SK283497B6 - Použitie N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin- 1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu na výrobu farmaceutického prostriedku - Google Patents
Použitie N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin- 1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu na výrobu farmaceutického prostriedku Download PDFInfo
- Publication number
- SK283497B6 SK283497B6 SK843-96A SK84396A SK283497B6 SK 283497 B6 SK283497 B6 SK 283497B6 SK 84396 A SK84396 A SK 84396A SK 283497 B6 SK283497 B6 SK 283497B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- ethyl
- hydroxypyrrolidin
- pain
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Použitie N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin- 1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu na výrobu farmaceutického prostriedku s farmakologickým pôsobením ako kappa-opiátový agonista na ošetrovanie zápalových črevných ochorení, silných bolestí, precitlivelosti na bolesť a svrbivosti. ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenyl-acetamidhydrochloridu na výrobu farmaceutického prostriedku s farmakologickým pôsobením ako kapa-opiátový agonista, najmä na ošetrovanie zápalových črevných ochorení.
Doterajší stav techniky
Podobné zlúčeniny ako podľa vynálezu a používané taktiež ako kapa-opiátový agonista ako liečivo a na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie zápalových črevných ochorení sú známe z európskeho patentového spisu číslo EP 0752246 A3.
Zlúčeniny podobného štruktúrneho vzorca a spôsob prípravy ako podľa vynálezu sú známe aj nemeckej zverejnenej prihlášky vynálezu číslo DE 40 34 785.
Zápalové ochorenia čriev vedú často k bolestiam hrubého čreva, k poruchám trávenia a v najhorších prípadoch k upchatiu čriev. Také upchatie čriev sa prejavuje kolíkovými bolesťami v dôsledku silného kontrakčného dráždenia, zadržiavaním stolice a vetrov, zvracaním a s pokračujúcim stavom k odvodneniu, k napätiu v bruchu a napokon k šoku.
Funkčne ochorenie čriev má najrôznejšie príčiny. Okrem iných príčin je to abnormalita kontrakčnej schopnosti hladkého črevného svalstva a gastrointestinálnej motorickej aktivity. Nadmerná kontrakčná aktivita a pozmenená koordinácia motorickej aktivity môže vyvolávať bolesti aktiváciou mechano-receptorov a transportnými nenormálnosťami, ktoré vedú k napätiu v črevách. Tieto príčiny sa doteraz považovali aj za vysvetlenie hrudných bolestí, ktoré nie sú vyvolané srdcom aj za vysvetlenie bolestí dráždeného črevného syndrómu alebo s ulkusom nespojenej dyspepsie. Medzitým bol tento vzťah ďalej podporený 24-hodinovým opisom motorickej funkcie tráviacej rúry a gastroduodenálnou funkciou pacientov trpiacich hrudnými bolesťami nevyvolanými srdcom a dyspepsiou nesúvisiacou s ulkusom (Katz P. O. a kol., Ann. Intem. Med., 106, str. 593 až 597, 1987). K motorickým abnormalitám môže u normálnych kontrolných osôb dôjsť bez výskytu symptómov, môžu však aj odznieť, čím možno vyznačiť časovú závislosť so symptómami pacienta (Fefer L. a kol., Gastroenterology, 102, str. A447 (abstrakt), 1992).
Ošetrovanie motorických abnormalít rôznymi terapeuticky účinnými látkami, napríklad prostriedkami, ktoré podporujú pohyb žalúdočného a črevného traktu, s anticholinergikami alebo kalciumkanálovými a cholecystokinínovými antagonistmi, je vo väčšine prípadov účinné v korektúre motorických abnormalít, nezlepšuje však vždy symptómy pacientov.
Preto je úlohou vynálezu vyvinúť farmaceutický účinné látky, použiteľné a účinné pri zápalových ochoreniach čriev, ktoré by súčasne zmierňovali bolesti spojené s takým ochorením a v akútnom prípade upchatia čriev hroziaceho alebo vyvolaného zápalovým ochorením čriev opäť normalizovali motoriku čreva alebo znovu uvádzali črevá do činnosti bez pociťovaných vedľajších účinkov. Zároveň je úlohou vynálezu vyvinúť farmaceutický účinnú látku, ktorá nemá na normálnu peristaltiku čriev žiadny vplyv, spolupôsobí však pri vyliečení zápalového ochorenia čriev.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenyl-acetamidhydrochloridu na výrobu farmaceutického prostriedku s farmakologickým pôsobením ako kapa-opiátový agonista na ošetrovanie zápalových črevných ochorení.
Vynález sa tak týka aj farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú ako účinnú látku N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenyIacetamidhydrochlorid a sú vhodné na ošetrovanie zápalových ochorení čriev a s ním spojených chorobných symptómov a aj na ošetrovanie silných bolestí, najmä precitlivenosti na bolesti.
Vynález sa týka aj použitia N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l -yl)etyl]-2, 2-difenylacetamidhydrochloridu ako liečiva na ošetrovanie bolesti a precitlivenosti na bolesti pri bolení chrbta, pri popáleninách, pri slnečnom úpale a pri reumatických ochoreniach, ako aj na ošetrovanie zápalových reakcií pri takých stavoch. Vynález sa týka aj použitia týchto liečiv pri ošetrovaní pooperačných bolestí a reakcií precitlivenosti na bolesť a aj často sa vyskytujúcom ileu po operáciách brucha. Vynález sa týka aj použitia N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu ako farmaceutických prostriedkov pri ošetrovaní neurodermitis.
Ako je uvedené, zlúčeniny s podobnou štruktúrou a spôsob ich prípravy sú známe z nemeckej zverejnenej prihlášky vynálezu DE 40 34 785. Naproti tomu terapeutické pôsobenie tejto zlúčeniny nebolo doteraz známe a je nové.
N-Metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid a jeho fyziologicky vhodné soli majú obzvlášť dobré analgetické pôsobenie. V tomto zmysle antagonizujú najmä zápalom podmienené hyperalgézie, sú však účinné aj na potláčanie vlastných javov zápalu, takže majú široké spektrum účinnosti.
Pokusy ukázali, že N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((35)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid je účinný pri skúške zvíjania sa myši a potkanov bolesťou (spôsob opísal Siegmund a kol., Proc. Soc. Exp. Biol. 95, str. 729 až 731, 1957). Analgetické pôsobenie samotné možno dokázať takzvanou skúškou „tail-flick-testt“ v prípade myší a potkanov (skúšku opísal ď Amour a Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, str. 74 až 79, 1941), ďalej pri skúške na horúcej doštičke (skúšku opísal Schmauss a Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, str. 1 až 12, 1984 a tam uvádzaná literatúra). Obzvlášť silné pôsobenie možno pozorovať na potkanoch v modeli karagenínom navodenej hyperalgézie (Bartoszyk a Wild, Neuroscience Letters, 101, str. 95, 1989). Pritom zlúčeniny nemajú alebo majú len nepatrný sklon k vytvoreniu fyzickej závislosti.
Okrem toho bolo doložené príslušnými bežne uskutočňovanými spôsobmi výrazné protizápalové, diuretické, protikŕčové a neuroprotektívne pôsobenie. N-Metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid-hydrochlorid má vysokú afinitu so zreteľom na viazanie na kapa-receptory.
N-Metyl-N-[(13)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid je na rozdiel od iných zlúčenín s podobným spektrom účinnosti obzvlášť vhodný na použitie vo farmaceutických prostriedkoch na ošetrovanie zápalových ochorení čriev, pretože okrem analgetického a protizápalového pôsobenia je vhodný na normalizáciu ochorením vyvolaných porúch črevnej motoriky. Sú vhodné najmä na navodzovanie pohybu čriev, pretože v dôsledku zápalového ochorenia čriev hrozí upchatie čriev alebo už k nemu došlo. Toto pôsobenie možno využiť aj na ošetrovanie pooperačného ilea a s nim spojených bolestí.
