JP2004532241A - 血管形成阻害活性を有するフタラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

式(Ｉ)〔式中、Ｒ_１およびＲ_２は、a)それぞれの場合において、独立して、低級アルキルであるか；b)一体となって、部分式(Ｉ^＊)[式中、結合は２つの末端Ｃ原子を介して達成され、そしてｍは、０〜４である。]の架橋を形成するか、または、c)一体となって、部分式(Ｉ^＊＊)[式中、環の構成員Ｔ_１、Ｔ_２、Ｔ_３およびＴ_４の１または２つは、窒素であり、そして、残りのものはそれぞれの場合においてＣＨであり、そしてＴ_１およびＴ_４の原子を介して結合が達成される。]
の架橋を形成し；Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴは、独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、これらの基のうち１個以上３個以下がＮであり；Ｘは、イミノ、オキサ、またはチアであり；Ｙは、水素、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；そして、部分式(Ｉ^＊)において波線により特徴付けられる結合は、単結合または二重結合のいずれかである。〕の新規フタラジン誘導体；式(Ｉ)で示される化合物のＮ−オキシド；式(Ｉ)で示される化合物もしくはそのＮ−オキシドの互変異性体、または互変異性体の混合物；および式(Ｉ)で示される化合物、そのＮ−オキシドまたは互変異性体または互変異性体の混合物の、薬学的に許容される塩；それらの製造方法および医薬的使用に関する。

Description

【０００１】
本発明は、新規フタラジン誘導体、その製造方法、ヒトまたは動物の処置のための方法におけるその適用、疾患、とりわけチロシンキナーゼの阻害(さらにとりわけ、血管内皮成長因子(ＶＥＧＦ)レセプターキナーゼの阻害)に応答する疾患、好ましくは増殖性疾患、例えば腫瘍疾患または眼性新血管新生により引き起こされる疾患、例えば加齢性黄斑変性症もしくは糖尿病性網膜症の処置、あるいは炎症性リウマチ性またはリウマチ様関節炎および／または疼痛の処置のための、単独または１もしくはそれ以上の他の薬学的活性化合物と組み合せた使用；動物における、とりわけヒトにおけるこのような疾患の処置方法、動物における、とりわけヒトにおける該疾患の処置用医薬製剤の製造のための、単独の、または１もしくはそれ以上の他の薬学的活性化合物と組み合せた、このような化合物の使用に関する。
【０００２】
胚発達中、通常の成長の双方、ならびに広範な病理学上の異常および疾患において、血管系およびその構成要素の増殖および分化を調節するネットワークの中心に、「血管内皮増殖因子(ＶＧＥＦ)」として知られる脈管形成因子がその細胞レセプターとともに存在している(Breier, G., et al., Trends in Cell Biology 6, 454-6 [1996]およびそこに示されている参照文献を参照)。ＶＥＧＦにはいくつかのイソ型が知られており、これらは同等の生物学的活性を示すが、それらを分泌する細胞種やそれらのヘパリン結合能が異なる。ＶＥＧＦレセプターは膜貫通型レセプターチロシンキナーゼであり、そして細胞外ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインを有する。さまざまな種類、例えば、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３が知られている。
【０００３】
脈管形成は、約１〜２ｍｍの最大直径を超えて増殖する腫瘍にとって、絶対に必要な条件であると考えられている；この限界までは、酸素および栄養分は、拡散により腫瘍細胞に供給され得る。したがって、起源および原因に関係なく、すべての腫瘍細胞は、一定のサイズに到達した後は、その成長に関して脈管形成に依存する。多数の刊行物および特許出願、例えばＷＯ ９８／３５９５８、ＷＯ ００／５９５０９およびＷＯ ０１／１０８５９は、ＶＥＧＦレセプター阻害が可能である一定のフタラジン誘導体を開示している。
【０００４】
生体異物(xenobiotics)、例えば薬物の代謝においてとりわけ重要である代謝酵素の１つのクラスは、チトクロームＰ４５０−依存ファミリーのイソ酵素により表される(以後、本明細書においてＣｙＰ ４５０)。ＣｙＰ ４５０−依存性モノオキシゲナーゼは、分子性酸素からの１つの原子を基質に挿入することにより、主に親油性の化学物質の酸化を触媒し、例えば、それぞれ、脂肪族および芳香族のヒドロキシル化、ならびにオレフィン性または芳香族性二重結合のエポキシ化をもたらす、スーパージーンファミリーの酵素である。それらは、通常、細胞溶解物のミクロソーム性フラクションにおいて見出され得る。部分的に重なるが、しばしば明確な基質特異性を有する、ＣｙＰ ４５０−依存性モノオキシゲナーゼの２０以上のイソ酵素が、ヒトにおいて知られている。それらのアミノ酸配列およびその結果としての基質特異性および特異的誘導能の観点において、異なるイソ酵素は、異なるファミリーに分類される。生体異物の代謝に関して、ファミリー１〜４がとりわけ重要であり、さらに、これらは、それぞれ、サブファミリー(Ａ、Ｂ、...)へと細分類される。例は、ＣｙＰ１Ａ、ＣｙＰ２Ｃ、ＣｙＰ２ＤまたはＣｙＰ３Ａである。これらのサブクラスのそれぞれを、さらに、サブ−サブクラス、例えばＣｙｐ２Ｃ８、Ｃｙｐ２Ｃ９またはＣｙＰ３Ａ４へと分け、そして多型が存在し得る。
【０００５】
ＣｙＰ ４５０−依存酵素のグループは、有害および有益の両方の活性を有する。毒性、変異原性および癌原性の形態への生態異物の代謝的変形は、有害な活性である。いくつかの薬物の解毒または活性形態への薬物の活性化は、有益な活性の例である。
【０００６】
とりわけ、腫瘍処置の分野のみならず、他の分野においても、例えば、相乗効果を利用するために、または同時に２つの疾患の平行処置において利用するために、２またはそれ以上の薬物を組み合せる。このような組合せにおいて可能性のある不利益は、化合物が互いに代謝酵素、例えばＣｙｐ ４５０ モノオキシゲナーゼを相互的阻害により干渉し得ることである。これは、薬物動態学における劇的な変化をもたらし得、薬物の代謝が共投与された薬物により阻害されて、薬物の上昇したレベルをもたらし、したがって、例えば未代謝の薬物の上昇した毒性により、有害な薬物反応をもたらすか、または、代謝された薬物のみが薬学的に活性であるなどの場合には、無効力化をもたらし得る。また、単独で使用された場合には、薬物は、通常の生合成または代謝酵素を阻害すること、したがって生物における生化学プロセスを干渉することにより通常の生理学的プロセスに影響し得る。したがって、ＣｙＰ ４５０血液タンパク質の阻害を全くまたはほとんど示さない薬物を設計することが望ましい。
【０００７】
これを背景として、生体異物、とりわけ薬物を代謝する酵素に対して低いレベルの阻害をとりわけ示し、好ましくはＣｙｐ ４５０−依存酵素の低い阻害を示し、したがって、とりわけ、体内に存在する他の生体異物または基質と予測可能な低い相互作用、より優れた薬物動態学的および薬力学的性質を可能にし、そして／または優れたチロシンキナーゼ阻害特性、とりわけＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼの阻害に関するものを示す、新規の有益なクラスのフタラジン誘導体を提供することが本発明の問題である。
【０００８】
驚くべきことに、今回、本明細書に後記した式Ｉで示されるフタラジン誘導体が、有利な薬理学的特性を有し、そしてとりわけ食物または薬物中に存在する生体異物との組合せにおいて、とりわけ、ＶＥＧＦ−依存細胞増殖の処置、とりわけ炎症性リウマチ性またはリウマチ様疾患、例えばリウマチ様関節炎、および／または疼痛、または前記および後記の他の疾患の処置を可能にし、とりわけ同時に、生体異物、とりわけＣｙｐ ４５０−依存酵素を代謝する酵素に対して低いレベルの阻害を示し、より予測可能な薬物動態学的および薬力学的性質をもたらす、有利なＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ阻害活性を示すことが見出された。
【０００９】
したがって、式Ｉで示される化合物は、とりわけ、脈管形成および／またはＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼが有益な効果を示す疾患の処置および予防のための、より優れた治療アプローチを可能にする。
【００１０】
本発明は、式Ｉ
【化１】

〔式中、
ｒは、１または２であり、
ｎは、０〜３であり、
ｔは、０、１または２であり、
【００１１】
Ｒ_１およびＲ_２は、
a)それぞれの場合において、独立して、低級アルキルであるか；
b)一体となって、部分式Ｉ^＊
【化２】

[式中、結合は２つの末端Ｃ原子を介して達成され、そしてｍは、０〜４である。]
の架橋を形成するか、または
c)一体となって、部分式Ｉ^＊＊、
【化３】

[式中、環の構成員Ｔ_１、Ｔ_２、Ｔ_３およびＴ_４の１または２つは、窒素であり、そして、残りのものはそれぞれの場合においてＣＨであり、そしてＴ_１およびＴ_４の原子を介して結合が達成される。]
の架橋を形成し；
【００１２】
Ｇは、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ_２−、低級アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、アシルオキシもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキレンもしくはＣ_３〜Ｃ_６アルケニレン、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｓ−、−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、オキサ(−Ｏ−)、チア(−Ｓ−)、イミノ(−ＮＨ−)、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、−(Ｃ(Ｒ_４)_２)_ｔ−Ｓ(Ｏ)_ｐ−(５員ヘテロアリール)−(Ｃ(Ｒ_４)_２)_ｓ−、−(Ｃ(Ｒ_４)_２)_ｔ−Ｃ(Ｇ_１)(Ｒ_４)−(Ｃ(Ｒ_４)_２)_ｓ−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ_２)−、−ＳＣＨ_２、−Ｓ(Ｏ)ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｓ(Ｏ)−または−ＣＨ_２Ｓ(Ｏ)_２−であり、ｐ、ｓおよびｔは、それぞれ独立して、０、１または２であり；Ｒ_４は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；そしてＧ_１は、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ_３、−ＣＯＮ(Ｒ_６)_２またはＣＨ_２Ｎ(Ｒ_６)_２であり、Ｒ_３は、水素または低級アルキルであり、そしてＲ_６は、水素、アルキル、アリールまたはアリール−低級アルキルであり；
【００１３】
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴは、独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、これらの基のうち１個以上３個以下がＮであり；
【００１４】
Ｑは、低級アルコキシまたはＯ(オキソ)のいずれかであり、ただし、Ｑが低級アルコキシである場合には、Ｑの結合を表す波線は単結合であり、そしてＱを担持する環は３つの二重結合を有し、そしてＱがＯである場合には、Ｑの結合を表す波線は二重結合であり、そしてそれぞれのＱ＝Ｏについて、環内の二重結合の１つが単結合に変わり；そしてただし、任意のＱは環のＣ原子に結合し；
【００１５】
Ｑ'は、ハロゲン、ＮＨＲ^Ｑ、ＮＲ^Ｑ _２、ＯＲ^Ｑ、ＳＲ^Ｑ、アルキル、アリール−アルキル、シクロアルキル−アルキル、パーフルオロアルキル、アシル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ^Ｑは、アシル、アルキル、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルにより置換されたアルキルを表し；
【００１６】
Ｒ_ａおよびＲ_ａ'は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
【００１７】
Ｘは、イミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは、水素、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；そして
【００１８】
Ｚは、モノ−またはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＨ_２ＯＲ_３、−ＯＣＯ_２Ｒ_３、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、アルキルチオ、とりわけ低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキルチオ、アリールチオ、とりわけフェニルチオもしくはアルキルフェニルチオ、アリール低級アルキルチオ、とりわけフェニル低級アルキルチオ、アリールスルフィニル、とりわけフェニルスルフィニルもしくはアルキルフェニルスルフィニル、アリール−低級アルキルスルフィニル、とりわけフェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、とりわけ低級アルキルスルホニル、ハロゲノ−低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、とりわけフェニルスルホニルもしくはアルキルフェニル−スルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、とりわけフェニル−低級アルキルスルホニル、ウレイド、Ｃ_２〜Ｃ_７アルケニル、アリール、ヘテロアリール、とりわけピラゾリルもしくは低級−アルキルピラゾリル、所望により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、−Ｓ(Ｏ)_ｐ(ヘテロアリール)または−Ｓ(Ｏ)_ｐ(ヘテロ−アリールアルキル)[ここで、ｐは０、１または２である。]、ヘテロアリールオキシ、−ＣＨＯまたは−ＯＣＯＮ(Ｒ_６)_２、−ＮＲ_３ＣＯ_２Ｒ_６または−ＮＲ_３ＣＯＮ(Ｒ_６)_２[ここで、Ｒ_３およびＲ_６は、上で定義した通りである。]であり；なお、１を超えるＺ基(ｍ≧２)が存在する場合には、置換基Ｚは、互いに独立して選択され、そしてＲ_３およびＲ_６は上で定義した通りであり；
そして、部分式Ｉ^＊において波線により特徴付けられる結合は、単結合または二重結合のいずれかであり；
ただし、２つのＲ_６が、それぞれ、アルキルであり、そして同一の窒素原子上に位置する場合、それらは、上で定義したＲ_３で、結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ_３により結合して、５〜７個の環原子のＮ含有ヘテロ環を形成し；
そして、ただし、ｒが１であり、ｎは０であり、Ｒ_１およびＲ_２は一体となって部分式Ｉ^＊[式中、ｍは０であり、そしてそれぞれ、波線は二重結合を表す。]の架橋を形成し、Ｇは−ＣＨ_２−であり、ＴはＮであり、Ａ、Ｂ、ＥおよびＴのそれぞれはＣＨであり、Ｑはメトキシであり、そしてＹは４−メチル−３−ブロモ−フェニル、４−エチル−３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルまたは４−イソプロピル−３−メチル−フェニルである化合物以外の化合物のみが本請求項の範囲内である。〕
で示される化合物、
あるいは１またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する式Ｉで示される化合物のＮ−オキシド；
あるいは式Ｉで示される化合物もしくはそのＮ−オキシドの互変異性体または互変異性体の混合物；
あるいは式Ｉで示される化合物、そのＮ−オキシドまたは互変異性体または互変異性体の混合物の、薬学的に許容される塩に関する。
【００１９】
上記および下記で用いられる一般用語は、好ましくは、本開示の範囲内で、特に断りのない限り、以下の意味を有する。
【００２０】
接頭語の「低級」とは、７個以下、特に４個以下の炭素原子を有する基を示し、対象となる基は、直鎖状であっても、単数または複数の分枝を有する分枝状であってもよい。
【００２１】
化合物、塩などで複数形が用いられる場合は、単一の化合物、塩なども意味するものとする。
【００２２】
不斉炭素原子(式Ｉの化合物[またはそのN−オキシド]、なおここでＮ＝１、かつ、Ｒは低級アルキルである)はいずれも、(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在してもよく、(Ｒ)−または(Ｓ)−配置が好ましい。二重結合または環における置換基はシス−(＝Ｚ−)またはトランス(＝Ｅ−)型で存在し得る。したがって、これらの化合物は異性体混合物として存在してもよいし、あるいは純粋な異性体として存在してもよいが、鏡像異性体として純粋なジアステレオマーが好ましい。
【００２３】
本発明は、また、式Ｉで示される化合物のあり得る互変異性体に関する。とりわけ、オキソ置換基Ｑは、次の種類の互変異性を示し得る：すなわち、(式Ｉの一部分を形成する)部分式ＩＡ
【化４】

〔式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのそれぞれはＣＨであり、ＴはＮであり、ＱはＮに対して２位のオキソであり、ｒは１であり、そしてＱ'およびｔは上の式Ｉで示される化合物について定義した通りである。〕
の環は、下記の互変異性：
【化５】

を示し得、通常の条件下では左側に示された形態(ラクタム形態)が優勢である。
【００２４】
同様に、Ａ、Ｂ、ＥおよびＴのそれぞれがＣＨであり、ＤはＮであり、ＱはＮに対して６位のオキソであり、ｒは１である、部分式ＩＡで示される環は、下記の互変異性：
【化６】

