JPS58201768A

JPS58201768A - イミダゾ−ル誘導体の製法

Info

Publication number: JPS58201768A
Application number: JP57083266A
Authority: JP
Inventors: Ikuo Matsumoto; 郁男松本; Hiroshi Takezawa; 竹沢　弘
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1982-05-19
Filing date: 1982-05-19
Publication date: 1983-11-24

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は弐　　　　　　″ で表わされる４−（２−アミノエチル）チオメチル−５
−゛メチルイミダゾールの新規な製法に関するもので□
ある。

この式（’Ｉ　）の化合物はヒスタミンＨ２−受容体拮
抗剤として知られる医薬品の製造中間体として有用であ
シ９通常工業的には４′−ヒドロキシメチル−５ニメチ
ルイミダゾールにシステアミンを作用させることにより
製造されている（゛特開昭４７−２３４７１号）。　　
しかしこの反応に使用されネジステアミンは、高価で空
気酸化などに不安定な４１合物であシ、工巣的製法の原
料としては必ずしも適していない。

今回本発明者□らは式（’Ｉ）の化合物の別途合成法を
検討し、３−（（５−メチルイミダゾール−４−イル）
メチ□ルチオ〕プロピオン酸を出発原料とする。クルチ
ウス反応を利用した新規な製法を開発した。　　本発明
はこの製法に関するものであり、従来法と比較してシス
テアミンの使用が避けられるなどの点で有利である。

本発明によれば式（”Ｉ）の化合物は９式で表わされる
カルボン酸またはそのカルボキシル基における活性化誘
導体を、ヒドラジンおよび亜硝酸と作用させるかまたは
アジ化アルカリと作用させて１式で表わされるカルボン酸アジドとし１次いでこれをクル
チウス反応により相当するアミンに変えることにより得
られる。

本発明の製法の原料である式（ＩＩ）のカルボン酸は文
献未載の新規化合物であるが９本発明者らはこの化合物
（ＩＩ）の製法として後記参考例に記載した。４−ヒド
ロキシメチル−５−メチルイミダゾールに３−メルカプ
トプロピオン酸を作用させる簡便な方法を開発した。　
　　この製法において使用される３−メルカプトプロピ
オ、ン酸は安価で容易に入手し得る原料であり、従って
このカルボン酸（１）も工業的製造の原料と′してはき
わめて好適な化合物である。

またこのカルボン酸（ＩＩ）のカルボキシル基における
活性化誘導体としては、たとえばエステル、酸ハロゲン
化物、酸無水物などが挙げられ。

特には低級アルキルエステルまたは酸クロリドなどが実
用上有利である。　　これら活性化誘導体は９式（Ｉｔ
）のカルボン酸を原料として常法によりエステル化する
か、あるいは酸ハロゲン化などをすれば容易に入手する
ことができる（後記参考側参照、）。

本発明の製法を実施するには、たとえば式（Ｉｆ）のカ
ルボン酸またはその活性化誘導体にヒドラジンを９通常
は溶媒中、要すれば加熱下に反応させる。　　この反応
に用いられるもつとも一般的な具体例を挙げれば、原料
に式（Ｉ［）のカルボン酸の低級アルキルエステルを選
び、これをエタノールなどの低級アルコール中で、ヒド
ラジンヒトラードと還流下に数時間反応させることであ
る。　　　こうして得られる酸ヒドラジドに、続いて亜
硝酸を作用させると酸アジド（１）が生成する。　　こ
の反応は通常、水、酢酸。

低級アルコール、テトラヒドロフラン、エチルエーテル
、ベンゼン、ジクロルメタンなどまたはそれらの混合液
を溶媒として、鉱酸たとえば塩酸あるいは有機酸たとえ
ば酢酸の存在下に。

亜硝酸ナトリウム溶液を加えることにより行われる。

別法としてこの式（１）のカルボン酸アジドは。

式（Ｉｌｌのカルボ。ン酸の活性化誘導体、好ましくは
酸クロリドにアジ化アルカリ、たとえばアジ化内トリウ
ムを作用させることによっても得ることができる。　　
この反応は通常反応に関与しない有機溶媒、たとえばエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベン
ゼン、酢酸エチル、ジクロルメタンなどと水との混合溶
媒中で低温下に実施される。

こうして得られる式（１）のカルボン酸アジドは非常に
分解しやすいので９通常は単離することなく直ちにクル
チウス反応に用いられる。

反応は普通によく知られた条件で行うことができ、転移
後に酸の存在下に加水分解を行なうと目的のアミンであ
る式（Ｉｌの化合物が得られる１この反応を好適な具体
例によりさらに説明すれば１通常この転移は酸アジド（
１）を製造した同一の反応溶液中で、中性または酸性の
条件下に加熱して実施されるのが普通であり、その際溶
媒が水または酢酸などの系においては転移後の加水分解
も同時におこり目的のアミン（Ｉ）が生成する。　　ま
た反応溶媒が低級アルコールの場合は転移後に得られる
生成物は相当するウレタンとなり、その際は単離後かま
たは単離せずにそのｉｔ加水分解すると目的のアミン（
Ｉ）が得られる。