N-Metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid je na základe opísaného farmakologického pôsobenia vhodný na ošetrovanie popálenín spôsobených vysokou teplotou a plameňom, ako aj silných popálenín slnkom. Najmä pri takých indikáciách sa podávaním vhodných farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidm-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid podľa vynálezu, ovplyvňujú okrem vlastných bolestí a reakcií precitlivenosti na bolesť aj zápalové procesy. Aj pri ťažkých popáleninách možno zabrániť nastupujúcemu reflektorickému ileu, prípadne ho možno ošetrovať.
V tejto súvislosti sa zistili aj náznaky, ktoré poukazujú na výhodné pôsobenie pri ošetrovaní alergií na slnko, pričom pôsobením N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu alergické kožné reakcie rýchlo odznievajú a s nimi spojené svrbenie ustáva. Zodpovedajúce pozitívne výsledky zistené aj pri ošetrovaní neurodermitis. Aj v prípade týchto ochorení pôsobením uvedených účinných látok možno priaznivo ovplyvňovať najmä svrbenie pokožky po zápalových reakciách vyvolaných ochorením.
Okrem toho je N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid účinný pri ošetrovaní reumatických ochorení a bolestí chrbta. Obzvlášť výhodné je v tejto súvislosti to, že táto účinná látka je účinná proti sprievodným bolestiam a taktiež pozitívne ovplyvňuje zápalové pochody pri reumatických ochoreniach, a tak zlepšuje celkový stav chorého. Pritom sa ako výhodné javí to, že normálna motorika žalúdočno-črevného traktu nie je negatívne ovplyvňovaná.
Vo všetkých opísaných indikáciách sa najmä použitie N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu ako liečiva javí v rozličných farmaceutických prostriedkoch ako obzvlášť účinné.
Ako obzvlášť výhodné sa okrem toho v prípade N-metyl-N-[( 1 S)-1 -fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-1 -yljetyl] -2,2-difenylacetamídhydrochloridu podľa vynálezu javí to, že na základe svojej štruktúry nemôžu prenikať do mozgu, a teda nedochádza k závislosti. Doteraz taktiež nebol zistený žiadny účinok, ktorý by obmedzoval využitie výhodného pôsobenia na uvedené indikácie.
N-Metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid sa môže používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, pričom sa aspoň s jedným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne s ďalšími farmaceutický účinnými látkami spracováva na vhodnú formu podania. Získané farmaceutické prostriedky sa môžu používať ako liečivá v humánnej aj vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad na orálne alebo rektálne) alebo parenterálne podanie a ktoré so zlúčeninami všeobecného vzorca (I) nereagujú, ako je napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkohoíy, polyctylénglykoly, glyceroltriacetát a ďalšie acylglyceroly mastných kyselín, želatína, sójový lecitín, sacharidy, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec alebo celulóza.
Na orálne podanie sa používajú najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy a kvapky. Zaujímavé sú najmä lako vané tablety a kapsuly s povlakom, prípadne kapsulovou schránkou odolnou proti pôsobeniu žalúdočnej šťavy. Na rektálne podanie sú vhodné čapiky, na parenterálne podanie roztoky, výhodne olejové alebo vodné, ďalej suspenzie, emulzie a implantáty.
Účinná latka podľa vynálezu sa môže aj lyofilizovať a lyofilizáty sa môžu používať napríklad na výrobu vstrekovateľných prostriedkov.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú konzervačné činidlá, stabilizačné činidlá a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá a/alebo aromatické látky. Prípadne môžu obsahovať ďalšie účinné látky, ako je napríklad jeden alebo niekoľko vitamínov, diuretiká a antiflogistiká.
