KR100501612B1 - 염증성장질환을치료하기위한캅파-아편제작용물질 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하나이상의 하기 일반식(I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염증 하나 및/또는 그의 글리코실화 유도체중 하나, 및 하나이상의 생리학적으로 허용되는 부형제 또는 보조제를 함유하는, 염증성 장 질환을 치료하기에 적합한 약학적 제제에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 Ar, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 또는 4 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬알킬이고;
R2는 Ar이고;
R1 및 R2는 또한 함께 이고;
R3는 H, OH, OA 또는 A이고;
R4는 임의로 할로겐, OH, OA, CF3, NO2, NH2, NHA, NHCOA, NHSO2A 또는 NA2에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 A 또는 페닐이고;
R5는 OH 또는 CH2OH이고;
R6 및 R7은 각각의 경우에 서로 독립적으로 H, 할로겐, OH, OA, CF3,
NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCONH2, NO2 또는 메틸렌디옥시이고;
A는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;
Ar은 N, O 또는 S 원자를 임의로 함유할 수 있고, A, 할로겐, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA 및/또는 NHCONH2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 일환상 또는 이환상 방향족 라디칼이고,
D는 CH2, O, S, NH, NA, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2NH-, -CH2-NA- 또는 단일결합이고;
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이다.

Description

염증성 장 질환을 치료하기 위한 캅파-아편제 작용물질
본 발명은 하나이상의 하기 일반식(I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염증 하나 및/또는 그의 글리코실화 유도체중 하나, 및 하나이상의 생리학적으로 허용되는 부형제 또는 보조제를 함유하는, 염증성 장 질환을 치료하기에 적합한 약학 조성물에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 Ar, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 또는 4 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬알킬이고;
R2는 Ar이고;
R1 및 R2는 또한 함께 이고;
R3는 H, OH, OA 또는 A이고;
R4는 임의로 할로겐, OH, OA, CF3, NO2, NH2, NHA, NHCOA, NHSO2A 또는 NA2에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 A 또는 폐닐이고,
R5는 OH 또는 CH2OH이고;
R6 및 R7은 각각의 경우에 서로 독립적으로 H, 할로겐, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCONH2, NO2 또는 메틸렌디옥시이고;
A는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;
Ar은 N, O 또는 S 원자를 임의로 함유할 수 있고, A, 할로겐, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA 및/또는 NHCONH2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 일환상 또는 이환상 방향족 라디칼이고;
D는 CH2, O, S, NH, NA, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2NH-, -CH2-NA- 또는 단일결합이고;
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이다.
유사한 구조식을 갖는 화합물 및 상기 화합물을 제조하는 적합한 방법이 특허 공개 DE 40 34 785 호에 기술되어 있다.
염증성 장 질환은 종종 결장통, 소화 불량 및 최악의 경우에는 장폐색증을 일으킨다. 후자는 과도한 수축 자극으로 인한 산통-유사통증, 변 및 가스 정체, 구토, 및 증세가 계속됨에 따라 탈수, 복부의 반발압통 및 최종적으로는 쇼크와 연관된다.
기능성 장 질환은 모든 종류의 원인에 의해서 일어나는데, 그중에서도 특히 장 평활근 수축능 및 위장 운동 활성의 이상에 기인한다. 과도한 수축 활성 및 운동 활성의 변형된 협조로 인하여 기계수용기의 활성화 및 전달 이상(이는 장 팽창을 유발함)이 야기되어 통증을 야기시킨다. 지금까지는 심장에 기인하지 않는 흉통 및 궤양과 연관되지 않은 과민성 대장 증후군 또는 소화 불량을 상기 원인으로 설명해왔다. 한편, 상기 관계는 심장에 기인하지 않는 흉통 또는 궤양과 연관되지 않은 소화불량을 앓고 있는 환자의 식도 및 위십이지장의 운동 기능을 24시간 기록한 결과에 의해 추가로 입증되었다(문헌[Katz, P.O. et al, Ann. Intern. Med. (1987) 106, 593-7]을 참조). 운동 이상은 증세없이 정상적인 개체하에서도 일어날 수도 사라질 수도 있으며, 이로 인해 환자의 증세와의 상관관계가 일시적일 수 있다(문헌[Fefer, L. et al. Gastroenterology(1992) 102:A447(Abstract)]을 참조).
대부분의 경우에 운동 이상을 모든 종류의 치료 활성이 있는 약제, 예를 들면, 위장관 운동을 촉진시키는 약제, 항콜린 작용제 또는 칼슘 채널 및 콜레시스토키닌 길항제로 처리하는 것이 효과적이지만, 이들 약제가 항상 환자의 증세를 개선시키는 것은 아니다.
그러므로, 본 발명의 목적은 염증성 장 질환을 치료함과 동시에 상기 질환과 연관된 통증을 경감시키고, 염증성 장 질환에 의해 징후가 나타나거나 유발되는 급성 장 폐색증의 경우에 인지할만한 부작용을 일으키지 않고서 장의 운동성을 다시 정상화시키거나 진척시키는데 사용할 수 있고 효과적인 이용가능한 약학 활성 화합물을 제조하는 것이었다. 이와 동시에, 본 발명의 목적은 정상적인 장 연동에는 영향을 미치지 않으면서 부가적으로 염증성 장 질환을 치유할 수 있는 이용가능한 약학 활성 화합물을 제조하는 것이었다.
하기 일반식(I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 특히 Ar이 페닐이고 R3가 H이고 A가 메틸인 하기 일반식(I)의 화합물이 염증성 장 질환을 치료하기 위한 약제로서 매우 적합한 약학 활성 화합물인 것으로 밝혀졌다:
상기식에서,
R1은 Ar, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 또는 4 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬알킬이고;
R2는 Ar이고;
R1 및 R2는 또한 함께 이고;
R3는 H, OH, OA 또는 A이고;
R4는 임의로 할로겐, OH, OA, CF3, NO2, NH2, NHA, NHCOA, NHSO2A 또는 NA2에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 A 또는 페닐이고;
R5는 OH 또는 CH2OH이고,
R6 및 R7은 각각의 경우에 서로 독립적으로 H, 할로겐, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCONH2, NO2 또는 메틸렌디옥시이고;
A는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;
Ar은 N, O 또는 S 원자를 임의로 함유할 수 있고, A, 할로겐, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA 및/또는 NHCONH2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 일환상 또는 이환상 방향족 라디칼이고;
D는 CH2, O, S, NH, NA, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2NH-, -CH2-NA- 또는 단일결합이고;
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이다.
상응하는 질환을 치료하기에 특히 활성이 있는 화합물은 R5가 OH 그룹이고 R1 및 R2가 각각의 경우에 Ar인 화합물임이 밝혀졌다. R1, R2 및 R4가 페닐이고 A가 메틸이고 R5가 OH인 일반식(I)의 화합물이 상기와 관련하여 매우 특히 활성적이다.
따라서, 본 발명은 염증성 장 질환을 치료하기 위한 약제로서의 일반식(I)의 화합물의 용도 뿐만 아니라, 약학적 제제의 성분으로서 일반식(I)의 화합물을 포함하므로써 염증성 장 질환 및 이와 연관된 증세의 효과적인 치료에 사용할 수 있고 심한 통증, 특히 통증에 대한 과민성의 치료에 사용할 수 있는 제제에 관한 것이다.
이와 마찬가지로 본 발명은 척수병, 화상 상처, 일광화상, 류마티스 질환, 및 이와 관련하여 일어나는 염증 반응시 나타날 수 있는 통증 및 통증에 대한 과민성의 치료를 위해 일반식(I)의 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 약제를 수술후 통증, 통증에 대한 과민성 반응 및 복부 수술후 종종 일어나는 장폐색증의 치료에 사용하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상응하는 화합물을 신경피부염 치료용 약학 조성물에 사용하는 것에 관한 것이다.
전술된 바와 같이, 유사한 구조식을 갖는 화합물 및 그들의 제조 방법이 특허 공개 DE 40 34 785 호에 그 자체로 개시되어 있다. 그러나 이들의 치료학적 작용은 신규하다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염은 특히 우수한 진통 작용을 나타낸다. 이와 관련해서, 이들은 특히 염증-관련된 통각 과민에 길항적으로 작용하지만 또한 실제적인 염증을 조절하는 데도 효과적이기 때문에 이들은 광범위한 작용을 갖는다.
