HU226976B1 - Use of pirrolidine derivatives having kappa-opium-agonist effect for the preparation of a medicament for treating of inflammatory diseases of the intestine - Google Patents
Use of pirrolidine derivatives having kappa-opium-agonist effect for the preparation of a medicament for treating of inflammatory diseases of the intestine Download PDFInfo
- Publication number
- HU226976B1 HU226976B1 HU9601798A HUP9601798A HU226976B1 HU 226976 B1 HU226976 B1 HU 226976B1 HU 9601798 A HU9601798 A HU 9601798A HU P9601798 A HUP9601798 A HU P9601798A HU 226976 B1 HU226976 B1 HU 226976B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- kappa
- preparation
- medicament
- opium
- intestine
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 title 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- JHLHNYVMZCADTC-LOSJGSFVSA-N asimadoline Chemical compound C([C@@H](N(C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CC[C@H](O)C1 JHLHNYVMZCADTC-LOSJGSFVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008896 Opium Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- GMJSLABTEURMBF-CLSOAGJSSA-N n-[(1s)-2-[(3s)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-n-methyl-2,2-diphenylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](N(C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CC[C@H](O)C1 GMJSLABTEURMBF-CLSOAGJSSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 3
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002632 kappa opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000412 mechanoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008704 mechanoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya N-metil-N-[(1 S)-1 -fenil-2-((3S)-3hidroxi-pirrol idin-1 -iI)-etil]-2,2-difenil-acetamid, gyógyszerészetileg elfogadható valamely sója alkalmazása kappa-ópium-agonistaként gyulladásos bélbetegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerint alkalmazásra kerülő vegyületek az (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak - a képletben
R1 jelentése Ar, 3-7 szénatomos cikloalkil vagy
4-8 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport,
R2 jelentése Ar,
R1 és R2 jelentése együttesen egy (a) általános képletű csoport,
R3 jelentése H, OH, OA vagy A képletű csoport,
R4 jelentése A vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy kétszeresen valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: halogénatom, -OH, -OA, -cf3, -no2, -nh2, -nha, -nhcoa, -nhso2a vagy -NA2 képletű csoport,
R5 jelentése -OH, -CH2OH csoport,
R6és R7 jelentése egymástól függetlenül H, halogénatom, -OH, -OA, -CF3, -NH2, -NHA, -NA2, -NHCOA, -NHCONH2, -NO2 vagy metilén-dioxicsoport,
A jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,
Ar jelentése mono- vagy biciklusos aromás csoport, amely adott esetben egy -N, -0 vagy -S atomot tartalmazhat és egy-, két- vagy háromszorosan valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: A, Hal, -OH, -OA, -CF3, -NH2, -NHA, -NA2, -NHCOA és/vagy -NHCONH2,
D jelentése -CH2, -0, -S, -NH, -NA, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH2NH-, -CH2-NA- csoport vagy vegyértékkötés, és
Hal jelentése F, Cl, Br vagy J.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a fenti hatóanyag mellett még legalább egy fiziológiailag elfogadható hordozóanyagot vagy segédanyagot is tartalmaznak.
A fenti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületeket, valamint előállítási eljárásukat ismertetik a DE 40 34 785 számú nyilvánosságrahozatali iratban.
A gyulladásos bélbetegségek igen gyakran vezetnek vastagbélfájdalomhoz, emésztési zavarokhoz és rosszabb esetben bélelzáródáshoz. Ez utóbbi általában az igen erős kontrakciós ingerek, székrekedés és szél okozta zavarok következtében fellépő kólikaszerű fájdalmakkal, hányással és a dehidratációs állapot növekvő időtartamával, továbbá hasi izomvédekezéssel és végül sokkal lehet kapcsolatban.
