SK278561B6 - Process for the production and/or purification of clavulanic acid and intermediate product - Google Patents
Process for the production and/or purification of clavulanic acid and intermediate product Download PDFInfo
- Publication number
- SK278561B6 SK278561B6 SK994-94A SK99494A SK278561B6 SK 278561 B6 SK278561 B6 SK 278561B6 SK 99494 A SK99494 A SK 99494A SK 278561 B6 SK278561 B6 SK 278561B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- amine
- formula
- clavulanic acid
- salt
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60C—VEHICLE TYRES; TYRE INFLATION; TYRE CHANGING; CONNECTING VALVES TO INFLATABLE ELASTIC BODIES IN GENERAL; DEVICES OR ARRANGEMENTS RELATED TO TYRES
- B60C27/00—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels
- B60C27/006—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels provided with protective parts, e.g. rubber elements to protect the rim portion
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60C—VEHICLE TYRES; TYRE INFLATION; TYRE CHANGING; CONNECTING VALVES TO INFLATABLE ELASTIC BODIES IN GENERAL; DEVICES OR ARRANGEMENTS RELATED TO TYRES
- B60C27/00—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels
- B60C27/06—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels extending over the complete circumference of the tread, e.g. made of chains or cables
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblasť techniky
Podstata vynálezu
Vynález sa týka spôsobu výroby kyseliny klavulanovej, jej farmaceutiky využiteľných solí a esterov.
Doterajší stav techniky
Kyselina klavulanová sa zvyčajne pripravuje fermentáciou mikroorganizmu, ktorý túto kyselinu produkuje. Ide napríklad o rôzne mikroorganizmy z čeľade Streptomyces, napríklad kmene S. clavuligerus NRRL 2585, S. jumonicesis NRRL 5741, S. katsurahamanus IFO 13716 a Streptomyces sp. P 6621 FERM P2804 tak, ako boli opísané napríklad v zverejnenej japonskej patentovej prihláške č. Kokai 80-162993. Výhodné živné prostredie sa bežným spôsobom čistí a koncentruje, používa sa napríklad filtrácia, a potom chromatografické čistenie, napríklad podľa GB 1 508 977 a JP Kokai 80-62993, potom sa vodný roztok extrahuje organickým rozpúšťadlom, čím sa získa roztok surovej kyseliny klavulanovej v organickom rozpúšťadle.
V GB 1 508 977 sa okrem iného opisuje, že soli kyseliny klavulanovej je možné pripraviť tak, že sa klavulanátový anión v prefiltrovanom živnom prostredí absorbuje na anionomeničovú živicu, potom sa elúcia vykonáva elektrolytom, výsledný roztok sa zbaví solí a rozpúšťadlo sa odstráni. Týmto spôsobom je možné získať prijateľné výťažky čistej látky, ale použitie živíc znamená značné náklady a okrem toho môže predstavovať obmedzenie pri vykonávaní postupu vo veľkom meradle. Bolo by teda žiaduce navrhnúť iný postup bez použitia veľkého množstva živíc.
V GB patentovom spise č. 1 543 563 je opísaný spôsob výroby kyseliny klavulanovej a jej solí cez vyzrážanie klavulanátu lítneho. V GB patentovom spise č. 1 578 739 sa opisujú rôzne soli kyseliny klavulanovej s amínmi ako látky vhodné na farmaceutické použitie. EP č. 26 044 opisuje použitie solí kyseliny klavulanovej a soľ je uvádzaná ako cenný medziprodukt. Uvedená soľ bola opísaná v BE 862 211 ako vhodná zložka farmaceutických prostriedkov. PT. 94.908 opisuje použitie solí kyseliny klavulanovej s nižšími trialkylamínmi a s dimetylamínom pri čistení kyseliny klavulanovej, postupuje sa tak, že sa pripraví soľ kyseliny klavulanovej s tietylamínom a táto soľ sa potom prevádza na silydiester kyseliny klavulanovej. EP 887 178A opisuje spôsob čistenia kyseliny klavulanovej, pri ktorom je možné použiť organické amíny na tvorbu solí s amínmi, tieto soli sú medziprodukty v priebehu čistenia kyseliny klavulanovej zo znečisteného prostriedku.
Kyselinu klavulanovú je možné vyjadriť štruktúrnym vzorcom (í).
H
COaH
Podstata vynálezu spočíva v spôsobe prípravy a/alebo čistení kyseliny klavulanovej alebo jej farmaceutický 5 prijateľnej soli alebo esteru tým, že sa
i) kyselina klavulanová privedie do kontaktu s amínom všeobecného vzorca (II),
R1 t
1Q N-fU (Π)
R2 kde
R1, R2 a R3 sa vyberie zo skupiny (1), (2) alebo (3):
(1) R1 znamená voliteľne substituovanú cyklickú skupinu všeobecného vzorca,
R-(CHR4)mkde m znamená nulu alebo celé číslo 1 až 5
R znamená voliteľne substituovaný alifatický uhľovodíkový kruhový systém s 3 až 8 atómami uhlíka,
R4 znamená atóm vodíka alebo alkyl, ďalej alkyl substituovaný aminoskupinou alebo hydroxyskupinou, alkyl substituovaný substituovanou aminoskupinou alebo skupinu toho istého všeobecného vzorca alebo R1 definované
R2 a R3 sa volia z tých istých skupín ako R1 alebo znamenajú atóm vodíka, alkyl, alkenyl, alkyl substituovaný aminoskupinou alebo hydroxyskupinou, alkenyl substituovaný aminoskupinou alebo hydroxyskupinou alebo alkyl alebo alkenyl substituovaný substituovanou aminoskupinou, s výnimkou cyklohexylamínu alebo (2) R1 znamená voliteľne substituovanú arylovú skupinu všeobecného vzorca,
kde
R4 znamená atóm vodíka alebo jeden alebo väčší počet substituentov a m znamená 0 alebo celé číslo 1 až 5,
R2 a R3 sú nezávisle vybraté zo skupiny atóm vodíka, alkyl, alkyl substituovaný aminoskupinou alebo hydroxyskupinou alebo alkyl substituovaný substituovanou aminoskupinou alebo skupiny toho istého vzorca ako R1 za predpokladu, že R4 je atóm vodíka a m = 0, potom R2 a R3 neznamenajú súčasne metylové skupiny, s výnimkou benzylterc.butylamínu alebo (3) R1 a R2 a voliteľne R3 znamenajú spolu s atómom dusíka zvyšok voliteľne substituovaného heterocyklického kruhového systému, obsahujúceho uvedený dusíkový atóm v kruhu a prípadne obsahujúceho jeden alebo väčší počet ďalších heteroatómov a v prípade, že R3 netvorí časť kruhového systému, volia sa nezávisle zo skupiny atóm vodíka, alkyl, alkyl substituovaný aminoskupinou alebo hydroxyskupinou alebo alkyl substituovaný substituovanou aminoskupinou, s výnimkou piperidínu alebo (4) jeden zo symbolov R1 a R2 znamená atóm vodíka alebo oba tieto symboly znamenajú atómy vodíka a
R3 znamená zvyšok aminokyseliny, v ktorom karboxylová skupina môže byť esterifikovaná alebo môže byť vo forme amidu, ! I ii) soľ kyseliny klavulanovej s aminom vzorca (II) sa izoluje a iii) konvertuje na kyselinu klavulanovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej ester.
Tam, kde sú uvádzané alkylové alebo substituované 5 alkylovc skupiny, obsahujú tieto skupiny v alkylovej čsti laž 6 atómov uhlíka, ak nie je uvedené inak. Vhodnými substituentmi na aminoskupinách sú alkylové skupiny.
V skupine (1) sú amíny vzorca (II) výhodne odlišné od amínu, v ktorom R1 znamená cykloalkylovú skupinu, 10 m = 0 a R2 aj R3 znamenajú cykloalkylové skupiny alebo atómy vodíka alebo CnH2n+b kde n = 1 až 7.
V skupine (1) môže byť cyklická skupina R výhodne nasýtená, pričom m výhodne znamená 0. Skupina R môže byť monocyklická alebo polycyklická, pričom každý kruh 15 môže obsahovať 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka v kruhu, vrátane atómov, spoločných dvom kruhom v kondenzovaných alebo premostených kruhových systémoch. Cyklická skupina vo význame R je výhodne nesubstituovaná.
Amín všeobecného vzorca (II) môže obsahovať dva 20 alebo väčší počet cyklických skupín R1 alebo kondenzovaný kruhový systém R1 alebo substituovaný kruhový systém R, ktorý napríklad obsahuje jeden alebo väčší počet alkylových skupín, napríklad metylových skupín ako substituenty. Symboly R2 a R3 sú výhodne odlišné od a- 25 tomu vodíka, jeden z nich alebo obidva môžu znamenať alkyl alebo substituovaný alkyl.
Príkladom takýchto amínov môžu byť cyklopentylamín, cykloheptylamín, Ν,Ν-dimetylcyklohexylamín, dicyklohexylamín, adamantyl, N,N-dietylcyklohexylamín, 30 N-izopropylcyklohexylamín, N-metylcyklohexylamín, cyklopropylamín, cyklobutylamín, norbomylamín a dehydroabietylamín.
V skupine (2) má amín všeobecného vzorca (II) výhodne význam, odlišný od amínu, v ktorom R2 a R3 zna- 35 menajú atómy vodíka alebo skupinu CnH2n+], v ktorej n = 1 až 7, benzyl alebo substituovaný benzyl.
V skupine (2) je vhodným substituentom skupiny R4, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ako metyl, ďalej fenyl, voliteľne substituovaný fenyl, zvyšok karboxylovej alebo 40 sulfónovej kyseliny a deriváty týchto skupín, ako estery, napríklad alkylestery s alkylovou časťou s 1 až 6 atómami uhlíka a amidy, nitroskupiny a atómy halogénu, napríklad atóm brómu. Vhodným významom pre m je 0,1 alebo 2 a R5 môže znamenať atóm vodíka alebo metyl. R2 a R3 vý- 45 hodne znamenajú atómy vodíka alebo jeden z týchto symbolov znamená atóm vodíka a druhý aromatickú skupinu vo význame R1.
Príkladom takýchto amínov môžu byť 1-fenyletylamín, p-toluidín, kyselina p-aminobenzoová, p-bróm- 50 anilín, etyl-4-aminobenzát, t. j. benzokaín, benzylamín, difenylamín, p-metylaminobenzénsulfónamid, n-nitroanilín, Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamín, t. j. benzatín, difenylmetylamín, 4-metylbenzylamín a 4-fenylbutylamín.
V skupine(3) môže byť kruhový systém aromatický 55 alebo alifatický a monocyklický alebo polycyklický. Každý kruh v systéme môže obsahovať 5 alebo 6 atómov včítane atómov dusíka a atómov, ktoré sú spoločné dvom kruhom. Vhodnými prípadnými substituentami na kruhu sú alkylové skupiny, aminoskupiny, substituované ami- 60 noskupiny, oxoskupiny a atómy halogénu. V prípade, že kruhový systém obsahuje okrem uvedeného atómu dusíka ešte ďalšie heteroatómy, sú vhodnými heteroatómami atómy dusíka a kyslíka.
Príkladom takýchto amínov môžu byť substituované piperidínové a prípadne substituované piperidínové deriváty, v ktorých substituenty sa volia zo skupiny alkyl, hydroxyalkyl, atóm halogénu, aminoskupina, substituovaná aminoskupina a alkyl, substituovaný aminoskupinou. Špecifickými príkladmi môžu byť N-etylpiperidín, 2,6-dimetylpiperidín, 2-metyl-N-hydroxypropyl-piperidín, to znamená cyklometycan, 4-metylpiperazín, 1-metyl-4-fenylpiperazín, N-etylmorfolamín, hexametylénimín, pyridín, 2-propylpyridín, 3-chlór-2-aminopyridín, morfolamin, l,5-diazabicyklo[3.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán, pyrolidón, chinuklidín a xantinol.
V skupine (4) môže byť aminoskupinou prírodné sa vyskytujúca aminokyselina. Estery aminokyselín môžu byť vytvorené s alkylovými skupinami alebo substituovanými alkylovými skupinami, ako je benzyl.
