN; евентуално заместен арил; евентуално заместен хетероарил; евентуално заместен наситен хетероциклил; евентуално заместен частично ненаситен хетероциклил; евентуално заместен хетеро-арилалкил; евентуално заместен хетероарилокси; 8(О)р(евентуално заместен хетероарил); евентуално заместен ' 8 хетероарилалкилокси; -8(О)р(евентуално заместен хетероарилалкил); OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; и двувалентен мост с формула Т2=Т2_Т3 . В този двувалентен мост всеки Т2 независимо представлява N, СН или CG3; а Т3 представлява S, 0, CR4G3, C(R4)2, или NR3. G3 представлява всяка от по-горе споменатите групи G3, които са едновалентни; и крайният Т от моста е свързан с L, а Т е свързан с D, като по този начин се образува 5-членен кондензиран пръстен.
В пръстена, показан в лявата страна на общата структурна формула (I), А и D независимо един от друг представляват N или СН; В и Е независимо един от друг представляват N или СН; и L С представлява N или СН; при условие, че а) общият брой N-атоми в пръстена, съдържащ А, В, D, Е и L, е 0, 1, 2 или 3; Ь) когато L -3 представлява СН и всяко G е едновалентен заместител, поне единият от А и D е N-атом; и с) когато L представлява СН и един G е двувалентен мост с формула Т2=Т2-Т3, тогава А, В, D и Е са също СН.
J е пръстен, избран от групата, състояща се от арил; пиридил; и циклоалкил. Долният индекс q’ представлява броя на заместителите G4 при пръстена J и е 0,1, 2, 3,4 или 5.
Възможните заместители G4 при пръстена J са едновалентни или двувалентни групи, избрани от групата, състояща се от -N(R6)2 ; NR3COR6; халоген; алкил; циклоалкил; нисш алкенил; нисш циклоалкенил; халоген-заместен алкил; амино-заместен алкил; N-нисш алкиламино-заместен алкил; Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-заместен алкил; N-нисш алканоиламино-заместен алкил; хидрокси-заместен алкил; циано-заместен алкил; карбокси-заместен алкил; нисш алкоксикарбонил-заместен алкил; фенил нисш алкоксикарбонил-заместен алкил; халоген-заместен алкиламино; амино-заместен алкиламино; Nнисш алкиламино-заместен алкиламино; Ν,Ν-ди-нисш алкиламинозаместен алкиламино; N-нисш алканоиламино-заместен алкиламино;
i φ
I
хидрокси-заместен алкиламино; циано-заместен алкиламино; карбокси-заместен алкиламино; нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино; фенил-нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино; OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; халогениран нисш алкокси; халогениран нисш алкилтио; халогениран нисш алкилсулфонил; -OCOR6; -COR6; CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; амидино; гуанидино; сулфо; В(ОН)2 ; евентуално заместен арил; евентуално заместен хетероарил; евентуално заместен наситен хетероциклил; евентуално заместен частично ненаситен хетероциклил; -OCO2R3; евентуално заместен хетероарил-алкил; евентуално заместен хетероарилокси;
8(О)р(евентуално заместен хетероарил); евентуално заместен хетероарилалкилокси; -8(О)р(евентуално заместен хетероарилалкил); СНО; -OCON(R6)2 ; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; и кондензирани пръстенобразуващи двувалентни мостове, свързани към и съединяващи съседни позиции на пръстена J, като споменатите мостове имат структурните формули:
а)
където всеки Т2 независимо представлява N, СН или CG4; Т3 представлява S, О, CR4G4, C(R4)2, или NR3; G4' представлява коя да е от по-горе дефинираните групи G4, които са едновалентни; и свързването с пръстен J се постига чрез крайните атоми Т и Т ;
Ъ)
т2
4’ където всеки Т независимо представлява N, СН, или CG ;
G4 представлява коя да е от по-горе дефинираните групи
G4 които са едновалентни; при условието, че максимум два
А мостови атоми Т могат да бъдат N; и свързването с пръстен J се постига чрез крайните атоми Т ; и
с)
г® . т6 т5—т? чт6 I
6 / ИЛИ J-6
т^1 Т5^Т6 /Т° т5—Т6
където всеки Т4, Т5, и Т6 независимо представлява О, S, CR4G4, C(R4)2, или NR3; G4' представлява коя да е от погоре дефинираните групи G4 които са едновалентни; и свързването с пръстен J се постига чрез крайните атоми Т4 или Т5; при условията, че:
i) когато един Т4 е О, S, или NR3, другият Т4 е CR4G4 или C(R4)2;
ii) мост, който включва Т5 и Т6 атоми, може да съдържа максимум два хетероатома О, S, или N; и iii) в мост, който включва Т5 и Т6 атоми, когато една Т5 група и една Т6 група са О атоми, или две Т6 групи са О атоми, споменатите О атоми са разделени с най-малко един въглероден атом.
Когато G4 е алкилова група, намираща се при пръстена J в
Л. О съседство с връзката -(CR 2)р- , и X е NR, където R е алкилов
А *5 заместител, тогава G и алкиловият заместител R при X могат да се обединят и да образуват мост с формула -(СН2)р'-, където р' е 2, 3, или 4, при условието, че сумата от р и р' е 2, 3, или 4, което резултира в образуването на азотсъдържащ пръстен с 5, 6, или 7 члена.
Допълнителни условия са: 1) когато в G1, G2, G3, и G4 две групи R3 или R6 представляват по отделно алкил и и се намират при един и същи N-атом, те могат да бъдат свързани чрез връзка, Оатом, S-атом или NR3, като образуват N-съдържащ хетероцикъл с 5 - 7 пръстенни атоми; и 2) когато един арилов, хетероарилов или хетероциклилов пръстен е евентуално заместен, този пръстен може да има до 5 заместители, които са независимо избрани от групата, състояща се от амино, с моно-нисшалкил заместен амино, с динисшалкил заместен амино, нисш алканоиламино, халогено, нисш © алкил, халогениран нисш алкил, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкилтио, халогениран нисш алкокси, халогениран нисш алкилтио, нисш алканоилокси, -CO2R3, -СНО, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, нитро, амидино, гуанидино, меркапто, сулфо и циано; и 3) когато алкилова група е свързана към О, S или Ν, и има хидроксилов заместител, то споменатият хидроксилов заместител е разделен с най-малко два въглеродни атома от О, S, или Ν, към които е свързана алкиловата група.
Вторият набор съединения имат общата структурна формула
където
R1 и R2:
i) независимо един от друг представляват Н или нисш алкил; и) заедно образуват мост с формула
където връзката се осъществява чрез крайните въглеродни
атоми;
iii) заедно образуват мост с формула
G1 ) m където връзката се осъществява чрез крайните въглеродни атоми;
iv) заедно образуват мост с формула т1=т1 където един или два пръстенни члена Т1 са N, а другите - СН или CG1, и връзката се осъществява чрез крайните атоми; или ν) заедно образуват мост, съдържащ две Т групи и една Т група, като споменатият мост заедно с пръстена, към който е свързан, образува един бицикъл със структурна формула
където всеки Т независимо представлява Ν, СН, или CG ;
Т3 представлява S, О, CR4G\ C(R4)2, или NR3.
В горните мостови структури долният индекс m е 0 или цяло число 1-4; което означава, че получените кондензирани пръстени могат да имат евентуално до четири заместители G1.
G1 е заместител, независимо избран от групата, състояща се от NCR6)!; -NR3COR6 ; халоген; алкил; циклоалкил; нисш алкенил; нисш циклоалкенил; халоген-заместен алкил; амино-заместен алкил; N-нисш алкиламино-заместен алкил; Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-заместен алкил; N-нисш алканоиламино-заместен алкил; хидрокси-заместен алкил; циано-заместен алкил; карбокси-заместен алкил; нисш алкоксикарбонил-заместен алкил; фенил нисш алкоксикарбонил-заместен алкил; халоген-заместен алкиламино; амино-заместен алкиламино; Nнисш алкиламино-заместен алкиламино; Ν,Ν-ди-нисш алкиламинозаместен алкиламино; N-нисш алканоиламино-заместен алкиламино; хидрокси-заместен алкиламино; циано-заместен алкиламино; карбокси-заместен алкиламино; нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино; фенил-нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино; OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; халогениран нисш алкокси; халогениран нисш алкилтио; халогениран нисш алкилсулфонил; -OCOR6; -COR6; CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; амидино; гуанидино; сулфо; В(ОН)2 ; евентуално заместен арил; евентуално заместен хетероарил; евентуално заместен наситен хетероциклил; евентуално заместен наситен хетеро-циклилалкил; евентуално заместен частично ненаситен
хетероциклил; евентуално заместен частично ненаситен хетероциклилалкил; -OCO2R3; евентуално заместен хетероарилалкил; евентуално заместен хетеро-арилокси; -8(О)р(евентуално заместен хетероарил); евентуално заместен хетероарилалкилокси; 8(О)р(евентуално заместен хетероарилалкил); -СНО; -OCON(R6)2 ; NR3CO2R6; и -NR3CON(R6)2.
Групата R3 е Н или нисш алкил. R6 е независимо избран от групата, състояща се от Н; алкил; циклоалкил; евентуално заместен арил; евентуално заместен арил нисш алкил; нисш anioui-N(R )2 и нисш алкил-ОН.
В общата структурна формула (I), R4 е Н, халоген или нисш алкил; долният индекс р е 0,1, или 2; a X е избран от групата, състояща се от О, S, и NR3.
Свързващата група Y е избрана от групата, състояща се от нисш алкилен; -СН2-О- ; -CH2-S- ; -CH2-NH- ; -Ο- ; -S- ; -NH- ; -O-CH2- ; S(O)-; -S(O)2-; -SCH2-; -S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; -CH2S(O)2; -(CR42)n-S(O)p-(5^eHeH xeTepoapiui)-(CR42)s-; и -(CR42)n-C(G2)(R4)(CR42)s- . В последните две свързващи групи Y, долните индекси η и s са независимо един от друг 0 или цяло число 1-2. G2 е избран от групата, състояща се от -CN, -CO2R3, -CON(R6)2, и -CH2N(R6)2.
Z представлява N или CR4.
Относно пръстена, съдържащ А, В, D, Е, и L, броят на възможните заместители G3 при пръстена е обозначен чрез долния индекс q, който е 1 или 2.
Заместителите G3 са едновалентни или двувалентни групи, избрани от групата, състояща се от нисш алкил; -NR3COR6; карбоксизаместен алкил; нисш алкоксикарбонил-заместен алкил; -OR6; -SR6; S(O)R6; -S(O)2R6; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CH2OR3; -CON(R6)2 ; S(O)2N(R6)2 ; -NO2; -CN; евентуално заместен арил; евентуално заместен хетероарил; евентуално заместен наситен хетероциклил; евентуално заместен частично ненаситен хетероциклил; евентуално заместен хетероарилалкил; евентуално заместен хетероарилокси; 8(О)р(евентуално заместен хетероарил); евентуално заместен хетероарилалкилокси; -8(О)р(евентуално заместен хетероарилалкил); OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; и двувалентен мост с формула Т2=Т2-Т3. В този двувалентен мост, всеки Т2 независимо представлява N, СН или CG3 ; а Т3 представлява S, О, CR4G3 , C(R4)2, или NR3 . G3 представлява коя да е от по-горе дефинираните групи G3, които са едновалентни; и крайният Т е свързан с L, а Т е свързан с D, като по този начин се образува 5-членен кондензиран пръстен.
В пръстена, показан в лявата страна на общата структурна формула (I), А и D независимо един от друг представляват СН; В и Е независимо един от друг представляват СН; и L е СН; при условието,
I че полученият фенилов пръстен има като G -заместител споменатия двувалентен мост с формула Т2=Т2-Т3.
J е пръстен, избран от групата, състояща се от арил; пиридил; и циклоалкил. Долният индекс q’ означава броя заместители G4 при пръстена J и е 0,1, 2, 3,4 или 5.
G4 е а едновалентна или двувалентна група, избрана от групата, състояща се от -N(R6)2; -NR3COR6; халоген; алкил; циклоалкил; нисш алкенил; нисш циклоалкенил; халоген-заместен алкил; амино-заместен алкил; N-нисш алкиламино-заместен алкил; Ν,Ν-ди-нисш алкиламинозаместен алкил; N-нисш алканоиламино-заместен алкил; хидроксизаместен алкил; циано-заместен алкил; карбокси-заместен алкил; нисш алкоксикарбонил-заместен алкил; фенил нисш алкоксикарбонилзаместен алкил; халоген-заместен алкиламино; амино-заместен алкиламино; N-нисш алкиламино-заместен алкиламино; Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-заместен алкиламино; N-нисш алканоиламино-заместен алкиламино; хидрокси-заместен алкиламино; циано-заместен алкиламино; карбокси-заместен алкиламино; нисш алкоксикарбонилзаместен алкиламино; фенил-нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; халогениран нисш алкокси; халогениран нисш алкилтио; халогениран нисш алкилсулфонил; OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2 ; -CH2OR3; -NO2 ; -CN; амидино; гуанидино; сулфо; -В(ОН)2 ; евентуално заместен арил; евентуално заместен хетероарил; евентуално заместен наситен хетероциклил; евентуално заместен частично ненаситен хетероциклил; -OCO2R; евентуално заместен хетероарилалкил; евентуално заместен хетероарилокси; -8(О)р(евентуално заместен хетероарил); евентуално заместен хетероарилалкилокси; -8(О)р(евентуално заместен хетероарилалкил); -СНО; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; и кондензирани пръстенообразувагци двувалентни мостове, свързани към и свързващи съседни позиции на пръстена J, като споменатите мостове имат структурните формули:
а)
където всеки Т независимо представлява N, СН, или CG ; Т3 представлява S, О, CR4G4, C(R4)2, или NR3; G4 представлява коя да е от по-горе дефинираните групи G4
Ь) които са едновалентни; и свързването с пръстен J се постига чрез крайните атоми Т и Т ;
където всеки Т2 независимо представлява N, СН, или CG4;
G4' представлява коя да е от по-горе дефинираните групи G4 които са едновалентни; при условието, че максимум два мостови атоми Т2 могат да бъдат N ; и свързването с пръстен J се постига чрез крайните атоми Т2; и
с)
т4 т\6 Т5-^Т6 г6 т5—τθ т
> т6 J е ’ т6 . ОГ 1
т5/ τ^Ί г6 > Ts-T6 т=_/
където всеки Т4, Т5, и Т6 независимо представлява О, S, CR4G4, C(R4)2, или NR3; G4 представлява коя да е от погоре споменатите групи G4, които са едновалентни; и свързването с пръстен J се постига чрез крайните атоми Т4 или Т5; при условията, че:
i) когато един Т4 е О, S, или NR3, другият Т4 е CR4G4 или C(R4)2;
ii) мост, съдържащ Т5 и Т6 атоми, може да съдържа максимум два хетероатома О, S, или Ν; и iii) в мост, съдържащ Т5 и Т6 атоми, когато една Т5 група и една Т6 група са О-атоми, или две Т6 групи са О-атоми, споменатите О-атоми са разделени с най-малко един въглероден атом.
Когато G4 е алкилова група, намираща се при J в съседство с връзката -(CR42)p- , и X е NR3, където R3 е алкилов заместител, тогава G4 и алкиловият заместител R3 при X могат да се съединят, © като образуват мост с формула -(СН2)Р' - където р' е 2, 3 или 4, при условието, че сумата от р и р' е 2, 3 или 4, което резултира в образуването на азотсъдържащ пръстен с 5, 6 или 7 члена.
Допълнителни условия са: 1) когато в G1, G2, G3, и G4 две групи R3 или R6 са поотделно алкил и се намират при един и същи N-атом, те могат да бъдат свързани чрез връзка, О-атом, S-атом или NR , като образуват N-съдържащ хетероцикъл с 5 - 7 пръстенни атоми; и 2) когато арилов, хетероарилов или хетероциклилов пръстен е евентуално заместен, този пръстен може да има до 5 заместители, които са независимо избрани от групата, състояща се от амино, моно-нисшалкил-заместен амино, ди-нисшалкил-заместен амино, нисш алканоиламино, халогено, нисш алкил, халогениран нисш алкил, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкилтио, халогениран нисш β алкокси, халогениран нисш алкилтио, нисш алканоилокси, -CO2R , СНО, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCONtR6^ -NR3CON(R6)2, нитро, амидино, гуанидино, меркапто, сулфо, и циано; и 3) когато някоя алкилова група е свързана към 0, S или N и има хидроксилов заместител, тогава споменатият хидроксилов заместител е отделен чрез най-малко два въглеродни атома от О, S или N, към които е свързана алкиловата група.
Третият набор съединения имат общата структурна формула
Ο)
където
R^R2:
i) независимо представляват Н или нисш алкил; п) заедно образуват мост с формула
където връзката се осъществява чрез крайните въглеродни
атоми;
iii) заедно образуват мост с формула
G1 ) m където връзката се осъществява чрез крайните въглеродни атоми;
iv) заедно образуват мост с формула
където един или два пръстенни члена Т1 са N, а другите са СН или CG1, и връзката се осъществява чрез крайните атоми; или
3
ν) заедно образуват мост, съдържащ две Т групи и една Т група, като споменатият мост заедно с пръстена, към който е свързан, образува бицикъл със структурна формула
или
където
1 всеки Т независимо представлява Ν, СН, или CG ; Т3 представлява S, 0, CR4GX, C(R4)2, или NR3.
В горните мостови структури долният индекс m е 0 или цяло число 1 - 4; което означава, че получените кондензирани пръстени могат да имат евентуално до четири заместители G1.
G1 е заместител, независимо избран от групата, състояща се от N(R6)2; -NR3COR6; халоген; алкил; циклоалкил; нисш алкенил; нисш циклоалкенил; халоген-заместен алкил; амино-заместен алкил; N-нисш алкиламино-заместен алкил; Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-заместен алкил; N-нисш алканоиламино-заместен алкил; хидрокси-заместен алкил; циано-заместен алкил; карбокси-заместен алкил; нисш алкоксикарбонил-заместен алкил; фенил нисш алкоксикарбонил-заместен алкил; халоген-заместен алкиламино; амино-заместен алкиламино; Nнисш алкиламино-заместен алкиламино; Ν,Ν-ди-нисш алкиламинозаместен алкиламино; N-нисш алканоиламино-заместен алкиламино; хидрокси-заместен алкиламино; циано-заместен алкиламино; карбокси-заместен алкиламино; нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино; фенил-нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино; OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; халогениран нисш алкокси; халогениран нисш алкилтио; халогениран нисш алкилсулфонил; -OCOR6; -COR6; CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN; амидино; гуанидино; сулфо; В(0Н)2 ; евентуално заместен арил; евентуално заместен хетероарил;
евентуално заместен наситен хетероциклил; евентуално заместен наситен хетеро-циклилалкил; евентуално заместен частично ненаситен хетероциклил; евентуално заместен частично ненаситен хетероциклилалкил; -OCO2R3; евентуално заместен хетероарилалкил; евентуално заместен хетеро-арилокси; -8(О)р(евентуално заместен хетероарил); евентуално заместен хетероарилалкилокси; 8(О)р(евентуално заместен хетероарилалкил); -СНО; -OCON(R6)2 ; NR3CO2R6; и -NR3CON(R6)2.
Групата R е Н или нисш алкил. R е независимо избран от групата, състояща се от Н; алкил; циклоалкил; евентуално заместен арил; евентуално заместен арил нисш алкил; нисш aHKiui-N(R )2 , и нисш алкил-ОН.
В общата структурна формула (I), R4 е Н, халоген или нисш алкил; долният индекс р е 0, 1 или 2; a X е избран от групата, състояща се от 0, S, и NR3.
Свързващата група Y е избрана от групата, състояща се от нисш алкилен; -СН2-О- ; -CH2-S- ; -CH2-NH- ; -Ο- ; -S- ; -NH- ; -O-CH2- ; S(O)-; -S(O)2-; -SCH2-; -S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; -CH2S(O)2; -(CR42)n-S(O)p-(5-4HeHeH xeTepoapHn)-(CR42)s-; и -(CR42)n-C(G2)(R4)(CR42)s- . В последните две свързащи групи Y долните индекси η и s са независимо един от друг 0 или цяло число 1-2. Ge избран от групата, състояща се от -CN, -CO2R3, -CON(R6)2, и -CH2N(R6)2.
Z представлява CR4.
Относно пръстена, съдържащ А, В, D, Е, и L, броят на възможните заместители G3 при пръстена е обозначен чрез долния индекс q, който е 1 или 2.
Заместителите G3 са едновалентни или двувалентни групи, о £ избрани от групата, състояща се от -NR COR; карбокси-заместен (
алкил; нисш алкоксикарбонил-заместен алкил; -OR6; -SR6; -S(O)R6; S(O)2R6; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CH2OR3; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; NO2; -CN; евентуално заместен арил; евентуално заместен хетероарил; евентуално заместен наситен хетероциклил; евентуално заместен частично ненаситен хетероциклил; евентуално заместен хетероарилалкил; евентуално заместен хетероарилокси; -8(О)р(евентуално заместен хетероарил); евентуално заместен хетероарилалкилокси; 8(О)р(евентуално заместен хетероарилалкил); -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2 ; и двувалентен мост с формула Т2=Т2-Т3. В този двувалентен мост всеки Т2 независимо представлява N, СН или CG3; а © Т представлява S, 0, CR G , C(R )2 или NR . G представлява коя да е от по-горе дефинираните групи G , които са едновалентни; и крайният Т2 е свързан с L, а Т3 е свързан с D, като по този начин се образува 5членен кондензиран пръстен.
В пръстена, показан в лявата страна на общата структурна формула (I), А и D независимо един от друг представляват N или СН; В и Е независимо един от друг представляват N или СН; a L представлява N или СН; при условията, че а) общият брой N-атоми в пръстена, съдържащ А, В, D, Е и L е 0, 1,2, или 3; и Ь) когато L представлява СН и всеки G3 е едновалентен заместител, най-малко един от А и D е NС з атом; и с) когато L представлява СН и G е двувалентен мост с формула Т2=Т2-Т3, тогава А, В, D и Е са също СН.
J е пръстен, избран от групата, състояща се от арил; пиридил; и циклоалкил. Долният индекс q’ означава броя заместители G4 при пръстена J и е 0,1, 2, 3,4 или 5.
G4 е едновалентна или двувалентна група, избрана от групата, състояща се от -N(R6)2; -NR3COR6; халоген; алкил; циклоалкил; нисш алкенил; нисш циклоалкенил; халоген-заместен алкил; амино-заместен алкил; N-нисш алкиламино-заместен алкил; Ν,Ν-ди-нисш алкиламинозаместен алкил; N-нисш алканоиламино-заместен алкил; хидрокси22 заместен алкил; циано-заместен алкил; карбокси-заместен алкил; нисш алкоксикарбонил-заместен алкил; фенил нисш алкоксикарбонилзаместен алкил; халоген-заместен алкиламино; амино-заместен алкиламино; N-нисш алкиламино-заместен алкиламино; Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-заместен алкиламино; N-нисш алканоиламино-заместен алкиламино; хидрокси-заместен алкиламино; циано-заместен алкиламино; карбокси-заместен алкиламино; нисш алкоксикарбонилзаместен алкиламино; фенил-нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; халогениран нисш алкокси; халогениран нисш алкилтио; халогениран нисш алкилсулфонил; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; CN; амидино; гуанидино; сулфо; -В(ОН)2 ; евентуално заместен арил; евентуално заместен хетероарил; евентуално заместен наситен хетероциклил; евентуално заместен частично ненаситен хетероциклил; -OCO2R ; евентуално заместен хетероарил-алкил; евентуално заместен хетероарилокси; -8(О)р(евентуално заместен хетероарил); евентуално заместен хетероарилалкилокси; -8(О)р(евентуално заместен хетероарилалкил); -СНО; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; и кондензирани пръстенообразуващи двувалентни мостове, свързани към и свързващи съседни позиции на пръстена J, като споменатите мостове имат структурните формули:
а)
където всеки Т2 независимо представлява N, СН или CG4; Т3 представлява S, О, CR4G4, C(R4)2 или NR3; G4* представлява коя да е от по-горе дефинираните групи G4, които са едновалентни; и свързването с пръстен J се постига чрез крайните атоми Т2 и Т3;
b) т2
Т2^1
А’ където всеки Т независимо представлява N, СН, или CG ;
G4 представлява коя да е от по-горе дефинираните групи G4, които са едновалентни; при условието, че максимум два мостови атоми Т2 могат да бъдат N; и свързването с пръстена J се постига чрез крайните атоми Т2; и
c)
където всеки Т4, Т5 и Тб независимо представлява О, S, CR4G4, C(R4)2 или NR3; G4 представлява коя да е от по-горе дефинираните групи G4, които са едновалентни; и свързването с пръстена J се постига чрез крайните атоми Т4 или Т5; при условията, че:
i) когато един Т4 е 0, S или NR3, другият Т4 е CR4G4 или C(R4)2;
ii) мост, съдържащ Т5 и Т6 атоми, може да съдържа максимум два хетероатома О, S или N; и iii) в мост, съдържащ Т5 и Т6 атоми, когато една Т5 група и една Т6 група са 0-атоми, или две Т6 групи са О-атоми, споменатите 0-атоми са разделени с най-малко един въглероден атом;
Когато G4 е алкилова група, намираща се при J в съседство с връзката -(CR4 2)p- и X е NR3, където R3 е алкилов заместител, тогава G4 и алкиловият заместител R3 при X могат да се съединят, като образуват мост с формула -(СН2)Р- - където р' е 2, 3 или 4, при условието, че сумата от р и р' е 2, 3 или 4, което резултира в образуването на азотсъдържащ пръстен с 5, 6 или 7 члена.