を示し得、通常の条件下では左側に示された形態(ラクタム形態)が優勢である。
【００２５】
したがって、平衡定数および条件に依存して、式Ｉで示される化合物は、純粋な互変異性体または互変異性体の混合物の形態で存在し得る。
【００２６】
式Ｉにおけるｒは、好ましくは、１である。Ｑは、好ましくは、オキソである。
【００２７】
ｔは、好ましくは、０または１である。Ｑ'は、好ましくは、ハロゲンまたはＮＨＲ^Ｑであり、Ｒ^Ｑは、低級アルキルまたはヘテロシクリル、とりわけモルホリニルにより置換された低級アルキル；トリフルオロメチルにより置換されたフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリルまたはフリルを表す。Ｑ'は、最も好ましくは、炭素原子に結合し、Ｑに対してα位に位置する。
【００２８】
式Ｉにおけるｎは、好ましくは、０または１であるか、あるいは、２または３である。
【００２９】
好適な実施態様において、Ｒ_１およびＲ_２は、一体となって、部分式Ｉ^＊で示される架橋を形成する。ｍは、好ましくは、０、１、または２である。特に、ｍは、好ましくは、０または１、最も好ましくは、０である。
【００３０】
部分式Ｉ^＊＊において、環の構成員Ｔ_２またはＴ_３は、好ましくは、窒素であり、そして、環の他の構成員はＣＨである。
【００３１】
式Ｉにおける環の構成員Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴのうち、３以下がＮであり得、そして残りのものはＣＨである。好ましくは、Ａ、ＤまたはＴはＮであり、一方、環の残りの構成員Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴは、それぞれ、ＣＨである。最も好ましくは、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴは、それぞれ、ＣＨであり、ＡはＮである。
【００３２】
二価基Ｇの表示において、それぞれの場合において、左側に示される結合は、環の構成員Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥで環と結合し、右側に示される結合は、式Ｉにおいてフタラジン環と結合する。
【００３３】
低級アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレンおよびＣ_２〜Ｃ_６アルケニレンであるＧは、分枝状、好ましくは、非分枝状であり得、そして、特にメチレン(ここで、低級アルキレンが包含される。)またはＣ_２〜Ｃ_４アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_４アルケニレン、とりわけエチレン(−ＣＨ_２−ＣＨ_２−)、エテニレン、(−ＣＨ＝ＣＨ−)、プロペニレン(−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−)、プロピレン(−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−)またはテトラメチレン(−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−)である。Ｇは、好ましくは、特にメチレンであるか、または本発明のより広い観点において、エチレン、エテニレンまたはプロピレンである。Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレンであるＧにおいて、二重結合上の置換基は、好ましくは、Ｅ−(＝トランス−)の形態で存在する。
【００３４】
アシルは、好ましくは、アリールカルボニルであり、ここで、アリールは以下で定義した通りであり、特にベンゾイルであるか、または低級アルカノイル、とりわけアセチルである。
【００３５】
ヒドロキシにより置換された低級アルキレンは、とりわけヒドロキシメチレン；ヒドロキシにより置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキレンは、好ましくは、ヒドロキシエチレン(−ＣＨ_２−ＣＨ(ＯＨ))である。
【００３６】
低級アルキルは、とりわけＣ_１−Ｃ_４アルキル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはとりわけメチルまたはエチルである。
【００３７】
アリールは、好ましくは、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基、とりわけフェニル、ナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、上で定義されたこれらの基は、非置換であるか、あるいは１またはそれ以上の、好ましくは、３までの、とりわけ１または２の置換基、とりわけアミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、 アルケニル、例えばエテニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、とりわけＮ−メチルカルバモイルもしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル；アミジノ、グアニジノ、メルカプト、低級アルキルチオ、例えばメチルチオ、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、フェニル、低級アルカノイル、例えばアセチル、低級アルキルメルカプト、例えばメチルメルカプト(−Ｓ−ＣＨ_３)、ハロゲン−低級アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ(−Ｓ−ＣＦ_３)、低級アルキルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばとりわけトリフルオロメタンスルホニル、ジヒドロキシボラ(−Ｂ(ＯＨ)_２)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル低級アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−低級アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)_ｐ(ヘテロアリール)、−Ｓ(Ｏ)_ｐ(ヘテロアリールアルキル)、−ＣＨＯ、−ＣＨ_２ＯＲ_３、−Ｏ−ＣＯＮ(Ｒ_６)_２、−ＮＲ_３ＣＯ_２Ｒ_６または−ＮＲ_３ＣＯＮ(Ｒ_６)_２[ここで、Ｒ_６はＨ、アルキル、アリール(アリールまたはアリール−低級アルキルにより置換されたものを除く)またはアリール−低級アルキル(アリールがアリールまたはアリール−低級アルキルにより置換されたものを除く)であり、Ｒ_３はＨまたは低級アルキルであり、そしてｐは０、１または２である。]；環の隣接するＣ原子に結合した低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシ、ウレイドおよびスルファモイルからなる群から選択された置換基により置換されており；例えば、アリールは、非置換、あるいはアミノ；低級アルカノイルアミノ、とりわけアセチルアミノ；ハロゲン、とりわけフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素；低級アルキル、とりわけメチルまたは好ましくは、エチル、さらにプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル；ハロゲン−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシ；フェニル−低級アルコキシ、とりわけベンジルオキシ；およびシアノ、または(前記の置換基の代替物としてまたは前記の置換基に追加して)Ｃ_８〜Ｃ_１２アルコキシ、とりわけｎ−デシルオキシ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、例えばｎ−メチル−またはｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、低級アルカノイル、例えばアセチル、フェニルオキシ、ハロゲン−低級アルキルオキシ、例えばトリフルオロメトキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエチルオキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−、ｔｅｒｔ−ブトキシ−またはエトキシカルボニル、低級アルキルメルカプト、例えばメチルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、例えばトリフルオロメチルメルカプト、ヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシメチル、低級アルキルスルホニル、例えばメタンスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばトリフルオロメタン スルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ(−Ｂ(ＯＨ)_２)、２−メチル−ピリミジン−４−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、２つの隣接するＣ原子に結合した低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシ、または前記の置換基に代わってもしくは追加して、ウレイド、ビニル、 ピラゾール−３−イルおよび１−メチル−ピラゾール−３−イルからなる群から互いに独立して選択された１または２の置換基により置換された、フェニルであり、(とりわけ、前記および後記の式Ｉで示される新規化合物に関して)は、独立して、低級アルキル、とりわけメチル、ハロゲン、とりわけ塩素または臭素、およびハロゲン低級アルキル、とりわけトリフルオロメチルから選択される１または２の置換基がとりわけ好適である。
【００３８】
Ｙがアリールである場合において、特に好ましくは、アリールは、好ましくは、低級アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル；ハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素；低級アルコキシ、特にエトキシ；およびハロゲン低級アルキル、特にトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１または２の置換基により置換されたフェニルであり；特に好ましくは、独立して、低級アルキル、特にメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル；ハロゲン、特に塩素；およびハロゲン低級アルキル、特にトリフルオロメチルからなる群から選択される１または２の置換基により置換されているか；または(とりわけ、式Ｉで示される新規化合物において)、アリールは、ナフチル、とりわけ２−ナフチルである。
【００３９】
ヘテロアリールは、好ましくは、結合環(bonding ring)において不飽和のヘテロ環基であり、そして、好ましくは単環性またはより広い意味において二環性もしくは三環性であり；少なくとも式Ｉの分子の基に結合している環において、１またはそれ以上、好ましくは、１〜４、とりわけ１または２個の対応するアリール基の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子により置換され、結合環は、好ましくは、４〜１２、とりわけ５〜７個の環原子を有するか；または、このような不飽和ヘテロアリールの飽和アナログであり；ヘテロアリールは、非置換、あるいはアリールの置換基として上記した置換基からなる群から独立して選択される、１またはそれ以上、とりわけ１〜３の置換基により置換され；そして、とりわけ、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、チアントレニル(thianthrenyl)、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル(chromenyl)、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、低級アルキル−置換イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル(perimidinyl)、フェナントロリニルおよびフラザニル、またはその飽和アナログ、とりわけジオキサニル、好ましくは、[１,３]ジオキサン−５−イルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり；これらの基は、それぞれ、少なくとも１つのへテロ原子および環を介して式Ｉで示される分子の基に結合し、そしてこれらの基は、それぞれ、非置換であるか、あるいは低級アルキル、とりわけメチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、およびハロ、とりわけ臭素または塩素からなる群から選択される１または２の基により置換されており；ピリジルが、とりわけ好適であり；また、とりわけ好適なものは、キノリニル、とりわけキノリン−６−イル；低級アルキル−ピリジル、とりわけ５−メチル−ピリジン−２−イルまたは６−メチル−ピリジン−２−イル；低級アルキルピリミジニル、とりわけ４−メチルピリミジン−２−イルまたは６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル；ハロ−低級アルキルピリジル、とりわけ５−トリフルオロメチル−ピリジン２−イル；低級アルコキシ−ピリジル、とりわけ５−メトキシ−ピリジン−２−イル；ジ−低級アルキル−ピリジル、とりわけ２,６−ジメチル−ピリジン−４−イルまたは４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル；ジ−低級アルキルピリミジニル、とりわけ２,６−ジメチル−ピリミジン−４−イル；またはハロ−ピリジル、とりわけ５−ブロモ−ピリジン−２−イルまたは６−クロロ−ピリジン−３−イル；または低級アルキル−[１,３]ジオキサン−５−イル、例えばシス,トランス−、シス−または好ましくは、トランス−２−イソプロピル−[１,３]ジオキサン−５−イルである。ピリジルＹは、好ましくは、３−または４−ピリジルである。
【００４０】
モノ−またはジ置換アミノは、とりわけアルキル、とりわけ低級アルキル、例えばメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば２−ヒドロキシエチル；ハロゲン−低級アルキル；アミノ−低級アルキル；Ｎ−低級アルキルアミノ−アルキル；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−アルキル、フェニル−低級アルキル；Ｎ−低級アルカノイルアミノ−アルキル；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルカノイルアミノ−アルキル；シアノアルキル；カルボキシアルキル；低級アルコキシカルボニルアルキル；フェニル−低級アルコキシカルボニルアルキル；低級アルカノイル、例えばアセチル；ベンゾイル；置換ベンゾイル(ここで、フェニル基は、非置換であるか、あるいはとりわけ、ニトロもしくはアミノ、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される１またはそれ以上、好ましくは１または２の置換基により置換されている。)；およびフェニル−低級アルコキシカルボニル(ここで、フェニル基は、非置換であるか、あるいはとりわけ、ニトロもしくはアミノ、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される１またはそれ以上、好ましくは１または２の置換基により置換されている。)から互いに独立して選択される１または２の基により置換されたアミノであり；そして、好ましくは、Ｎ−低級アルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば２−ヒドロキシエチルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルフェニル−アミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノであるか、またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ(ここで、フェニル基は、それぞれの場合において、非置換であるか、またはとりわけニトロもしくはアミノ、もしくはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルカノイルもしくはカルバモイルにより置換されている。)であるか、あるいは前記した基の代替物としてまたは前記した基に追加して、アミノカルボニルアミノである。
【００４１】
ハロまたはハロゲンは、とりわけ、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素、または臭素である。
【００４２】
アルキル(単独で、または基の部分として、例えばハロゲンアルキルなど)は、好ましくは、１２個までの炭素原子を有し、そしてとりわけ低級アルキル、とりわけメチル、またはエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４３】
置換アルキルは、最後に定義したアルキル、とりわけ低級アルキル、好ましくは、メチルであり；主に、ハロゲン、とりわけフッ素、およびアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル−低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される、１またはそれ以上、とりわけ３までの、置換基が存在し得る。トリフルオロメチルが、とりわけ好ましい。式Ｉの新規化合物において、メチルがとりわけ好適である。
【００４４】
アリール−低級アルキルは、上で定義されたアリールにより(好ましくは末端に)置換された低級アルキルである。
【００４５】
ヘテロアリール−低級アルキルは、上で定義された低級アルキルにより(好ましくは末端に)置換されたヘテロアリールである。
【００４６】
所望により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリルは、好ましくは、ヘテロアリールについて記載した非置換または置換の上記のヘテロアリールの飽和アナログである。特に、本明細書において使用される「ヘテロシクリル」なる用語は、ピペラジニル、低級アルキルピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロフラニルを意味する。
【００４７】
２つのＲ_６が、それぞれ、アルキルであり、そして同一の窒素原子に位置し、そしてそれらが、結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ_３(Ｒ_３は上で定義した通りである。)により結合して、５〜７個の環原子のＮ含有へテロ環を形成する場合、それらが結合しているＮを含むこのようなヘテロ環の好適な例は、
【化７】