A funkcionális bélbetegségek a legkülönbözőbb okokra vezethetők vissza, ilyenek többek között a simabélizmok kontrakcióképességének abnormalitása és a gasztrointesztinális motorikus aktivitás. Egy túlzott kontrakciós aktivitás és a motorikus aktivitás megváltozott koordinációja fájdalmat idézhet elő a mechanoreceptorok aktiválása és a transzportabnormalitások következtében, amelyek a belek tágulásához vezetnek. Ezeken okokkal magyarázták eddig a nem szív eredetű mellkasi fájdalmakat, valamint az ingerelt béltünetek okozta fájdalmakat, amely utóbbiak nem a fekéllyel kapcsolatos diszpepsziára vezethetők vissza. Ezzel kapcsolatosan vizsgálták és jegyezték fel 24 órán keresztül a motorikus nyelőcső- és gasztroduodenális működést olyan betegeknél, akik nem szív eredetű mellkasi fájdalomban és nem fekéllyel kapcsolatos diszpepsziában szenvedtek [Katz P. 0. és munkatársai, Ann. Intern. Med. (1987), 106, 593-7]. Motorikus abnormalitások normál kontrollszemélyeknél tünetek nélkül is felléphetnek, de el is tűnhetnek, miáltal a beteg tüneteivel egy időbeli korreláció mutatható ki [Fefer, L. és munkatársai, Gastroenterology (1992) 102: A447 (Kivonat)].
A motorikus abnormalitások kezelése különböző terápiásán hatásos szerekkel, így például a gyomor-bél traktus mozgását elősegítő szerekkel, antikolinergiás szerekkel és kalciumcsatorna- és kolecisztokininantagonistákkal a legtöbb esetben hatásos az abnormalitások korrigálására, de nem minden esetben javítják a betegek tüneteit.
A fentiek alapján a találmányunk célja gyógyszerkészítmények biztosítása, amelyek alkalmazhatók gyulladásos bélbetegségek kezelésére és egyidejűleg enyhítik az ilyen betegségekkel kapcsolatos fájdalmakat és akut esetben a gyulladásos bélmegbetegedések révén kialakuló bélelzáródás veszélyét csökkentik, a belek motorikus működését ismét normalizálják, vagy ismét működésbe hozzák észrevehető mellékhatások nélkül. A találmány célja továbbá gyógyszerkészítmények biztosítása, amelyek a normál bélperisztaltikára nincsenek hatással, de ugyanakkor a gyulladásos bélbetegségekkel szemben gyógyító hatással rendelkeznek.
Felismertük, hogy az N-metil-N-[( 1 S)-1 -fenil-2((3S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-etil]-2,2-difenil-acetamid, gyógyszerészetileg elfogadható valamely sója különösen alkalmas gyulladásos bélbetegségek kezelésére.
Különösen hatásos az említett vegyület hidrokloridsója.
Mint azt már a fentiekben említettük, a vegyületeket és azok előállítását ismertetik a DE 40 34 785 számú nyilvánosságrahozatali iratban. Ezen vegyületek terápiás hatása azonban új.
A találmány szerint alkalmazott vegyületek különösen jó analgetikus hatásúak. Ezzel kapcsolatban különösen antagonizálják a gyulladás kiváltotta hiperalgéziát és ugyancsak hatásosak gyulladásos jelenségek leküzdésére és ily módon ezek egy igen széles hatásspektrumot mutatnak.
Kísérletekkel kimutattuk, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásosak egereknél és patkányoknál a „Writhing Test”-nél [az eljárás leírását lásd: Siegmund és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Bioi. 95, (1957), 729-731]. Az analgetikus hatást az „Tail-Flick-Test” segítségével mutattuk ki egereknél vagy patkányoknál [az eljárás leírását lásd: d’Amour és Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, (1941), 74-79], továbbá a „Hot plate test”-ben [Schmauss és Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, (1984), 1-12, valamint az ott hivatkozott iro2
HU 226 976 Β1 dalmi helyek]. Különösen jó hatást mutattunk ki a karrageninindukált hiperalgéziamodellnél patkányoknál [Bartoszky és Wild, Neuroscience Letters 101 (1989) 95]. Ezek mellett a vegyületek nem mutatnak, vagy csak csekély mértékben mutatnak fizikai függőség kialakulására való hajlamot.
Továbbá, más ismert módszerekkel elvégzett kísérletek alapján gyulladásgátló, diuretikus, antikonvulziv, valamint neuroprotektiv hatást is kimutattunk. A vegyületek igen nagy affinitást mutatnak a kappa-receptorokhoz való kötődésre.
A találmány szerint alkalmazott vegyületek, ellentétben a hasonló hatásspektrumú vegyületekkel, különösen alkalmasak gyulladásos bélbetegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményben való felhasználásra, mivel ezek analgetikus és gyulladásgátló hatásuk mellett alkalmasak a betegség által kiváltott bél motorikus zavarok normalizálására is. Különösen alkalmasak arra, hogy a bélmozgást ismét működésbe hozzák, ha a gyulladásos bélbetegség révén bélelzáródás veszélye áll fenn vagy már az meg is történt. Ez a hatás műtét utáni ileus esetén, valamint az azzal kapcsolatos fájdalmak esetén is alkalmazható.
A fentiekben leírt indikációs területeken különösen előnyös a következő vegyület alkalmazása a legkülönbözőbb formákban előállított gyógyszerkészítményekben: N-metil-N-[(1 S)-1 -fenil-2-((3S)-3-hidroxi-pirrolidin1-il)-etil]-2,2-difenil-acetamid, hidroklorid.
Különösen előnyös a találmány szerinti vegyületeknél továbbá az, hogy a szerkezetük alapján nyilvánvaló, hogy azok a vér-agy gáton nem tudnak keresztüljutni és így függőség kialakulására hajlamot nem mutatnak. Ugyancsak eddig még nem tapasztaltunk olyan hatást, amelyek az említett indikációk számára előnyös hatás hasznosítását bármilyen módon korlátoznák.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítása oly módon történik, hogy ezeket a hatóanyagokat legalább egy hordozó- vagy segédanyaggal és kívánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal elkeverjük és megfelelő adagolási formára hozzuk. Az így kapott készítmények felhasználhatók a humán és állatgyógyászatban gyógyszerként. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek alkalmasak az enterális (például orális vagy rektális) vagy parenterális adagoláshoz és amelyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba, ilyenek például a következők: víz, növényi olajok, benzil-alkohol, polietilénglikol, glicerin-triacetát, valamint más zsírsav-gliceridek, zselatin, szójalecitin, szénhidrátok, így például laktóz vagy keményítők, magnézium-sztearát, talkum vagy cellulóz.
Orális alkalmazáshoz különösen alkalmasak a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, szaftok és cseppek. Különösen előnyösek a speciális tabletták és kapszulák, amelyek a gyomornedveknek ellenálló bevonattal, illetve kapszulahüvellyel vannak ellátva. Rektális alkalmazásra szolgálnak a kúpok, parenterális adagolásra az oldatok, előnyösen az olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy inplantátumok.
A találmány szerinti vegyületeket liofilizálhatjuk és a kapott liofilizátumot például injekciókészítmény előállítására alkalmazhatjuk.
A megadott készítmények lehetnek sterilizáltak és/vagy tartalmazhatnak különböző segédanyagokat, így például a következőket: konzerválószerek, stabilizálóanyagok és/vagy nedvesítőszerek, emulgeátorok, az ozmotikus nyomást befolyásoló sók, pufferanyagok, színező- és/vagy aromaanyagok. Kívánt esetben tartalmazhatnak egy vagy több további hatóanyagot, így például különböző vitaminokat, diuretikumot, antiflogisztikumot.
A találmány szerinti készítményeket az igényelt indikációkhoz a kereskedelmi forgalomban beszerezhető készítményekhez hasonló módon adagoljuk, a dózis előnyösen 1 mg és 50 mg közötti, különösen 5 mg és 30 mg közötti érték dózisegységenként. A napi dózis általában 0,02 és 20 mg/kg, különösen 0,2 és 0,4 mg/kg közötti érték.
Az egyes betegeknél alkalmazott dózisok értéke azonban függ különböző faktoroktól, így például az adott vegyület hatásosságától, a beteg korától, tömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, továbbá a költségtől, az adagolási intervallumoktól és az adagolás módjától, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszer-kombinációtól, a betegség komolyságától. Előnyös az orális adagolás.
A következő példákkal a találmányt közelebbről illusztráljuk a korlátozás szándéka nélkül.
A megadott hőmérsékleti értékek °C-ot jelentenek.
1. példa
N-Metil-N-[(1 S)-1 -fenil-2-((3S)-3-hidroxi-pirrolidin1-il)-etil]-2,2-difenil-acetamid, hidroklorid
Egy 500 ml térfogatú berendezésbe bemérünk 22 g (2S)-2-N-karboxi-etil-2-fenil-glicin-N,N-[(3S)-3-hidroxitetrametil-amid]-ot és feloldjuk 150 ml tetrahidrofuránban, majd keverés közben hozzáadunk 150 ml tetrahidrofuránban oldott 24,1 g difenil-acetil-kloridot, 10-20 °C hőmérsékleten 1 óra alatt csepegtetve, amikor is kezdetben egy csapadék képződik, amely azonban a reakció lefutása során ismét oldatba megy. A reakció végén ismételten csapadék képződik, ezt további 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd körülbelül 5 °C-ra lehűtjük és a kivált terméket leszívatjuk. Az elválasztott terméket ezután körülbelül 100 ml tetrahidrofuránnal átmossuk, majd szárítjuk. Ily módon 39 g nyersterméket nyerünk, ezt 250 ml etanolból 1 g aktív szén jelenlétében átkristályosítjuk.
Kitermelés 33 g (73,2%).
A találmány szerinti anyagok gyógyászati hatásosságát a gyulladásos bélmegbetegedések kezelésénél a következő irodalmi helyen leírt módszer szerint vizsgáltuk: European J. of Pharmacology 271 (1994) 245-251. Vizsgáltuk a perifériásán ható kappa-agonisták hatását a vastagbelet ellátó idegek aktiválására, valamint az egészséges és gyulladásos vastagbélre. Erre a célra összesen 14 szenzoros idegrostot, közte 8 C-rostot (lassan vezető) és 6 A-rostot (lassan vezető) alkalmaztunk, amelyek a ciklusos nyomásváltozásokra választ adtak.
HU 226 976 Β1
A vastagbél területénél a gyulladást trinitro-benzolszulfonsav adagolásával idéztük elő. A méréseket 4 nappal ezen anyag adagolása után végeztük.
Az N-metil-N-[(1 S)-1 -fenil-2-((3S)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-etil]-2,2-difenil-acetamid-hidroklorid hatását az idegek terhelésének megszüntetésére kísérletileg az ICI 204488 összehasonlító anyaghoz viszonyítottuk. Az N-metiI-N-[( 1 S)-1 -fenil-2-((3S)-3-hidroxi-pirrolidin1-il)-etil]-2,2-difenil-acetamid-hidroklorid dózistól függő mértékben gátolta az idegválaszt a ciklusos nyomás növelésre. A nem gyulladásos vastagbélnél a választ 32 mg/kg összdózis 75,4%-ban gátolta. A gyulladásos bél esetében ugyanez a dózis 99,8%-os hatást fejtett ki. Az N-metil-N-[(1 S)-1-fenil-2-((3S)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -iI)-etil]-2,2-difenil-acetamid-hidroklorid ED50-értéke 13±4 mg/kg a nem gyulladásos vastagbél esetén. Az ICI 204488 számú anyag ezzel szemben nem mutatott hatást ilyen dózis esetén.
