DE69720518T2 - Neue derivate von n-substituierten pyrrolidin derivaten und deren herstellungsverfahren - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige N-substituierte Pyrrolidinderivate mit einem äußerst selektiven und starken Antagonismus gegen Muscarin-Rezeptoren der glatten Muskulatur, im Gegensatz zu Muscarin-Rezeptoren des Herzens, geeignet zur Behandlung einer veränderten Motilität und eines veränderten Tonus der glatten Muskulatur, wie beispielsweise bei empfindlichem Magen/Reizdarm, Diverticulosis, Incontinentia urinae, Ösophagus-Achalsie, und chronischer obstruktiver Luftwegserkrankung, sowie das Verfahren zu deren Herstellung.
  • Hintergrundtechniken
  • Als eines der therapeutischen Medikamente zur Behandlung von empfindlichem Magen/Reizdarm beziehungsweise des Reizdarmsyndroms wurde das Anticholinergikum verwendet, jedoch zeigt es keinen ausreichenden therapeutischen Effekt, teilweise bedingt durch eine defizitäre Gewebeselektivität. Obwohl Verbindungen, von denen berichtet wurde, daß sie einen selektiven Antagonismus gegen Muscarin-Rezeptoren der glatten Muskulatur besitzen, offenbart wurden (ungeprüftes Japanisches Patent Veröffentlichungsnummern Hei 2-282360 und Hei 7-149640), verhindern diese Verbindungen auch nicht im ausreichenden Maße Nebenwirkungen, wie beispielsweise Mydriasis. Darüber hinausgehend besitzen diese Verbindungen eine Diphenylalkyl-Einheit, verknüpft mit den Kohlenstoffatomen des Pyrrolidinrings, so daß diese von der Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen abweichen, in denen diese mit dem Stickstoffatom des Pyrrolidinringes verknüpft ist.
  • Zweck der Erfindung ist es, neuartige N-substituierte Pyrrolidinderivate vorzusehen, mit äußerst selektivem und starkem Antagonismus gegen Muscarin-Rezeptoren der glatten Muskulatur, geeignet zur Behandlung von empfindlichem Magen/Reizdarm und ähnlichem.
  • Als Ergebnis gründlicher Untersuchungen, die sich auf die Entwicklung von Medikamenten mit hoher Selektivität und starkem Antagonismus gegen die Musca rin-Rezeptoren der glatten Muskulatur und verringerten Nebenwirkungen der Mydriasis richteten, fanden die Erfinder heraus, daß neuartige N-substituierte Pyrrolidinderivate, repräsentiert durch die folgende allgemeine Formel (1), hohe Sicherheit aufweisen und zur Behandlung von empfindlichem Magen/Reizdarm und ähnlichem geeignet sind, wodurch die Erfindung erreicht wurde.
  • Namentlich betrifft die Erfindung N-substituierte Pyrrolidinderivate, repräsentiert durch die allgemeine Formel (1)
    Figure 00020001
    [wobei R für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe steht], pharmazeutisch annehmbare Salze, und ein therapeutisches Medikament zur Behandlung des Reizdarmsyndroms beziehungsweise von empfindlichem Magen/Reizdarm und ähnlichem, beinhaltend mindestens ein oder mehrere Arten dieser, als wirksame Bestandteile.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen, repräsentiert durch die allgemeine Formel (1) in der Erfindung, werden Säureaddukte, wie beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Benzolsulfonat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Lactat, Maleat; Methansulfonat, Succinat und Tartrat genannt.
  • Als "niedere Alkoxygruppen" werden in der Erfindung geradkettige oder verzweigte, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, tert-Pentoxy, Neopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, sek-Hexoxy und tert-Hexoxy genannt.
  • Als "Halogenatome" werden Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome genannt.
  • Gemäß der Erfindung können Verbindungen, repräsentiert durch die allgemeine Formel (1), durch das folgende Verfahren hergestellt werden.
    Figure 00020002
    [worin R wie oben beschrieben ist].
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können durch Hydrolysieren der Verbindungen, repräsentiert durch die allgemeine Formel (4), hergestellt werden
    Figure 00030001
    [worin R wie oben beschrieben ist].
  • Im Fall der Verwendung des Säurekatalysators, wird die Hydrolyse unter Wärme durchgeführt, vorzugsweise bei 70 bis 110°C, zum Beispiel unter Verwendung einer anorganischen Säure, wie beispielsweise konzentrierter Schwefelsäure. Auf der anderen Seite kann diese im Fall der alkalischen Hydrolyse in Alkohol durchgeführt werden, zum Beispiel unter Verwendung von Alkalimetalhydroxid, wie beispielsweise Natriumhydroxid oder Katiumhydroxid, und es ist bevorzugt, diese in tert-Butanol mit Natriumhydroxid unter Rückflug durchzuführen.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (4) sind weiterhin neuartige Verbindungen, die durch Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (3) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (2), oder durch die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (3), hergestellt durch Deprotektion der Verbindung der allgemeinen Formel (3-a), hergestellt werden können.
    Figure 00030002
    [worin X ein Halogenatom darstellt].
    Figure 00040001
    [worin R wie oben beschrieben ist, und Boc für eine tert-Butoxycarbonylgruppe steht].
  • Die Reaktion kann gemäß einem normalen Verfahren durch Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (3) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (2) in Gegenwart einer anorganischen Base oder organischen Base durchgeführt werden, oder durch Behandlung der Schutzgruppen der Verbindungen der allgemeinen Formel (3-a) mit Trifluoressigsäure oder ähnlichem, und anschließender Reaktion mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (2).
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (3), die durch Deprotektion der Verbindungen der allgemeinen Formel (3-a) erhalten werden, können ohne Isolierung des deprotektierten Produktes im nächsten Schritt verwendet werden. Zum jetzigen Zeitpunkt sind als Basen organische Basen, wie beispielsweise Triethylamin bevorzugt. Darüber hinausgehend können als Lösungsmittel inerte Lösungsmittel, wie beispielsweise N, N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und N-Methyl-2-pyrrolidon verwendet werden, jedoch ist unter diesen N-Methyl-2-pyrrolidon bevorzugt. Die Reaktion kann vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 200°C, bevorzugt bei 100°C bis 150°C, durchgeführt werden.
  • Beste Ausführungsform, um die Erfindung umzusetzen
  • Im folgenden wird die Erfindung mittels konkreter Beispiele weiter veranschaulicht; jedoch ist die Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt. Neben den Verbindungen der Erfindung existierten optische Isomere, basierend auf der 3-Position des asymmetrischen Kohlenstoffatoms des Pyrrolidonrings, die alle miteingeschlossen sind. Zusätzlich dazu sind sämtliche Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung miteingeschlossen.
  • Daneben besitzen die in der Erfindung verwendeten Abkürzungen die folgenden Bedeutungen.
    MS Massenspektrum 1H-NMR Wasserstoff- magnetisches Kernresonanzspektrum
    NMP N-Methyl-2-pyrrolidon
    FAB MS schnelles Atombeschuss-Massenspektrum
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 4-[3-(3-Chlorbenzyloxy)pyrrolidin-1-yl]-2 2-diphenylbutyronitril
  • Zu 20 ml NMP wurden 2,54 g 4-Brom-2,2-diphenylbutyronitril, 1,79 g 3-(3-Chlorbenzyloxy)pyrrolidin und 1,29 g Triethylamin zugegeben und die Mischung für 20 Stunden bei 140°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde konzentriert und der Rückstand mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um 1,81 g der angestrebten Verbindung als braunes Öl zu erhalten.
    FAB MS: 431 [M + H]+
  • Beispiele 2 bis 4
  • Ähnlich Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen erhalten.
  • Figure 00050001
  • Figure 00060001
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 4-[3-(3-Fluorbenzyloxy)pyrrolidin-1-yl]-2,2-diphenylbutyronitril.
  • Zu 2,0 g 1-tert-Butroxycarbonyl-3-(3-fluorbenzyloxy)pyrrolidin wurden 10 ml Trifluoressigsäure bei gleichzeitiger Kühlung mit Eis und Rühren zugegeben, anschließend wurde die Mischung für 30 Minuten bei 0°C gerührt, dann wurde überschüssige Trifluoressigsäure abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 2,0 g 4-Brom-2,2-diphenylbutyronitril, 2,0 g Triethylamin und 20 ml NMP zugegeben und die Mischung wurde für 16 Stunden bei 140°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und Methylenchlorid wurde zu dem Rückstand gegeben, anschließend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die organische Schicht unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mittels Kieselgelsäulenchromatographie aufgereinigt (Ethylacetat), um 0,53 g der angestrebten Verbindung als braunes Öl zu erhalten.
    FAB MS: 415[M + H]+
  • Beispiele 6 bis 8
  • Ähnlich Beispiel 5 wurden die folgenden Verbindungen erhalten.
  • Figure 00060002
  • Figure 00070001
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 4-[3-(3-Chlorbenzyloxy)pyrrolidin-1-yl]-2,2-diphenylbutanamid
  • Zu 1,80 g 4-[3-(3-Chlorbenzyloxy)pyrrolidin-1-yl]2,2-diphenylbutyronitril wurden 1,41 g Natriumhydroxid und 15 ml tert-Butanol zugegeben und die Mischung wurde für 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, anschließend mit Methylenchlorid extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Methylenchlorid: Methanol = 10 : 1) aufgereinigt, um 1,57 g der angestrebten Verbindung als gelbes Öl zu erhalten.
    MS: 448 (M+)
    Elementaranalyse (%): Als C27H29ClN2O2·1/5H2O
  • Figure 00070002
  • Beispiele 10 bis 14
  • Ähnlich Beispiel 9 wurden die folgenden Verbindungen erhalten.
  • Figure 00080001
  • Beispiel 15
  • Herstellung von (R)-4-[3-(3-Chlorbenzyloxy)pyrrolidin-1-yl]-2,2-diphenylbutanamid.
  • Unter Verwendung von 8,93 g von in Beispiel 3 erhaltenem (R)-4-[3-(3-Chlorbenzyloxy)pyrrolidin-1-y1]-2,2-diphenylbutyronitril wurde eine. ähnliche Prozedur wie in Beispiel 9 angewendet, um 7,88 g der angestrebten Verbindung als Öl zu erhalten.
  • Da dieses Öl nach dem Stehenlassen auskristallisierte, wurde es aus Diisopropylether umkristallisiert, um die angestrebte Verbindung als weiße pulvrige Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 91,0 ∼ 93,0°C
    Drehwinkel: [α]D: –5,1 (C = 1,3, MeOH)
    Elementaranalyse (%): Als C27H29ClN2O2·2/5H2O
  • Figure 00090001
  • Beispiel 16
  • Herstellung von (S)-4-[3-(3-Chlorbenzyloxy)pyrrolidin-1-yl]-2,2-diphenylbutanamid
  • Unter Verwendung von 460 mg von in Beispiel 4 erhaltenem 4-[3(S)-(3-Chlorbenzyloxy)pyrrolidin-1-y1]-2,2-diphenylbutyronitril wurde eine Prozedur durchgeführt, ähnlich wie Beispiel 9, um 413 mg der angestrebten Verbindung als ein Öl zu erhalten.
  • Drehwinkel: [α]D : 5,1 (C = 1,1, MeOH) Elementaranalyse (%): Als C27H29ClN2O2·2/5H2O
  • Figure 00090002
  • Experimentelles Beispiel
  • 1. Antagonismus gegen Acetylcholin-induzierte Kontraktion des Ileums (in vitro Test) Ein männliches Hartley-Meerschweinchen wurde durch Betäuben und Ausbluten getötet. Das Ileum wurde entfernt, um eine 1,5 bis 2,0 cm Präparation zu erhal ten. Die Präparation wurde in einem 10 ml Organbad, gefüllt mit Tyrode-Lösung, welche 28°C warm war und mit 25% O2/5% CO2 begast wurde, angebracht. Die Ausgangsruhezugspannung von 1 g wurde an die Präperation angelegt und eine Messung der isometrischen Muskelspannung wurde aufgezeichnet.
  • Die Wirkung des Testmedikamentes ist in Bezug auf pA2 gezeigt, bestimmt aus dem Schild-Plot des Ausmaßes der Rechtsverschiebung der Konzentrations-Antwort-Kurve auf 10–9M ∼ 3 × 10 –6M von Acetylcholin.
  • 2. Antagonismus auf die Acetylcholin-induzierte Kontraktion der Pupille (in vitro Test) Ein männlicher weißer japanischer Hase wurde unter Verwendung von Natriumpentabarbital anästhetisiert und durch Ausbluten getötet. Der Augapfel wurde entfernt, um eine Präparation des Sphinkter-Muskels der Pupille herzustellen. Die Präperation wurde in einem 10 ml Organbad, gefüllt mit Krebs-Lösung, die 30°C warm war und mit 95% O2/5% CO2 begast wurde, angebracht. Die Ausgangsruhezugspannung von 0,2 g wurde an die Präparation angelegt und die isommetrische Muskelspannung wurde aufgezeichnet.
  • Die Wirkung des Testmedikamentes ist in Bezug auf pA2 gezeigt, bestimmt aus dem Schild-Plot des Ausmaßes der Rechtsverschiebung der Konzentrations-Antwort-Kurve auf 10–6 M ∼ 10–2 M von Acetylcholin.
  • 3. Antagonismuswirkung auf die Acetylcholin-induzierte negative chronotropische Wirkung auf das Atrium (Vorhof) des Herzens (in vitro Test).
  • Ein männliches Hartley-Meerschweinchen wurde durch Betäuben und Ausbluten getötet. Das Herz wurde entfernt, um eine Präparation des Vorhofes des Herzes herzustellen. Die Präparation wurde in einem 10 ml Organbad, gefüllt mit Krebs-Henseleit-Lösung von 32°C, die mit 95% O2/5% CO2 begast wurde, angebracht. Die Ausgangsruhezugspannung wurde auf 0,5 g gesetzt und eine Messung der isometrischen Muskelspannung aufgezeichnet.
  • Die Wirkung des Testmedikamentes ist in Bezug auf pA2 gezeigt, bestimmt aus dem Schild-Plot des Ausmaßes der Rechtsverschiebung der Konzentrations-Antwort-Kurve auf 10-9 M ∼ 3 × 1-6 M von Acetylcholin.
  • 4. Inhibitorischer Effekt im Defäkationsmodell unter Einschränkungsstress (in vivo Test) Männliche Ratten der Wistar-Rasse wurden verwendet. Das Testmedikament wurde oral bei 10 mg/kg verabreicht und nach 30 Minuten wurden der Einschränkungsstress angewendet, mittels Fixierung der Vorderfüße der Ratte auf dem Rücken, unter Betäubung mit Ether. Darüber hinausgehend wurde auch der Durchmesser der Pupille (mm) vermessen.
  • Nach dem Stehen für 1 Stunde in einem getrennten Käfig, wurde der Grad der Defäkation und der Durchmesser der Pupille vermessen.
  • Die Inhibitionsrate der Defäkation wurde aus folgender Formel abgeleitet.
  • Figure 00110001
  • Die Ergebnisse von oben sind in folgender Tabelle gezeigt.
  • Figure 00110002
  • Wie aus den oben erhaltenen Ergebnissen hervorgeht, zeigt die erfindungsgemäße Verbindung ausgezeichnete anticholinerge Aktivität und, basierend auf der Wirkung, einen inhibierenden Effekt auf den Grad der Defäkation. Zusätzlich zeigte die erfindungsgemäße Verbindung eine höhere Selektivität gegen Muscarin-Rezeptoren des Ileums, als gegen Muscarin-Rezeptoren des Herzens.
  • Insbesondere gegen das Ileum zeigte sie eine über 10 mal so hohe Selektivität wie gegen das Atrium des Herzens. Darüber hinausgehend, zeigte sich durch den in vivo Test, daß sie nur geringen Einfluß, insbesondere auf die Pupille ausübt.
  • Verwendbarkeit in der Industrie
  • Ausgehend von den obigen Fakten, sind die Verbindungen der Erfindung wirksam zur Behandlung von empfindlichem Magen/Reizdarm und ähnlichem und geeignet als medizinische Drogen mit hoher Gewebeselektivität und geringen Nebenwirkungen auf das Herz und die Pupille.

Claims (6)

  1. N-substituierte Pyrrolidinderivate der allgemeinen Formel (1)
    Figure 00130001
    worin R ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  2. N-substituierte Pyrrolidinderivate und pharmazeutisch annehmbare Salze nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
  3. Therapeutisches Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung des Reizdarmsyndroms, umfassend mindestens eine oder mehrere Arten von N-substituierten Pyrrolidinderivaten und pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon nach Anspruch 1 als Wirkstoffbestandteile.
  4. N-substituierte Pyrrolidinderivate der allgemeinen Formel (4)
    Figure 00130002
    worin R wie in Anspruch 1 definiert ist.
  5. Verfahren zur Herstellung N-substituierter Pyrrolidinderivate wie in Anspruch 4 definiert, gekennzeichnet durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (3)
    Figure 00130003
    Figure 00140001
    worin X ein Halogenatom bedeutet.
  6. Verfahren zur Herstellung N-substituierter Pyrrolidinderivate wie in Anspruch 1 definiert, gekennzeichnet durch das Hydrolysieren von Verbindungen der allgemeinen Formel (4) wie in Anspruch 4 definiert.
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