HU180946B - Eljárás pirimidőn -származékok előállítására - Google Patents

Description

Eljárás pirim időn -származékok előállítására

A találmány farmakológiailag aktív pirimidon-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

A pirimidon-származékok az (1) általános képletnek felelnek meg.

Ezek a vegyületek hisztamin H₂-antagonisták és emellett hisztamin H, -antagonista aktivitással is rendelkeznek, különösen aktívak azonban mind hisztamin H₂-antagonisták, ha a 175 171 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett, hasonló szerkezetű vegyületekkel vetjük össze hatásukat. A hivatkozott leírásban olyan vegyületeket írnak le, amelyekben Hét¹ jelentése hidroxi- vagy N-oxido-csoporttal szubsztituált piridilcsoporttól eltér.

Az (1) általános képletü vegyületekben Hét 5-metil-imidazolil-, 2-triazolil-, adott esetben halogénatommal (előnyösen klór- vagy brómatommal), 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 2-piridil-csoport,

Y kénatom vagy metilén-csoport,

Z hidrogénatom,

A jelentése 1—4 szénatomos alkilén csoport, és Hét¹ piridilcsoport, amely hidroxil- vagy N-oxido-csoporttal és adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal van helyettesítve.

A leírásban szereplő „rövidszénláncú alkilcsoport ” és „rövidszénláncú alkoxicsoport” megjelölésen 1-4 szénatomos alkil- és alkoxicsoportokat értünk, amelyek egyenes vagy elágazó szénláncúak. Ilyen cso5 portok a rövidszénláncú alkilcsoportok közül a metil-, e’il-, 1-propil- és a 2-propil-csoportok, a rövidszénláncú alkoxicsoportok közül pedig a metoxi-, etoxi-, propoxi- és a 2-propoxi-csoportok.

Előnyös Hét csoportok az 5-mecil-4-imidazolil-, piridil-, 3-metoxi-2-piridil-, 3-etoxi-2-piridil-, 3,4-dimetoxi-2-piridil-, 3-fluor-2-piridil-, 3-klór-2-piridil-, bróm-2-piridil-, 3-jód-2-piridil-, 3-bróm-4-metil-2-piridil- vagy a 2-tiazolil-csoportok.

A előnyösen egyenes láncú a,ω-aikilén csoport, különösen metiléncsoport.

Hét¹ jelentése különösen 4-hidroxi-2-piridil-, 6 hidroxi-3-piridil-, 2-hidroxi-4-piridil-, 4-hidroxi-5-netil-2-piridil-, 6-hidroxi-5-metil-3-piridil-, 2-hidroxi20 -6-metil-4-piridil-, 6-hidroxi-5-metoxi-3-piridil-, N<xido-3-piridil-, N-oxido-6-metil-3-piridil· és N-oxido-4-piridil-csoport.

Hét¹ elsősorban olyan piridilcsoport, amely hidroxilcsoporttal és adott esetben rövidszénláncú alkil25 csoporttal van helyettesítve, így különösen 4-hidroxi-2-piridil-, 6-hidroxi-3-piridil- vagy 2-hidroxi-4-piridil-c söpört.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket 4-pinmidon-származékokként mutatjuk be és 30 írjuk le, amelyek egyensúlyban vannak a megfelelő

-1180946

6-pirimidon-származékokkal és kismértékben az A) egyenleten bemutatott tautomer formákban léteznek.

A 2-, 4- és 6-hidroxipiridil-csoportok lH-piridon tautomerekként létezhetnek és bizonyos Hét csoportok néhány tautomer formában fordulhatnak elő. Az (1) általános képletü vegyületek valamennyi tautomer formája a találmány oltalmi körébe tartozik.

Az (1) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (3) általános képletü vegyületet, ahol Q egy primer aminnal helyettesíthető csoport, előnyösen nitroaminocsoport. Z és A jelentése a fenti és Hét' piridilcscport, amely hidroxilcsoporttal. védett hidroxilcsoporttal vagy N-oxo-csoporttal és adott esetben rövidszénláncu alkilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal van helyettesítve, egy (2) általános képletü aminnal reagáltatunk, ahol Hét és Y jelentése a fenti, és a hidroxilcsoport védőcsoportjait ehávolítjuk.

A reakciót emelt hőmérsékleten oldószer nélkül, például 80-170 °C-on. előnyösen 120-140 °C-on, vagy oldószerben, emelt hőmérsékleten, például a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén folytatjuk le. Az oldószer megválasztása a reakcióban résztvevő anyagok oldhatósági jellemzőitől és a Q.csoport jelentésétől függ. Az oldószer előnyösen piridin. pikolin vagy pokolinok elegye, rövidszénláncú alkanol. előnyösen etanol vagy 1-propánok rövidszénláncú alkanolok vizes elegye. 1,2-ctándiol, keton, például aceton vagy 2-butanon. vagy valamely protonmentes oldószer. például dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetilsz.ulfoxid, hexametilfoszforamid. szulfolán, acetonitril vagy nitrometán, GL elsősorban nitroamino-csoport és a reakciót ekkor etanolban, 1-propanolban vagy piridinben visszafolyatás közben vitelezzük ki, vagy GL metiltio-csoport és ebben az esetben a reakciót piridinben visszafolyatási hőmérsékleten folytatjuk le.

Előnyösen a reakcióban résztvevő anyagok közelítőleg mólegyenértéknyi mennyiségét használjuk, de kis felesleget, például 1,1-1.5 mólegyenértéknyi felesleget, vagy nagyobb felesleget, így 1.5-4 mólegyenértéknyi felesleget, is alkalmazhatunk mindegyik reagáló anyagból. Amennyiben felesleget használunk. akkor előnyösen a (2) általános képletü amint alkalmazzuk feleslegben. Bármelyik reakcióban résztvevő anyag már a reakció indulásánál feleslegben lehet, de természetesen a reakció folyamán is alkalmazhatjuk bármelyiket feleslegben.