Az N-metil-N-[(1 S)-1 -fenil-2-((3S)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-etil]-2,2-difenil-acetamid-hidroklorid (A vegyület) gátlóhatása ily módon nyilvánvalóan a kappaópium-receptoroknak a szenzoros idegvégződéseknél történő aktiválásának tudható be, míg az ICI 204488 ezen receptorokra nem fejt ki hatást.
A következő példákban a gyógyszerkészítmények előállítását mutatjuk be.
A) példa
Injekciós fiolák
100 g A vegyületet és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfátot feloldunk 3 I kétszer desztillált vízben, a pH-értékét 2 n sósavval 6,5 értékre beállítjuk, az oldatot sterilen szűrjük, injekciós fiolákba töltjük és steril körülmények között liofilizáljuk, majd sterilen lezárjuk. Minden fiola 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
B) példa
Kúpok g A vegyületet elkeverünk 100 g szójalecitinnel és 1400 g kakaóvajjal, a keveréket megolvasztjuk, formákba öntjük és hagyjuk megdermedni. Minden kúp 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
C) példa
Oldat g A vegyületet 9,38 g NaH2PO4.2H2O-t, 28,48 g Na2HPO4.12H2O-t és 0,1 g benzalkoniumkloridot feloldunk 940 ml kétszer desztillált vízben, a pH-értékét 6,8-ra beállítjuk és a térfogatot 1 l-re kiegészítjük, majd a kapott oldatot besugárzással sterilizáljuk.
D) példa
Kenőcs
500 g A vegyületet elkeverünk 99,5 g vazelinnel aszeptikus körülmények között.
E) példa
Tabletták kg A vegyületet elkeverünk 1,4 kg laktózzal, 1,2 kg burgonyakeményítővel, 0,2 kg talkummal és 0,1 kg magnézium-sztearáttal és a keveréket ismert módon tablettákká sajtoljuk. Minden így kapott tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
F) példa
Drazsék
Az E példához hasonlóan tablettákat sajtolunk, majd a kapott tablettákat szokásos módon burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és színezékanyagból álló keverékkel bevonjuk.
G) példa
Kapszulák kg A vegyületet ismert módon keményzselatinkapszulákba töltünk, az így kapott kapszulák mindegyik 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
H) példa
Ampullák kg A vegyületet feloldunk 60 I kétszer desztillált vízben, sterilen szűrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Az így kapott ampullák mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTN-Metil-N-[( 1 S)-1 -fenil-2-((3S)-3-hidroxi-pirrolidin1 -il)-etil]-2,2-difenil-acetamid, valamely gyógyszerészetileg elfogadható sója alkalmazása kappa-ópiumagonistaként gyulladásos bélbetegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19523502A DE19523502A1 (de) | 1995-06-28 | 1995-06-28 | Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9601798A1 HUP9601798A1 (hu) | 1998-03-30 |
| HU226976B1 true HU226976B1 (en) | 2010-04-28 |
Family
ID=7765475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9601798A HU226976B1 (en) | 1995-06-28 | 1996-06-28 | Use of pirrolidine derivatives having kappa-opium-agonist effect for the preparation of a medicament for treating of inflammatory diseases of the intestine |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5776972A (hu) |
| EP (1) | EP0752246B1 (hu) |
| JP (2) | JP4415075B2 (hu) |
| KR (1) | KR100501612B1 (hu) |
| CN (1) | CN1119147C (hu) |
| AR (1) | AR004671A1 (hu) |
| AT (1) | ATE214275T1 (hu) |
| AU (1) | AU708699B2 (hu) |
| BR (1) | BR9602915A (hu) |
| CA (1) | CA2179955C (hu) |
| CO (1) | CO4700454A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ289805B6 (hu) |
| DE (2) | DE19523502A1 (hu) |
| DK (1) | DK0752246T3 (hu) |
| ES (1) | ES2171577T3 (hu) |
| HU (1) | HU226976B1 (hu) |
| NO (1) | NO309674B1 (hu) |
| PL (1) | PL185537B1 (hu) |
| PT (1) | PT752246E (hu) |
| RU (1) | RU2190401C2 (hu) |
| SI (1) | SI0752246T1 (hu) |
| SK (1) | SK283497B6 (hu) |
| TR (1) | TR199600497A2 (hu) |
| TW (1) | TW430557B (hu) |
| UA (1) | UA51615C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA965480B (hu) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6303611B1 (en) * | 1996-03-08 | 2001-10-16 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| US5763445A (en) | 1996-03-08 | 1998-06-09 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| US6239154B1 (en) | 1996-03-08 | 2001-05-29 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| DE69720518T2 (de) * | 1996-12-02 | 2004-02-26 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Neue derivate von n-substituierten pyrrolidin derivaten und deren herstellungsverfahren |
| AU7133098A (en) * | 1997-04-30 | 1998-11-24 | Warner-Lambert Company | Kappa opioid agonists |
| MXPA99011298A (es) * | 1997-07-14 | 2004-10-28 | Adolor Corp | Formulaciones farmaceuticas antiprurito de agonista kappa y metodo para tratar prurito con las mismas. |
| US5760023A (en) * | 1997-07-14 | 1998-06-02 | Adolor Corporation | Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith |
| DE19827633A1 (de) * | 1998-04-20 | 1999-10-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid |
| DE10116978A1 (de) * | 2001-04-05 | 2002-10-10 | Merck Patent Gmbh | Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung von Erkrankungen der Blase |
| MXPA04011333A (es) * | 2002-05-17 | 2005-02-14 | Merck Patent Gmbh | Uso de compuestos que son efectivos como moduladores selectivos de receptores opiaceos. |
| AU2003269399A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-25 | Pfizer Products Inc. | Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination |
| DE10259245A1 (de) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren |
| EP1642590A4 (en) * | 2003-07-04 | 2009-05-13 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | MEANS TO INHIBIT THE DEGRADATION OF THE PAIN LIMIT |
| EP1680115A1 (en) * | 2003-10-30 | 2006-07-19 | Tioga Pharmaceuticals, Inc. | Use of selective opiate receptor modulators in the treatment of neuropathy |
| US7160902B2 (en) * | 2003-11-14 | 2007-01-09 | Adolor Corporation | Amide derivatives and methods of their use |
| US7642274B2 (en) | 2004-07-02 | 2010-01-05 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibitor of pain threshold decrease |
| CA2682608A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Tioga Pharmaceuticals, Inc. | Kappa-opiate agonists for the treatment of diarrhea-predominant and alternating irritable bowel syndrome |
| CA2866299C (en) * | 2012-03-05 | 2017-12-05 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic acetamides as kappa opioid receptor (kor) agonists |
| WO2015114660A1 (en) * | 2014-01-24 | 2015-08-06 | Cadila Healtchare Limited | Novel heterobicyclic compounds as kappa opioid agonists |
| CA3047325A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | Tioga Pharmaceuticals Inc. | Solid pharmaceutical formulations of asimadoline |
| WO2019122361A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel | Asimadoline for use in treating pulmonary diseases, vascular diseases, and sepsis |
| EP3932390A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-05 | Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel | Topical gel formulation containing asimadoline |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4663343A (en) * | 1985-07-19 | 1987-05-05 | Warner-Lambert Company | Substituted naphthalenyloxy-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds |
| US5232978A (en) * | 1988-12-23 | 1993-08-03 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines |
| DE4034785A1 (de) * | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Merck Patent Gmbh | 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine |
| CA2021817C (en) * | 1989-07-24 | 2000-09-26 | William J. Mork | Upholstered article of furniture with interchangeable seating module |