Допълнителни условия са: 1) когато в G1, G2, G3, и G4 две групи R3 или R6 са поотделно алкил и се намират при един и същи N-атом, те могат да бъдат свързани чрез връзка, О-атом, S-атом или NR3, като образуват N-съдържащ хетероцикъл с 5 - 7 пръстенни атоми; и 2) когато арилов, хетероарилов или хетероциклилов пръстен е евентуално заместен, този пръстен може да има до 5 заместители, © които са независимо избрани от групата, състояща се от амино, моно-нисшалкил-заместен амино, ди-нисшалкил-заместен амино, нисш алканоиламино, халогено, нисш алкил, халогениран нисш алкил, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкилтио, халогениран нисш β
алкокси, халогениран нисш алкилтио, нисш алканоилокси, -CO2R , СНО, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCONCR^, -NR3CON(R6)2, нитро, амидино, гуанидино, меркапто, сулфо, и циано; и 3) когато някоя алкилова група е свързана към 0, S или N, и има хидроксилов заместител, тогава споменатият хидроксилов заместител е отделен чрез най-малко два въглеродни атома от О, S или N към които и ©
свързана алкиловата група.
Фармацевтично приемливи соли на тези съединения, както и обичайно използваните пролекарства на тези съединения като, например, О-ацилови производни на съединенията съгласно изобретението, които съдържат хидроксилни групи, влизат също в обхвата на изобретението.
Изобретението се отнася също така и до фармацевтични състави, включващи едно или повече от съединенията на изобретението или техни соли, или пролекарства във фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася също така и до метод за приложение на тези вещества за лечение на бозайник със състояние, характеризиращо се с анормална ангиогенеза или процеси, свързани с хиперпропускливост, включващ даване на бозайника на количество от съединение на изобретението или от негова сол, или от негово
пролекарство, което количество е ефективно за състоянието. лечение на
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ:
Дефиниции:
Представката “нисш” означава радикал с до и включващ
максимум 7 атоми, по-специално с до и включващ максимум 5
въглеродни атоми, като въпросните радикали са линейни или
разклонени с едно или повече разклонения.
“Алкил” означава въглеводороден радикал с до максимум 12 въглеродни атоми, който може да бъде линеен или разклонен с едно или повече разклонения. Алкил е по-специално нисш алкил.
Когато е използвано множествено число за съединения, соли и подобни, това означава и единично съединение сол или подобно.
Всеки асиметричен въглероден атом може да бъде в (R)-, (S)- или (Я,8)-конфигурация, предимно в (R)- или (8)-конфигурация. Заместителите при двойна връзка или пръстен могат да бъдат в цис- (= Z-) или транс- (= Е-) форма. Така съединенията могат да присъстват като смес на изомери или като чисти изомери, предимно като енантиомерно чисти диастереоизомери и да имат чисти цис- или трансдвойни връзки.
Нисшият алкиден Y може да бъде разклонен или линеен, но е предимно линеен, по-специално метилен (-СН2), етилен (-СН2-СН2), триметилен (-СН2-СН2-СН2) или тетраметилен (-СН2СН2СН2СН2). Когато Y е нисш алкилен, то той е преди всичко метален.
“Арил” означава ароматен радикал с 6 до 14 въглеродни атоми, като фенил, нафтил, флуоренил или фенантренил.
“Халоген” означава флуор, хлор, бром или йод, но по-специално флуор, хлор или бром.
“Пиридил” означава 1-, 2-, или 3-пиридил, но по-специално 2или 3-пиридил.
“Циклоалкил” е наситен карбоцикъл, който съдържа между 3 и 12 въглеродни атоми, но предимно 3 до 8 въглеродни атоми.
“Циклоалкенил” означава нереакционен и неароматен ненаситен карбоцикъл, който съдържа между 3 и 12 въглеродни атоми, но предимно 3 до 8 въглеродни атоми и до три двойни връзки. На специалиста в областта е добре известно, че циклоалкенилови групи, които се различават от ароматните чрез липса само на една двойна връзка, като например циклохексадиен, не са достатъчно нереактивни, за да бъдат разумни лекарствени вещества, и затова тяхното използване като заместители не влиза в обхвата на това изобретение.
Циклоалкилови и циклоалкенилови групи могат да съдържат точки на разклонение, така че те са заместени с алкилови или алкенилови групи. Примери за такива разклонени циклични групи са 3,4-диметилциклопентил, 4-алилциклохексил или З-етилциклопент-Зенил.
Соли са по-специално фармацевтично приемливите соли на съединенията с формула I, като например киселиноприсъединителни соли, предимно с органични и неорганични киселини, от съединения с формула I с базичен азотен атом. Подходящи неорганични киселини са, например, халогенни киселини като хлороводородна киселина, сярна киселина или фосфорна киселина. Подходящи органични киселини са, например, карбоксилни, фосфонови, сулфонови или
сулфаминови киселини, например оцетна киселина, пропионова киселина, октанова, деканова киселина, додеканова киселина, гликолова киселина, млечна киселина, хидроксимаслена киселина, глюконова киселина, глюкозомонокарбоксилна киселина, фумарова киселина, янтърна киселина, адипинова киселина, пимелинова киселина, коркова киселина, азелаинова киселина, ябълчена киселина, винена киселина, лимонена киселина, глюкарова киселина, галактарова киселина, амино-киселини, като глутамова киселина, аспартова киселина, N-метилглицин, ацетиламинооцетна киселина, Nацетиласпарагин или N-ацетилцистеин, пирогроздена киселина, ацетоцетна киселина, фосфосерин, 2- или 3-глицерофосфорна киселина.
В дефиницията на Y бирадикалът “-(5-членен хетероарил)-” означава 5-членен ароматен хетероцикъл, който съдържа 1-3 хетероатома, избрани от О, S, и N, като броят на N-атомите е 0-3, а броят на О- и S-атомите поотделно е 0-1, и е свързан към сярата откъм въглерод, а към -(CR42)S- чрез С- или N-атом. Примерите за такива бирадикали включват
S'
В дефинициите на G , G , G и G е казано, че когато две групи R или R6 се намират при един N, те могат да се комбинират в хетероцикъл с 5-7 атоми. Примери за такива хетероцикли, включващи N, към който са свързани, са:
—Ν Ο μ:
сн3
“Хетероциклил” или “хетероцикъл” означава пет- до седем членен хетероциклична система с 1-3 хетероатома, избрани от групата азот, кислород и сяра, която може да бъде ненаситена или изцяло или
частично наситена и незаместена или заместена, по-специално с нисш алкил като метил, етил, 1-пропил, 2-пропил или трет-бутил.
Когато арилов, хетероарилов или хетероциклилов пръстен е казано, че е евентуално заместен, този пръстен може да има до 5 заместители, които независимо един от друг са избрани от групата,
състояща се от амино, моно- или ди-нисшалкил-заместен амино, нисш алканоиламино, халогено, нисш алкил, халогениран нисш алкил като трифлуорометил, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкилтио, халогениран нисш алкокси като трифлуорометокси, халогениран нисш алкилтио като трифлуорометилтио, нисш алканоилокси, -CO2R , -СНО, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -ОСО N(R6)2, -NR3CON(R6)2, нитро, амидино, гуанидино, меркапто, сулфо и циано.
В пръстена, свързан с Y, пръстенните членове А, В, D, Е и L могат да са N или СН, като се подразбира, че евентуалните заместители G3 са задължително свързани към въглероден атом, а не към азотен атом и че когато при даден въглероден атом има заместител G3, тази G -група е на мястото на Н-атом, който въглеродният атом би имал в отсъствие на G3-rpynara.
Примери за пръстена J заедно с две съседни G4-rpynn, които взети заедно образуват втори кондензиран пръстен, са:
“Хетероарил” означава моноциклична или кондензирана бициклична ароматна система с 5 до 10 атоми общо, от които 1-4 са хетероатоми, избрани от групата, състояща се от азот, кислород и сяра, и останалите са въглеродни атоми. Хетероарил е предимно моноциклична система с общо 5 или 6 атоми, от които 1-3 са хетероатоми.
“Алкенил” означава ненаситен радикал с максимум до 12 въглеродни атоми и може да бъде линеен или разклонен с едно или няколко разклонения и да съдържа до 3 двойни връзки. Алкенил е предимно нисш алкенил с до 2 двойни връзки.
“Алканоил” означава алкилкарбонил и е предимно нисш алкилкарбонил.
Халогениран нисш алкил, халогениран нисш алкокси и халогениран нисш алкилтио са заместители, в които алкиловите части за заместени частично или изцяло с халогени, предимно с хлор и/или флуор и особено с флуор. Примери за такива заместители са
I трифлуорометил, трифлуорометокси, трифлуорометилтио, 1,1,2,2тетрафлуороетокси, дихлорометил, флуорометил и дифлуорометил.
Когато един заместител е даден като поредица от фрагменти като “фенил-нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино,” се разбира, че точката на свързване е към последната група на тази поредица (в този случай амино) и че останалите фрагменти на тази поредица са свързани един с друг в последователността, в която са изброени в поредицата. Така един пример за “фенил-нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино” е:
Когато един заместител е даден като поредица от фрагменти с връзка в началото (обикновено означено като тире) като Б(О)р(евентуално заместен хетероарилалкил)”, се разбира, че точката на свързване е към първия атом на тази поредица (в този случай S или сяра) и че другите фрагменти на тази поредица са свързани един с друг в последователността, в която са изброени в поредицата. Така един пример за “-8(О)р(евентуално заместен хетероарилалкил)” е:
евентуален заместител
точка на свързване със сяра хетероарил алкил
Трябва да се разбира, че най-лявата група на всеки от вариантите на свързващото звено Y е свързана към пръстена, съдържащ А, В, D, Е и L и че най-дясната група на свързващото звено е свързана към пиридазиновия фрагмент на общата формула. Така примери за
IМк използването на свързващото звено “-СН2-О-“ или на свързващото звено “-О-СН2-“ са представени в следващите съединения на изобретението:
В общата структурна формула (I) предпочитаните и найпредпочитаните групи са, както следва:
R1 и R2 предимно:
i) заедно образуват мост със структурна формула
G1 ) m където връзката се осъществява чрез крайните въглеродни атоми; или ii) заедно образуват мост със структурна формула
С ту
Т’=Г където един от пръстенните членове Т1 е N, а другите са СН, и връзката се осъществява чрез крайните атоми; или iii) заедно образуват мост, който съдържа две Т2 групи и една Т3 група, като споменатият мост, взет заедно с пръстена, към който е свързан, образува бицикъл със структурна формула
където /> 1 всеки Т независимо представлява N, СН или CG ; Т3 представлява S, 0, 0¾ или NR3; и при условие, че когато Т е О или S, най-малко един Т е CHwniCG1.
Най-предпочитано всяка група G1 се намира при некраен атом от моста. Най-предпочитано е в моста в iii) крайният Т2 да е N или СН, некрайният Т2 да е СН или CG1, и Т3 да е S или О.
Долният индекс m е предимно 0 или цяло число 1 - 2, и заместителите G1 са предимно избрани от групата, състояща се от -N(R6)2; -NR3COR6 ; халоген; нисш алкил; хидрокси-заместен алкил; аминозаместен алкиламино; N-нисш алкиламино-заместен алкиламино; Ν,Νди-нисш алкиламино-заместен алкиламино; хидрокси-заместен алкиламино; карбокси-заместен алкиламино; нисш алкоксикарбонилзаместен алкиламино; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; халогениран нисш алкокси; халогениран нисш алкилтио; халогениран нисш алкилсулфонил; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2 ; -N02 ; -CN; евентуално заместен хетероарилалкил; евентуално заместен хетероарилокси; евентуално заместен хетероарилалкилокси; и 8(О)р(евентуално заместен хетеро-арилалкил). Най-предпочитано m е 0 и G1 е а заместител независимо избран от групата, състояща се от N(R6)2; -NR3COR6; халоген; -OR6 където R6 представлява нисш алкил; -NO2 ; евентуално заместен хетероарилокси; и евентуално заместен хетероарилалкилокси.
Когато R6 е алкилова група, тя е предимно нисш алкил. Групата Λ о
R е предимно Н; р е предимно 0 или 1; и X е предимно NR .
В свързващата група Υ, долните индекси и и s са предимно 0 или 1, най-предпочитано 0. Y е предимно избран от групата, състояща се от нисш алкиден, -СН2-О- ; -CH2-S- ; -CH2-NH- ; -S- ; -NH- ; -(CR42)n8(О)р-(5-членен хетероарилНОЛ),-; ^CR^-CCG^CRVCCR^-; и -033
СН2-. Най-предпочитано, Y е избран от групата, състояща се от -СН2О- ; -CH2-NH- ; -S- ; -NH- ; -(СЯ42)п-8(О)р-(5-членен хетероарил)(CR42)s- ; и -О-СНг-.
В пръстена от лявата страна на структурната формула (I), A, D, В и Е са предимно СН, a L е N или СН, при условие, че когато L е N, всички заместители G3 са предимно едновалентни, а когато L е СН, тогава всички заместители G3 са предимно дивалнетни.
Заместителите G3 са предимно избрани от групата, състояща се от едновалентни групи: нисш алкил; -NR3COR6; -OR6; -SR6; -S(O)R6; S(O)2R6; -CO2R6; -CON(R6)2 ; -S(O)2N(R6)2 ; -CN; евентуално заместен арил; евентуално заместен хетероарил; евентуално заместен хетероарилалкил; евентуално заместен хетероарилокси; -8(О)р(евентуално заместен хетероарил); евентуално заместен хетероарилалкилокси; -8(О)р(евентуално заместен хетероарилалкил); и двувалентен мост с формула Т =Т -Т , където Т2 представлява N или СН. Т е предимно S, О, CR4 2 или NR3.
Най-предпочитано G3 е избран от групата, състояща се от едновалентна групи: нисш алкил; -NR3COR6; -CO2R6; -CON(R6)2 ; S(O)2N(R6)2 ; и двувалентен мост с формула Т2=Т2-Т3 където Т2 представлява N или СН. Най-предпочитано Т3 е S, О, СН2 или NR3.
Най-предпочитано долният индекс q, който представлява броя на заместителите G3, е 1.
Пръстенът J е предимно фенилов пръстен и долният индекс q’, показващ броя на заместителите G4 при фениловия пръстен, е предимно 0, 1, 2 или 3. Долният индекс q' най-предпочитано е 1 или 2.
G4 групите са предимно избрани от групата, състояща се от N(R6)2; -NR3COR6; халоген; алкил; халоген-заместен алкил; хидроксизаместен алкил; карбокси-заместен алкил; нисш алкоксикарбонилзаместен алкил; амино-заместен алкиламино; N-нисш алкиламинозаместен алкиламино; Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-заместен алкиламино;
N-нисш алканоиламино-заместен алкиламино; хидрокси-заместен алкиламино; карбокси-заместен алкиламино; нисш алкоксикарбонилзаместен алкиламино; фенил-нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; халогениран нисш алкокси; халогениран нисш алкилтио; халогениран нисш алкилсулфонил; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; CN; евентуално заместен хетероарилалкил; евентуално заместен хетероарилокси; -8(О)р(евентуално заместен хетероарил); евентуално заместен хетероарилалкилокси; -8(О)р(евентуално заместен хетероарилалкил); както и
мостове, образуващи кондензирани пръстени, свързани към и съединяващи съседни позиции на фениловия пръстен, като споменатите мостове имат структурните формули:
а)
където всеки Т2 независимо представлява N или СН; Т3 представлява S или О; и свързването с фениловия пръстен се осъществява чрез крайните атоми Т2 и Т3;
Ь)
където всеки Т2 независимо представлява N, СН или CG4; при условието, че максимум два мостови атоми Т2 могат да бъдат
N ; и свързването с фениловия пръстен се осъществява чрез крайните атоми Т ; и
с) т
т5 Тх. Т5—-т6 Т\ СТ6 \
У , |6 ОГ у
Т6/ Т5^7 -|-5__-т6 където всеки Т5, и Тб независимо представлява О, S или СН2; и свързването с пръстен J се постига чрез крайните атоми Т5; при условие, че:
i) мост, включващ Т5 и Т6 атоми, може да съдържа максимум два хетероатома О, S или N; и
й) в мост, включващ Т5 и Тб атоми, когато една Т5 група и една Т6 група са О-атоми или две Т6 групи са О-атоми, споменатите-0 атоми са разделени с най-малко един въглероден атом.
Алкиловите групи, които съставляват цялата или част от групата G4 са предимно нисш алкил.
Когато G4 е алкилова група, намираща се при пръстена J, в съседство с връзката -(CR 2)р- , и X е NR, където R е алкилов
А о заместител, тогава G и алкиловият заместител R при X могат да се съединят и да образуват мост със структурна формула -(СН2)Р-, където р' е предимно 2 или 3, при условие, че сумата от р и р' е 2 или 3, което резултира в образуването на азотсъдържащ пръстен с 5 или 6 члена. Най-предпочитано сумата от р и р' е 2, което резултира в образуването на 5-членен пръстен.
Най-предпочитано в G , G , G и G, когато две групи R са поотделно алкил и се намират при един същи N-atom, те могат да се съединят чрез връзка, О, S, или NR3, при което се образува Nсъдържащ хетероцикъл с 5 - 6 пръстенни атоми.
Предимно, когато арилов, хетероарилов или хетероциклилов пръстен е евентуално заместен, този пръстен може да има до 2 заместителя, които са независимо избрани от групата, състояща се от амино, моно-нисшалкил-заместен амино, ди-нисшалкил-заместен
ш амино, нисш алканоиламино, халогено, нисш алкил, халогениран нисш алкил, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкилтио, халогениран нисш алкокси, халогениран нисш алкилтио, -CH2OR , нитро, и циано.
Методът съгласно изобретението се предвижда да се прилага за лечение на VEGF-мидиирани състояния както при хора така и при други бозайници.
Съединенията могат да се прилагат орално, кожно, парентерално, чрез инжекция, чрез инхалация или спрей или сублингвално, ректално или вагинално в дозирани форми. Понятието 'прилагане чрез инжекция' включва интравенозни, интраартикуларни, интрамускулни, субкутанни и парентерални инжекции, както и прилагането на инфузионни техники. Дермално приложение може да включва топично или трансдермално приложение. Може да има едно или повече съединения заедно с един или повече нетоксични фармацевтично приемливи носители и, ако се желае, други активни компоненти.
Съставите, които са за орално приложение, могат да се приготвят по всеки подходящ метод, известен в областта на производството на фармацевтични състави. Такива състави могат да съдържат едно или повече вещества, избрани от групата, състояща се от разредители, подсладители, ароматизатори, оцветители и консерванти, за да се осигурят приятни препарати.
Таблетките съдържат активния компонент в смес с нетоксични фармацевтично приемливи ексципиенти, които са подходящи за производството на таблетки. Тези ексципиенти могат да бъдат, например, инертни разредители като калциев карбонат, натриев карбонат, лактоза, калциев фосфат или натриев фосфат; гранулиращи или дезинтегриращи средства, например зърнено нишесте или алгинова киселина; и свързващи средства, например магнезиев стеарат, стеаринова киселина или талк. Таблетките могат да бъдат без покритие или с покритие, получено по известни методи, за да се забави
дезинтегрирането и адсорбцията в стомашно-чревния тракт и по този начин да се осигури продължително действие за по-дълъг период. Например, може да се използва забавящ материал като глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Тези съединения могат също да се приготвят в твърда, бързо отделяща се форма.
Съставите за орално приложение могат да се дадат също като капсули от твърда желатина, където активното вещества е смесено с инертен твърд разредител, например калциев карбонат, калциев фосфат или каолин, или като капсули от мека желатина, където активното вещество е смесено с вода или масло, например фъстъчено масло, течен парафин или маслинено масло.
Водни суспензии, съдържащи активните вещества в смес с ексципиенти, подходящи за приготвянето на водни суспензии, могат също да се използват. Такива ексципиенти са суспендиращи средства, например натриева карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза, хидроксипропил-метилцелулоза, натриев алгинат, поливинилпиролидон, трагаканта и акация; диспергиращи и умокрящи средства могат да бъдат естествени фосфатиди, например лецитин, или кондензационни продукти на алкиленоксид с мастни киселини, например ©
полиоксиетиленстеарат, или кондензационни продукти на етилен оксид с дълговерижни алифатни алкохоли, например хептадекаетиленоксицетанол, или кондензационни продукти наетиленоксид с частични естери, производни на мастни киселини и хекситол като моноолеат на полиоксиетиленсорбитол, или кондензационни продукти на етиленоксид с частични естери, производни на мастни киселини и хекситол анхидриди, например полиетиленсорбитан моноолеат. Водните суспензии могат също така да съдържат един или повече консерванти, например етилов, или п-
nrrtoi пропилов р-хидроксибензоат, един или повече оцветители и един или повече подсладители като захароза или захарин.
Диспергируеми прахове и гранули, подходящи за получаване на водна суспензия чрез прибавяна на вода осигуряват активния компонент в смес с диспергиращи или умокрящи средства и един или повече консерванти. Примери за подходящи диспергиращи или умокрящи средства са дадените по-горе. Допълнителни ексципиенти, например подсладители, ароматизатори и оцветители, могат също да присъстват.
Съединенията могат също така да бъдат в неводни течни форми, например маслени суспензии, които могат да се приготвят чрез суспендиране на активните компоненти в растително масло, например арахисово масло, маслинено масло, сусамово масло или фъстъчено масло, или в минерално масло като течен парафин. Маслените суспензии могат да съдържат сгъстител, например пчелен восък, твърд парафин или цетилов алкохол. Подсладители като тези по-горе и ароматизатори могат да се прибавят, за да осигурят приятни препарати. Тези състави могат да се консервират чрез прибавяне на антиоксидант като аскорбинова киселина.
Фармацевтичните състави на изобретението могат да бъдат под формата на маслено-водни емулсии. Маслената фаза може да бъде растително масло, например маслинено масло или арахисово масло , или минерално масло, например течен парафин или смес от тези. Подходящи емулгатори могат да бъдат естествени смоли, например акация или трагаканта, естествени фосфатиди, например соя, лецитин и естери или частични естери, получени от мастни киселини и хекситол анхидриди, например сорбитанмоноолеат, и кондензационни продукти на споменатите частични естери с етиленоксид, например полиоксиетилесорбитан моноолеат. Емулсията можа също така да съдържа подсрадители и ароматизатори.
Сиропи и тинктури могат да се приготвят с подсладители, например глицерол, пропиленгликол, сорбитол и захароза. Такива препарати мога също така да съдържат омекотители, консерванти и ароматизатори и оцветители.
Съединенията мога да се прилагат и под формата на супозитории за ректално или вагинално приложение на лекарството. Тези състави могат да се приготвят чрез смесване на лекарството с подходящ не дразнещ ексципиент, който е твърдо вещество при обикновени температури, но е течен при ректалната или вагиналната температура и следователно ще се стопи в ректума или вагината, за да се освободи лекарството. Такива вещества включват кокосово масло и полиетиленгликоли.
Съединения на изобретението могат да се прилагат и трансдермално, като се използват методи, известни на специалиста в областта (виж, например: Chien; “Transdermal Controlled Systemic Медисабопв”; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. WO 94/04157 3Mar94). Например, разтвор или суспензия на съединение с формула I в подходящ летлив разтворител, евентуално съдържащи средства, повишаващи проникването, може да бъдат комбинирани с допълнителни добавки, известни на специалиста в областта, като матриксни материали и бактероциди. След стерилизиране получената смес може да се формулира по известни методи в дозирани форми. Освен това за лечение с емулгиращи средства и вода разтвор или суспензия на съединение с формула ) може да се формулира в лосион или мехлем.
Подходящи разтворители за трансдермални системи са известни на специалиста в областта и включват нисши алкохоли като етанол или изопропилалкохол, нисши кетони като ацетон, нисши естери на карбоксилни киселини като етилацетат, полярни етери като тетрахидрофуран, нисши въглеводороди като хексан, циклохексан или
ΜΗΜ бензен или халогенирани въглеводороди като дихлорометан, хлороформ, трихлоротрифлуороетан или трихлорофлуороетан. Подходящи разтворители могат да включват също смеси от един или повече материали, избрани от нисши алкохоли, нисши кетони, нисши естери на карбоксилни киселини, полярни етери, нисши въглеводороди, халогенирани въглеводороди.
Подходящи вещества, повишаващи проникването, за трансдермални системи са известни на специалиста в областта и включват, например, монохидрокси- или полихидроксиалкохоли като етанол, пропиленгликол или бензилалкохол, наситени или ненаситени © Cs-Ci8 мастни алкохоли като лаурилалкохол или цетилалкохол, наситени или ненаситени Cg-Cig мастни киселини като стеаринова киселина, наситени или ненаситени мастни естери с до 24 въглеродни атоми като метилови, етилови, пропилови, изопропилови, и-бутилови, ewo/7-бутилови, изобутилови, /ире/и-бутилови или моноглицеринови естери на оцетна киселина, капронова киселина, лауринова киселина, миристинова киселина, стеаринова киселина или палмитинова киселина, или диестери на наситени или ненаситени дикарбоксилни киселини с общо до 24 въглеродни атомикато диизопропиладипат, диизобутиладипат, диизопропилсебацат, диизопропилмалеат или диизопропилфумарат. Допълнителни вещества, повишаващи проникването, включват фосфатидилови производни като лецитин или цефалин, терпени, амиди, кетони, уреи и техни производни, и етери като диметилизосорбид и диетиленгликолмоноетилетер. Подходящи препарати, повишаващи проникването, могат да включват също така смеси на един или повече вещества, избрани от монохидрокси- или полихидроксиалкохоли, наситени или ненаситени Cg-Cig мастни алкохоли, наситени или ненаситени Cg-Cig мастни киселини, наситени или ненаситени мастни естери с до 24 въглеродни атоми, диестери на наситени или ненаситени дикарбоксилни киселини с 24 въглеродни
атоми, фосфатидилови производни, терпени, амиди, кетони, уреи и техни производни, и етери.
Подходящи свързващи вещества за трансдермални системи са известни на специалиста в областта и включват полиакрилати, силикони, полиуретани, блокполимери, стирен-бутадиенови съполимери и natural и синтетични каучуци. Целулозни етери, дериватизирани полиетилени и силикати могат също да се използват като матриксни компоненти. Допълнителни добавки като вискозни смоли или масла могат да се добавят, за да се увеличи вискозитетът на матрицата.
• За всички схеми на приложение, разкрити тук за съединения с формула I, дневната орална доза ще бъде предимно от 0.01 до 200 mg/kg телесно тегло. Дневната доза за инжекционно приложение, включително интравенозни, интрамускулни, субкутанни и парентерални инжекции, и приложение на инфузионни техники ще бъде предимно от 0.01 до 200 mg/kg телесно тегло. Дневната доза за ректална схема на приложение ще бъде предимно от 0.01 до 200 mg/kg телесно тегло. Дневната доза за вагинална схема на приложени ще бъде предимно от 0.01 до 200 mg/kg телесно тегло. Дневната доза за локална схема на приложение ще бъде предимно 0.1 до 200 mg прилагана w веднъж до четири пъти дневно. Трансдермалната концентрация ще бъде предимно тази, необходима да поддържа дневна доза от 0.01 до 200 mg/kg. Дневната доза за инхалационна схема на приложение ще бъде предимно от 0.01 до 10 mg/kg телесно тегло.
Специалистът в областта ще прецени, че специфичният метод на приложение ще зависи от различни фактори, които всички се разглеждат рутинно, когато се дават лекарства. Ще се оцени обаче също, че специфичното ниво на доза при всеки отделен пациент ще зависи от различни фактори, включващи, но без да се ограничават от активността на приложеното специфично съединение, възрастта на пациента, телесното тегло на пациента, общото здравословно състояние на пациента, пола на пациента, диетата на пациента, времето на приемане, скорост на отделяне, комбинацията от лекарства и сериозността на състоянието, подлежащо на лечение. Освен това специалистът в областта ще прецени, че оптималният курс на лечение, т.е. схемата на лечение и дневният брой дози от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, давани за определен брой дни, може да се установи от специалиста в областта, като използва традиционни тестове на лечение.
Q ОБЩИ МЕТОДИ НА ПОЛУЧАВАНЕ
Съединенията на изобретението могат да се получават, като се използват известни химични реакции и методи. Въпреки това,следващите общи методи на получаване са представени, за да се подпомогне читателят в синтезирането на KDR инхибитори, като повече подробни специфични примери са представени долу в експерименталната част, описваща работните примери.
Всички варианти на тези методи са както са описани в общото описание, ако не са специално дефинирани по-долу. Когато една променлива група или заместител с даден символ (т.е. R3, R4, R6, G1, G2, ® G3 или G4) е използван повече от един път в дадена структурна формула, се разбира, че всяка от тези групи или заместители може да варира независимо в дефиниционната област на този символ. Както е дефинирано по-горе, съединенията на изобретението съдържат пръстенни групи, всяка от които може да има независимо от другите между 0 и 5 заместители G1, G3 или G4, които не са дефинирани като Н. Трябва да се отбележи обаче, че в общите схеми на методите заместителите G1, G3 или G4 са използвани като че ли тяхната дефиниция включва Н, за да се покаже, къде такива G1, G3 или G4 заместители могат да съществуват в структурата и за по-лесно изчертаване. Не се предвижда обаче изменение в дефиницията на G1, G3 или G4 с това нестандартно използване. Така само за целите на схемите на общите методи по-долу G1, G3 или G4 може да бъде Н в допълнение на групите, изложени в дефинициите на G1, G3 или G4 Основните съединения съдържат 0 до 5 невъглеродни групи G , G или
В рамките на тези общи методи променливата група М е еквивалентна на групата
в която всяка променлива група или
заместител може независимо да варира в границите, дадени по-горе за този символ.
В рамките на тези общи методи променливата група Q1 е еквивалентна на групата
D=E^G3}
Я в която L е N и всяка друга променлива група или заместител може независимо да варира в границите, дадени по-горе за този символ.
В рамките на тези общи методи променливата група Q2 е еквивалентна на групата
А-В Е\3)
Я в която всяка променлива група или заместител може независимо да варира в границите, дадени по-горе за този символ.
Ясно е, че съединения на изобретението с всяка заявена евентуална функционална група не могат да се получат с всеки метод от изброените по-долу. В рамките на всеки метод се използват евентуални заместители, които са стабилни при реакционните условия, или функционалните групи, които могат да участват в реакциите, са в защитена форма, където е необходимо, а отстраняването на такива защитни групи се извършва в подходящи етапи чрез методи, известни на специалиста в областта.
Общ метод А - Съединенията с формула 1-А, в която X, М и Q са дефинирани както по-горе, Y е -СН2-О-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -Ο-, -Sили -NH-, a R1 и R2 заедно c въглеродните атоми, към които са свързани, образуват кондензиран 5-членен ароматен хетероцикъл, hal е халоген (Cl, Вг, F или I, но предимно С1, Вг или F), се получават удобно съгласно реакционната схема, показана в метод А. Така, хетероцикъл с формула П, в която R е нисш алкил, може да се получи от специалист в областта по съответните публикувани методи, цитирани в таблицата. В случаите на тиофен-2,3-дикарбоксилна киселина (номер 1 в таблицата) и пиразол-3,4-дикарбоксилна киселина (номер 10 в таблицата), карбоксилните киселини са превърнати в метилови или етилови естери чрез третиране със съответния алкохол и каталитична минерална киселина (типична е сярната киселина) под обратен хладник. Диестерът с формула П се третира с хидрозин хидрат, за да се получи междинното съединение Ш (за специфични реакционни условия виж Robba, М.; Le Guen, Y. Bull. Soc. Chem. Fr.. 1970 12 4317). Съединение III се третира c халогениращо средство като фосфорен оксихлорид, фосфорен оксибромид, фосфорен нентабромид или фосфорен пентахлорид, за да се получи дихалогенното междинно съединение IV. Дихлорните и дибромните междинни съединения могат да се превърнат в дифлуорното междинно съединение (ако се желае) чрез реакция с флуороводород. Чрез използване на йодни реактиви като калиев йодид или тетрабутиламониев йодид в следващите етапи, йодното междинно съединение се образува в реакционната смес без да се изолира като чисто съединение. Дихалегенното междинно съединение IV се третира с нуклеофилен реактив с формула V в кипящ алкохол под обратен хладник или друг подходящ разтворител като тетрахидрофуран (THF), диметоксиетан (DME), диметилформ-амид (DMF), диметилсулфоксид (DMSO) или друг подобен, за да се получи междинното съединение с формула VI. Такива кондензации могат да се направят в стопилка без разтворител и могат да се катализират чрез киселини като НС1 или бази като триетиламин или 1,8диазобицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU). Съединението с формула VI взаимодейства със съединения с формула VII в подходящ непротонен разтворител като DMSO, DMF или без разтворител, често с базичен катализатор като DBU или CsCO4, или коронен етер като 18-корона-6 при температури обикновено между стайна температура и температура О на кипене под обратен хладник, при което се получава съединение на изобретението с формула 1-А. Ясно е, че природата на изходните вещества ще диктува избора подходящи разтворители, катализатор (ако се използва) и температура от страна на специалиста в областта. Междинни съединения с формула V и VII са често пъти търговски продукти или лесно се получават чрез методи, добре известни на специалиста в областта. Например виж Martin, I., et al. Acta. Chem. Scand.. 1995 49 230 за получаването на VII в което Y е -СН2-О- и Q2 е 4-пиридил заместен с 2-аминокарбонилна група (2-CONH2).
Метод А
V I
1-А
Таблица c цитати за получаване на изходно вещество II
z^-СОгСНз <Т S CO2CH3 За дикиселина: Heffner, R.; Joullie, M. Synth. Commun.. 1991 2Ц8&9) 1055. Дикрбоксилната киселина може да се превърне в диметилов естер чрез загряване под обратен хладник в метанол със сярна киселина като катализатор.
N^/C02Me // ιΓ Erlenmeyer, Н.; von Meyenburg, Н. Helv. Chim. Acta..
\ χ S CO2Me 1937 20 204.
Ν ,CO2Et <ΖΤ Може да се получи от търговската мрежа
Jj^COaEt
,СО2Мб ск 0 СО2Ме Bickel, Н.; Schmid, Н., Helv. Chim. Acta.. 1953 36 664.
_СО2Ме О( СОгМе Nicolaus, Mangoni. Gazz. Chim. Ital.. 1956 86 757.
ЕЮ2С №' Сг Alder, Rickert. Chem. Ber.. 1937 70 1354.
ЕЮ2С №' hr н Nicolaus, Mangoni. Gazz. Chim. Ital.. 1956 86 757.
ш о о о ю m ^4» Sice, J. J. Org. Chem.. 1954 19 70.
м CO2Et Ν' Π Tanaka, Y. Tetrahedron. 1973 29 3271.
ч JL N^CO2Et
,__ZCO2CH3 NC( [j CO2CH3 Дикарбоксилна киселина: Tyupalo, N.; Semenyuk, T.; Kolbasina, 0. Russ. J. Phys. Chem. 1992 66 463.
MMtt
Дикрбоксилната киселина може да се превърне в диметилов естер чрез загряване под обратен хладник в метанол със сярна киселина като катализатор. Алтернативно диестерът се получава чрез реакция на диметилацетилендикарбоксилат с диазометан.
Общ метод В - Съединенията с формула Ι-В, в която Μ, X и Q са дефинирани както по-горе, a Y е -СН2-О-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -Ο-, S- или -NH-, се получават удобно както е показано в метод В. Съгласно метод, описан в литературата (Tomisawa и Wang, Chem. Pharm. Bull., 21, 1973, 2607, 2612), изокарбостирил1 VIII реагира с РВГ5 в стопилка, при което се получава 1,4-дибромоизохинолин IX. Междинно съединение IX се третира с нуклеофилен реактив с формула V в кипящ алкохол под обратен хладник, при което се получава междинно съединение с формула X. Такива кондензации могат да се проведат също в стопилка без разтворител и могат да се катализират чрез киселини като НС1 или бази като триетиламин или 1,8диазобицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU). Съединението с формула X взаимодейства със съединения с формула VII в подходящ апротонен разтворител като DMSO, DMF или без разтворител, често пъти с базичен катализатор като DBU или CSCO4 при повишени температури, при което се получава съединение съгласно изобретението с формула Ι-В. Методът е най-полезен, когато Y е -CH2-S- или -S-.
Метод В
IX
I-B
Общ метод С - Съединенията с формула Ι-С, в която Μ, X, R1, R2, m и Q2 са дефинирани както по-горе, се получават удобно съгласно реакционната схема, както е показана в метод С. При този метод m е предимно 0, a R1 и R2 задно с въглеродните атоми, към които са свързани, образуват кондензиран бензен или кондензиран 5-членен ароматен хетероцикъл. Изходното вещество XI е или търговски продукт или се получава от специалиста в областта, както е показано в таблицата с цитатите по-долу. Изходното вещество XI реагира с уреа или амоняк, обикновено при повишени температура и налягане (в случая на амоняка), при което се получава имид XII. Имидът взаимодейства с алдехид XIII в оцетна киселина и пиперидин под обратен хладник, като се получава междинно съединение XIV. Реакцията на XIV с натриев борохидрид в метанол или други подходящи разтворители съгласно общия метод, описан от I.W. Elliott и Y. Takekoshi (J. Heterocyclic Chem. 1976 13, 597) дава междинно съединение XV. Третирането на XV с подходящо халогениращо средство като РОС1з, РОВгз, PCI5, РВГ5 или тиеонилхлорид дава халогенно междинно съединение XVI, което взаимодейства с нуклеофилен реактив с формула V в в кипящ алкохол под обратен хладник, при което се получава съединение съгласно изобретението с формула Ι-С. Такива кондензации могат да се направя и в стопилка без разтворител и могат да се катализират с киселини като НС1 или основи като триетиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU). Алтернативно, реактивът V може да кондензира с междинно съединение XV, като двете съединения се загряват с Р2О5 в стопилка, при което се получава съединение съгласно изобретението с формула
I-C.
Последният метод е особено ефективен, когато X е амино свързваща група.
Метод С
Таблица с цитати за получаване на изходни вещества
ой търговски продукт
0 <qA>h оА ^он търговски продукт
0 sA ^ОН D.E. Ames и 0. Ribeiro, J.Chem.Soc,, Perkin Trans. 1 1975,1390.
. 0 он Ό J.R. Carson и S. Wong, J. Med. Chem. 1973,16,172.
K. Yasuyuki, et al., J. Org. Chem. 1986, 51,4150.
Schneller, et al., J. Med. Chem. 1978,21, 990.
0 ^Аоме R.K. Robins et al., J. Org. Chem. 1963,28, 3041.
0 Zj0Μθ Ν \__ζ0Μβ Η 0 P. Gupta, et al., J. Heterocycl. Chem. 1986, 23, 59.
0 Ν.ΝηΛθΜθ R. B. Meyer, et al., J. Heterocycl. Chem. 1980 17,159.
Общ метод D - Съединения с формула Ι-D-l, в която R1, R2, R6, Μ, X, Y, G и Z са дефинирани както по-горе, a q е 0 или 1, се получават удобно чрез реакционна схема, както е показана в метод D. Така пиридинзаместени пиридазини или пиридини (Ι-D-l) се превръщат в заместени 2-аминокарбонилпиридини с формула (I-D-2) чрез използване на формамиди (XVII) в присъствие на водороден пероксид и железни соли съгласно метода, описан в литературата (Minisci et al., Tetrahedron, 1985, 41, 4157). Този метод работи най-добре, когато R1 и R2 заедно съставляват кондензиран ароматен хетероцикъл или кондензиран ароматен карбоцикъл. В случаите, когато Z е СН, a R1 и R2 не образуват кондензиран ароматен цикъл, може да се образува изомерен страничен продукт, където Z е CCONHR6 и, ако се образува, се отстранява от желания продукт чрез хроматография.
Метод D
Общ метод Е - Съединенията с формули I-E-1 и I-E-2, в които R1, R2, R6, Μ, X, Y, G3 и Z са дефинирани както по-горе, q е 0 или 1, a R3 е нисш алкил, се получават удобно чрез реакционна схема, както е показана в метод Е. Така пиридинзаместени пиридазини или пиридини (I-D-1) се превръщат в заместени 2-алкоксикарбонилпиридини с формула (I-E-1) чрез използване на моноалкилоксалати (XVIII) в присъствие на S2O8'2, киселина и каталитични количества на AgNO3, съгласно метода, описан в литературата (Coppa, F. et al., Tetrahedron Letters, 1992, 33 (21), 3057). Съединения c формула I-E-1, в която R3 е Н, се получават след това чрез хидролиза на естера с помощта на база като натриев хидроксид в метанол/вода. Съединения с формула Ι-Ε-2, в която R6-rpynnre са независимо дефинирани както по-горе, но включващи особено тези съединения, в които никое R6 е Н, се получават удобно от киселината (I-E-1, R = Н) чрез третиране с амин XIX в присъствие на свързващ агент като DCC (дициклохексилкарбодиимид). Този метод работи най-добре, когато R1 и R2 заедно съставляват кондензиран ароматен хетероцикъл или кондензиран ароматен карбоцикъл. В случаите, когато Z е СН и R и R не образуват кондензиран ароматен цикъл, може да се образува изомерен страничен
ο продукт, в който Z е CCO2R в първия етап и, ако се образува, се отстранява от желания продукт чрез хроматография.
Метод Е
и
© Общ метод F - Съединенията с формула Ι-F, в която М, Q2 и X са дефинирани както по-горе, m е цяло число 1 - 5, a R1 и R2 заедно с въглеродните атоми, към които са свързани, образуват кондензиран 5| членен пръстенен ароматен хетероцикъл, могат да се получат чрез | реакционна схема, както е показана в метод F. Лесно получаваното ! изходно вещество XX - хетероциклилкарбоксилна киселина, | взаимодейства с бутиллитий, последван от диметилформамид, при j което се получава алдехидът с формула XXI. Реакцията на XXI с ! хидразин дава пиридазинон XXII. Третирането на XXII с подходящо ! халогенизиращо средство като POCI3, POBr3, PCI5, РВг5 или тионил© хлорид дава халогенно междинно съединение, което взаимодейства с нуклеофилен реагент с формула V в кипящ алкохол под обратен хладник, при което се получава междинното съединение с формула XXIII. Такива кондензации могат да се проведат и в стопилка без j разтворител и могат да се катализират чрез киселини като НС1 или бази
I като триетиламин или 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU).
Алтернативно реагент V може да кондензира с междинно съединение
XXII чрез загряване на двата компонента с Р2О5 в стопилка, при което се получава XXII. Последният метод е особено ефективен, когато X е свързваща аминогрупа. Образуването и алкилирането на Reissert съединението XXIII с халогенид XXIV се извършва, както е описано от общия метод на F.D. Popp, Heterocycles, 1980, 14, 1033, при което се получава междинното съединение с формула XXV. Третирането на XXV след това с база дава съединението на изобретението I-F.
Метод F
Общ метод G - Съединенията с формула Ι-G, в която М, Q и X са дефинирани както по-горе, m е цяло число 1 - 4, a R и R заедно с въглеродните атоми, към които са свързани, образуват кондензиран 5членен пръстенен ароматен хетероцикъл, могат да се получат по реакционна схема, както е показана в метод G. Алдехидът XXI от метод F може да се редуцира с натриев борохидрид, при което се получава хидроксикиселина, която се лактонизира по методи, добре известни на специалиста в областта, като този с толуенсулфонилхлорид, при което се получава лактон XXVI. Реакцията на кондензация на междинно съединение XXVI с алдехид XIII в присъствие на база като натриев метоксид, обикновено в разтворител като метанол под обратен хладник дава междинно съединение с формула XXVII. Взаимодействието на XXVII с хидразин или предимно с хидразин хидрат при температура от 100 - 150°С води до междинно съединение с формула XXVIII. Превръщането на междинно съединение XXVIII в съединение на изобретението с формула Ι-G се извършва по методи, както са описани в метод С, като се използва XXVIII вместо XV.
Общ метод Н - Съединенията с формула I-Н, в която R1, R2, М,
X А
X, R , q и G са дефинирани както по-горе, се получават удобно по реакционна схема, както е показана в метод Н. Така методите, описани в Martin, I; Anvelt, J.; Vares, L.; Kuehn, I.; Claesson, A. Acta Chem. Scand. 1995, 49, 230-232 или тези от методите D или Е по-горе, като Ι-D-l се замести с лесно получавания пиридин-4-карбоксилен естер XXX, са използвани, за да се превърне XXX в XXXI. След това се извършва редукцията на естера, както е описано от Martin, et al. по-горе, с мек редуктор като NaBtL , така че амидният заместител остава непроменен, при което се получава алкохолът XXXII. След това алкохолът се загрява с база като DBU или СбСОд с халогенопиридазин
VI от метод А при безводни условия, при което се получава съединението от изобретението с формула I-H.
Общ метод I - Съединения на изобретението с формула I-Ι, в която R1, R2, Μ, X, R6, q и G3 са дефинирани както по-горе, a W е връзка или -СН2-, се получават удобно по реакционна схема, както е показана в метод I. Методът е особено полезен, когато q е 1 и XXXIII е 4-хлоропиридин. Алтернативно в процеса могат да се използват други 4-халогенопиридини като 4-флуоропиридин или 4-бромопиридин. Така лесно получаемите 4-халогенопиридини XXXIII се превръщат в междинни съединения с формула XXXIV, като се използват общите процедури на методи D или Е по-горе, чрез заместване на Ι-D-l с 4халогенопиридини. Реакцията на XXXIV или с калиев или с натриев хидрогенсулфид, дава тиол с формула XXXV. Алтернативно, алкохолната функционална група на междинно съединение XXXII от метод Н се превръща в отцепваща се група чрез взаимодействие с метансулфонилхлорид и подходяща база като триетиламин на студено, така че образуването на полимер е сведено до минимум и полученото междинно съединение реагира или с калив или с натриевхидрогенсулфид, при което се получава тиол с формула XXXVI. Тиол с формула XXXV или formula XXXVI реагира с междинно съединение VI от метод А и подходяща база като диизопропилетиламин или CSCO4 в DMF или друг подходящ безводен разтворител или в отсъствие на разтворител, при което се получава ID-9.
Метод!
хал
XXXI I I
KHSHJ®NaHS
R6
1) MeSO2CI база
2) KHS orNaHS
Μ X'
R1
Γ*Ν
R2^
VI хал
база,загр.
XXXV или XXXVI---------------►
Общ метод J - Съединения на изобретението като тези с © © формула Ι-J-l или I-J-2, в които R , R , Μ, X, W и G са дефинирани както по-горе и притежаващи сулфоксидна или сулфонова група в структурата си, се получават удобно по реакционна схема, както е показана в метод J. Съединения на това изобретение, които съдържат тиоетерна група или като част на заместител G1, G3 или G4 или като част на Y, както е показано в представителната структурна формула I-I
I от метод I, могат да бъдат превърнати в съединения на изобретението
със сулфоксидна група като Ι-J-l чрез третиране с един еквивалент шхлоропербензоена киселина в метиленхлорид или хлороформ (МСРВА, Synth. Commun., 26, 10, 1913-1920,1996) или чрез третиране с натриев перйодат в метанол/вода при температура между 0°С и стайна температура (J. Org. Chem., 58, 25, 6996-7000, 1993). Очакваните странични продукти съставляващи смес от различни N-оксиди и сулфона I-J-2 могат да бъдат отстранени чрез хроматография. Сулфонът I-J-2 се получава, като се използва допълнителен еквивалент МСРВА или предимно като се използва калиев перманганат в оцетна киселина/вода (Eur. J. Med. Chem. Ther., 21, 1, 5-8, 1986), или като се използва водороден пеоксид в оцетна киселина (Chem. Heterocycl. Compd., 15, 1085-1088,1979). В случаите, когато нежеланите N-оксиди стават значително количество, Те могат да се превърнат обратно в желаните сулфоксиди или сулфони чрез хидриране в етанол/оцетна киселина с катализатор паладий върху въглен (Yakugaku Zasshi, 69,
545-548,1949, Chem. Abstr. 1950, 4474).
Метод J
Общ метод К - Съединения на изобретението с формула Ι-К, в която R1, R2, Μ, X и Q1 са дефинирани както по-горе, се получават удобно по реакционната схема, както е показана в метод К. Специалистът в областта може да получи изходните вещества с
формула XXXVII по методи, известно в литературата. Например XXXVII, където R1 и R2 заедно с въглеродните атоми, към които са свързани, образуват 2,3-заместен тиофен, фуран, пирол, циклопентадиенил, оксазол или тиазол, се получават, като се използва общият химичен метод, даден в J. Org. Chem., 1981, 46, 211 и първоначално образуваният трет-бутилов естер се хидролизира с трифлуорооцетна киселина. Пиразоловото изходно вещество може да се получи чрез реакция на 2-оксо-3-пентин-1,5-диова киселина (J. Chem. Phys. 1974, 60, 1597) с диазометан. Изходните вещества, където R1 и R2 заедно с въглеродните атоми, към които са свързани, образуват фенил, се получават по методите на Cymerman-Craig et al., Aust. J. Chem. 1956, 9, 222, 225. Съединения c формула XXXVII, в които R1 и R2 са нисш алкил, се получават удобно съгласно методите, дадени в патент СН 482415 (Chem. Abstr. 120261U, 1970). След това суровинната дикиселина с формула XXXVII се третира с хидразин, при което се получава пиридазинон XXXVIII (за специфични реакционни условия виж Vaughn, W. R.; Baird, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1946 68 1314). Пиридазинон XXXVIII се третира c хлориращ реактив като фосфорен оксихлорид, при което се получава междинното дихлоросъединение, което се хидролизира при водна обработка и дава хлоропиридазин XXXIX. Хлорокиселината XXXIX се третира с нуклеофилен реагент с формула V в присъствието на база като натриев хидрид разтворител като DMF или в отсъствие на разтворител. Получената киселина ХХХХ се редуцира с редуктор като BH3»THF съгласно метода на Tilley, J. W.; Coffen D. L. Schaer, В. H.; Lind, J. J. Org. Chem. 1987 52 2469. Полученият алкохол XXXXI реагира c база и евентуално заместен 4-халогенопиридил, евентуално заместен 4-халогенопиримидил или евентуално заместен 4-халогенопиридазил (ХХХХП), при което се получава съединение на изобретението с формула Ι-К (за специфични реакционни условия виж Barlow, J. J.; Block, Μ. Η.;
1яШдива1й| .