Hidroxilcsoportot védő csoportként a metoximetil-. metiltiometil-, tetrahidropiranil-, arilmetil-csoportok, például a benzilcsoport, a rövidszénláncú alkilcsoportok, például a metílesoport és az acilcsoportok. például a formil- vagy az acetilcsoport jönnek számításba.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, ahol Hét’ jelentése 2-, 4- vagy 6-hidroxipiridil-csoport, kényelmesen olyan (3) általános képletü vegyületekből állíthatjuk elő, amelyekben Hét² valamely 2-,

4- vagy 6-helyzetben rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített piridilcsoport, valamely (2) általános képletü aminnal való reakció útján kapott reakciótermék savas hidrolízisével.

Az olyan (3) általános képletü vegyületeket, ahol G, nitroamino-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (4) általános képletü β-oxoésztert, amelyben Z hidrogénatom, R rövidszénláncú alkilcsoport, A jelentése az előzőekben megadott és Hét³ adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, vagy olyan piridilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, valamely védett hidroxilcsoporttal vagy N-uxo-csoporttal és adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal van helyettesítve, nitroguanidinnel reagáltatunk, és abban az esetben, ha Hét³ jelentése adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített piridilcsoport, valamely oxidáló-szerrel reakcióba hozunk, a keletkező N-oxo-piridil-származékot elkülönítjük és adott esetben eltávolítjuk a hidroxilcsoportot védő csoportot.

Az olyan (3) általános képletü vegyületeket, amelyekben Q. rövidszénláncú alkiltio- vagy benziltio-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (4) általános képletü 0-oxoésztert. amelyben Hét³ piridil-csoport, amely hidroxilcsoporttal, védett hidroxilcsoporttal vagy N-oxido-csoporttal, és adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal van helyettesítve, tiokarbamiddal reagáltatunk, a képződött 2-tiouracilt alkilezzük vagy benzilezzük és adott esetben a jelenlévő hidroxilcsoportot védő csoportot eltávolítjuk.

Olyan (3) általános képletü vegyületeket. ahol GL klór- vagy brómatom, úgy állítunk elő, hogy valamely (4) általános képletü /3-oxoésztert guanidinnel reagáltat unk és a terméket kuproklorid jelenlétében hidrogénklorid-oldatban vagy kuprobromid jelenlétében hidrogénbromid-oldatban diazotáljuk, és abban az esetben, ha Hét³ adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített piridilcsoport, a terméket oxidálószerrel reagáltatjuk, a kapott N-oxido-piridil-származékot elkülönítjük és adott esetben a jelenlévő hidroxilcsoportot védő csoportot eltávolítjuk.

A (4) általános képletü 0-oxoészter nitroguanidinnel, tiokarbamiddal és guanidinnel való reakcióit valamely bázis, például alkálifém-rövidszénláncú-alkoxid, előnyösen nátriummetoxid vagy nátriumetoxid, alkálifémkarbonát vagy -hidroxid, előnyösen nátriumhidroxid vagy káliumkarbonát, vagy nátriumhidrid vagy valamely kvaterner ammóniumhidroxid, például benziltrimetilammóniumhidroxid, jelenlétében hajtjuk végre. Ezt a reakciót előnyösen emelt hőmérsékleten, például az oldószerelegy visszafolyatási hőmérsékletén végezzük. Az oldószer előnyösen valamely rövidszénláncú alkanol, például etanol, rövidszénláncú alkanolok elegye, valamely keton, például 2-butanon, vagy poláros protonmentes oldószer, például a dimetilformamid. A (4) általános képletü /3-oxoésztert valamely rövidszénláncú alkanol hemiacetálja alakjában használhatjuk. ·

Valamely peroxikarbonsav, előnyösen például a 3-klórperoxibenzoesav, peroxibenzoesav vagy a perecetsav, használható oxidáló-szerként a piridilcsoportnak N-oxo-piridil-csoporttá való alakításához. Előnyösen ezt az oxidációt ecetsavban végezzük.

Az olyan (2) általános képletü aminokat, amelyekben Y kénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy cisztamint egy Het-CH₂L általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol L valamely tiollal kicserélhető csoport, például hidroxil-, aciloxi- (így acetoxi-, metánszulfoniloxi- vagy p-toluolszulfoniloxi-) csoport, rö-2180946 vidszénláncú alkoxi- (így metoxi-) csoport, klór- vagy brómatom vagy triarilfoszfónium- (például trifenilfoszfónium-) csoport. Előnyösen L hidroxil- vagy metoxicsoport és a reakciót savas körülmények között, például hidrogénklorid- vagy hidrogénbromid-oldatban folytatjuk le.

Az olyan (2) általános képletü aminokat, ahol Y metiléncsoport és Hét 2-piridil-csoport, amely a 3-as helyzetben rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy halogénatomot tartalmaz, úgy állíthatunk elő, hogy valamely 2-halogén-3-nitropiridint dietil-2-(2-cianoetil)-malonáttal reagáltatunk. Ezután a terméket hidrolizáljuk és dekarboxilezzük, ezt követően palládium és aktívszén segítségével redukáljuk és így 3-amino-3-(3-cianopiridil)-piridint kapunk. Ezt a vegyületet 2 mólos kénsavban diazotáljuk és dimetilszulfoxidban alkilezzük, ily módon 3-alkoxi-2-(3-cianopropil)-piridint kapunk. A 3-amino-2-(3-cianopiridil)-piridineket lítiumalumíniumhidriddel redukálhatjuk és így 4-(3-amino-2-piridil)-butilaminhoz jutunk, amelyet erős hidrogénklorid-oldatban kuproklorid jelenlétében diazotálunk és így 3-klóramint kapunk, vagy erős hidrogénbromid-oldatban kuprobromid jelenlétében diazotálunk és 3-brómaminhoz jutunk, vagy hígított kénsavban nátriumjodid jelenlétében diazotálunk és 3-jódamint kapunk. A 3-amino-2-(3-cianopropil)-piridineket fluorbórsavban diazotálhatjuk és lítiumalumíniumhidriddel redukálhatjuk és így 4-(3-fluor-2-piridil)butilamint kapunk.

