ES2239605T3 - Composiciones de ciclosporina substancialmente libres de aceites. - Google Patents

Composiciones de ciclosporina substancialmente libres de aceites.

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ES2239605T3
ES2239605T3 ES00943742T ES00943742T ES2239605T3 ES 2239605 T3 ES2239605 T3 ES 2239605T3 ES 00943742 T ES00943742 T ES 00943742T ES 00943742 T ES00943742 T ES 00943742T ES 2239605 T3 ES2239605 T3 ES 2239605T3
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Barbara Luckel
Barbara Haberlin
Armin Meinzer
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Abstract

Una composición que contiene ciclosporina en la forma de una cápsula que comprende un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, un producto de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno, un éster de ácido graso de sorbitán y etanol.

Description

Composiciones de ciclosporina substancialmente libres de aceites.
La presente invención se refiere a nuevas composiciones galénicas, por ejemplo composiciones galénicas substancialmente libres de aceite que contienen una ciclosporina como un agente activo y que también comprenden una pluralidad de alcanoles.
Las ciclosporinas presentan dificultades altamente específicas en relación con la administración generalmente y las composiciones galénicas en particular, incluyendo en particular problemas de estabilidad, biodisponibilidad de fármacos y variabilidad en la respuesta con la dosis entre pacientes y dentro del mismo paciente. La presente invención permite la producción de una forma particularmente conveniente, a saber una cápsula.
La presente invención proporciona en un aspecto una composición de ciclosporina en la forma de una cápsula que comprende un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, por ejemplo monooleato de polioxietilen(20)sorbitán tal como el que está disponible bajo el nombre comercial Tween®80; un producto de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno, por ejemplo polietilenglicol-aceite de ricino tal como el que está disponible bajo el nombre comercial Cremophor®RH40 o El; un éster de ácido graso de sorbitán, por ejemplo Span® 80 (monooleato de sorbitán) y etanol.
En lo sucesivo, aquí, estas composiciones de ciclosporina con referencia particular al relleno central (por ejemplo, cuando se hace referencia a pesos y cantidades) se denominan composiciones de la invención.
La composición de la cápsula puede ser preferiblemente una cápsula de gelatina dura.
Como será apreciado por un experto en la técnica, la presente invención se amplía a variantes. Por ejemplo, las composiciones de la invención pueden contener alcanoles inferiores, por ejemplo propilenglicol y polietilenglicol.
Una composición que contiene ciclosporina de la invención en la forma de una cápsula, si se desea, puede comprender:
(a)
un tensioactivo hidrófilo,
(b)
un componente lipófilo,
(c)
un tensioactivo lipófilo y
(d)
etanol,
caracterizada por la presencia de un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, un producto de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno, y un éster de ácido graso de sorbitán.
También será apreciado por un experto en la técnica que el mismo componente puede servir como componente lipófilo y también como tensioactivo lipófilo.
Si se desea, una composición de la invención también puede formularse de modo que durante el tratamiento con agua produzca una emulsión particularmente estable, por ejemplo una microemulsión, o un preconcentrado para emulsiones, por ejemplo microemulsiones.
Las composiciones de la invención pueden tener características de disponibilidad particularmente interesantes y variabilidad reducida en parámetros de biodisponibilidad entre sujetos y dentro de un mismo sujeto. Preferiblemente, la composición está en la forma de un "preconcentrado para emulsiones, por ejemplo microemulsiones", del tipo que proporciona emulsiones, por ejemplo microemulsiones, de aceite en agua. Un "preconcentrado para emulsiones, por ejemplo microemulsiones", se define en esta memoria descriptiva como una composición que forma espontáneamente una emulsión, por ejemplo una microemulsión, en un medio acuoso, por ejemplo en agua, y por ejemplo al diluir el relleno central 1:1 a 1:100, por ejemplo 1:10, o en los jugos gástricos después de la aplicación oral.
Una microemulsión es termodinámicamente estable y contiene partículas dispersadas de un tamaño medio menor que aproximadamente 200 nm. Generalmente, las microemulsiones comprenden gotículas o partículas que tienen un diámetro medio de menos de aproximadamente 150 nm; típicamente menos de 100 nm, generalmente más de 10 nm, y son estables durante períodos por encima de 24 horas. Una "microemulsión" puede ser no opaca o substancialmente no opaca, alternativamente puede ser una dispersión coloidal translúcida que se forma espontáneamente o de forma substancialmente espontánea cuando sus componentes se ponen en contacto. Características adicionales pueden encontrarse en la solicitud de Patente Británica 2 222 770, cuya descripción se incorpora aquí mediante
referencia.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición de la invención, siendo tal la proporción relativa de la ciclosporina, el componente lipófilo, el tensioactivo hidrófilo, el tensioactivo lipófilo y el etanol que al diluir con agua hasta una relación de una parte en peso de dicho relleno central de la composición a 1 a 100, por ejemplo 10 a 100, partes en peso de agua, se forma espontáneamente una microemulsión de aceite en agua que tiene partículas de un tamaño medio de menos de 200 nm.
En el relleno central, la ciclosporina puede estar presente en una cantidad en peso de hasta aproximadamente 20% en peso de la composición de la invención. La ciclosporina está presente preferiblemente en una cantidad de 1 a 15% en peso de la composición de la invención, por ejemplo de aproximadamente 2 a 10%.
En un aspecto alternativo adicional, el componente lipófilo puede comprender de 5 a 35% en peso del relleno central de la composición, por ejemplo de 10 a 30%; preferiblemente de 15 a 25% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 20 a 30% en peso.
En una composición de la invención, en un aspecto alternativo adicional, la relación constitutiva del componente lipófilo a la ciclosporina es preferiblemente 1-30:1 y más preferiblemente 2-30:1, sobre la base del peso.
En un aspecto alternativo adicional, el tensioactivo hidrófilo puede comprender de 25 a 70% en peso del relleno central de la composición; preferiblemente de 30 a 65% en peso, más preferiblemente de 40 a 60% en peso y aún más preferiblemente de aproximadamente 50% en peso.
En una composición de la invención, en un aspecto alternativo adicional, la relación constitutiva del tensioactivo hidrófilo a la ciclosporina es preferiblemente 1-60:1 y más preferiblemente 2-60:1, sobre la base del peso.
En un aspecto alternativo adicional, el tensioactivo lipófilo puede comprender de 5 a 35% en peso del relleno central de la composición, por ejemplo de 5 a 30%; preferiblemente de 5 a 20% en peso, más preferiblemente aproximadamente 10% en peso.
En una composición de la invención, en un aspecto alternativo adicional, la relación constitutiva del tensioactivo lipófilo a la ciclosporina es preferiblemente 1-30:1 y más preferiblemente 2-30:1, sobre la base del peso.
En un aspecto alternativo adicional, el etanol puede comprender de 1 a 20% en peso del relleno central de la composición, por ejemplo de 5 a 15%; preferiblemente aproximadamente 10% en peso.
En una composición de la invención, en un aspecto alternativo adicional, la relación constitutiva del etanol a la ciclosporina es preferiblemente 10:1 a 1:10 y más preferiblemente de 5:1 a 1:5, sobre la base del peso.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una cápsula que tiene un relleno central de la composición que comprende
1-20% en peso de ciclosporina A,
5-35% en peso del componente lipófilo, por ejemplo Miglyol®812 o Span®80,
25-70% en peso de un tensioactivo hidrófilo, por ejemplo, Cremophor®RH40 o EL y Tween®80,
5-35% en peso de un tensioactivo lipófilo, por ejemplo Span®80,
1-20% en peso de etanol.
Ciclosporinas a las que se aplica la presente invención son cualesquiera de las que tienen utilidad farmacéutica, por ejemplo como agentes inmunosupresores, agentes antiparasitarios y agentes para la inversión de la resistencia a múltiples fármacos, como se sabe y se describe en la técnica, en particular ciclosporina A, ciclosporina G, [0-(2-hidroxietil)-(D)Ser]^{8}-ciclosporina y [3'-deshidroxi-3'-ceto-MeBmt]^{1}-[Val]^{2}-ciclosporina. Se prefiere la ciclosporina A.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición de la invención en la que la ciclosporina es ciclosporina A.
Los ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán pueden comprender, por ejemplo, ésteres mono- y tri-laurílico, palmitílico, estearílico y oleílico del tipo conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial Tween® de, por ejemplo, ICI, Reino Unido, incluyendo los productos Tween®
20[monolaurato de polioxietilen(20)sorbitán],
21[monolaurato de polioxietilen(4)sorbitán],
40[monopalmitato de polioxietilen(20)sorbitán],
60[monoestearato de polioxietilen(20)sorbitán],
65[triestearato de polioxietilen(20)sorbitán],
80[monooleato de polioxietilen(20)sorbitán],
81[monooleato de polioxietilen(5)sorbitán],
85[trioleato de polioxietilen(20)sorbitán].
