CN1119147C - 用于炎性肠疾病的k阿片激动剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及适用于治疗炎性肠疾病的药物制剂，该制剂含有至少一种式I化合物和/或一种其生理上可接受的盐和/或一种其糖基化衍生物以及至少一种生理上可接受的赋形剂或助剂；其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和A的定义见说明书。

Description

用于炎性肠疾病的κ阿片激动剂

本发明涉及适用于治疗炎性肠疾病的药物制剂，该制剂含有至少一种式I化合物和/或一种其生理上可接受的盐和/或一种其糖基化衍生物以及至少一种生理上可接受的赋形剂或助剂：其中R¹是Ar、具有3-7个碳原子的环烷基或具有4-8个碳原子的环烷

基烷基，R²是Ar，R¹和R²也可以一起为

R³是H、OH、OA或A，R⁴是A或苯基，该苯基可以任选地被Hal、OH、OA、CF₃、

NO₂、NH₂、NHA、NHCOA、NHSO₂A或NA₂一取代或二

取代，R⁵是OH、CH₂OH，R⁶和R⁷彼此独立地为H、Hal、OH、OA、CF₃、NH₂、NHA、

NA₂、NHCOA、NHCONH₂、NO₂或亚甲基二氧基，A是具有1-7个碳原子的烷基，Ar是可以任选地含有N、O或S原子并且可以被A、Hal、OH、

OA、CF₃、NH₂、NHA、NA₂、NHCOA和/或NHCONH₂一

-、二-或三取代的单环或双环芳基，D是CH₂、O、S、NH、NA、-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-、

-CH₂NH-、-CH₂NH-、-CH₂NA-或一个键并且Hal是F、Cl、Br或I。

在DE 40 34 785中描述了具有类似结构式的化合物以及适用于制备这些化合物的方法。

炎性肠疾病经常导致结肠疼痛、消化疾病，并且最坏的情况是导致肠梗阻。后一种情况与严重收缩刺激引起的绞痛样疼痛、粪便和肠气潴留以及呕吐有关，并且随着疾病的持续，出现脱水、腹部反跳触痛并最终休克。

功能性肠疾病由多种原因引起；特别是由于肠平滑肌的异常收缩和胃肠的运动原活性所引起。过分的收缩活性和改变运动原活性的协调会通过机械感受器的活化和导致肠扩张的传送异常而引起疼痛。这些原因至今还用于解释不是因为心脏引起的胸痛，还用于解释应激性肠综合征或与溃疡无关的消化不良。同时，这种关系已经由24小时记录患者的运动原气管和胃十二指肠功能得到进一步支持，这些患者患有不是因为心脏引起的胸痛或与溃疡无关的消化不良(Katz，P.O.等，Ann.Intern.Med.(1987)106，593-7)。运动原异常会发生在无症状的正常对照组中，但还能消失，从而可显示与患者症状的暂时相关性(Fefer，L.等人，Gastroenterology(1992)102：A447(摘要))。

用多种治疗活性成分治疗运动原异常在多数情况下对于矫正运动原异常是有效的，但是这些治疗剂不能总是改善患者的症状，这些治疗剂是例如促进胃肠道运动的药物、抗胆碱能药或钙通道和缩胆囊素拮抗剂。

因此，本发明的目的是制备药物活性化合物，该化合物可以用于有效地治疗炎性肠疾病，同时减轻与此疾病有关的疼痛，并且用于治疗由于炎性肠疾病而可能发生的或所引起的急性肠梗阻使肠运动力正常化或重新运作，而这些化合物不会引起明显的副作用。与此同时，本发明的目的是制备不影响正常的肠蠕动、但是可治愈炎性肠疾病的药物活性化合物。

已经发现，式I化合物和/或其生理上可接受的盐是特别适用于作为治疗炎性肠疾病药物的药物活性化合物其中R¹是Ar、具有3-7个碳原子的环烷基或具有4-8个碳原子的环烷

基烷基，R²是Ar，R¹和R²也可以一起为

R³是H、OH、OA或A，R⁴是A或苯基，该苯基可以任选地被Hal、OH、OA、CF₃、

NO₂、NH₂、NHA、NHCOA、NHSO₂A或NA₂一取代或二

取代，R⁵是OH、CH₂OH，R⁶和R⁷彼此独立地为H、Hal、OH、OA、CF₃、NH₂、NHA、

NA₂、NHCOA、NHCONH₂、NO₂或亚甲基二氧基，A是具有1-7个碳原子的烷基，Ar是可以任选地含有N、O或S原子并且可以被A、Hal、OH、

OA、CF₃、NH₂、NHA、NA₂、NHCOA和/或NHCONH₂一

-、二-或三取代的单环或双环芳基，D是CH₂、O、S、NH、NA、-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-、