실험 결과 본 발명에 따른 화합물은 마우스 또는 래트에 대한 “몸부림 시험”에서 활성적인 것으로 밝혀졌다(방법은 문헌[Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. 95, (1957), 729-731]을 참조). 이러한 진통 작용은 마우스 또는 래트에 대한 “꼬리-흔들림 시험”(방법은 문헌[d'Amour and Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, (1941), 74-79]을 참조) 및 “고온 플레이트 시험”(문헌[Schmauss and Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, (1984), 1-12] 및 여기에서 인용된 문헌을 참조)에서도 또한 입증될 수 있다. 래트의 카라기난-유도된 통각 과민 모델(문헌[Bartoszyk and Wild, Neuroscience Letters 101(1989) 95]을 참조)에서 특히 강력한 작용이 관찰된다. 이와 관련하여, 본 화합물은 물성 의존 경향을 나타내지 않거나 매우 조금만 나타낸다.
또한, 익숙한 방법에 따라 상응하는 실험을 수행함으로써 현저한 소염, 이뇨, 항경련 및 신경보호 작용이 입증되었다. 본 화합물은 캅파-수용체에 대한 결합성과 관련해서 매우 높은 친화성을 나타낸다.
유사한 작용 범위를 갖는 다른 화합물과는 대조적으로, 일반식(I)의 화합물은 진통 작용 및 소염 작용외에도 염증성 장 질환의 치료를 위한 약학 제제에 사용하기에 특히 적합하고, 상기 질환에 의해 생기는 장 운동 장애를 정상화시키는데에도 적합하다. 특히 이들은 염증성 장 질환에 의해 장폐색증이 징후를 보이거나 이미 진행된 경우에 장운동을 다시 진척시키는데 적당하다. 상기 작용은 또한 수술후 장폐색증 및 이와 연관된 통증의 치료에도 이용될 수 있다.
본 화합물은 전술된 약리학적 활성을 가지므로 화상, 즉 열 또는 화염에 의한 화상 및 심한 일광화상 둘다의 치료에 특히 적합한 것으로 입증되었다. 특히, 실제 통증 및 통증에 대한 과민성 외에도, 염증 과정도 본 발명에 따른 활성 화합물을 포함하는 적합한 약학 제제를 투여함으로써 영향받을 수 있다. 또한, 대부분의 심한 화상의 경우에 나타나는 반사성 장폐색증을 예방 또는 치료할 수 있다.
이와 관련해서, 또한 햇빛 알러지의 치료에도 유리한 작용을 하는 것을 나타내는 치료활성도 밝혀졌는데, 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물의 영향으로 알러지 피부 반응이 급격히 소멸하고 이와 관련된 가려움증이 급격히 진정된다는 것이 밝혀졌다. 상응하는 긍정적인 결과가 또한 신경피부염의 치료에서도 밝혀졌다. 특히, 피부 가려움증 및 상기 질환에 의해 나타나는 염증 반응은 상기 질환을 겪는 중에서도 전술된 활성 화합물의 작용에 의해 긍정적으로 영향을 받는다.
또한, 일반식(I)의 화합물은 류마티스 질환 및 척수병의 치료에서도 효과적인 것으로 증명되었다. 이와 관련해서 상기 활성 화합물은 상기 두 질환과 관련된 통증 모두에 활성이 있고 류마티스 질환에서 일어나는 염증 과정에 긍정적인 영향을 미치므로 환자의 전반적인 상태를 개선시킨다. 이와 관련해서, 바람직하게도 위장관의 정상 운동성은 부정적인 영향을 받지 않는 것으로 나타났다.
전술된 모든 분야에서 특히 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시 피롤리딘-1-일 )에틸]-2,2-디페닐아세트아미드 하이드로클로라이드를 약제로서 사용하는 것은 모든 종류의 제형에서 특히 효과적인 것으로 나타났다.
본 발명에 따른 화합물의 경우에 이들은 그 구조 때문에 혈액-뇌 장벽을 명백히 통과할 수 없으므로 어떠한 의존 가능성도 나타내지 않는다는 특히 유리한 추가의 장점을 갖는다는 것이 입증되었다. 또한 현재까지는 특허청구된 치료 활성을 위해 유리한 작용을 이용하는 것을 제한하는 어떤 신규한 작용도 발견된 바가 없다.
그러므로, 일반식(I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염을 하나이상의 부형제 또는 보조제, 및 경우에 따라 하나이상의 추가의 활성 화합물과 함께 적합한 제형으로 혼합하여 약학 제재를 제조하는데 사용할 수 있다. 상기와 같이 제조된 제제는 인간용 또는 수의학용 약제로서 사용할 수 있다. 적합한 부형제는 신규한 화합물과 반응하지 않는, 장 투여(예를 들면 경구 또는 직장 투여) 또는 비경구 투여에 적합한 유기 또는 무기 물질이며, 예를 들면, 물, 식물성유, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트 및 기타 지방산 글리세라이드, 젤라틴, 대두 레시틴, 락토스 또는 전분과 같은 탄수화물, 스테아르산 마그네슘, 활석 또는 셀룰로스이다.
경구 투여의 경우, 특히 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 시럽, 쥬스 또는 드롭이 사용된다. 특히 코팅된 정제 및 장용성 코팅 또는 캡슐 쉘(shell)을 갖는 캡슐이 관심을 끈다. 직장 투여의 경우, 좌약을 사용할 수 있으며, 비경구 투여의 경우 용액, 특히 유성 또는 수성 용액 및 현탁액, 유화액 또는 삽입물을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 특허청구된 활성 화합물은 또한 동결건조될 수 있고, 예를 들면 주사용 제제를 제조하는데 수독된 동결건조물이 사용될 수 있다.
지시된 제제는 멸균되고/되거나 보존제, 안정화제 및/또는 습윤화제, 유화제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충 물질, 착색제 및/또는 향미제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 경우에 따라, 이들은 하나이상의 추가의 활성 화합물, 예를 들면 하나이상의 비타민, 이뇨제 또는 소염제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 일반적으로 특허청구된 치료 활성을 갖는 시판되는 다른 공지된 제제와 유사한 투여량으로 투여되며, 바람직하게는 투여단위당 약 1mg 내지 50mg, 특히 5mg 내지 30mg의 투여량으로 투여된다. 일일 투여량은 바람직하게는 약 0.02mg/kg체중 내지 20mg/kg체중이고, 특히 0.2mg/kg체중 내지 0.4mg/kg체중이다.
그러나, 개별적인 각 환자를 위한 구체적인 투여량은 예를 들면 사용된 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강 상태 및 성별, 식이, 투여 시간 및 투여 경로, 배설 속도, 약학적 조합 및 치료해야 할 특정 질환의 중증도 등 모든 종류의 요인에 따라 달라진다. 경구 투여가 바람직하다.
하기에는 본 발명을 설명하기 위한 실시예가 제시되어 있으나, 본 발명은 주어진 실시예로만 한정되지는 않는다.
하기의 설명중에서 모든 온도는 ℃로 나타낸다.
실시예 1
N-메틸-N[(1S)-1-페닐-2((3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]2,2-디페닐아세트아미드, 하이드로클로라이드
우선 22g의 (2S)-2-N-카복시에틸-2-페닐글리신-N,N-[(3S)-3-하이드록시테트라메틸아미드]를 500㎖들이 장치에 넣고 150㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 이를 교반시키면서 여기에 150㎖의 테트라하이드로푸란 및 24.1g의 디페닐아세틸 클로라이드로 이루어진 용액을 10 내지 20℃에서 1시간에 걸쳐 적가하면 초기에 침전이 생성되지만 이들은 반응이 진행됨에 따라 다시 용액으로 녹아들었다. 반응 말기에 침전이 다시 생성되었다. 혼합물을 실온에서 추가로 12시간동안 교반하였다. 약 5℃로 냉각시키고 침전된 생성물을 흡입시켜 여과해내었다. 분리해낸 생성물을 약 100㎖의 테트라하이드로푸란으로 세척하고 건조시켰다. 상기 방법에 의해, 39g의 조질 생성물을 수득하였다. 이를 약 250㎖의 에탄올 및 1g의 활성탄을 사용하여 재결정화시켰다.
수득량 33g(이론치의 73.2%)
염증성 장 질환을 치료하는데 있어서 본 발명에 따른 물질의 약학적 활성은 문헌[European J. of Pharmacology 271(1994) 245-251]에 기술된 방법에 의해 연구하였다.