生成物（Ｉ）の単離精製は常法により行われるが９反応
がほぼ定量的に進行するためその操作はきわめて平易で
ある。　　また本発明をヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤
の製造に利用する場合は、生成物を単離せず反応液をそ
のまま以後の製造工程に組み込むことも可能である。

以上のように本発明は、医薬品製造の有用な中間体であ
る４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−メチルイ
ミダゾール（１）を、クルデウス反応を利用して簡便に
、しかも安価に製造する方法である。　　本製法による
生成物の収量は、この種の反応の例としてはきわめて異
例の高収率であり、しかも反応が全て一括工程で実施し
得る点などを考慮すれば２本発明は特に工業的規模の製
法として非常に有用なものである。

以下に実施例および参考例を挙げ９本発明を具体的に説
明する。

参考例（ａ）４−ヒドロキシメチル−５−メチルイミダゾール
塩酸塩１０．Ｏｆおよび３−メルカプトプロピオン酸７
．１１を３５％塩酸１００−に加えて３時間加熱還流す
る。　　反応液を減圧濃縮後、残査をメタノール−エチ
ルエーテルから再結晶すると３−（（５−メチルイミダ
ゾール−４−イル）メチルチオ〕プロピオン酸塩酸塩１
５．３９　’（収率９６％）が得られる。

融点　１０６−１０８　Ｃ０工Ｒスペクトル　ν　　ａｍ３１５０、２６５０．１’１００．１６３５．１！４５
．１４２５゜１２５５゜ＮＭＲスペクトル　（ＤＭ８０−　ｄｅ　）δ：　２．
３０　（２Ｈ，８）、　２．６０　（４Ｈ，８）　。

３．８５　（２Ｈ，Ｂ　）、　８．９５　（Ｌ　Ｈ，Ｓ
　）　。

１２．１０　（３Ｈ，ｂｒ、　ｓ　）。

（ｂ）　　上記の３−［（５−メチルイミダゾール−４
−イル）メチルチオ〕プロピオン酸塩酸塩１５、Ｏｆを
メタノール１５０−に溶解し、これに塩化チオ＝ル１１
Ｌ、３ｆを加えて２時間加熱還流する。　　反応液を減
圧濃縮後、残査を水とクロロホルムの混液に溶解し９次
いで炭酸水素ナトリウムで中和する。　　クロロホルム
層を分取し、乾燥後溶媒を留去すると３−〔（５−メチ
ルイミダゾール−４−イル）メチルチオ〕プロピオン酸
メチルエステル１３．０ｒ（９６％）が得られる。

工Ｒスペクトル　ν　　ａｍ１’７２５１４３０１２４１５１１９５１１６５ＮＭＲ
スペクトル　（ＤＭ８０−　ｅＬ６）δ：　２．２５　
（３Ｈ，８）、２．６０（２Ｈ，ｔ　）。

２．６５　（２Ｈ，ｔ　）　、　　３．６５　（３Ｈ，
ｓ　）　。

３．７０　（２Ｈ，ｓ　）、　　’７．５１５（ＩＨ，
ｓ　）。

１２．００　（ＬＨ！ｌ　）。

実施例１３−［（５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルチ
オ〕プロピオン酸メチルエステル８．５ｆおよび１００
％ヒドラジンヒドラートツ、９ｆをメタノール３０−に
加えて４時間加熱還流する。

　９− 反応液を減圧濃縮後、残査をメタノールから再結晶する
と３−〔（５−メチルイミダゾール−４−イル）メチル
チオ〕プロピオン酸ヒドラジド”１．１ｔ（収率９１％
）が得られる。

融点　１４４−１４５　［１’　０工Ｒスペクトル　　シ工ａｘＣｍ３３００．２８００，１６６０，１５）５，１４５５．
１４０１５゜０４０　ＯＮＭＲスペクトル　（ＤＭ８０−　＋１６　）δ：　２
．１０（３Ｈ，ｓ　）、　２．４０（２Ｈ，ｔ　）。

２．５５（２Ｈ，ｔ　）、　　３．６０　（２Ｈ，ｓ　
）　。

６．２５（３Ｈ，’ｂｒ、ｓ　）、　７．４０　（ｘ５
　ｓ　）。

９．００（ＬＨ，ｂｒ、ｓ　）。

上記で得られた３’−（（５−メチルイミダゾール−４
−イル）メチルチオ〕プロピオン酸ヒドラジド１．０１
を２Ｎ塩酸１０−と酢酸１〇−の混液に溶解し、水冷攪
拌下に亜硝酸ナトリウ−］ｎ− ム０．３６ｆを加えた後、室温で３０分９次いで６０〜
’７０　Ｃの加温下に３０分攪拌する。　　反応液を減
圧濃縮後、残査を水に溶解し、炭酸カリウムにより中和
する。　　再び水を減圧留去後。

残査をイソプロピルアルコールに溶解し、不溶の無機塩
を戸別する。　　ろ液を減圧乾固後。

塩化水素を含むメタノール−エチルエーテルから再結晶
すると４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−メチ
ルイミダゾール２塩酸塩１．１１（収率９６％）が得ら
れる。

融点　１８５−１８’／　ｒ０本品は標品と混融して融点降下を示さず、赤外吸収スペ
クトルおよび薄層クロマトグラフィーは標品と完全に一
致する。

実施例２３−（（５−メチルイミダゾール−４−イル）メチル、
チオ〕プロピオン酸ヒドラジド１．Ｏｆを原料として、
実施例１と同様にして製造した４−（２−アミノエチル
）チオメチル−５−メチルイミダゾールのイソプロピル
アルコール溶液から無機塩を戸別し、Ｐ液をシアナミド
ジチオ炭酸ジメチルエステル０．６８ｆのイソプロピル
アルコール溶液に加える。　　室温で４時間攪拌後。

溶媒を蒸発し、残査を水で洗浄する。　　沈殿を戸数し
、エタノール−エチルエーテルカラ再結晶するとＮ−シ
アノ−Ｎ’−（２−（１５−メチルイミダゾール−４−
イル）メチルチオエチル）−ｓ−メチルイソチオ尿素１
．１２１Ｆ（収率８９％）が得られる。　　融点　１４
’／−１４９ｃ０本品は標品と混融して融点降下を示さ
ず、赤外吸収スペクトルおよび薄層クロマトグラフィー
は標品と完全に一致する。

実施例３３−［（５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルチ
オ〕プロピオン酸１．Ｏｆおよび塩化チオニル１．Ｏｆ
をベンゼン２〇−中で６０−７０　Ｕに一時間加熱攪拌
する。　　反応液を減圧濃縮後。

得られた酸クロリドを、アジ化ナトリウム０．５４２を
水４ｄとジオキサン１２−の混液に溶解した液の中に水
冷攪拌下加える。　　反応液に２Ｎ塩酸ｌ−を加えた後
、６Ｏ−７０ｃの加温下に３０分攪拌し１次いで反応液
を減圧濃縮する。

残査を水に溶かし、実施例２と同様な後処理を行なうと
４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−メチルイミ
ダゾール２塩酸塩０．６４Ｆ（収率６２％）が得られる
。

実施例４３−（（５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルチ
オ〕プロピオン酸ヒドラジド０．５Ｆを２．２％塩化水
素−エタノール溶液１０−に溶解し、室温攪拌下皿硝酸
す）　ＩＪウム０．１８ｆを３回に分けて加えた後９反
応液を３時間加熱還流する。　　溶媒を減圧留去後、残
査を水とクロロホルムの混液に溶解し、炭酸水素す）　
ＩＪウムで中和する。　　クロロホルム層を分取し、乾
燥後溶媒を留去し、残査をベンゼン−ヘキサンから再結
晶するとエチルＮ−［２−（５−メチル１３− イミダゾール−４−イル）メチルチオエチル〕カルバメ
ート０．４７ｔ（収率８３％）が得られる。

融点　６２−６４ｒ０工ＲスペクトルνＫＢｒｃｍ−１３３００〜２６００　１’７１５　１３７０　１２６０
　１２５０１９０　ＯＮＭＲスペクトル　（０ＤＯＩ３） δ：　１，２０　（３Ｈ，ｔ　）、　２．２０　（３Ｈ
，ａ　）。

２．６０　（２Ｈ，ｔ）、２．６５（２Ｈ，ｔ）。

３、’７０　（２Ｈ，ｅ　）、　４．１０　（２Ｈ，ｑ
　）。

７５０　（ＩＨ、ｓ　）、　１１．７０　（ＩＨ，θ）
。

上記で得られたウレタンを塩酸で加水分解すれば４−（
２−アミノエチル）チオメチル−６−メチルイミダゾー
ル２塩酸塩が得られる。

特許出願人　　萬有製薬株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

３−（（５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルチ
オ〕プロピオン酸またはそのカルボキシル基における活
性化誘導体にヒドラジンおよび亜硝酸を作用させるかま
たはアジ化アルカリを作用させ生成する酸アジドをクル
チウス反応により和尚するアミンに変えることを特徴と
する４−（２−アミノエチル）チオメチル−５−メチル
イミダゾールの製法。