Olyan (2) általános képletü aminokat, ahol Y metiléncsoport és Hét 2-tiazolil-csoport, úgy állíthatunk elő, hogy valamely NH₂CS(CH₂)₄Q általános képletü tioamidot, ahol Q egy védett amino-csoport, brómacetaldehid-dialkilacetállal reagáltatunk és az aminocsoportot védő csoportot eltávolítjuk.

A (4) általános képletü észtereket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely dialkilmalonátot alkilezünk, ezt követően hidrolizálunk és dekarboxilezünk vagy valamely aldehidet malonsawal kondenzálunk és a terméket dekarboxilezzük, észterezzük és redukáljuk.

Az (1) általános képletü vegyületek H₂-hisztamin-antagonista hatásúak, de van H] -hisztamin-antagonista hatásuk is és különösen hatásosak H₂ -hisztamin-antagonistákként olyan analóg vegyületekkel összehasonlítva, amelyekben Hét, jelentése hidroxil- vagy N-oxo-csoporttal helyettesített piridil-gyűrűtől eltérő. Az (1) általános képletü vegyületeknek kicsi a zsírmegkötő képessége, ahogy azt oktalon-víz disztribúciós mérések mutatják.

A leírásban H₂ -hisztamin-receptorokon Black és munkatársai által [Natúré, 236, 385, (1972)] meghatározott receptorokat értünk, azaz olyan hisztamin-receptorokat, amelyeket nem blokkol a mepiramin, de blokkol a burimamid, Hj -hisztamin-receptorokon pedig olyan receptorokat értünk, amelyek mepiramin-szenzitív hisztaminreakciókkal rendelkeznek. Az olyan vegyületekre, amelyek blokkolják a H₂-hisztamin-receptorokat, mint H₂ -hisztamin-antagonistákra és olyan vegyületekre, amelyek blokkolják a Hj-hisztamin-receptorokat, 1+ -hisztamin-antagonistákra hivatkozunk.

A H₂ -hisztamin-receptorok blokkolásának nagy jelentősége van a hisztamin olyan biológiai hatásainak a gátlásánál, amelyeket a Hí -hisztamin-antagonisták nem gátolnak. A H₂ -hisztamin-antagonisták aktívak például a gyomorsavkiválasztás akadályozásában, továbbá mint gyulladásgátló-szerek hatóanyagai, valamint olyan anyagokként, amelyek hatnak a szív-ér-rendszerre, például gátolják a hisztaminnak a vérnyomásra kifejtett hatását.

Bizonyos fiziológiai körülmények között a hisztamin biológiai hatásait mind a H!-, mind a H₂-hisztamin-receptorok közvetítik és mindkét receptor-típus gátlása hasznos. Ilyen körülmények a hisztamin által közvetített gyulladás, például a bőrgyulladás, és a túlérzékenység, amely a H, - és H₂ -hisztamin-receptoroknak köszönhető, például az allergia.

Az (1) általános képletü vegyületeknek, mint H,-hisztamin-antagonistáknak a hatását azzal igazolhatjuk, hogy gátolják a hisztamin által stimulált gyomorsavkiválasztást uretánnal elkábított patkányok át öblített gyomorüregéből 16 mikromól/kg-osnál kisebb adagok esetén intravénás beadásnál. Ezt a módszert Ash és Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 27, 427 (1966) irodalmi helyen ismertetik. E vegyüle'ek H₂-hisztamin-antagonista hatását az is mutatja, hogy képesek gátolni a hisztamin egyéb olyan hatásait, amelyeket - Ash és Schild említett ismertetésének megfelelően — a Hj -hisztamin-receptorok nem közvetítenek. így például gátolják hisztaminnak izolált tengerimalac-szívpitvarra és izolált patkány-uterusra kifejtett hatását. E hatóanyagok gátolják a gyomorsav bazális kiválasztását és a pentagasztrin vagy a táplálék által stimulált szekréciót is. Hagyományos kísérleteknél, így az elkábított macska vérnyomásának a mérésénél 0,5—256 mikromól/kg-os intravénásán beadott adagok esetén e vegyületek gátolják a hisztamin értágító hatását. E hatóanyagok aktivitását a gyomorsavkiválasztás 50%-os gátlása mutatja elkábított patkányoknál és a hisztaminnal kiváltott tachycardia ugyancsak 50%-os gátlása szemlélteti izolált te igerimalac-szívpitvaron (kisebb mint 10'⁴ mól).

Az (1) általános képletü vegyületeknek, mint H_; -hisztamin-antagonistáknak a hatását azzal bizonyítjuk, hogy gátolják a hisztamin által stimulált izolált tengerimalac-csípőbél összehúzódását. Előnyösebb egy olyan vegyület beadása, amely H!- és H₂-hísztamin-antagonista hatással rendelkezik, mint olyan vegyületek beadása, amelyek közül az egyiknek csak Hí-hisztamin-antagonista hatása, a másiknak csak H₂ -hisztamin-antagonista hatása van, és így elkerühetők a különböző abszorpciós sebességekből és fai makokinetikus jellemzőkből eredő nehézségek.

Valamely H₂-hisztamin-antagonista hatású gyógyszerkészítményt úgy állítunk elő, hogy valamely (1) általános képletü vegyületet szabad bázis vagy gyógyszerészetileg elfogadható savval alkotott addíciós só formájában valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal vagy hígítóanyaggal összekeverünk. Ilyen addíciós sók a hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, kénsavval és maleinsawal alkotott sók, amelyek hagyományos módszerekkel készíthetők a megfelelő (1) általános képletü vegyületekből, például oly módon, hogy a vegyületeket valamely savval kezeljük rövidszénláncú alkanolban vagy ioncserélő gyantákat használunk a kívánt sók előállítására, de képezhetjük azokat közvetlenül a bázisból vagy valamely más addíciós sóból is.

Az alkalmazott gyógyszerészeti vivőanyag szilárd vagy folyékony lehet. Szilárd vivőanyagok például 3

-3180946 a laktóz, kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, vagy a módosított keményítők, a dikalciumfoszfát, térre alba, szukróz, cellulózféleségek, talkum, zselatin, agar, pektin, arabgumi, magnéziumsztearát és a sztearinsav. Folyékony vivó'anyagok például a szirup, földimogyoróolaj, olívaolaj, alkohol, propilénglikol, polietilénglikolok és a víz.

Szilárd vivőanyagok használata esetén a készítményt tabletták, port tartalmazó kapszulák, pilulák vagy pasztillák formájában állíthatjuk elő. A szilárd vivőanyag mennyisége az egységadagban általában 25 mg és 300 mg között változik. Abban az esetben, ha folyékony vivőanyagot használunk, akkor a készítmény szirup, emulzió, lágy-zselatinkapszula, ampullákba töltött steril befecskendezhető folyadék, továbbá vizes vagy nem-vizes folyadékkal készített szuszpenzió lehet. A készítmények más adalékokat, így tartósító anyagokat, például antioxidánsokat vagy baktériumellenes szereket, és/vagy szagosító vagy színező anyagokat is tartalmazhatnak. A steril folyadékokat az ampullákon kívül többdózisos fiolákba vagy egységadagokba töltve is elkészíthetjük. A készítmények félszilárd formában, például krém, paszta, kenőcs vagy gél alakjában, vagy folyadék vagy aeroszol formájában is előállíthatók topikális használatra. A gyógyszerkészítményeket hagyományos módszerekkel, így őrléssel, keveréssel, granulálással és sajtolással, szórószárítással, fagyasztószérítással állíthatjuk elő, vagy a hatóanyagokat feloldjuk vagy diszpergáljuk a kívánt készítmény előállításához. A hatóanyagok a készítményekben olyan mennyiségben vannak jelen, hogy blokkolják a H₂ -hisztamin-receptorokat. Az egyes egységadagok előnyösen körülbelül 50—250 mg mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot.

A hatóanyagtartalmú gyógyszerkészítményeket előnyösen 1-6 alkalommal adjuk be naponta. A napi adag általában körülbelül 150 mg és körülbelül 1500 mg hatóanyagmennyiség között változik. A készítmények beadása orális vagy parenterális úton történik.

A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk, a hőmérsékletértékeket

C-ban adjuk meg.

1. példa (a) 61,26 g 2-metoxi-5-cianopiridin, 76,4 g szemikarbazidhidroklorid, 74,92 g nátriumacetát, 1300 ml etanol és 400 ml víz elegyét 344 kPa nyomáson 1,0 g Raney-nikkel katalizátor alkalmazása mellett hidrogénezzük. Ezután az elegyet 500 ml térfogatra bepároljuk, 1000 ml vizet adunk hozzá és az elegyet 0 °C-on éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet szűrjük és a szilárd anyagot vízzel mossuk, majd 1000 ml 10%-os hidrogénklorid-oldatban oldjuk. Az oldathoz 450 ml (36 s/térfogat %-os) formaldehid-oldatot adunk és az elegyet 15 percig melegítjük, utána lehűlni hagyjuk, majd hozzáadunk 298,5 g nátriumacetátot 900 ml vízben oldva. Az elegyet éterrel extraháljuk és az egyesített éteres kivonatokat egymás után vizes káliumkarbonáttal és vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 31,5 g 6-metoxi4 piridin-3-karboxaldehidet kapunk 50%-os kitermeléssel. Op.: 48-49°.

(b) 2,34 g 6-metoxipiridin-3-karboxaldehid, 4,51 g monoetilmalonát, 12 ml piridin és 6 csepp piperidin elegyét 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk és utána bepároljuk. A kapott olajat megosztjuk éter és híg, vizes ammóniumhidroxid-oldat között. Az éteres réteget vízzei mossuk és bepároljuk, így olajat kapunk, amely állás közben kikristályosodik. Ily módon 2,8 g etil-3-(6-metoxi-3-piridil)-akrilátot kapunk 79%-os kitermeléssel. Op.: 49-52 .

(c) 32,33 g etil-3-(6-metoxi-3-piridil)-akrilátot 160 ml etanolban 344 kPa nyomáson és 40°-on hidrogénezünk 0,2 g (5%-os) szénre felvitt palládium-katalizátor felett. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Hy módon 32,7 g etil-3-(6-metoxi-3-piridil)-propionátot kapunk olaj alakjában.

(d) 32,74 g etil-3-(6-metoxi-3-piridil)-propionát és 17,22 g etilformiát elegyét 1,5 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 9,38 g (50%-os) nátriumhidrid olajos szuszpenziójához, amelyet 50 ml 1,2-dimetoxietánnal készítettünk és közben keverjük az elegyet -2°-on. Ezt követően a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd jégre öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elöntjük, a vizes fázis pH-ját pedig 5-re állítjuk 2 n kénsawal. Ekkor olaj válik ki, amely állás közben kikristályosodik, így 25,9 g etil-2-formil-3-(6-metoxi-3-piridil)-propionátot kapunk 70%-os kitermeléssel. Op.: 91,5—94°. Vizes etanolból való átkristályosítás után az olvadáspont 93—94°.

(e) 4,7 g nitroguanidint adunk nátriummetoxid (amelyet 1,15 g nátriumból készítettünk) 50 ml metanollal készült oldatához, majd az elegyet 45 percig visszafolyatás közben melegítjük. Ezt követően 10,7 g etil-2-formil-3-(6-metoxi-3-piridil)-propionátot adunk az elegyhez és az egészet 34 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána pedig bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és az oldatot kloroformmal extraháljuk (amelyet elöntünk). A vizes oldat pH-ját 5-re állítjuk ecetsawal és a kivál* csapadékot szűréssel elkülönítjük, így 2-nitroamino-5-(6-metoxi-3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk. Op.: 183,5-186°.

(f) Egyenér íknyi mennyiségben 2-nitroamino-5-(6-metoxi-3-piriJilmetil)-4-pirimidon és 2-(5-metil-4-imidazolilmetiltio)-etilamin elegyét etanolban visszafolyatás közben melegítjük 18 óra hosszat. Az elegyet hűtjük és a hűtés közben kivált anyagot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 2-[2-(5-metil-4-imidazo1 ilmetiltio)-etilamino]-5 - (6-metoxi-3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk 63%-os kitermeléssel. Op.: 197-198,5°.

(g) 0,55 g 2-[2-(5-metil-4-imidazolilmetiltio)-etilamino]-5- (6-metoxi-3-piridilmetil)-4-pirimidont 2 n etanolos hidrogénklorid-oldatban visszafolyatás közben forralunk 24 óra hosszat. Ezután az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot hidrogénkloridot tartalmazó 2-propanol/etanol-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 2-[2-(5-metil-4-imidazolilmetil-49 tio)-etilamino]-5-(6-hidroxi-3-piridilmetil)-4-pirimidon-trihidrokloridct kapunk 71%-os kitermeléssel. Op. :205-209°.

2. példa (a) 2-nitroamino-5-(6-metoxi-3-piridilmetil)-4-pirimidon és 2-(2-tiazolilmetiltio)-etilamin mólegyenértékű elegyét 18 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk etanolban. Ezután az elegyet lehűtjük és a hűtés közben kivált kristályos anyagot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 2-[2-(2-tiazolilmetiltio)-etilamino]-5-(6-metoxi-3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk 60%-os kitermeléssel. Op.: 95—97°.

(b) 2-[2-(2-tiazolilmetiltio)-etilamino]-5- (6-metoxi-3-piridilmetil)-4-pirimidont 2 n etanolos hidrogénKlorid-oldatban visszafolyatás közben forralunk 24 óra hosszat. Ezután az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot 2-propanol/etanol-elegyből, amely hidrogénkloridot tartalmaz, átkristályosítjuk. Ily módon 2-[2-(2-tiazolilmetiltio) etilamino]-5- (6-hidroxi-3-piridilmetil)-4-pirimidon-trihidrokloridot kapunk. Op.: 200-204°.

3. példa (a) 20,8 g nátriumot feloldunk 285 ml metanolban és az oldathoz 115,53 g 2-klór-4-cianopiridin 850 ml (1 : 1 arányú) metanol-dioxán-eleggyel készített oldatát adjuk, majd az egészet 2 1/2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, utána pedig lehűlni hagyjuk. Az elegyet szűrjük és a szűrlet térfogatát bepárlással 200 ml-re csökkentjük, amelyhez 400 ml vizet adunk. A kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és így 57,2 g 2-metoxi-4-cianopiridint kapunk 51%-os kitermeléssel. Op.: 93-95,5°.

(b) 57,2 g 2-metoxi-4-cianopiridin, 71,24 g szemikarbazidhidroklorid, 69,86 g nátriumacetát, 1200 ml etanol és 370 ml víz elegyét 344 kPa nyomáson 1,0 g Raney-nikkel katalizátor felett hidrogénezzük. Ezután az elegyet 450 ml térfogatra bepároljuk, a maradékhoz 900 ml vizet adunk és az elegyet éjszakán át 0°-on állni hagyjuk. Az elegyet szűrjük és a szilárd anyagot vízzel mossuk, majd 950 ml 10%-os hidrogénklorid-oldatban oldjuk. Az oldathoz 420 ml (36 s/térfogat %-os) formaldehid-oldatot adunk és az elegyet 30 percig melegítjük, majd lehűlni hagyjuk és hozzáadjuk 280 g nátriumacetát 840 ml vízzel készített oldatához. Az elegyet 3 x 500 ml éterrel extraháljuk és az egyesített kivonatokat előbb vízzel, majd vizes káliumkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 20,53 g 2-metoxipiridin-4-karboxaldehidet kapunk 35%-os kitermeléssel. Op.: 33-35°. Petroléterből való átkristályosítás után az olvadáspont: 33-36°.

(c) Az 1. (b, c, d) példa szerinti általános eljárásnál a 6-metoxipiridin-3-karboxaldehidet 2-metoxipiridin-4-karboxaldehiddel helyettesítjük és így etil-2-formil-3-(2-metoxi-4-piridil)-propionátot kapunk olaj alakjában. Ezt az olajat nitroguanidinnel és nátriummetoxiddal kezeljük az 1. (e) eljárás szerint és így 2-nitroamino-5-(2-metoxi-4-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk 59%-os kitermeléssel.