건강한 대장 및 염증이 있는 대장 둘다에 대해, 대장에 공급되는 신경의 활성에 대한 주변적으로 작용하는 캅파-작용물질의 활성을 연구하였다. 상기 목적을 위해서, 총 14개의 감각 신경 섬유의 주기적인 압력 변화에 대한 반응을 결정하였는데 이중 8개는 C 섬유(느리게 전도됨)였고 6개는 A 섬유(빠르게 전도됨)였다.
장 영역에서의 염증은 트리니트로벤젠설폰산을 투여함으로써 발생시킬 수 있다. 상기 물질을 투여한지 4일후에 측정을 수행하였다.
신경 방출에 대한 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드 하이드로클로라이드의 작용을 표준 대조 물질 ICI 204,488의 것과 비교하였다. N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드 하이드로클로라이드는 신경이 투여량-의존 방식으로 주기적 압력 증가에 반응하는 것을 저해하였다. 염증이 없는 대장의 경우, 총 32mg/kg을 투여한후에 반응이 75.4% 저해되었다. 염증이 있는 대장의 경우, 상기 투여량에 의해 반응이 99.8% 저해되었다. 염증이 없는 대장의 경우에 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드 하이드로클로라이드의 ED50 값은 13±4mg/kg이었다. 이에 비해서 ICI 204,488은 총 32mg/kg을 투여한 후에도 아무런 작용을 나타내지 않았다.
따라서, N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시 피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드 하이드로클로라이드의 저해 작용은 캅파-아편제 수용체가 감각 신경 말단에서 활성화됨으로써 생기는 것이 명백하며, 반면에 ICI 204,488은 상기 수용체에 아무런 작용을 하지 않는다.
하기의 실시예들은 약학 제제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사용 바이알
100g의 일반식(I)의 활성 화합물 및 5g의 인산수소이나트륨의 용액을 2N 염산을 사용하여 이중-증류시킨 물 3ℓ 중에서 pH가 6.5가 되게 하고, 멸균 여과시키고, 주사용 바이알에 충전시키고, 멸균 조건에서 동결건조시키고 무균 밀봉시킨다. 각 주사용 바이알은 5mg의 활성 화합물을 함유한다.
실시예 B: 좌약
20g의 일반식(I)의 활성 화합물의 혼합물을 100g의 대두 레시틴 및 1400g의 코코아 버터와 융합시키고, 주형에 붓고 냉각시켰다. 각 좌약은 20mg의 활성 화합물을 함유한다.
실시예 C: 용액
940㎖의 이중-증류시킨 물중의 1g의 일반식(I)의 활성 화합물, 9.38g의 NaH2PO4 · 2H2O, 28.48g의 Na2HPO4· 12H2O 및 0.1g의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. 용액의 pH를 6.8로 조정하고, 1 ℓ 가 되게 한후에 광조사시켜 멸균시킨다.
실시예 D: 연고
500mg의 일반식(I)의 활성 화합물을 무균 조건하에서 99.5g의 바셀린과 혼합한다.
실시예 E: 정제
1kg의 일반식(I)의 활성 화합물, 4kg의 락토스, 1.2kg의 감자 전분, 0.2kg의 활석 및 0.1kg의 스테아르산 마그네슘의 혼합물을 종래의 방법으로 압축시켜 각 정제가 10mg의 활성 화합물을 함유하도록 정제를 제조한다.
실시예 F: 코팅된 정제
실시예 E에서와 유사하게, 정제를 만든 후 수크로스, 감자 전분, 활석, 트라가칸트 및 착색제의 코팅으로 종래의 방법에 의해 코팅시킨다.
실시예 G: 캡슐
2kg의 일반식(I)의 활성 화합물을, 각 캡슐이 20mg의 활성 화합물을 함유하도록 경질 젤라틴 캡슐에 충진시킨다.
실시예 H: 앰풀
60 ℓ 의 이중-증류시킨 물중의 1kg의 일반식(I)의 활성 화합물의 용액을 멸균 여과시키고, 앰풀에 충진시키고, 멸균 조건하에서 동결건조시키고 무균 밀봉시킨다. 각 앰풀은 10mg의 활성 화합물을 함유한다.

Claims (1)

  1. N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드 및 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 염증성 장 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
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