である。
【００４８】
エーテル化ヒドロキシは、とりわけＣ_８〜Ｃ_２０アルキルオキシ、例えばｎ−デシルオキシ、低級アルコキシ(好適)、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、またはｎ−ペンチルオキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジル−オキシ、またはフェニルオキシ、または前記の基の代替物としてまたは前記の基に追加して、ハロゲン−低級アルキルオキシ、例えばトリフルオロメチルオキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエトキシである。
【００４９】
エステル化ヒドロキシは、とりわけ低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、またはフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばベンジルオキシカルボニルオキシである。
【００５０】
エステル化カルボキシは、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはエトキシ−カルボニル、またはさらにメトキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルである。
【００５１】
アルカノイルは、とりわけアルキルカルボニル、とりわけ低級アルカノイル、例えばアセチルである。
【００５２】
Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルは、とりわけ、末端の窒素原子が、低級アルキル、とりわけメチル、フェニル−低級アルキル、またはヒドロキシ−低級アルキルからなる群から選択される１または２の置換基のより置換されている。
【００５３】
アルキルフェニルチオは、とりわけ低級アルキルフェニルチオである。
【００５４】
アルキルフェニルスルフィニルは、とりわけ低級アルキルフェニルスルフィニルである。
【００５５】
ハロ−低級アルキルチオは、好ましくは、トリフルオロメチルチオである。
【００５６】
ハロ−低級アルカンスルホニルは、好ましくは、トリフルオロメチルスルホニルである。
【００５７】
ピラゾリルは、好ましくは、ピラゾール−３−イルであり、低級アルキルピラゾリルは、好ましくは、１−メチル−ピラゾール−３−イルである。
【００５８】
Ｃ_２〜Ｃ_７−アルケニルは、好ましくは、ビニルである。
【００５９】
非置換もしくは置換シクロアルキルは、３〜１２個の環炭素原子を有し、そして好ましくは、非置換またはアリールと同じ方法で、とりわけフェニルについて定義したように置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルである。シクロヘキシル、より広い意味においてシクロペンチルまたはシクロプロピルが好適である。
【００６０】
シクロアルケニルは、３〜１２、好ましくは、３〜８個の炭素原子および３個までの二重結合を含有する非芳香族性不飽和炭素環である。ただし、十分に非反応性ではない、１個のみの二重結合を欠くことにより芳香族と異なるシクロアルケニル(例えば、シクロヘキサジエン)は含まれない。
【００６１】
式Ｉで示される化合物におけるＺは、好ましくは、アミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば２−ヒドロキシエチルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、ニトロベンゾイルアミノ、例えば３−ニトロベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、例えば４−アミノベンゾイルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ、またはハロゲン、例えば臭素であり；好ましくは、１のみの置換基が存在し(ｍ＝１)、とりわけ最後に記載したもの、とりわけハロゲンが存在する。Ｒ_１およびＲ_２が一体となって部分式Ｉ^＊で示される架橋を形成する式Ｉで示される化合物は、とりわけＺが存在しない(ｍ＝０)式ＩＡで示される化合物が、極めてとりわけ好適である。
【００６２】
ヘテロシクリルは、とりわけ、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環構造であり、これは、飽和でなくても、あるいは全体的または部分的に飽和していてもよく、さらに、置換されていなくとも、あるいはとりわけ低級アルキル(メチルなど)で置換されていてもよく；２−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、および１−メチル−ピラゾール−３−イルから選択される基が好ましい。
【００６３】
フェニルの形態のアリールは、隣接する２個のＣ原子と結合した低級アルキレンジオキシ(メチレンジオキシなど)により置換されていてもよく、好ましくは３,４−メチルレンジオキシフェニルである。
【００６４】
ＱがＯ(オキソ)である場合、Ｑの結合を表す波線は二重結合であり、そしてそれぞれのＱ＝Ｏについて、環内の１つの二重結合(すなわち、そうでなければ、Ｑに結合している環炭素原子から出発したもの)は、単結合に変わる；好ましくは、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴは、Ｑに結合する任意の炭素Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥまたはＴが、Ｎまたは(Ｑがオキソである場合には)ＮＨに結合するように選択される。
【００６５】
ＱまたはＺのような置換基が存在する場合、それらの部分が結合している結合原子のＨ原子は、このような置換基により置き換えられている。
【００６６】
部分式Ｉ^＊において波線により特徴付けられる結合は、単結合または二重結合として存在する。好ましくは、両方とも同時に、単結合であるかまたは二重結合である。とりわけ、両方とも同時に二重結合である場合が好ましい。
【００６７】
式Ｉおよび式ＩＡにおいてＲ_１およびＲ_２から形成された架橋(これは、部分式Ｉ^＊またはＩ^＊＊で示される。)は、Ｒ_１およびＲ_２に結合している炭素原子と一体となって、６個の環原子を有する環を形成する。
【００６８】
式Ｉで示される化合物のＮ−オキシドは、好ましくは、フタラジン環の窒素、または環の構成員Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥを有する環内の窒素が、酸素原子を担持するか、あるいはいくつかの当該窒素原子が、酸素原子を担持する、Ｎ−オキシドである。Ｎ−オキシド部分を持たない化合物が好適である。
【００６９】
塩は、とりわけ式Ｉで示される化合物(あるいはそのＮ−オキシドまたは互変異性体または互変異性体の混合物)の薬学的に許容される塩である。
【００７０】
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは、有機酸または無機酸で、式Ｉで示される化合物(あるいはそのＮ−オキシドまたは互変異性体または互変異性体の混合物)から、塩基性窒素原子で形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸；硫酸；またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコースモノ−カルボン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル酸、ガラクタル酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグリシン、アセチルアミノ酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギンまたはＮ−アセチルシステイン、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリン、２−または３−グリセロリン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、１−または３−ヒドロキシナフチル−２−カルボン酸、３,４,５−トリメトキシ−安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレンジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機性プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００７１】
陰性に荷電した基、例えばカルボキシまたはスルホ基の存在下で、塩は、また、塩基で形成され得、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、あるいはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば第三級モノアミン、例えばトリエチル−アミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミン、またはヘテロ環性塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩である。
【００７２】
同一分子内に塩基性基および酸性基の存在下で、式Ｉで示される化合物(あるいはＮ−オキシドまたは互変異性体または互変異性体の混合物)は、また、内部塩を形成し得る。
【００７３】
単離または精製を目的として、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することもできる。薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが(医薬製剤の形態で形成される場合)、治療に使用でき、したがってこれらが好ましい。
【００７４】
遊離の形態の新規化合物とそれらの塩(例えば、新規化合物、それらの互変異性体または互変異性体の混合物およびそれらの塩およびＮ−オキシドまたはそれらの塩の精製または同定において中間体として使用できる塩を含む)の間の密接な関係の点から、上記および下記において式Ｉで示される化合物という場合、適当かつ便宜であれば、そして特記しない場合、対応するＮ−オキシド、式Ｉで示される化合物もしくはそのＮ−オキシドの互変異性体、これらの任意の塩もさすものと理解されるべきである。
【００７５】
式Ｉで示される化合物は、本明細書において前記または後記した、価値の高い薬理学的特性を有する。
【００７６】
ＶＥＧＦ−レセプターチロシンキナーゼ活性のインヒビターとしての式Ｉで示される化合物の効力は、次のように示され得る：
【００７７】
ＶＥＧＦ−レセプターチロシンキナーゼに対する活性に関する試験：
該試験は、Ｆｌｔ−１ ＶＥＧＦ−レセプターチロシンキナーゼを用いて行われる。詳細な手順は次の通りである：２０ｍＭのＴｒｉｓ・ＨＣｌ ｐＨ７.６、３ｍＭの二塩化マンガン(ＭｎＣｌ_２)、３ｍＭの塩化マグネシウム(ＭｎＣｌ_２)および３μg／ｍｌのポリ(Ｇｌｕ,Ｔｙｒ)４:１(Sigma, Buchs, Switzerland)、８μＭの[^３３Ｐ]−ＡＴＰ(０.２μＣｉ／バッチ)、１％のジメチルスルホキシド、および０〜５０μＭの試験化合物中の、３０μｌのキナーゼ溶液(１０ｎｇのＦｌｔ−１のキナーゼドメイン、Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990])を、ともに、室温にて１５分間インキュベートする。次いで、反応を、１０μlの０.２５Ｍエチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ) ｐＨ７の添加により終了させる。マルチチャンネルディスペンサー(LAB SYSTEMS, USA)を用いて、２０μlのアリコートを、ＰＶＤＦ(＝ポリビニルジフルオライド) Immobilon P membrane (Millipore, USA)にアプライし、これを、Millipore マイクロタイターフィルターマニホールドに組み込み、そして真空につなぐ。液体を完全に排除した後に、膜を、０.５％リン酸(Ｈ_３ＰＯ_４)を含有する浴中で連続的に４回洗浄し、浸透しながらそれぞれ１０分間インキュベートし、次いで、Hewlett Packard TopCount Manifold にマウントし、１０μlのMicroscint(登録商標)(β−シンチレーションカウンター液；Packard USA)の添加した後に、放射活性を測定する。ＩＣ_５０値を、３種の濃度(原則として０.０１、０.１、および１μＭ)中のそれぞれの化合物の阻害についての割合の線形回帰分析により測定する。好ましくは、阻害濃度(最大阻害の５０％を有するＩＣ_５０ 対 式Ｉの阻害性物質なしでの対照)は、本発明において、１０ｎｍｏｌ／リットル〜１００μｍｏｌ／リットルの範囲、とりわけ１０〜２０００ｎｍｏｌ／リットルの範囲に見出される。
【００７８】
式Ｉで示される化合物の抗腫瘍活性は、インビボで次のように示され得る：
【００７９】
ヌードマウス異種移植モデルにおけるインビボ活性：
雌性ＢＡＬＢ／ｃ ヌードマウス(８〜１２週齢、例えば、Novartis Animal Farm, Sisseln, Switzerland)を、無制限に水および食餌を与えて無菌条件下で維持する。腫瘍を、腫瘍細胞(ヒト上皮細胞株Ａ−４３１；American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USA, Catalogue Number ATCC CRL 1555；８５歳の女性からの細胞株；類上皮カルシノーマ細胞株)の皮下注射により、担体マウスに導入する。得られた腫瘍を、処置開始前に、少なくとも３回継代移植する。腫瘍フラグメント(約２５ｍｇ)を、１３ゲージのトロカールを用いて、Ｆｏｒｅｎｅ(登録商標)麻酔(Abbott, Switzerland)下で動物の左わき腹の皮下に埋め込む。試験化合物での処置を、腫瘍の平均容積が１００ｍｍ^３に達したらすぐに、開始する。腫瘍成長を、週に２〜３回、および２つの直交する径の長さを測定することによる最後の処置の２４時間後に、測定する。腫瘍容積は、公表された方法にしたがって計算される(Evans et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8 [1982])。抗腫瘍効力を、処置された動物の腫瘍容積の平均増加を処置されていない動物(対照)の腫瘍容積の平均増加で除し、そして１００を掛けて、Ｔ／Ｃ％で表して測定する。腫瘍縮退(％で表される)を、処置開始時の平均腫瘍容積に関して、最小の平均腫瘍容積として報告する。試験化合物を胃管栄養法により毎日投与する。インビボ腫瘍阻害は、例えば１０〜２００ｍｇ／ｋｇ／日付近で見られ得る。
【００８０】
細胞株Ａ−４３１の代わりに、他の細胞株、例えばＭＣＦ−７乳癌細胞株、ＭＤＡ−ＭＢ ４６８乳癌細胞株、ＭＤＡ−ＭＢ ２３１乳癌細胞株、Ｃｏｌｏ ２０５結腸癌細胞株、ＨＣＴ １１６結腸癌細胞株、ＤＵ１４５前立腺癌細胞株ＴＤＵ １４５またはＰＣ−３前立腺癌細胞株ＰＣ−３も同様の方法で使用され得る。
【００８１】
ＶＥＧＦ誘導性ＫＤＲレセプター自己リン酸化の阻害は、さらに、インビトロにおける細胞での実験で確認することができる。すなわち、恒久的にヒトＶＥＧＦレセプター(ＫＤＲ)を発現するトランスフェクトＣＨＯ細胞を、６ウェル細胞培養プレートにて培養培地(１０％ウシ胎児血清ＦＣＳを含む)に播種し、それらが約８０％密集となるまで、５％ＣＯ_２下、３７℃でインキュベートする。その後、試験化合物を培養培地(ＦＣＳを含まず、０.１％ウシ血清アルブミンを含む)で希釈し、そして細胞に加える(対照は試験化合物を含まない培地からなる)。３７℃で２時間インキュベートした後、組換えＶＥＧＦを加え、最終ＶＥＧＦ濃度を２０ｎｇ／ｍｌとする。３７℃でさらに５分間インキュベートした後、細胞を氷冷ＰＢＳ(リン酸緩衝性生理飽和食塩水)で２回洗浄し、直ちにウェル当たり１００μｌの溶解バッファー中に溶解させる。次ぎにこの溶解液を遠心分離して細胞核を除去し、そして上清のタンパク質濃度を、市販のタンパク質アッセイ(ＢＩＯＲＡＤ)を用いて測定する。その後、この溶解物をすぐに使用してもよいし、あるいは所望により、−２０℃で保存してもよい。
【００８２】
サンドイッチＥＬＩＳＡ法を行って、ＫＤＲレセプター自己リン酸化を測定する。すなわち、ＫＤＲに対するモノクローナル抗体(例えばＭａｂ １４９５.１２.１４；Ｈ.Ｔｏｗｂｉｎにより調製)を、ブラックＥＬＩＳＡプレート(ＯｐｔｉＰｌａｔｅ(商標)ＨＴＲＦ−９６、Ｐａｃｋａｒｄ製)に固定化する。次いで、このプレートを洗浄し、残留する遊離のタンパク質結合部分をＰＢＳ中１％のＢＳＡで飽和させる。次ぎに細胞溶解物(２０μｇタンパク質／ウェル)を４℃で一夜、アルカリ性ホスファターゼと結合した抗ホスホチロシン抗体(ＰＹ２０：ＡＰ、Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ製)とともにインキュベートする。その後、発光ＡＰ基質(ＣＤＰ−Ｓｔａｒ、既成品、Ｅｍｅｒａｌｄ ＩＩを含む、ＴＲＯＰＩＸ)を用いて、抗ホスホチロシン抗体の結合を証明する。発光はパッカード・トップ・カウント・マイクロプレート・シンチレーション・カウンター(Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ)にて測定する。陽性対照(ＶＥＧＦ刺激あり)と陰性対照(ＶＥＧＦ刺激なし)のシグナルとの間の差は、ＶＥＧＦ誘導性ＫＤＲレセプターリン酸化(＝１００％)に相当する。
【００８３】
試験物質の活性は、ＶＥＧＦ誘導性ＫＤＲレセプターリン酸化の阻害％として算出するが、ここで最大阻害の半分を誘導する物質の濃度をＥＤ５０(５０％阻害のための有効濃度)とする。ここで、式Ｉで示される化合物は、５ｎＭ〜１０μＭの範囲のＥＤ５０を示すことが好ましい。ｒが１であり、Ｑは４−低級アルコキシ、とりわけ低級メトキシであり、そしてＨに代えてＡで結合し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれＣＨであり、ＴはＮであるか、または好ましくは、Ｈに代えてＴで、Ｔ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれＣＨであり、そしてＡはＡである化合物、ならびに最もとりわけ、Ｑはオキソであり、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴを有する環における二重結合の１つは単結合であり、そしてＴがＮＨである場合、オキソであるＱは、ＣであるＡに結合し、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれＣＨであるか、または好ましくは、ＡがＮＨである場合、ＣであるＴにて、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれＣＨである化合物は、とりわけ有利な阻害を示す。
【００８４】
式Ｉで示される化合物は、また、栄養因子によって媒介されるシグナル伝達に関与するその他のチロシンキナーゼ、例えばＡｂｌキナーゼ、Ｓｒｃファミリー由来キナーゼ、特にｃ−Ｓｒｃキナーゼ、ＬｃｋおよびＦｙｎ；あるいはより広義にはＥＧＦファミリーのキナーゼ、例えばｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼ(ＨＥＲ−２)、ｃ−ｅｒｂＢ３キナーゼ、ｃ−ｅｒｂＢ４キナーゼ；インスリン様増殖因子レセプターキナーゼ(ＩＧＦ−１キナーゼ)、とりわけＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼファミリーに属するもの、例えばＰＤＧＦレセプターキナーゼ、ＣＳＦ−１レセプターキナーゼ、ＫｉｔレセプターキナーゼおよびＶＥＧＦレセプターキナーゼ、とりわけＫＤＲおよびＦｌｋ、ならびにアンギオポエチン１および２レセプターＴｅｋ；あるいはまたより広義にはセリン／トレオニンキナーゼ(これらはすべて、ヒトの細胞をはじめ哺乳動物の細胞において増殖調節および形質転換に役割を果たす。)を種々の程度で阻害する。それぞれのアッセイは、バキュロウイルス系を用いてＧＳＴ融合タンパク質として発現させたそれぞれのチロシンキナーゼを用いて行うことができる。それぞれのキナーゼは、グルタチオン−セファロースカラムで精製し、それを用いて化合物のＩＣ_５０を測定する。
【００８５】
ｃ−ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ(ＨＥＲ−２)の阻害は、例えば、ＥＧＦ−Ｒプロテインキナーゼの阻害と同様の方法で(House et al., Europ. J. Biochem. 140, 363-7 [1984]参照)測定することができる。ｅｒｂＢ２キナーゼは、それ自体公知の方法(Akiyama et al., Science 232, 1644 [1986]参照)を用いて単離され、そしてその活性を測定することができる。
【００８６】
炎症性リウマチ性またはリウマチ様疾患の一例としての関節炎の処置における式Ｉで示される化合物の有用性は、式Ｉで示される化合物の抗関節炎活性を試験するために、周知のラットアジュバント関節炎モデル(Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95−101 (1956))を用いて証明され得る(詳細については、ＷＯ ００／５９５０９参照)。
【００８７】
疼痛に対する式Ｉで示される化合物の活性は、ＷＯ ００／５９５０９においても記載されている侵害受容(疼痛)モデルにおいて示され得る。
【００８８】
これらの試験に基づいて、式Ｉで示される化合物は、炎症性(とりわけリウマチ性またはリウマチ様)疾患および／または疼痛の処置に適している。本発明にしたがう式Ｉで示される化合物は、また、プロテインキナーゼに依存する他の障害に、とりわけ増殖性疾患に対する治療効果を示す。
【００８９】
ＶＥＧＦ−レセプターチロシンキナーゼ活性のインヒビターとしてのそれらの活性に基づいて、本発明の化合物は、主に血管の成長を阻害し、したがって、例えば、脱調節性脈管形成、とりわけ眼性新血管新生、とりわけ網膜症、例えば糖尿病性網膜症または加齢性黄斑変性症により引き起こされる疾患、乾癬、血管芽細胞腫、例えば血管腫、メサンギウム細胞増殖性障害、例えば慢性または急性腎疾患、例えば糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群または移植拒絶、あるいはとりわけ炎症性腎疾患、例えば糸球体腎炎、とりわけメサンギウム増殖性糸球体腎炎、溶血性***症候群、糖尿病性ネフロパシー、高血圧性腎硬化症、アテローム、動脈性再狭窄(arterial restenosis)、自己免疫疾患、急性炎症、線維性障害(肝硬変)、糖尿病、神経変性障害およびとりわけ新生物障害(固形腫瘍、白血病および他の「液性腫瘍」、とりわけｃ−ｋｉｔ、ＫＤＲまたはｆｌｔ−１を発現しているもの)、例えばとりわけ乳癌、結腸癌、肺癌(とりわけ小細胞肺癌)、前立腺癌またはカポジ肉腫に対して有効である。式Ｉで示される化合物は腫瘍の増殖を阻害し、そして腫瘍の転移拡散および微少転移巣の増殖を予防するのに適している。
【００９０】
式Ｉで示される化合物は単独で投与してもよいし、あるいは１またはそれ以上の他の治療薬と組み合せて投与してもよく、可能性のある組合せ療法は固定組合せ剤の形態をとるか、あるいは本発明の化合物および１またはそれ以上のその他の治療剤は時間をずらしてまたは互いに独立して与えてもよいし、あるいは固定組合せ剤と１またはそれ以上の他の治療剤の投与を組み合せてもよい。特に、式Ｉで示される化合物は、例えば腫瘍治療の場合に化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的介入、またはこれらの組合せと併用して、その上に、あるいはそれに加えて投与してもよい。上記のようなその他の治療戦略についての文脈において、補助的治療と同様に長期治療が可能である。その他の可能な処置としては、腫瘍退縮後に患者の状態を維持する療法があり、あるいは例えば妊娠のおそれのある患者における化学療法でさえ可能である。
【００９１】
可能性のある治療剤は、とりわけ１またはそれ以上の、抗増殖性、細胞増殖抑制性または細胞毒性化合物、例えば化学療法剤、あるいはポリアミン生合成のインヒビター、プロテインキナーゼのインヒビター、とりわけセリン／トレオニンプロテインキナーゼ、例えばプロテインキナーゼＣのインヒビター、またはチロシンプロテインキナーゼ、例えばＥＧＦレセプターチロシンキナーゼのインヒビター、例えばＰＫＩ１６６、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼのインヒビター、例えばＰＴＫ７８７、もしくはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼのインヒビター、例えばＳＴＩ５７１、サイトカイン、負の増殖レギュレーター、例えばＴＧＦ−βまたはＩＦＮ−β、アロマターゼインヒビター、例えばレトロゾールまたはアナストロゾール、リン酸化されたタンパク質を有するＳＨ２ドメインの相互作用のインヒビター、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、例えばイリノテカン、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、微小管活性化剤、例えばパクリタキセル、ディスコデルモライドまたはエポチロン、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、例えばゲムシタラビンまたはカペシタビン、白金化合物、例えばカルボプラチンまたはシスプラチン、抗脈管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、ビスホスホネート、例えばＡＲＥＤＩＡ(登録商標)またはＺＯＭＥＴＡ(登録商標)、およびトラツヅマブを含む(ただし、これらに限定されるわけではない)群から選択されるいくつかの剤である。コード番号、一般名または商品名により同定される活性剤の構造は、標準的要約書「The Merck Index」の現行版から、またはデータベース、例えば、Patents International (例えば、IMS World Publications)から得られ得る。その対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。
【００９２】
式Ｉで示される化合物、とりわけＱがオキソであり、そしてｒは、好ましくは、１である化合物は、とりわけ併用療法に適しており、そしてとりわけ、例えば食物からの他の生体異物との、またはとりわけ代謝酵素、とりわけモノオキシゲナーゼ、好ましくはＣｙＰ ４５０依存モノオキシゲナーゼの低い阻害という利点を示す薬物投与との低い干渉を示す。
【００９３】
このことは、下記の試験系にしたがって示され得る：ヒト肝ミクロソームまたは昆虫細胞におけるチトクロームＰ４５０をコードする高い発現レベルのｃＤＮＡは、いくつかのインビトロ測定のための融通のきく材料源を提供する。マイクロタイタープレートベースの、主要な薬物代謝酵素ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６および／またはＣＹＰ３Ａ４のいずれか１つまたはそれ以上の活性の、直接蛍光アッセイが、チトクロームＰ４５０を阻害する薬物候補物質に関する可能性を評価するするために使用される。
【００９４】
蛍光マーカー基質を、それらのミカエリス−メンテン親和性定数Ｋｍに近い濃度でインキュベートする。インヒビターを、１〜１０μＭの濃度の範囲で試験する。５０％阻害濃度(ＩＣ５０値)は、データの下限が０であり、すなわちそのデータが補正されたバックグランドであり、そしてデータの上限が１００であり、すなわちデータが補正された範囲である、２つのパラメーターモデルの等式の非直線的減少により見積られる。該等式は、ｘの増加にしたがってｙが減少することを仮定している。ＩＣ５０値に伴う比較的高い標準誤差は、該減少がデータにあまり適合しないことを示している。試験された濃度範囲を超えるＩＣ５０値の外挿または内挿は提供されていない。可能性のある薬物相互作用を、下記の基準にしたがって予想する：使用され、見積られた見かけのＩＣ５０が１μｍｏｌ／ｌ未満であるならば、その試験化合物は可能性のある薬物を相互作用を有し、そしてさらに詳細に調べられるべきである。他方、見積られたＩＣ５０が１μｍｏｌ／ｌ以上であるならば、ヒト治療上のインビボ濃度がＩＣ５０範囲内にある可能性が高い場合にのみ、薬物相互作用の可能性を有する。
【００９５】
該アッセイのための詳細および該アッセイのための基礎を形成する技術は、既知である(C.L. Crespi et al., Analytical Biochemistry 248, 188-190 (1997)、および ClL. Crespi et al., J. Pharmacol. Toxicol. Methods 44, 325-331 (2000)、ならびにこれらの文献に記載の引用文献参照)。例えば、３−シアノ−７−エトキシクマリンは、ＣＹＰ１Ａ２、 ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ２Ｄ６のための蛍光性基質として使用され、７−メトキシ−４−トリフルオロメチルクマリンは、ＣＹＰ２Ｃ９のために、レゾルフィンベンジルエーテルは、ＣＹＰ３Ａ４のために、３−８２−(Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアンモニウム)エチル]−７−メトキシ−４−メチルクマリンは、ＣＹＰ２Ｄ６のために使用される。
【００９６】
この試験系を用いて、式Ｉで示される化合物、その塩、互変異性体または互変異性体の混合物は、ＣｙＰ ４５０イソ酵素のより低い阻害を示すことが示され得る；例えば、ＣｙＰ ３Ａ４、ＣｙＰ２Ｃ８およびＣｙＰ２Ｃ９の場合において、置換基Ｑを有さない化合物は、通常、１μＭまたはより高いＩＣ５０を有する、アルコキシまたはとりわけオキソ置換基を担持する化合物と比べた場合に、２またはそれ以上のファクターにより、より高い阻害を示す。
【００９７】
式Ｉで示される化合物は、ヒトの(予防的および好ましくは治療的)管理のみならず、他の温血動物、例えば商業的に有用な動物、例えばげっ歯類、例えばマウス、ウサギまたはラット、またはモルモットの処置にも有用である。このような化合物は、また、他の化合物の比較を可能にするために、上記の試験系における参照用標準として使用され得る。一般に、本発明は、また、ＶＥＧＦ−レセプターチロシンキナーゼ活性の阻害のために式Ｉで示される化合物の使用に関する。式Ｉで示される化合物は、また、診断目的で、例えば、化合物に対する腫瘍の感受性を調べるために、および元の宿主における新生物疾患の可能性のある治療法の発見および決定を促進するために、温血動物の「宿主」、とりわけヒトから得られ、そしてこのような化合物での処置後の増殖の減少に関して試験するためにマウスに埋め込まれた腫瘍とともに使用され得る。
【００９８】
後記の好適な式Ｉで示される化合物の基を用いて、前記の一般的定義からの置換基の定義は、例えばさらに一般的な定義をさらに特異的な定義で、またはとりわけ好適として特徴付けられる定義で置き換えるために、合理的に使用され得る；それぞれの場合において、好適または例示的として前記した定義が好ましい。
【００９９】
本発明は、特に、式Ｉ〔式中、
ｒは、１または２であり、
ｎは、０〜３であり、
ｔは、０であり、
Ｒ_１およびＲ_２は、
a)それぞれの場合において、独立して、低級アルキルであるか；
b)一体となって、部分式Ｉ^＊
[式中、結合は２つの末端Ｃ原子を介して達成され、そしてｍは、０〜４である。]
の架橋を形成するか、または
c)一体となって、部分式Ｉ^＊＊、
[式中、環の構成員Ｔ_１、Ｔ_２、Ｔ_３およびＴ_４の１または２つは、窒素であり、そして、残りのものはそれぞれの場合においてＣＨであり、そしてＴ_１およびＴ_４の原子を介して結合が達成される。]
の架橋を形成し；
Ｇは、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ_２−、低級アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、アシルオキシもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキレンもしくはＣ_３〜Ｃ_６アルケニレン、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｓ−、−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、オキサ(−Ｏ−)、チア(−Ｓ−)、イミノ(−ＮＨ−)、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、−(Ｃ(Ｒ_４)_２)_ｔ−Ｓ(Ｏ)_ｐ−(５員ヘテロアリール)−(Ｃ(Ｒ_４)_２)_ｓ−、−(Ｃ(Ｒ_４)_２)_ｔ−Ｃ(Ｇ_１)(Ｒ_４)−(Ｃ(Ｒ_４)_２)_ｓ−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ_２)−、−ＳＣＨ_２、−Ｓ(Ｏ)ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｓ(Ｏ)−または−ＣＨ_２Ｓ(Ｏ)_２−であり、ｐ、ｓおよびｔは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
Ｒ_４は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；そしてＧ_１は、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ_３、−ＣＯＮ(Ｒ_６)_２またはＣＨ_２Ｎ(Ｒ_６)_２であり、Ｒ_３は、水素または低級アルキルであり、そしてＲ_６は、水素、アルキル、アリールまたはアリール−低級アルキルであり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴは、独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、これらの基のうち１個以上３個以下がＮであり；
Ｑは、低級アルコキシまたはＯ(オキソ)のいずれかであり、ただし、Ｑが低級アルコキシである場合には、Ｑの結合を表す波線は単結合であり、そしてＱを担持する環は３つの二重結合を有し、そしてＱがＯである場合には、Ｑの結合を表す波線は二重結合であり、そしてそれぞれのＱ＝Ｏについて、環内の二重結合の１つが単結合に変わり；そしてただし、任意のＱは環のＣ原子に結合し；
Ｒ_ａおよびＲ_ａ'は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
【０１００】
Ｘは、イミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは、水素、アリール、ヘテロアリール、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；そして
Ｚは、モノ−またはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＨ_２ＯＲ_３、−ＯＣＯ_２Ｒ_３、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、アルキルチオ、とりわけ低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキルチオ、アリールチオ、とりわけフェニルチオもしくはアルキルフェニルチオ、アリール低級アルキルチオ、とりわけフェニル低級アルキルチオ、アリールスルフィニル、とりわけフェニルスルフィニルもしくはアルキルフェニルスルフィニル、アリール−低級アルキルスルフィニル、とりわけフェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、とりわけ低級アルキルスルホニル、ハロゲノ−低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、とりわけフェニルスルホニルもしくはアルキルフェニル−スルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、とりわけフェニル−低級アルキルスルホニル、ウレイド、Ｃ_２〜Ｃ_７アルケニル、アリール、ヘテロアリール、とりわけピラゾリルもしくは低級−アルキルピラゾリル、所望により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、−Ｓ(Ｏ)_ｐ(ヘテロアリール)または−Ｓ(Ｏ)_ｐ(ヘテロ−アリールアルキル)[ここで、ｐは０、１または２である。]、ヘテロアリールオキシ、−ＣＨＯまたは−ＯＣＯＮ(Ｒ_６)_２、−ＮＲ_３ＣＯ_２Ｒ_６または−ＮＲ_３ＣＯＮ(Ｒ_６)_２[ここで、Ｒ_３およびＲ_６は、上で定義した通りである。]であり；なお、１を超えるＺ基(ｍ≧２)が存在する場合には、置換基Ｚは、互いに独立して選択され、そしてＲ_３およびＲ_６は上で定義した通りであり；
そして、部分式Ｉ^＊において波線により特徴付けられる結合は、単結合または二重結合のいずれかであり；
ただし、２つのＲ_６が、それぞれ、アルキルであり、そして同一の窒素原子上に位置する場合、それらは、上で定義したＲ_３で、結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ_３により結合して、５〜７個の環原子のＮ含有ヘテロ環を形成し；
そして、ただし、ｒが１であり、ｎは０であり、Ｒ_１およびＲ_２は一体となって部分式Ｉ^＊[式中、ｍは０であり、そしてそれぞれ、波線は二重結合を表す。]の架橋を形成し、Ｇは−ＣＨ_２−であり、ＴはＮであり、Ａ、Ｂ、ＥおよびＴのそれぞれはＣＨであり、Ｑはメトキシであり、そしてＹは４−メチル−３−ブロモ−フェニル、４−エチル−３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルまたは４−イソプロピル−３−メチル−フェニルである化合物以外の化合物が本請求項の範囲内である。〕
で示される化合物に、
あるいは１またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する式Ｉで示される化合物のＮ−オキシドに；
あるいは式Ｉで示される化合物もしくはそのＮ−オキシドの互変異性体または互変異性体の混合物に；
あるいは式Ｉで示される化合物、そのＮ−オキシドおよび互変異性体および互変異性体の混合物の、薬学的に許容される塩に関する。
【０１０１】
ＱがＯであり、ただし、Ｑの結合を表す波線は二重結合であり、そしてそれぞれのＱ＝Ｏについて、環内の二重結合の１つが単結合に変わり；そしてただし、任意のＱは環のＣ原子に結合し；そして、他の記号は、上の式Ｉで示される化合物について記載した意味を有する、式Ｉで示される化合物；１またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する式Ｉで示される化合物のＮ−オキシド；あるいは式Ｉで示される化合物もしくはそのＮ−オキシドの互変異性体または互変異性体の混合物；あるいは式Ｉで示される化合物、そのＮ−オキシドまたは互変異性体または互変異性体の混合物の、薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１０２】
式Ｉ〔式中、
ｒは、１または２、好ましくは１であり、
ｔは、０、１または２であり、
ｎは、０であり、
Ｒ_１およびＲ_２は、
一体となって、部分式Ｉ^＊
[式中、結合は２つの末端Ｃ原子を介して達成され、そしてｍは０である。]
の架橋を形成し、
Ｇは、低級アルキレン、とりわけメチレンであり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴは、独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、これらの基のうち１個以上３個以下がＮであり；
Ｑは、Ｏであり、ただし、Ｑの結合を表す波線は二重結合であり、そしてそれぞれのＱ＝Ｏについて、環内の二重結合の１つが単結合に変わり；そしてただし、任意のＱは環のＣ原子に結合し；
Ｑ'は、ハロゲン、ＮＨＲ^Ｑ、ＮＲ^Ｑ _２、ＯＲ^Ｑ、ＳＲ^Ｑ、アルキル、アリール−アルキル、シクロアルキル−アルキル、パーフルオロアルキル、アシル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ^Ｑは、アシル、アルキル、あるいはヒドロキシ、ハロゲンまたはヘテロシクリルにより置換されたアルキルを表し；
Ｘは、イミノ、オキサ、またはチア、好ましくはイミノであり；
Ｙは、(i)水素；(ii)非置換、あるいは互いに独立して、ハロゲン、とりわけフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素；低級アルキル、とりわけメチルまたは好ましくはエチル、さらにプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル；ハロゲン−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル；低級アルキニル、(iii)低級アルキル−[１,３]−ジオキサン−５−イル、ヘテロアリール、または非置換もしくは置換シクロアルキル；またはシス,トランス− シス−もしくは好ましくはトランス型の、低級アルキル−シクロヘキシル、好ましくは、とりわけトランス型の、４−イソプロピル−シクロヘキシルからなる群から選択された１、２または３の置換基により置換されたフェニルであり；
そして、部分式Ｉ^＊において波線により特徴付けられる結合は、単結合または二重結合、好ましくはともに二重結合である。〕
で示される化合物、
あるいは１またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する式Ｉで示される化合物のＮ−オキシド；
あるいは式Ｉで示される化合物もしくはそのＮ−オキシドの互変異性体または互変異性体の混合物；
あるいは式Ｉで示される化合物、そのＮ−オキシドまたは互変異性体または互変異性体の混合物の、薬学的に許容される塩がより好ましい。
【０１０３】
ｒが１であり、そして
・ＴがＮＨであり、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、ＣＨであり、ＡはＣであり、そしてＱは二重結合を介してＡでＯに結合し、ただし、ＡとＴとの間の二重結合は存在しないか；あるいは
・(とりわけ好ましくは)ＡがＮＨであり、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、ＣＨであり、そしてＴはＣであり、そしてＱは二重結合を介してＴでＯに結合し；
そして残りの基および記号は式Ｉで示される化合物、または式Ｉで示される化合物の互変異性体もしくは互変異性体の混合物；式Ｉで示される化合物、互変異性体または互変異性体の混合物の薬学的に許容される塩について上記した通りである、
先行する定義に記載の式Ｉで示される化合物がさらにより好ましい。
【０１０４】
本発明の１つの好適な実施態様は、式Ｉ〔式中、
ｒは、１であり、
ｎは、０であり、
ｔは、０または１であり、
Ｒ_１およびＲ_２は、一体となって、部分式Ｉ^＊
[式中、結合は２つの末端Ｃ原子を介して達成され、そしてｍは０である。]
の架橋を形成し；
Ｇは、低級アルキレンであり；
Ａ、Ｂ、およびＥは、ＣＨであり；
ＤはＣＨであり、かつ、ＴはＮであるか、またはＤはＮであり、かつ、ＴはＣＨであり；
Ｑは、低級アルコキシまたはＯ(オキソ)のいずれかであり、ただし、Ｑが低級アルコキシである場合には、Ｑの結合を表す波線は単結合であり、そしてＱを担持する環は３つの二重結合を有し、そしてＱがＯである場合には、Ｑの結合を表す波線は二重結合であり、そしてそれぞれのＱ＝Ｏについて、環内の二重結合の１つが単結合に変わり；そしてただし、任意のＱは環のＣ原子に結合し；
Ｑ'は、ハロゲン、チアゾリル、チエニル、ピリジル、フラニル、トリフルオロメチルにより置換されたフェニル、またはＮＨＲ^Ｑであり、Ｒ^Ｑは、低級アルキル、またはモルホリニルにより置換された低級アルキルを表し；
Ｒ_ａおよびＲ_ａ'は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｘは、イミノまたはオキサであり；
Ｙは、低級アルキル、低級アルキニル、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される１または２の置換基により置換されたフェニル；低級アルキルにより置換された、２までのメチレン基がオキサにより置き換えられた、Ｃ_５〜７シクロアルキル；あるいは、低級アルキルおよびハロゲンから選択される１または２の置換基により置換されたインドリルであり；
そして、部分式Ｉ^＊において波線により特徴付けられる結合は、二重結合であり；
そして、ただし、Ｇが−ＣＨ_２−であり、ＴはＮであり、Ａ、Ｂ、ＥおよびＴのそれぞれはＣＨであり、Ｑはメトキシであり、そしてＹは４−メチル−３−ブロモ−フェニル、４−エチル−３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルまたは４−イソプロピル−３−メチル−フェニルである化合物以外の化合物のみが本請求項の範囲内である。〕
で示される化合物；
式Ｉで示される化合物の互変異性体または互変異性体の混合物；
式Ｉで示される化合物、その互変異性体または互変異性体の混合物の、薬学的に許容される塩に関する。
【０１０５】
最も好適なものは、実施例において与えられる化合物、とりわけＱがオキソ(Ｏ)である化合物、その互変異性体または互変異性体の混合物；あるいはこれらのいずれかの塩である。
【０１０６】
式Ｉで示される化合物は、他の化合物についての自体公知の方法により、とりわけＷＯ ９８／３５９５８、ＷＯ ００／５９５０９またはＷＯ ０１／１０８５９(参照によりこれらを本明細書の一部とする。)において記載された方法のいずれかにより、またはこれらの方法と同様に、とりわけ、
Ｇが−ＣＨ_２−である式Ｉで示される化合物の製造のために式ＩＩ
【化８】

