CZ286004B6 - Způsob výroby soli 9-amino-6-demthyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou - Google Patents
Způsob výroby soli 9-amino-6-demthyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286004B6 CZ286004B6 CZ931583A CZ158393A CZ286004B6 CZ 286004 B6 CZ286004 B6 CZ 286004B6 CZ 931583 A CZ931583 A CZ 931583A CZ 158393 A CZ158393 A CZ 158393A CZ 286004 B6 CZ286004 B6 CZ 286004B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- demethyl
- deoxytetracycline
- mineral acid
- salt
- halo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Paper (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Je posán způsob výroby soli 9-amino-6-demethyl- -6-deoxytetracyklinu |`4S-(4alfa,12aalfa)|-9-amino(dimethylamino)- -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra hydroxy-1,11-dioxo-2-naftacenkarboxamidu| s minerální kyselinou, tak, že se a) 6-demethyl-6- -deoxytetracyklin nechá reagovat v chladné koncentrované minerální kyseliněs halogenačním činidlem při teplotě od asi 0 do asi 20 .sup.o.n.C, přičemž se získá sůl 7-halogen-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou; b) sůl 7-halogen-6-demethyl -6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou se nechá reagovat v chladné koncentrované minerální kyselině s mírným molárním nadbytkem nitračního činidla při teplotě v rozmezí od -15 do 15 .sup.o.n.C, přičemž se získá sůl 7-halogen-9-nitro-6-demethy -6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou a c) sůl 7-halogen-9-nitro-6-demethyl-6 -deoxytetracyklinu s minerální kyselinou se reaguje v rozpouštědle za přítomnosti katalyzátorů ze skupiny VIII priodické soustavy prvŕ
Description
Vynález se týká způsobu výroby [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-amino-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5, 5a,6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, který je dále označován názvem 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklin. Tato sloučenina je cenným meziproduktem při syntéze tetracyklinů.
Dosavadní stav techniky
9-Amino-6-demethyl-5-deoxytetracyklin je známá sloučenina, která je užitečná jako konečný produkt a jako meziprodukt pro syntézu substituovaných tetracyklinů [US patent č. 3 219 671 a 3 226 436, Joumal of the Američan Chemical Society, 82, 1253 (1960)].
Až dosud byl 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklin vyráběn nitrací 6-demethyl-6-deoxytetracyklinu, po níž následovala katalytická redukce, vedoucí k požadovanému produktu. (Boothe, J. H. a další., Joumal of the Američan Chemical Society, 82, 1253 (1960)). Při tomto známém postupu však vzniká směs 7- a 9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů v pornem 1:1,5, která se obtížně dělí. Když se použije konvenčních způsobů čištění, jako je krystalizace nebo sloupcová chromatografie, získá se 9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracyklin ve výtěžku 39 %. Ani těmito konvenčními purifikačními metodami se však nezíská 9-nitro-6-demethyl-6deoxytetracyklin ve 100 % čistotě. Určité množství 7-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu je stále přítomno jako nečistota.
9-Nitro-6-demethyl-6-deoxytetracyklin, který se takto získá, se potom redukuje na 9-amino6-demethyl-6-deoxytetracyklin. Vzhledem kvýše uvedené obtížnosti oddělování 7-nitro-6demethyl-6-deoxytetracyklinu od 9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu, se však také vyrobí určité množství 7-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby soli 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) 6-demethyl-6-deoxytetracyklin nechá reagovat v koncentrované minerální kyselině s halogenačním činidlem při teplotě od 0 do 20 °C, přičemž se získá sůl 7-halogen-6-demethyl-6deoxytetracyklinu s minerální kyselinou,
b) sůl 7-halogen-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou se nechá reagovat v koncentrované minerální kyselině s molámím nadbytkem nitračního činidla při teplotě v rozmezí od -15 do 15 °C, přičemž se získá sůl 7-halogen-9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou, a
c) sůl 7-halogen-9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou se redukuje v rozpouštědle za přítomnosti katalyzátorů ze skupiny Vin periodické soustavy prvků, jejich solí nebo oxidů vzácných kovů za tlaku 6,87 až 275 kPa, produkt se izoluje zředěním v alkoholu, přičemž se získá sůl 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou.
V souvislosti s vynálezem se totiž zjistilo, že lze sůl 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou vzorce 4 získat ve výjimečné čistotě a vynikajícím výtěžku reakcí 6
- 1 CZ 286004 B6 demethyI-6-deoxytetracyklinu vzorce 1 s halogenačním činidlem v koncentrované minerální kyselině (US patent č. 3 036 129) za vzniku soli 7-halogen-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou vzorce 2, která obsahuje jen malé množství 7,9-dihalogen-6-demethyl-6deoxytetracyklinu jako nečistoty. V každém případě se 7,9-dihalogen-6-demethyl-6-deoxytetracyklin snadno odděluje od požadované soli 7-halogen-6-demethyl-6-deoxytetracykIinu s minerální kyselinou vzorce 2 krystalizaci.
Sůl 7-halogen-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou vzorce 2 se potom nitruje za vzniku soli 7-halogen-9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou vzorce
3. Poněvadž je 7-poloha obsazena halogenem, získá se touto nitrací sůl 7-halogen-9-nitro-6demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou ve vynikající čistotě a vynikajícím výtěžku.
Halogenace anitrace se přednostně provádějí v jednom stupni reakcí 6-demethyl-6-deoxytetracyklinu vzorce 1 s halogenačním činidlem v koncentrované minerální kyselině, po níž se přidá nitrační činidlo a tím vznikne v podstatě čistá sůl 7-halogen-9-nitro-6-demethyl-6deoxytetracyklinu s minerální kyselinou vzorce 3.
Sůl 7-halogen-9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou vzorce 3 se potom redukuje a přitom se získá výjimečně čistá sůl 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou vzorce 4 ve vysokém výtěžku. Při této redukci se v jediném stupni odštěpí halogen a redukuje nitroskupina za vzniku požadované soli 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou vzorce 4.
Výše uvedené reakce jsou znázorněny ve schématu I.
Schéma I
sůl s minerální kyselinou
sůl s minerální kyselinou sůl s minerální kyselinou
Následuje popis schématu I:
6-Demethyl-6-deoxytetracyklin vzorce 1, který lze získat výše uvedenými postupy, popsaný; n v literatuře, se nechá reagovat s halogenačním činidlem, jako je brom. N-bromsukcinimid, N chlorsukcinimid, jodmonochlorid nebo dichlorjodičnan benzyltrimethylamonný (připravitelný způsobem, popsaným Shoji Kajigaeshi a další, Chem. Lett. 2109-2112 (1987)) v rozpouštědle, jako koncentrované minerální kyselině. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 20 °C tak dlouho, dokud není ukončena. Reakční směs se přikape k chladnému diethyletheru a produkt se oddělí. Surový produkt se překrystaluje, aby se odstranil popřípadě přítomný 7,9-dihalogen6-demethyl-6-deoxytetracyklin, a získá se čistá sůl 7-halogen-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou vzorce 2.
Čistá sůl 7-halogen-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou vzorce 2 se rozpustí v chladné koncentrované minerální kyselině, jako koncentrované kyselině sírové, a ne vzniklý roztok se při teplotě v rozmezí asi od -15 do 15 °C působí mírným molámím přebytkem nitračního činidla, jako je tzv. nitrační směs nebo dusičnan kovu, po dobu 1 až 2 hodin. Reakční směs se přikape k chladnému diethyletheru a shromáždí se produkt, kterým je sůl 7-halogen-9nitro-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou vzorce 3.
Přednostně se 6-demethyl-6-deoxytetracyklin vzorce 1 převádí v jednom stupni přímo na sůl 7halogen-9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou vzorce 3. 6-Demethyl6-deoxytetracyklin vzorce 1 se rozpustí v chladném rozpouštědle, jako koncentrované minerální kyselině, a na vzniklý roztok se působí halogenačním čindilem, jako je brom, N-bromsukcinimid, N-chlorsukcinimid, jodmonochlorid nebo dichlorjodičnan benzyltrimethylamonný (připravitelný způsobem, popsaným Shoji Kajigaeshi a další, Chem. Lett. 2109-2112 (1987)). Reakční směs se 45 minut míchá při teplotě v rozmezí od 0 do 20 °C. Přidá se mírný molámí přebytek pevného dusičnanu kovu nebo nitrační směsi a v míchání se pokračuje dalších 30 minut až 2 hodiny při teplotě v rozmezí od -15 do 15 °C. Reakční směs se přikape k chladnému diethyletheru a výsledná pevná látka se oddělí, trituruje s alkoholem, směs se přefiltruje a filtrát se přidá k diethylether Žlutá pevná látka se oddělí a tak se získá sůl 7-halogen-9-nitro-6-demethyl-6deoxytetracyklinu s minerální kyselinou vzorce 3 ve výtěžku 93 %.