Productos especialmente preferidos de esta clase son Tween®40 (valor del HLB de aproximadamente 15 a 16) y Tween®80 (valor del HLB de aproximadamente 15).
En los productos de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno, el aceite de ricino natural o hidrogenado puede hacerse reaccionar con óxido de etileno en una relación molar de aproximadamente 1:35 a aproximadamente 1:60, con retirada opcional del componente de polietilenglicol de los productos. Varios de estos tensioactivos están disponibles comercialmente. Los aceites de ricino hidrogenados-hidrogenados disponibles bajo el nombre comercial Cremophor® son especialmente adecuados. Particularmente adecuados son Cremophor®RH 40, que tiene un índice de saponificación de aproximadamente 50 a 60, un índice de acidez menor que aproximadamente 1, un contenido de agua (Fischer) menor que aproximadamente 2%, un n_{D}^{60} de aproximadamente 1,453 a 1,457 y un HLB de aproximadamente 14 a 16; y Cremophor®RH 60, que tiene un índice de saponificación de aproximadamente 40 a 50, un índice de acidez menor que aproximadamente 1, un índice de yodo de menos de aproximadamente 1, un contenido de agua (Fischer) de aproximadamente 4,5 a 5,5%, un n_{D}^{60} de aproximadamente 1,453 a 1,457 y un HLB de aproximadamente 15 a 17. Un producto especialmente preferido de esta clase es Cremophor®RH40. También son adecuados polietilenglicol-aceites de ricino tales como los que están disponibles bajo el nombre comercial Cremophor®EL, que tienen un peso molecular (mediante osmometría de vapor de agua) de aproximadamente 1630, un índice de saponificación de aproximadamente 65 a 70, un índice de acidez de aproximadamente 2, un índice de yodo de aproximadamente 28 a 32 y un n_{D}^{25} de aproximadamente 1,471.
Productos similares o idénticos que también pueden usarse están disponibles bajo los nombres comerciales Nikkol® (por ejemplo, Nikkol® HCO-40 y HCO-60), Mapeg® (por ejemplo, Mapeg® CO-40h), Incrocas® (por ejemplo, Incrocas® 40), Tagat® (por ejemplo, ésteres de ácido graso de polioxietilenglicerol, por ejemplo Tagat® RH 40; y Tagat® TO, un trioleato de polioxietilenglicerol que tiene un valor del HLB de 11,3; se prefiere Tagat® RH 40) y Simulsol OL-50 (PEG-40-aceite de ricino, que tiene un índice de saponificación de aproximadamente 55 a 65, un índice de acidez de un máximo de 2, un índice de yodo de 25 a 35, un contenido de agua de un máximo de 8% y un HLB de aproximadamente 13, disponible de Seppic). Estos tensioactivos se describen adicionalmente en Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4ª edición corregida y aumentada (1996), y "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2ª edición, Editors A. Wade y P.J. Weller (1994), Joint publication of American Pharmaceutical Association, Washington, USA, y The Pharmaceutical Press, Londres, Inglaterra.
El éster de ácido graso de polioxietilensorbitán y el producto de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno puede comprender, por ejemplo, 25-70% en peso del relleno central.
Ésteres de ácido graso de sorbitán preferidos incluyen mono-ésteres de ácido graso de 12 a 18 átomos de carbono de sorbitán o tri-ésteres de ácido graso de 12 a 18 átomos de carbono de sorbitán que son conocidos y están disponibles comercialmente bajo la marca comercial Span® de, por ejemplo, ICI. Un producto especialmente preferido de esta clase es, por ejemplo, Span® 20 (monolaurato de sorbitán, valor del HLB de aproximadamente 8) o Span® 80 (monooleato de sorbitán, valor del HLB de aproximadamente 4) (Fiedler, loc. cit., 2, p. 1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., página 473).
Los ésteres de ácido graso de sorbitán pueden comprender, por ejemplo, 10-70% en peso del relleno central.
Ejemplos de materiales de polialquilenglicol son polietilenglicoles, en particular polietilenglicoles que tienen un peso molecular de alrededor de 500 a alrededor de 4.000, por ejemplo de alrededor de 1.000 a alrededor de 2.000.
En un aspecto alternativo adicional de la invención, hay una pluralidad de alcanoles. Por ejemplo, el etanol puede reemplazarse o reemplazarse parcialmente por un alcanol que puede ser hidrófilo, por ejemplo seleccionado de Transcutol (que tiene la fórmula C_{2}H_{5}-[O-(CH_{2})_{2}]_{2}-OH), Glycofurol (también conocido como éter polietilenglicólico de alcohol tetrahidrofurfurílico) y 1,2-propilenglicol.
También pueden incluirse en la composición de la invención cantidades de polietilenglicoles líquidos y/o sólidos, por ejemplo polietilenglicol (PEG) 3350 o PEG 1450, que son conocidos y están disponibles comercialmente, por ejemplo, de Union Carbide, EE.UU. de A.
GB 2 222 770 A describe una amplia variedad de componentes lipófilos adecuados para usar en una composición de la invención. ejemplos típicos para componentes lipófilos son:
\newpage
(i)
triglicéridos de ácido graso de cadena media, por ejemplo de 6 a 12 átomos de carbono, por ejemplo Miglyol® 812, y/o
(ii)
mono-, di-, tri-glicéridos, por ejemplo de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo de 16 a 18 átomos de carbono, mixtos, por ejemplo Maisine®, y/o
(iii)
aceites vegetales etoxilados transesterificados, por ejemplo Labrafil®, y/o
(iv)
mono-ésteres de ácido graso de propilenglicol, por ejemplo de 14 a 18 átomos de carbono, por ejemplo hidroxiestearato de propilenglicol, isoestearato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol, estearato de propilenglicol y/o
(v)
di-ésteres de ácido graso de propilenglicol, por ejemplo de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo de 8 a 12 átomos de carbono, por ejemplo dicaprilato de propilenglicol, por ejemplo Miglyol® 840, o dilaurato de propilenglicol, y/o
(vi)
compuestos esterificados de ácido graso y alcohol primario, por ejemplo ácidos grasos de 8 a 20 átomos de carbono y alcoholes de 2-3 átomos de carbono, por ejemplo linoleato de etilo, y/o
(vii)
mono- y/o di-glicéridos, por ejemplo una mezcla de mono- y di-glicéridos con, por ejemplo, un monoglicérido de ácido graso de 18 átomos de carbono como su componente principal, por ejemplo GMOrphic®-80 o Tegin® O.
Componentes lipófilos preferidos son triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, mono-, di-, tri-glicéridos mixtos, ésteres de ácido graso de sorbitán y aceites vegetales etoxilados transesterificados. De acuerdo con esto, en un aspecto, la presente invención proporciona una composición de la invención en la que el componente lipófilo es un triglicérido de ácido graso de cadena media o un éster de ácido graso de sorbitán.
En otro aspecto, el componente lipófilo puede comprender un triglicérido de cadena media y/o un mono- y di-glicérido o una mezcla de los mismos.
Como el triglicérido de ácido graso de cadena media en el componente lipófilo, puede usarse un triglicérido de ácido graso saturado que tiene de 6 a 12, por ejemplo de 8 a 10, átomos de carbono. Triglicéridos de ácido graso de cadena media adecuados son los conocidos y disponibles comercialmente bajo los nombres comerciales Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee®M 5 F, Miglyol®810, Miglyol®812, Miglyol®818, Mazol®, Sefsol®860, Sefsol®870; siendo el Miglyol®812 el más preferido. El Miglyol®812 es un aceite de coco fraccionado que comprende triglicéridos de ácido caprílico-cáprico y que tiene un peso molecular de aproximadamente 520 daltons. Composición del ácido graso = 6 átomos de carbono máximo aproximadamente 3%, 8 átomos de carbono de aproximadamente 50 a 65%, 10 átomos de carbono de aproximadamente 30 a 45%, 12 átomos de carbono máximo 5%; índice de acidez aproximadamente 0,1; índice de saponificación de aproximadamente 330 a 345; índice de yodo máximo 1. El Miglyol®812 está disponible de Condea. Neobee® M 5 F es un triglicérido de ácido caprílico-cáprico fraccionado disponible a partir de aceite de coco; índice de acidez máximo 0,2; índice de saponificación de aproximadamente 335 a 360; índice de yodo máximo 0,5, contenido de agua máximo 0,15%, D.^{20} 0,930-0,960, n_{D}^{20} 1,448-1,451 (información del fabricante). Neobee® M 5 F está disponible de Stepan Europe.
Estos triglicéridos se describen en Fiedler, H.P., loc. cit.
En un aspecto alternativo adicional, los triglicéridos comprenden adecuadamente al menos 5% pero menos de aproximadamente 25%, basado en el peso total, del componente lipófilo. Más preferiblemente, los triglicéridos están presentes de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 20% (por ejemplo, de aproximadamente 9 a 12%).
Mono-, di- y tri-glicéridos mixtos adecuados son los conocidos y disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Maisine® de Gattefossé. Son productos de transesterificación de aceite de maíz y glicerol.
En una composición de la invención, en un aspecto alternativo adicional, la relación constitutiva del componente lipófilo a la ciclosporina es aproximadamente 1-30:1 y más preferiblemente 2-30:1, sobre la base del peso.
Ha de apreciarse que los componentes pueden ser mezclas complejas que contienen productos secundarios o productos de partida sin reaccionar implicados en la preparación de las mismas, por ejemplo tensioactivos elaborados mediante polioxietilación pueden contener otro producto secundario, por ejemplo polietilenglicol.
Un tensioactivo que tiene un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de 8 a 17 está presente convenientemente. El valor del HLB es preferiblemente el valor medio del HLB.
De acuerdo con la invención, un tensioactivo hidrófilo puede mezclarse con un tensioactivo lipófilo. Bajo un tensioactivo hidrófilo ha de entenderse un tensioactivo que tiene un valor del HLB de más de o igual a 10, mientras que bajo un tensioactivo lipófilo ha de entenderse un tensioactivo que tiene un valor del HLB de menos de 10.
Un tensioactivo hidrófilo seleccionado tiene preferiblemente un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de más de o igual a 10, por ejemplo Cremophor®RH40 o EL.
Un componente seleccionado tiene preferiblemente un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de menos de 10, por ejemplo Span®80.
Si se desea, la proporción relativa de los componentes lipófilos, los tensioactivos y el etanol está dentro de la región de la "microemulsión" en una gráfica tridireccional estándar. Las composiciones así obtenidas son preconcentrados para microemulsiones de alta estabilidad que son capaces, al añadir a agua, de proporcionar microemulsiones que tienen un tamaño de partícula medio de < 200 nm.
Gráficas tridireccionales estándar, por ejemplo diagramas de fases, pueden generarse de manera convencional según se describe en, por ejemplo, la publicación de Patente de Gran Bretaña Nº 2 222 770 o WO 96/13273.
Las composiciones de preconcentrados para emulsiones, por ejemplo microemulsiones, por ejemplo las de los ejemplos subsiguientes, pueden mostrar buenas características de estabilidad según se indica mediante experimentos de estabilidad estándar, teniendo por ejemplo una estabilidad de almacenaje de hasta uno, dos o tres años, e incluso mayor. Las composiciones de preconcentrados para microemulsiones de esta invención producen microemulsiones estables, por ejemplo durante hasta un día o más, por ejemplo un día.
La composición de la invención también puede incluir aditivos o ingredientes adicionales, por ejemplo antioxidantes (tales como palmitato de ascorbilo, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT) y tocoferoles) y/o agentes conservantes. En un aspecto alternativo adicional, estos aditivos o ingredientes pueden comprender de aproximadamente 0,05 a 1% en peso del peso total del relleno central de la composición. La composición de la invención también puede incluir agentes edulcorantes o saboreantes en una cantidad de hasta aproximadamente 2,5 ó 5% en peso basado en el peso total del relleno central de la composición. Preferiblemente, el antioxidante es \alpha-tocoferol (vitamina
E).
Detalles de excipientes para usar en una composición de la invención se describen en Fiedler, H.P., loc. cit;
"Handbook of Pharmaceutical Excipients", loc. cit; o pueden obtenerse a partir de los fabricantes pertinentes.
Cualquier cadena de carbonos no especificada de otro modo aquí contiene convenientemente de 1 a 18 átomos de carbono, por ejemplo de 10 a 18 átomos de carbono, cuando es un grupo terminal, o 2 ó 3 átomos de carbono cuando es un resto de polímero.
Las composiciones de la invención exhiben propiedades especialmente ventajosas cuando se administran oralmente; por ejemplo en términos de consistencia y alto nivel de biodisponibilidad obtenidos en experimentos de biodisponibilidad estándar, por ejemplo de 2 a 4 veces superiores que las emulsiones conocidas. Estos experimentos se realizan en animales, por ejemplo ratas o perros, o voluntarios sanos usando HPLC o un estuche monoclonal específico o no específico para determinar el nivel de la ciclosporina en sangre, por ejemplo la composición del Ejemplo 1 administrada por vía oral a perros puede dar valores de C_{max} sorprendentemente altos según se detecta mediante ELISA usando un anticuerpo monoclonal específico.
En un aspecto, la presente invención proporciona un método para administrar oralmente una composición farmacéutica, comprendiendo dicho método administrar oralmente a un paciente que necesite terapia de ciclosporina una composición de la invención.
Los parámetros farmacocinéticos, por ejemplo absorción y niveles en sangre, también se hacen sorprendentemente más predecibles y los problemas de la administración con absorción errática pueden eliminarse o reducirse. Adicionalmente, las composiciones de la invención son eficaces con materiales de superficie, por ejemplo sales biliares, que están presentes en el tracto gastrointestinal. Esto es, las composiciones de la invención son completamente dispersables en sistemas acuosos que comprenden tales agentes de superficie naturales y así son capaces de proporcionar sistemas de microemulsión in situ que son estables y no exhiben precipitación del agente activo u otra ruptura de la estructura particulada fina. La función de las composiciones de la invención durante la administración oral sigue siendo substancialmente independiente de y/o no está impedida por la presencia o ausencia relativa de sales biliares en ningún momento particular o para cualquier individuo dado.
Las composiciones de la invención reducen la variabilidad en la respuesta a la dosis entre pacientes y dentro de un mismo paciente.
En un aspecto alternativo adicional, la invención también proporciona un procedimiento para la producción de una composición de la invención, procedimiento que comprende poner en una mezcla íntima ciclosporina, etanol y otros componentes. Cuando se requiere, la composición puede combinarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo rellenando la composición en cápsulas de gelatina.
Opcionalmente, componentes o aditivos adicionales pueden mezclarse con los componentes con o después de la adición del agente activo.
La composición puede combinarse con agua o un medio disolvente acuoso de modo que se obtenga una emulsión, por ejemplo una microemulsión.
La utilidad de todas las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede observarse en pruebas clínicas estándar en, por ejemplo, indicaciones conocidas de la ciclosporina usando dosificaciones que dan niveles en sangre equivalentes de ciclosporina; por ejemplo usando dosificaciones en el intervalo de 2,5 mg a 1000 mg de agente activo al día para un mamífero de 75 kilogramos, por ejemplo un adulto, y en modelos animales estándar. La biodisponibilidad incrementada de la ciclosporina proporcionada por las composiciones puede observarse en pruebas animales estándar y en experimentos clínicos, por ejemplo, según se describe previamente.
La dosificación óptima de ciclosporina que ha de administrarse a un paciente particular debe considerarse cuidadosamente ya que la respuesta individual a y el mecanismo de la ciclosporina pueden variar. Puede ser conveniente verificar los niveles en suero sanguíneo del agente activo mediante radioinmunoensayo, ensayo con anticuerpos monoclonales u otros medios convencionales apropiados. Las dosificaciones de ciclosporina pueden ser, por ejemplo, de 25 a 1000 mg al día (preferiblemente de 50 mg a 500 mg).
Las composiciones de la invención se combinan preferiblemente en forma de dosificación unitaria, por ejemplo rellenándolas en envueltas de cápsulas oralmente administrables. Las envueltas de cápsulas pueden ser envueltas de cápsulas de gelatina blanda o dura. Cuando la composición de la invención está en forma de dosificación unitaria, cada dosificación unitaria contendrá adecuadamente entre 10 y 100 mg de la ciclosporina, más preferiblemente entre 10 y 50 mg; por ejemplo 15, 20, 25 ó 50 mg. Tales formas de dosificación unitaria son adecuadas para la administración de 1 a 5 veces al día dependiendo del propósito particular de la terapia, la fase de la terapia y similares.
Sin embargo, si se desea, las composiciones de la invención pueden estar en forma de solución de bebida y pueden incluir agua o cualquier otro sistema acuoso, para proporcionar sistemas de emulsión, por ejemplo microemulsión, adecuados para bebida.
Las composiciones de la invención son particularmente útiles para:
a) el tratamiento y la prevención del rechazo de trasplante de órganos o tejidos, por ejemplo para el tratamiento de los receptores de trasplantes cardíacos, pulmonares, cardíacos-pulmonares combinados, hepáticos, renales, pancreáticos, cutáneos o corneales. Las composiciones de la invención también están indicadas para la prevención de la enfermedad del injerto contra el huésped, tal como se produce a veces después del trasplante de médula ósea;
b) el tratamiento y la prevención de una enfermedad autoinmune y de estados inflamatorios, en particular estados inflamatorios con una etiología que incluye un componente autoinmune tales como artritis (por ejemplo artritis reumatoide, artritis crónica progrediente y artritis deformante) y enfermedades reumáticas; y
c) el tratamiento de la resistencia a múltiples fármacos (MDR).
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de una composición de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de un estado autoinmune o inflamatorio o para el tratamiento y la prevención de rechazo de trasplantes o para el tratamiento de la resistencia a múltiples fármacos.
Ejemplos
Sigue una descripción a modo de ejemplo solo de composiciones de la invención. A no ser que se indique otra cosa, los componentes se muestran en % en peso basado en cada relleno central de la composición.
Miglyol®812 es de Condea Company, Alemania.
Cremophor®RH40 es de BASF, Alemania.
Span®80 es de ICI, Reino Unido.
Tween®80 es de ICI, Reino Unido.
Ejemplo 1
Se elabora una composición con los siguientes componentes:
40% en volumen de un Cremophor®RH40
32% en volumen de un Miglyol®812
8% en volumen de Span®80
10% en volumen de ciclosporina A
10 en volumen de etanol.
Ejemplo 2
Se elabora una composición con los siguientes componentes:
56% en peso de Cremophor®EL
16% de Miglyol®812
8% de Span®80
10% de ciclosporina A
10 de etanol.
Pueden elaborarse otros Ejemplos omitiendo el Miglyol®812 y reemplazando el Miglyol®812 por Span®80.
Pueden elaborarse Ejemplos adicionales reemplazando parte (por ejemplo, de 30 a 70%) del Cremophor®EL por una cantidad equivalente de Tween®80.
Estas composiciones pueden encapsularse en cápsulas de gelatina dura y blanda.
Los ejemplos ilustran composiciones útiles, por ejemplo, en la prevención del rechazo de trasplantes o para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, al administrar de 1 a 5 dosificaciones unitarias/día con una dosis de 2 a 5 mg/kg al día.
Al inspeccionar visualmente después de la dilución, cada una de las composiciones puede formar una microemulsión transparente y estable.

Claims (13)

1. Una composición que contiene ciclosporina en la forma de una cápsula que comprende un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, un producto de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno, un éster de ácido graso de sorbitán y etanol.
2. Una composición que contiene ciclosporina en la forma de una cápsula que comprende:
(a)
un tensioactivo hidrófilo,
(b)
un componente lipófilo,
(c)
un tensioactivo lipófilo y
(d)
etanol,
caracterizada por la presencia de un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, un producto de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno, y un éster de ácido graso de sorbitán.
3. Una cápsula de gelatina dura que contiene la composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2.
4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, que comprende la ciclosporina en una cantidad de 1 a 20% en peso del relleno central de la composición.
5. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, que comprende el componente lipófilo en una cantidad de 5 a 35% en peso del relleno central de la composición.
6. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, que comprende el tensioactivo hidrófilo en una cantidad de 25 a 70% en peso del relleno central de la composición.
7. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, que comprende el tensioactivo lipófilo en una cantidad de 5 a 35% en peso del relleno central de la composición.
8. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende el etanol en una cantidad de 1 a 20% en peso del relleno central de la composición.
9. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que la ciclosporina es ciclosporina A.
10. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que está presente un co-componente hidrófilo.
11. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en forma de un preconcentrado para microemulsiones.
12. El uso de una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de un estado autoinmune o inflamatorio o para el tratamiento y la prevención del rechazo de transplantes o para el tratamiento de la resistencia a múltiples fármacos.
13. Un procedimiento para la producción de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, procedimiento que comprende poner en una mezcla íntima ciclosporina, etanol y otros componentes.
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