Op.: 194—195,5° (vizes ecetsavból).

(c ) 2-nitroamino-5 -(2 -metoxi-4-pi ri dilme til)-4-pi rimidon és 2-(5-metil-4-imidazolilmetiltio)-etilamin mólegyenértékű elegyét visszafolyatás közben melegítjük etanolban 18 óra hosszat. Az oldatot lehűtjük, ekkor szilárd anyag kristályosodik ki, amelyet metanolból átkristályosítunk, ily módon 2-[2-(5-metil-4-imiöazolilmetiltio)-etilamino]-5- (2-metoxi-4-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk 51%-os kitermeléssel. Op.: 177-178°.

Ez utóbbi vegyületet 2 n etanolos hidrogénklorid-oldatban 24 óra hosszat melegítjük és utána az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot 2-propanol/etanol-elegyből, amely hidrogénkloridot tartalmaz, átkristályosítjuk, így 2-[2-(5-metil-4-imidazolilmetiltio)-atilamino]-5- (2-hidroxi-4-piridilmetil)-4-pirimidon-trihidrokloridot kapunk. Op.: 172-176°.

4. példa

2-oitroamino-5-(2-metoxi-4-piridilmetil)-4-pirimidon és 2-(2-tiazolilmetiltio)-etilamin mólegyenértékű elegyét visszafolyatás közben etanolban melegítjük 18 óra hosszat. A szilárd anyagot, amely hűtés közben kikristályosodik, szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk és 2-propanol-etanol-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 2-[2-(2-tiazolilmetiltio)-etilaminoj-5- (2-metoxi-4-piridiImetil)-4-pirimidont kapunk 41%-os kitermeléssel. Op.: 105,5-106,5°.

Ezt utóbbi vegyületet visszafolyatás közben melegítjük 2 n etanolos hidrogénklorid-oldatban 24 óra hosszat és így 2-(2-(2-tiazolilmetiltio)-etilamino]-5( 2 - h l d roxi-4-piridilmetil)-4-pirimidon-monohidrokloridot kapunk. Op.: 169-173°.

5. péda

2-(3-bróm-2-piridilmetiltio)-etilamint 1,15 mólegye n ért ék nyi 2-nitroamino-5-(2-metoxi-4-piridilmetil)-4 pirimidonnal reagáltatunk etanolban 18 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva és így 2-[2-(3-bróm-2-piridilmetiltio)-etilamino]-5- (2-metoxi-4 piridilmetil)-4-pirimidont kapunk. amely 70—72 -on olvad. Ezt a vegyületet visszafolyatás közben forraljuk hidrogénkloridot tartalmazó etanolbrn és így 2-[2-(3-bróm-2-piridilmetiltio)-etilamino]-5- (2-hidroxi-4-piridilmetil)-4-pirimidon-trihidrokloridot kapunk. Op.: 195-198,5°.

6. példa (a) Az 1. (b)—(c) példában a 6-metoxipiridin-3-karb «aldehidet 4-metoxipiridin-2-karboxaldehiddel helyettesítjük és így etil-3-(4-metoxi-2-piridil)-propionátot kapunk olaj alakjában. Ezt az olajat etilformiáttil és nátriumhidriddel formilezzük 1,2-dimetoxietánban, majd a terméket nitroguanidinnel és nátriumetoxiddal reagáltatjuk és így 2-nitroamino-5-(4-metcxi-2-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk.

Op.: 196—198° (bomlik) (etanol-ecetsav-elegyből).

(b) 2-nitroamino-5-(4-metoxi-2-piridilmetil)-4-pirimidont 1,06 mólegyenértéknyi 2-(5-metil-4-imida5

-5180946 zol il me tiltio)-etilaminnal reagáltatunk etanolban visszafolyatás közben történő melegítéssel 24 óra hosszat. Ily módon 2-[2-(5-metil-4-imidazolilineti! tio)-etilamino]-5- (4-metoxi-2-piridilmetii)-4-pinmidont kapunk.

Op.: 128-130° (2-propanolból).

(c) 0.97 g 2-[2-(5-metil-4-imidazolilmetiltio)-etilamino]-5- (4-metoxi-2-piridilmetil)-4-pirimidon és 20 ml (48%-os) vizes hidrogénbromid-oldat elegyét 20 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és utána szárazra pároljuk. A maradékot etanol és 2-propanol elegyéből átkristályosítjuk és így 2-[2-(5-metil-4-imidazolilmetiltio)-etilaminc 5- (4-hidroxi-2-piridilmetil)-4-pirimidon-t rihidrobru. ’^:dót kapunk.

Op.: 167-169°. Etanol és l-propanol elegyéből való átkristályosítás után a termék olvadáspontja csökken a hidrogénbromidveszteség miatt.

7. és 8. példa (a) 1,15 g nátriumot feloldunk 50 ml metanolban és 4,7 g nitroguanidint adunk a hűtött oldathoz. Az elegyet visszafolyatás közben 45 percig melegítjük, adagonként 9,3 g etil-2-formil-3-(3-piridil)-propionátot adunk hozzá és az egészet 45 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd szárazra pároljuk. Ezt követően vizet adunk a maradékhoz és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A maradék vizes fázis pH-ját ecetsavval 5-re állítjuk és a kivált szilárd csapadékot szűréssel elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. Dy módon 2 -nitroamino-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk 38%-os kitermeléssel. Op.: 214,5-216°.

(b) 10,35 g 3-klórperoxibenzoesavat adunk 1 2,35 g 2-nitroamino-5-(3-piriőilmetil)-4-pirimidonhoz 300 ml ecetsavban. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat, 60°-on pedig 5 óra hosszat keverjük és utána szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és híg nátriumhidroxid-oldatból hidrogénklorid hozzáadásával történő kicsapással tisztítjuk. Ily módon 2-nitroamino-5-(N-oxido-3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk. Op.: 271° (bomlik).

(c) 2-nitroamino-5-(N-cxido-3-piridilmetil)-4-pirimidont egy egyenértéknyi (i) 2-(5-metil-4-imidazolilmetiltio)-etilaminnal és (ii) 4-(3-klór-2-piridil)-butilaminnal reagáltatunk etanolban visszafolyatás közben és így

7. 2-[ 2-(5 -metil-4-imidazolilmetiltio)-(etilamino]-5-(N-oxido-3-j3Íridilmetil)-4-pirimidont, op.: 95—97 , és

8. 2-[4-(3-klór-2-piridil)-butilamino]-5-(N-oxido-3-piridilmetil)-4-pirimidont, op.: 84-86°, kapunk.

9. példa (a) 51,57 g 6-metilpiridin-3-karboxaldehid és 44,30 g malonsav 6 ml piperidinnel és 300 ml piridinnel készített elegyét 100°-on keverjük 3 óra hosszat és utána lehűlni hagyjuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a maradékhoz vizet adunk, a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és etanol-ecetsav-elegyből átkristályosítjuk. Dy módon 41,25 g 3-(6-me*.il-4-piridil>akri!savat kapunk. Op.: 213,5-215,5°.

(b) 50,70 g 3-(6-metU-3-piridil)-akrilsav, 350 «ni száraz etanol és 25 ml tömény kénsav elegyét keverjük és 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd az etanolt (körülbelül 250 ml) lepárlással eltávol’tjuk. A maradékot jég-vizes ammóniumhidroxid-elegybe öntjük és az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat vízzel mossuk és bepároljuk. A kapott olajos termék állás közben kikristályosodik, ily módon etü-3-(6-metU-3-piridil)-akriláthoz jutunk. Op.: 36—37°.

(?) 60,36 g etii-3-(6-metil-3-piridil)-akrilátot hidrogénezünk etanolban 35°-on és 355 kPa nyomáson 1,0 g (10%-os) szénre felvitt palládium-katalizátor felett. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk, így <:til-3-(6-metil-3-piridil)-propionátot kapunk olaj alakjában.

(d) 1,31 g etil-3-(6-metil-3-piridü)-propionátot és 7,43 g etilformiátot cseppenként hozzáadunk 4,07 g nátriumhidrid (50%-os olajos diszperzió alakjában) 24 ml száraz 1,2-dimetoxietánnal készült szuszpenziójához keverés közben és az elegy hőmérsékletét 0°-on tartjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, éjszakán át késeijük és 300 g jég-víz-elegybe öntjük. Az elegyet éterrel extraháljuk, a vizes fázis pH-ját hidrogénklorid-oldattal 5.4-re állítjuk és a kivált szilárd anyagot elkülönítjük és így 10,5 g etü-2-formil-3-(6-metil-3-piiidil)-propionátot kapunk 70%-os kitermeléssel. Op.: 142-144°.

(e) 1,55 g etil-2-formil-3-(6-metil-3-piridil)-propionát 20 ml metanollal készített oldatát keverés közben hozzáadjuk (0,161 g nátriumból készített) nátriummetoxid 20 ml metanollal készített oldatához. Ezután 0,73 g száraz nitroguanidint adunk hozzá és az elegyet visszafolyatás közben éjszakán át melegítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízben oldjuk és az oldatot kloroformmal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját ecetsavval 5-re állítjuk. A kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és metanol-ecetsav-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 0,5 g 2-nitroamino-5-(6-metil-3-piridilmetil)-4-pirirnidont kapunk 27%-os kitermeléssel.

Op.: 215-216° (bomlik).

(f) 2-nitroamino-5-(6-metü-3-piridilmetü)-4-piririidont 3-klórperbenzoesawal reagáltatunk ecetsavban és így 2-nitroamino-5-(N-oxo-6-metil-3-piridilmet l)-4-pirimidont kapunk.

Op.: 232° (bomlik).

(g) 2-nitroamino-5-(N-oxido-6-metil-3-piridilmetJ)-4-pirimidont egy egyenértéknyi 4-(3-klór-2-piridil)-butilaminnal reagáltatunk etanolban visszafolyatás közben és így 2-[4-(3-klór-2-piridil)-butilamino ]- 5- (N-oxido-6-metil-3-piridilmetU)-4-pirimidont kapunk.

-613

10, példa

A 3. (d) példában a 2-(5-metil-4-imidazolilmetiltio)-etilamint 4-(3-metoxi-3-piridil)-butilaminnal helyettesítjük és az ott megadott módon eljárva 2-[4-(3-metoxi-2-piridil)-butilamino]-5- (2-metoxi-4-piridilmetil)-4-piiimidont kapunk.

Op.: 72-74 (vizes propanolból).

Ezt a vegyületet 2 n etanolos hidrogénklorid-oldatban visszafolyatás közben melegítjük és így 2-[4-(3-metoxi-2-piridil)-butilamino]-5- (2-hidroxi-4-piridil metil)-4-pirimidon-trihÍdrokloridot kapunk. Op.: 168-170°.

Egy 1-11. példa szerint előállított termék

Szorbitol-oldat Β. P.

Citromsav

Nátriumcitrát

Metilparabén

Propilparabén

Víz

1,0

7,5

0,2

0,05

0,18

0,02 kiegészítve 100-ra

Az A alkotók elegyét 72°-ra melegítjük és keverés közben hozzáadjuk a B alkotók 70°-os elegyéhez, majd az elegyet addig keverjük, ameddig az krémmé nem alakul.

11. példa

- n i t r o amino-5-(N-oxido-6-metil-3-piridilmetil)-4-pirimidont 4-{3-metoxi-2-piridil)-butilaminnal visszafolyatás közben piridinben reagáltatunk, így 2-[ 4-(3-metoxi-2-piridil)-butilamino]-5- (N-oxido-6-metil-3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk, melynek olvadáspontja 162—163°.

Gyógyszerkészítmények előállítása orális beadásra

A gyógyszerkészítmény előállításához a következő alkotókat alkalmazzuk:

s/s%

Egy 1-11. példa szerint előállított termék 55

Dibázikus kalciumfoszfát-dihidrát 20 Bevált színezőanyag 0,5

Polivinilpirrolidon 4,0

Mikrokristályos cellulóz 8,0

Kukoricakeményítő 8,0

Nátrium-keményítő-glikollát 4,0

Magnéziumsztearát 0,5

Az A komponenseket összekeverjük (kívánt esetben a dibázikus kalciumfoszfát-dihidrátot laktózzal vagy mikrokristályos cellulózzal helyettesítjük), koncentrált polivinilpirrolidon-oldatot adunk az elegyhez, amelyet granulálunk, szárítunk és a szárított granulátumot szitán átengedjük. Ezután a B komponenseket hozzáadjuk a száraz szemcsézett termékhez és az elegyből tablettákat sajtolunk, amelyek 100 mg, 150 mg vagy 200 mg szabad bázisnak megfelelő hatóanyagot tartalmaznak.

Gyógyszerkészítmények előállításra topikális használatra

A gyógyszerkészítmény előállításához a következő anyagokat alkalmazzuk:

	s/s%
Sztearil alkohol	15,0
Méhviasz	8,0
Szorbitánmonooleát	1,25
Polioxietilén-szorbitán-monooleát	3,75

IS

Claims (7)

1. Szabadalmi igénypontok:

   1. Eljárás (1) általános képletü pirimidon-származékok és e vegyületek sói előállítására, ahol

   Hct 5-metil-imidazolil-csoport, 2-piridilcsoport, amely adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal van helyettesítve, vagy 2-tiazolil-csoport,

   25 Y kénatom vagy metiléncsoport,

   Z hidrogénatom,

   A jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport, és He t¹ piridilcsoport, amely hidroxil- vagy N-oxido-csoporttal és adott esetben rövidszénláncú alkilcso30 porttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal van helyettesítve, azzal jellemezve, hogy valamely (3) általános képletü vegyületet, ahol Q valamely primer aminnal helyettesíthető csoport, előnyösen nitroamincsoport, Z és A

   35 jelentese a fenti és Hét² piridilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, védett hidroxilcsoporttal vagy N-oxidc-csoporttal és adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal van helyettesítve, egy (2) általános képletü aminnal, ahol

   40 Hét és Y jelentése a fenti, reagáltatunk és a hidroxilcsoportokat védő csoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott (1) általános képletü vegyületet önmagában ismert módon gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyüLret használunk, ahol Q jelentése nitroamino-csoport és a (3) általános képletü vegyületet a (2) általános

   50 képletü aminnal etanolban, 1-propanolban vagy piridinben, visszafolyatás közben reagáltatjuk.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (1) általános képiem vegyületek előállítására, ahol Hét¹ jelentése 2-, 455 vagy 6-hidroxipiridil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (3) általános képletü vegyületet, amelyben Hct² valamely 2-, 4- vagy 6-helyzetben rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített piridilcsoport, egy (2) általános képletü aminnal reagáltatunk és a

   60 terméket savas hidrolízisnek vetjük alá.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására, ahol Hét jelentése 5-metil-4-irnidazolil-, 2-piridil-, 3-metoxi-2-piridil-, 3-etoxi-265 -piridil-, 3,4-dimetoxi-2-piridil-, 3-fluor-2-piridil-,

   -7180946

   3-klór-2-piridil-, 3-etoxi-2-piridil-, 3,4-dimetoxi-2-piridil-. 3-fluor-2-piridil-, 3-klór-2-piridil-, 3-bróm-2-piridil-, 3-jód-2-piridil-, vagy 2-tiazolil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (2) képletü kiindulási vegyületet használunK, ahol Hét jelentése a fentiekkel egyezik. 5
5. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására, ahol A jelentése metilén-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (3) általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként, ahol 10 A nietilén-csoportot képvisel.
6. 6. Az 1 3. és 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Hét¹ jelentése 4-hidroxi-2-piridil-, 6-hidroxi-3-piridil-, 2-hidroxi-4-pi-¹⁵ ridil-, 4-hidroxi-5-metil-2-piridil-, 6-hidroxi-5-metil-3-piridil-, 2-hidroxi-6-metil-4-piridil-, 6-hidroxi-5-metoxi-3-piridil-, N-oxido-3-piridil-, N-oxido-6-metil-3-piridil- vagy N-oxido-4-piridil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (3) általános képletü kiindulási vegyületeket használunk, ahol Hét² jelentése a fent megadott Hét¹ jelentésének felel meg.
7. 7. Eljárás H₂-hisztamin-antagonista hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-6. igénypontok bármelyike szerint előállított (1) általános képletü vegyület, ahol Hét, Z, A, Y és Hét¹ jelentése az 1. igénypontban megadott, hatásos mennyiségét bázis formában vagy gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott savaddíciós só alakjában, valamely gyógyszerészetileg elfogadható hígítószerrel vagy vivőanyaggal összekeverjük és formázzuk.

   1 képletoldal

   A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója

   84.4259 - Zrínyi Nyomda. Budapest

   -8180946

   Nemzetközi osztályozás: C 07 D 403/14,4()9/14

   VI