JP5308056B2 - 炎症性腹部疾患のためのカッパ−アヘン製剤作働薬 - Google Patents
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Description
R1は、Ar、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルまたは4〜8個のC原子を有するシクロアルキルアルキルであり、
R2は、Arであり、
R1およびR2は合一してまた、
R3は、H、OH、OAまたはAであり、
R4は、A、またはHal、OH、OA、CF3、NO2、NH2、NHA、NHCOA、NHSO2AまたはNA2で適宜に一基または二基置換され得るフェニルであり、
R5は、OH、CH2OHであり、
R6およびR7は、それぞれ互いに独立して、H、Hal、OH、OA、CF3、NH2、NHA、NA2、NHCOA、NHCONH2、NO2またはメチレンジオキシであり、
Aは、1〜7個のC原子を有するアルキルであり、
Arは、N、OまたはS原子を適宜含み、かつA、Hal、OH、OA、CF3、NH2、NHA、NA2、NHCOAおよび/またはNHCONH2で一基、二基または三基置換され得る単または二環式芳香族原子団であり、
Dは、CH2、O、S、NH、NA、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2NH−、−CH2−NA−または結合であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである]
の少なくとも一つの化合物および/または生理学的に容認し得るその塩の一つおよび/またはそのグリコシル化(glycosylated)誘導体の一つおよび少なくとも一つの生理学的に容認し得る賦形剤または助剤を含んでなる医薬調製物に関する。
R1は、Ar、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルまたは4〜8個のC原子を有するシクロアルキルアルキルであり、
R2は、Arであり、
R1およびR2は合一してまた、
R3は、H、OH、OAまたはAであり、
R4は、A、またはHal、OH、OA、CF3、NO2、NH2、NHA、NHCOA、NHSO2AまたはNA2で適宜に一基または二基置換され得るフェニルであり、
R5は、OH、CH2OHであり、
R6およびR7は、それぞれ互いに独立して、H、Hal、OH、OA、CF3、NH2、NHA、NA2、NHCOA、NHCONH2、NO2またはメチレンジオキシであり、
Aは、1〜7個のC原子を有するアルキルであり、
Arは、N、OまたはS原子を適宜含み、かつA、Hal、OH、OA、CF3、NH2、NHA、NA2、NHCOAおよび/またはNHCONH2で一基、二基または三基置換され得る単または二環式芳香族原子団であり、
Dは、CH2、O、S、NH、NA、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2NH−、−CH2−NA−または結合であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである]
の少なくとも一つの化合物および/または生理学的に容認し得るその塩の一つ、とくに一般式I
[式中、
Arはフェニルであり、
R3はHであり、そして
Aはメチルである]
の化合物は炎症性腹部疾患の治療のための医薬物としてきわめて適する薬剤活性化合物であることが見出された。対応する疾患の治療のためにとくに活性の化合物は、R5がOH基であり、R1およびR2がそれぞれArである場合である。この点で、とくにきわめて活性である化合物は、R1、R2およびR4がフェニルであり、Aがメチルであり、R5がOHである一般式Iの化合物である。
N−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]−2、2−ジフェニルアセトアミド、塩酸塩
22gの(2S)−2−N−カルボキシエチル−2−フェニルグリシン−N、N−[(3S)−3−ヒドロキシテトラメチルアミド]を最初に500mlの装置容器に入れて150mlのテトラヒドロフラン中に溶解する。攪拌しながら、150mlのテトラヒドロフランおよび24.1gの塩化ジフェニルアセチルからなる溶液を10−20℃で1時間かけて滴下して加える。沈殿が初めに形成されるが、反応進行中に再び溶液となる。反応終結にかけて沈殿が再形成される。混合物を室温でさらに12時間攪拌する。次いでそれを約5℃まで冷却して、沈殿物を吸引によって濾過する。分離物を約100mlのテトラヒドロフランで洗浄して乾燥する。このようにして、39gの粗生成物が得られる。これを約250mlのエタノールおよび1gの活性炭素を用いて再結晶させる
収量:33g(理論量の73.2%)。
100gの一般式Iの活性化合物および5gのリン酸水素二ナトリウムの3リットルの再蒸留水溶液を2N塩酸でpH6.5に調整して、滅菌濾過してから、注射液用小瓶に充填し、滅菌条件下で凍結乾燥して、滅菌密封する。各注射液用小瓶は5mgの活性化合物を含む。
20gの一般式Iの活性化合物を、100gの大豆レシチンおよび1400gのカカオバターと混合融解して、混合物を鋳型に注いでから放冷する。各座剤は20mgの活性化合物を含む。
1gの一般式Iの活性化合物、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムを940mlの再蒸留水に溶かして溶液を調製する。溶液をpH6.8に調整して、1リットルにして、照射滅菌する。
500mgの一般式Iの活性化合物を99.5gのペトロラタムと無菌条件下で混合する。
1kgの一般式Iの活性化合物、4kgの乳糖、1.2kgのポテト澱粉、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を通常の方法で錠剤に圧縮して、各錠剤が10mgの活性化合物を含むようにする。
実施例Eと同様にして錠剤を圧縮して、次いで通常の方法でショ糖、ポテト澱粉、タルク、トラガカントゴムおよび着色剤からなる被覆物で被覆する。
2kgの一般式Iの活性化合物を、各カプセルが20mgの活性化合物を含むように通常の方法でハードゼラチンカプセルに充填する。
1kgの一般式Iの活性化合物を60リットルの再蒸留水に溶解した溶液を濾過滅菌して、アンプルに充填し、無菌条件下で凍結乾燥して、滅菌密封する。各アンプルは10mgの活性化合物を含む。
Claims (10)
- 一般式I、すなわち
R1は、Ar、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルまたは4〜8個のC原子を有するシクロアルキルアルキルであり、
R2は、Arであり、
R1およびR2は合一してまた、
R3は、H、OH、OAまたはAであり、
R4は、A、またはHal、OH、OA、CF3、NO2、NH2、NHA、NHCOA、NHSO2AまたはNA2で適宜に一基または二基置換され得るフェニルであり、
R5は、OH、CH2OHであり、
R6およびR7は、それぞれ互いに独立して、H、Hal、OH、OA、CF3、NH2、NHA、NA2、NHCOA、NHCONH2、NO2またはメチレンジオキシであり、
Aは、1〜7個のC原子を有するアルキルであり、
Arは、N、OまたはS原子を適宜含み、かつA、Hal、OH、OA、CF3、NH2、NHA、NA2、NHCOAおよび/またはNHCONH2で一基、二基または三基置換され得る単または二環式芳香族原子団であり、
Dは、CH2、O、S、NH、NA、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2NH−、−CH2−NA−または結合であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである]
の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩もしくはグリコシル化誘導体を含む、術後腸疝痛の治療のための医薬調製物。 - Arはフェニルであり、R3はHであり、Aはメチルである、請求項1に記載の医薬調製物。
- R1はArであり、R2はArであり、R5はOHである、請求項1に記載の医薬調製物。
- R1はフェニルであり、R2はフェニルであり、R4はフェニルであり、R5はOHであり、Aはメチルである、請求項1に記載の医薬調製物。
- 式Iの化合物が、N−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]−2,2−ジフェニルアセトアミド塩酸塩である、請求項1に記載の医薬調製物。
- 一般式I、すなわち
R1は、Ar、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルまたは4〜8個のC原子を有するシクロアルキルアルキルであり、
R2は、Arであり、
R1およびR2は合一してまた、
R3は、H、OH、OAまたはAであり、
R4は、A、またはHal、OH、OA、CF3、NO2、NH2、NHA、NHCOA、NHSO2AまたはNA2で適宜に一基または二基置換され得るフェニルであり、
R5は、OH、CH2OHであり、
R6およびR7は、それぞれ互いに独立して、H、Hal、OH、OA、CF3、NH2、NHA、NA2、NHCOA、NHCONH2、NO2またはメチレンジオキシであり、
Aは、1〜7個のC原子を有するアルキルであり、
Arは、N、OまたはS原子を適宜含み、かつA、Hal、OH、OA、CF3、NH2、NHA、NA2、NHCOAおよび/またはNHCONH2で一基、二基または三基置換され得る単または二環式芳香族原子団であり、
Dは、CH2、O、S、NH、NA、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2NH−、−CH2−NA−または結合であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである]
の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩もしくはグリコシル化誘導体の、術後腸疝痛の治療のための薬剤の製造のための使用。 - Arはフェニルであり、R3はHであり、Aはメチルである、請求項6に記載の使用。
- R1はArであり、R2はArであり、R5はOHである、請求項6に記載の使用。
- R1はフェニルであり、R2はフェニルであり、R4はフェニルであり、R5はOHであり、Aはメチルである、請求項6に記載の使用。
- 式Iの化合物が、N−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]−2,2−ジフェニルアセトアミド塩酸塩である、請求項6に記載の使用。
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