〔式中、Ｑ、Ｑ'、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｒ_１、およびＲ_２は、式Ｉで示される化合物について定義された通りであり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、そしてＬは求核性の脱離基である。〕
で示される化合物を、式ＩＩＩ
【化９】

〔式中、ｎ、Ｒ_ａ、Ｒ_ａ'、Ｘ、およびＹは、式Ｉで示される化合物について定義された通りである。〕
で示される化合物と反応させること；
ここで、式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩで示される化合物において、反応に関与すべきでない官能基は、必要な場合には、保護された形態で存在し、
ならびに、存在する任意の保護基を除去すること(ここで、出発化合物は、塩形成基が存在し、かつ、塩の形態での反応が可能である場合には、塩の形態で存在してもよい。)、
ならびに、所望により、入手可能な式Ｉで示される化合物を、別の式Ｉで示される化合物に変換すること、遊離の式Ｉで示される化合物を塩に変換すること、式の化合物の入手可能な塩を遊離の化合物または別の塩に変換すること、および／または、式Ｉで示される化合物の異性体の混合物を、それぞれの異性体に分離すること(ここで、このパラグラフにおける「式Ｉで示される化合物」なる用語は、式Ｉで示される化合物、そのＮ−オキシド、および／または互変異性体またはこれらの任意の互変異性体の混合物を指向していると理解されるべきである。)により製造され得る。
【０１０７】
方法の詳細な記載
下記の製造方法のさらに詳細な記載において、ｒ、ｎ、ｔ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｇ、Ｑ、Ｑ'、Ｒ_ａ、Ｒ_ａ'、Ｒ_１、Ｒ_２、ＸおよびＹは、特記しない限り、式Ｉで示される化合物について定義された通りである。
【０１０８】
式ＩＩの化合物において、求核性脱離基Ｌは、とりわけハロゲン、とりわけ臭素、とりわけ塩素またはヨウ素である。
【０１０９】
式ＩＩで示される化合物と式ＩＩＩで示される化合物との間の反応は、適当な不活性極性溶媒、とりわけアルコール、例えば低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはｎ−ブタノール中で、環状エーテル、とりわけジオキサンの存在下で、または１もしくはそれ以上の環状エーテルを有する１もしくはそれ以上のアルコール、例えばイソプロパノール／ジオキサン混合液の存在下で；または、とりわけ反応相手の一方が液体の形態で存在する場合に、溶媒を添加しない溶解物において、行われる。反応は、上昇した温度で、好ましくは、約６０℃〜使用された溶媒の還流温度で、例えば加熱還流条件下で、または約７０〜約１５０℃の間の温度で(必要ならば密閉容器中で)行われる。式ＩＩＩで示される化合物は、また、塩として、例えば強酸(例えばハロゲン化水素)との酸付加塩として、例えば塩酸塩として、使用され得るか、あるいは、対応する酸、例えば塩酸は、適当な溶媒、例えばエーテル、例えばジオキサンに加えられ得る。Ｌがヨウ素である場合には、反応を、好ましくは、不活性溶媒、例えばトルエンの存在下または不存在下で、塩基、とりわけ窒素塩基、例えばトリブチルアミン、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸二カリウムの存在下で、触媒量のテトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウムの存在下で、上昇した温度、例えば８０〜１１５℃にて進行させる。
【０１１０】
追加的な製造工程
所望により行われる追加的な製造工程において、反応に関与すべきでない出発化合物の官能基は、保護されていない形態で存在するか、または例えば、本明細書において前記した１もしくはそれ以上の保護基により保護されていてもよい。次いで、保護基は、記載された方法の１つにしたがって、全体的または部分的に除去される。
【０１１１】
式ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物において１またはそれ以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトが、反応に関与すべきでないために、保護されるべきまたは保護される必要がある場合には、これらは、例えば、ペプチド化合物、セファロスポリンまたはペニシリンならびに核酸誘導体および糖の合成において通常使用されるものである。保護基は、前駆体中に既に存在していてもよく、そして、不所望の二次的反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および同様の反応に関係する官能基を保護する。一定の場合において、保護基は、この保護に加えて、選択的、典型的には立体選択的な反応の進行をもたらし得る。保護基の特徴は、典型的には、加溶媒分解、還元、光分解または酵素活性により、例えば、生理学的条件に類似の条件下で、容易に、すなわち、不所望の二次的反応なしに除去すること、およびそれらが最終生成物に存在しないことである。当業者は、前記および後記の反応にどの保護基が適しているかを知っているか、または容易に確立することができる。
【０１１２】
このような保護基による官能基の保護、保護基自体、およびそれらの開裂反応は、例えば標準的参考書、例えばJ. F. W. McOmie著, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973において、T. W. Greene著, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981において、"The Peptides"; Volume 3 (E. Gross および J. Meienhofer編), Academic Press, London and New York 1981において、"Methoden der organischen Chemie" (有機化学的方法), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974において、H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (アミノ酸、ペプチド、タンパク質), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982において、およびJochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (糖の化学：モノサッカライドおよび誘導体), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.において記載されている。
【０１１３】
塩形成基を有する式Ｉで示される化合物(あるいはそのＮ−オキシド、互変異性体または互変異性体の混合物)の塩は、自体公知の方法で製造され得る。したがって、酸付加塩は、酸での、または適当なアニオン交換試薬での処置により得られ得る。２つの酸分子との塩(例えば、式Ｉで示される化合物(あるいはそのＮ−オキシド、互変異性体または互変異性体の混合物)のジハロゲニド)は、また、化合物あたり１つの酸を有する塩(例えば、モノハロゲニド)に変換され得る；これは、溶解するまで加熱することにより、または例えば上昇した温度、例えば１３０〜１７０℃にて高度の真空下で固体として加熱することにより行われ得、本発明にしたがう化合物１分子あたり、１分子の酸が除かれる。塩は、通常、遊離の化合物に、例えば適当な塩基性物質、例えばアルカリ金属炭酸塩、重炭酸塩、または水酸化物、典型的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムでの処置により変換され得る。
【０１１４】
立体異性体の混合物、例えばジアステレオマーの混合物は、適当な分離方法により、自体公知の方法でそれらの対応する異性体に分離され得る。ジアステレオマーの混合物は、例えば、分別結晶化(fractionated crystallization)、クロマトグラフィー、溶媒分配、および同様の手順により、それらのそれぞれのジアステレオマーに分離され得る。この分離は、出発化合物の１つのレベルで、または式Ｉで示される化合物自体において、起こり得る。エナンチオマーは、ジアステレオマー塩の形成を解して、例えば純粋なエナンチオマーのキラル酸との塩形成により、またはキラルリガンドを有するクロマトグラフ用支持層を用いて、クロマトグラフィーにより、例えばＨＰＬＣにより分離され得る。
【０１１５】
Ｑがオキソである式Ｉで示される化合物は、Ｑが低級アルコキシである化合物(上に示した方法あるいはＷＯ ９８／３５９５８、ＷＯ ００／５９５０９またはＷＯ ０１／１０８５９において記載されたのと同様の方法により入手可能である。)から、トリ−低級アルキルシリルハロゲニド、とりわけ−アイオダイド、最も好ましくは、ヨウ化トリメチルシリルを、適当な溶媒、とりわけハロゲン化水素、例えばトリクロロメタンまたは塩化メチレン中で、上昇した温度で、例えば３０℃〜還流温度の間の温度で、とりわけ５５〜６５℃で、好ましくは、塩基、例えば窒素塩基またはとりわけ金属炭酸塩または金属重炭酸塩、例えばアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩のその後の添加とともに、水、アルコール、とりわけメタノール、およびエステル、とりわけ低級アルキル−アルカノエート、好ましくは、酢酸エチルの混合液中で、好ましくは、０〜５０℃の間の温度で、例えば環境温度で反応させることにより製造される。エーテル開裂の他の方法は、ルイス酸、例えばＢＦ_３、ＢＣｌ_３、(ＣＨ_３)_２Ｂ−Ｂｒ、ＢＢｒ_３またはＡｌＣｌ_３(例えば、Jerry March, "Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure", 4^th edition, Wiley-Interscience 1992, page 434、およびその中の引用文献を参照のこと。)の使用により行われ得る。
【０１１６】
式Ｉで示される化合物、Ｎ−オキシド、互変異性体またはこれらの任意の互変異性体の混合物、あるいは、それぞれ、これらの任意の塩は、ＷＯ ９８／３５９５８、ＷＯ ００／５９５０９またはＷＯ ０１／１０８５９(参照により、これらを本明細書の一部とする。)において記載された追加的工程と同様に製造され得る。
【０１１７】
一般的方法条件
本明細書に記載のすべての工程は、既知の反応条件、とりわけＷＯ ９８／３５９５８およびＷＯ ００／５９５０９(参照により、これらを本明細書の一部とする。)における一般方法条件として記載された条件下で行われ得る。
【０１１８】
本発明は、また、いずれかの段階で中間体として得ることができる化合物から始めて省略されている工程を行い、あるいはいずれかの段階で工程を止め、またはその反応条件下で出発物質を形成させ、あるいは反応性誘導体または塩の形態において該出発物質を使用し、あるいは本発明の方法によって得ることができる化合物を製造して該化合物をインサイツ(in situ)で処理するといった方法の形態に関する。好ましい実施態様では、好ましいとして、特に、とりわけ好ましいとして、主として好ましいとして、および／またはとりわけ好ましいとして上記した化合物をもたらすそれらの出発物質から始める。
【０１１９】
好適な実施態様において、式Ｉで示される化合物は、実施例において定義された方法および工程にしたがって、またはそれらと同様に製造される。
【０１２０】
本発明にしたがう化合物(それらの塩を含む)は、また、水和物の形態で得られるか、または、それらの結晶は、例えば結晶化に使用された溶媒を含み得る(溶媒和物として表す)。
【０１２１】
医薬製剤、方法、および使用
本発明は、また、活性成分として式Ｉで示される化合物をを含んでなる医薬組成物であって、とりわけ最初に述べた疾患の処置に使用することができる医薬組成物に関する。温血動物、とりわけヒトへの経腸投与、例えば経鼻、口内、直腸または、とりわけ経口投与用、および非経腸投与、例えば静脈内、筋肉内または皮下投与用の組成物がとりわけ好ましい。これらの組成物は、活性成分(式Ｉで示される化合物、そのＮ−オキシド、互変異性体またはこれらの任意の互変異性体の混合物、あるいはこれらの任意の薬学的に許容される塩)を単独で、または好ましくは薬学的に許容される担体とともに含んでなる。活性成分の用量は、処置されるべき疾患ならびに種、その年齢、体重、および個々の病状、個々の薬物動力学的データ、および投与様式に依存する。
【０１２２】
本発明は、また、ヒトまたは動物の予防的またはとりわけ治療的管理法において使用される医薬組成物、(とりわけ、腫瘍処置用組成物の形態での)その製造方法、および、式Ｉで示される新規化合物が使用される腫瘍疾患、とりわけ上記のものの処置方法に関する。
【０１２３】
本発明は、また、活性構成成分(活性成分)として式Ｉで示される化合物を含んでなる医薬製剤の製造方法およびそれらの製造のための式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【０１２４】
該医薬製剤は、また、所望により、他の活性構成成分、例えば細胞増殖抑制剤を含んでもよく、そして／または公知の治療方法、例えばホルモン投与もしくは照射と併用してもよい。
【０１２５】
炎症性リウマチ様もしくはリウマチ性疾患および／または疼痛、またはＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼの脈管形成阻害に応答する疾患、例えば乾癬もしくはとりわけ新生物性疾患を患う温血動物、とりわけヒトまたは商業的に有用な哺乳動物への投与に適し、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼの脈管形成阻害に有効な量の式Ｉで示される化合物、または塩形成基が存在する場合にはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とともにを含んでなる医薬製剤が好ましい。
【０１２６】
このような処置を必要とし、とりわけこのような疾患を患う温血動物、とりわけヒトまたは商業的に有用な哺乳動物のリウマチ様もしくはリウマチ性炎症性疾患および／または疼痛、または新生物性疾患および他の増殖性疾患の予防的またはとりわけ治療的管理のための、該疾患に対して予防上またはとりわけ治療上有効な量で活性成分として式Ｉで示される新規化合物を含んでなる医薬組成物も、同様に好ましい。
【０１２７】
これらの医薬組成物は、約１％〜約９５％の活性成分を含んでなり、好ましい実施態様において、単回投与形態には約２０％〜約９０％の活性成分を含み、また、好ましい実施態様において、単回投与タイプではない形態は約５％〜約２０％の活性成分を含んでなる。単位投与形としては、例えばコーティングおよび非コーティング錠剤、アンプル、バイアル、坐剤、またはカプセル剤がある。例としては、約０.０５ｇ〜約１.０ｇの活性物質を含有するカプセル剤が挙げられる。
【０１２８】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法で、例えば通常の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥法によって、製造される。
【０１２９】
経口投与用の医薬組成物は、例えば、活性成分と１もしくはそれ以上の固形担体とを混合し、必要ならば得られた混合物を造粒して混合物または顆粒を加工処理し、所望により、さらなる賦形剤を添加することによって錠剤または錠剤核を形成させることにより得ることができる。
【０１３０】
好適な担体としては、とりわけ増量剤、例えば糖類、セルロース製剤、および／またはリン酸カルシウム、および結合剤、例えばデンプン、メチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン、および／または、崩壊剤がある。さらなる賦形剤としては、とりわけ流動性調節剤および滑沢剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、および／またはポリエチレングリコールまたはその誘導体がある。
【０１３１】
錠剤核に、適当なコーティングを施してもよい。経口投与可能な医薬組成物としては、また、ゼラチンからなる硬カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールからなる軟、密封カプセルが挙げられる。軟カプセルにおいて、活性成分は、好ましくは、適当な賦形剤、例えば脂肪油中に溶解または懸濁している。
【０１３２】
適当な直腸投与可能な医薬組成物としては、例えば活性成分および坐剤用基材を組み合せてなる坐剤がある。
【０１３３】
非経腸投与に適した水溶液は、とりわけ、活性成分が水溶性の形態である、例えば水溶性の塩の形態のものであるか、または増粘物質を含有する水性注射懸濁液の形態であるものである。また、非経腸投与に用いられる溶液を、点滴溶液として使用することもできる。
【０１３４】
本発明は、また、上記の病理学的状態の１つ、とりわけ炎症性リウマチ性もしくはリウマチ様疾患および／または疼痛、またはＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼの阻害もしくは脈管形成の阻害に応答する疾患、とりわけ対応する新生物性疾患もしくは乾癬を処置するプロセスもしくは方法に関する。式Ｉで示される化合物は、予防上または治療上、かかる処置を必要とする温血動物、例えばヒトに、好ましくは該疾患に対して有効な量で、それ自体でまたは医薬組成物の形態で投与することができるが、これら化合物は、とりわけ、医薬組成物の形態で用いられる。約７０ｋｇの体重を有する個体の場合において、式Ｉで示される化合物の一日投与量は、約０.１ｇ〜約５ｇ、好ましくは約０.５ｇ〜約２ｇである。
【０１３５】
本発明はまた、とりわけ、それ自体での、あるいは、前記の１またはそれ以上の疾患、好ましくは炎症性リウマチ性もしくはリウマチ様疾患および／または疼痛、またはとりわけＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼの阻害もしくは脈管形成の阻害に応答する疾患、とりわけ新生物性疾患もしくは乾癬(とりわけ該疾患がＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼまたは脈管形成の阻害に応答する場合)の治療的および予防的管理のための少なくとも１種の薬学的に許容される担体とともに医薬製剤の形態での、式Ｉで示される化合物(このパラグラフにおいて、式Ｉで示される化合物、そのＮ−オキシド、または互変異性体もしくはこれらの任意の互変異性体の混合物を意味する。)、または薬学的に許容されるその塩、とりわけ、好ましいとされる式Ｉで示される化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用にも関する。
【０１３６】
本発明はまた、とりわけ、上記の１もしくはそれ以上の疾患、とりわけリウマチ性もしくはリウマチ様炎症性疾患および／または疼痛、または(とりわけ、疾患がＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼまたは脈管形成の阻害に応答する場合には)新生物性疾患もしくは乾癬の治療的および予防的管理のための医薬製剤の製造のための、直前のパラグラフにおいて定義された式Ｉで示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、とりわけ、好ましいとされる式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。それぞれの場合において使用されるべき、好適な投与量、組成物および医薬製剤(医薬)の製造は、上に記載されている。
【０１３７】
出発物質
新規の出発物質および／または中間体、ならびにそれらの製造方法も、本発明の主題である。好適な実施態様において、このような出発物質および反応条件を、好適な化合物が得られるように選択して使用する。
【０１３８】
式ＩＩおよびＩＩＩで示される出発物質は既知であるか、既知の方法にしたがって製造されるか、または商業的に入手可能であり；特に、それらは実施例において記載された方法を用いて製造され得る。
【０１３９】
出発物質の製造において、反応に関与しない官能基は、必要ならば、保護されるべきである。好適な保護基、それらの導入およびそれらの除去は、上記または実施例に記載の通りである。それぞれの出発物質および中間体の代わりに、塩形成基が存在しそして塩での反応も可能であることを条件として、それらの塩も反応に使用され得る。前記および後記において「出発物質」なる用語が使用される場合、合理的および可能である限り、それらの塩が、常に含まれている。
【０１４０】
Ｇが−ＣＨ_２−であり、そして残りの記号は式Ｉで定義された通りである式ＩＩの化合物は、例えば次のように製造され得る：式ＩＶ
【化１０】

〔式中、Ｑは低級アルコキシであり、そしてＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ'、Ｔ、ｔおよびｒは式Ｉで示される化合物について定義された通りである。〕
で示されるアルデヒドを、式Ｖ
【化１１】

〔式中、Ｒ_１およびＲ_２は式Ｉで示される化合物について示された通りであり、そしてＨａｌはハロゲン、とりわけＣｌである。〕
で示されるトリフェニルホスホニウム−ハライド、とりわけ−クロライドと、適当な溶媒、例えばエーテル、とりわけテトラヒドロフラン、および第三級アミン、とりわけトリエチルアミンの存在下で、好ましくは、低下した温度、例えば−１０〜１５℃にて反応させて、式ＶＩ
【化１２】

〔式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ'、Ｔ、ｔおよびｒは、式Ｉで与えた意義を有し、そしてＱは低級アルコキシである。〕
で示されるラクトン化合物を得、次いで、該化合物を、ヒドラジン(好ましくは、その水和物の形態で)と、好ましくは、溶媒または溶媒混合物、例えば環状エーテル、とりわけテトラヒドロフラン、および／または水の存在下で、上昇した温度、好ましくは、５０℃〜還流温度にて反応させることにより、式ＶＩＩ
【化１３】

〔式中、記号は式ＶＩで示される化合物について定義した通りである。〕
で示される対応するフタラジンアナログに変換し；次いで、式ＶＩＩで示される化合物を、Ｌがハロゲン、とりわけ塩素であり、Ｇはメチレンであり、そして残りの基は式Ｉで定義した通りである対応する式ＩＩで示される化合物に、溶媒なしまたは適当な溶媒、例えばアセトニトリル中で、ホスホリルハライドまたは五ハロゲン化リン(phosphorus pentahalide)、とりわけ塩化ホスホリル(ＰＯＣｌ_３)または五塩化リンと、４０℃〜還流温度の間の好適な温度、好ましくは加熱還流下で、好ましくは、ハロゲン化水素酸、例えばＨＣｌの存在下で反応させることにより変換される。ハロゲンＬの代わりに、別の求核性基(例えば、トシル)が、通常の条件下での置換により導入され得る。
【０１４１】
式ＩＶで示される出発物質は既知であるか、既知の方法にしたがって製造されるか、または商品として入手可能である；特に、それらは、実施例において記載されたのと同様の方法を用いて製造され得る。
【０１４２】
他の出発物質は既知であるか、既知の方法にしたがって製造されるか、または商品として入手可能である；特に、それらは、実施例において記載されたのと同一または同様の方法を用いて製造され得る。
【０１４３】
実施例：
下記の実施例は、本発明を説明するために提供されるものであるが、本発明の範囲が限定されるわけではない。温度は、セ氏度(℃)で表される。特に断りのない限り、反応は室温で行われる。
【０１４４】
ＨＰＬＣ−グラジエント：
グラジエント_{２０−１００} ｂ)中ａ)２０％→１００％で１３分、さらに１００％ ａ)で５分。
グラジエント_５−４０ ｂ)中ａ)５％→４０％で９分、さらに４０％ ａ)で７分。
溶出液ａ)：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；溶出液ｂ)：水＋０.０５％ＴＦＡ。逆相剤Ｃ１８−Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ(平均粒径５μｍ、オクタデシルシランで共有結合的に誘導体化したシリカゲル、Macherey & Nagel, Dueren, BRD)を充填したカラム（２５０×４.６ｍｍ）。検出：２１５ｎｍにてＵＶ吸収。保持時間(ｔ_Ｒｅｔ)は分で示す。流速：１ｍｌ／分。
【０１４５】
さらなる省略名および略語は、下記の意味を有する：
【表１】