-CH₂NH-、-CH₂NH-、-CH₂NA-或一个键并且Hal是F、Cl、Br或I，但是特别优选的是如下的式I化合物其中Ar是苯基，R³是H，和A是甲基。已经发现，如果R⁵是OH基团并且R¹和R²各自为Ar，则是特别有活性的治疗相应疾病的化合物。尤其有活性的化合物是如下的式I化合物，其中R¹、R²和R⁴是苯基，A是甲基并且R⁵是OH。

因此，本发明除了涉及式I化合物作为治疗炎性肠疾病药物用途之外，还涉及含有式I化合物作为药物制剂组分、因此可用于有效地治疗下述疾病的制剂，所述疾病是炎性肠疾病和与此有关的症状，以及治疗严重的疼痛、特别是对疼痛过敏。

本发明同样涉及式I化合物作为治疗发生在下列疾病中的疼痛和对疼痛过敏药物的用途，所述疾病是脊髓病、灼伤、太阳灼伤和风湿病及本文中出现的炎性反应。本发明还涉及这些药物用于治疗术后疼痛、对疼痛过敏反应和腹部手术后经常出现的肠梗阻的用途。本发明还涉及相应的化合物在治疗神经性皮炎药物制剂中的用途。

如上所述，在DE 40 34 785中已经公开了具有类似结构式的化合物及其制剂本身。但是其治疗作用是新的。

式I化合物及其生理上可接受的盐具有非常好的止痛作用。与此相关，它们可以拮抗特别是与炎症有关的疼痛过敏，而且还可以有效地控制实际炎性疾病，因此它们具有广谱作用。

试验表明，本发明化合物在对小鼠或大鼠进行的“扭曲试验”中具有活性(试验方法参见Siegmund等，Proc.Soc.Exp.Biol.95，(1957)，729-731)。这种止痛作用还可以在小鼠或大鼠上通过“尾拍打试验”进行进一步测定(试验方法参见d′Amour andSmith，J.Pharmacol.Exp.Ther.72，(1941)，74-79)，已经通过“热板试验”进行进一步测定(参见Schmauss and Yaksh，J.Pharmacol.Exp.Ther.228，(1984)，1-12和其中所引用的文献)。在角叉菜胶引起的疼痛敏感大鼠模型中观察到尤为强的作用(参见Bartoszyk and Wild，Neuroscience Letters 101(1989)95)。在本文中，这些化合物未显示出或者仅仅显示非常低的药物依赖倾向。

此外，通过采用相似的方法进行相应的试验，证实了明显的消炎、利尿、抗惊厥和神经保护作用。这些化合物对与κ受体的结合具有高度亲和作用。

与其它具有类似作用谱的其他化合物不同，式I化合物特别适合于用在治疗炎性肠疾病的药物制剂中，因为除了止痛和消炎作用之外，它们还适用于使这种疾病引起的肠运动力失调正常化。如果由于炎性肠疾病面临发生肠梗阻的威胁或者已经发生了肠梗阻，则这些化合物尤其适用于使肠运动恢复。这一作用还用于治疗手术后肠梗阻和与此有关的疼痛。

由于上述药理活性，已证明这些化合物特别适用于治疗灼伤、即由于热或火焰引起的灼伤，还适用于治疗严重的太阳灼伤。特别是，除了切实疼痛和对疼痛过敏之外，通过施用合适的、含有本发明活性化合物的药物制剂还可以影响这些适应症中的炎症发展。而且也可以防止或治疗在最严重的灼伤中出现的反射性肠梗阻。

与此相关，还发现了在治疗对太阳过敏方面表现出有利作用的适应症，特别是在本发明式I化合物的影响下，过敏性皮肤反应迅速消退，并且与此有关的瘙痒也迅速减退。在治疗神经性皮炎方面也发现了相应的积极结果。特别是，由于这些疾病所引起的皮肤瘙痒和炎性反应、甚至这些疾病在上述活性化合物的作用下均受到有利的影响。

此外，已证实式I化合物可以有效地治疗风湿病和脊髓病。与此相关，特别有利的是这些活性化合物既可以抗与此相关的疼痛，又对风湿病中出现的炎症发展有积极的影响，因此可以改善患者的总体状况。在本文中，已经有利地表明正常胃肠道的运动力没有受到不良影响。

在上述所有适应症中，已表明用N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐作为药物在各种制剂形式中都是特别有效的。

已经表明，由于其结构特点，本发明化合物特别有利的是它们显然不能通过血-脑屏障，因此不表现出可能的依赖性。而且，到目前为止，尚未发现任何作用会对所要求适应症的有利作用的用途以任何方式产生限制。

因此，通过将通式I的化合物及其生理上可接受的盐与至少一种赋形剂或助剂、以及如果需要与一种或多种其他的活性成分一起制成合适的剂型，可以用于制备药物制剂。如此得到的制剂可以用作人用药或兽药。合适的赋形剂是是适合于肠道(例如口服)或非肠道施用、并且不与该新化合物反应的有机物质或无机物质，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯和其他脂肪酸甘油酯、明胶、大豆卵磷脂、碳水化合物(如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石或纤维素。

片剂、包衣片、胶囊、糖浆、汁液或滴剂特别适用于口服。尤为令人感兴趣的是具有肠溶衣或胶囊壳的包衣片和胶囊。栓剂适于直肠施用，溶液、优选油溶液或水溶液以及混悬液、乳液或植入物适用于非肠道施用。

还可以将本发明要求的活性化合物冻干，所得冻干物用于例如制备注射用制剂。

所述制剂可以是无菌的和/或含有助剂例如防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂和/或调味剂。如果需要，还可以含有一种或多种其他的活性化合物，例如一种或多种维生素、利尿药或消炎药。

本发明的式I化合物通常按照与其他已知的用于所要求的适应症的市售制剂类似的剂量施用，优选施用的剂量为每剂量单位约1-50mg，特别是5-30mg。每公斤体重的日剂量优选为约0.02-20mg，特别是0.2-0.4mg。

当然，对于每位患者的具体剂量由很多因素决定，例如所用具体化合物的活性、患者的年龄、体重、总的健康状况、性别、饮食、用药时间和给药途径、***速度、联合用药以及所治疗的具体疾病的严重程度。优选口服施用。

在下文中，所给出的实施例用处说明本发明、而非将本发明限制在所给出的实施例上。

在下文中，所有温度均以℃表示。

实施例1N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯 基乙酰胺盐酸盐

首先将22g(2S)-2-N-羧乙基-2-苯基甘氨酸-N，N-[(3S)-3-羟基四甲基酰胺]倒入500ml反应装置中，并溶解在150ml四氢呋喃中。在搅拌的同时，在10-20℃温度下，用1小时滴加由150ml四氢呋喃和24.1克二苯基乙酰氯组成的溶液，在反应过程中开始时形成沉淀，继而又溶解成溶液。反应结束时，再次形成沉淀。在室温再搅拌该混合物12小时。将其冷却至约5℃，吸滤出沉淀。分离的产物用约100ml四氢呋喃洗涤并干燥。由此得到39克粗产物。用约250ml乙醇和1克活性炭将其重结晶。产量33克(理论值的73.2％)

采用European J.of Pharmacology 271(1994)245-251中所述的方法，对本发明物质在治疗炎性肠疾病方面的药物活性进行研究。应用大肠(健康的和发炎的大肠)对外周作用κ激动对神经活性的作用进行了研究。为此测定了对总共14条感觉神经纤维环压变化的应答，其中8条为C类纤维(慢速传导)，6条为A类纤维(快速传导)。

通过施用三硝基苯磺酸引起肠部炎症。在施用该物质后进行4天测定。

将N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐对神经冲动发放的作用与例如标准的对照物质ICI 204，488进行比较。N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐以剂量依赖的方式抑制对环压增加产生神经应答。在不发炎的大肠中，在施用总量32mg/kg的药物后，抑制了这种应答的75.4％。在发炎的大肠中，该剂量实际达到99.8％的抑制作用。在不发炎的大肠中，N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐的ED₅₀值为13±4mg/kg。在比较组中，甚至在施用总量为32mg/kg的ICI 204，488后也没有作用。

因此，显然N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐的抑制作用是通过活化感觉神经末端的κ阿片受体产生的，而ICI 204，488对这些受体没有作用。

下列实施例涉及药物制剂：

实施例A：注射小瓶

将100g式I的活性化合物和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液，用2N盐酸调节至pH6.5，无菌过滤，分装到注射小瓶中并在无菌条件下冻干，将小瓶无菌密封。每个注射小瓶含有5mg活性化合物。

实施例B：栓剂

将20g式I的活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融，并将该混合物倒入模子中，使其冷却。每粒栓剂含有20mg活性化合物。

实施例C：溶液

用在940ml双蒸水中的1g式I活性化合物、9.38gNaH₂PO₄·2H₂O、28.48g Na₂HPO₄·12H₂O和0.1g氯苄烷铵制备溶液。调节该溶液的pH至6.8，配制为1升，并通过辐射灭菌。

实施例D：油膏

将500mg式I的活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。

实施例E：片剂

采用常规方法，将1kg式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物压成片，如此得到的片剂每片含有10mg活性化合物。

实施例F：包衣片剂

按照与实施例E类似的方法压片，然后采用常规方法，用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂包衣层进行包衣。实施例G：胶囊

采用常规方法，将2kg式I的活性化合物装入硬明胶胶囊中，如此得到的胶囊每粒含有20mg活性化合物。

实施例H：安瓿

将1kg式I的活性化合物在60升双蒸水中的溶液无菌过滤，分装到安瓿中，并在无菌条件下冻干，将安瓿无菌密封。每只安瓿含有10mg活性化合物。

Claims (1)

1.N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐用于制备作为κ阿片激动剂治疗炎性肠疾病、术后肠梗阻和瘙痒的药物制剂的用途。