N-Metyl-N-[(15)-l-fcnyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid sa spravidla podáva ako iné obchodné prostriedky na príslušné indikácie, výhodne v dávke 1 až 50 mg, najmä 5 až 30 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je výhodne približne 0,02 až 20 mg/kg, najmä 0,2 až 0,4 mg/kg telesnej hmotnosti.
Určitá podávaná dávka však závisí od rozličných faktorov, ako je napríklad účinnosť určitej použitej zlúčeniny, vek, telesná hmotnosť, všeobecný zdravotný stav, pohlavie, strava, čas a cesta podania, rýchlosť vylučovania, kombinácia liečiv a závažnosť príslušného ošetrovaného ochorenia. Prednosť sa dáva orálnemu podávaniu.
Vynález objasňujú, ale nijako neobmedzujú nasledovné príklady praktického uskutočnenia. Teplota sa uvádza v °C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-Metyl-N-[( 1 S)-1 -fenyl-2-((3 S )-3 -hydroxypyrolidin-1 -yl)-etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid
V aparatúre s obsahom 500 ml sa predloží 22 g (2S)-2-N-karboxyety 1-2-feny lglycín-N,N- [(3 S)-3-hydroxytetrametylamidu a rozpustí sa v 150 ml tetrahydrofuránu. Za miešania sa pri teplote 10 až 20 °C v priebehu jednej hodiny prikvapká roztok pozostávajúci zo 150 ml tetrahydrofuránu a 24,1 g difenylacetylchloridu, pričom sa zo začiatku vytvára zrazenina, ktorá sa však v priebehu reakcie opäť rozpustí. Ku koncu reakcie sa opäť vytvorí zrazenina. Mieša sa ďalších 12 hodín pri teplote miestnosti. Nakoniec sa ochladí na teplotu približne 5 °C a vyzrážaný produkt sa odsaje. Oddelený produkt sa premyje približne 100 ml tetrahydrofuránu a vysuší sa Tak sa získa 39 g surového produktu. Produkt sa prekryštalizuje s približne 250 ml etanolu a s 1 g aktívneho uhlia. Výťažok je 33 g (73,2 %).
Farmaceutická účinnosť zlúčenín podľa vynálezu na ošetrovanie zápalových ochorení čriev sa skúša spôsobom, ktorý sa opisuje v European J. of Pharmacology 271, str. 245 až 251, 1994. Skúma sa pôsobenie periférne pôsobiacich kapa-agonistov na aktivitu nervov starajúcich sa o hrubé črevo. Na tento účel sa celkom 14 senzorických nervových vlákien, z ktorých je 8 C-vláken (pomaly vodiacich) a 6 A-vláken (rýchlo vodiacich), sleduje so zreteľom na odpovede na cyklické zmeny tlaku.
Zápaly v oblasti hrubého čreva sa vyvolávajú aplikáciou kyseliny trinitrobcnzénsulfónovej. Meranie sa uskutočňuje štyri dni po aplikácii kyseliny trinitrobenzénsulfónovej.
Pôsobenie N-metyl-N-[(l S)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-1 -yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu na vybitie nervov sa príkladne porovnáva s pôsobením štandardnej látky ICI 204,488. N-Metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-1 -yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid brzdí v závislosti od dávky nervovú odpoveď na cyklické zvyšovanie tlaku. V nezapálenom hrubom čreve sa odpoveď brzdí dávkou celkom 32 mg/kg o 75,4 %. V zapálenom hrubom čreve brzdí táto dávka pôsobenie dokonca o 98,8 %. Hodnota ED50 N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3 S)-3-hydroxypyrolidin-1 -yljetyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu je 13 ±4 mg/kg v nezapálenom čreve. ICI 204,488 naproti tomu dokonca po aplikácii celkom mg/kg je bez účinku.
Brzdiace pôsobenie N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetainidhydrochloridu je teda jasne vyvolané aktiváciou kapa-opioidných receptorov na senzorických nervových zakončeniach, zatiaľ čo ICI 204,488 nevyvíja žiadne pôsobenie na tieto receptory·
Nasledovné príklady sa týkajú farmakologických prostriedkov, pričom pod účinnou zlúčeninou sa mieni N-metyl-N-[( 1 S)-l -fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-1 -yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid.
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej zlúčeniny a 5 g hydrogenfosforečnanu sodného v 3 litroch dvakrát destilovanej vody sa nastaví na hodnotu pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilné prefiltruje a plní sa do injekčných ampuliek a lyofilizujc za sterilných podmienok, ampulky sa uzavrú sterilným spôsobom. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Capíky
Roztaví sa 20 g účinnej zlúčeniny so 100 g sójového lecitínu a s 1400 g kakaového masla, zmes sa naleje do foriem a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky'.
Príklad C
Roztok pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny, 9,38 g dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného, 28,48 g hydrogenfosforečnanu sodného s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na 1 liter a sterilizuje sa ožiarením.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej zlúčeniny s 99,5 g vazelínu z ropy za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej zlúčeniny, 4 kg lakózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisovaním spracuje na tablety osebe známym spôsobom, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej zlúčeniny.
Príklad F
Dražé
Tablety pripravené podľa príkladu E sa obalia osebe známym spôsobom za vytvorenia obalu obsahujúceho sacharózu, kukuričný škrob, mastenec, tragant a farbivo.
Príklad G
Ampulky
Roztok 1 kg účinnej zlúčeniny v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, plní sa od ampuliek, za sterilných podmienok sa hydrofilizuje a sterilné sa uzavrie. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad G
Kapsuly
Tvrdé želatínové kapsuly sa plnia zmesou 2 kg účinnej zlúčeniny osebe známym spôsobom tak, aby každá kapsula obsahovala 20 mg účinnej zlúčeniny.
Priemyselná využiteľnosť
Použitie N-metyl-N-[(l S)-1 -fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu na výrobu farmaceutického prostriedku s farmakologickým pôsobením ako kapa-opiátový agonista na ošetrovanie zápalových črevných ochorení.
Claims (3)
1. Použitie N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidín-1 -yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu na výrobu farmaceutického prostriedku s farmakologickým pôsobením ako kappa-opiátový agonista na ošetrovanie zápalových črevných ochorení.
2. Použitie N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidín-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu na výrobu farmaceutického prostriedku s farmakologickým pôsobením ako kappa-opiátový agonista na ošetrovanie silných bolestí a precitlivelosti na bolesť.
3. Použitie N-metyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidín-l-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu na výrobu farmaceutického prostriedku s farmakologickým pôsobením ako kappa-opiátový agonista na ošetrovanie svrbivosti.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19523502A DE19523502A1 (de) | 1995-06-28 | 1995-06-28 | Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK84396A3 SK84396A3 (en) | 1997-04-09 |
| SK283497B6 true SK283497B6 (sk) | 2003-08-05 |
Family
ID=7765475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK843-96A SK283497B6 (sk) | 1995-06-28 | 1996-06-27 | Použitie N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin- 1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu na výrobu farmaceutického prostriedku |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5776972A (sk) |
| EP (1) | EP0752246B1 (sk) |
| JP (2) | JP4415075B2 (sk) |
| KR (1) | KR100501612B1 (sk) |
| CN (1) | CN1119147C (sk) |
| AR (1) | AR004671A1 (sk) |
| AT (1) | ATE214275T1 (sk) |
| AU (1) | AU708699B2 (sk) |
| BR (1) | BR9602915A (sk) |
| CA (1) | CA2179955C (sk) |
| CO (1) | CO4700454A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ289805B6 (sk) |
| DE (2) | DE19523502A1 (sk) |
| DK (1) | DK0752246T3 (sk) |
| ES (1) | ES2171577T3 (sk) |
| HU (1) | HU226976B1 (sk) |
| NO (1) | NO309674B1 (sk) |
| PL (1) | PL185537B1 (sk) |
| PT (1) | PT752246E (sk) |
| RU (1) | RU2190401C2 (sk) |
| SI (1) | SI0752246T1 (sk) |
| SK (1) | SK283497B6 (sk) |
| TR (1) | TR199600497A2 (sk) |
| TW (1) | TW430557B (sk) |
| UA (1) | UA51615C2 (sk) |
| ZA (1) | ZA965480B (sk) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6303611B1 (en) * | 1996-03-08 | 2001-10-16 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| US5763445A (en) | 1996-03-08 | 1998-06-09 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| US6239154B1 (en) | 1996-03-08 | 2001-05-29 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| DE69720518T2 (de) * | 1996-12-02 | 2004-02-26 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Neue derivate von n-substituierten pyrrolidin derivaten und deren herstellungsverfahren |
| AU7133098A (en) * | 1997-04-30 | 1998-11-24 | Warner-Lambert Company | Kappa opioid agonists |
| MXPA99011298A (es) * | 1997-07-14 | 2004-10-28 | Adolor Corp | Formulaciones farmaceuticas antiprurito de agonista kappa y metodo para tratar prurito con las mismas. |
| US5760023A (en) * | 1997-07-14 | 1998-06-02 | Adolor Corporation | Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith |
| DE19827633A1 (de) * | 1998-04-20 | 1999-10-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid |
| DE10116978A1 (de) * | 2001-04-05 | 2002-10-10 | Merck Patent Gmbh | Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung von Erkrankungen der Blase |
| MXPA04011333A (es) * | 2002-05-17 | 2005-02-14 | Merck Patent Gmbh | Uso de compuestos que son efectivos como moduladores selectivos de receptores opiaceos. |
| AU2003269399A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-25 | Pfizer Products Inc. | Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination |
| DE10259245A1 (de) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren |
| EP1642590A4 (en) * | 2003-07-04 | 2009-05-13 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | MEANS TO INHIBIT THE DEGRADATION OF THE PAIN LIMIT |
| EP1680115A1 (en) * | 2003-10-30 | 2006-07-19 | Tioga Pharmaceuticals, Inc. | Use of selective opiate receptor modulators in the treatment of neuropathy |
| US7160902B2 (en) * | 2003-11-14 | 2007-01-09 | Adolor Corporation | Amide derivatives and methods of their use |
| US7642274B2 (en) | 2004-07-02 | 2010-01-05 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibitor of pain threshold decrease |
| CA2682608A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Tioga Pharmaceuticals, Inc. | Kappa-opiate agonists for the treatment of diarrhea-predominant and alternating irritable bowel syndrome |
| CA2866299C (en) * | 2012-03-05 | 2017-12-05 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic acetamides as kappa opioid receptor (kor) agonists |
| WO2015114660A1 (en) * | 2014-01-24 | 2015-08-06 | Cadila Healtchare Limited | Novel heterobicyclic compounds as kappa opioid agonists |
| CA3047325A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | Tioga Pharmaceuticals Inc. | Solid pharmaceutical formulations of asimadoline |
| WO2019122361A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel | Asimadoline for use in treating pulmonary diseases, vascular diseases, and sepsis |
| EP3932390A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-05 | Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel | Topical gel formulation containing asimadoline |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4663343A (en) * | 1985-07-19 | 1987-05-05 | Warner-Lambert Company | Substituted naphthalenyloxy-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds |
| US5232978A (en) * | 1988-12-23 | 1993-08-03 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines |
| DE4034785A1 (de) * | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Merck Patent Gmbh | 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine |
| CA2021817C (en) * | 1989-07-24 | 2000-09-26 | William J. Mork | Upholstered article of furniture with interchangeable seating module |
| DE4215213A1 (de) * | 1992-05-09 | 1993-11-11 | Merck Patent Gmbh | Arylacetamide |
-
1995
- 1995-06-28 DE DE19523502A patent/DE19523502A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-06-12 TR TR96/00497A patent/TR199600497A2/xx unknown
- 1996-06-20 EP EP96109915A patent/EP0752246B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-20 DK DK96109915T patent/DK0752246T3/da active
- 1996-06-20 DE DE59608861T patent/DE59608861D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-20 SI SI9630475T patent/SI0752246T1/xx unknown
- 1996-06-20 AT AT96109915T patent/ATE214275T1/de active
- 1996-06-20 ES ES96109915T patent/ES2171577T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-20 PT PT96109915T patent/PT752246E/pt unknown
- 1996-06-24 AU AU56162/96A patent/AU708699B2/en not_active Ceased
- 1996-06-25 CZ CZ19961866A patent/CZ289805B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 JP JP16598896A patent/JP4415075B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 CA CA002179955A patent/CA2179955C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 RU RU96112771/14A patent/RU2190401C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 PL PL96314996A patent/PL185537B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 BR BR9602915A patent/BR9602915A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-27 KR KR1019960024568A patent/KR100501612B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 ZA ZA965480A patent/ZA965480B/xx unknown
- 1996-06-27 SK SK843-96A patent/SK283497B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 TW TW085107762A patent/TW430557B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 UA UA96062557A patent/UA51615C2/uk unknown
- 1996-06-27 CN CN96110142A patent/CN1119147C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-27 US US08/671,502 patent/US5776972A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-27 NO NO962720A patent/NO309674B1/no unknown
- 1996-06-28 HU HU9601798A patent/HU226976B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-28 CO CO96034158A patent/CO4700454A1/es unknown
- 1996-06-28 AR ARP960103374A patent/AR004671A1/es not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-02-20 US US09/027,228 patent/US5977161A/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-04-23 JP JP2008112917A patent/JP5308056B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK283497B6 (sk) | Použitie N-metyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidin- 1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu na výrobu farmaceutického prostriedku | |
| RU2221563C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения болезни паркинсона и синдромов паркинсона, способ ее получения, способ лечения болезни паркинсона и синдромов паркинсона | |
| NO321606B1 (no) | Pyrrolderivater og medisinsk sammensetning | |
| AU653902B2 (en) | 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1- carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent | |
| PL187691B1 (pl) | Nowa postać N-metylo-N-{(1S)-1-fenylo-2-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]etylo}-2,2-difenyloacetamidu, jego zastosowanie i sposób wytwarzania | |
| EP1786416A1 (en) | Sulpiride derivatives pharmaceutical compositions | |
| US6300336B1 (en) | Method of treating or inhibiting functional disturbances or illnesses of the lower intestinal tracts, particularly abdominal visceral pain which accompanies them | |
| JPS5842191B2 (ja) | コウエンシヨウセイノジヒドロフランカン マタハ ジヒドロピランカンガンユウアリ−ルアルカンサンノ セイゾウホウ | |
| CN115364101A (zh) | 治疗糖尿病周围神经病变的方法和药物组合物 | |
| NO139733B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av metylamin | |
| US5876751A (en) | Antispasmodic and antinflammatory composition and a process for the manufacture thereof | |
| EP0868915A1 (en) | An anti-spasmodic and antiinflammatory composition containing a NSAID, pentifenone and fenpiverinium | |
| AU6019894A (en) | Lysine salt of 6-chloro-5-fluoro-3-(2 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide | |
| CN114349665A (zh) | 二甲双胍焦谷氨酸晶体及其制备方法与应用 | |
| CN115998735A (zh) | 一种伏乌碱在制备镇痛药物中的应用 | |
| CN115006346A (zh) | 精神疾病治疗剂的稳定化方法和包含阿米替林的组合物 | |
| US5897875A (en) | Use of α,α-diphenylacetic acid-4-(N-methyl-piperidyl) ester as a spasmolytic analgesic | |
| CN116211855A (zh) | 12-表-15-欧乌头碱及其衍生物在制备镇痛药物中的应用 | |
| JPH01216931A (ja) | 血中尿酸濃度低減用治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20140627 |