Sůl 7-halogen-9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou vzorce 3 se rozpustí v rozpouštědlové směsi, jako například směsi 2-methoxyethanolu, methanolu nebo ethanolu s IN kyselinou sírovou nebo IN kyselinou chlorovodíkovou, a roztok se katalyticky redukuje s 10 až 30 % hmotnostními katalyzátoru na bázi kovu ze skupiny VIII, jejich solí nebo oxidů vzácných kovů, při teplotě místnosti a pod atmosférou vodíku za tlaku 6,87 až 275 kPa. Reakční směs se přefiltruje, pomalu přidá k izopropylalkoholu a oddělí se čistá sůl 9-amino-6demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou vzorce 4.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-7-Brom-4-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a— tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Roztok 4,14 g 6-demethyl-6-deoxytetracyklinu, připraveného způsobem, popsaným v literatuře, a 1,99 g N-bromsukcinimidu v 50 ml koncentrované kyseliny sírové se míchá při teplotě 0 °C po
-3 CZ 286004 B6 dobu 45 minut nebo tak dlouho, dokud nevznikne roztok. Reakční směs se přikape do 2 1 chladného diethyletheru. Vzniklá sraženina se oddělí a vysuší. Pevná látka se rozpustí ve 2methoxyethanolu, roztok se trituruje s methanolem a produkt se oddělí, promyje methanolem a diethyletherem a vysuší. Získá se 6,22 g surového produktu. Tato pevná látka se překrystaluje z 2-methoxyethanolu a methanolu, čímž se získá 3,1 g čistého produktu.
MS (FAB): m/z 493 (M+H)+.
’HNMR (CD3SOCD3): d 4,3 (s, 1H, 4-H), 6,8 (d, 9-H) a 7,75 (d, 1H, 8-H).
Příklad 2 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-7-Brom-4-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-9-nitro-l ,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
K 0,1 g produktu z příkladu 1, rozpuštěnému v 10 ml chladné koncentrované kyseliny sírové, se přidá 1,2 ml 10 % kyseliny dusičné v koncentrované kyselině sírové. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při 0 °C a potom se přikape do 500 ml ledově chladného diethyletheru. Vzniklá pevná látka se oddělí, 3x promyje diethyletherem a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 1,06 g požadovaného produktu (výtěžek 90 %).
MS (FAB): m/z 538 (M+H).
‘HNMR (CD3SOCD3): d 4,3 (s, 1H, 4-H) a 8,48 (s, 1H, 8-H).
Příklad 3 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-7-Brom—4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
K roztoku 0,414 g 6-demethyl-6-deoxytetracyklinu v 10 ml koncentrované kyseliny sírové o teplotě 0 °C se přidá 0,196 g N-bromsukcinimidu. Reakční směs se 45 minut míchá při 0 °C a potom se k ní přidá 0,11 g pevného dusičnanu draselného. Vzniklá směs se 30 minut míchá při 0 °C a potom se nalije do 500 ml chladného diethyletheru. Pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 0,72 g surového produktu. Tento produkt se přečistí triturací s methylalkoholem a izopropylalkoholem, směs se přefiltruje a filtrát se přidá k chladnému diethyletheru. Žlutá pevná látka se oddělí atak se získá 0,59 g požadovaného produktu (výtěžek 93 %).
MS (FAB): m/z 538 (M+H)+.
'HNMR (CD3SOCD3): d 4,3 (s, 1H, 4-H) a 8,48 (s, 1H, 8-H).
Příklad 4 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-Amino-4—(dimethy lamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,
12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Směs 1,272 g produktu z příkladu 2 nebo 3, se rozpustí v 50 ml 2-methoxyethanolu a 10 ml IN kyseliny sírové a vzniklý roztok se hydrogenuje za přítomnosti 0,30 g 10% palladia na uhlí v Parrově autoklávu po dobu 1 hodiny za tlaku 275 kPa. Reakční směs se přefiltruje přes filtrační podložku z křemeliny a filtrát se pomalu nalije do 500 ml směsi izopropylalkoholu a diethyletheru (1:4). Vzniklá žlutá pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 1,02 g požadovaného produktu (výtěžek 97 %).
Claims (10)
1. Způsob výroby soli 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou, vyznačující se tím, že se
a) 6-demethyl-6-deoxytetracyklin nechá reagovat v koncentrované minerální kyselině s halogenačním činidlem při teplotě od 0 do 20 °C, přičemž se získá sůl 7-halogen-6-demethyl6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou,
b) sůl 7-halogen-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou se nechá reagovat v koncentrované minerální kyselině s molámím nadbytkem nitračního činidla při teplotě v rozmezí od -15 do 15 °C, přičemž se získá sůl 7-halogen-9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou, a
c) sůl 7-halogen-9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou se redukuje v rozpouštědle za přítomnosti katalyzátorů ze skupiny VIII periodické soustavy prvků, jejich solí nebo oxidů vzácných kovů za tlaku 6,87 až 275 kPa, produkt se izoluje zředěním v alkoholu, přičemž se získá sůl 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se stupeň b) provádí in šitu bez izolace intermediální soli 7-halogen-9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou a jako nitračního činidla se použije pevného dusičnanu kovu nebo nitrační směsi.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako halogenačního činidla použije bromu, N-chlorsukcinimidu, N-bromsukcinimidu, jodmonochloridu nebo
4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako koncentrované minerální kyseliny použije koncentrované kyseliny sírové.
5 rhodia na aktivním uhlí, ruthenia na aktivním uhlí nebo iridia na aktivním uhlí.
5. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že se sůl 7-halogen-6demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou, sůl 7-halogen-9-nitro-6-demethyl-6deoxytetracyklinu s minerální kyselinou nebo sůl 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou odděluje filtrací.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se jako nitračního činidla použije nitrační směsi nebo dusičnanu kovu.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije nitrační směsi, tvořené 1,1 až 1,2 ekvivalentu 10% kyseliny dusičné v koncentrované kyselině sírové.
-5CZ 286004 B6
8. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako katalyzátoru na bázi kovů ze skupiny VIII periodické soustavy prvků, jejich solí nebo oxidů kovů vzácných zemin, použije 10 až 30% hmotnostních platiny na aktivním uhlí, palladia na aktivním uhlí,
9. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako dusičnanu kovu použije 10% molámího nadbytku dusičnanu draselného.
io
10. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že se použije nitrační směsi, tvořené 1,1 až 1,2 ekvivalentu 10% kyseliny dusičné v koncentrované kyselině sírové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/928,587 US5248797A (en) | 1992-08-13 | 1992-08-13 | Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ158393A3 CZ158393A3 (en) | 1994-03-16 |
| CZ286004B6 true CZ286004B6 (cs) | 1999-12-15 |
Family
ID=25456482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ931583A CZ286004B6 (cs) | 1992-08-13 | 1993-08-04 | Způsob výroby soli 9-amino-6-demthyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5248797A (cs) |
| EP (1) | EP0582791B1 (cs) |
| JP (1) | JP3686685B2 (cs) |
| KR (1) | KR100280971B1 (cs) |
| CN (1) | CN1037905C (cs) |
| AT (1) | ATE152096T1 (cs) |
| AU (1) | AU660834B2 (cs) |
| CA (1) | CA2103839C (cs) |
| CZ (1) | CZ286004B6 (cs) |
| DE (1) | DE69310048T2 (cs) |
| DK (1) | DK0582791T3 (cs) |
| ES (1) | ES2101159T3 (cs) |
| FI (1) | FI112939B (cs) |
| GR (1) | GR3024076T3 (cs) |
| HU (1) | HU212648B (cs) |
| IL (1) | IL106675A (cs) |
| MX (1) | MX9304648A (cs) |
| NO (1) | NO301823B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ248355A (cs) |
| PH (1) | PH30009A (cs) |
| PL (1) | PL173730B1 (cs) |
| RU (1) | RU2124000C1 (cs) |
| SK (1) | SK279462B6 (cs) |
| TW (1) | TW221412B (cs) |
| ZA (1) | ZA935895B (cs) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5494903A (en) * | 1991-10-04 | 1996-02-27 | American Cyanamid Company | 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5442059A (en) * | 1992-08-13 | 1995-08-15 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| EP1251550B1 (en) | 1994-04-18 | 2005-03-30 | Micron Technology, Inc. | Method and apparatus for automatically positioning electronic die within component packages |
| US5675030A (en) * | 1994-11-16 | 1997-10-07 | American Cyanamid Company | Method for selective extracting a 7-(hydrogen or substituted amino)-9- (substituted glycyl) amido!-6-demethyl-6-deoxytetracycline compound |
| US5563130A (en) * | 1994-12-13 | 1996-10-08 | American Cyanamid Company | Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth |
| US5843925A (en) * | 1994-12-13 | 1998-12-01 | American Cyanamid Company | Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth |
| US5567693A (en) * | 1994-12-13 | 1996-10-22 | American Cyanamid Company | Method for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth |
| US5574026A (en) * | 1994-12-13 | 1996-11-12 | American Cyanamid Company | Methods for inhibiting angiogenesis proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth |
| US6072236A (en) * | 1996-03-07 | 2000-06-06 | Micron Technology, Inc. | Micromachined chip scale package |
| CN1074460C (zh) * | 1999-05-26 | 2001-11-07 | 贾晓峰 | 四环素发酵方法 |
| US8106225B2 (en) * | 1999-09-14 | 2012-01-31 | Trustees Of Tufts College | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries |
| ES2260051T3 (es) * | 1999-09-14 | 2006-11-01 | Trustees Of Tufts College | Metodo para preparar tetraciclinas substituidas con quimicas basadas en metales de transicion. |
| HUP0300082A2 (en) * | 2000-03-31 | 2003-05-28 | Paratek Pharmaceuticals | 7- and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline derivatives, process for their preparation and use and pharmaceutical compositions containing them |
| US20020132798A1 (en) | 2000-06-16 | 2002-09-19 | Nelson Mark L. | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
| WO2001098236A2 (en) * | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Trustees Of Tufts College | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
| US7094806B2 (en) * | 2000-07-07 | 2006-08-22 | Trustees Of Tufts College | 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds |
| ATE544745T1 (de) | 2000-07-07 | 2012-02-15 | Tufts College | 9-substituierte minocyclinverbindungen |
| AU2001271642B2 (en) * | 2000-07-07 | 2006-01-05 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7-substituted tetracycline compounds |
| EP1241160A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-18 | Glaxo Group Limited | Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents |
| US7553828B2 (en) * | 2001-03-13 | 2009-06-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 9-aminomethyl substituted minocycline compounds |
| MXPA03008165A (es) | 2001-03-13 | 2003-12-12 | Paratek Pharm Innc | Compuestos tetraciclina sustituidos en la posicion 7,9. |
| US20030181371A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-09-25 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of using collajolie |
| EA201000491A1 (ru) * | 2002-03-08 | 2010-08-30 | Паратек Фармасьютикалс, Инк. | Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения |
| WO2003079984A2 (en) * | 2002-03-21 | 2003-10-02 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| EP2298323A3 (en) | 2003-07-09 | 2011-05-11 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| US20060287283A1 (en) * | 2003-07-09 | 2006-12-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds |
| CA2585248A1 (en) | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| US8088755B2 (en) | 2005-02-04 | 2012-01-03 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds |
| AR057033A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina |
| AR057032A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos de preparacion |
| AR057324A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-28 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina |
| AR057034A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Metodos para purificar tigeciclina |
| CA2649221A1 (en) * | 2006-04-17 | 2007-10-25 | Evgeny Tsiperman | Isolation of tetracycline derivatives |
| US7871993B2 (en) * | 2006-04-24 | 2011-01-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Tigecycline crystalline forms and processes for preparation thereof |
| EP2084126A1 (en) * | 2006-11-30 | 2009-08-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of 9-haloacetamidominocyclines |
| EP2114865A1 (en) * | 2007-03-01 | 2009-11-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for purification of tigecycline |
| EP2406213A1 (en) * | 2009-03-12 | 2012-01-18 | Wyeth LLC | Nitration of tetracyclines |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE26271E (en) * | 1967-09-26 | Reductive alkylation process | ||
| US3036129A (en) * | 1959-10-09 | 1962-05-22 | American Cyanamid Co | Preparation of 7-halo-6-deoxy-tetracyclines |
| US3043875A (en) * | 1959-10-22 | 1962-07-10 | Pfizer & Co C | Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation |
| US3338963A (en) * | 1960-10-28 | 1967-08-29 | American Cyanamid Co | Tetracycline compounds |
| USRE26253E (en) * | 1963-05-17 | 1967-08-15 | And z-alkylamino-g-deoxytetracycline | |
| US3423457A (en) * | 1966-11-29 | 1969-01-21 | American Cyanamid Co | Substitution products of 7-chloro-6-demethyltetracycline |
| SG47520A1 (en) * | 1992-08-13 | 1998-04-17 | American Cyanamid Co | New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
| US5284963A (en) * | 1992-08-13 | 1994-02-08 | American Cyanamid Company | Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines |
-
1992
- 1992-08-13 US US07/928,587 patent/US5248797A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-03 TW TW081108728A patent/TW221412B/zh active
-
1993
- 1993-05-12 DK DK93107720.0T patent/DK0582791T3/da active
- 1993-05-12 AT AT93107720T patent/ATE152096T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-12 EP EP93107720A patent/EP0582791B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-12 DE DE69310048T patent/DE69310048T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-12 ES ES93107720T patent/ES2101159T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-11 CN CN93106625A patent/CN1037905C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-02 MX MX9304648A patent/MX9304648A/es unknown
- 1993-08-04 CZ CZ931583A patent/CZ286004B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-08-06 SK SK851-93A patent/SK279462B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-08-08 PH PH46659A patent/PH30009A/en unknown
- 1993-08-09 NZ NZ248355A patent/NZ248355A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-08-10 JP JP21685593A patent/JP3686685B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-11 CA CA002103839A patent/CA2103839C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-12 AU AU44602/93A patent/AU660834B2/en not_active Ceased
- 1993-08-12 KR KR1019930015642A patent/KR100280971B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 HU HU9302334A patent/HU212648B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 NO NO932868A patent/NO301823B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 RU RU93041766A patent/RU2124000C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 FI FI933563A patent/FI112939B/fi active
- 1993-08-12 ZA ZA935895A patent/ZA935895B/xx unknown
- 1993-08-12 IL IL10667593A patent/IL106675A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 PL PL93300065A patent/PL173730B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-09 GR GR970401732T patent/GR3024076T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286004B6 (cs) | Způsob výroby soli 9-amino-6-demthyl-6-deoxytetracyklinu s minerální kyselinou | |
| US5675030A (en) | Method for selective extracting a 7-(hydrogen or substituted amino)-9- (substituted glycyl) amido!-6-demethyl-6-deoxytetracycline compound | |
| JP2904038B2 (ja) | ４，６−ジアミノレゾルシノールおよびその前駆体の製造方法 | |
| HU194537B (en) | Improved process for preparing 9-carbamoyl-9-/3-amino-propyl/-fluorene derivatives | |
| US3117131A (en) | Method for producing indoline-6-sulfonamides | |
| US6011178A (en) | Process for the preparation of 2-amino-4,5,3',4'-tetramethoxybenzophenone | |
| JP3106568B2 (ja) | ２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−アルキルフェノール類の製造方法 | |
| US4960940A (en) | Bis(hydroxyethylsulfonylmethyl)anilines and a process for their preparation | |
| JPH0586000A (ja) | ２−アミノ−４−フルオロ安息香酸の製造方法 | |
| US6121492A (en) | Method for preparing 2-trifluoro-methoxy-aniline | |
| US5399768A (en) | Process for the preparation of diaminoresorcinol | |
| JPH0649671B2 (ja) | アニリン類とその製造方法 | |
| JPS6259253A (ja) | 尿素類の製造方法 | |
| JPS59130832A (ja) | ４−ハロゲノ−２−クロロ−３−フエニルクロトンアルデヒド | |
| JP2022553182A (ja) | １，１’－ジスルファンジイルビス（４－フルオロ－２－メチル－５－ニトロベンゾール）の調製方法 | |
| JP4272521B2 (ja) | バニリル塩酸塩の調製方法 | |
| MXPA04008556A (es) | La purificacion del 2-metoxi-5-trifluorometoxibenzaldehido. | |
| JPH072809A (ja) | アミノチアゾール酢酸誘導体の新規製造法 | |
| HU205064B (en) | Process for producint orthonitroaniline and orthophenylene diamine | |
| JPWO2004096750A1 (ja) | ３−ニトロ−４−アルコキシ安息香酸の製造方法 | |
| JPH05310699A (ja) | Ｎ−（２―シクロアルキルオキシ―３―ピリジル）メタンスルホンアミドの製造方法 | |
| HU194147B (hu) | Eljárás 2-hidroxi-6-nitro-toluol előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090804 |