【０１４６】
実施例１：
トランス １−(４−イソプロピル−シクロヘキシルアミノ)−４−[２−ヒドロキシ−(ピリジン−４−イル)−メチル]−フタラジン：
Ｎ_２雰囲気下にて、０.２８ｍｌ(２.０５ｍｍｏｌ)のＭｅ_３ＳｉＩを、１０ｍｌのクロロホルム中の４００ｍｇ(１.０２ｍｍｏｌ)のトランス １−(４−イソプロピル−シクロヘキシル−アミノ)−４−[２−メトキシ−(ピリジン−４−イル)−メチル]−フタラジンに加え、得られた混合液を６０℃で２０時間撹拌する。室温まで冷却した後に、５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、５ｍｌの水、２０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび少量のメタノールを加え、次いで、撹拌する。得られる白色の結晶を濾取し、水で洗浄し、乾燥すると標題の化合物を得る：融点２６６〜２６７℃(分解)；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３７７；ＨＰＬＣ(グラジエント_{２０−１００}) ｔ_Ｒｅｔ＝１０.３。濾液を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)し、蒸発させ、そしてジエチルエーテルの添加されたジクロロメタン／メタノールで結晶化すると、さらなる生成物が得られる。
【０１４７】
出発物質は、次のように製造される：
１ａ)３−[１−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−メチリデン]−３.Ｈ.−イソベンゾフラン−１−オン：
脱気条件下、４.６ｇ(１０.７ｍｍｏｌ)の１,３−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニル−トリフェニル−ホスホニウム クロライド(製造については、J. Organomet. Chem. 1972, 42, 391参照)および１.８５ｍｌ(１３ｍｍｏｌ)のトリエチルアミンを、２９ｍｌのＴＨＦ中の１.７５ｇ(１２.８ｍｍｏｌ)の２−メトキシ−ピリジン−４−カルボアルデヒド(製造については、Eur. J. Med. Chem. 1993, 28, 601参照)の氷***液に加える。氷浴中で２時間撹拌した後に、混合物を吸引濾過し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を蒸発させると、標題の化合物(二重結合の異性体、さらにトリフェニル ホスフィンオキシド)を得る：ＨＰＬＣ(グラジエント_{２０−１００}) ｔ_Ｒｅｔ＝１２.１／１２.６。
【０１４８】
１ｂ)４−[２−メトキシ−ピリジン−４−イル)メチル]フタラジン−１(２Ｈ)−オン：
６０ｍｌのＴＨＦおよび６０ｍｌのヒドラジン水和物中の４.４ｇ(１７ｍｍｏｌ)の３−[１−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−メチリデン]−３.Ｈ.−イソベンゾフラン−１−オンを、加熱還流下で、７５分間撹拌する。室温まで冷却した後に、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、水相を分離し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を、それぞれ２６ｍｌの１Ｎ ＨＣｌで３回抽出し、酸性の水相を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで３回洗浄する。ＥｔＯＡｃ抽出液を、水および飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)し、そしてロータリーエバポレーターで部分的に蒸発させる。撹拌下で、標題の化合物は残渣から結晶化し、そして濾取される：ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝２６８；ＨＰＬＣ(グラジエント_{２０−１００}) ｔ_Ｒｅｔ＝７.９。
【０１４９】
１ｃ)１−クロロ−４−[２−メトキシ−ピリジン−４−イル)メチル]フタラジン：
無水条件下、１.７ｍｌ(１９ｍｍｏｌ)のオキシ塩化リンおよび３.８ｍｌのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌを、４０ｍｌのアセトニトリル中の２.０ｇ(７.５ｍｍｏｌ)の４−[２−メトキシ−ピリジン−４−イル)メチル]フタラジン−１(２Ｈ)−オンに加える。６５℃で１５時間撹拌した後に、混合物を冷却し、そして沈澱物を濾取し、そしてアセトニトリルで洗浄する^＊。残渣を、２５ｍｌの水に溶解させ、そして１５ｍｌの２.５％ＮＨ_３溶液を加える。このうちに沈澱した標題の化合物を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、ＴＨＦ中に再溶解させ、そしてヘキサンの添加により結晶化させる：融点１０５〜１０６℃；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝２８６。
^＊濾液から、ＥｔＯＡｃ、２.５％ ＮＨ_３溶液、水および飽和食塩水の間の分配により、さらなる生成物が得られ得る。
【０１５０】
１ｄ)トランス １−(４−イソプロピル−シクロヘキシルアミノ)−４−[２−メトキシ−(ピリジン−４−イル)−メチル]−フタラジン：
Ｎ_２雰囲気下で、アンプル中で、１.７３ｇ(１２ｍｍｏｌ)のトランス ４−イソプロピル−シクロヘキシルアミン(製造については、Arzneim. Forsch. 1969, 19, 140参照)および７００ｍｇ(２.４ｍｍｏｌ)の１−クロロ−４−[２−メトキシ−ピリジン−４−イル)メチル]フタラジンを１４０℃で１７時間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、そして１.５ｍｌのＮＨ_３溶液(２５％)および水を加える。単離した水相をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、そして有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)し、そして蒸発乾固させる。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１)により標題の化合物を得る：融点６５〜６６℃；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３９１。
【０１５１】
実施例２：
１−(３−ブロモ−４−エチル−アニリノ)−４−[２−ヒドロキシ−(ピリジン−４−イル)−メチル]−フタラジン：
実施例１と同様にして、１２ｍｌのクロロホルム中の５００ｍｇ(１.１１ｍｍｏｌ)の１−(３−ブロモ−４−エチル−アニリノ)−４−[２−メトキシ−(ピリジン−４−イル)−メチル]−フタラジンを、０.３ｍｌ(２.２ｍｍｏｌ)のＭｅ_３ＳｉＩと反応させると、標題の化合物を得る：融点２５１〜２５２℃；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４３５／４３７；ＨＰＬＣ(グラジエント_{２０−１００}) ｔ_Ｒｅｔ＝９.６。
【０１５２】
出発物質は、次のように製造される：
２ａ)３−ブロモ−４−エチル−アニリン：
１ｇのラネーニッケルの存在下で、１００ｍｌのエタノール中の４.４５ｇ(１９ｍｍｏｌ)の３−ブロモ−４−エチル−ニトロベンゼンを水素化(製造については、Macromolecules 1995, 28, 5618参照)し、濾過し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；塩化メチレン)にかけることにより得られる：¹H NMR (ＣＤＣｌ_３) δ 6.94 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.50 (s, H₂N), 2.57 (q, 2H), 1.10 (t, 3H)。
【０１５３】
２ｂ)１−(３−ブロモ−４−エチル−アニリノ)−４−[２−メトキシ−(ピリジン−４−イル)−メチル]−フタラジン：
Ｎ_２雰囲気下、０.７３ｇ(３.７ｍｍｏｌ)の３−ブロモ−４−エチル−アニリンおよび０.８２ｍｌの４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンを、１２ｍｌのメタノール中の１.００ｇ(３.５ｍｍｏｌ)の１−クロロ−４−[２−メトキシ−ピリジン−４−イル)メチル]フタラジンに加え、そして、混合物を７０℃で２時間撹拌する。冷却後、得られた黄色溶液をＥｔＯＡｃおよび２.５％ＮＨ_３溶液で希釈し、そして水相を除去し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)し、そしてロータリーエバポレーターで蒸発させる。残渣にＤＩＰＥを添加すると、標題の化合物が結晶化する：融点１３３〜１３５℃；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４４９／４５１；ＨＰＬＣ(グラジエント_{２０−１００}) ｔ_Ｒｅｔ＝１１.４。
【０１５４】
実施例３
１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリノ)−４−[６−ヒドロキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]−フタラジン：
保護ガス下、０.３７ｍｌ(２.６ｍｍｏｌ)のＭｅ_３ＳｉＩを、１５ｍｌのクロロホルム中の５００ｍｇ(１.３ｍｍｏｌ)の１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリノ)−４−[６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]−フタラジンに加え、混合物を６０℃で６時間撹拌する。室温まで冷却した後に、２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、１０ｍｌの水、２００ｍｌのＥｔＯＡｃおよび少量のメタノールを加え、続いて、全体が溶解するまで撹拌する。水相を除去し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)し、そしてロータリーエバポレーターで部分的に蒸発させる。この手順の間に、標題の化合物が結晶化する：融点２７７〜２７８℃ (分解)；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３８５；ＨＰＬＣ(グラジエント_{２０−１００}) ｔ_Ｒｅｔ＝９.８。
【０１５５】
出発物質は、次のように製造される：
３ａ)６−メトキシ−ピリジン−３−カルボアルデヒド：１０ｇ(７１.９ｍｍｏｌ)の２−メトキシ−５−ヒドロキシメチルピリジン(製造については、Heterocycl. Commun. 1999, 5, 257参照)を、１６０ｍｌのＤＭＳＯおよび３０ｍｌ(２１５ｍｍｏｌ)のトリエチルアミン中に溶解させる。室温(発熱性−冷却せよ！)にて、１６０ｍｌのＤＭＳＯ中の３４.３ｇ(２１５ｍｍｏｌ)の三酸化硫黄−ピリジン複合体を滴下し、そして混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)し、そして蒸発させると、標題の化合物を得る：ＨＰＬＣ(グラジエント_５−４０) ｔ_Ｒｅｔ＝１２.９。
【０１５６】
３ｂ)３−[１−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−メチリデン]−３.Ｈ.−イソベンゾフラン−１−オン：
脱気条件下、３８.７ｇ(８９.８ｍｍｏｌ)の１,３−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニル−トリフェニル−ホスホニウム クロライド(製造については、J. Organomet. Chem. 1972, 42, 391参照)および１１ｍｌ(７９ｍｍｏｌ)のトリエチルアミンを、１５０ｍｌのＴＨＦ中の９.９ｇ(７２ｍｍｏｌ)の６−メトキシ−ピリジン−３−カルボアルデヒドの氷***液に加える。氷浴上で２時間撹拌後、混合物を濾過し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、そして濾液を蒸発させると、標題の化合物の二重結合異性体、およびトリフェニル ホスフィンオキシドを得る：ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝２５４.
【０１５７】
３ｃ)４−[６−メトキシ−ピリジン−３−イル)メチル]フタラジン−１(２Ｈ)−オン：
４００ｍｌのＴＨＦおよび４００ｍｌのヒドラジン水和物中の、上述の３８.９ｇの未処理の３−[１−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−メチリデン]−３.Ｈ.−イソベンゾフラン−１−オンを、８０℃で９０分間撹拌する。室温まで冷却した後に、混合物を１.５ｌの水および１ｌのＥｔＯＡｃで希釈し、そして水相を除去し、そしてＥｔＯＡｃでさらに２回抽出する。有機相を水で洗浄し、次いでそれぞれ４００ｍｌの１Ｎ ＨＣｌで３回抽出し、そして酸性の水相を４Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、そしてそれぞれ４００ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出する。得られるＥｔＯＡｃ抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)し、そしてロータリーエバポレーターを用いて部分的に蒸発させる。その手順の間に、標題の化合物は結晶化し、そして濾過により得られる：ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝２６８；ＨＰＬＣ(グラジエント_{２０−１００}) ｔ_Ｒｅｔ＝７.７。
【０１５８】
３ｅ)１−クロロ−４−[６−メトキシ−ピリジン−３−イル)メチル]フタラジン：
無水条件下、１３ｍｌ(１４２ｍｍｏｌ)のオキシ塩化リンおよび２０ｍｌのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌを、１７０ｍｌのアセトニトリル中の１０.８ｇ(４０ｍｍｏｌ)の４−[６−メトキシ−ピリジン−３−イル)メチル]フタラジン−１(２Ｈ)−オンに加える。７５℃で２４時間撹拌した後に、混合物を冷却し、そして沈澱物を濾取し、そしてアセトニトリルで洗浄する^＊。残渣を１５０ｍｌの水中に溶解させ、そして１７０ｍｌの２.５％ＮＨ_３溶液を加える。その手順の間に形成された沈澱を、ＥｔＯＡｃの添加により再溶解させ、そして水相を除去し、そしてＥｔＯＡｃで２回除去する。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)し、そしてロータリーエバポレーターで部分的に蒸発させる。これにより標題の化合物が結晶化し、これを濾取する：融点１３４〜１３５℃；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝２８６。
^＊濾液から、ＥｔＯＡｃ、２.５％ＮＨ_３溶液、水および飽和食塩水の間での分液、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；塩化メチレン→塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ ９：１→７：３→ＥｔＯＡｃ)により、さらに生成物が得られる。
【０１５９】
３ｆ)１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリノ)−４−[６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]−フタラジン：
Ｎ_２雰囲気下、０.４０ｇ(２.７ｍｍｏｌ)の４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリンおよび０.６２ｍｌの４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンを、１１ｍｌのメタノール中の７５０ｍｇ(２.６ｍｍｏｌ)の１−クロロ−４−[６−メトキシ−ピリジン−３−イル)メチル]フタラジンに加え、そして混合物を６５℃で２時間撹拌する。冷却後に、得られる黄色溶液をＥｔＯＡｃ、２０ｍｌの水および１０ｍｌの２.５％ＮＨ_３溶液で希釈し、そして水相を除去し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥しロータリーエバポレーターで部分的に蒸発させる。残渣にＤＩＰＥを加えたると、標題の化合物が結晶化する：ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３９９；ＨＰＬＣ(グラジエント_{２０−１００}) ｔ_Ｒｅｔ＝１１.９。
【０１６０】
実施例４：
トランス １−(４−イソプロピル−シクロヘキシルアミノ)−４−[６−ヒドロキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]−フタラジン：
Ｎ_２雰囲気下で、０.３５ｍｌ(２.６ｍｍｏｌ)のＭｅ_３ＳｉＩを、１５ｍｌのクロロホルム中の５００ｍｇ(１.３ｍｍｏｌ)のトランス １−(４−イソプロピル−シクロヘキシルアミノ)−４−[６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]−フタラジンに加え、続いて、６０℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却した後に、１５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、１０ｍｌの水、ＥｔＯＡｃおよび少量のメタノールを加え、続いて撹拌する。得られる溶液から、水相を除去し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)し、そして蒸発乾固させる。メタノール中の溶液の部分的な蒸発による結晶化によって、標題の化合物を得る：融点２７１〜２７２℃(分解)；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３７７；ＨＰＬＣ(グラジエント_{２０−１００}) ｔ_Ｒｅｔ＝１０.２。
【０１６１】
出発物質は次のように製造される：
４ａ)トランス １−(４−イソプロピル−シクロヘキシルアミノ)−４−[６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]−フタラジン：
Ｎ_２雰囲気下のアンプルにおいて、１.８ｇ(１２.７ｍｍｏｌ)のトランス ４−イソプロピル−シクロヘキシルアミン(製造については、Arzneim. Forsch. 1969, 19, 140参照)および７００ｍｇ(２.４ｍｍｏｌ)の１−クロロ−４−[６−メトキシ−ピリジン−３−イル)メチル]フタラジンを、１４０℃で１４時間加熱する。懸濁液をＥｔＯＡｃ、１.５ｍｌのＮＨ_３溶液(２５％)および水での希釈により溶解させ、そして水相を除去し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)し、そして蒸発させる。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１からの結晶化により、標題の化合物を得る：融点１２４〜１２５℃；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３９１；ＨＰＬＣ(グラジエント_{２０−１００}) ｔ_Ｒｅｔ＝１２.４。
【０１６２】
実施例５：
トランス １−(２−イソプロピル−[１,３]ジオキサン−５−イルアミノ)−４−[６−ヒドロキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]−フタラジン：
Ｎ_２雰囲気下、４ｍｌのトリブチルアミン中の、３２０ｍｇ(２.２ｍｍｏｌ)のトランス ２−イソプロピル−[１,３]ジオキサン−５−イルアミンおよび４００ｍｇ(１.１ｍｍｏｌ)の１−ヨード−４−[６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル)メチル]フタラジンを、８５℃で８時間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃ、少量のメタノールおよび希ＮａＨＣＯ_３溶液に希釈し、そして水相を除去し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)し、そして蒸発乾固させる。逆相中圧クロマトグラフィー(水／アセトニトリル／ＴＦＡ)により、標題の化合物を得る：¹H NMR (DMSO-d6) δ 11.4 (s, 1H), 8.28 および 8.12 (2d, 2 HC), 7.87 (m, 2 HC), 7.33 (m, 2 HC), 6.99 (s, HN), 6.24 (d, HC), 4.54 (m, 1H), 4.27 (m, 3H), 4.19 (s, H₂C), 3.59 (t, 2H), 1.79 (m, 1H), 0.92 (d, 2 H₃C)；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３８１；ＨＰＬＣ(グラジエント_{２０−１００}) ｔ_Ｒｅｔ＝７.９。
【０１６３】
出発物質は次のようにして得られる：
５ａ)１−ヨード−４−[６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル)メチル]フタラジン：
無水条件下、０.５ｍｌ(３.６ｍｍｏｌ)のＭｅ_３ＳｉＩを、２０ｍｌのクロロホルム中の５００ｍｇ(１.７ｍｍｏｌ)の１−クロロ−４−[６−メトキシ−ピリジン−３−イル)メチル]−フタラジン(実施例３ｅ)に加え、そして６０℃で撹拌する。５時間および２０時間の撹拌後、それぞれ、さらに０.５ｍｌのＭｅ_３ＳｉＩを加える。合計３８時間後に、混合物を冷却する。吸引濾過およびクロロホルムで洗浄すると、標題の化合物を得、これを実施例５において直接使用する：ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３６４；ＨＰＬＣ(グラジエント_{２０−１００}) ｔ_Ｒｅｔ＝８.３。
【０１６４】
５ｂ)２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−１,３−プロパンジオール：氷浴上で、１１.７ｇ(８５ｍｍｏｌ)のＫ_２ＣＯ_３および１０.５ｍｌ(９５％；７１ｍｍｏｌ)のクロロギ酸ベンジルを、５０ｍｌのＴＨＦおよび５ｍｌの水中の５.４ｇ(５９ｍｍｏｌ)の２−アミノ−１,３−プロパンジオールの溶液に加える。０℃で１時間後、混合物を室温で一夜撹拌する。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水を固体のＮａ_２ＳＯ_４で除去し、その後濾過し、そして残渣をＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液の蒸発の間に、標題の化合物が結晶化し、そして濾過し、そしてヘキサンで洗浄する：融点１０８〜１０９℃；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝２２６。
【０１６５】
５ｃ)ベンジル−(２−イソプロピル−[１,３]ジオキサン−５−イル)−カルバメート：
無水条件下で、１０.１ｇ(４４.８ｍｍｏｌ)の２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−１,３−プロパンジオール、１２３ｍｇのｐ−トルエン−スルホン酸および４.２ｍｌ(４６ｍｍｏｌ)のイソブチルアルデヒドの溶液を、１００ｍｌのベンゼン中で沸騰させる。５時間後、再び、４.２ｍｌのイソブチルアルデヒドを加える。１６時間後、混合物を冷却する。この結果、板状の沈澱が生成する。濾過し、そしてヘキサンで洗浄すると、トランス ベンジル−(２−イソプロピル−[１,３]ジオキサン−５−イル)−カルバメートを得る：融点１５２℃；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝２２６。ＮａＨＣＯ_３溶液、水および飽和食塩水で濾液を洗浄し、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)し、そして蒸発させると、標題の化合物のシス／トランス混合物を得、これを、沸騰したトルエン(少量のｐ−トルエンスルホン酸を含む)で結晶化することにより、トランス異性体を得る。
【０１６６】
５ｅ)トランス ２−イソプロピル−[１,３]ジオキサン−５−イルアミン：
８０ｍｌのＥｔＯＡｃ中で４.０７ｇ(１４.６ｍｍｏｌ)のトランス−ベンジル−(２−イソプロピル−[１,３]ジオキサン−５−イル)−カルバメートを、０.４ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化し、続いてセライト濾過し、そして蒸発させると、標題の化合物を得る：¹H NMR (CDCl₃) δ 4.11 (m, 3H), 3.20 (t, 10.5 Hz, 2H), 3.04 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.56 (sb, H₂N), 0.93 (d, 6H)。
【０１６７】
実施例３と同様に、構造タイプＡの下記の誘導体を開裂(Ｍｅ_３ＳｉＩ／加水分解)させることにより、構造タイプＢのそれぞれの化合物を得る：
【表２】

^＊ それぞれのアニリン誘導体でのクロロ−４−[６−メトキシ−ピリジン−３−イル)メチル]フタラジンの反応の副生成物として直接的に得られ、そしてカラムクロマトグラフィーにより分離される。
^＊＊ ３−ブロモ−４−エチル−アニリンの製造については、実施例２ａを参照。
^＊＊＊ 同様に、３−ブロモ−４−(ｔｅｒｔ−ブチル)−アニリンは、３−ブロモ−４−(ｔｅｒｔ−ブチル)−ニトロベンゼン(Maybridge)の水素化により得られる。
【０１６８】
実施例１３：
トランス １−(２−イソプロピル−[１,３]ジオキサン−５−イルアミノ)−４−[６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジン：
実施例４ａと同様に、４０８ｍｇ(２.８ｍｍｏｌ)のトランス ２−イソプロピル[１,３]ジオキサン−５−イルアミン(実施例５ｅ)および４００ｍｇ(１.４ｍｍｏｌ)の１−クロロ−４−[６−メトキシ−ピリジン−３−イル)メチル]フタラジンから出発して、標題の化合物を得る：融点１８６〜１８７℃；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３９５；ＨＰＬＣ(グラジエント_{２０−１００}) ｔ_Ｒｅｔ＝９.７。
【０１６９】
実施例２と同様に、Ｍｅ_３ＳｉＩでの構造タイプＡの誘導体の開裂および加水分解により、構造タイプＢのそれぞれの化合物を得る：
【表３】

【０１７０】
実施例１７：
１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリノ)−４−[５−ブロモ−６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジン(ａ)および１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリノ)−４−[５−ブロモ−６−ヒドロキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジン(ｂ)：
Ｎ_２雰囲気下、０.８４ｍｌ(５.３３ｍｍｏｌ)の４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリンおよび１.８ｍｌの４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンを、１７容積％のイソプロパノールを含有する３０ｍｌのジオキサン中の、１−クロロ−４−[５−ブロモ−６−ヒドロキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジンを含有する１.８０ｇ(７２％；３.５５ｍｍｏｌ)の１−クロロ−４−[５−ブロモ−６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジンに加える。９０℃で２５分間撹拌した後に、黄色の懸濁液を室温に冷却し、濾過し、ジオキサンで洗浄し、そして真空中で乾燥する。母液を蒸発させ、５ｍｌのＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、およびＮａＨＣＯ_３溶液中で希釈する。水相を除去し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)し、そして真空中で濃縮する。結晶および母液をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ ４：１、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９：１)にかけると、ａ、続いてｂを得る。ａ：ＥＳ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４７７／４７９；ＨＰＬＣ(グラジエント_{２０−１００}) ｔ_Ｒｅｔ＝１４.１；ｂ：ＥＳ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４６３／４６５；ＨＰＬＣ(グラジエント_{２０−１００}) ｔ_Ｒｅｔ＝１１.１。
【０１７１】
出発物質は次のように製造される：
１７ａ)５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボアルデヒド：(Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 1977, 12, 531参照)
５４.８ｇ(４００ｍｍｏｌ)の６−メトキシ−３−ピリジンカルボアルデヒド(Aldrich)を、１８０ｍｌの酢酸中に溶解させる。６３.８ｇ(７７８ｍｍｏｌ)の酢酸ナトリウムを、分割して加える(少し発熱する)。１２０ｍｌの酢酸中の３０ｍｌ(５８２ｍｍｏｌ)の臭素の溶液を、３０分かけて滴下する。混合物を、９０℃で５時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、そして真空中で部分的に濃縮する。残渣を氷水で希釈し、４Ｎ ＮａＯＨでｐＨ７.５に中和し、そしてＥｔＯＡｃで４回抽出する。有機層を水および飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)し、そして真空中で濃縮する。得られる油状物質をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２)にかけ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンから結晶化すると、標題の化合物を得る：融点：９４〜９５℃。
【０１７２】
１７ｂ)３−[１−(５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−メチリデン]−３.Ｈ.−イソベンゾフラン−１−オン：
Ｎ_２雰囲気下で、８.０ｇ(３７ｍｍｏｌ)の５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボアルデヒドを、２００ｍｌのＴＨＦ中に溶解させる。氷冷した該溶液に、１７.５ｇ(４０.７ｍｍｏｌ)の１,３−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニル−トリフェニル−ホスホニウム クロライド(製造については、J. Organomet. Chem. 1972, 42, 391参照)、続いて、５.７ｍｌ(４０.８ｍｍｏｌ)のトリエチルアミンを加える。０℃で１８時間後、固体の[ＯＰ(Ｃ_６Ｈ_５)_３]を濾取し、ＴＨＦで洗浄し、そして捨てる。濾液を濃縮し、１ｌのＥｔＯＡＣ中に再溶解させ、そして水および飽和食塩水で洗浄する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)し、濃縮すると、標題の化合物[Ｅ／Ｚ−混合物；ＯＰ(Ｃ_６Ｈ_５)_３含有]を得る：ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３３２／３３４；ＨＰＬＣ(グラジエント_{２０−１００}) ｔ_Ｒｅｔ＝１５.５／１６.７。
【０１７３】
１７ｃ)４−[５−ブロモ−６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジン−１(２Ｈ)−オン：
１８０ｍｌのＴＨＦ中の２６.６ｍｍｏｌの上記の生成物の溶液を、窒素雰囲気下で７０℃に加熱する。次いで、３.１２ｍｌ(８０ｍｍｏｌ；Ｈ_２Ｏ中８０％溶液)のヒドラジン水和物を滴下する。７０℃で９０分間撹拌した後に、反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中で部分的に濃縮する。結晶性の生成物を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＥｔＯＡｃから再結晶すると、標題の化合物を得る：融点：２２７〜２２８℃；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３４６／３４８；ＨＰＬＣ(グラジエント_{２０−１００}) ｔ_Ｒｅｔ＝１２.２。
【０１７４】
１７ｄ)１−クロロ−４−[５−ブロモ−６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジン：
７５ｍｌのアセトニトリル中の、１.３８ｇ(４.００ｍｍｏｌ)の４−[５−ブロモ−６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジン−１(２Ｈ)−オンおよび１.３３ｇ(８.０ｍｍｏｌ)のＥｔ_４ＮＣｌの懸濁液に、Ｎ_２雰囲気下で、１.０１ｍｌ(８.０ｍｍｏｌ)のＮ,Ｎ−ジメチル−アニリンおよび８.７９ｍｌ(９６ｍｍｏｌ)のＰＯＣｌ_３を加える。混合物を９０℃で１時間加熱した後に、得られる溶液を室温まで冷却し、４００ｍｌの氷水および５００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相を水および飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)すると、１−クロロ−４−[５−ブロモ−６−ヒドロキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジンを含む標題の化合物を得る：ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝３６４／３６６；ＨＰＬＣ(グラジエント_{２０−１００}) ｔ_Ｒｅｔ＝１４.５。
【０１７５】
実施例１８：
１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリノ)−４−[５−(フラン−２−イル)−６−ヒドロキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジン：
実施例３と同様に、ＣＨＣｌ_３中の１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリノ)−４−[５−(フラン−２−イル)−６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジン溶液を、Ｍｅ_３ＳｉＩで処理し、続いて加水分解すると、標題の化合物を得る。ＥＳ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４５１；ＨＰＬＣ(グラジエント_{２０−１００}) ｔ_Ｒｅｔ＝１２.６。
【０１７６】
出発物質は次のように製造される：
１８ａ)１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリノ)−４−[５−(フラン−２−イル)−６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジン：
７ｍｌの脱気したＤＭＦ中の３６６ｍｇ(０.７６ｍｍｏｌ)の１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリノ)−４−[５−ブロモ−６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジン(実施例１７ａ)の溶液に、Ｎ_２雰囲気下で、１７４ｍｇ(０.１５ｍｍｏｌ)のＰｄ[Ｐ(Ｃ_６Ｈ_５)_３]_４および０.６ｍｌ(１.９ｍｍｏｌ)の２−トリブチルスタニル−フラン(Aldrich)を加える。１００℃で４時間撹拌した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を水、飽和食塩水、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)し、そして真空中で濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_２Ｏ ７：３)にかけ、そしてＤＩＰＥから結晶化させると、標題の化合物を得る。融点：１８０〜１８２℃；ＥＳ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４６５；ＨＰＬＣ(グラジエント_{２０−１００}) ｔ_Ｒｅｔ＝１５.０。
【０１７７】
実施例１９：
１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリノ)−４−[５−(チアゾール−２−イル)−６−ヒドロキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジンは、実施例１８と同様に、１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリノ)−４−[５−(チアゾール−２−イル)−６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジンから、Ｍｅ_３ＳｉＩでの脱保護により、得られ得る。ＥＳ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４６８；ＨＰＬＣ(グラジエント_{２０−１００}) ｔ_Ｒｅｔ＝１１.９。
【０１７８】
出発物質は次のように製造される：
１９ａ)１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリノ)−４−[５−(チアゾール−２−イル)−６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジンは、実施例１８ａと同様に、１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリノ)−４−[５−ブロモ−６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジンおよび２−トリブチルスタニル−チアゾール(供給者：Frontier Scientific; Logan/USA)から得られ得る。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４８２；ＨＰＬＣ(グラジエント_{２０−１００}) ｔ_Ｒｅｔ＝１４.６。
【０１７９】
実施例２０：
１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリノ)−４−[５−エチルアミノ−６−ヒドロキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジン：
実施例３と同様に、ＣＨＣｌ_３中の１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリノ)−４−[５−エチルアミノ−６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジンの溶液を、Ｍｅ_３ＳｉＩで処理し、続いて加水分解すると、標題の化合物を得る。ＥＳ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４２８；ＨＰＬＣ(グラジエント_{２０−１００}) ｔ_Ｒｅｔ＝１１.９。
【０１８０】
出発物質は次のように製造される：
２０ａ)１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリノ)−４−[５−エチルアミノ−６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジン：
４００ｍｇ(０.８４ｍｍｏｌ)の１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリノ)−４−[５−ブロモ−６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジン(実施例１７ａ)、５２ｍｇのＲ(＋)−ＢＩＮＡＰ[Ｒ(＋)−２,２'−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフタレン；０.０８ｍｍｏｌ]、２２ｍｇのＰｄ_２(ｄｂａ)_３・ＣＨＣｌ_３[トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)クロロホルム複合体；０.０２ｍｍｏｌ]および１６１ｍｇ(１.６８ｍｍｏｌ)のナトリウム ｔｅｒｔ−ブチレートの混合物を、Ｎ_２雰囲気下で密閉チューブ内で、１０ｍｌの脱気したＤＭＦにおいて調製する。次いで、ＴＨＦ中の２.５ｍｌ(５ｍｍｏｌ)の２Ｎエチルアミン溶液を加える。７０℃で５８時間撹拌した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)し、そして真空中で濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２／アセトン ５：１)により、１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリノ)−４−[６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジンを含む、標題の化合物を得る。次いで、標題の化合物を分取的ＭＰＬＣにより単離する。ＥＳ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４４２；ＨＰＬＣ(グラジエント_{２０−１００}) ｔ_Ｒｅｔ＝１３.２。
【０１８１】
上記の実施例と同様に、次の誘導体が得られ得る：
【表４】

【０１８２】
実施例２９：
１−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−４−[６−ヒドロキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジン：
実施例３と同様に、ＣＨＣｌ_３中の１−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−４−[６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジンの溶液をＭｅ_３ＳｉＩで処理し、続いて加水分解すると、標題の化合物を得る。
【０１８３】
出発物質は次のように製造される：
２９ａ)１−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−４−[６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジン：
ＤＭＦ中の１−クロロ−４−[６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジン(実施例３ｅ)、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール(製造については、ＷＯ ００／４７２１２；実施例２３７参照)およびＫ_２ＣＯ_３の混合物を加熱すると、標題の化合物を得る。
【０１８４】
実施例３０：
Ｃｙｐ_４５０阻害
組換えＣｙＰ ４５０酵素を用いて、式Ｉで示される化合物の対応するＩＣ_５０値を測定する。これにより、例えばＷＯ ００／５９５０９に示されたような従来技術の化合物と比較した場合に、式Ｉで示される化合物は有利な性質を有していることが示される。アッセイの記載：蛍光標識された基質化合物を、異なる濃度の式Ｉで示される試験化合物および組換えチトクロムＰ_４５０イソ酵素とともにインキュベートする。これらのデータから、インヒビターの非存在下での活性と比較した場合に、酵素の活性の５０％が阻害される濃度(→ＩＣ_５０)を測定する。詳細に関しては、一般的記載における上記を参照。
【０１８５】
【表５】

【０１８６】
これにより、ＷＯ ００／５９５０９の実施例１４ｑと比較した場合に、本明細書の実施例８について、３つの既述のチトクロームの少なくとも２倍以上低い阻害が存在すること、および、そのＩＣ５０が１μＭ以上であること、が示される。
【０１８７】
実施例３１：
Ｆｌｔ−１ ＶＥＧＦ−レセプターチロシンキナーゼに対する活性の試験
該試験は、本明細書において上記したように、Ｆｌｔ−１ ＶＥＧＦ−レセプターチロシンキナーゼを用いて行われる。測定されたＩＣ_５０値を、それらが正確に測定される範囲で、以下に示す：
【表６】

【０１８８】
実施例３２：
軟カプセル
それぞれ、先行する実施例において記載された式Ｉの化合物の１つの０.０５ｇを活性成分として含んでなる、５０００軟ゼラチンカプセルは、製造する：
【表７】

【０１８９】
製造方法：
微粉状の活性成分をラウログリコール(登録商標)(プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)中に懸濁させ、そして湿式粉砕機で粉砕すると、約１〜３μｍの粒子サイズとなる。次いで、該混合物のうちの０.４１９ｇを、カプセル充填機を用いて軟ゼラチンカプセルに充填する。

Claims (15)

1. 式Ｉ
   

   

   〔式中、
   ｒは、１または２であり、
   ｎは、０〜３であり、
   ｔは、０、１または２であり、
   Ｒ_１およびＲ_２は、
   a)それぞれの場合において、独立して、低級アルキルであるか；
   b)一体となって、部分式Ｉ^＊
   

   

   [式中、結合は２つの末端Ｃ原子を介して達成され、そしてｍは、０〜４である。]
   の架橋を形成するか、または
   c)一体となって、部分式Ｉ^＊＊、
   

   

   [式中、環の構成員Ｔ_１、Ｔ_２、Ｔ_３およびＴ_４の１または２つは、窒素であり、そして、残りのものはそれぞれの場合においてＣＨであり、そしてＴ_１およびＴ_４の原子を介して結合が達成される。]
   の架橋を形成し；
   Ｇは、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ_２−、低級アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、アシルオキシもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキレンもしくはＣ_３〜Ｃ_６アルケニレン、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｓ−、−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、オキサ(−Ｏ−)、チア(−Ｓ−)、イミノ(−ＮＨ−)、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、−(Ｃ(Ｒ_４)_２)_ｔ−Ｓ(Ｏ)_ｐ−(５員ヘテロアリール)−(Ｃ(Ｒ_４)_２)_ｓ−、−(Ｃ(Ｒ_４)_２)_ｔ−Ｃ(Ｇ_１)(Ｒ_４)−(Ｃ(Ｒ_４)_２)_ｓ−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ_２)−、−ＳＣＨ_２、−Ｓ(Ｏ)ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｓ(Ｏ)−または−ＣＨ_２Ｓ(Ｏ)_２−であり、ｐ、ｓおよびｔは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
   Ｒ_４は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；そしてＧ_１は、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ_３、−ＣＯＮ(Ｒ_６)_２またはＣＨ_２Ｎ(Ｒ_６)_２であり、Ｒ_３は、水素または低級アルキルであり、そしてＲ_６は、水素、アルキル、アリールまたはアリール−低級アルキルであり；
   Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴは、独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、これらの基のうち１個以上３個以下がＮであり；
   Ｑは、低級アルコキシまたはＯ(オキソ)のいずれかであり、ただし、Ｑが低級アルコキシである場合には、Ｑの結合を表す波線は単結合であり、そしてＱを担持する環は３つの二重結合を有し、そしてＱがＯである場合には、Ｑの結合を表す波線は二重結合であり、そしてそれぞれのＱ＝Ｏについて、環内の二重結合の１つが単結合に変わり；そしてただし、任意のＱは環のＣ原子に結合し；
   Ｑ'は、ハロゲン、ＮＨＲ^Ｑ、ＮＲ^Ｑ _２、ＯＲ^Ｑ、ＳＲ^Ｑ、アルキル、アリール−アルキル、シクロアルキル−アルキル、パーフルオロアルキル、アシル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ^Ｑは、アシル、アルキル、あるいはヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルにより置換されたアルキルを表し；
   Ｒ_ａおよびＲ_ａ'は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
   Ｘは、イミノ、オキサ、またはチアであり；
   Ｙは、水素、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；そして
   Ｚは、モノまたはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＨ_２ＯＲ_３、−ＯＣＯ_２Ｒ_３、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、アルキルチオ、とりわけ低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキルチオ、アリールチオ、とりわけフェニルチオもしくはアルキルフェニルチオ、アリール低級アルキルチオ、とりわけフェニル低級アルキルチオ、アリールスルフィニル、とりわけフェニルスルフィニルもしくはアルキルフェニルスルフィニル、アリール−低級アルキルスルフィニル、とりわけフェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、とりわけ低級アルキルスルホニル、ハロゲノ−低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、とりわけフェニル−スルホニルもしくはアルキルフェニル−スルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、とりわけフェニル−低級アルキル−スルホニル、ウレイド、Ｃ_２〜Ｃ_７アルケニル、アリール、ヘテロアリール、とりわけピラゾリルもしくは低級−アルキルピラゾリル、所望により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、−Ｓ(Ｏ)_ｐ(ヘテロアリール)または−Ｓ(Ｏ)_ｐ(ヘテロ−アリールアルキル)[ここで、ｐは０、１または２である。]、ヘテロアリールオキシ、−ＣＨＯまたは−ＯＣＯＮ(Ｒ_６)_２、−ＮＲ_３ＣＯ_２Ｒ_６または−ＮＲ_３ＣＯＮ(Ｒ_６)_２[ここで、Ｒ_３およびＲ_６は、上で定義した通りである。]であり；なお、１を超えるＺ基(ｍ≧２)が存在する場合には、置換基Ｚは、互いに独立して選択され、そしてＲ_３およびＲ_６は上で定義した通りであり；
   そして、部分式Ｉ^＊において波線により特徴付けられる結合は、単結合または二重結合のいずれかであり；
   ただし、２つのＲ_６が、それぞれ、アルキルであり、そして同一の窒素原子上に位置する場合、それらは、上で定義したＲ_３で、結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ_３により結合して、５〜７個の環原子のＮ含有ヘテロ環を形成し；
   そして、ただし、ｒが１であり、ｎは０であり、Ｒ_１およびＲ_２は一体となって部分式Ｉ^＊[式中、ｍは０であり、そしてそれぞれ、波線は二重結合を表す。]の架橋を形成し、Ｇは−ＣＨ_２−であり、ＴはＮであり、Ａ、Ｂ、ＥおよびＴのそれぞれはＣＨであり、Ｑはメトキシであり、そしてＹは４−メチル−３−ブロモ−フェニル、４−エチル−３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルまたは４−イソプロピル−３−メチル−フェニルである化合物以外の化合物が本請求項の範囲内である。〕
   で示される化合物、
   あるいは１またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する式Ｉで示される化合物のＮ−オキシド；
   あるいは式Ｉで示される化合物もしくはそのＮ−オキシドの互変異性体または互変異性体の混合物；
   あるいは式Ｉで示される化合物、そのＮ−オキシドまたは互変異性体または互変異性体の混合物の、薬学的に許容される塩。
2. 請求項１に記載の式Ｉ
   〔式中、
   ｒは、１または２であり、
   ｎは、０〜３であり、
   ｔは、０であり、
   Ｒ_１およびＲ_２は、
   a)それぞれの場合において、独立して、低級アルキルであるか；
   b)一体となって、部分式Ｉ^＊
   [式中、結合は２つの末端Ｃ原子を介して達成され、そしてｍは、０〜４である。]
   の架橋を形成するか、または
   c)一体となって、部分式Ｉ^＊＊、
   [式中、環の構成員Ｔ_１、Ｔ_２、Ｔ_３およびＴ_４の１または２つは、窒素であり、そして、残りのものはそれぞれの場合においてＣＨであり、そしてＴ_１およびＴ_４の原子を介して結合が達成される。]
   の架橋を形成し；
   Ｇは、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ_２−、低級アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、アシルオキシもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキレンもしくはＣ_３〜Ｃ_６アルケニレン、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｓ−、−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、オキサ(−Ｏ−)、チア(−Ｓ−)、イミノ(−ＮＨ−)、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、−(Ｃ(Ｒ_４)_２)_ｔ−Ｓ(Ｏ)_ｐ−(５員ヘテロアリール)−(Ｃ(Ｒ_４)_２)_ｓ−、−(Ｃ(Ｒ_４)_２)_ｔ−Ｃ(Ｇ_１)(Ｒ_４)−(Ｃ(Ｒ_４)_２)_ｓ−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ_２)−、−ＳＣＨ_２、−Ｓ(Ｏ)ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｓ(Ｏ)−または−ＣＨ_２Ｓ(Ｏ)_２−であり、ｐ、ｓおよびｔは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
   Ｒ_４は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；そしてＧ_１は、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ_３、−ＣＯＮ(Ｒ_６)_２またはＣＨ_２Ｎ(Ｒ_６)_２であり、Ｒ_３は、水素または低級アルキルであり、そしてＲ_６は、水素、アルキル、アリールまたはアリール−低級アルキルであり；
   Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴは、独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、これらの基のうち１個以上３個以下がＮであり；
   Ｑは、低級アルコキシまたはＯ(オキソ)のいずれかであり、ただし、Ｑが低級アルコキシである場合には、Ｑの結合を表す波線は単結合であり、そしてＱを担持する環は３つの二重結合を有し、そしてＱがＯである場合には、Ｑの結合を表す波線は二重結合であり、そしてそれぞれのＱ＝Ｏについて、環内の二重結合の１つが単結合に変わり；そしてただし、任意のＱは環のＣ原子に結合し；
   Ｒ_ａおよびＲ_ａ'は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
   Ｘは、イミノ、オキサ、またはチアであり；
   Ｙは、水素、アリール、ヘテロアリール、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；そして
   Ｚは、モノ−またはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＨ_２ＯＲ_３、−ＯＣＯ_２Ｒ_３、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、アルキルチオ、とりわけ低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキルチオ、アリールチオ、とりわけフェニルチオもしくはアルキルフェニルチオ、アリール低級アルキルチオ、とりわけフェニル低級アルキルチオ、アリールスルフィニル、とりわけフェニルスルフィニルもしくはアルキルフェニルスルフィニル、アリール−低級アルキルスルフィニル、とりわけフェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、とりわけ低級アルキルスルホニル、ハロゲノ−低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、とりわけフェニルスルホニルもしくはアルキルフェニル−スルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、とりわけフェニル−低級アルキルスルホニル、ウレイド、Ｃ_２〜Ｃ_７アルケニル、アリール、ヘテロアリール、とりわけピラゾリルもしくは低級−アルキルピラゾリル、所望により置換されていてもよい飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、−Ｓ(Ｏ)_ｐ(ヘテロアリール)または−Ｓ(Ｏ)_ｐ(ヘテロ−アリールアルキル)[ここで、ｐは０、１または２である。]、ヘテロアリールオキシ、−ＣＨＯまたは−ＯＣＯＮ(Ｒ_６)_２、−ＮＲ_３ＣＯ_２Ｒ_６または−ＮＲ_３ＣＯＮ(Ｒ_６)_２[ここで、Ｒ_３およびＲ_６は、上で定義した通りである。]であり；なお、１を超えるＺ基(ｍ≧２)が存在する場合には、置換基Ｚは、互いに独立して選択され、そしてＲ_３およびＲ_６は上で定義した通りであり；
   そして、部分式Ｉ^＊において波線により特徴付けられる結合は、単結合または二重結合のいずれかであり；
   ただし、２つのＲ_６が、それぞれ、アルキルであり、そして同一の窒素原子上に位置する場合、それらは、上で定義したＲ_３で、結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ_３により結合して、５〜７個の環原子のＮ含有ヘテロ環を形成し；
   そして、ただし、ｒが１であり、ｎは０であり、Ｒ_１およびＲ_２は一体となって部分式Ｉ^＊[式中、ｍは０であり、そしてそれぞれ、波線は二重結合を表す。]の架橋を形成し、Ｇは−ＣＨ_２−であり、ＴはＮであり、Ａ、Ｂ、ＥおよびＴのそれぞれはＣＨであり、Ｑはメトキシであり、そしてＹは４−メチル−３−ブロモ−フェニル、４−エチル−３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルまたは４−イソプロピル−３−メチル−フェニルである化合物以外の化合物が本請求項の範囲内である。〕
   で示される化合物、
   あるいは１またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する式Ｉで示される化合物のＮ−オキシド；
   あるいは式Ｉで示される化合物もしくはそのＮ−オキシドの互変異性体または互変異性体の混合物；
   あるいは式Ｉで示される化合物、そのＮ−オキシドまたは互変異性体または互変異性体の混合物の、薬学的に許容される塩。
3. ＱがＯであり、ただし、Ｑの結合を表す波線は二重結合であり、そしてそれぞれのＱ＝Ｏについて、環内の二重結合の１つが単結合に変わり；そしてただし、任意のＱは環のＣ原子に結合し；そして、他の記号は、請求項１に記載の意味を有する、請求項１または２に記載の式Ｉで示される化合物；
   あるいは１またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する式Ｉで示される化合物のＮ−オキシド；あるいは式Ｉで示される化合物もしくはそのＮ−オキシドの互変異性体または互変異性体の混合物；あるいは式Ｉで示される化合物、そのＮ−オキシドまたは互変異性体または互変異性体の混合物の、薬学的に許容される塩。
4. 請求項１または２に記載の式Ｉ〔式中、
   ｒは、１または２、好ましくは１であり、
   ｔは、０、１または２であり、
   ｎは、０であり、
   Ｒ_１およびＲ_２は、
   一体となって、部分式Ｉ^＊
   [式中、結合は２つの末端Ｃ原子を介して達成され、そしてｍは０である。]
   の架橋を形成し、
   Ｇは、低級アルキレン、とりわけメチレンであり；
   Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴは、独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、これらの基のうち１個以上３個以下がＮであり；
   Ｑは、Ｏであり、ただし、Ｑの結合を表す波線は二重結合であり、そしてそれぞれのＱ＝Ｏについて、環内の二重結合の１つが単結合に変わり；そしてただし、任意のＱは環のＣ原子に結合し；
   Ｑ'は、ハロゲン、ＮＨＲ^Ｑ、ＮＲ^Ｑ _２、ＯＲ^Ｑ、ＳＲ^Ｑ、アルキル、アリール−アルキル、シクロアルキル−アルキル、パーフルオロアルキル、アシル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ^Ｑは、アシル、アルキル、あるいはヒドロキシ、ハロゲンまたはヘテロシクリルにより置換されたアルキルを表し；
   Ｘは、イミノ、オキサ、またはチア、好ましくはイミノであり；
   Ｙは、(i)水素；(ii)非置換、あるいは互いに独立して、ハロゲン、とりわけフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素；低級アルキル、とりわけメチルまたは好ましくはエチル、さらにプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル；ハロゲン−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル；低級アルキニル、(iii)低級アルキル−[１,３]−ジオキサン−５−イル、ヘテロアリール、または非置換もしくは置換シクロアルキル；またはシス,トランス− シス−もしくは好ましくはトランス型の、低級アルキル−シクロヘキシル、好ましくは、とりわけトランス型の、４−イソプロピル−シクロヘキシルからなる群から選択された１、２または３の置換基により置換されたフェニルであり；
   そして、部分式Ｉ^＊において波線により特徴付けられる結合は、単結合または二重結合、好ましくはともに二重結合である。〕
   で示される化合物、
   あるいは１またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する式Ｉで示される化合物のＮ−オキシド；
   あるいは式Ｉで示される化合物もしくはそのＮ−オキシドの互変異性体または互変異性体の混合物；
   あるいは式Ｉで示される化合物、そのＮ−オキシドまたは互変異性体または互変異性体の混合物の、薬学的に許容される塩。
5. ｒが１であり、そして
   ・ＴがＮＨであり、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、ＣＨであり、ＡはＣであり、そしてＱは二重結合を介してＡでＯに結合し、ただし、ＡとＴとの間の二重結合は存在しないか；あるいは
   ・ＡがＮＨであり、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、ＣＨであり、そしてＴはＣであり、そしてＱは二重結合を介してＴでＯに結合し；
   そして残りの基および記号は請求項１〜５のそれぞれにおいて定義した通りである、
   請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物、あるいは式Ｉで示される化合物の互変異性体、または互変異性体の混合物；あるいは式Ｉで示される化合物、その互変異性体または互変異性体の混合物の、薬学的に許容される塩。
6. ｒが１であり、そしてＡがＮＨであり、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれ、ＣＨであり、そしてＴはＣであり、そしてＱは二重結合を介してＴでＯに結合し；そして残りの基および記号は請求項１〜５のそれぞれにおいて定義した通りである、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物、あるいは式Ｉで示される化合物の互変異性体、または互変異性体の混合物；あるいは式Ｉで示される化合物、その互変異性体または互変異性体の混合物の、薬学的に許容される塩。
7. 請求項１に記載の式Ｉ〔式中、
   ｒは、１であり、
   ｎは、０であり、
   ｔは、０または１であり、
   Ｒ_１およびＲ_２は、一体となって、部分式Ｉ^＊
   [式中、結合は２つの末端Ｃ原子を介して達成され、そしてｍは０である。]
   の架橋を形成し；
   Ｇは、低級アルキレンであり；
   Ａ、Ｂ、およびＥは、ＣＨであり；
   ＤはＣＨであり、かつ、ＴはＮであるか、またはＤはＮであり、かつ、ＴはＣＨであり；
   Ｑは、低級アルコキシまたはＯ(オキソ)のいずれかであり、ただし、Ｑが低級アルコキシである場合には、Ｑの結合を表す波線は単結合であり、そしてＱを担持する環は３つの二重結合を有し、そしてＱがＯである場合には、Ｑの結合を表す波線は二重結合であり、そしてそれぞれのＱ＝Ｏについて、環内の二重結合の１つが単結合に変わり；そしてただし、任意のＱは環のＣ原子に結合し；
   Ｑ'は、ハロゲン、チアゾリル、チエニル、ピリジル、フラニル、トリフルオロメチルにより置換されたフェニル、またはＮＨＲ^Ｑであり、Ｒ^Ｑは、低級アルキル、またはモルホリニルにより置換された低級アルキルを表し；
   Ｒ_ａおよびＲ_ａ'は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
   Ｘは、イミノまたはオキサであり；
   Ｙは、低級アルキル、低級アルキニル、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される１または２の置換基により置換されたフェニル；低級アルキルにより置換された、２までのメチレン基がオキサにより置き換えられた、Ｃ_５〜７シクロアルキル；あるいは、低級アルキルおよびハロゲンから選択される１または２の置換基により置換されたインドリルであり；
   そして、部分式Ｉ^＊において波線により特徴付けられる結合は、二重結合であり；
   そして、ただし、Ｇが−ＣＨ_２−であり、ＴはＮであり、Ａ、Ｂ、ＥおよびＴのそれぞれはＣＨであり、Ｑはメトキシであり、そしてＹは４−メチル−３−ブロモ−フェニル、４−エチル−３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルまたは４−イソプロピル−３−メチル−フェニルである化合物以外の化合物のみが本請求項の範囲内である。〕
   で示される化合物、
   あるいは式Ｉで示される化合物の互変異性体または互変異性体の混合物；
   あるいは式Ｉで示される化合物、その互変異性体または互変異性体の混合物の、薬学的に許容される塩。
8. トランス １−(４−イソプロピル−シクロヘキシルアミノ)−４−[２−ヒドロキシ−(ピリジン−４−イル)−メチル]−フタラジン、１−(３−ブロモ−４−エチル−アニリノ)−４−[２−ヒドロキシ−(ピリジン−４−イル)−メチル]−フタラジン、 １−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリノ)−４−[６−ヒドロキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]−フタラジン、トランス １−(４−イソプロピル−シクロヘキシルアミノ)−４−[６−ヒドロキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]−フタラジン、およびトランス １−(２−イソプロピル−[１,３]ジオキサン−５−イルアミノ)−４−[６−ヒドロキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]−フタラジンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物、その互変異性体、もしくは互変異性体の混合物、または該化合物、その互変異性体もしくは互変異性体の混合物の塩。
9. トランス １−(４−イソプロピル−シクロヘキシルアミノ)−４−[２−メトキシ−(ピリジン−４−イル)−メチル]−フタラジン、１−(３−ブロモ−４−エチル−アニリノ)−４−[２−メトキシ−(ピリジン−４−イル)−メチル]−フタラジン、１−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリノ)−４−[６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]−フタラジン、トランス １−(４−イソプロピル−シクロヘキシルアミノ)−４−[６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]−フタラジン、およびトランス−１−(２−イソプロピル−[１,３]ジオキサン−５−イルアミノ)−４−[６−メトキシ−(ピリジン−３−イル)−メチル]フタラジンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物、その互変異性体、もしくは互変異性体の混合物、または該化合物、その互変異性体もしくは互変異性体の混合物の塩。
10. 式
    

    

    を有する化合物から選択される、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物、またはその互変異性体、もしくは互変異性体の混合物、または該化合物、その互変異性体もしくは互変異性体の混合物の塩。
11. 動物またはヒトの治療的または診断的処置において使用するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の、式Ｉで示される化合物、そのＮ−オキシド、あるいは式Ｉで示される化合物もしくはそのＮ−オキシドの互変異性体または互変異性体の混合物、あるいは式Ｉで示される化合物、そのＮ−オキシドまたは互変異性体または互変異性体の混合物の、薬学的に許容される塩。
12. 請求項１〜１０のいずれかに記載の、式Ｉで示される化合物、そのＮ−オキシド、あるいは式Ｉで示される化合物もしくはそのＮ−オキシドの互変異性体または互変異性体の混合物；あるいは式Ｉで示される化合物、そのＮ−オキシドまたは互変異性体または互変異性体の混合物の、薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬製剤。
13. ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ阻害活性の、細胞増殖の、炎症性リウマチ性またはリウマチ様疾患の、または疼痛の、処置用医薬製剤の製造のための、請求項１〜１０のいずれかに記載の、式Ｉで示される化合物、そのＮ−オキシド、あるいは式Ｉで示される化合物もしくはそのＮ−オキシドの互変異性体または互変異性体の混合物；あるいは式Ｉで示される化合物、そのＮ−オキシドまたは互変異性体または互変異性体の混合物の、薬学的に許容される塩の使用。
14. ヒトを含む温血動物の処置方法であって、請求項１〜１０のいずれかに記載の、抗腫瘍的有効投与量の、式Ｉで示される化合物、そのＮ−オキシド、あるいは式Ｉで示される化合物もしくはそのＮ−オキシドの互変異性体または互変異性体の混合物；あるいは式Ｉで示される化合物、そのＮ−オキシドまたは互変異性体または互変異性体の混合物の、薬学的に許容される塩を、腫瘍疾患、炎症性リウマチ性またはリウマチ様疾患、または疼痛を患う温血動物に投与することを特徴とする方法。
15. Ｇが−ＣＨ_２−である請求項１に記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
    式ＩＩ
    

    

    〔式中、Ｑ、Ｑ'、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｒ_１、およびＲ_２、ｒおよびｔは、請求項１の式Ｉで示される化合物について定義した通りであり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、そしてＬは、求核性脱離基である。〕
    で示される化合物を、式ＩＩＩ
    

    

    〔式中、ｎ、Ｒ_ａ、Ｒ_ａ'、Ｘ、およびＹは、式Ｉで示される化合物について定義した通りである。〕
    で示される化合物と反応させ；
    必要な場合には、式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩで示される化合物において、反応に関与すべきでない官能基は、保護された形態で存在し、
    そして存在する任意の保護基を除去し、ここで、該出発化合物は、また、塩形成基が存在しそして塩の形態での反応が可能であるならば、塩の形態で存在してもよく；
    そして、所望により、入手可能な式Ｉで示される化合物を別の式Ｉで示される化合物に変換し、遊離の式Ｉで示される化合物を塩に変換し、式の化合物の入手可能な塩をその遊離化合物または別の塩に変換し、そして／または式Ｉで示される化合物の異性体の混合物を、それぞれの異性体へと分離し、ここで、本パラグラフにおける「式Ｉで示される化合物」なる用語は、式Ｉで示される化合物、そのＮ−オキシド、および／または互変異性体またはこれらの任意の互変異性体の混合物を指向すると理解される、方法。