Hudson, J. A.; Leach, A.; Longridge, J. L.; Main, B. g.; Nicholson, S. J. Org. Chem. 1992 57 5158).
Метод K
c OjH xxxvi I xxxvi 11
BH3* Ή F
Общ метод L - Съединения на изобретението с формула Ι-L, в която R , R , Μ, X и Q са дефинирани както по-горе, се получават удобно по реакционна схема, както е показана в метод L. Така алкохол с формула XXXXI от метод К реагира с метонсулфонилхлорид в присъствието на подходяща база и след това с калиев или натриев хидрогенсулфид, при което се получава тиол ХХХХШ. Тиолът реагира с 4-халогенопиридин ХХХХП от метод К в присъствието на подходяща база като триетиламин, при което се получава съединение на изобретението Ι-К. Алтернативно, XXXXI се превръща в халогенно междинно съединение с формула XXXXIV по методи, добре известни на специалиста в областта, и халогенидът реагира с тиол XXXXV, при което се получава I-K. Междинно съединение XXXXIV може също така да се превърне в междинно съединение ХХХХШ чрез обработка с KHS или NaHS. Реактивите XXXXV или са търговски продукти като 4меркаптопиридин или могат да се получат от специалиста в областта по метод I по-горе.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1: Получаване на 1-(4-хлорофениламино)-4-(4 пиридилтио)изохинолин
Вг rrS
Br £тап 1: Получаване на междинно съединение А: Смес от 2.90 g, 19.07mMol изокарбостирил и 14.40 g, 33.68 mMol фосфорен пентабромид се стапят заедно при 140 °C. Стопилката се превръща в червена течност и след около 10 минути реакционната смес се втвърдява и се охлажда. Реакционната смес се раздробява и се изсипва в ледена вода. Полученото твърдо вещество се филтрува и се суши на въздуха, тегло 5.50 g, 96% добив, т.т.=94-96°С. Rf=0.66 в 40% етил ацетат в хексан.
.CI
HN
Вг
Етап 2: Смес от 1.00 g, 3.49 mMol 1,4-дибромоизохинолин (междинно съединение А) от етап 1 и 4>хлороанилин се стапят заедно при 140°. Реакционната смес се превръща в тъмночервена течност и след около 10 минути реакционната смес се втвърдява. Реакционната смес се раздробява и се стрива със смес 50/50 метанол/THF, след това се филтрува и се суши на въздуха без допълнително пречистване, тегло 0.75 g, 64.4%, т.т =260-263°С. Rf=0.58 в 40% етилацетат в хексан.
.CI
HN
S.
Етап 3: Смес от 0.05 g, 0.1498 mMol 1-(4-хлороанилин)-4бромоизохинолин и 0.02 g, 0.18 mMol 4-меркаптопиридин се обединяват и се стапят заедно при 140° за около 10 минути. Получената реакционна смес се пречиства върху 1000 микрона препарат, плака с 5% метанол в хексан като разтворител, тегло 0.0103 g, 19% добив, т.т. 192-195°. Rf=0.50 в 40% етилацетат в хексан.
Пример 2: Получаване на 1 -(индан-5-иламино) -4-(4пиридилтио)изохинолин
Методът за получаване на пример 1 се използва да се получи съединението от заглавието чрез заместване на 4-хлороанилин с 5аминоиндан в етап 2. Т.т. 100-103°, TLC Rf 0.40 (40% етилацетат в хексан).
Пример 3: Получаване на 1-(бензотиазол-6-иламино)-4-(4 пиридилтио)изохинолин
Методът за получаване на пример 1 се използва за получаване на съединението от заглавието чрез заместване на 4-хлороанили с 6аминобензотиазол в етап 2.
TLC Rf0.36 (5%метанол/метиленхлорид); MS=387
Пример 4: Получаване на 1-(4-хлорофениламино)-4-(4
Етап 1: Смес на хомофталимид (770 mg, 4.78 mmol), 4пиридинкарбоксалдехид (0.469 mL, 4.78 mmol) и пиперидин (0.5 mL) в оцетна киселина (25 mL) се загрява под обратен хладник в продължение на 1 h. Полученият разтвор се охлажда до стайна температура. Твърдият продукт се отделя чрез филтруване, промива се с вода (4 х 10 mL) и и се суши под вакуум, при което се получават 920 mg (3.67 mmol, 77 % добив ) от смес на Z- и Е-изомери на горното съединение. ^-NMR (DMSO-cU) комплексни протонни сигнали в ароматната област поради съществуването и на двата Е- и Z-изомера. MS ES 251 (М+Н)+, 252 (М+2Н)+.
Етап 2: Към суспензия на изходното вещество (1.70 g, 6.8 mmol) в метанол (250 mL) при 0 °C се прибавя бавно натриев борохидрид (3.0 g, 79 mmol). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и бъркането продължава 1 h. Реакцията се гаси с вода (10 mL) и се бърка 10 минути. Получената смес се концентрира, за да се отстрани разтворителят. Към остатъка се прибавя вода с лед (100 mL) , и с 2N разтвор на НС1 се наглася pH = 2. Бърка се 10 минути, прибавя се 2 N NaOH, докато pH на разтвора стане около 11. Полученият разтвор се екстрахира с CH2CI2 (4 х lOOmL). Обединените органични фази се сушат над MgSO4 и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (1:10 v/v метанол-дихлорометан), при което се получават 400 mg от съединението от заглавието като твърдо вещество (1.70 mmol, добив 25 %). ]H-NMR (МеОН-сЦ) 8.33 до 8.39 (m, 4Н), 7.50 до 7.68 (т, ЗН), 7.30-7.31 (т, 2Н), 7.14 (s, 1Н), 4.15 (s, 2Н); MS ES 237 (М+Н)+, 238 (М+2Н); TLC (1:10 v/v метанол-дихлорометан) Rf = 0.40.
Λ ..
Етап 3: Смес на 4-хлороанилин (178 mg, 1.40 mmol), фосфорен пентоксид (396 mg, 1.40 mmol) и триетиламин хидрохлорид (193 mg, 1.40 mmol) се загрява и бърка под аргон при 200 °C в продължение на
1.5 h или докато се получи хомогенна стопилка. Към стопилката се прибавя изходното вещество (82 mg, 0.35 mmol). Реакционната смес се бърка при 200°С в продължение на 2 h. Получената твърда черна маса се охлажда до 100 °C. Прибавят се метанол (5 mL) и вода (10 mL) и реакционната смес се обработва с ултразвук, докато черната маса стане разтворима. Прибавя се дихлорометан (40 mL) и концентриран разтвор на амоняк (~2 mL), за да се нагласи сместа на pH = 10. Органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира с дихлорометан (3 х 20 mL). Обединените органични фази се сушат над MgSO4, филтруват се и се концентрират. След пречистване с препаративна TLC плака (1:10 v/v метанол-дихлорометан) се получават 26 mg (0.08 mmol, 22% добив) от съединението от заглавието като жълто твърдо вещество. ^-NMR (MeOH-d4) 8.37 (d, J = 7.8 Hz, ЗН), 7.86 (s, 1Н), 7.55 до 7.77 (m, 5Н), 7.27 до 7.33 (m, 4Н), 4.31 (s, 2Н); MS ES 346 (М+Н)+; TLC (1:10 v/v метанол-дихлорометан) Rf == 0.45.
Пример 5: Получаване на 1-(бензотиазол-6-иламино)-4-(4пиридилметил)-изохинолин
Методът за получаване на пример 4 се използва за получаване на съединението от заглавието чрез заместване на 4-хлороанилин с 6аминобензотиазол в етап 3. ^-NMR (МеОН-сЦ) 9.08 (s, 1Н), 8.37 до 8.59 (m, 4Н), 7.79 до 8.01 (т, 2Н), 7.60 до 7.78 (т, 4Н), 7.30 (d, 2Н), 4.34 (s, 2Н); MS ES 369 (М+Н)+; TLC (1:4 v/v хексан-етилацетат) Rf = 0.20.
Пример 6: Получаване на 1-(индан-5-иламино)-4-(4-пиридилметил)-изохинолин
HN
Методът за получаване на пример 4 се използва за получаване на съединението от заглавието чрез заместване на 4-хлороанилин с 5аминоиндан в етап 3. 1H-NMR (МеОН-сЦ) 8.35 (ш, ЗН), 7.46 до 7.77 (т, 5Н), 7.15 до 7.27 (т, 4Н), 4.26 (s, 2Н), 2.87 до 2.90(т, 4Н), 2.05 до 2.10 (т, 2Н); MS ES 352 (М+Н)+; TLC (1:4 v/v хексан-етилацетат) Rf = 0.25.
Пример 7: Получаване на 1-(3-флуор-4-метилфениламино)-4(4-пиридилметил)-изохинолин
Методът за получаване на пример 4 се използва за получаване на съединението от заглавието чрез заместване на 4-хлороанилин с 3флуоро-4-метиланилин в етап 3. 1H-NMR (МеОН-сЦ) 8.34 (d, ЗН), 7.87 (s, 1Н), 7.54 до 7.69 (m, 4Н), 7.10 до 7.31 (т, 4Н), 2.22 (s, ЗН); MS ES 344 (М+2Н)+; TLC (1:4 v/v хексан-етилацетат) Rf = 0.20.
Пример 8: Получаване на 4-(4-хлорофениламино)-7-(4пиридилметокси)тиено-[2,3-Ц]пиридазин
Етап 1: Суха, 2 L, 3-гърлена, облодънна колба се съоръжава с механична бъркалка и фуния. В колбата под аргон се поставя 2тиофенкарбоксилна киселина (25 g, 195 mmol) в безводен THF (500 mL). Сместа се охлажда до -78 °C с баня от сух лед и изопропанол и се бърка 30 минути. Прибавя се на капки и-бутиллитий в хексан (2.5 М, 172 mL) в продължение на 30 минути. Реакционната смес се съхранява при -78 °C и разбъркване още един час, след това се поставя под атмосфера на сух въглероден диоксид. С прибавянето на въглеродния диоксид реакционната смес се сгъстява. Реакционната смес оставя при 78 °C още един час преди да се затопли до -10 °C. Реакционната смес се гаси с 2 N НС1 (213 mL) и се оставя да стигне стайна температура. Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с EtOAc (3 х 200 mL). Органичните фази се обединяват, сушат се (Na2SO4) и се концентрират
на ротационен изпарител. Кафявото твърдо вещество кристализира от горещ изопропанол и се суши през нощта под вакуум. Получава се желаната тиофен-2,3-дикарбоксилна киселина (27.3 g, 159 mmol; 82% добив); 3Н NMR (DMSO-й) 7.69 (d, J = 1.5, 1), 7.38 (d, J = 4.8, 1); ES MS (M+H)+= 173; TLC (хлороформ-МеОН-вода, 6:4:1); Rf= 0.74.
Етап IA: Алтернативно, вместо 2-тиофенкарбоксилна киселина се използва 3-тиофенкарбоксилна киселина в етап, за да се получи същият продукт.
_ .СО2Ме s СО2Ме
Етап 2: Еднолитрова, облодънна колба се снабдява с бъркалка и обратен хладник. В колбата се поставя продуктът от етап 1 (62 g, 360 mmol) в МеОН (500 mL) с каталитично количество на H2SO4 (~5 mL). Реакционната смес се загрява до кипене и се бърка 24 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се концентрира на ротационен изпарител. Кафявата смес се пречиства чрез хроматография върху силикагел (хексан-EtOAc 80:20 градиент до 60:40). Получава се желаният диметилтиофен-2,3-дикарбоксилат (21.2 g, 106 mmol; 31% добив); 3Н NMR (DMSO-й) 7.93 (d, J = 4.8, 1), 7.35 (d, J = 4.8,1), 3.8 (d, <7=1,6); ES MS (M+H)+= 201; TLC (хексан-EtOAc, 70:30); Rf= 0.48.
Етап 3: Облодънна колба c обем 250 mL се снабдява с бъркалка и обратен хладник. В колбата се поставя продуктът от етап 2 (16 g, 80 mmol), хидразин хидрат (6.6 mL, 213 mmol) и EtOH (77 mL) и се загрява в продължение на 2.5 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се концентрира на ротационен изпарител. Прибавя се вода (50 mL) и филтратът се отделя от неразтворимите твърди вещества. Водната фаза се концентрира на ротационен изпарител, при което се получава бледожълто твърдо вещество. Твърдото вещество се суши във вакуумна сушилна през нощта при 50°С. Получава се желаният тиено[2,3-<1]пиридазин-4,7-дион (12 g, 71 mmol; 89% добив); 2Н NMR (DMSO-d6) 7.85 (d, J= 5.1, 1), 7.42 (d, J = 5.1, 1); ES MS (M+H)+= 169; TLC (дихлорометан-МеОН, 60:40); Rf = 0.58.
Cl
Cl
Етап 4; Получаване на междинно съединение В: Облодънна колба с обем 250 mL е съоръжена с бъркалка и обратен хладник. В колбата се поставя продуктът от етап 3 (2.5 g, 14.8 mmol), фосфорен оксихлорид (45 mL, 481 mmol) и пирйдин (4.57 mL, 55 mmol) и се загрява в продължение на 2.5 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се изсипва върху лед. Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с хлороформ (4 х 75 mL). Органичните фази се обединяват, сушат се (Na2SO4) и и се концентрират на ротационен изпарител, при което се получава тъмножълто твърдо вещество. Получава се желаният 4,7-дихлоротиено[2,3^]пиридазин (междинно съединение В; 1.5 g, 7.3 mmol; 49% добив); т.т. = 260-263 °C; !Н NMR (DMSO-de) 8.55 (d, J= 5.7, 1), 7.80 (d, J= 5.7, 1); ES MS (M+H)+= 206; TLC (хексан- EtOAc, 70:30); Rf = 0.56. Виж също Robba, M.; Bull. Soc.
Chim. Fr.; 1967, 4220-4235.
Cl ймакм
Етап 5: 250 mL-ова, облодънна колба е съоръжена с бъркалка и обратен хладник. В колбата се поставя продуктът от етап 4 (7.65 g, 37.3 mmol), 4-хлороанилин (4.76, 37.3 mmol) в EtOH (75 mL). Сместа се загрява под обратния хладник в продължение на 3 h. След 3 часа от реакционната смес пада оранжева твърда утайка. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и твърдото вещество се събира чрез филтруване и се промива с хексан. Получава се желаният 7-хлоро-4-(4хлорофениламино)тиено[2,3-с!]пиридазин (6.5 g, 21.9 mmol; 60% добив); т.т. = 139-142 °C; ES MS (М+Н)+= 297; TLC (хексан- EtOAc, 60:40); Rf =
Етап 6: Облодънна колба с обем 250 mL е съоръжена с бъркалка и обратен хладник. В колбата се поставя продуктът от етап 5 (0.33 g, 1.1 mmol), 4-пиридилметанол (1.2 g, 11.2 mmol) в DBU (2.5 mL, 16.7 mmol) и сместа се загрява до 125 °C в продължение на 24 часа. EtOAc (10 mL) се прибавя към реакционната смес, докато е гореща и след това реакционната смес се изсипва във вода (10 mL). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с EtOAc (3 х 10 mL). Органичните фази се обединяват, сушат се (MgSO4) и се концентрират на ротационен изпарител. Получената смес се пречиства чрез хроматография върху силикагел (дихлорометан-метанол-ацетон, 90:5:5), при което се получава бледожълто твърдо вещество. Получава се желаното съединение от заглавието (0.03 g, 0.08 mmol; 7.3% добив); т.т. = 20370
205°С разл.; ES MS (М+Н)+= 369; TLC (дихлорометан-метанол-ацетон, 95:2.5:2.5); Rf= 0.56.
Пример 9: Получаване на 4-(4-хлорофениламино)-7-(4пиридилметокси)фуро [2,3-(1]пиридазин ,СО2Н
Етап 1: и-Бутиллитий (2.5М в хексан, 196 mL, 491 mmol) се поставя в суха 3L-oea 3-гърлена колба, съоръжена с фуния, вход за аргон и механична бъркалка. Сместа се разрежда със сух THF (500 mL) и се охлажда до -78 °C. Прибавя се на капки 3-фуранкарбоксилна киселина (25 g, 223 mmol) като разтвор в THF (500 mL). Сместа се бърка 1.5 h, след което през реакционната смес се барбутира сух въглероден диоксид в продължение на 1 h. След постепенно затопляне до -10 °C, получената бяла гъста каша се третира с воден разтвор на HCI (2 N, 446 mL). Двете фази се разделят и водната фаза се екстрахира с EtOAc (3 х 300 mL). Обединените органични фази се сушат (Na2SO4), филтруват се и се концентрират, при което се получава сурова фуран2,3-дикарбоксилна киселина като оранжево твърдо вещество (44 g), Което се използва без допълнително пречистване. Ή NMR (300 MHz, й-ацетон) δ 7.06 (d, J = 1.7, 1), 7.97 (d, J = 1.7, 1), 10.7 (bs, 2H); TLC (CHCl3ZMeOH/H2O 6:4:1) Rf = 0.56.
CO2Me \/^CO2Me
Етап 2: Суха облодънна колба от 500 mL е съоръжена с бъркалка и вход за аргон. Колбата се зарежда със суровата дикарбоксилна киселина, получена в етап 1 (44 g) и разтворена в МеОН (250 mL). Към реакционната смес се прибавя на порции хлоротриметилсилан (80 mL,
630 mmol). След 15.5 часа бъркане при стайна температура разтворът се концентрира до масло, след което се прибавя силикагел (5 g). Сместа се суспендира в МеОН (100 mL) и летливите вещества се отстраняват. Суспендирането в МеОН (100 mL) и отстраняването на летливите вещества се повтаря още два пъти. Остатъкът се подлага директна на бърза колонна хроматография с елуент хексан/EtOAc 60:40, при което се получава диметилфуран-2,3-дикарбоксилат като оранжево масло (38 g, 93 % общо за етап 1 и етап 2 combined). ]Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3.81 (s, 3), 3.86 (s, 3), 6.71 (d, J = 2.8, 1), 7.46 (d, J = 2.8, 1); TLC (хексан/EtOAc 60:40) Rf = 0.46.
©
Етап 3: 500 mL-ова облодънна колба, съоръжена с вход за аргон, обратен хладник и бъркалка, се зарежда с диметилфуран-2,3дикарбоксилат (44 g, 236 mmol), разтворен в EtOH (250 mL). Хидрозин хидрат (55 % N2H4, 40 mL, 3.0 mmol) се прибавя към разтвора и реакционната смес се загрява до кипене под обратен хладник. Жълто твърдо вещество пада бавно като утайка в течение на 5.5 h, След което сместа се охлажда до стайна температура. Летливите вещества се отстраняват при понижено налягане, при което се получава жълта паста, която се суспендира във вода и се филтрува. Жълтото твърдо вещество се филтрува и се прехвърля в 500 mL облодънна колба, съоръжена с вход за аргон, обратен хладник и бъркалка. Твърдото вещество се суспендира във воден разтвор на HCI (2N, 200 mL) и сместа се загрява до кипене под обратен хладник. След 4 h загряване Оранжевата каша се охлажда до стайна температура и се филтрува. Твърдото вещество се промива основно с вода и се суши под вакуум, при което се получава 4,7-диоксо[2,3-<7]фуропиридазин като орнжева твърда вещество (21.5 g, 60 %). !Н NMR (300 MHz, i^-DMSO) δ 7.00 (d, <7=2.1, 1), 8.19 (d,<7=2.1,1H), 11.7 (bs, 2H).
ci
ci
Етап 4: Получаване на междинно съединение С: lL-ова облодънна колба е съоръжена с обратен хладник, бъркалка и вход за аргон. Фуран от етап 3 (15.5 g, 102 mmol) се прибавя към смес на фосфорен оксихлорид (300 mL) и пиридин (30 mL) и получената оранжева суспензия се загрява под обратен хладник. След загряване на реакционната смес в продължение на 4 h летливите вещества се отстраняват на ротационен изпарител. Остатъкът се изсипва върху лед и водната смес се екстрахира с СНС1з (4 х 250 mL). Обединените органични фази се промиват със солев разтвор, сушат се (MgSO4) и се концентрират, при което се получава 4,7-дихлоро[2,Зч/]фуропиридазин (междинно съединение С, 11.3 g, 59 %) като оранжево-червено твърдо вещество, ксоето се използва без допълнително пречистване. TLC (хексан/EtOAc) Rf = 0.352; ТН NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.40 (d, J = 2.0,1), 8.63 (d, J =2.0,1).
A B
Етап 5: 100 mL-ова облодънна колба, съоръжена с бъркалка, вход за аргон и обратен хладник, се зарежда с продукта от етап 4 (1.50 g, 7.98 mmol), разтворен в етанол (40 mL). Към сместа се прибавя хлороанилин (1.02 g, 7.98 mmol) и получената суспензия се загрява под обратен хладник. След 4 h загряване сместа се концентрира с ротационен изпарител. Суровот оранжево твърдо вещество се подлага на бърза колонна хроматография с елуент СН2С12/МеОН 97:3, при което се получава смес от 4-хлоро-7-[7У-(4-хлорофенил)амино][2,3-(/]фуропиразин и 7-хлоро-4-[Л^-(4-хлорофенил)амино]-[2,3-(/]фуропиразин като жълт прах (1.2 g, 55 %). TLC (СН2С12/МеОН 97:3); Rf = 0.7; Ή NMR (300 MHz, t^-DMSO) δ основният изомер (A) 7.40 (d, J = 8.9, 2), 7.45 (d, J = 2.0, 1), 7.87 (d, J = 9.2, 2), 8.34 (d, J = 2.0, 1) 9.62 (s, 1); второстепенният изомер (В) 7.28 (d, J = 2.0, 1), 7.40 (d, J = 8.9, 2), 7.87 (d, J =9.2,2), 8.48 (d, J=2.1,1), 9.88 (s, 1).
Етап 6: 25 mL-ова облодънна колба е съоръжена с вход за аргон, бъркалка и обратен хладник. Продуктът от етап 5 (400 mg, 1.4 mmol) се комбинира с 4-пиридилметанол (782 mg, 7.17 mmol) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (2.5 mL 16.7 mmol) и кашата се загрява до 125 °C. След 24 часа бъркане реакционната смес се охлажда и се подлага директно на бърза колонна хроматография с елуент СН2С12/МеОН 95:5. Полученото жълто масло се хроматографира отново при същите условия, при което се получава съединението от заглавието като част от смес на три компонента. Разделяне с HPLC (Cj8 колона CH3CN/H2O 10:90 градиент до 100:0) дава съединението от заглавието като мръснобяло твърдо вещество (13.7 mg, 3 %). TLC (СН2С12/МеОН 95:5) = 0.19; т.т. 198 °C; !Н NMR (300 MHz, CDC13) δ
5.60 (s, 2), 6.6 (d, J =2.1, 1), 7.18 - 7.20 (m, 2), 7.35 - 7.43 (m, 6), 7.66 (d, J =2.1,1) 8.54 (d,J=5.6,2).
Етапи 5A и 6A: Алтернативно 4,7-дибромо[2,3-</]фуропиридазин (междинно съединение G по-долу) се използва за получаване на съединението от заглавието чрез следващия етап 5, но като се замени дихлорното междинно съединение с дибромното междинно съединение. Етап 6А се провежда чрез стапяне на двата компонента заедно в присъствие на CsCO4 отколкото 1,8диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен. Суровият продукт се пречиства както по-горе.
Междинни съединения D до G: Получаване на други бициклични 4,5-кондензирани 3,6-дихалогенопиридазини о
ΌΗ •ОН
О hal
N I N hal
Използват се общите методи на пример 9, етапи 2 до 4, като фуран-2,3-дикарбоксилната киселина се замени с подходящата хетероцикълдикарбоксилна киселина, при което се получават заместените дихлоропиридазини D до G, представени в таблицата подолу. Дибромофуропиридазин G се получава като се използват етапи 23 от пример 9 и след това се проведе етап 4’, както следва: към 0.50g (3.287 mmol) от продукта на етап 3 се прибавят 2.83g (6.57 mmol) фосфорен пентабромид. Това се загрява до 125 °C. При около 115 °C реакционната смес се стапя и след това отново се втвърдява, преди да е достигнала 125 °C. Реакционната смес се охлажда и твърдото вещество се раздробява и изтърсва в ледена вода. Полученото твърдо вещество се филтрува и суши под вакуум. Terao=0.75g (82% добив). В няколко случаи дихлоропиридазините са известни вещества, както е показано с дадените цитати. Всички тези дихалогенохетероцикли могат да се използват за получаване на заявените в изобретението съединения.
ТАБЛИЦА
D CI Получено съгласно методите на: Robba,M.; Bull.Soc.Chim.Fr.; 263, 1966, 1385-1387 1H NMR (DMSO-d6) 9.94 (s, 1); ES MS (M+H)+= 207
Е Z-Z ο—б ζ^ζχ Получено: 1H NMR (DMSO-d6) 8.85 (s, 1); ES MS (M+H)+= 189
F сф Cl Може да се получи, като се използват методите на: Robba, М., et.al; Bull.Soc.Chim.Fr.; 1967, 4220-4235
G Br zrS Vy· Br TLCRf0.76 (5%МЕОН/метиленхлорид)
Междинно съединение Н: Получаване на (2 метиламинокарбонил-4-пиридил)метанол
о
Етап 1: Разбъркван разтвор на етилизоникатинат (250 mL, 1.64 mol) и канцентрирана сярна киселина (92 mL, 1.64 mol) в Nметилформамид (2.0 L) се охлажда до 6°С с ледена баня. Прибавя се железен(П) сулфат хептахидрат (22.8 g, 0.0812 mol, стрит с хаван и пестил), а след него на капки 30%-ен воден разтвор на водороден пероксид (56 mL, 0.492 mol). Прибавянето на железен(П) сулфат и водороден пероксид се повтаря още четири пъти, през което време реакционната температура се държи под 22°С. След тридесет минути
бъркане на реакционната смес се прибавя разтвор на натриев цитрат (2 L, 1 М) (pH на получената смес е около 5). Сместа се екстрахира с дихлорометан (1L, 2 х 500 mL). Обединените органични екстракти се промиват с вода (2 х 500 mL), 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат (3 х 100 mL) и солев разтвор (500 mL). Полученият органичен разтвор се суши над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум, при което се получава твърдо вещество. Суровото твърдо вещество се стрива с хексан, филтрува се, промива се с хексан и се суши под вакуум, при което се получават 270.35 g (79.2%) от пастелножълто твърдо вещество. !Н NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.9 (d, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.0 (dd, 1H), 4.4 (q, 2H), 2.8 (d, 3H), 1.3 (t, 3H).
Етап 2: При механично разбъркване към суспензия на продукта от етап 1 (51.60 g, 0.248 mol) в EtOH (1.3 L) се прибава натриев борохидрид (18.7 g, 0.495 mol). Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 18 h. Полученият разтвор се гаси внимателно с наситен воден разтвор на амониев хлорид (2 L). По време на гасенето се наблюдава отделяне на газ. Получената смес се прави основна с наситен разтвор на амониев хидроксид (200 ml) до pH = 9. След това се екстрахира с EtOAc (8 х 400 mL). Обединените органични фази се сушат (MgSO4), филтруват се и се концентрират под вакуум, при което се получава междинно съединение Н като бистро светложълто масло (36.6g, 89% добив). Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.74 (q, 1H), 8.53 (dd, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 5.53 (t, 1H), 4.60 (d, 2H), 2.81 (d, 3H); MS m/z 167 [M+H]+.
Междинни съединения I до N: Общ метод за получаване на [2-(М-заместен)аминокарбонил-4-пиридил]метанолови междинни съединения
Н NR1R2
----►
СН3А1, бензен, обр.хладник
О
Към охладен до 0 °C разтвор на амин 2 (3 еквив.) в бензен се прибавя триметилалуминий (3 еквив.). Наблюдава се отделяне на газ и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 1 h. (Lipton, M.F. et al. Org. Synth. Coll. Vol. 6, 1988, 492 или Levin, J.I. et al. Synth. Comm., 1982, 12, 989). Известният метанол 1 (1 еквив., Hadri, A. E.; Leclerc, G. Heterocyclic Chem, 1993, 30, 631) ce прибавя към алуминиевия реактив и сместа се загрява 1 час под обратен хладник. Реакционната смес се гаси с вода и се концентрира. Суровият продукт обикновено се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел (20/1 EtOAc/МеОН), при което се получава съединението от заглавието 3. Крайните продукти се доказват обикновено чрез LC/MS и NMR спектроскопия.
Пример Използван амин 2 Характеризиране на съединение 3
I АА H-N 0 (М+Н)+ 223 Ry= 0:17(100% EtOAc)
J / H-N \ (М+Н)+ 181 Rz=0.2 (9:1 EtOAc/МеОН)
К 1 * H-NH N·^ \___/ (М+Н)+ 224 Rz= 0.14 (1:1 EtOAc/CH2Cl2)
L н-М (М+Н)+ 193 Rz=(0.58 100% EtOAc)
М н (М+Н)+311 R/= 0.34 (3/2 EtOAc/Hex)
N Н-И^СНз н 3 (М+Н)+181 R^= 0.46 (100% EtOAc)
* CH2CI2 се използва като разтворител вместо бензен.
Пример 10: Получаване на 4-(4-хлорофениламино)-7-(2 аминокарбонил-4-пиридилметокси)тиено-[2,3-(1]пиридазин
3-гърлена облодънна колба с обем 25 mL е съоръжена с бъркалка и термометър. В колбата се поставят продуктът от пример 8 (0.475 g, 1.29 mmol), железен сулфат хептахидрат (0.179 g, 0.64 mmol), формамид (11.15 mL, 281 mmol) и конц. H2SO4 (0.14 mL). Сместа се бърка 30 минути при стайна температура, след което към сместа се прибавя на капки Н2О2 (0.2 mL, 6.44 mmol). Реакционната смес се бърка при стайна температура още един час и след това се загрява до 55 °C за 30 min. Реакционната смес се държи при тази температура 3 часа и след това се охлажда до сдтайна температура. Прибавя се воден разтвор на натриев цитрат (0.27М, 1 mL), след което фазите се разделят ·,;4« и водната фаза се екстрахира с EtOAc (4 х 5mL). Органичните фази се обединяват, сушат се (MgSO4) и се концентрират на ротационен изпарител. Полученото твърдо вещество се разтваря в горещ ацетон и останалите твърди вещества се отделят чрез филтруване. След това филтратът се концентрира на ротационен изпарител и полученият остатък се разтваря в гореща МеОН и бялото твърдо вещество се събира чрез филтруване. Желаното съединение (.014 g, 0.034 mmol; 2.7% добив); т.т. = 233 °C; ES MS (М+Н)+= 412; TLC (дихлорометан-метанолацетон, 95:2.5:2.5); Rf = 0.20.
Пример 11: Получаване на 4-(4-хлорофениламино)-7-(2-метиламинокарбонил-4-пиридилметокси)тиено-[2,3-й]пиридазин
Методът, използван за получаване на пример 10, се използва да се получи съединението от заглавието, като формамид се замени с метилформамид: 1Н NMR (DMSO-d6) 8.80 (d, 1), 8.62 (d,l), 8.31 (d, 1), 8.09 (d, 2), 7.86 (d, 2), 7.65 (d, 1), 7.35 (d, 2), 5.74 (s, 2), 2.84 (d, 3); ES MS (M+H)+= 426 (ES); Rf (95/2.5/2.5 ОСМ/МеОН/ацетон)= 0.469.
Пример 12: Получаване на 1-(4-хлорофениламино)-4-(2-аминокарбонил-4-пиридилметил)изохинолин
I
Методът, използван за получаване на пример 10, се използва да се получи съединението от заглавието, като продуктът от пример 8 се замени с продукта от пример 4. Суровият продукт се пречиства с препаративна TLC плака (1:4 v/v хексан-етилацетат, 19 % добив), при което съединението от заглавието се получава като жълто твърдо вещество. XH-NMR (МеОН-ф) 8.42 (d, 1Н), 8.34 (d, 1Н), 7.94 (s, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 7.55 to 7.76 (m, 5Н), 7.26 to 7.36 (m, ЗН), 4.34 (s, 2Н); MS ES 389 (M+H)+; TLC (1:4 v/v хексан-етилацетат) Rf = 0.44.
Пример 13: Получаване на 1-(4-хлорофениламино)-4-(2-метиламинокарбонил-4-пиридилметил)изохинолин
Методът, използван за получаване на пример 11, се използва да се получи съединението от заглавието, като продуктът от пример 8 се замени с продукта от пример 4. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (2:3 v/v хексан-етилацетат, 20 % добив), при което съединението от заглавието се .получава като жълто твърдо вещество. 'H-NMR (MeOH-tU) 8.42 (d, 1Н), 8.33 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), аййай
7.55 to 7.77 (m, 5Н), 7.28 to 7.36 (m, ЗН), 4.34 (s, 2H), 2.89 (s, ЗН); MS ES 403 (M+H)+; TLC (2:3 v/v хексан-етилацетат) Rf = 0.30.
Примери 14 и 15: Получаване на 4-(4-хлорофениламино)-7-(2метиламинокарбонил-4-пиридилметокси)фуро-[2,3-<1]пиридазин и 4-(4-хлорофениламино)-2-метиламинокарбонил-7-(2-метиламинокарбонил-4-пиридилметокси)фуро-[2,3-с!]пиридазин
Към суспензия на крайния продукт от пример 9 (19.20 g, 54.4 mmol) в N-метилформамид (200 mL) и дестилирана вода (20 mL) при стайна температура се прибавя на капки концентрирана H2SO4 (2.9 mL, 54.4 mmol). Сместа се бърка, докато стане бистър разтвор. Към този разтвор се прибавя FeSO4-7H2O (1.51 g, 5.43 mmol) на една порция, а след него - хидроксиламин-О-сулфонова киселина (HOSA, 1.84 g, 16.3 mmol). Прибавянето на FeSO4-7H2O и HOSA се повтаря 11 пъти през интервали от 10 min. HPLC пробата показва, че повечето изходно вещество се е изконсумирало. Реакционната смес се охлажда с ледена баня. При енергично разбъркване се прибавя разтвор на натриев цитрат (600 mL, 1М, 600 mmol). Получената суспензия се бърка енергично още 10 min. Твърдото вещество се събира чрез филтруване, промива се с вода (3x100 mL) и се суши под вакуум при 50°С в продължение на 16 часа. Суровият продукт (21 g) се пречиства чрез филтруване през силикагел с елуент 5% СН3ОН/СН2С12. Получените 3.7 g се прекристализират от CH3CN (125mL, вари се 1.5 часа). Твърдото вещество се събира чрез филтруване, промива се с CH3CN (2x15mL), и се суши под вакуум при 50°С в продължение на 16 часа. Крайният продукт (4-(4хлорофениламино)-7-(2-метиламинокарбонил-4-пиридил-метокси)фуро-[2,3-с!]пиридазин) е светложълто твърдо вещество (3.38 g, 15.2%). т.т. = 223-224°С.
Основният продукт се изолира чрез горното филтруване през силикагел. Структурата на вторичния продукт (4-(4-хлорофениламино)-2-метиламинокарбонил-7-(2-метиламинокарбонил-4-пиридилметокси)фуро-[2,3-б]пиридазин) се характеризира чрез ХН NMR, 2D NMR, елементен анализ и MS. LH NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.32 (br • s, 1H), 8.93 (q, 1H), 8.79 (q, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.35 (m, 2H), 5.76 (br s, 2H), 2.81 (d, 6H). MS m/z 467 [M+H]+.
Пример 14A: Получаване на 4-(4-хлорофениламино)-7-(2-метиламинокарбонил-4-пиридилметокси)фуро-[2,3-Ц]пиридазин Метод 2
междинно с-ние Н
Към смес на междинно съединение от пример 9, етап 5 (10.0 g, 35.7 mmol), междинно съединение Н (12.4 g, 74.6 mmol) и 18-корона-6 (0.42 g, 1.59 mmol) в толуен (100 mL) се прибавя КОН на прах (4.4 g, 85%, 66.7 mmol) на една порция при стайна температура. След това реакционната смес се загрява до 85 ± 2 °C при интензивно бъркане. Реакционната смес се бърка енергично при тази температура през
нощта. След като се охлади до стайна температура, толуеновият разтвор се отдекантира и се прибавя вода (100 mL) смолистия остатък. Получената смес се бърка енергично, докато стане течлива суспензия. Твърдото вещество се събира чрез филтруване, промива се с вода (2 х 10 mL) и се суши под вакуум при 45 °C в продължение на 16 часа. Жълто-кафявото твърдо вещество се суспендира в ацетонитрил (70 mL) и суспензията се бърка под обратен хладник в продължение на 2 часа. След като се охлади до стайна температура, твърдото вещество се събира чрез филтруване, промива се с малко количество ацетонитрил и се суши под вакуум през нощта при 45 °C. Съединението от заглавието се изолира с 46% добив (6.73 g) като светложълто твърдо вещество.
Пример 16: Получаване на 4-(4-хлорофениламино)-7-(2-аминокарбонил-4-пиридилметокси)фуро-[2,3-(1]пиридазин
о.
CI
Методът, използван за получаване на пример 14, се използва да се получи съединението от заглавието, като N-метилформамид се замени с формамид. Реакцията се провежда с 500 mg от крайния продукт на пример 9 и пропорционални количества на разтворители и реактиви. Суровият продукт се пречиства чрез HPLC на 75x30 mm Cl 8 колона и линеен градиент на елуиране от 10 до 100% ацетонитрил във вода с 0.1% трифлуорооцетна киселина при 10 ml/min. в продължение на 10 минути, при което се получават 18 mg от съединението от
I заглавието като жълто твърдо вещество: HPLC (50x4.6 mm YMC CombiScreen® Cl 8 колона, линеен градиент 10 до 100% ацетонитрил във вода с 0.1% трифлуорооцетна киселина при 3 ml/min. в продължение на 5 минути, UV регистриране при 254 nm) 2,35 min. пик; MS ES 396(М+Н)+.
Пример 17: Получаване на 4-(4-хлорофениламино)-7-(бензотиазол-
6-иламино)тиено [2,3-с1]пиридазин
Към дихлорида от пример 8, етап 4 (1.00 g, 4.90 mmol) се прибавя р-хлороанилин (622 mg, 4.90 mmol) и абсолютен етилов алкохол (10.0 mL). Сместа се загрява под обратен хладник при 95 °C в продължение на 2 часа и след това се охлажда до стайна температура. Жълтата утайка (2), която се образува, се филтрува и се промива с изопропилов алкохол, 4.0 N КОН, Н2О и след това с хексан. Филтратът (2) след това се смесва с 6-аминобензотиазол (883 mg, 5.88 mmol) в 10 mL w-бутанол, и се загрява при 150 °C през нощта. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура, преди разтворителят да се отстрани на ротационен изпарител. Остатъкът се третира с 4.0 N воден разтвор на КОН и се екстрахира с дихлорометан (50 mL), суши се (MgSO4) и разтворителят се изпарява. Суровият продукт се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, като се използва 95% дихлорометан/метанол като елуент. Структурата на чистото съединение от заглавието се потвърждава чрез LC/MS и NMR: TLC (30% EtOAc/хексан) Rf (3) = 0.20; ХН NMR (DMSO) δ 7.2 (dd, ЗН), 7.38 (dd,
ВаЙЙй
ЗН), 7.65 (d, 1Н), 8.0 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.8 (s, 1H); LC/MS m/z 410 rt =
4.21 min.
Пример 18: Получаване на 4-(индан-5-иламино)-7-(бензотиазол-6 иламино)тиено [2,3ч1]пиридазин
Методът, използван за получаване на пример 17, се използва да се получи съединението от заглавието, като 4-хлороанилин се замени с 5-аминоиндан. Суровият продукт се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, като се използва 30% етилацетат/хексан като елуент. Структурата на чистото съединение от заглавието се потвърждава чрез LC/MS и NMR: TLC (30% EtOAc/хексан) Rf (3) = 0.20; (3) ТН NMR (DMSO) δ 2.0 (m, 2Н), 2.85 (m, 4Н), 7.18 (d, 1Н), 7.8 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.7 (d, 2H), 9.1 (d, 2H), LC/MS m/z 414 rt = 4.43 min.
Пример 19: Получаване на 4-(5-бромоиндолин-1-ил)-7-(4-пиридилметокси)фу ро [2,3-Ц]пиридазин
Вг
N
4,7-Дихлоро[2,3-б7]фуропиридазин от етап 4 на пример 9 (95 mg, 0.50 mmol) и 5-бромоиндолин (100 mg, 0.50 mmol) се загряват под обратен хладник в 60 mL абсолютен етанол при 95 °C в продължение на 2 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и утайката, която се образува, се филтрува и промива с изопропилов алкохол, 4.0 N КОН, Н2О и хексан и след това се суши. Междинното съединение с около 95% чистота (rt = 4.72, (М+Н)+ 350) се използва в следващия етап без допълнително пречистване. 4-Пирдилметанол (28 mg, 0.26 mmol) и натриев хидрид (60%, 50 mg, 1.25 mmol) се бъркат в 20 mL безводен тетрахидрофуран при 0 °C под аргон в продължение на 20 минути и след това се прибавят 44 mg от горното междинно съединение (0.13 mmol). Реакционната смес се бърка 2 часа при 0 °C и температурата се оставя да се покачи до стайна температура. Сместа се бърка още 12 часа и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Твърдото вещество, което се получава, се разтваря в 50 mL дихлорометан и се промива с разтвор на К2СОз и с Н2О. Органичната фаза се отделя, суши се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна TLC (Rf = 0.3) върху силикагел, като се използва дихлорометан/ метанол (95:5) като елуент. Структурата на чистото съединение от заглавието се потвърждава чрез LC/MS и NMR: Ή NMR (CDCI3) δ 3.20 (m, 2Н), 4.30 ~ 4.50 (m, 2Н), 5.60 (s, 2Н), 6.9 ~ 8.0 (т, 7 Н), 8.60 (т, 2Н); LC/MS (М+Н)+ 423 rt = 4.49 min.
Пример 20: Получаване на 4-(4-метоксифениламино)-7-(2метиламинокарбонил-4-пиридилметокси)фуро-[2,3-(1]пиридазин
Към суспензия на 4,7-дихлоро[2,3-</]фуропиридазин от етап 4 на пример 9 (400 mg, 2.12 mmol, 1 еквив.) и р-анизидин (р-МеОСбЬЦМНг) (260 mg, 2.12 mmol, 1 еквив.) в DME (5 mL) се прибавя вода (1 mL). Полученият разтвор се загрява при 50 °C в продължение на 48 h. След охлаждане до стайна температура кафявата утайка се отстранява чрез филтруване и филтратът се концентрира под вакуум, при което се получава суровото вещество като кафяво твърдо вещество. След стриване на твърдото вещество с CH2CI2 се получават 292 mg (50%) междинното съединение 4-(4-метоксифениламино)-7-хлорофуро-[2,3фпиридазин, което се потвърждава чрез LC/MS и NMR. Суспензия на това междинно съединение (292 mg, 1.06 mmol, 1 еквив.), (2метиламинокарбонил-4-пиридил)метанол (междинно съединение Н, 529 mg, 3.18 mmol, 3 еквив.) и 18-корона-6 (42 mg, 0.16 mmol, 15 mol%) в толуен (4 mL) се бърка 20 минути при стайна температура. След това се прибавя КОН (178 mg, 3.18 mmol, 3 еквив.) и реакционната смес се загрява при 80 °C в продължение на 36 h. След охлаждане до стайна температура се прибавя вода (10 mL) и сместа се бърка енергично, докато се получи фина бяла суспензия. Суспензията се филтрува и се промива с вода и диетилетер, при което се получават 125 mg (29%) от желания продукт като светложълто твърдо вещество: (М+Н)+ 406; Ry = 0.50 (100% EtOAc).
Пример 21: Получаване на 4-(4-метоксифениламино)-7-(4пиридилметокси)фуро-[2,3-(1]пиридазин
.. -.
Методът, използван за получаване на пример 20, се използва да се получи съединението от заглавието, като (2-метиламинокарбонил-4пиридил)метанол се замени с 4-пиридилметанол. Чистият продукт се изолира чрез бърза колонна хроматография: (М+Н)+ 349; R/= 0.3 (95:5 СН2С12/СН3ОН).
Пример 22: Получаване на 4-(4-метоксифениламино)-7-(2аминокарбонил-4-пиридилметокси)фуро-[2,3-(1]пиридазин
Методът, използван за получаване на пример 16, се използва да се получи съединението от заглавието, като продуктът от пример 9 се замени с продукта от пример 21. Реакцията се провежда с 250 mg от изходното вещество и пропорционални количества от разтворители и реактиви. Суровият продукт се пречиства чрез HPLC на 75x30 mm Cl 8 колона и елуиране с линеен градиент от 10 до 100% ацетонитрил във вода с 0.1% трифлуорооцетна киселина при 10 ml/min. в продължение на 10 min., при което се получават 16 mg от съединението от заглавието като жълто твърдо вещество: HPLC (50x4.6 mm YMC CombiScreen® Cl 8 колона, линеен градиент 10 до 100% ацетонитрил във вода с 0.1% трифлуорооцетна киселина при 3 ml/min. в продължение на 5 min., UV регистриране при 254 nm) 1.98 min. пик; MS ES 392 (М+Н)+.
Примери 23 - 80: Получаване на съединение на изобретението по методи А-1 ,А-2 и А-3
Метод А-1: Еднакви еквиваленти на дихлорида (1) и M-NH2 се загряват под обратен хладник в подходящо количество абсолютен алкохол при 95 °C в продължение на 2 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и утайката (2), която се образува, се филтрува и промива последователно с изопропилов алкохол, 4.0 N КОН, Н2О и хексан и след това се суши. Филтратът (2) след това взаимодейства с 1.2 еквивалента Q-NH2 в подходящо количество и-бутилов алкохол при 150 °C в продължение на 10 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, преди разтворителят да се изпари при понижено налягане. Остатъкът се третира с воден разтвор на 4.0 А КОН и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се суши (MgSO4) и се изпарява, суровият продукт (3) се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография (TLC) или бърза хроматография върху силикагел, като се използва дихлорометан/метанол (95:5) като елуент. Крайният продукт се потвърждава чрез LC/MS и/или NMR. Съединенията на изобретението
NtM от примери 23 - 25, 48 и 76-80, показани в таблицата по-долу, се получават по метод А-1.
С1 Y m-nh2 NH
II 2.2 екв. _ <7 -П
n-BuOH; 150 °C, V -Ц/N
1 Cl 10h h'n
Метод А-2: Един еквивалент дихлорид (1) и 2.2 еквивалента
M-NH2 се загряват под обратен хладник в подходящо количество пбутанол при 150 °C в продължение на 10 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и утайката (4), която се
образува, се филтрува и се промива последователно с изопропилов алкохол, 4.0 N КОН, Н2О и хексан и след това се суши. Суровият продукт (4) се пречиства чрез препаративна TLC или бърза хроматография върху силикагел, като се използва дихлорометан/метанол (95:5) като елуент. Крайният продукт се потвърждава чрез LC/MS и/или NMR. Съединенията на изобретението от примери 26 - 33 и 75, показани в таблицата по-долу, се получават по метод А-2.
Cl I M4 NH I
7' f ? M - γΑ Q-OH(3) Qi1
V DME/H20, УМ толуен, 18-корона6, .
Cl 55 °C, 48h Cl KOH, 80 °C, 36 h °Q
1 2 4
Метод А-3: Един еквивалент дихлорид (1) и един еквивалент M-NH2 се суспендират в DME (О.ЗМ) и се прибавя вода, докато се получи разтвор. Реакционната смес се загрява при 65 °C в продължение на 48 h. След охлаждане до стайна температура получената утайка се филтрува и промива с DME, при което се получава междинно съединение (2), което се потвърждава чрез LC/MS и NMR. В някои случаи междинно съединение (2) се пречиства допълнително чрез препаративна TLC или се промива с други разтворители. Суспензия на (2) (1 еквив.), метанол (3) (3 еквив.) и 18-корона-6 (10 mol %) в толуен (О.ЗМ) се бърка 10 минути. След това се прибавя КОН (3 еквив.) и реакционната смес се загрява при 80 °C в продължение на 24 h. След охлаждане до стайна температура, се прибавя вода и сместа се бърка енергично, докато се образува суспензия. Суспензията се филтрува и се промива с вода, при което се получава желаното съединение (4). Препаративна TLC и/или промиване с други разтворители се използва за допълнително пречистване на крайните продукти в някои примери. Крайните продукти се определят чрез LC/MS и NMR спектроскопия. Крайният продукт се потвърждава чрез LC/MS и/или NMR. Съединенията на изобретението от примери 34 - 47, 49-74 и 81 - 82D, показани в долната таблица, се получават по метод А-3.
Съединения, които се получават по паралелните методи А-1 , А-2 или А-3
NHM
пр. № X Y MNH NHQ или OQ метод характеристики*
23 S СН ciOl 1 1 -“те A-l m/z = 410 rt = 4.21 min.8
24 S СН 1 I A-l m/z = 414 rt = 4.43 min.8
25 0 СН '/o v A-ld (M+H)+423 rt = 4.49 min.8
26 S СН N-NH u 1 1 “‘Q, HN-N A-2 (M+H)4 401 rt = 2.01 mm.
27 S CH % 1 1 «ΑΑΑ» Ύ1 T NH *=N A-2 (M+H)+ 399 rt = 2.27 min.a
28 0 CH VW № A-2 (M+H)+ 417 rt = 2.47 min.a
29 0 CH ,N-NH u 1 t Л*Л hn-n A-2 (M+H)+ 385 rt= 1.75 min.8
30 0 CH % 1 1 WW Ύ1 Xr A-2 (M+H)+ 383 rt= 1.83 mina
31 Ν N n-nh й i 1 чААА» Щ. HN-N A-2 (M+H)+ 385 rt = 1.62 min.a
32 Ν N % AAA^ 1 1 Ύ1 T NH \=N A-2 (M+H)+ 383 rt= 1.88 min.a
33 Ν N 0¾ 1 X0 A-2 (M+H)+417 rt = 2.47 min.a
34 0 CH ^°τχ /'O Q XV^NH X CH3 A-3 (M+H)+406 Rz = 0.50 (100% EtOAc)
35 0 CH CI^O-NH WVVV t /o 0 SfvSH CH3 A-3 (M+H)+ 410 Rz=0.51 (100% EtOAc)
36 0 CH Ύχ CI^^NH /o 0 Ϋ^νη <^N CH3 A-3 (M+H)+ 428 Rz= 0.55 (100% EtOAc)
37 0 CH Ύχ ^NH '/o 0 SiV> 4^N CH3 A-3 (M+H)+ 394 Rz= 0.57 (100% EtOAc)
38 0 CH Β,Ό 1 /o 0 <^N CH3 A-3 (M+H)+ 455 Rz= 0.56 (100%
I
EtOAc)
39 0 CH Y^'NH 1 ’/o 0 Y^N CH3 А-3 (М+Н)+ 390 Ry = 0.53 (100% EtOAc)
40 0 CH HjC^^NH WWW t '/o 0 Sfv\H Y^N CH3 А-3 (М+Н)+ 390 Ry = 0.68 (100% EtOAc)
41 0 CH Y^NH 1 Ά) 0 ‘vV'NH Y^N CH3 А-3 (М+Н)+419 Rz = 0.12 (3:2 CH2Cl2/EtOAc)
42 0 CH F3Cx> Y^NH /o 0 Ϋ^ΝΗ Y^N CH3 А-3 (M+H)+ 444 Ry = 0.60 (100% EtOAc)
43 0 CH F!-°O Y^NH 1 /o 0 ΫΥ^ΝΗ Y^N CH3 А-3 (M+H)+ 460 Ry = 0.57 (100% EtOAc)
44 0 CH ^OCl d^Ys^NH >AAA> 1 'Zo 0 YySh Y^N CH3 А-3 (M+H)+440 Ry = 0.43 (100% EtOAc)
45 0 CH Y ^NH ( /o 0 ΫΥ^ΝΗ Y^N CH3 А-3 (M+H)+ 447 Rz = 0.07 (100% EtOAc)
46 0 CH <Ί Y^NH 1 /o 0 ΫΥ^ΝΗ Υ#>Ν CH3 А-3 (M+H)+ 461 Ry= 0.38 (100% EtOAc)
47 0 CH F^Y^NH tAAfe 1 /о 0 vySh Y^N CH3 А-3 (M+H)+ 412 R/= 0.43 (100% EtOAc)
48 0 CH Xi Y^NH %A»AZW 1 А-1 (M+H)+ 394 Ry= 0.37 (100%
EtOAc)
49 0 сн '/ο 0 SpXSH CH3 A-3 (M+H)+416 R/= 0.64 (100% EtOAc)
50 0 сн 'CO 1 0 Ч|аХун N CH3 A-3 (M+H)+ 406 Rz = 0.55 (100% EtOAc)
51 0 сн XX сн 1 '/o 0 SprV CH3 A-3 (M+H)+ 406 Rz= 0.52 (100% EtOAc).
52 0 сн „•CO «ААЛ» '^0 0 SpXSh CH3 A-3 (M+H)+420 Rz = 0.37 (4:1 EtOAc/хексан).
53 0 сн па 1 /o 0 W4h 4^N CH3 A-3 (M+H)+444 Rz= 0.47 (100% EtOAc).
54 0 сн сн3 НмХ^СНз '^0 0 W> , CH3 A-3 (M+H)+ 404 Rz = 0.49 (100% EtOAc).
55 0 сн «АЛА» '/o o SpXSH CH3 A-3 (M+H)+ 416 Rz = 0.23 (100% EtOAc).
14 0 сн αΊΟ 1 /o 0 Stv%h Й#>М CH3 A-3 (M+H)+ 410 rt = 2.38 min.
56 0 сн π^θχχ 1 A-3 (M+H)+ 349 Rz = 0.3 (95:5 CH2C12/CH3OH)
57 0 сн Χι «ААА» /o 0 γγ4Η CH3 A-3 (M+H)+392 rz = 0.43 (4:1 EtOAc/CH2Cl2)
58 0 CH hXl 1 /o ю А-3 (М+Н)+ 335 Rz = 0.37 (4/1 EtOAc/CH2Cl2)
59 0 CH a. 1 ’/o 0 SprS CH3 А-3 (М+Н)+ 376 Rz = 0.32 (4/1 EtOAc/хексан)
60 0 CH НзСЗСХХ 1 /о 0 Sp^NH CH3 А-3 (М+Н)+ 420 Ry= 0.43 (100% EtOAc).
61 0 CH Xi 1 •A o, ΥτγΊ Xn А-3 (М+Н)+ 466 Ry= 0.25 (100% EtOAc).
62 0 CH rxv i ‘/o 0 >PPnh Xn ch3 А-3 (M+H)+ 447 Ry = 0.11 (4:1 EtOAc/хексан)
63 с 0 CH 1 /o 0 *YvSH СНз А-3 (M+H)+ 435 Ry= 0.35 (100% EtOAc)
64 0 CH ΎΧ /о Ч^Х^он Ιχ^Ν А-3 (M+H)+ 383 rt = 1.77 min?
65 0 CH v\/w 1 /о 0 Υύ υη Χ>Ν СН3 А-Зе (M+H/418 Ry= 0.50 (100% EtOAc)
66 S CH X 1 /о 0 ЧрДн СНз А-Зе (M+H)+ 434 Ry= 0.50 (100% EtOAc)
67 S CH ΊΟ. WVW ‘/ο 0 ЧрДн СН3 А-3 (M+H)+ 410 rt = 2.04 min?
68 S CH НзС-О^н 1 ‘/ο 0 SpAH СНз А-3 (M+H/406 rt = 2.36 min?
69 S CH Ч*АА» 1 /o 0 Ϋ*ΑΗ CH3 A-3 (M+H)+ 422 rt = 2.31 min?
70 S CH ρ<ατχ f /o 0 γψ^ΝΗ CH3 A-3 (M+H)+ 476 rt = 2.72 min?
71 S CH FsCn WWW A) 0 SpA” CH3 A-3 (M+H)+ 460 rt = 2.39 min.”
72 S CH Xi 1 Ά 0 Sf^NH N CH3 A-3 (M+H)+472 rt = 2.53 min?
73 S CH CO.,. 1 */o 0 CH3 A-3 (M+H)+ 432 rt = 2.63 mmb
74 S CH <°xx 1 Ά 0 ]pT IJIH Ιχ^Ν CH3 A-3 (M+H)+436 rt = 2.26 min?
75 S CH fc,^S ISIH 1 -VW· HN u A-2 (M+H)+433 rt = 2.61 min?
76 S CH ΒΓΉ 1 1 vw Hhl u A-l (M+H)+455 rt = 3.43 min?
77 S CH Aq WW 1 WZ HN u A-l (M+H)+432 rt = 4.05 min?
78 S CH ΎΧ VW* 1 1 <W4^ HN u A-l (M+H)+ 404 rt = 3.08 min?
79 S CH A. 1 «ΛΑΑ» 1 1 «VW* HNK u A-l (M+H)+ 408 rt = 3.07 min.'
80 S CH ОСНз НзС0Д НзССУ^Хн 1 HN P. A-l (М+Н)+ 466 rt = 2.86 min8
81 0 CH Ckn 1 1 wwv V H3CxN'CH3 А-3 (М+Н)+ 424 Ry = 0.38 (100% EtOAc).
82А 0 CH X «AjM. 1 1 У сн3 А-3 (М+Н)+467 Ry = 0.19 (1:1 EtOAc/СНзОН).
82В 0 CH WWW 1 /ο 0 u A А-3 (М+Н)+ 436 R/= 0.78 (100% EtOAc)
82С 0 CH aO. WWWW 1 A-3f (M+H)+ 440 R/= 0.35 (100% EtOAc)
82D 0 CH Xl WWWW 1 А-3 (M+H)+ 424 Rz= 0.70 (100% EtOAc)
* Всички съединения в тази таблица могат да се характеризират чрез HPLC - масспектрометрия със елктроразпръсквател на положителни йони (HPLC ES-MS, условията както йо-долу). Освен това някои от съединенията се характеризират чрез TLC върху плаки със силикагел и са показани Ry -стойностите и разтворителите. В тази таблица са дадени HPLC времена на задържане за други примери; 8 HPLC масспектрите с електроразпръскване (HPLC ES-MS) са получени с Hewlett-Packard 1100 HPLC, съоръжен с кватернерна помпа, детектор с променлива дължина на вълната, YMC Pro Cl8 2.0 mm х 23 mm колона
и Finnigan LCQ масспектрометър c йонно улавяне и йонизация чрез електроразпръскване. Градиент на елуиране от 90% А до 95% В за 4 минути бе използван при HPLC. Буфер А включва 98% вода, 2% ацетонитрил и 0.02% TFA. Буфер В включва 98% ацетонитрил, 2% вода и 0.018% TFA. Спектрите са снемани от 140-1200 amu с променливо йонно време съгласно броя на йоните в източника; ь Провежда се HPLC изследване с регистриране на UV пик в допълнение на HPLC ES-MS експеримента, а условията са: 50x4.6 mm YMC CombiScreen® Cl8 колона, линеен градиент 10 до 100% ацетонитрил във вода с 0.1% трифлуорооцетна киселина с 3 ml/min. за 5 min., UV регистриране при 254 nm;с Продуктът се пречиства чрез RP-HPLC на С18 колона с градиент вода/ацетонитрил с добавена трифлуорооцетна киселина, така че се изолира трифлуороацетатната сол при изпаряване на чистия продукт; а4-пиридилметанол, както е указано, се използва в етап 2 на метод А-1 вместо амин; е За получаването на 5-amino-2,3дихидробензофуран виж Mitchell, Н.; Leblanc, Y. J. Org. Chem. 1994, 59, 682-687.f Литературата за получаване на известното TBS-защитено алкохолно междинно съединение е: Parsons, A. F.; Pettifer, R. М.
J.Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1998, 651.
Отстраняване на защитата на
се осъществява по следния начин:
Три еквивалента от 1.0 моларен разтвор на TBAF в THF се прибавят към разтвор на защитения алкохол в THF (0.05-моларен) при стайна температура. Реакционната смес се бърка 1 час при стайна температура и се гаси с вода, след което се екстрахира с EtOAc.
Примери 83 - 92: Получаване на изохинолини по метод В-1
Метод В-1: Дибромоизохинолин (5, 29 mg, 0.1 mmol) пример 1, етап 1 и M-NH2 (0.2 mmol) в 8-mL ампула се загряват в 1 mL п-бетанол при 90 °C в продължение на 36 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и разтворителят се изпарява при понижено налягане. 4Меркаптопиридин (23 mg, 0.2 mmol) и цезиев карбонат (67 mg, 0.2 mmol) се прибавят към ампулата. Сместа се загрява 1 час при 180 °C и се оставя да се охладаи до стайна температура. Към ампулата се прибавя метанол (2 mL) и сместа се обработва с ултразвук в продължение на 10 минути и се филтрува. Метаноловият разтвор на реакционната смес се взема и се изпарява при понижено налягане. Образуването на продукта се потвърждава чрез LC/MS. Съединенията на изобретението на примери 83 - 92, показани по-долу в таблицата, се получават по метод В-1.
Съединения, получени по метод В-1
Пример № MNH характеристики*
83 ΗΝχ (М+Н)+ 412 rt = 3.46 min.
100
84 HNZ (M+H)+ 388 rt = 2.89 min.
85 Ск U NH «АААо (M+H)+ 364 rt = 3.41 min.
86 но NH «АА^ 1 (M+H)+ 346 rt= 1.83 min.
87 г <Ν. NH 1 (M+H)+ 401 rt = 2.52 min.
88 θ NH «ΑΑΑ» 1 (M+H)+ 370 rt = 3.17 min.
89 M^S NH «ΑΑΑ» 1 (M+H)+ 387 rt = 3.02 min.
101
90 _р- р NH ΆΛΑ* 1 (М+Н)+ 453 rt = 3.39 min.
91 Е 1 (М+Н)+ 437 rt = 3.33 min.
92 % NH 1 (М+Н)+ 401 rt = 2.52 min.
* HPLC - масспектри c електроразпръскване (HPLC ES-MS) са получени c Hewlett-Packard 1100 HPLC , съоръжен c кватернерна помпа, детектор c променлива дължина на вълната, YMC Pro Cl8 2.0 mm х 23 mm колона и Finnigan LCQ масспектрометър c йонен уловител и йонизация чрез електроразпръскване. Градиент на елуиране от 90% А до 95% В за 4 минути е използван при HPLC. Буфер А включва 98% вода, 2% ацетонитрил и 0.02% TFA. Буфер В включва 98% ацетонитрил, 2% вода и 0.018% TFA. Спектрите са снемани от 1401200 amu с променливо йонно време съгласно броя на йоните в източника.
Примери 93 -105: Получаване на нови фталазинови съединения на изобретението чрез паралелен синтез
Метод А-1 или А-2, както е показано, се използват за получаване на новите фталимидни съединения на изобретението 93 - 105 от 1,4дихлорофталазин (за получаването виж патент на Novartis
102
WO98/35958, 11.02.98) вместо дихлорохетероциклопиридазин заедно с подходящи бициклични и заместени анилини.
Нови фталазини, получени по методите А-1 или А-2
пример № MNH QNH метод характеристики
93 NH 1 HN, А-2 (М+Н)+ 427 rt = 3.13 min.
94 N-NH й 1 1 1 XV hn-n А-2 (М+Н)+ 395 rt = 2.52 min.
103
95 cl NH «ААА» 1 1 4 HN— A-l (M+H)+ 387 rt = 2.77 min.
96 CL u NH «ААА» 1 hn-n t A-l (M+H)+ 388 rt = 2.51 min.
97 *OQ 1 АААЛ HN Ц A-l (M+H)+ 474 rt = 3.67 min.
98 % NH «ААА» 1 АААЛ HN A-l (M+H)+450 rt = 3.54 min.
99 r A 0 1 АААЛ HN u A-l (M+H)+ 453 rt = 2.70 min.
100 0 A NH «ААА» 1 1 АААЛ HNK 4 A-l (M+H)+ 455 rt = 2.58 min.
104
101 Вг ά NH 1 1 АААА HN U A-l (M+H)+ 448 rt = 3.02 min.
102 NH 1 1 АААА HNV u A-l (M+H)+412 rt = 3.27 min.
103 '0 ά NH 1 1 HN A-l (M+H)+400 rt = 2.79 min.
104 4 NH чААА» 1 ΛΑΜ HN P. A-l (M+H)+402 rt = 2.96 min.
105 CL η NH 1 AAA»* HN u A-l (M+H)+404 rt = 3.03 min.
* HPLC - масспектри c електроразпръскване (HPLC ES-MS) ca получени c Hewlett-Packard 1100 HPLC , съоръжен c кватернерна помпа, детектор c променлива дължина на вълната, YMC Pro Cl8 2.0 mm х 23 mm колона и Finnigan LCQ масспектрометър c йонен уловител и йонизация чрез електроразпръскване. Градиент на елуиране от 90% А до 95% В за 4 минути е използван при HPLC. Буфер А включва 98% вода, 2% ацетонитрил и 0.02% TFA. Буфер В включва 98%
105 ацетонитрил, 2% вода и 0.018% TFA. Спектрите са снемани от 1401200 amu с променливо йонно време съгласно броя на йоните в източника.
Примери 106 -114: Получаване на соли от пример 14.
Продуктът от пример 14 (1.50 g, 3.66 mmol) се бърка като суспензия в метанол (20 ml), докато разтвор на хидрат на толуенсулфонова киселина (0.701 g, 3.67 mmol) в метанол (5 ml плюс 5 ml за промиване) се прибавя бързо на капки. Всички вещества се разтварят за 5 минути, при което се получава жълт разтвор. Прибавя се безводен етер (30 ml) и бъркането продължава 5 минути, докато падне твърда утайка. Получената смес се изстудява при разбъркване в баня лед/вода за 45 минути и след това твърдото вещество от заглавието (пример 104) се събира чрез филтруване, промива се с етер и се суши при 55 °C във вакуум сушилня, докато 1NMR анализът покаже отсъствие на разтворители (1.5 часа). Други съединения се получават по подобен начин, като се използват други киселини вместо толуенсулфонова киселина. Увеличаването на веществата и използването на по-малко метанол в първия етап обикновено води до по-бързо утаяване на солите и се използват различни разтворители вместо етер, както е указано, за да се подпомогне кристализацията на отделните соли. В някои случаи метанолът се отстранява най-напред чрез изпаряване под вакуум Окончателното сушене отнема между 1.5 часа и няколко дена в зависимост от количеството на веществото и отделната киселина, която е използвана.
Соли от пример 14. които са получени
пример № използв. киселина претегл.: (изпозв. 14, g) прибавен разтворител характеристики (точка на топ., °C)
106
106 в СНзОН 1.5 етер 167-168 с разлагане
107 ΎΧ 0.7 етер 157-159
108 n^SOsH 0.6 етер 180-182 с разлагане
109 0.7 етер 153-154
110 (HC1)2 * в етер 1.5 етер 128-131 с разлагане
111 HBr 0.7 повечето МеОН изпарен, после ацетон/бензен 137-139 с разлагане
112 H2SO4 0.6 повечето МеОН изпарен, после ацетон/етер 177-179 с разлагане
113 HNO3 0.5 х етер 135 (разлаг.) стопено 150-152
114 HO s SO3H 0.5 етер, продълж. сушене, хигроскопично 123-128
115 O-SO3h 4.5 етер 148-149
* Изолира се двойната сол с НС1 вместо 1:1солта. Това се получава, даже ако се използва по-малко от 2 еквивалента киселина.
Биологични изследвания и данни от изследвания in vitro
KDR изследване:
107
Цитозолният киназен домен на KDR киназа се експресира като 6His свързан протеин в Sf9 клетки на насекоми. Протеинът, свързан с домена на KDR киназа, се пречиства през Ni++ -хелатна колона. Деветдесет и шест ямкови ELISA плаки се покриват с 5 gg nonu(Glu4;Tyrl) (Sigma Chemical Co., St Louis, МО) в 100 μΐ HEPES буфер (20 mM HEPES, pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.02% тимерозал) и се държат при 4° през нощта. Преди употреба плаката се промива с HEPES-NaCl буфер и плаките се блокират с 1% BSA, 0.1% Tween 20 в HEPES-NaCl буфер.
Изследваните съединения се разреждат на серии в 100% DMSO от 4 тМ до 0.12 μΜ полулогаритмични разреждания. Тези разредени серии се разреждат още двадесет пъти в Н2О, за да се получат разтвори на съединенията в 5% DMSO. След зареждане на плаката с 85 μΐ буфер (20 mM HEPES, pH 7.5, 100 mM КС1, 10 mM MgCl2, 3 mM МпС12, 0.05% глицерол, 0.005% тритон Х-100, 1 тМ меркаптоетанол, със и без 3.3 μΜ АТР) се прибавят 5 μΐ от разредените съединения към крайния обем на пробата от 100 μΐ. Крайните концентрации са между 10 μΜ, и 0.3 пМ в 0.25% DMSO. Пробата се инициира чрез прибавяне на 10μ1 (30 ng) KDR киназен домен.
Пробата се инкубира с изследвано съединение или само с носител при внимателно разбъркване при стайна температура в продължение на 60 минути. Ямките се промиват и фосфотирозини (PY) се анализират с анти-фосфотирозин (PY), шАЬ клон 4G 10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). PY/aHTH-PY комплексите се откриват c антимиши IgG/HRP конюгат (Amersham International pic, Buckinghamshire, England). Фосфотирозин се определя количествено чрез инкубиране с 100 μΐ 3,3’,5,5’-тетраметилбензидинов разтвор (Kirkegaard и Perry, ТМВ Microwell 1 Component peroxidase substrate). Оцветяването се спира чрез прибавяне на 100 μΐ 1% НС1 стоп- разтвор (Kirkegaard и Perry, ТМВ 1 Component Stop Solution).
108
Оптичните плътности се определят спектрофотометрично при 450 nm с отчитащо устройство за 96-ямкови плаки, SpectraMax 250 (Molecular Devices). Фоновите (без ATP в пробата) OD стойности се изваждат от всички оптични плътности OD и процентното инхибиране се изчислява съгласно уравнението:
% инхибиране = (ОРГносител контрола) - ОРГсъс съединение)) X 100 ОР(носител контрола) - ОР(без прибавен АТР)
IC50 се определят чрез програма за анализ по метода на наймалките квадрати, като се използва зависимостта на концентрацията на съединенията от процентното инхибиране. Съединения с IC50 <100 пМ в това изследване са тези от примери 1, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 23, 24, 34, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 47, 49, 51, 52, 53, 54, 56, 57, 59, 60, 62, 63, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 78, 82В, 82С, 82D, 85, 88, 93, 96, 97, 98, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111 и 112. Съединения, които имат IC50 стойности между 100 пМ и 1,000 пМ включват тези от примери 3, 5, 7, 21, 27, 28, 35, 36, 45, 46, 48, 50, 55, 58, 61, 64, 67, 76, 79, 82А, 89, 95, 99 и 100. Тези, при което са измерени IC50 стойности > 1,000 пМ, са от примери 26, 29, 30, 31, 32, 33, 41, 77, 80, 81 и 94. Пример, който не е включен в този списък, могат да се считат, че са слабо активни, с IC50 стойности, поголеми от 1 μΜ.
Клетъчно-механично изследване инхибирането на ЗТЗ KDR фосфорилиране:
ΝΙΗ3Τ3 клетки, експресиращи пълната дължина на KDR рецептора, се отглеждат в DMEM (Life Technologies, Inc., Grand Island, NY), в която има 10% серум от новородено теле, малко глюкоза, 25 mM /L натриев пируват, пиридоксин хидрохлорид и 0.2 mg/ ml от G418 (Life Technologies Inc., Grand Island, NY). Клетките се държат в колаген
109
I
I-покрити T75 матраци (Becton Dickinson Labware, Bedford, МА) в увлажнена 5% CO2 атмосфера, при 37°C.
Петнадесет хиляди клетки се поставят във всяка клетка на колаген I-покрита 96-ямкова плака в DMEM растежна среда. Клетките се измиват шест часа по-късно и средата се заменя с DMEM без серум. След една нощ за успокояване на клетките, средата се заменя от буфериран с фосфатно солеви разтвор Dulbecco (Life Technologies Inc., Grand Island, NY) c 0.1% волски албумин (Sigma Chemical Co., St Louis, МО). След добавяне към клетките на различни концентрации (0-300 пМ) от изследваните съединения с 1% крайна концентрация на DMSO, клетките се инкубират при стайна температура в продължение на 30 минути. След това клетките се третират с VEGF (30 ng / ml) в продължение на 10 минути при стайна температура. След VEGF стимулация, буферът се отстранява и клетките се лизират чрез добавяне на 150 μΐ екстракционен буфер (50 mM Tris, pH 7.8, допълнен с 10% глицерол, 50 тМ BGP, 2 тМ EDTA, 10 тМ NaF, 0.5 тМ NaVO4, и 0.3% ТХ-100) при 4°С в продължение на 30 минути.
За да се оцени рецепторното фосфорилиране, 100 микролитра от всеки клетъчен лизат се добавя в ямките на ELISA плака, предварително покрита с 300 ng антитяло С20 (Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz , СА). След 60-минутна инкубация, плаката се измива и свързаният KDR се изследва за фосфотирозин, като се използва анти-фосфотирозин mAb клон 4G 10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). Плаката се измива и ямките се инкубират с анти-миши IgG/HRP конюгат (Amersham International pic, Buckinghamshire, England) в продължение на 60 минути. Ямките се измиват и чрез добавяне на 100 μΐ на ямка от разтвор на 3,3’,5,5’ тетраметилбензидин (Kirkegaard and Perry, ТМВ Microwell 1 Component peroxidase substrate) количествено се определя фосфотирозин. Оцветяването се спира чрез добавяне на 100 μΐ на база на 1% НС1 стоп-разтвор (Kirkegaard and Perry, ТМВ 1 Component Stop Solution).
110
Оптичните плътности (OD) се определят спектофотометрично при 450 nm в отчитащо устройство за 96-ямкова плака (SpectraMax 250, Molecular Devices). Фоновите (без добавен VEGF) OD стойности се изваждат от всички оптични плътности OD процентът инхибиране се изчислява по следното уравнение:
% Inhibition = (ODCVEGF контрола) - OD(c изсл. съед.)) X 100 OD(VEGF контрола) - OD(6e3 добавен VEGF)
IC50S се определя на същите експериментални материали с програма за анализиране по метода на най-малките квадрати, като се използва концентрация на съединението спрямо процент инхибиране. Съединения с IC50 < 20 пМ в това изследване включват тези от примери 2, 6, 10, 11, 14, 23, 96, 101, 102, 103, 104, 105. Съединения с IC50 стойност между 20 пМ и 50 пМ включват тези от примери, 4, 8, 9, 12, 13, 17, 24, 93, 98. Съединения с IC50 стойности между 50 пМ и 400 пМ включват тези от примери 97, 99, и 100.
Matrigel® ангиогенезен модел:
Получаване на Matrigel тампони и in vivo фаза: Matrigel® (Collaborative Biomedical Products, Bedford, МА) основен мембранен екстракт от миши тумор, съставен основно от ламинин, колаген IV и хепаран сулфат протеогликан. Доставя се като стерилна течност при 4° С, но бързо образува твърд гел при 37° С.
Течният Matrigel при 4° С се смесва с SK-MEL2 човешки туморни клетки, трансфектирани с плазмид, съдържащ мишия VEGF ген със селективен маркер. Туморните клетки се растат in vitro при селекция и клетките се смесват със студен течен Matrigel в съотношение 2 X 106 за 0.5 ml. Половин милилитър се имплантира субкутанно близо до абдоминалната средна линия, като се използва игла 25 размер. Изследваните съединения се дават като дозирани
Ill разтвори в етанол/Cremaphor EL/физиологичен разтвор (12.5%:12.5%:75%) при 30, 100, и 300 mg/kg ро веднъж дневно, като се започне от деня на имплантирането. Мишките се подлагат на евтаназия 12 дни след импланатирането и утайките от Matrigel се събират за анализ на съдържанието на хемоглобин.
Анализ на хемоглобин: Утайките Matrigel се поставят в 4 обема (тегло/обем) при 4° С лизисен буфер (20mM Tris pH 7.5, ImM EGTA, 1тМ EDTA, 1% Triton Х-100 [EM Science, Gibbstown, N.J.], и пълен свободен от EDTA протеазен инхибиторен коктейл [Mannheim, Germany]), и се хомогенизира при 4°С. Хомогенатите се инкубират върху лед в продължение на 30 минути при разклащане и се центрофугират при 14К х g за 30 минути при 4° С. Супернатантите се прехвърлят в охладени микроцентрофужни епруветки и се съхраняват при 4° С за анализ на хемоглобин.
Мищият хемоглобин (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) ce суспендира в автоклавирана вода (BioWhittaker, Inc, Walkersville, MD.) при 5 mg/ ml. Приготвя се стандартна крива от 500 micrograms/ml до 30 micrograms/ml в Лизисен буфер (виж по-горе). Стандартната крива и лизатните проби се поставят по 5 микролитра /ямка като двойни проби в 96-ямкова полистиренова плака. Като се използва кит Sigma Plasma Hemoglobin Kit (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), TMB субстратите се разтварят в 50 микролитра разтвор на оцетна киселина със стайна температура. Една стотна микролитра от субстрата се добавя към всяка ямка, последвана от 100 микролитра /ямка разтвор на водороден пероксид при стайна температура. Плаката се инкубира при стайна температура в продължение на 10 минути.
Оптичната плътност се определя спектрофотометрично при 600 шп в отчитащо устройство за 96-ямкова плака, SpectraMax 250 Microplate Spectrophotometer System (Molecular Devices, Sunnyvale, СА). От всички ямки се изваждат фоновите стойности за Лизисен буфер.
112
Общото съдържание на хемоглобин в пробата се изчислява със следното уравнение:
Общ хемоглобин=(обем на пробата лизат) х (конц. на хемоглобин)
Средната стойност за общ хемоглобин на пробите Matrigel без клетки се изважда от всяка проба за общ хемоглобин Matrigel с клетки. Процентът инхибиране се изчислява със следното уравнение:
% инхибиране=(среден общ хем, на туморни лизати. трет. с лекарство) X100 (среден общ хемоглобин на нетретирани туморни лизати.)
Пример 8 показва значителна активност в този анализ при 100 и 300 mg/kg ро като се започне от деня на имплантирането, при > 60% инхибиране на общото хемоглобиново съдържание на пробите Matrigel от третираните животни в сравнение с тези от контролните животни с носител. В този модел не са изследвани други примерни материали.
Други варианти на изобретението ще бъдат очевидни за специалистите в областта при разглеждане на спесификацията или от разкритото тук приложение на изобретението. Спесификацията и примерите с само примерни, с обхват и същност на изобретението представени със следните претенции.

Claims (16)

Патентни претенции
1 1 1 А О г £
- когато в G , G , G , и G две групи R или R са поотделно алкил и се намират при един и същи N-атом, те могат да бъдат свързани чрез връзка, О-атом, S-атом или NR3, като образуват N-съдържащ хетероцикъл с 5 - 7 пръстенни атоми;
- когато арилов, хетероарилов или хетероциклилов пръстен е евентуално заместен, този пръстен може да има до 5 заместители, които са независимо избрани от групата, състояща се от амино, мононисшалкил-заместен амино, ди-нисшалкил-заместен амино, нисш алканоиламино, халогено, нисш алкил, халогениран нисш алкил, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкилтио, халогениран нисш алкокси,
А халогениран нисш алкилтио, нисш алканоилокси, -CO2R , -СНО, -CH2OR3, -OCO2R3, -CONfR^, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, нитро, амидино, гуанидино, меркапто, сулфо, и циано; и
.....I
135
- когато някоя алкилова група е свързана към О, S или N и има хидроксилов заместител, тогава споменатият хидроксилов заместител е отделен чрез най-малко два въглеродни атома от О, S или N, към които е свързана алкиловата група.
1. Съединение с обща структурна формула където
R*hR2 заедно образуват мост, който съдържа две Т2 групи и една Т3 група, като споменатият мост заедно с пръстена, към който е свързан, образува бицикъл със структурна формула където
2 свързването с пръстен J се постига чрез крайните атоми Т иТ3;
Ь) т2
Т^Т където всеки Т2 независимо представлява N, СН, или CG4; G4 представлява коя да е от по-горе дефинираните групи G4, които са едновалентни; и при условието, че максимум два мостови атоми Т2 могат да бъдат N; и йима
145 свързването с пръстена J се постига чрез крайните атоми Т2; и
с)
т4 т\ г6 Т5-^Т6 т5—т® хт' 1 . тб > т6 , ОГ I т4 Т5/ Τ§/Ί -6 τ5-τέ т=-/
където всеки Т4, Т5 и Т6 независимо представлява 0, S, CR4G4, C(R4)2 или NR3; където
G4 представлява коя да е от по-горе дефинираните групи G4, които са едновалентни; и свързването с пръстена J се постига чрез крайните атоми Т4 или Т5;
при условията, че:
i) когато един Т4 е О, S или NR3, другият Т4 е CR4G4 или C(R4)2;
ii) мост, съдържащ Т5 и Т6 атоми, може да съдържа максимум два хетероатома О, S или N; и iii) в мост, съдържащ Т5 и Т6 атоми, когато една Т5 група и една Т6 група са О-атоми, или две Т6 групи са 0атоми, споменатите О-атоми са разделени с най-малко един въглероден атом;
когато G4 е алкилова група, намираща се при J в съседство с връзката -(CR42)p- и X е NR3, където R3 е алкилов заместител, тогава G4 и алкиловият заместител R при X могат да се съединят, като образуват мост с формула -(СН2)р' - където р' е 2, 3 или 4, при условието, че сумата от р и р' е 2, 3 или 4, което резултира в образуването на азотсъдържащ пръстен с 5, 6 или 7 члена.
с допълнителните условия, че:
146
J A Α Λ *3 £
- когато в G , G , G , и G две групи R или R са поотделно алкил и се намират при един и същи N-атом, те могат да бъдат свързани чрез връзка, О-атом, S-атом или NR, като образуват N-съдържащ хетероцикъл с 5 - 7 пръстенни атоми;
- когато арилов, хетероарилов или хетероциклилов пръстен е евентуално заместен, този пръстен може да има до 5 заместители, които са независимо избрани от групата, състояща се от амино, мононисшалкил-заместен амино, ди-нисшалкил-заместен амино, нисш алканоиламино, халогено, нисш алкил, халогениран нисш алкил, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкилтио, халогениран нисш алкокси,
-з халогениран нисш алкилтио, нисш алканоилокси, -CO2R , -СНО, -CH2OR3, -OCO2R3, -CONfR6^, -OCONiR6)^ -NR’CONCR6)^ нитро, амидино, гуанидино, меркапто, сулфо, и циано; и
- когато някоя алкилова група е свързана към 0, S или N, и има хидроксилов заместител, тогава споменатият хидроксилов заместител е отделен чрез най-малко два въглеродни атома от О, S или N към които и свързана алкиловата група.
2 2 3 • двувалентен мост с формула Т =Т -Т · където всеки Т независимо представлява N, СН или CG ; а
Т3 представлява S, О, CR4G3, C(R4)2 или NR3; където
G3 представлява коя да е от по-горе дефинираните групи G3, които са едновалентни; и крайният Т2 е свързан с L, а Т3 е свързан с D, като по този начин се образува 5-членен кондензиран пръстен;
А и D независимо един от друг представляват N или СН;
В и Е независимо един от друг представляват N или СН;
L представлява N или СН;
при условията, че
a) общият брой N-атоми в пръстена, съдържащ А, В, D, Е и L е 0,1, 2, или 3; и
b) когато L представлява СН и всеки G3 е едновалентен заместител, най-малко един от А и D е N-атом; и
c) когато L представлява СН и G е двувалентен мост с формула Т2=Т2-Т3, тогава А, В, D и Е са също СН;
J е пръстен, избран от групата, състояща се от • арил;
142 • пиридил; и • циклоалкил.
q’ означава броя заместители G4 при пръстена J и е 0,1,2, 3,4 или 5;
G4 е едновалентна или двувалентна група, избрана от групата, състояща се от • -N(R6)2;
• -NR3COR6;
• халоген;
• алкил;
• циклоалкил;
• нисш алкенил;
• нисш циклоалкенил;
• халоген-заместен алкил;
• амино-заместен алкил;
• N-нисш алкиламино-заместен алкил;
• Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-заместен алкил;
• N-нисш алканоиламино-заместен алкил;
• хидрокси-заместен алкил;
• циано-заместен алкил;
• карбокси-заместен алкил;
• нисш алкоксикарбонил-заместен алкил;
• фенил нисш алкоксикарбонил-заместен алкил;
• халоген-заместен алкиламино;
• амино-заместен алкиламино;
• N-нисш алкиламино-заместен алкиламино;
• Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-заместен алкиламино;
• N-нисш алканоиламино-заместен алкиламино;
• хидрокси-заместен алкиламино;
• циано-заместен алкил-амино;
143 • карбокси-заместен алкиламино;
• нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино;
• фенил-нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино;
• -OR6;
• -SR6;
• -S(O)R6;
• -S(O)2R6;
• халогениран нисш алкокси;
• халогениран нисш алкилтио;
• халогениран нисш алкилсулфонил;
• -OCOR6;
• -COR6;
• -CO2R6;
• -CONCR6),;
• -CH2OR3;
• -NO2;
• -CN;
• амидино;
• гуанидино;
• сулфо;
• -В(ОН)2;
• евентуално заместен арил;
• евентуално заместен хетероарил;
• евентуално заместен наситен хетероциклил;
• евентуално заместен частично ненаситен хетероциклил;
• -OCO2R3;
• евентуално заместен хетероарил-алкил;
• евентуално заместен хетероарилокси;
144 • -8(О)р(евентуално заместен хетероарил);
евентуално заместен хетероарилалкилокси;
2 1 всеки Т независимо представлява Ν, СН, или CG ; и
Т3 представлява S, О, CR4G\ C(R4)2, или NR3;
и където m е 0 или цяло число 1 - 4; и
G1 е заместител, независимо избран от групата, състояща се от • -NCR^;
137
-NR3COR6;
халоген;
алкил;
циклоалкил;
нисш алкенил;
нисш циклоалкенил;
• халоген-заместен алкил;
амино-заместен алкил;
N-нисш алкиламино-заместен алкил;
Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-заместен алкил;
N-нисш алканоиламино-заместен алкил;
хидрокси-заместен алкил;
циано-заместен алкил;
карбокси-заместен алкил;
нисш алкокси-карбонил-заместен алкил;
фенил нисш алкоксикарбонил-заместен алкил;
халоген-заместен алкиламино;
амино-заместен алкиламино;
N-нисш алкиламино-заместен алкиламино;
Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-заместен алкиламино;
N-нисш алканоиламино-заместен алкиламино;
хидрокси-заместен алкиламино;
циано-заместен алкиламино;
карбокси-заместен алкиламино;
нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино;
фенил-нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино;
-OR6;
-SR6;
-I···.138
-S(O)R6;
-S(O)2R6;
халогениран нисш алкокси;
халогениран нисш алкилтио;
халогениран нисш алкилсулфонил;
-OCOR6;
-COR6;
-CO2R6;
-CON(R6)2;
-CH2OR3;
-NO2;
-CN;
амидино;
гуанидино;
сулфо;
-В(ОН)2;
евентуално заместен арил;
евентуално заместен хетероарил;
евентуално заместен наситен хетероциклил;
евентуално заместен наситен хетеро-циклилалкил;
евентуално заместен частично ненаситен хетероциклил;
евентуално заместен частично ненаситен хетероциклилалкил;
-OCO2R3;
евентуално заместен хетероарилалкил;
евентуално заместен хетеро-арилокси;
2 2 3 • двувалентен мост c формула Τ =T -Τ :
където всеки Τ независимо представлява Ν, СН или CG ; a
T3 представлява S, О, CR4G3, C(R4)2, или NR3; където
G3 представлява коя да е от по-горе дефинираните групи G3, които са едновалентни; и крайният Т2 е свързан с L, а Т3 е свързан с D, като по този начин се образува 5-членен кондензиран пръстен;
А и D са СН;
В и Е са СН;
L е СН;
при условието, че полученият фенилов пръстен има като G3заместител споменатия двувалентен мост с формула Т2=Т2-Т3.
J е пръстен, избран от групата, състояща се от • арил;
• пиридил; и • циклоалкил;
2. Съединение съгласно претенция 1, където
R^R2:
заедно образуват мост, съдържащ две Т2 групи и една Т3 група, като споменатият мост заедно с пръстена, към който е свързан, образува един бицикъл със структурна формула *7 1 всеки Т независимо представлява N, СН, или CG ; и Т3 представлява S, 0, СН2 или NR3;
при условие, че когато Т3 е 0 или S, поне едно Т2 е СН или CG1.
2 2 3 • двувалентен мост с формула Т =Т -Т където всеки Т2 независимо представлява N, СН или CG3; и
Т3 представлява S, О, CR4G3, C(R4)2, или NR3; където
G3 представлява всяка от по-горе споменатите групи G3, които са едновалентни; и крайният Т2 е свързан с L, а Т3 е свързан с D, като по този начин се образува 5-членен кондензиран пръстен;
А и D независимо един от друг представляват N или СН;
В и Е независимо един от друг представляват N или СН;
L представлява N или СН; и при условие, че
a) общият брой N-атоми в пръстена, съдържащ А, В, D, Е и L, е 0,1, 2 или 3; и
b) когато L представлява СН и всяко G3 е едновалентен заместител, поне единият от А и D е N-атом; и
c) когато L представлява СН и един G е двувалентен мост с формула Т2=Т2-Т3, тогава А, В, D и Е са също СН;
J е пръстен, избран от групата, състояща се от • арил;
• пиридил; и • циклоалкил.
q’ представлява броя на заместителите G4 при пръстена J и е 0,1,2, 3, 4 или 5.
G4 е едновалентна или двувалентна група, избрана от групата, състояща се от • -NCR^;
• -NR3COR6;
• халоген;
119 • алкил;
• циклоалкил;
• нисш алкенил;
• нисш циклоалкенил;
• халоген-заместен алкил;
• амино-заместен алкил;
• N-нисш алкиламино-заместен алкил;
• Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-заместен алкил;
• N-нисш алканоиламино-заместен алкил;
• хидрокси-заместен алкил;
• циано-заместен алкил;
• карбокси-заместен алкил;
• нисш алкокси-карбонил-заместен алкил;
• фенил нисш алкоксикарбонил-заместен алкил;
• халоген-заместен алкиламино;
• амино-заместен алкиламино;
• N-нисш алкиламино-заместен алкиламино;
• Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-заместен алкиламино;
• N-нисш алканоиламино-заместен алкиламино;
• хидрокси-заместен алкиламино;
• циано-заместен алкиламино;
• карбокси-заместен алкиламино;
• нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино;
• фенил-нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино;
• -OR6;
• -SR6;
• -S(O)R6;
• -S(O)2R6;
120 • халогениран нисш алкокси;
• халогениран нисш алкилтио;
• халогениран нисш алкилсулфонил;
• -OCOR6;
• -COR6;
• -CO2R6;
• -CON(R6)2;
• -CH2OR3;
• -NO2;
• -CN;
• амидино;
• гуанидино;
• сулфо;
• -В(ОН)2;
• евентуално заместен арил;
• евентуално заместен хетероарил;
• евентуално заместен наситен хетероциклил;
• евентуално заместен частично ненаситен хетероциклил;
• -OCO2R3;
• евентуално заместен хетероарил-алкил;
• евентуално заместен хетероарилокси;
3. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
© 4 q’ означава броя заместители G при пръстена J и е 0,1, 2, 3,4 или 5; а
G4 е едновалентна или двувалентна група, избрана от групата, състояща се от • -NCR^z;
• -NR3COR6;
• халоген;
• алкил;
• циклоалкил;
• нисш алкенил;
• нисш циклоалкенил;
131 • халоген-заместен алкил;
• амино-заместен алкил;
• N-нисш алкиламино-заместен алкил;
• Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-заместен алкил;
• N-нисш алканоиламино-заместен алкил;
хидрокси-заместен алкил;
циано-заместен алкил;
карбокси-заместен алкил;
нисш алкоксикарбонил-заместен алкил;
фенил нисш алкоксикарбонил-заместен алкил;
халоген-заместен алкиламино;
амино-заместен алкиламино;
N-нисш алкиламино-заместен алкиламино;
Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-заместен алкиламино;
N-нисш алканоиламино-заместен алкиламино;
хидрокси-заместен алкиламино;
циано-заместен алкиламино;
карбокси-заместен алкиламино;
нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино;
фенил-нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино; -OR6;
-SR6;
-S(O)R6;
-S(O)2R6;
халогениран нисш алкокси;
халогениран нисш алкилтио; халогениран нисш алкилсулфонил; -OCOR6;
132 • -COR6;
• -CO2R6;
• -CON^6),;
• -CH2OR3;
• -NO2;
• -CN;
• амидино;
• гуанидино;
• сулфо;
ф · -В(ОН)2;
• евентуално заместен арил;
• евентуално заместен хетероарил;
• евентуално заместен наситен хетероциклил;
• евентуално заместен частично ненаситен хетероциклил;
• -OCO2R3;
• евентуално заместен хетероарилалкил;
• евентуално заместен хетероарилокси;
4. Метод за лечение на бозайник със състояние, характеризиращо се чрез неправилна ангиогенеза или процеси, свързани с хиперпропускливост, включващ даване на споменатия бозайник на
I
124 количество от съединение съгласно претенция 1, което количество е ефективно за лечение на състоянието.
5. Методът съгласно претенция 4, където споменатото състояние е е развитие на тумор; ретинопатия, включително диабетна ретинопатия, запушване на ретинална вена при исхемия, преждевременна ретинопатия, възрастова макуларна дегенерация; ревматоиден артрит; псориазис; булозно състояние, свързано с образуване на субепидермален мехур, включително пемфигоиден булос, многообразна еритема и херпетиформен дерматит.
6. Съединение с обща структурна формула (G3)q където
R^R2:
i) независимо един от друг представляват Н или нисш алкил;
Н) заедно образуват мост с формула
G1 ) m където връзката се осъществява чрез крайните въглеродни атоми;
iii) заедно образуват мост с формула
G1)m където връзката се осъществява чрез крайните въглеродни атоми;
iv) заедно образуват мост с формула
125 където един или два пръстенни члена Т1 са N, а другите - СН или CG1, и връзката се осъществява чрез крайните атоми; или
v) заедно образуват мост, съдържащ две Т2 групи и една Т3 група, като споменатият мост заедно с пръстена, към който е свързан, образува един бицикъл със структурна формула където
A I всеки Т независимо представлява N, СН, или CG ; и Т3 представлява S, 0, CR4G\ C(R4)2, или NR3.
и където m е 0 или цяло число 1 - 4; и
G1 е заместител, независимо избран от групата, състояща се от
-νΛ ;
-NR3COR6;
халоген;
алкил;
циклоалкил;
нисш алкенил;
нисш циклоалкенил;
халоген-заместен алкил;
амино-заместен алкил;
N-нисш алкиламино-заместен алкил;
Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-заместен алкил;
N-нисш алканоиламино-заместен алкил;
8ίΚΒ.ίβ;.,ϊ-.;ί<
126 • хидрокси-заместен алкил;
• циано-заместен алкил;
• карбокси-заместен алкил;
• нисш алкокси-карбонил-заместен алкил;
• фенил нисш алкоксикарбонил-заместен алкил;
• халоген-заместен алкиламино;
• амино-заместен алкиламино;
• N-нисш алкиламино-заместен алкиламино;
• Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-заместен алкиламино;
• N-нисш алканоиламино-заместен алкиламино;
• хидрокси-заместен алкиламино;
• циано-заместен алкиламино;
• карбокси-заместен алкиламино;
• нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино;
• фенил-нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино;
• -OR6;
• -SR6;
• -S(O)R6;
• -S(O)2R6;
• халогениран нисш алкокси;
• халогениран нисш алкилтио;
• халогениран нисш алкилсулфонил;
• -OCOR6;
• -COR6;
• -CO2R6;
• -CONCR6),;
• -CH2OR3;
• -NO2;
127 • -CN;
• амидино;
• гуанидино;
• сулфо;
• -В(ОН)2;
• евентуално заместен арил;
• евентуално заместен хетероарил;
• евентуално заместен наситен хетероциклил;
• евентуално заместен наситен хетеро-циклилалкил;
ф · евентуално заместен частично ненаситен хетероциклил;
• евентуално заместен частично ненаситен хетероциклилалкил;
• -OCO2R3;
• евентуално заместен хетероарилалкил;
• евентуално заместен хетеро-арилокси;
7. Съединение съгласно претенция 6, където в пръстена, включващ А, В, D, Е и L и двувалентния мост с формула Т2=Т2-Т3, крайният Т2 представлява N, а Т3 групата на споменатия мост представлява S, О, CR4 2 или NR3.
-8(О)р(евентуално заместен хетероарилалкил);
-СНО;
-OCON(R6)2;
-NR3CO2R6;
-NR3CON(R6)2; и кондензирани пръстенообразуващи двувалентни мостове, свързани към и съединяващи съседни позиции на пръстена J, като споменатите мостове имат структурните формули:
а) т2
V
X където всеки Т2 независимо представлява N, СН или CG4;
Т3 представлява S, О, CR4G4, C(R4)2 или NR3; където
G4' представлява коя да е от по-горе дефинираните групи G4, които са едновалентни; и
-8(О)р(евентуално заместен хетероарилалкил);
-OCON(R6)2; -NR3CO2R6;
-NR’ и
-8(О)р(евентуално заместен хетероарил);
евентуално заместен хетероарилалкилокси;
-8(О)р(евентуално заместен хетероарилалкил);
-I
139 • -CHO;
• -OCON(R6)2;
• -NR3CO2R6;
• -NR3CON(R6)2;
R3 е H или нисш алкил;
R6 е независимо избран от групата, състояща се от • Н;
• алкил;
• циклоалкил;
ф · евентуално заместен арил;
• евентуално заместен арил нисш алкил;
• нисш алкил-NCR )2; и • нисш алкил-ОН;
R4 е Н, халоген или нисш алкил;
р е 0,1 или 2;
X е избран от групата, състояща се от О, S, и NR3;
Y е избрана от групата, състояща се от • нисш алкиден;
ф · -СН2-О-;
• -CH2-S-;
• -CH2-NH-;
•-Ο-;
•-S-;
•-NH-;
• -(CR42)n-S(O)p-(5-4HeHeH xeTepoapHn)-(CR42)s-;
. -(CR42)„-C(G2)(R4)-(CR42)s- ;
където n и s са независимо един от друг 0 или цяло число 1 - 2; и Λ 36
G е избран от групата, състояща се от -CN, -CO2R , -CON(R )2, и -CH2N(R6)2;
140 • -O-CH2-;
• -S(O)-;
• -S(O)2-;
• -SCH2-;
• -S(O)CH2-;
• -S(O)2CH2-;
• -CH2S(O)-; и • -CH2S(Q)2-;
ZeCR4;
q e 1 или 2;
G3 е едновалентна или двувалентна група, избрана от групата, състояща се от • -NR3COR6;
• карбокси-заместен алкил;
• нисш алкоксикарбонил-заместен алкил;
• -OR6;
• -SR6;
• -S(O)R6;
• -S(O)2R6;
• -OCOR6;
• -COR6;
• -CO2R6;
• -CH2OR3;
. -CONiR’h;
• -SCOWb;
. -NO2;
• -CN;
• евентуално заместен арил;
• евентуално заместен хетероарил;
141 евентуално заместен наситен хетероциклил;
евентуално заместен частично ненаситен хетероциклил;
евентуално заместен хетероарил-алкил;
евентуално заместен хетероарилокси;
-8(О)р(евентуално заместен хетероарил);
евентуално заместен хетероарилалкилокси;
8. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 6 и фармацевтично приемлив носител.
• -8(О)р(евентуално заместен хетероарилалкил);
• -СНО;
• -OCONCR^;
• -NR3CO2R6;
• -NR3CON(R6)2;h • кондензирани пръстенообразуващи двувалентни мостове, свързани към и съединяващи съседни позиции на пръстена J, като споменатите мостове имат структурните формули:
а)
133 където всеки Т2 независимо представлява N, СН, или CG4 ; Т3 представлява S, О, CR4G4, C(R4)2, или NR3; където
G4 представлява коя да е от по-горе дефинираните групи G4, които са едновалентни; и свързването с пръстен J се постига чрез крайните атоми Т
Ь) т2 където всеки Т2 независимо представлява N, СН, или CG4 ;
където
G4' представлява коя да е от по-горе дефинираните групи G4 които са едновалентни; и при условието, че максимум два мостови атоми Т2 могат да бъдат N; и свързването с пръстен J се постига чрез крайните атоми Т2; и където всеки Т4, Т5, и Т6 независимо представлява О, S,
CR4G4, C(R4)2, или NR3; където
G4 представлява коя да е от по-горе споменатите групи G4, които са едновалентни; и свързването с пръстен J се постига чрез крайните атоми Т4 или Т ;
при условията, че:
134
i) когато един Т4 е О, S, или NR3, другият Т4 е CR4G4 или C(R4)2;
ii) мост, съдържащ Т5 и Т6 атоми, може да съдържа максимум два хетероатома О, S, или N; и iii) в мост, съдържащ Т5 и Т6 атоми, когато една Т5 група и една Т6 група са О-атоми, или две Т6 групи са Оатоми, споменатите О-атоми са разделени с най-малко един въглероден атом.
когато G4 е алкилова група, намираща се при J в съседство с връзката (CR42)p- , и X е NR3, където R3 е алкилов заместител, тогава G4 и алкиловият заместител R3 при X могат да се съединят, като образуват мост с формула -(СН2)р< - където р' е 2, 3 или 4, при условието, че сумата от р и р' е 2, 3 или 4, което резултира в образуването на азотсъдържащ пръстен с 5, 6 или 7 члена;
и с допълнителните условия са, че:
• -8(О)р(евентуално заместен хетероарил);
ф · евентуално заместен хетероарилалкилокси;
• -8(О)р(евентуално заместен хетероарилалкил);
• -OCON^;
130 • -NR3CO2R6;
• -NR^ONCR^iH
• -8(О)р(евентуално заместен хетероарил);
• евентуално заместен хетероарилалкилокси;
• -8(О)р(евентуално заместен хетероарилалкил);
• -СНО;
© · -OCON(R6)2;
• -NR3CO2R6;
• -nr^oncrV
R3 е Н или нисш алкил;
R6 е независимо избран от групата, състояща се от • Н;
• алкил;
• циклоалкил;
• евентуално заместен арил;
• евентуално заместен арил нисш алкил;
128
Ο • нисш ajnam-N(R )2 и • нисш алкил-ОН;
R4 е Н, халоген или нисш алкил;
р е 0, 1, или 2;
β
X е избран от групата, състояща се от О, S, и NR ;
Υ е избрана от групата, състояща се от • нисш алкилен;
• -СН2-О-;
• -CH2-S-;
• -CH2-NH-;
• -Ο-;
• -S-;
• -NH-;
• -(CR42)n-S(O)p-(5-4neHeH xeTepoapiui)-(CR42)s-;
. -(CR^-CiG^ViCR^s-;
където пи s са независимо един от друг 0 или цяло число 1 - 2; и G2 е избран от групата, състояща се от -CN, -CO2R3, -CON(R6)2, и -CH2N(R6)2;
• -О-СН2-;
• -S(O)-;
• -S(O)2-;
• -SCH2-;
• -S(O)CH2-;
• -S(O)2CH2-;
• -CH2S(O)-;
• -CH2S(O)2-;
Z e N или CR4;
q е 1 или 2;
I
129
G3 е едновалентна или двувалентна група, избрана от групата, състояща се от • нисш алкил;
• -NR3COR6;
• карбокси-заместен алкил;
• нисш алкоксикарбонил-заместен алкил;
• -OR6;
• -SR6;
• -S(O)R6;
. -S(O)2R6;
• -OCOR6;
• -COR6;
• -CO2R6, • -CH2OR3;
• -CONfR^;
. -SiOW’h;
• -NO2;
• -CN;
• евентуално заместен арил;
• евентуално заместен хетероарил;
• евентуално заместен наситен хетероциклил;
• евентуално заместен частично ненаситен хетероциклил;
• евентуално заместен хетероарилалкил;
• евентуално заместен хетероарилокси;
• -8(О)р(евентуално заместен хетероарил);
• евентуално заместен хетероарилалкилокси;
• -8(О)р(евентуално заместен хетероарилалкил);
• -СНО;
• -OCON(R6)2;
• -NR3CO2R6;
• -NR3CON(R6)2; и
121 • кондензирани пръстенобразуващи двувалентни мостове, свързани към и съединяващи съседни позиции на пръстена J, като споменатите мостове имат структурните формули:
а) където всеки Т2 независимо представлява N, СН, или CG4; Т3 представлява S, О, CR4G4, C(R4)2, или NR3; където
G4' представлява коя да е от по-горе дефинираните групи G4, които са едновалентни; и свързването с пръстен J се постига чрез крайните атоми Т2 и Т3;
Ь) ТЦ2
Т2^ където всеки Т2 независимо представлява N, СН или CG4;
където
G4 представлява коя да е от по-горе дефинираните групи G4 които са едновалентни; и при условието, че максимум два мостови атоми Т могат да бъдат N; и свързването с пръстен J се постига чрез крайните атоми Т2;
с) т4 I > т6 > L т4 т^т
където
Т5——Т6 т5—т? , т6 т6 I / ИЛИ J-б Т5-Т6 А т5—т6
122 всеки Т4, Т5, и Т6 независимо представлява О, S, CR4G4, C(R4)2, или NR3; където
G4' представлява коя да е от по-горе дефинираните групи G4, които са едновалентни; и свързването с пръстен J се постига чрез крайните атоми Т4 или Т5;
при условията, че:
i) когато един Т4 е 0, S, или NR3, другият Т4 е CR4G4 или C(R4)2;
ii) мост, който включва Т5 и Т6 атоми, може да съдържа максимум два хетероатома 0, S, или N; и iii) в мост, който включва Т5 и Т6 атоми, когато една Т5 група и една Т6 група са О атоми, или две Т6 групи са О атоми, споменатите О атоми са разделени с най-малко един въглероден атом;
когато G4 е алкилова група, намираща се при пръстена J в съседство Л __ О Q с връзката -(CR 2)Р- , и X е NR, където R е алкилов заместител, тогава G и алкиловият заместител R при X могат да се обединят и да образуват мост с формула -(СН2)Р-, където р' е 2, 3, или 4, при условието, че сумата от р и р' е 2, 3, или 4, което резултира в образуването на азотосъдържащ пръстен с 5, 6, или 7 члена;
и с допълнителните условия са, че:
- когато в G1, G2, G3 и G4 две групи R3 или R6 представляват по отделно алкил и се намират при един и същи N-атом, те могат да бъдат свързани чрез връзка, О-атом, S-атом или NR , като образуват N-съдържащ хетероцикъл с 5-7 пръстенни атоми;
- когато един арилов, хетероарилов или хетероциклилов пръстен е евентуално заместен, този пръстен може да има до 5 заместители, които са независимо избрани от групата, състояща се от амино, с
123 моно-нисшалкил заместен амино, с ди-нисшалкил заместен амино, нисш алканоиламино, халогено, нисш алкил, халогениран нисш алкил, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкилтио, халогениран нисш алкокси, халогениран нисш алкилтио, нисш алканоилокси, -CO2R , СНО, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, нитро, амидино, гуанидино, меркапто, сулфо и циано; и -когато алкилова група е свързана към О, S или N и има хидроксилов заместител, то споменатият хидроксилов заместител е разделен с най-малко два въглеродни атома от О, S или N, към които е свързана алкиловата група.
• -8(О)р(евентуално заместен хетероарил);
• евентуално заместен хетероарилалкилокси;
• -8(О)р(евентуално заместен хетероарилалкил);
• -OCON(R6)2;
• -NR3CO2R6;
• -NR3CON(R6)2; и
118
• -8(О)р(евентуално заместен хетероарил);
• евентуално заместен хетероарилалкилокси;
• -8(О)р(евентуално заместен хетероарилалкил);
• -СНО;
• -OCON(R6)2;
• -NR3CO2R6;
• -NR3CON(R6)2
R3 е Н или нисш алкил;
R6 е независимо избран от групата, състояща се от • Н;
• алкил;
• циклоалкил;
• евентуално заместен арил;
116 • евентуално заместен арил нисш алкил, __о • нисш anram-N(R )2; и • нисш алкил-ОН;
R4 е Н, халоген или нисш алкил;
р е 0,1 или 2;
X е избран от групата, състояща се от О, S и NR ;
Y е избран от групата, състояща се от • нисш алкилен;
• -СН2-О-;
© · -CH2-S-;
• -CH2-NH-;
• -О-;
• -s- ’ • -NH-;
• -(CR4 2)„-S(O)p-(5-™eHeH xerepoapunHCR 2)«-;
• -(CR42VC(G2)(R4)-(CR42)S-;
където n и s независимо един от друг са 0 или цяло число от 1 - 2; и
G2 е избран от групата състояща се от -CN, -CO2R3, -CON(R6)2 и © CH2N(R6)2 • -О-СН2-;
• -S(O)-;
• -S(O)2-;
• -SCH2-;
• -S(O)CH2-;
• -S(O)2CH2-;
• -CH2S(O)-;h • -CH2S(O)2;
Z e CR4 или N;
117 q е Ο, 1 или 2.
G3 е едновалентна или двувалентна групи, избрана от групата, състояща се от:
• нисш алкил;
• -NR3COR6;
• карбокси-заместен алкил;
• нисш алкоксикарбонил-заместен алкил;
• -OR6;
• SR6;
• -S(O)R6;
• . -S(O)2R6;
• -OCOR6;
• -COR6;
• -CO2R6;
• -CH2OR3;
. -CONCR6),;
• -S(O)2N(R6)2;
. -NO2;
• -CN;
Ф · евентуално заместен арил;
• евентуално заместен хетероарил;
• евентуално заместен наситен хетероциклил;
• евентуално заместен частично ненаситен хетероциклил;
• евентуално заместен хетеро-арилалкил;
• евентуално заместен хетероарилокси;
• -8(О)р(евентуално заместен хетероарил);
• евентуално заместен хетероарилалкилокси;
9. Метод за лечение на бозайник със състояние, характеризиращо се чрез неправилна ангиогенеза или процеси, свързани с хиперпропускливост, включващ даване на споменатия бозайник на количество от съединение съгласно претенция 6, което количество е ефективно за лечение на състоянието.
9 1 всяко Т независимо представлява N, СН или CG ;
Т3 представлява S, О, CR^1, C(R4)2 или NR3.
и където
G1 е заместител, независимо избран от групата, състояща се от • -νΛ;
• -NR3COR6;
• халоген;
• алкил;
• циклоалкил;
• нисш алкенил;
• нисш циклоалкенил;
• халоген-заместен алкил;
114 • амино-заместен алкил;
• N-нисш алкиламино-заместен алкил;
• Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-заместен алкил;
• N-нисш алканоиламино-заместен алкил;
• хидрокси-заместен алкил;
• циано-заместен алкил;
• карбокси-заместен алкил;
• нисш алкоксикарбонил-заместен алкйл;
• фенил нисш алкоксикарбонил-заместен алкил;
• халоген-заместен алкиламино;
• амино-заместен алкиламино;
• N-нисш алкиламино-заместен алкиламино;
• Ν,Ν-ди-нисш алкиламино-заместен алкиламино;
• N-нисш алканоиламино-заместен алкиламино;
• хидрокси-заместен алкиламино;
• циано-заместен алкиламино;
• карбокси-заместен алкиламино;
• нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино;
• фенил нисш алкоксикарбонил-заместен алкиламино;
• -OR6; -SR6;
• -S(O)R6;
• -S(O)2R6;
• халогениран нисш алкокси;
• халогениран нисш алкилтио;
• халогениран нисш алкилсулфонил;
• -OCOR6;
• -COR6;
• -CO2R6;
МШМШЙ
115 • -CON(R6)2;
• -CH2OR3;
• -N02;
• -CN;
• амидино;
• гуанидино;
• сулфо;
• -B(OH)2;
• евентуално заместен арил;
• евентуално заместен хетероарил;
• евентуално заместен наситен хетероциклил;
• евентуално заместен наситен хетероциклилалкил;
• евентуално заместен частично ненаситен хетероциклил;
• евентуално заместен частично ненаситен хетероциклилалкил;
• -OCO2R3; евентуално заместен хетеро-арилалкил;
• евентуално заместен хетероарилокси;
10. Методът съгласно претенция 9, където споменатото състояние е развитие на тумор; ретинопатия, включително диабетна ретинопатия, запушване на ретинална вена при исхемия, преждевременна ретинопатия, възрастова макуларна дегенерация; ревматоиден артрит; псориазис; булозно състояние, свързано с образуване на субепидермален мехур, включително пемфигоиден булос, многообразна еритема и херпетиформен дерматит.
11. Съединение с обща структурна формула където
R^R2:
136
i) независимо представляват H или нисш алкил;
й) заедно образуват мост с формула където връзката се осъществява чрез крайните въглеродни атоми;
iii) заедно образуват мост с формула
G1 ) m където връзката се осъществява чрез крайните въглеродни атоми;
iv) заедно образуват мост с формула
У
Т1=т1 където един или два пръстенни члена Т1 са N, а другите са СН или CG1, и връзката се осъществява чрез крайните атоми; или ν) заедно образуват мост, съдържащ две Т групи и една Т група, като споменатият мост заедно с пръстена, към който е свързан, образува бицикъл със структурна формула или където
12. Съединение съгласно претенция 11, където R4 е Н.
13. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 11 и фармацевтично приемлив носител.
14. Метод за лечение на бозайник със състояние, характеризиращо се чрез неправилна ангиогенеза или процеси, свързани с хиперпропускливост, включващ даване на споменатия бозайник на количество от съединение съгласно претенция 11, което количество е ефективно за лечение на състоянието.
15. Методът съгласно претенция 14, където споменатото състояние е развитие на тумор; ретинопатия, включително диабетна ретинопатия, запушване на ретинална вена при исхемия, преждевременна ретинопатия, възрастова макуларна дегенерация; ревматоиден артрит;
147 псориазис; булозно състояние, свързано с образуване на субепидермален мехур, включително пемфигоиден булос, многообразна еритема и херпетиформендерматит.
16. Съединение, избрано от групата на примерите 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,12,13,14, 16,17, 18,19, 20, 21, 22, 23, 24,27, 28, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79, 82А, 82В, 82С, 82D, 85, 88, 89, 93, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104,105,106,107,108,109,110,111 и 112.
BG106637A 1999-09-28 2002-04-23 Заместени пиридини и пиридазини, инхибиращи ангиогенезата BG65860B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40760099A 1999-09-28 1999-09-28
PCT/US2000/026500 WO2001023375A2 (en) 1999-09-28 2000-09-26 Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG106637A true BG106637A (bg) 2003-02-28
BG65860B1 BG65860B1 (bg) 2010-03-31

Family

ID=23612752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106637A BG65860B1 (bg) 1999-09-28 2002-04-23 Заместени пиридини и пиридазини, инхибиращи ангиогенезата

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP1228063B1 (bg)
JP (1) JP4919567B2 (bg)
KR (3) KR100895571B1 (bg)
CN (3) CN100374435C (bg)
AR (3) AR025752A1 (bg)
AT (1) ATE422494T1 (bg)
AU (1) AU782820B2 (bg)
BG (1) BG65860B1 (bg)
BR (1) BRPI0014382B8 (bg)
CA (1) CA2385817C (bg)
CO (1) CO5200835A1 (bg)
CZ (1) CZ304767B6 (bg)
DE (1) DE60041548D1 (bg)
DO (1) DOP2000000070A (bg)
EE (1) EE05258B1 (bg)
ES (1) ES2320525T3 (bg)
GT (1) GT200000158A (bg)
HK (2) HK1091819A1 (bg)
HR (1) HRP20020308A2 (bg)
HU (1) HU230223B1 (bg)
IL (3) IL148880A0 (bg)
MA (1) MA25563A1 (bg)
MX (1) MXPA02003156A (bg)
MY (3) MY143377A (bg)
NO (1) NO20021520L (bg)
NZ (1) NZ518589A (bg)
PA (1) PA8503201A1 (bg)
PE (1) PE20010607A1 (bg)
PL (1) PL205957B1 (bg)
RS (1) RS50369B (bg)
RU (1) RU2260008C2 (bg)
SK (1) SK287417B6 (bg)
TW (1) TW593315B (bg)
UA (1) UA75053C2 (bg)
WO (1) WO2001023375A2 (bg)
ZA (1) ZA200202760B (bg)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL154034A0 (en) * 2000-08-09 2003-07-31 Astrazeneca Ab Indole, azaindole and indazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments for use in the production of an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect in warm-blooded animals
ATE399766T1 (de) 2000-10-20 2008-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische heterozyklen
AU2002364102A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-30 Bayer Pharmaceuticals Corporation Anti-angiogenesis combination therapies comprising pyridazine or pyridine derivatives
TWI299664B (en) 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
CA2518530A1 (en) * 2003-03-11 2004-09-23 Novartis Ag Use of isoquinoline derivatives for treating cancer and map kinase related diseases
US20070082910A1 (en) * 2003-04-08 2007-04-12 Mitsubishi Pharma Corporation Specific nad(p)h oxidase inhibitor
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
KR100553398B1 (ko) * 2004-03-12 2006-02-16 한미약품 주식회사 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
WO2006030941A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
KR20070053205A (ko) 2004-09-17 2007-05-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 의약 조성물
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
US8304406B2 (en) 2006-04-15 2012-11-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Compounds for treating pulmonary hypertension
EP2036557B1 (en) 2006-05-18 2015-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
US8962655B2 (en) 2007-01-29 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
AU2008325608B2 (en) 2007-11-09 2013-03-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
CN101481380B (zh) 2008-01-08 2012-10-17 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 噻吩并哒嗪类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途
ES2573515T3 (es) 2010-06-25 2016-06-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibitorio de cinasas combinados
RU2580609C2 (ru) 2011-04-18 2016-04-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое терапевтическое средство
ES2705950T3 (es) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
EP2937337A4 (en) 2012-12-21 2016-06-22 Eisai R&D Man Co Ltd AMORPHIC FORM OF CHINOLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
CN103396361B (zh) * 2013-07-24 2016-05-04 中国人民解放军第二军医大学 3,4-二氢异喹啉类抗肿瘤化合物及其制备方法与应用
TWI721954B (zh) 2014-08-28 2021-03-21 日商衛材R&D企管股份有限公司 高純度喹啉衍生物及其生產方法
RU2017128583A (ru) 2015-02-25 2019-03-25 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Способ ослабления горечи хинолинового производного
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CN104804008B (zh) * 2015-03-27 2016-03-23 亿腾药业（泰州）有限公司 一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法
AU2016279474B2 (en) 2015-06-16 2021-09-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anticancer agent
CN107129502B (zh) 2017-04-13 2022-08-05 泰州亿腾景昂药业股份有限公司 EOC315 Mod.I晶型化合物及其制备方法
CN112830932B (zh) * 2020-12-25 2022-04-08 泰州亿腾景昂药业股份有限公司 特拉替尼的游离碱晶型及其制备方法与用途
CA3237696A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1453897A (fr) * 1965-06-16 1966-07-22 Dérivés du thiophène et de thiéno pyridazines
GB1094044A (en) * 1965-07-12 1967-12-06 Vantorex Ltd Phthalazine derivatives
FR1516777A (fr) * 1966-08-02 1968-02-05 Innothera Lab Sa Dérivés du thiazole ainsi que de la thiazolo [4,5-d] pyridazine et leur préparation
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
JPH03106875A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
ES2224130T3 (es) * 1994-08-09 2005-03-01 Eisai Co., Ltd. Compuesto de piridazina condensada.
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
ES2342240T3 (es) * 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
BR0009507A (pt) * 1999-03-30 2002-01-15 Novartis Ag Derivados de ftalazina para o tratamento de doenças inflamatórias
AR025068A1 (es) * 1999-08-10 2002-11-06 Bayer Corp Pirazinas sustituidas y piridazinas fusionadas, composicion farmaceutica que las comprenden, uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamentocon actividad inhibidora de angiogenesis
US6706731B2 (en) * 2000-02-09 2004-03-16 Novartis Ag Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or VEGF receptor tyrosine kinase

Also Published As

Publication number Publication date
MY135058A (en) 2008-01-31
HK1091819A1 (en) 2007-01-26
AU782820B2 (en) 2005-09-01
KR20020038775A (ko) 2002-05-23
IL193367A0 (en) 2009-02-11
CN100374435C (zh) 2008-03-12
HUP0202704A2 (hu) 2002-12-28
KR100895572B1 (ko) 2009-04-29
BRPI0014382B8 (pt) 2021-05-25
EP1228063A2 (en) 2002-08-07
EP1228063B1 (en) 2009-02-11
CO5200835A1 (es) 2002-09-27
NZ518589A (en) 2005-03-24
IL193368A (en) 2011-05-31
AR082232A2 (es) 2012-11-21
EE200200161A (et) 2003-08-15
HRP20020308A2 (en) 2004-06-30
HUP0202704A3 (en) 2003-12-29
AU1569601A (en) 2001-04-30
JP4919567B2 (ja) 2012-04-18
PL205957B1 (pl) 2010-06-30
NO20021520D0 (no) 2002-03-26
IL148880A0 (en) 2002-09-12
HRP20020308B1 (bg) 2013-01-31
SK287417B6 (sk) 2010-09-07
IL193368A0 (en) 2009-02-11
MY143580A (en) 2011-05-31
PE20010607A1 (es) 2001-07-12
HU230223B1 (en) 2015-10-28
AR082231A2 (es) 2012-11-21
HK1091818A1 (en) 2007-01-26
YU22902A (sh) 2004-12-31
KR20080091505A (ko) 2008-10-13
TW593315B (en) 2004-06-21
IL193367A (en) 2011-03-31
BG65860B1 (bg) 2010-03-31
CN100422172C (zh) 2008-10-01
CZ304767B6 (cs) 2014-10-08
CN1769282A (zh) 2006-05-10
CA2385817C (en) 2010-05-04
CA2385817A1 (en) 2001-04-05
NO20021520L (no) 2002-05-23
BR0014382A (pt) 2003-06-24
AR025752A1 (es) 2002-12-11
MA25563A1 (fr) 2002-10-01
MY143377A (en) 2011-05-13
RU2260008C2 (ru) 2005-09-10
WO2001023375A3 (en) 2002-05-02
DE60041548D1 (de) 2009-03-26
CN1420879A (zh) 2003-05-28
KR100895571B1 (ko) 2009-04-29
ATE422494T1 (de) 2009-02-15
PL366342A1 (en) 2005-01-24
JP2003526632A (ja) 2003-09-09
DOP2000000070A (es) 2002-02-28
GT200000158A (es) 2002-03-16
CN1769283A (zh) 2006-05-10
PA8503201A1 (es) 2002-08-26
MXPA02003156A (es) 2002-09-30
KR100890473B1 (ko) 2009-03-26
CN100422173C (zh) 2008-10-01
SK5912002A3 (en) 2003-01-09
RS50369B (sr) 2009-11-10
EE05258B1 (et) 2010-02-15
KR20080086547A (ko) 2008-09-25
CZ20021444A3 (cs) 2002-08-14
ZA200202760B (en) 2003-10-29
WO2001023375A2 (en) 2001-04-05
UA75053C2 (en) 2006-03-15
ES2320525T3 (es) 2009-05-25
BR0014382B1 (pt) 2014-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106637A (bg) Заместени пиридини и пиридазини, инхибиращи ангиогенезата
UA80171C2 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives
EP1208096B1 (en) Substituted pyridazines and fused pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US8304406B2 (en) Compounds for treating pulmonary hypertension
US6689883B1 (en) Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
WO2022237676A1 (zh) Shp2磷酸酶抑制剂的制备及其应用
US6903101B1 (en) Substituted pyridazines and fused pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US20110263597A1 (en) Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
EP4279074A1 (en) Azolo compounds for treatment of fibrotic diseases