| DE4215213A1 (de) * | 1992-05-09 | 1993-11-11 | Merck Patent Gmbh | Arylacetamide |
-
1995
- 1995-06-28 DE DE19523502A patent/DE19523502A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-06-12 TR TR96/00497A patent/TR199600497A2/xx unknown
- 1996-06-20 EP EP96109915A patent/EP0752246B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-20 DK DK96109915T patent/DK0752246T3/da active
- 1996-06-20 DE DE59608861T patent/DE59608861D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-20 SI SI9630475T patent/SI0752246T1/xx unknown
- 1996-06-20 AT AT96109915T patent/ATE214275T1/de active
- 1996-06-20 ES ES96109915T patent/ES2171577T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-20 PT PT96109915T patent/PT752246E/pt unknown
- 1996-06-24 AU AU56162/96A patent/AU708699B2/en not_active Ceased
- 1996-06-25 CZ CZ19961866A patent/CZ289805B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 JP JP16598896A patent/JP4415075B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 CA CA002179955A patent/CA2179955C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 RU RU96112771/14A patent/RU2190401C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 PL PL96314996A patent/PL185537B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 BR BR9602915A patent/BR9602915A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-27 KR KR1019960024568A patent/KR100501612B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 ZA ZA965480A patent/ZA965480B/xx unknown
- 1996-06-27 SK SK843-96A patent/SK283497B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 TW TW085107762A patent/TW430557B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 UA UA96062557A patent/UA51615C2/uk unknown
- 1996-06-27 CN CN96110142A patent/CN1119147C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-27 US US08/671,502 patent/US5776972A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-27 NO NO962720A patent/NO309674B1/no unknown
- 1996-06-28 HU HU9601798A patent/HU226976B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-28 CO CO96034158A patent/CO4700454A1/es unknown
- 1996-06-28 AR ARP960103374A patent/AR004671A1/es not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-02-20 US US09/027,228 patent/US5977161A/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-04-23 JP JP2008112917A patent/JP5308056B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5308056B2 (ja) | 炎症性腹部疾患のためのカッパ−アヘン製剤作働薬 | |
| KR101536023B1 (ko) | 조합된 ｓｅｒｔ, ５－ｈｔ３ 및 ５－ｈｔ１ａ 활성을 가진 화합물의 치료 용도 | |
| TW201406711A (zh) | 胱硫醚－γ－解離酶（ＣＳＥ）抑制劑（一） | |
| JP2012246321A (ja) | Ｎ−メチル−ｎ−［（１ｓ）−１−フェニル−２−｛（３ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド | |
| US5922749A (en) | Medicaments for treating nausea and vomiting | |
| NO321606B1 (no) | Pyrrolderivater og medisinsk sammensetning | |
| NZ250730A (en) | 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide; medicament | |
| US20080242657A1 (en) | Treatment of Tremor with Histamine H3 Inverse Agonists or Hist Amine H3 Antagonists | |
| US3577551A (en) | Methods for treating pain,inflammation and cough | |
| JP2004513916A (ja) | 複合的な５−ｈｔ１ａアゴニストおよび選択的セロトニン再取り込み阻害剤の新規な使用 | |
| KR20010021796A (ko) | 선택성 세로토닌 재흡수 억제제 (ｓｓｒｉ)를 사용하는심장 질환의 치료 및 예방법 | |
| US3549656A (en) | Antidepressant 1 - aminoalkyl - thiophthalanes and acid addition salts thereof | |
| JP3066561B2 (ja) | 近視予防・治療剤 | |
| WO1994016694A1 (en) | Lysine salt of 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide | |
| JPH041183A (ja) | イソオキサゾロン化合物およびその用途 | |
| NZ539797A (en) | Use of 5-HT2 receptor antagonists for the treatment of sleep disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: TIOGA PHARMACEUTICALS, INC., US Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK PATENT GMBH., DE |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |