HU211665A9 - Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik. - Google Patents

Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik. Download PDF

Info

Publication number
HU211665A9
HU211665A9 HU9500558P HU9500558P HU211665A9 HU 211665 A9 HU211665 A9 HU 211665A9 HU 9500558 P HU9500558 P HU 9500558P HU 9500558 P HU9500558 P HU 9500558P HU 211665 A9 HU211665 A9 HU 211665A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
HU9500558P
Other languages
English (en)
Inventor
Guy D Diana
Original Assignee
Sterling Winthrop Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Winthrop Inc filed Critical Sterling Winthrop Inc
Priority to HU9500558P priority Critical patent/HU211665A9/hu
Publication of HU211665A9 publication Critical patent/HU211665A9/hu

Links

Description

A találmány háttere
a) A találmány tárgya
A találmány új tetrazolil-(fenoxi- és fenoxi-alkil)-lpiperidil-piridazin-származékokra, ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és ezek vírusellenes szer- ® ként történő alkalmazására vonatkozik.
b) Technika állása
A 0 320 032 számon 1986. 11. 17-én közzétett európai szabadalmi bejelentésben
általános képletű vegyületeket ismertetnek, ahol a képletben
R] jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénato- 20 mos alkil-, hidroxil-, merkapto-, trifluor-metil-, amino-, mono-, vagy di(l—6 szénatomos alkil)-amino-, ciano-, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-, aril-oxi-, aril-( 1— szénatomos alkil)-oxi-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-, aril-tio-, (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-, (1-6 szén- 25 atomos alkil )-szulfonil-, aril-szulfinil-, aril-szulfonil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil )-karbonil vagy arilcsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 és R, 30 egy -CH = CH-CH = CH- képletű két vegyértékű csoportot alkothat;
Alk jelentése 0-6 szénatomos alkánlánc;
G jelentése (i)
-H CH— általános képletű csoport, ahol m értéke 2-3; n értéke 2-3;
R4, Rs, Ré jelentése egymástól függetlenül hidrogén- 45 vagy halogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkil-, ciano-, nitro- vagy aminocsoport;
X jelentése O, S, NRg vagy közvetlen kötés; ahol Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. 50
Ezeknek a vegyületeknek vírusellenes hatást tulajdonítanak.
A 435 381 számon 1991. 07. 03-án közzétett európai szabadalmi leírásban
általános képletű piridazin-aminokat ismertetnek, ahol a képletben
R, jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, trifluor-metil-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, (1-4 szénatomos alkilj-szulfinil-, (1-4 szénatomos alkil)szulfonil-, (1-4 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil- vagy arilcsoport;
R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Alk jelentése 1-4 szénatomos alkán-diil-csoport;
R4 és R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport, és
Hét jelentése
Rj
általános képletű csoportok, amelyekben
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, aril-, aril(l—4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil)-oxi-(l—4 szénatomos alkil)-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-( 1—4 szénatomos alkil)-, trifluor-metil- vagy aminocsoport;
minden egyes R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1—6 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, aril-, aril-(l—4 szénatomos alkil)-, (1—4 szénatomos alkil)-oxi-(l —4 szénatomos alkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-( 1—4 szénatomos alkil)- vagy trifluor-metil-csoport; és minden egyes arilcsoport egymástól függetlenül fenilvagy egy vagy két szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituen(sek) egymástól függetlenül halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, (1-4 szénatomos alkil)-oxi- vagy hidroxilcsoport.
Ezeknek a vegyületeknek antivirális hatást tulajdonítanak.
A találmány összefoglalása Úgy találtuk, hogy az olyan fenoxi- vagy fenoxialkil-piperidil-piridazinok, amelyekben a fenoxicsoport tetrazolil-csoporttal vagy helyettesített tetrazolilcsoporttal szubsztituálva van, vírusellenes hatással rendelkeznek.
Fentieknek megfelelően találmányunk tárgya .hQ-O—(φΑΑ.
(I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói, ahol a képletben
HU 211 665 A9
Y jelentése vegyértékkötés vagy 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek a «1 általános képletű vegyületek, illetve ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói, ahol R, jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy fluoratom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
m értéke 0-2.
A találmány tárgya továbbá vírusellenes gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák vírusellenes hatást kifejtő mennyiségben, valamint megfelelő hordozó- és hígítóanyagokat tartalmaznak. A találmány tárgya továbbá eljárás vírusok leküzdésére a gyógyászati készítményekkel, beleértve emlősök vírusfertőzéseinek szisztematikus kezelését is.
A találmány részletes ismertetése az előnyös alakokkal együtt
Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk. 1-6 szénatomos alkiléncsoport alatt egy olyan két vegyértékű, egyenes vagy elágazó szénláncú csoportot értünk, amely 1-6 szénatomot tartalmaz. Az ilyen csoportokra példaként megemlítjük a következőket: metilén-, 1,2-etilén-, 1,3-propilén-, 1,4-butiIén-,
1,6-hexilén- vagy 1-metil-1,4-butiléné-csoport. Találmányunk leírásánál a következő rövidítéseket alkalmazzuk: dietil-azodikarboxilát - DEAD, diizopropiletil-amin - D1PEA, tetrahidrofurán - THF, N-metil-pirrolidin - NMP, Ν,Ν-dimetil-formamid - DMF.
Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi két általános eljárásváltozattal állíthatjuk elő. A következőkben említett képletekben - hacsak másképpen nem jelezzük - Rj, R2, R3, R4 és Y jelentése a fentiekben az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal azonos.
A) eljárás
Egy általános képletű fenolt egy megfelelő
általános képletű piperidinnel reagáltatunk előnyösen trifenil-foszfin és dietil-azodikarboxilát (DEAD) jelenlétében egy nem reakcióképes oldószerben, -50—48 ”C, előnyösen körülbelül 0 °C hőmérsékleten.
Az intermedierek előállítása A (ΠΙ) általános képletű tetrazolil-fenolokat olyan módon állítjuk elő, hogy egy megfelelő R2-R3-4-ciano-fenolt, ami előnyösen védett, mint például benziléterét nátrium-aziddal reagáltatjuk egy nem reakcióképes oldószerben, mint például DMF-ben, előnyösen inért atmoszférában 100-150 C hőmérsékleten, 12-25 órán át. A kapott tetrazolt, amely
tautomer formákban létezhet - ahol a képletekben Bz jelentése benzilcsoport -, ezután egy alkilezőszerrel, mint például egy R4X általános képletű alkil-halogeniddel reagáltatjuk inért atmoszférában. Az alkilezés akármelyik hozzáférhető nitrogénatomon megtörténhet, és a kívánt izomert hagyományos módszerekkel, mint például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás módszerrel választhatjuk el. A (III) általános képletű vegyületeket, a védett fenol védőcsoportjának eltávolításával, mint például a benzil-étert ecetsavban egy erős savval, mint például sósavval reagáltatva, kapjuk.
A (IV) általános képletű intermediereket oly módon állíthatjuk elő, hogy 4-hidroxi-piperidint vagy 4-(hidroxi-alkil)-piperidint és egy
Rj
HU 211 665 A9 általános képletű szubsztituált vagy szubsztituálatlan halogén-piridazint - ahol a képletben X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom - reagáltatunk diizopropil-etil-amin (DIPEA) jelenlétében egy nem reakcióképes oldószerben (mint például THF-, NMP- vagy DMF-ben) 25-110 ’C hőmérsékleten, előnyösen inért atmoszférában.
Az R2-R3-4-ciano-fenol, 4-hidroxi-piperidin, 4(hidroxi-alkil)-piperidin és a (VI) általános képletű 3halogén-6-R,-piridazin kiindulási anyagok ismert vegyületek és kereskedelmi forgalomban hozzáférhetőek, illetve a technika állásából is imert módszerekkel állíthatók elő.
B) eljárás
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű halogén-piridazint °-OYM=!
Rj általános képletű piperidin-származékkal reagáltatunk (diizopropil-etil-amin) DIPEA jelenlétében egy nem reakcióképes oldószerben, amint azt a fentiekben a (IV) általános képletű intermedierek előállításánál ismertettük.
A (VII) általános képletű intermediert oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (ΠΙ) általános képletű fenolt
4-hidroxi-piperidinnel vagy 4-(hidroxi-alkil)-piperidinnel reagáltatunk DEAD és trifenil-foszfin jelenlétében, amint azt a fentiekben az (I) általános képletű vegyületek előállításánál ismertettük.
A találmány szerinti vegyületek mind szabad bázis, mind savaddiciös só formájában alkalmazhatók. Ezek a sóformák a találmány tárgykörébe tartoznak. Bizonyos alkalmazási formákhoz a savaddiciös sók sokkal megfelelőbbek, a gyakorlatban a savaddiciös sókat nagyobb mennyisében lehet alkalmazni. A savaddícós sók kialakításához olyan savakat használhatunk, amelyek a szabad bázissal olyan sókat képeznek, amelyek anionjai az adagolt dózisban az élő szervezetre nem károsak, és a szabad bázisnak az előnyös tulajdonságait az anionok kedvezőtlen módon nem befolyásolják. így megfelelő savaddíciós sókra példaként megemlítjük a következőket: -hidroklorid, -fumarát, -hidrogén-szulfát, -metánszulfonát-toluolszulforát vagy -maleátsók.
Fentieken kívül egyéb gyógyszerészetileg elfogadható sók, amelyek egyéb megfelelő ásványi- vagy szerves savakból származnak, is szóbajöhetnek. A bázisos vegyületek savaddíciós sóit többféleképpen állíthatjuk elő, így például a szabad bázist vizes, alkoholos oldatban feloldjuk, majd a megfelelő savval érintkeztetjük és ezután a sót az oldószer evaporálásával izoláljuk; vagy egy szerves oldószerben a szabad bázist és a savat reagáltatjuk és a sót egy második oldószer alkalmazásával végzett kicsapatással vagy az oldat bepárlásával közvetlenül elválasztjuk. Bár a bázisos vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói az előnyösebbek, a találmány tárgykörébe tartoznak az összes savaddíciós sók. Mindezek a savaddíciós sók a szabad bázisforma forrásaként használhatók még akkor is, ha egy bizonyos só persze csak mint intermedier termék kívánatos, mint például ha a sót csak tisztítás vagy azonosítás céljából alakítjuk ki, vagy ha a sót mint intermediert alkalmazzuk a gyógyászatilag elfogadható só ioncserés eljárással történő előállításában.
A találmány szerinti vegyületek szerkezetét a szintézismóddal, elemanalízissel, infravörös-, UV-, mágneses magrezonancia- és tömegspektroszkópiás vizsgálati módszerekkel azonosítottuk. A reakciók menetét, valamint a kapott termék azonosságát és homogenitását vékonyréteg kromatográfiás módszerrel (TLC) vagy gáz-folyadék kromatográfiás módszerrel (GLC) határoztuk meg.
A találmányt az alábbi - nem korlátozó jellegű példákban részletesen bemutatjuk.
A példákban a reakciókat nitrogéngáz atmoszféra alatt kiviteleztük és az eljárásokban alkalmazott reagensek és oldószerek mind vízmentesek, kivéve, ha ezt másképpen jelezzük. A példákban alkalmazott összes kiindulási anyag kereskedelmi forgalomban hozzáférhető vagy a technika állásából ismert módszerek valamelyikével van előállítva.
7. példa
a) 1,5 ml (10 mmol) izonipekotinsav-etil-észtert,
3,5 ml (20 mmol) diizopropil-etil-amint és 5 ml N— metil-pirrolidint tartalmazó reakcióelegybe 1,67 g (0,011 mól) 3-bróm-6-etil-piridazint adunk. A kapott reakcióelegyhez lehűtés után 100 ml vizet adunk, majd diklór-metánnal extraháljuk, ezután kétszer vízzel és egyszer sóoldattal mossuk, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A kapott olajos anyagot rövid, szilikagéllel töltött oszlopon 80 térfogat% etilacetát és 20 térfogat% hexán elegyével eluáljuk, majd vákuum alkalmazásával szárítjuk. Az intermediert 25 ml THF-ben felvesszük, majd nitrogéngáz atmoszférában 1 órán át háromszoros feleslegben lévő lítiumalumínium-hidriddel kevertetés közben reagáltatjuk. A reakcióelegyet jégen lehűtjük, majd víz hozzácsepegtetésével a reakciót kioltjuk. A kapott szuszpenziót vízmentesítjük, majd aktív szénnel kezeljük és szűrjük. 6-etil-3-(4-hidroxi-metil- l-piperidil)-piridazint kapunk. [A (IV) általános képletben Rj = -C2H5, Y = -CH2-].
b) 325 g 4-ciano-fenolt, 346 ml benzil-kloridot és 758 g kálium-karbonátot, valamint 1,2 liter NMP-t tartalmazó reakcióelegyet 1,5 órán át, állandó kevertetés közben 95 ’C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 5 liter hideg vízbe öntjük. A kapott fehér, szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel és hexánnal mossuk, majd 70 ’C hőmérsékleten vákuum alkalmazásával vízmentesítjük. 570,0 g 4-benzil-oxi-benzonitrilt kapunk.
HU 211 665 A9
285 g, a fentiekben kapott nitrilt, 262,5 g trietilamin-hidrokloridot, 124 g nátrium-azidot és 1,5 liter DMF-t tartalmazó reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában állandó kevertetés közben 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 4 liter hideg vízbe öntjük, és 3 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd 60 ’C hőmérsékleten vákuum alkalmazásával 48 órán át vízmentesítjük. 337 g 5-(4-benzil-oxi-fenil)-tetrazolt kapunk.
337 g, a fentiekben kapott tetrazolt, 362 ml DIPEA-t és 1 liter NMP-t tartalmazó kevert oldatot 18 °C hőmérsékletre lehűtünk, és nitrogéngáz atmoszférában 1,5 óra alatt 200 g metil-jodidot és 170 ml NMP-t tartalmazó oldatot csepegtetünk hozzá. A beadagolás után a reakcióelegyet további 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 340 ml vízzel hígítjuk, és 18 ’C hőmérsékletre lehűtjük. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, etanolból átkristályosítjuk, és vákuum alkalmazásával 50 °C hőmérsékleten vízmentesítjük. 232,3 g 2-metil-5(4-benzil-oxi-fenil)-2H-tetrazolt kapunk.
214,2 g, a fentiekben kapott metil-tetrazol-származékot, 140 ml koncentrált hidrogén-kloridot és 1,08 liter jégecetet tartalmazó reakcióelegyet 19 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Az ecetsav nagy részét csökkentett nyomáson, 60 °C hőmérsékleten elpárologtatjuk és a kapott iszapos anyagot 1,5 liter hideg vízzel hígítjuk. Az ily módon kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd ezután vízmentesítjük. Az átkristályosítást etanolból végezzük. A terméket 60 ’C hőmérsékleten 20 órán át szárítjuk. 104,3 g 2-metil-5-(4hidroxi-feniI)-2H-tetrazolt kapunk. [A (III) általános képletben R2 = R3 = H, R4 = -CH3].
c) 20 ml vízmentes diklór-metánban szobahőmérsékleten feloldunk 1,57 g (6,0 mmol) trifenil-foszfint (TPP), 6,6 g (3,07 mmol) 6-etil-3-(4-hidroxi-metil-lpiperidil)-piridazint [(IV) általános képletű vegyületben R| = -C2H5, Y =-CH2], és 0,53 g (3,01 mmol) 2-metil-5-(4-hidroxi-fenil)-2H-tetrazolt [(III) általános képletű vegyületben R2 = R3 = H, R4 = -CH3], majd a kapott oldatot jéggel, nitrogéngáz atmoszférában lehűtjük. 0,9 ml (6 mmol) dietil-azodikarboxilátot (DEAD) feloldunk 5 ml diklór-metánban, majd az oldatot 10 perc alatt a fentiekben kapott kevert oldathoz csepegtetjük. A reakció után a reakcióelegybe 50 ml vizet adunk, majd a vizes réteget kétszer diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd ezt követően 1 n nátrium-klorid-oldattal mossuk, és ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk, és a maradékot 100 ml metánszulfonsavval megsavanyítjuk. A sárga színű oldatot háromszor díetil-éterrel mossuk. A vizes oldatot aktív szénnel kezeljük, majd szűrjük. A szűrletet 35 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd diklór-metánból és ezt követően metanolból átkristályosítjuk. Olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R,=C2H5, R2 = R3 =
H, R4 = -CH3, Y = -CH2- Hozam: 42%, olvadáspont: 159-160 ’C.
2. példa mmol izonipekotinsav-etil-észter, 5 ml NMP-t és 20 ml diizopropil-etil-amint (DIPEA) tartalmazó reakcióelegybe 55 mmol 6-metil-3-klór-piridazint adunk, majd a kapott reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A terméket az 1 a) példában ismertetett módon izoláljuk. 3-(4-karboetoxi-l-piperidil)-6-metil-piridazint kapunk. Hozam 44%. Ebből a vegyületből 18,8 mmol-t redukálunk 56,6 mmol Dili AL és 100 ml THF-t - ami kioltószerként Rochelleféle sót tartalmaz - tartalmazó oldattal. 3-(4-Hidroximetil-l-piperidil)-6-metil-piridazint kapunk, [a (IV) általános képletben Rj =-CH3, Y = -CH2-], amit tisztítás nélkül használunk fel az utolsó lépésben.
Az lb) példában ismertetett eljárással előállított 5 mmol terméket 4,5 mmol 3-(4-hidroxi-metil-l-piperidil)-6-metil-piridazinnal reagáltatjuk az le) példában ismertetett eljárás szerint. Az átkristályosítást etil-acetátból végezzük -70 ’C hőmérsékleten. Olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R, = R4 = -CH3, R2 = R3 = Η, Y = -CH2-. Hozam 12%, olvadáspont: 180-185 ’C.
3. példa
9,6 mmol 6-(n-propil)-3-klór-piridazint és
19,2 mmol 4-hidroxi-piperidint feloldunk 2 ml NMPben, majd az oldathoz 2 ml DIPEA-t csepegtetünk. A beadagolás után a reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A terméket Kieselguhrral töltött oszlopon 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal átmossuk. Az oldószerek elpárologtatása után 6-(n-propil)-3-(4-hidroxi-l-piperidil)-piridazint kapunk, a (IV) általános képletben R, = n-propil-, Y = vegyértékkötés. Hozam: 68%.
4,5 mmol, a fentiekben kapott intermediert és 5 mmol az lb) példa szerinti eljárással előállított tetrazolt 40 percen át ekvimoláris mennyiségű DEAD-vel és TPP-vel visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Az etil-acetátos átkristályosítás után olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R] = η-propil, R2 = R3 = H, R4 = -CH3, Y = vegyértékkötés. Hozam 71,9%, olvadáspont: 138-140 ’C.
4. példa
2,6-Dimetil-4-ciano-fenol kiindulási anyagot alkalmazva az lb) példa szerinti eljárással 2-metil-5-(3,5dimetil-4-hidroxi-fenil)-2H-tetrazolt [a (III) általános képletben R2 = R3 = R4 = -CH3] kapunk.
4,5 mmol 6-metil-3-(4-hidroxi-l-piperidiI)-piridazint [a (IV) általános képletben R[ = metilcsoport, Y = -CH2-], 1,14 g DEAD-t, 6,8 mmol TPP-t és 5 mmol 2-metil-5-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-2-H-tetrazolt [a (III) általános képletben R2 = R2 = R3 = R4 = -CH3] az le) példában ismertetett módon reagáltatunk. Az átkristályosítást etil-acetátból végezzük. Olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Rj - R2 - R3 = R4 = -CH3, Y = -CH2-. Olvadáspont: 183-184 ’C.
HU 211 665 A9
5. példa
A 3. példa szerinti eljárást követve 81 mmol 6-metil-3-bróm-piridazint, 16 ml DIPEA-t és 163 mmol 4hidroxi-piperidint 120 ’C hőmérsékleten, 16 órán át melegítünk. 6-Metil-3-(4-hidroxi-l-piperidil )-piridazint kapunk. [A (IV) általános képletben R) = CH3, Y = vegyértékkötés]. Hozam: 24%.
6,8 mmol a fentiekben kapott intermediert és
7.4 mmol 2-metil-5-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-2H-tetrazolt [a (III) általános képletben R2 = R3 = !<, = -CH3] ekvimoláris mennyiségű DEAD-vel és TPP-vel reagáltatunk az le) példában ismertetett eljárás szerint. Az átkristályosítást metanolból végezzük. Olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R, = R2 = R3 = R4 = — CH3, Y = vegyértékkötés. Hozam: 74%. Olvadáspont: 188-189 C.
6. példa
2,1 mmol, a fentiekben ismertetett eljárás szerint előállított 6-metil-3-(4-hidroxi-l-piperidiI)-piridazint [a (IV) általános képletben R) = -CH3, Y = vegyértékkötés] reagáltatunk 9,8 mmol, a fentiekben ismertetett 2-metil-5-(4-hidroxi-fenil)-2H-tetrazollal [a (III) általános képletben R2 = R3 = H, R4-CH3] az le) példában ismertetett eljárás szerint eljárva TPP-t és DEAD-t alkalmazva. Az átkristályosítást etanolból végezzük. Olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R, = R4 = -CH3, R2 = R3 = H, Y = vegyértékkötés. Hozam: 67,6%. Olvadáspont: 157— 158 ’C.
7. példa
a) 16,5 g (0,1 mól) 4-piridil-ecetsav-etil-észtert,
8.4 ml (0,1 mól) 12 n sósavoldatot és 2,5 g platina-oxidot feloldunk abszolút etanolban, majd az oldatot 272 kPa (40 psi) nyomáson Parr-rázólombikban hidrogénezünk. 1 óra eltelte után a reakcióelegyet szűrjük, majd vákuum alkalmazásával koncentráljuk. 27,79 g 4-piperidil-ecetsav-etil-észtert kapunk.
b) Az a) lépésben kapott mintát 100 ml diklór-metánban feloldjuk és az oldathoz 13,8 ml (0,12 mól) benzil-kloridot adunk nitrogén atmoszférában. A reakcióelegybe ezután jeges hűtés közben 16,7 ml (0,12 mól) trietil-amint csepegtetünk. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át kevertetjük. A szerves fázist vízzel, majd ezután lúggal, majd telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves fázist vákuum alkalmazásával bepároljuk. Olajos anyagot kapunk, amiből kristályok válnak ki.
14,61 g N-benzil-4-piperidil-ecetsav-etil-észtert kapunk. Hozam: 56%.
c) 14,40 g (0,055 mól) fentiekben kapott vegyületet 100 ml vízmentes THF-ben nitrogéngáz atmoszférában felvesszük. Az oldathoz lassan 2,3 g (0,06 mól) lítiumalumínium-hidridet adagolunk, majd a reakcióelegyet 18 órán át, szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakciót víz/dietil-éter elegye vei kioltjuk. A reakcióelegyet ezután nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük és ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk. N-benzil-4-(2-hidroxi-etil)piperidint kapunk kvantitatív hozammal.
d) 5,98 g (0,025 mól) a fenti lépésben kapott alkoholt felveszünkl25 ml 0 ’C-os diklór-metánban. Az oldathoz nitrogéngáz atmoszférában 0,025 mól trifenilfoszfint, 0,025 mól 2-metil-5-(hidroxi-fenil)-2H-tetrazolt adunk, és ezután 0,025 mól DEAD-t és 25 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot csepegtetünk hozzá. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk.
képletű intermediert kapunk.
e) 3,91 g (9,64 mmol) fenti lépésben kapott intermediert, 7 ml (35 mmol) 5 molos ammónium-formiátot és katalitikus mennyiségű szénhordozós palládium ka-
talizátort feloldunk 50 ml metanolban, majd a reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot metanolból kristályosítjuk. 1,63 g debenzilezett terméket kapunk. A (VII) általános képletben R, = -CH3, R2 = R3 = H,Y=-CH2CH2-.
f) 1,34 g (4,66 mmol) a fenti lépésben kapott terméket 0,77 g (6 mmol) 6-metil-3-klór-piridazinnal és minimális mennyiségű NMP-vel keverjük össze nitrogéngáz atmoszférában. A reakcióelegyet 120 ’C hőmérsékletre melegítjük, és kis mennyiségű diizopropil-etil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd diklór-metánban feloldjuk és ezután 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel, majd telített sóoldattal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk. 0,92 g az (I) általános képletű vegyűletek körébe tartozó vegyületet kapunk, amelyben Rj = R4 = -CH3, R2 = R3 = H, Y = -CH2CH2-. Olvadáspont: 132133 ’C. Hozam: 52%.
8. példa
A 7d) példa szerinti eljárással járunk el; 3,95 g N-benzil-4-(2-hidroxi-etil)-piperidint és 3,45 g a fentiekben ismertetett 2-metil-5-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-2H-tetrazoIt kondezáltatunk TPP és DEAD jelenlétében. A kapott terméket a 7e) példában ismertetett módon debenzilezzük, majd a debenzilezett terméket 6-metil-3-klór-piridazinnal reagáltatjuk a 7f) példában ismertetett módon. Olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Rj = R2 = R3 = R4 = -CH3; Y = -CH2CH2- Olvadáspont: 176-177 ’C.
Atalálmány szerinti (I) általános képletű vegyűletek biológiai vizsgálata azt mutatja, hogy ezek a vegyűletek vírusellenes hatással rendelkeznek. Ezek a vegyűletek
HU 211 665 A9
hatásosak a vírus replikáció in vitro gátlásában és elsősorban picomavírusok, beleértve az enterovírusokat, echovírust és coxsakie vírust, és különösen a rinovírusok számos törzse ellen aktívak. A találmány szerinti vegyületek picomavírusok elleni in vitro 5 vizsgálata azt mutatja, hogy a vírus replikáció gátlása 0,01-5 pg/ml minimális inhibitor koncentrációnál (MIC) bekövetkezik.
Az MIC értékeket szabványos plakk csökkenés vizsgálati módszerrel határozzuk meg a következő 10 módon: egysejtrétegű HeLa (Ohio) sejttenyészetet fertőzünk olyan víruskoncentrációnál, hogy a kontroll vizsgálatban (gyógyszer nincs jelen) megközelítőleg az egysejtrétegben 80 plakkot kapjunk. A vizsgálandó vegyület sorozathígításos oldatait az 15 agar közeg fedőrétegbe, és néhány esetben az adszorpciós periódus folyamán is, keverjük bele. Az MIC értéknek azt a koncentrációt fogadjuk el, amelynél a vizsgált vegyület a plakkok számát 50%-kal csökkenti. 20
A szabványos vizsgálati eljárásban a vegyületeket 15 humán rinovírus (HRV) szerotípus, azaz HRV-2, -1A, -1B, -6, -14, -21,-22, -15, -25, -30, -50,
-67, -89, -86 és -41 ellen folytatjuk le. Az MIC értékeket minden egyes rinovírus szerotípusra meg- 25 határozzuk és a vegyület hatásosságát MIC50 és MICg0 értékekben adjuk meg. Ezek az értékek a vegyületek azon koncentrációjának felelnek meg, amely koncentrációnál a vizsgált szerotfpusnak 50% és 80%-át gátolják. 30
A vizsgálati eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg. Az MIC80 értékek után megadjuk a szerotípusok számát (N).
Táblázat 35
Példa sorszáma mic5(, (rinovírus) mic80 (rinovírus) N
1. 13,166 0,2815 15
2. 13,337 0,141 15
3. 15,697 1,823 13
4. 20,137 1,482 15
5. 0,92 1,8 2
6. 0,27 0,52 2
7. 6,64107 0,04 15
8. 16,813 0,66 15
A találmány szerinti vírusellenes készítményeket topikális, vagy intravénás vagy intramuszkuláris injekció formájában történő parenterális adagoláshoz, vagy intranazális vagy oftalmiás felhasználásokhoz egy gyógyszerészetileg elfogadható vizes, szerves 55 vagy vizes/szerves közeggel készített híg oldat vagy szuszpenzió formájában készíthetjük el; vagy orális adagoláshoz hagyományos gyógyszerészeti segédanyagokkal tabletta, kapszula vagy vizes szuszpenzió formára hozhatjuk. 60

Claims (30)

  1. l.A általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói, ahol a képletben Y jelentése vegyértékkötés vagy 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
    R, jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 és R3 jelentése azonosan hidrogénatom vagy metilcsoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y jelentése vegyértékkötés vagy metilén- vagy etiléncsoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, jelentése metilcsoport.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R] jelentése metilcsoport.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 és R3 jelentése azonosan hidrogénatom.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R] etilcsoport.
  9. 9. A 8. igénypont szerinü olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y jelentése meüléncsoport.
  10. 10. A 7. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj jelentése n-propil-csoport.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y jelentése vegyértékkötés.
  12. 12. Picomavírusok elleni gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészeti hordozóanyagot és hatóanyagként, hatásos mennyiségben egy
    HU 211 665 A9 általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját tartalmaznak, ahol a képletben
    Y jelentése vegyértékkötés vagy 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
    R, jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkiícsoport;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkiícsoport vagy halogénatom;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkiícsoport.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti olyan készítmények, amelyek hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, amelyek képletében R2 és R3 jelentése azonosan hidrogénatom vagy metilcsoport.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti olyan készítmények, amelyek hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, amelyek képletében R4 jelentése metilcsoport.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti olyan készítmények, amelyek hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, amelyek képletében Rj jelentése med le söpört.
  16. 16. A 12. igénypont szerinti olyan készítmények, amelyek hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, amelyek képletében Y jelentése vegyértékkötés, etilén- vagy metilcsoport.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti olyan készítmények, amelyek hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, amelyek képletében R] jelentése metilcsoport.
  18. 18. A 16. igénypont szerinti olyan készítmények, amelyek hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, amelyek képletében Rj jelentése etilcsoport és Y jelentése metiléncsoport.
  19. 19. A 16. igénypont szerinti olyan készítmények, amelyek hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, amelyek képletében R, jelentése n-propil-csoport és Y jelentése vegyértékkötés.
  20. 20. Eljárás picomavirális fertőzések leküzdésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő páciensnek gyógyászatilag hatásos mennyiségben egy általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját adagoljuk, ahol a képletben
    Y jelentése vegyértékkötés vagy 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
    Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    R·. és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkiícsoport vagy halogénatom;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
  21. 21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet adagolunk, amelynek képletében R4 jelentése metilcsoport.
  22. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet adagolunk, amelynek képletében Y jelentése vegyértékkötés, etilén- vagy metiléncsoport.
  23. 23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet adagolunk, amelynek képletében R2 és R3 jelentése azonosan metilcsoport vagy hidrogénatom.
  24. 24. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet adagolunk, amelynek képletében Rj jelentése metilcsoport.
  25. 25. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet adagolunk, amelynek képletében Rj jelentése etilcsoport, Y jelentése metiléncsoport és R2 és R3 jelentése hidrogénatom.
  26. 26. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet adagolunk, amelynek képletében Rj jelentése n-propil-csoport, Y jelentése vegyértékkötés és R2 és R3 jelentése hidrogénatom.
  27. 27. Eljárás picornavírusos fertőzés leküzdésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő páciensnek egy 12. igénypont szerinti készítményt adagolunk.
  28. 28. Eljárás picornavírusos fertőzés leküzdésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő páciensnek egy 17. igénypont szerinti készítményt adagolunk.
  29. 29. Eljárás picornavírusos fertőzés leküzdésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő páciensnek egy 18. igénypont szerinti készítményt adagolunk.
  30. 30. Eljárás picornavírusos fertőzés leküzdésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő páciensnek egy 19. igénypont szerinti készítményt adagolunk.
HU9500558P 1995-06-29 1995-06-29 Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik. HU211665A9 (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9500558P HU211665A9 (hu) 1995-06-29 1995-06-29 Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9500558P HU211665A9 (hu) 1995-06-29 1995-06-29 Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211665A9 true HU211665A9 (hu) 1995-12-28

Family

ID=10986517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500558P HU211665A9 (hu) 1995-06-29 1995-06-29 Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik.

Country Status (1)

Country Link
HU (1) HU211665A9 (hu)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4276376B2 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
JP3836436B2 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
JP4493503B2 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
RU2125565C1 (ru) Производные фенокси- или феноксиалкилпиперидина и антивирусная композиция на их основе
TW201725207A (zh) 一種ｂｔｋ激酶抑制劑的結晶形式及其製備方法
JPH0912560A (ja) 改良された抗ウイルス化合物
CA2553345C (en) Novel crystalline forms of an inhibitor of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
JPH01265100A (ja) ２―置換アデノシン誘導体
RO108867B1 (ro) Derivati de piridazinamine, procedee si intermediari pentru prepararea lor
HUT64759A (en) Method for producing tetrazolyl-(phenoxy-and phenoxy-alkyl-)-pyridinyl-pyridazines
JPH0536436B2 (hu)
FR2758329A1 (fr) Derives d&#39;imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
JP2005089298A (ja) ナフタレン化合物及びその医薬用途
JPH02131483A (ja) ベンゾヘテロ環化合物
SK99298A3 (en) 1-(pyrazol-3-yl-ethyl)-4-(indol-3-yl)-piperidine used as medicine acting on the central nervous system
FR2753970A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0718307A2 (fr) Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
HU211665A9 (hu) Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik.
JP2006505578A (ja) 神経弛緩活性を有する５−（２−（４−（１，２ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オンのアシル誘導体
HUT65885A (en) Process for preparing heterocyclyl-phenoxyalkyl-piperidinylpyridazines and pharmaceutical compositions containing them
JP2837318B2 (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体
WO1991011444A1 (fr) Compose de piperazine, sa production et son utilisation en medecine
JP2003520276A (ja) イミダゾール化合物およびそのアデノシンデアミナーゼ阻害剤としての使用
JPH09169747A (ja) 新規置換フェニルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体及びその製造法
EP0946517A1 (fr) Derives de n-(imidazolylbutyle) benzenesulfonamide ayant une activite antithrombotique

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR