SK279462B6 - Spôsob výroby soli 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetrac - Google Patents
Spôsob výroby soli 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetrac Download PDFInfo
- Publication number
- SK279462B6 SK279462B6 SK851-93A SK85193A SK279462B6 SK 279462 B6 SK279462 B6 SK 279462B6 SK 85193 A SK85193 A SK 85193A SK 279462 B6 SK279462 B6 SK 279462B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- demethyl
- deoxytetracycline
- mineral acid
- salt
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Paper (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Spôsob výroby soli 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu [(4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-amino-4-(dimetylamino) -1,4,4a,5,5 a, 6,11,1 2a-oktahy dro -3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacenkarboxamidu s minerálnou kyselinou, ktorého podstata spočíva v tom, že sa
a) 6-demetyl-6-deoxytetracyklín nechá reagovať v chladnej koncentrovanej minerálnej kyseline s halogenačným činidlom pri teplote od 0 0 do 20 °C, pričom sa získa soľ 7-halogén-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou; b) soľ 7-halogén-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou sa nechá reagovať v chladnej koncentrovanej minerálnej kyseline s miernym molámym nadbytkom nitračného činidla pri teplote v rozmedzí od -15 ° do 15 °C, pričom sa získa soľ 7-halogén-9-nitro-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou a c) soľ 7-halogén-9-nitro-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou sa redukuje pri teplote miestnosti v rozpúšťadle za prítomnosti katalyzátorov zo skupiny VIII periodickej sústavy prvkov, ich solí alebo oxidov kovov vzácnych zemín za tlaku 6,87 až 275 kPa, produkt sa izoluje zriedením v alkohole, pričom sa získa soľ 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou. Stupne a) a b) sa prípadne môžu uskutočňovať bez medziizolácie. 9-Amino-5-demetyl-6-deoxytetracyklín je cenným medziproduktom pri syntéze tetracyklínov.
SK 279462 Β6
Oblasť techniky
Vynález sa týka nového spôsobu výroby [4S-(4alta, 12aalfa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu, ktorý je ďalej označovaný názvom 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklín. Táto zlúčenina je cenný medziprodukt pri syntéze tetracyklínov.
Doterajší stav techniky
9-Amino-6-demetyl-5-deoxytetracyklín je známa zlúčenina, ktorá je užitočná ako koncový produkt a ako medziprodukt na syntézu substituovaných tetracyklínov US patent č. 3 219 671 a 3 226 436; Joumal ofthe Američan Chemical Society, 82, 1253 (1960).
Až dosiaľ bol 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklín vyrábaný nitráciou 6-demetyl-6-deoxytetracyklínu, po ktorej nasledovala katalytická redukcia, vedúca k žiaducemu produktu. (Boothe, J. H. a ďalší., Joumal of the Američan Chemical Society, 82, 1253 (1960)). Pri tomto známom postupe však vzniká zmes 7-a 9-nitro-6-demetyl-6-deoxytetracyklinov v pomere 1 : 1,5, ktorá sa ťažko delí. Keď sa použijú konvenčné spôsoby čistenia, ako je kryštalizácia alebo stĺpcová chromatografia, získa sa 9-nitro-6-demetyl-6-deoxytetracyklín vo výťažku 39 %. Ani týmito konvenčnými purifikačnými metódami sa však nezíska 9-nitro-6-demetyl-6-deoxytetracyklin v 100% čistote. Určité množstvo 7-nitro-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu je stále prítomné ako nečistota.
9-Nitro-6-demetyl-6-deoxytetracyklín, ktorý sa takto získa sa potom redukuje na 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetiacyklín. Vzhľadom na uvedené ťažkosti oddeľovaní Ί-nitro-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu od 9-nitro-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu, sa však tiež vyrobí určité množstvo 7-amíno-6-demetyl-6-deoxytctracyklínu.
Podstata vynálezu
Teraz sa v súvislosti s vynálezom zistilo, že soľ 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou vzorca (4) sa dá získať vo výnimočnej čistote a vynikajúcom výťažku reakciou 6-demetyl-6-deoxytetracyklínu vzorca (1) s halogenačným činidlom v koncentrovanej minerálnej kyseline (US patent č. 3 036 129), za vzniku soli 7-halogén-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou vzorca (2), ktorá obsahuje len malé množstvo 7,9-dihalogén-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu, ako nečistoty. V každom prípade sa 7,9-dihalogén-6-demetyl-6-deoxytetra-cyklin ľahko oddeľuje od žiaducej soli 7-halogén-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou vzorca (2) kryštalizáciou.
Soľ 7-halogén-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou vzorca (2) sa potom nitruje, za vzniku soli 7-halogén-9-nitro-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou vzorca (3). Pretože jc 7-poloha obsadená halogénom, získa sa pomocou tejto nitrácie soľ 7-halogén-9-nitro-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou vo vynikajúcej čistote a vynikajúcom výťažku.
Halogenácia a nitrácia sa prednostne uskutočňujú v jednom stupni reakcie 6-demetyl-6-deoxytetracyklínu vzor ca (1) s halogenačným činidlom v koncentrovanej minerálnej kyseline, po ktorej sa pridá nitračné činidlo a tým vznikne v podstate čistá soľ 7-halogén-9-nitro-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou vzorca (3).
Soľ 7-halogén-9-nitro-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou vzorca (3) sa potom redukuje a pritom sa získa výnimočne čistá soľ 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou vzorca (IV), vo vysokom výťažku. Pri tejto redukcii sa v jedinom stupni odštiepi halogén a redukuje nitroskupina. za vzniku žiaducej soli 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou vzorca (4).
Uvedené reakcie sú znázornené v schéme I.
Schéma I
Nasleduje opis schémy I: 6-Demetyl-6-deoxytetracyklín vzorca (1), ktorý sa dá získať uvedenými postupmi, opísanými v literatúre, sa nechá reagovať s halogenačným činidlom, ako je bróm, N-brómsukcínimid, N-chlórsukcínimid, jódmonochlorid alebo benzyltrimetylamóniumdichlórjodát (ktorý sa dá pripraviť spôsobom opísaným v Shoji Kajigaeshi a ďalší, Chem. Lett. 2109-2112 (1987)) v rozpúšťadle, ako koncentrovanej minerálnej kyseline. Reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí od 0 do 20 °C tak dlho, pokiaľ nie je ukončená. Reakčná zmes sa prikvapká k chladnému dietyléteru a produkt sa oddelí. Surový produkt sa prekryštalizuje, aby sa odstránil prípadne prítomný 7,9-dihalogén-6-demetyl-6-deoxytetracyklín a získa sa čistá soľ 7-halogcn-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou vzorca (2).
Čistá soľ 7-halogén-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou vzorca (2) sa rozpustí v chladnej koncentrovanej minerálnej kyseline, ako koncentrovanej kyseline sírovej a na vzniknutý roztok sa pri teplote v rozmedzí od asi -15 do 15 °C pôsobí miernym molámym prebytkom nitračného činidla, ako je tzv. zmcsová kyselina alebo dusičnan kovu, počas 1 až 2 hodín. Reakčná zmes sa prikvapká k chladnému dietyléteru a zhromaždí sa produkt, ktorým je soľ 7-halogén-9-nitro-6-demetyl-6-deoxytetracyklinu s minerálnou kyselinou vzorca (3).
Prednostne sa 6-demetyl-6-deoxytetracyklín vzorca (1) mení v jednom stupni priamo na soľ 7-halogén-9-nitro-6-demetyl-6-deoxytetracyklinu s minerálnou kyselinou vzorca (3). 6-Demetyl-6-deoxytetracyklín vzorca (1) sa rozpustí v chladnom rozpúšťadle, ako koncentrovanej minerálnej kyseline a na vzniknutý roztok sa pôsobí halogenačným čindilom, ako je bróm, N-brómsukcínimid, N-chlórsukcínimid, jódmonochlorid alebo benzyltrimetylamóniumdichSK 279462 B6 lóijodát (ktorý sa dá pripraviť spôsobom opísaným v Shoji Kajigaeshi a ďalší, Chem. Lett. 2109-2112 (1987)). Reakčná zmes sa 45 minút mieša pri teplote v rozmedzí od 0 do 20 °C. Pridá sa mierny molámy prebytok pevného dusičnanu kovu alebo zmesovej kyseliny a v miešaní sa pokračuje ďalších 30 minút až 2 hodiny pri teplote v rozmedzí od -15 do 15 °C. Reakčná zmes sa prikvapká k chladnému dietyléteru a výsledná pevná látka sa oddelí, trituruje s alkoholom, zmes sa prefiltruje a filtrát sa pridá kdietyléteru. Žltá pevná látka sa oddelí, a tak sa získa soľ 7-halogén-9-nitro-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou vzorca (3) vo výťažku 93 %.
Soľ 7-halogén-9-nitro-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou vzorca (3) sa rozpustí v rozpúšťadlovej zmesi, ako napríklad zmesi 2-metoxyetanolu, metanolu alebo etanolu s IN kyselinou sírovou alebo IN kyselinou chlorovodíkovou a roztok sa katalytický redukuje s 10 až 30 % hmotnostnými katalyzátora na báze kovu zo skupiny VIII, ich solí alebo oxidov vzácnych kovov, pri teplote miestnosti a pod atmosférou vodíka za tlaku 6,87 až 275 kPa. Reakčná zmes sa prefiltruje, pomaly pridá k izopropylalkoholu a oddelí sa čistá soľ 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou vzorca (4).
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch vykonávania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (4S-(4alfa,12aalfa)]-7-bróm-4-(dimetylamino)-l,4,·4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Roztok 4,14 g 6-demetyl-6-deoxytetiacyklínu, pripraveného spôsobom opísaným v literatúre a 1,99 g N-brómsukcínimidu v 50 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa mieša pri teplote 0 °C počas 45 minút alebo tak dlho, pokiaľ nevznikne roztok. Reakčná zmes sa prikvapká do 2 1 chladného dietyléteru. Vzniknutá zrazenina sa oddelí a vysuší. Pevná látka sa rozpustí v 2-metoxyetanole, roztok sa trituruje s metanolom a produkt sa oddelí, premyje metanolom a dietyléterom a vysuší. Získa sa 6,22 g surového produktu. Táto pevná látka sa prekryštalizuje z 2-metoxyetanolu a metanolu, tým sa získa 3,1 g čistého produktu. MS (FAB): m/z 493 (M+H)+ 1HNMR (CD3SOCD3): d 4,3 (s, 1H, 4-H), 6,8 (d, 9-II) a 7,75 (d, 1H, 8-H).
Príklad 2 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-7-bróm-4-(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,-
6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-te trahydroxy-9-nitro-l, 11-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
K 0,1 g produktu z príkladu 1, rozpúšťanému v 10 ml chladnej koncentrovanej kyseliny sírovej, sa pridá 1,2 ml 10% kyseliny dusičnej v koncentrovanej kyseline sírovej. Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri 0 °C a potom sa prikvapká do 500 ml ľadovo chladného dietyléteru. Vzniknutá pevná látka sa oddelí, 3x premyje dietyléterom a vysuší za zníženého tlaku. Získa sa 1,06 g žiaduceho produktu (výťažok 90 %). MS (FAB): m/z 538 (M+H).
1HNMR (CD3SOCD3): d 4,3 (s, 1H, 4-H) a 8,48 (s, 1H, 8-H).
Príklad 3 (4S-(4alía,12aalía)]-7-bróm-4-(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,-
6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-te trahydroxy-9-nitro-l,11-dioxo-2-naítacénkarboxamidsulfát
K roztoku 0,414 g 6-demetyl-6-deoxytetracyklínu v 10 ml koncentrovanej kyseliny sírovej s teplotou 0 °C sa pridá 0,196 g N-brómsukcinimidu. Reakčná zmes sa 45 minút mieša pri 0 ’C a potom sa k nej pridá 0,11 g pevného dusičnanu draselného. Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri 0 °C a potom sa naleje do 500 ml chladného dietyléteru. Pevná látka sa oddelí, premyje dietyléterom a vysuší. Získa sa 0,72 g surového produktu. Tento produkt sa prečistí trituráciou s metylalkoholom a izopropylalkoholom, zmes sa prefiltruje a filtrát sa pridá k chladnému dietyléteru. Žltá pevná látka sa oddelí, a tak sa získa 0,59 g žiaduceho produktu (výťažok 93 %).
MS (FAB): m/z 538 (M+H)+.
1HNMR (CD3SOCD3): d 4,3 (s, 1H, 4-H) a 8,48 (s, 1H, 8-H).
Príklad 4 [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,-
6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Zmes 1,272 g produktu z príkladu 2 alebo 3 sa rozpustí v 50 ml 2-metoxyetanole a 10 ml IN kyseliny sírovej a vzniknutý roztok sa hydrogenuje za prítomnosti 0,30 g 10 % paládia na uhlíku v Parrovom autokláve počas 1 hodiny za tlaku 275 kPa. Reakčná zmes sa prefiltruje cez filtračnú podložku z kyseliny a filtrát sa pomaly naleje do 500 ml zmesi izopropylalkoholu a dietyléteru (1 : 4). Vzniknutá žltá pevná látka sa oddelí, premyje dietyléterom a vysuší.
Získa sa 1,02 g žiaduceho produktu (výťažok 97 %). MS (FAB): m/z 430 (M+H)+ >HNMR (CD3SOCD3): d 4,3 (s, 1H, 4-H), 6,8 (d, 1H, 7-H) a 7,45 (d, 1H, 8-H).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
1. Spôsob výroby soli 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklinu s minerálnou kyselinou, vyznačujúci sa t ý m , že sa
a) 6-demetyl-6-deoxytetracyklín nechá reagovať v chladnej koncentrovanej minerálnej kyseline s halogenačným činidlom pri teplote od 0° do 20°C, pričom sa získa soľ 7-halogén-6-demctyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou;
b) soľ 7-halogén-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou sa nechá reagovať v chladnej koncentrovanej minerálnej kyseline s miernym molámym nadbytkom nitračného činidla pri teplote v rozmedzí od -15 ° do 15 ° C, pričom sa získa soľ 7-halogén-9-nitro-6-emetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou a
c) soľ 7-halogén-9-nitro-6-demetyl-6-deoxytetracyklinu s minerálnou kyselinou sa redukuje pri teplote miestnosti v rozpúšťadle za prítomnosti katalyzátorov zo skupiny VHI periodickej sústavy prvkov, ich soli alebo oxidov vzácnych kovov za tlaku 6,87 až 275 kPa, produkt sa izoluje zriede3
SK 279462 Β6 ním v alkohole, pričom sa získa soľ 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa stupne a) a b) uskutočňujú v tom istom prostredí koncentrovanej minerálnej kyseliny bez izolácie intermediámej soli 7-halogén-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m, že sa ako halogenačné činidlo použije bróm, N-chlórsukcinimid, N-brómsukcinimíd, jódmonochlorid alebo benzyltrimetylamóniumdichloijodát.
4. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa ako koncentrovaná minerálna kyselina použije koncentrovaná kyselina sírová.
5. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa soľ 7-halogén-6-demetyl-6-deoxytetracyklinu s minerálnou kyselinou, soľ 7-halogén-9-nitro-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou alebo soľ 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu s minerálnou kyselinou oddeľuje filtráciou.
6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako nitračné činidlo použije zmesová kyselina alebo dusičnan kovu.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije zmesová kyselina tvorená 1,1 až 1,2 ekvivalentmi 10 % kyseliny dusičnej v koncentrovanej kyseline sírovej.
8. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa ako katalyzátor na báze kovov zo skupiny VIII periodickej sústavy prvkov, ich solíalebo oxidov kovov vzácnych zemín použije 10 až 30 % hmotnostných platiny na aktívnom uhlí, paládium na aktívnom uhlí, rádium na aktívnom uhlí, ruténium na aktívnom uhli alebo irídium na aktívnom uhlí.
9. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako dusičnan kovu použije 10 % molámeho nadbytku dusičnanu draselného.
10. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým , že sa použije zmesovej kyseliny tvorenej 1,1 až 1,2 ekvivalentmi 10 % kyseliny dusičnej v koncentrovanej kyseline sírovej.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/928,587 US5248797A (en) | 1992-08-13 | 1992-08-13 | Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK85193A3 SK85193A3 (en) | 1994-05-11 |
| SK279462B6 true SK279462B6 (sk) | 1998-11-04 |
Family
ID=25456482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK851-93A SK279462B6 (sk) | 1992-08-13 | 1993-08-06 | Spôsob výroby soli 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetrac |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5248797A (sk) |
| EP (1) | EP0582791B1 (sk) |
| JP (1) | JP3686685B2 (sk) |
| KR (1) | KR100280971B1 (sk) |
| CN (1) | CN1037905C (sk) |
| AT (1) | ATE152096T1 (sk) |
| AU (1) | AU660834B2 (sk) |
| CA (1) | CA2103839C (sk) |
| CZ (1) | CZ286004B6 (sk) |
| DE (1) | DE69310048T2 (sk) |
| DK (1) | DK0582791T3 (sk) |
| ES (1) | ES2101159T3 (sk) |
| FI (1) | FI112939B (sk) |
| GR (1) | GR3024076T3 (sk) |
| HU (1) | HU212648B (sk) |
| IL (1) | IL106675A (sk) |
| MX (1) | MX9304648A (sk) |
| NO (1) | NO301823B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ248355A (sk) |
| PH (1) | PH30009A (sk) |
| PL (1) | PL173730B1 (sk) |
| RU (1) | RU2124000C1 (sk) |
| SK (1) | SK279462B6 (sk) |
| TW (1) | TW221412B (sk) |
| ZA (1) | ZA935895B (sk) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5494903A (en) * | 1991-10-04 | 1996-02-27 | American Cyanamid Company | 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5442059A (en) * | 1992-08-13 | 1995-08-15 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| EP1251550B1 (en) | 1994-04-18 | 2005-03-30 | Micron Technology, Inc. | Method and apparatus for automatically positioning electronic die within component packages |
| US5675030A (en) * | 1994-11-16 | 1997-10-07 | American Cyanamid Company | Method for selective extracting a 7-(hydrogen or substituted amino)-9- (substituted glycyl) amido!-6-demethyl-6-deoxytetracycline compound |
| US5563130A (en) * | 1994-12-13 | 1996-10-08 | American Cyanamid Company | Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth |
| US5843925A (en) * | 1994-12-13 | 1998-12-01 | American Cyanamid Company | Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth |
| US5567693A (en) * | 1994-12-13 | 1996-10-22 | American Cyanamid Company | Method for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth |
| US5574026A (en) * | 1994-12-13 | 1996-11-12 | American Cyanamid Company | Methods for inhibiting angiogenesis proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth |
| US6072236A (en) * | 1996-03-07 | 2000-06-06 | Micron Technology, Inc. | Micromachined chip scale package |
| CN1074460C (zh) * | 1999-05-26 | 2001-11-07 | 贾晓峰 | 四环素发酵方法 |
| US8106225B2 (en) * | 1999-09-14 | 2012-01-31 | Trustees Of Tufts College | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries |
| ES2260051T3 (es) * | 1999-09-14 | 2006-11-01 | Trustees Of Tufts College | Metodo para preparar tetraciclinas substituidas con quimicas basadas en metales de transicion. |
| HUP0300082A2 (en) * | 2000-03-31 | 2003-05-28 | Paratek Pharmaceuticals | 7- and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline derivatives, process for their preparation and use and pharmaceutical compositions containing them |
| US20020132798A1 (en) | 2000-06-16 | 2002-09-19 | Nelson Mark L. | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
| WO2001098236A2 (en) * | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Trustees Of Tufts College | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
| US7094806B2 (en) * | 2000-07-07 | 2006-08-22 | Trustees Of Tufts College | 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds |
| ATE544745T1 (de) | 2000-07-07 | 2012-02-15 | Tufts College | 9-substituierte minocyclinverbindungen |
| AU2001271642B2 (en) * | 2000-07-07 | 2006-01-05 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7-substituted tetracycline compounds |
| EP1241160A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-18 | Glaxo Group Limited | Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents |
| US7553828B2 (en) * | 2001-03-13 | 2009-06-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 9-aminomethyl substituted minocycline compounds |
| MXPA03008165A (es) | 2001-03-13 | 2003-12-12 | Paratek Pharm Innc | Compuestos tetraciclina sustituidos en la posicion 7,9. |
| US20030181371A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-09-25 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of using collajolie |
| EA201000491A1 (ru) * | 2002-03-08 | 2010-08-30 | Паратек Фармасьютикалс, Инк. | Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения |
| WO2003079984A2 (en) * | 2002-03-21 | 2003-10-02 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| EP2298323A3 (en) | 2003-07-09 | 2011-05-11 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| US20060287283A1 (en) * | 2003-07-09 | 2006-12-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds |
| CA2585248A1 (en) | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| US8088755B2 (en) | 2005-02-04 | 2012-01-03 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds |
| AR057033A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina |
| AR057032A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos de preparacion |
| AR057324A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-28 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina |
| AR057034A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Metodos para purificar tigeciclina |
| CA2649221A1 (en) * | 2006-04-17 | 2007-10-25 | Evgeny Tsiperman | Isolation of tetracycline derivatives |
| US7871993B2 (en) * | 2006-04-24 | 2011-01-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Tigecycline crystalline forms and processes for preparation thereof |
| EP2084126A1 (en) * | 2006-11-30 | 2009-08-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of 9-haloacetamidominocyclines |
| EP2114865A1 (en) * | 2007-03-01 | 2009-11-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for purification of tigecycline |
| EP2406213A1 (en) * | 2009-03-12 | 2012-01-18 | Wyeth LLC | Nitration of tetracyclines |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE26271E (en) * | 1967-09-26 | Reductive alkylation process | ||
| US3036129A (en) * | 1959-10-09 | 1962-05-22 | American Cyanamid Co | Preparation of 7-halo-6-deoxy-tetracyclines |
| US3043875A (en) * | 1959-10-22 | 1962-07-10 | Pfizer & Co C | Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation |
| US3338963A (en) * | 1960-10-28 | 1967-08-29 | American Cyanamid Co | Tetracycline compounds |
| USRE26253E (en) * | 1963-05-17 | 1967-08-15 | And z-alkylamino-g-deoxytetracycline | |
| US3423457A (en) * | 1966-11-29 | 1969-01-21 | American Cyanamid Co | Substitution products of 7-chloro-6-demethyltetracycline |
| SG47520A1 (en) * | 1992-08-13 | 1998-04-17 | American Cyanamid Co | New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
| US5284963A (en) * | 1992-08-13 | 1994-02-08 | American Cyanamid Company | Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines |
-
1992
- 1992-08-13 US US07/928,587 patent/US5248797A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-03 TW TW081108728A patent/TW221412B/zh active
-
1993
- 1993-05-12 DK DK93107720.0T patent/DK0582791T3/da active
- 1993-05-12 AT AT93107720T patent/ATE152096T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-12 EP EP93107720A patent/EP0582791B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-12 DE DE69310048T patent/DE69310048T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-12 ES ES93107720T patent/ES2101159T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-11 CN CN93106625A patent/CN1037905C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-02 MX MX9304648A patent/MX9304648A/es unknown
- 1993-08-04 CZ CZ931583A patent/CZ286004B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-08-06 SK SK851-93A patent/SK279462B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-08-08 PH PH46659A patent/PH30009A/en unknown
- 1993-08-09 NZ NZ248355A patent/NZ248355A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-08-10 JP JP21685593A patent/JP3686685B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-11 CA CA002103839A patent/CA2103839C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-12 AU AU44602/93A patent/AU660834B2/en not_active Ceased
- 1993-08-12 KR KR1019930015642A patent/KR100280971B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 HU HU9302334A patent/HU212648B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 NO NO932868A patent/NO301823B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 RU RU93041766A patent/RU2124000C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 FI FI933563A patent/FI112939B/fi active
- 1993-08-12 ZA ZA935895A patent/ZA935895B/xx unknown
- 1993-08-12 IL IL10667593A patent/IL106675A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 PL PL93300065A patent/PL173730B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-09 GR GR970401732T patent/GR3024076T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK279462B6 (sk) | Spôsob výroby soli 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetrac | |
| US5675030A (en) | Method for selective extracting a 7-(hydrogen or substituted amino)-9- (substituted glycyl) amido!-6-demethyl-6-deoxytetracycline compound | |
| JPH0240662B2 (sk) | ||
| HU195763B (en) | Process for production of derivatives of nitrosubstituated benzotrifluorid | |
| JP2904038B2 (ja) | ４，６−ジアミノレゾルシノールおよびその前駆体の製造方法 | |
| CN114057588B (zh) | 一种8-氨基-2-萘酚的合成方法 | |
| CA2660358A1 (en) | Process for the preparation of trifluoroethoxytoluenes | |
| AT408224B (de) | Verfahren zur herstellung von oxcarbazepin | |
| CN111100062A (zh) | 一种盐酸多奈哌齐的合成方法 | |
| US6011178A (en) | Process for the preparation of 2-amino-4,5,3',4'-tetramethoxybenzophenone | |
| US5399768A (en) | Process for the preparation of diaminoresorcinol | |
| JPH0586000A (ja) | ２−アミノ−４−フルオロ安息香酸の製造方法 | |
| JP2521984B2 (ja) | ２，３，６−ナフタレントリカルボン酸の製造方法 | |
| JPS5832861A (ja) | ２−置換アミノ−４−クロロ−チオフエノ−ル誘導体及びその製造方法 | |
| JPH0242043A (ja) | ４―ニトロ―３―トリフルオロメチルアニリンの製造方法 | |
| CN117126108A (zh) | 一种Ensitrelvir中间体的制备方法 | |
| JP2560014B2 (ja) | ステロイド化合物の製造法 | |
| JP4272521B2 (ja) | バニリル塩酸塩の調製方法 | |
| JPWO2004096750A1 (ja) | ３−ニトロ−４−アルコキシ安息香酸の製造方法 | |
| JPH05310699A (ja) | Ｎ−（２―シクロアルキルオキシ―３―ピリジル）メタンスルホンアミドの製造方法 | |
| HU205064B (en) | Process for producint orthonitroaniline and orthophenylene diamine | |
| JPH1171352A (ja) | ３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）イソキノリン及びその製造法 | |
| JPH1135531A (ja) | 新規なシクロプロピルアニリン類及びその製造方法 | |
| JPS58201768A (ja) | イミダゾ−ル誘導体の製法 | |
| JPH07173122A (ja) | Ｎ−ベンゾイル−３−ニトロ−４−フェノキシアニリン誘導体およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20090806 |