Príkladom týchto amínov môžu byť arginin, omitín, histidin, lyzín, benzylglycín, kyselina 3-amino-3-metyl-butánová, L-etyllyzinát, L-metylhistidinát, metyl-N-karbobenzyl-oxy-L-lyzinát, metyl-L-fenylalanát, etylglycylglycinát, etyl-p-hydroxyfenylglycinát, etyl-p-hydroxyfenylglycinát, etylglycinát, etyl-l-tyrozinát, p-metoxybenzyl-alfa-aminofenylacetát, n-butyl-alfa-aminofenylace-tát, metylarginát, benzyl-glycín, 1-nitrobenzylfenylglycin, nbutylfenylglycín, p-metoxybenzylfenylglycín, etylfenylglycín, p-nitrobenzylhydroxyfenylglycín, p-nitrobenzylserín, n-butylserín, metylarginín, dimetylglutamát, p-nitrobcnzyltyrozinát, p-nitrobenzylglycinát, benzylglycinát, p-nitrobenzyl-alfa-amino-p-hydroxyfenylacetát, p-nitrobenzyl-oc-aminofenylacetáf etyl-oc-amino-p-hydroxyfenylacetát a etyl-L-tyrozinát.
V prípade, že amín všeobecného vzorca (II) obsahuje viac než jeden atóm dusíka, môže kyselina klavulanová tvoriť soli s jedným alebo väčším počtom dusíkových atómov, vzniká napríklad N, N'-diizopropyletyléndiamíndiklavulanát.
Z uvedených amínov sú výhodnými amínmi fenyletylamín, cyklopentylamín, cykloheptylamín, 1-adamantánamín, N-etylpiperidín, a N,N-dimetylcyklohexylamín.
Pri uskutočňovaní spôsobu podľa vynálezu môže byť soľ kyseliny klavulanovej s aminom vzorca (II) použitá na čistenie kyseliny klavulanovej v priebehu jej výroby. Preto môže byť táto soľ vytvorená v roztoku kyseliny klavulanovej alebo jej labilného derivátu s obsahom nečistôt, soľ môže byť z roztoku izolovaná ako oddelená fáza, napríklad ako tuhá zrazenina, takže zvyšné nečistoty zostávajú v roztoku, potom sa soľ konvertuje späť na kyselinu klavulanovú alebo je možné vytvoriť farmaceutický prijateľnú soľ alebo ester tejto kyseliny.
Vhodné labilné deriváty kyseliny klavulanovej zahrnujú soli, napríklad soli s alkalickými kovmi, ako klavulanát lítny alebo sodný a tiež esteiy, napríklad silylestery. Vhodnými labilnými derivátmi amínu vzorca (II) sú soli, ako fosfalát, boritán, chlorid, chlorečnan, chloristan, bromid, toluénsulfonát alebo alkanoáty, ako acetát alebo etylhexanoát. Vo výhodnom uskutočnení sa uvádza do styku s kyselinou klavulanovou, ktorá má byť čistená, amín vzorca (II) sám osebe v roztoku v organickom rozpúšťadle.
Uvedený postup sa výhodne uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ktoré je výhodne v podstate bezvodé, napríklad obsahuje menej než 6 g, napríklad 0,25 až 0,6 g vody na liter, môže však obsahovať určité množstvo vody ako rozpúšťadlo kyseliny klavulanovej a amínu vzorca (11). Vodu je možné odstrániť bežným spôsobom,
SK 278561 Β6 napríklad odstredením. Voda môže byť s rozpúšťadlom miešateľná alebo môže byť prítomná vo forme kvapiek ako oddelená fáza.
Roztok kyseliny klavulanovej v organickom rozpúšťadle je možné získať tak, že sa extrahuje okyslený vodný roztok kyseliny klavulanovej, napríklad v uvedenom fermentačnom prostredí. V prípade, že počiatočným zdrojom kyseliny klavulanovej je živé prostredie získané fermentáciou produkčného mikroorganizmu pre kyselinu klavulanovú tak, ako boli tieto mikroorganizmy uvedené, 10 je možné postupovať tak, že sa neextrahuje celé živné prostredie, ale sa pred extrakciou aspoň z časti odstráni z tohto prostredia tuhý podiel, napríklad filtráciou. Okrem toho môže byť žiaduce takto získaný vodný roztok kyseliny klavulanovej vopred koncentrovať tak, aby bol nie- 15 koľkokrát koncentrovanejší než východiskové živné prostredie a obsahoval 10 až 100, napríklad 10 až 40 alebo 10 až 25 g kyseliny klavulanovej v 1 litri koncentrovaného roztoku.
Vhodným postupom na túto predbežnú koncentráciu 20 je napríklad absorpcia kyseliny klavulanovej na anionomeničovú živicu s následnou elúciou kyseliny klavulanovej vodným roztokom elektrolytu, napríklad chloridom sodným s prípadným odstránením solí. Je tiež výhodné vodný roztok okysliť, okysliť je možné priamo živné 25 prostredie alebo koncentrovaný vodný roztok pred extrakciou rozpúšťadlom, napríklad na pH 1 až 3, vhodné rozmedzie je pH 1,5 až 2,5. Je tiež výhodné extrakt organickým rozpúšťadlom vysušiť alebo zbaviť vody pred tvorbou soli s aminom vzorca (II), napríklad na menej 30 než 6 g vody/liter. Extrakcia sa výhodne vykonáva pri teplote 5 až 15 °C.
Vhodnými organickými rozpúšťadlami, v ktorých je možné kyselinu klavulanovú s účelom jej čistenia uvádzať do styku s aminom všeobecného vzorca (II), sú na- 35 príklad uhľovodíkové rozpúšťadlá, ako toluén a hexán, ďalej étery, ako tetrahydrofurán, dioxán alebo dietyléter, halogenované rozpúšťadlá, ako dichlórmetán alebo chloroform, ketóny, ako acetón a metylizobutylketón a tiež estery, ako etylacetát. Rozpúšťadlá, obsahujúce karbo- 40 nylovú skupinu, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (III),
R8 - C. - r9 (III) kde 50
R8 znamená alkyl alebo alkoxyskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka a
R9 znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, môžu byť príkladom podskupiny vhodných rozpúšťadiel, ide napríklad o organické ketóny alebo alkanoáty. Použiť 55 je možné tiež zmes týchto rozpúšťadiel.
Výhodne sa ako organické rozpúšťadlo použije také rozpúšťadlo, ktoré je možné priamo použiť na extrakciu okyslenej vodnej zmesi, ide napríklad o organické alkyalkanoáty, ketóny a niektoré alkoholy alebo o zmesi týchto 59 rozpúšťadiel, ako sú etylacetát, metylacetát, n-butylacetát, metylatylketón, metylizobutylketón, tetrahydrofurán, butanol a zmesi týchto rozpúšťadiel. Z uvedených látok sú veľmi vhodné metylizobutylketón, metyletylketón a etylacetát. Vhodné zmesi zahrnujú napríklad zmes metyle- ¢5 tylketónu a metylizobutylketónu alebo zmes tetrahydrofuránu a metylizobutylketónu. Výhodným rozpúšťadlom je etylacetát.
Vhodným rozpúšťadlom pre amín vzorca (II) môže byť niektoré z rozpúšťadiel, uvedených pre kyselinu kla5 vulanovú alebo pre jej extrakciu, napríklad acetón, etylacetát, metylizobutylketón a metyletylketón.
Zvlášť výhodné je použitie ketónu, napríklad acetónu v systéme rozpúšťadiel vzhľadom na to, že použitie ketónu zrejme bráni tvorbe soli kyseliny klavulanovej s amínom vzorca (II) vo forme oleja.
Na prípravu soli kyseliny klavulanovej sa zvyčajne používa ekvivalentné množstvo amínu vzorca (II) alebo malý prebytok, vztiahnuté na 1 mol kyseliny klavulanovej. Roztoky kyseliny klavulanovej a amínu vzorca (II) je možné pomaly miešať za stáleho miešania, výsledná zmes sa ešte určitý čas mieša po skončení pridávania. Reakcia medzi kyselinou klavulanovou alebo jej labilným derivátom a aminom sa vykonáva pri teplote nižšej než je teplota miestnosti, napríklad 0 až 15 °C, 0 až 10 alebo 0 až 5 °C. Vhodná koncentrácia kyseliny klavulanovej alebo jej labilného derivátu v roztoku je aspoň 1,0 g na liter, napríklad 1,0 až 4,0g na liter. Môže byť výhodné ďalej zahustiť extrakt v rozpúšťadle na vyššie než uvedené koncentrácie, napríklad na koncentrácie 20 g/liter.
Je tiež možné postupovať tak, že sa amín vzorca (II) privádza do prúdu roztoku kyseliny klavulanovej v rozpúšťadle tak, že k tvorbe soli dochádza v tomto prúde, pričom soľ zostáva v roztoku alebo sa tvoria častice kvapôčiek, ktoré zostávajú v roztoku v suspenzii. Amín je možné privádzať sám osebe alebo v roztoku, napríklad v rovnakom organickom rozpúšťadle, v ktorom je rozpustená kyselina klavulanová.
Požadovanú soľ kyseliny klavulanovej s aminom všeobecného vzorca (II), je potom možné izolovať. Týmto spôsobom je možné oddeliť uvedenú soľ od väčšiny nečistôt alebo od všetkých nečistôt. Izoláciu je možné uskutočniť bežným spôsobom, napríklad odstredením alebo filtráciou.
Je tiež možné postupovať tak, že sa soľ kyseliny klavulanovej a amínu vzorca (II) izoluje z organického rozpúšťadla, ktoré je celkom alebo z časti nemiešateľné s vodou tak, že sa toto rozpúšťadlo uvedie do styku s vodou, takže sa soľ, ktorá je v roztoku alebo v suspenzii z organického rozpúšťadla extrahuje a vznikne roztok soli vo vode. Vzhľadom na to, že soli uvedeného typu sú vo vode dobre rozpustné, môže byť získaný vodný roztok veľmi koncentrovaný, napríklad 20 až 30 % hmotnostných.
Týmto spôsobom zostane prevažná väčšina organických nečistôt v roztoku v organickom rozpúšťadle, ale kyselina klavulanová prechádza vo forme svojej soli s amínom vzorca (II) v pomerne čistom stave do vodného roztoku. Takto získaný vodný roztok kyseliny klavulanovej je možné ďalej spracovávať bežným spôsobom, napríklad rôznymi čistiacimi postupmi alebo je možné kyselinu klavulanovú previesť na farmaceutický prijateľnú soľ alebo ester, ako bude ďalej podrobnejšie opísané.
Možné je tiež postupovať tak, že sa kyselina klavulanová a amín mieša v roztoku v prvom organickom rozpúšťadle, potom sa vytvorená soľ vyzráža z roztoku pridaním druhého organického rozpúšťadla,. Prvým rozpúšťadlom je výhodne organický ester, ako etylacetát a druhým rozpúšťadlom môže byť halogenované rozpúšťadlo, ako chloroform, éter, ako dietyléter, uhľovodík, ako toluén, alkohol, napríklad etanol alebo rozpúšťadlo všeobecného vzorca (III), ako acetón alebo metylizobutylketón.
SK
B6
Niektoré z uvedených solí kyseliny klavulanovej sú nové látky a tvoria taktiež súčasť podstaty vynálezu. Ide napríklad o soli kyseliny klavulanovej s fenyletylamínom, cyklopentylamínom, cyklohexylamínom, 1-adamantanamínom, N-etylpiperidinom a N,N-dimetylcyklohexylamínom.
V jednom z možných uskutočnení vynálezu je možné použiť soľ kyseliny klavulanovej s amínom vzorca (II) vo forme solvátu v acetóne. Uvedené solváty majú v niektorých prípadoch výhodnejšiu stálosť a čistotu v porovnaní s čistou soľou kyseliny klavulanovej a amínu. Solváty tohto typu sú zvlášť vhodné aj vzhľadom na to, že je často možné ich izolovať ako veľmi čisté a stále kryštalické látky.
Solváty solí kyseliny klavulanovej a amínu vzorca (II) s acetónom tvoria taktiež súčasť podstaty vynálezu. V priebehu izolácie a/alebo sušenia môže byť určité množstvo acetónu stratené vzhľadom na nedostatočnú silu solvatácie, množstvo acetónu v produkte však nie je kritické.
Solváty uvedeného typu je možné vytvoriť tak, že sa kyselina klavulanová uvedie do styku s amínom vzorca (II) v prítomnosti acetónu. Zvyčajne sa postupuje tak, že sa roztok s obsahom kyseliny klavulanovej mieša s aspoň rovnakým objemom acetónu s amínom vzorca (II) pri zrážaní soli.
Amín vzorca (II) je možné rozpustiť v acetóne a získaný roztok miešať s roztokom kyseliny klavulanovej v organickom rozpúšťadle. Vhodné organické rozpúšťadlo zahrnuje etylacetát, tetrahydrofurán metyletylketón, metylizobutylketón a zmesi týchto rozpúšťadiel, výhodným rozpúšťadlom je etylacetát. Je tiež možné postupovať tak, že sa vodný roztok soli kyseliny klavulanovej s amínom vzorca (II), získaný extrakciou vodou uvedeným spôsobom mieša s acetónom za vzniku solvátu. Výhodne sa mieša koncentrovaný vodný roztok soli s prebytkom acetónu za vzniku solvátu.
Prckryštalizovanie soli kyseliny klavulanovej alebo solvátu s acetónom môže byť výhodné pre ďalšie zníženie množstva nečistôt. Vhodným rozpúšťadlom na toto prekryštalizovanie je zmes vody a acetónu. Prekryštalizovanic je možné uskutočniť zvyčajným spôsobom, napríklad tak, že sa soľ alebo solvát rozpustí vo vode, pridá sa malé množstvo acetónu, zmes sa prefiltruje, a potom sa pridá väčšie množstvo acetónu, prípadne za miešania a/alebo chladenia, čím sa získa prekryštalizovaný výsledný produkt.
Podstatu vynálezu tvorí aj spôsob výroby kyseliny klavulanovej alebo jej farmaceutický prijateľného esteru alcbo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktorý spočíva v tom, že sa soľ kyseliny klavulanovej s amínom vzorca (II) prevedie na kyselinu klavulanovú alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktorý spočíva v tom, že sa soľ kyseliny klavulanovej s amínom vzorca (II) prevedie na kyselinu klavulanovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo ester.
Farmaceutický prijateľné soli a estery kyseliny klavulanovej, ktoré je možné pripraviť spôsobom podľa vynálezu zahrnujú zlúčeniny, opísané v GB 1 508 977 a 1 508 978.
Zvlášť vhodnými soľami, prijateľnými z farmaceutického hľadiska sú soli s alkalickými kovmi a s kovmi alkalických zemín, napríklad soli sodné, draselné, vápenaté a horečnaté. Z týchto solí sú zvlášť výhodné soli sodné a draselné a najmä soli draselné.
Vhodné estery zahrnujú zlúčeniny, ktoré po rozštiepení dávajú vznik kyseline klavulanovej alebo jej soli, ide najmä o štiepenie chemickými postupmi, ako je hydrogenolýza alebo biologickými metódami.
Soľ kyseliny klavulanovej s amínom vzorca (II) je možno prípadne vo forme solvátu s acetónom previesť na kyselinu klavulanovú alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo estery, napríklad výmenou iónov v prípade voľnej kyseliny alebo soli alebo esterifikáciou.
Výmenu iónov je možné uskutočniť použitím ionomeničových živíc, napríklad tak, že sa roztok soli nechá prejsť vrstvou kationomeničovej živice v sodnej, draselnej alebo vápenatej forme. Vhodnou kationomeničovou živicou je napríklad Amberlit IR 120 a podobné materiály·
Výmenu iónov je možné uskutočniť aj reakciou s protonovaným katiónom amínu a prekurzorom soli, môže ísť o bázu, napríklad uhličitan, hydrogénuhličitan alebo hydroxid farmaceutický prijateľného alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo o soľ organickej karboxylovej kyseliny s farmaceutický prijateľným katiónom, napríklad alkalickým kovom alebo kovom alkalických zemín, ide napríklad o soľ alkanovej kyseliny všeobecného vzorca (IV),
R10 - CO2H (IV) kde
R10 znamená alkylovú skupinu, obsahujúcu napríklad 1 až 20 atómov uhlíka, výhodne 1 až 8 uhlíkových atómov.
Príkladom vhodných solí môžu byť acetáty, propionáty alebo etylhexanoáty, výhodný je 2-etylhexanoát draselný a 2-etylhexanoát sodný. Typicky sa postupuje tak, že sa soľ kyseliny klavulanovej s amínom vzorca (II) v roztoku uvedie do reakcie so soľou alkalického kovu s kyselinou všeobecného vzorca (IV) v roztoku alebo v suspenzii vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v organickom rozpúšťadle, vo vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla, napríklad izopropanolu. Vo výhodnom uskutočnení sa postupuje tak, že sa mieša soľ kyseliny klavulanovej s amínom vzorca (II) a soľ prekurzorovej zlúčeniny, potom sa nechá kryštalizovať vzniknutá farmaceutický prijateľná soľ. Reakciu je možné vykonávať výhodne pri teplote nižšej než je teplota miestnosti, napríklad 0 až 15 °C alebo 0 až 10 °C, výhodne 0 až 0,5 °C. Výhodne sa soľ kyseliny klavulanovej s amínom vytvorí vo vodnom roztoku alebo môže byť vyzrážaná zmiešaním vodného roztoku s prebytkom acetónu.
Esterifikáciu je možné uskutočniť niektorým z nasledujúcich postupov:
a) soľ kyseliny klavulanovej s amínom vzorca (II) sa uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca QR11, kde Q znamená ľahko odštiepiteľnú skupinu a R11 znamená organickú skupinu,
b) soľ kyseliny klavulanovej s amínom vzorca (II) sa uvedie do reakcie s alkoholom alebo tiolom v prítomnosti kondenzačného činidla, napríklad karbodiimidu alebo
c) soľ kyseliny klavulanovej s amínom vzorca (II) sa uvedie do reakcie s diazozlúčeninou.
Uvedené postupy zahrnujú aj tie postupy, pri ktorých sa soľ kyseliny klavulanovej s amínom vzorca (II) najskôr prevedie na kyselinu klavulanovú alebo na inú soľ tejto kyseliny, ktorá sa potom prevádza na požadovaný ester. Ďalšie podrobnosti esterifikácie sú uvedené v GB 1 508 977 a 1 508 978, spôsob podľa vynálezu však dovoľuje získať soli a estery kyseliny klavulanovej ľahším spôsobom a v čistejšej forme.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené
I I nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
V nasledujúcej tabuľke bol použitý ten istý postup, pri ktorom bol amín miešaný s kyselinou klavulanovou v tetrahydrofúránovom roztoku, tuhá soľ bola získaná rýchlou kryštalizáciou.
u míli | forma soli | stálosť soli |
D-(+)-alta-térwl- | kryštalická tuhá | stála > 70 b, |
etylamín | látka | 20 °C, 50% RH |
cyklopcntylamfa | kryštalická soľ | 50% RH, 20 ’C , tmavne po 72 h |
cyklohcptylamtn | krvštalicxá soľ | 50% RH, 20 °C . tmavne po 72 h |
l-íidunwnlun;imfa | kryštalická soľ | 50% RH, 20 °C. stála > 70 h |
N-etylpipcridín | kryštalická soľ | 50% RH, 20 °C, tmavne po >70 h |
N,N-dimetylcyklobexylamín | kryštalická soľ | 50% RH, 20 eC, stála > 90 h |
amoniak | kryštalická soľ | >70 h, 50% RH malé sfarbenie |
xantinol | biela tuhá látka | hydroskopická |
p-meioxybenzyl-a -aminofenyi-acetát | biela tuhá látku | po 16 Ii suché atm. pri tepl. miest, žltá po 16 b, 50% RH lepl.niiest |
n-buiyí-a-amino ienylacetát. pokračovanie labulky: | žltá tuhá soľ | po Jó h, suché atm. tepl. miest., oranžová po 16 h, 50 % RH, tepl. miestnosti |
meiylatginát | biela tuhá soľ | po 16 h, suchá atm., |
tepl.miestnosti, oranžová po 16 h, 50 % RH, pri tepl. miestnosti
Príklad 2
Pri ďalej uvedených postupoch bola vytvorená soľ klavulanovej kyseliny s amínom v roztoku v prvom organickom rozpúšťadle, a potom bola z roztoku vyzrážaná vo forme tuhej zrazeniny pridaním druhého organického rozpúšťadla.
2a. Terc, oktylamín
Zásobný roztok kyseliny klavulanovej v etylacetáte bol pripravený tak, že obsahoval 28 g kyseliny v nečistej forme na 1 liter, kyselina bola získaná extrakciou fermentačného prostredia SS. Clavuligerus etylacetátom. K 46 ml roztoku bolo pridaných 0,84 g terc. Oktylamínu. Po 10 minútach sa zmes zakalila a začali sa vylučovať jemné kryštáliky soli. K podielu tohto roztoku bol pridaný chloroform, čím sa vytvorili ihličky. K ďalšiemu podielu bol pridaný acetón, čím sa opäť vytvorili ihličkovité kryštály, ktoré však boli menšie a tvorili sa pomalšie než pri použití chloroformu. K zvyšku roztoku bolo pridaných približne 20 ml chloroformu a potom objem toluénu, približne zodpovedajúci celému počiatočnému objemu roztoku, čím došlo k vyzrážaniu veľkého množstva ihličkovitých kryštálov.
2b. Dicyklohexylamín
K 46 ml zásobného roztoku z príkladu 2a bolo pridaných 1,18 g dicyklohexylamínu. Vytvoril sa číry roztok. K podielu tohto roztoku bol pridaný acetón, čím vznikla jemná amorfná zrazenina.
2c. Amoniak
K 500 ml zásobného roztoku z príkladu 2a bol pridaný amoniak (21,1 ml, 2,5 M roztoku 2-etylhexanoátu amónneho v etylacetáte, to znemená približne 1 ekvivalent). Potom bolo pridaných ešte 50 ml technického eta10 nolu (IMS), čím došlo takmer okamžite k vyzrážaniu jemných ihličiek. V prípade, že bol použitý nečistý roztok kyseliny klavulanovej, čo bolo zrejmé zo sfarbenia roztoku, zostala v roztoku podstatná časť farebných nečistôt. Výťažok bol 75 %.
2d. N.N-dimetylcyklohexylamín
K 500 ml zásobného roztoku z príkladu 2a bolo pridaných 6,7 ml Ν,Ν-dimetylcyklohexylamínu. Už na začiatku pridávania sa vytvoril olej. Potom bolo pridaných 20 ešte 150 ml acetónu, čim došlo k zakaleniu roztoku. K podielu tohto zakaleného roztoku bol pridaný dietyléter, čím došlo ku kryštalizácii. K väčšine zvyšného roztoku bolo pridaných 100 ml dietyléteru, čím došlo k okamžitej kryštalizácii. Bolo získaných 13,4 g kryštálov, ktoré boli 25 odfiltrované a premyté acetónom.
2e. Terc, oktylamín
K 500 ml zásobného roztoku, pripraveného podľa príkladu 2a, bolo pridaných 6,7 g terc.oktylamínu. Roz30 tok sa stal mierne nepriehľadný. Bolo pridaných 20 ml acetónu, čím došlo k vyčisteniu roztoku. K podielu roztoku bol potom pridaný dietyléter, čím došlo k okamžitej kryštalizácii. K zvyšnej väčšine roztoku bolo potom pridaných 55 ml dietyléteru, čím sa vytvorili kryštáliky. 35 Tieto kryštály boli odfiltrované a premyté acetónom.
Bolo získaných 12,9 g produktu, čo znamená výťažok kyseliny klavulanovej z roztoku 77 %.
2f. Benzatin
9,16 g bezatíndiacetátu bolo miešaných s 10,15 ml
5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodný roztok bol extrahovaný 55 ml etylacetátu a extrakt bol pridaný k 1,0 litru zásobného roztoku kyseliny klavulanovej z príkladu 2a. Najskôr sa vytvoril olej. Potom bolo pridaných 45 600 ml acetónu a vytvorili sa kryštáliky (pridaných bolo tiež 10 ml dietyléteru vo forme zvyšku z predbežného pokusu v skúmavke). Potom bolo pridaných ešte 200 ml metylizobutylketónu a zmes bola doplnená acetónom na objem 2 litre. Vytvorené kryštáliky boli odfiltrované a 50 premyté acetónom. Bolo získaných 11,5 g produktu, čo znamená 59,1 % výťažok kyseliny klavulanovej.
Príklad 3
0,012 M roztok benzylklavulanátu v THF bol kataly55 ticky hydrogenovaný za vzniku roztoku kyseliny klavulanovej v THF. K 100 ml tohto roztoku bolo pridaných 25 ml 0,012 M roztoku 1-aminoadamantanu v THF pri laboratórnej teplote. Došlo k rýchlej kryštalizácii. Roztok bol miešaný 30 minút pri laboratórnej teplote, a potom 2 ho60 diny pri teplote 5 °C. Potom bol roztok preflltrovaný a kryštáliky boli premyté a vysušené. Výťažok bol 83 %, teplota topenia soli bola 190 až 192 °C za rozkladu.
I I
SK
B6
Príklad 4
Benzylklavulanát, čistený chromatografiou na Sephadexe bol v množstve 0,9 g, 0,003 mólu rozpustený v tetrahydrofuráne, destilovaného v prítomnosti hydridu vápnika a bolo pridané 10 % paládium na aktívnom uhlí ako katalyzátor. Zmes bola hydrogenovaná za miešania pri laboratórnej teplote a tlaku približne 0,1 MPa počas 20 až 30 min. Stav reakcie bol stanovený chromatografiou na tenkej vrstve oxidu kremičitého pri použití etylacetátu, k vizualizácii bol použitý trifenyltetrazóliumchlorid vo forme postreku. Kyselina klavulanová má Rf = 0,0, jej benzylester 0,4. Reakčná zmes bola prefiltrovaná a filtračná vrstva dobre premytá. Výsledný roztok kyseliny klavulanovej bol spracovaný pridaním D(+) 1-metylbenzylamínu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes bola uložená 2 dni pri teplote 5 °C, v priebehu tohto času došlo k pomalej kryštalizácii. Po filtrácii bolo vo výťažku 62 % získaných 0,6 g výslednej soli s teplotou topenia 125 °C za rozkladu.
Príklad 5
Vodný roztok klavulanátu litneho sa zmieša s vodným roztokom alkylamóniumfosfátu. Vyzrážaný fosfát lítny sa odfiltruje a soľ kyseliny klavulanovej s amínom sa vyzráža pridaním acetónu. Bolo zistené, že je možné použiť aj klavulanát sodný, v tomto prípade však bolo potrebné pridať ešte etanol, aby došlo k vylúčeniu fosforečnanu sodného. Je možné použiť aj hydrochloridy amínu.
Uvedeným spôsobom bol klavulanát lítny použitý na výrobu N-etylpiperidínklavulanátu a klavulanát sodný bol použitý na výrobu N-etylpiperidínklavulanátu.
Príklad 6
Nedostatočne čistý roztok kyseliny klavulanovej, surový extrakt fermentačného prostredia S. clavuligerus po prečistení na ionomeniči (500 ml, 21 mikrogramov/ml v etylacetáte) bol zmiešaný so 150 ml acetónu, potom bol postupne pridávaný roztok 6,7 ml N,N-dimetylcyklohexylamínu v 25 ml acetónu. Podiel roztoku bol oddelený a bol k nemu pridaný dietyléter, čím došlo k okamžitej kryštalizácii. K hlavnému podielu bol pridaný očkovací materiál, čím došlo k rýchlej kryštalizácii bielych doštičkových kryštálov, ktorých množstvo sa ešte zvýšilo po pridaní 110 ml éteru. Soľ kyseliny klavulanovej s amínom bola prefiltrovaná, premytá 3 x 100 ml acetónu a vysušená na vzduchu. Vo výťažku 82 % bolo získaných 13,4 g soli, 64,9 % pfa (teoretická hodnota 61,0%).
Príklad 7 liter nedostatočne čistého roztoku kyseliny klavulanovej, obsahujúci 10,14 mikrogramov/ml v etylacetáte, získaný extrakcou fermentačného prostredia S. clavuligerus etylacetátom a predčistením na ionomeniči bol zmiešaný so 600 ml acetónu, potom bolo pridaných 6,15 g benzatinu v 55 ml etylacetátu. Hneď ako bolo pridávanie benzatínu takmer ukončené, začali sa vytvárať kryštáliky. Potom bolo pridaných ešte 200 ml metylizobutylketónu na dovŕšenie kryštalizácie. Kryštáliky boli prefiltrované a premyté 3 x 100 ml acetónu. Vo výťažku 67,0 % bolo získaných 11,5 g soli.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob výroby a/alebo čistenia kyseliny klavulanovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo esteru vyznačujúci sa tým, že sai) uvedie do kontaktu nedostatočne čistá kyselina klavulanová alebo jej labilný derivát k roztoku organického rozpúšťadla s amínom všeobecného vzorca (II),R1N - Rä (II) / R2 kdeR1, R2 a R3 sa vyberú zo skupiny (1), (2), (3) alebo (4):(1) R1 znamená voliteľne substituovanú cyklickú skupinu všeobecného vzorca,R-(CHR\kde m znamená nulu alebo celé číslo 1 až 5R je voliteľne substituovaný alifatický uhľovodíkový kruhový systém s 3 až 8 atómami uhlíkaR4 znamená atóm vodíka alebo alkyl, ďalej alkyl substituovaný aminoskupinou alebo hydroxyskupinou, alkyl substituovaný substituovanou aminoskupinou alebo skupinu toho istého všeobecného vzorca alebo R1 definované:R2 a R3 sa volia z tých istých skupín ako R1 alebo znamenajú atóm vodíka, alkyl, alkenyl, alkylsubstituovaný aminoskupinou alebo hydroxyskupinou, alkenyl substituovaný aminoskupinou alebo hydroxyskupinou alebo alkyl alebo alkenyl, substituovaný substituovanou aminoskupinou, s výnimkou cyklohexylamínu;
- (2) R1 znamená voliteľne substituovanú arylovú skupinu všeobecného vzorca, kdeR4 znamená atóm vodíka alebo jeden alebo väčší počet substituentov a m znamená 0 alebo celé číslo 1 až 5,R2 a R3 sú nezávisle vybraté zo skupiny atóm vodíka, alkyl, alkyl substituovaný aminoskupinou alebo hydroxyskupnou alebo alkyl substituovaný substituovanou aminoskupinou alebo skupiny toho istého vzorca ako R1 za predpokladu, že R4 je atóm vodíka a m = 0, potom R2 a R3 neznamenajú súčasne metylové skupiny, s výnimkou benzylter.butylamínu;
- (3) R1 a R2 a voliteľne R3 znamenajú spolu s atómom dusíka zvyšok voliteľne substituovaného heterocyklického kruhového systému, obsahujúceho uvedený dusíkový atóm v kruhu a prípadne obsahujúceho jeden alebo väčší počet ďalších heteroatómov a v prípade, že R3 netvorí časť kruhového systému, volia sa nezávisle zo skupiny atóm vodíka, alkyl, alkyl substituovaný aminoskupinou alebo hydroxyskupinou alebo alkyl substituovaný substituovanou aminoskupinou, s výnimkou piperidínu;
- (4) jeden zo symbolov R1 a R2 znamená atóm vodíka alebo oba tieto symboly znamenajú atómy vodíka aR3 znamená zvyšok aminokyseliny, v ktorom karboxylová skupina môže byť esterifikovaná alebo môže byť vo forme amidu ii) vzniknutá soľ kyseliny klavulanovej s amínom všeobecného vzorca (II) sa izoluje a iii) konvertuje do formy kyseliny klavulanovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo esteru.2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že reakcia sa uskutočňuje s amínom vzorca (II) skupiny (1), ktorá je odlišná od amínu, v ktorom R1 znamená cykloalkylovú skupinu, m = 0 a R2 a R3 znamenajú cykloalkyl, atóm vodíka alebo skupinu CnH2n+ >, v ktorej n = 1 až 7.3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m, že amín vzorca (II) obsahuje dve alebo väčší počet cyklických skupín R1 alebo kondenzovaný kruhový systém R1 alebo substituovaný kruhový systém R, alebo R2 a R3 majú význam, odlišný od atómu vodíka.4. Spôsob podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa t ý m, že reakcia sa uskutočňuje s amínom vzorca (II), ktorým je cyklopcntylamín, cykloheptylamín, Ν,Ν-dimetylcyklohexylamín, dicyklohexylamín, adamantylamín, Ν,Ν-dietylcyklohexylamín, N-izoropylcyklohexylamín, N-metylcyklohexylamín, cyklopropylamín, cyklobutylamín, norbomylamin a dchydroabietylamín.5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že reakcia sa uskutočňuje s amínom vzorca (II) zo skupiny (3), odlišným od amínu, v ktorom R2 a R3 znamenajú atómy vodíka alebo skupinu CnH;>n +1, v ktorej n = 1 až 7, benzyl alebo substituovaný benzyl.6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m, že sa amín (II) volí zo skupiny 1-fenyletylamín, p-ptoluidín, kyselina p-aminobenzoová, p-brómanilin,etyl-4-aminobenzoát t. j. benzoaín, benzylamín, difenylamín, p-metylaminobenzénsulfónamid, m-nitroanilín, N,N'-dibenzyletyléndiamín, t. j. benzatín, difenylmetylamín, 4-metylbenzylamín a 4-fenylbutylamín.7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že amín vzorca (II) skupiny (4), sa vyberá zo skupiny substituovaných piperidínov a voliteľne substituovaných piperidínov.8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m, že sa amín všeobecného vzorca (II) volí zo skupiny amínov: N-etylpiperidín, 2,6-dimetylpiperidín, 2-metyl-N-hydroxypropylpiperidín, to znamená cyklometycán, 4-metylpiperazín, l-metyl-4-fenylpiperazín, N-etylmorfolamín, hexametylénimín, pyridín, 2-propylpyridín, 3-chlór-2-aminopyridín, morfolamín, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán, pyrolidín, chinuklidín a xantinol.9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že sa ako amín použije arginín, omitín, histidín, lyzín, benzylglycín, kyselina 3-amino-3-metyl-butánová, L-etyllyzinát, L-metylhistidinát, metyl-N-karbobenzyloxy-L-lyzinát, metyl-L-fenylalanát, etylglycylglycinát, etyl-p-hydroxyfenylglycinát, etyl-p-hydro-xyfenylglycinát, etyl-p-hydroxyfenylglycinát, etylglycinát, etyl-L-tyrozinát, p-metoxybenzyl-cc-aminofenylacetát, n-butyl-'<-aminofenylacetát, metyl-arginát, benzylglycín. benzylglycín, benzylfenylgycín, 1-nitrobenzylfenylglycín, n-butylfenylglycín, p-metoxybenzylfenylglycín, etylfenylglycín, p-nitrobenzyl-p-hydroxyfenylglycín, p-nitrobenzylserín, nbutylserín, metylarginin, dimetylglutamát, p-nitrobenzyltyrozinát, p-nitrobenzylglycinát, dimetylglutamát, p-nitrobcnzyltyrozinát, p-nitro-benzylglycinát, benzylglycinát, p-nitrobenzyl-alfa-amino-p-hydroxyfenylacetát,p-nitrobenzyl-=c-aminofenyl5 acetát, etyl-cc-amino-p-hydroxyfenylacetát a etyl-L-tyrozinát.10. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že sa amín vzorca (II) vyberá zo skupiny fenyletylamín, cyklopentylamín, cykloheptylamín, 1-adamanta- 10 namín, N-etylpiperidin a N,N-dimetylcyklohexylamín.11. Spôsob podľa nároku l.vyznačujúci sa t ý m, že sa soľ kyseliny klavulanovej s amínom vzorca (II) konvertuje na farmaceutický prijateľnú soľ s alkalickým kovom alebo kovom alkalických zemín.15 12. Spôsob podľa nároku 11, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že soľ kyseliny klavulanovej s amínom vzorca (II) sa konvertuje na klavulanát draselný.13. Spôsob podľa nároku 11 alebo 12, vyznačujú c i sa t ý m, že sa farmaceutický prijateľná soľ vytvorí reakciou protónového katiónu amínu s prekurzorovou zlúčeninou soli.14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa t ý m, že prekurzorovou zlúčeninou je soľ organickej karboxylovej kyseliny s ľarmaceuticky prijateľným 3 katiónom, napríklad katiónom alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad soli alkánovej kyseliny všeobecného vzorca (IV),R10 - CO2H30 2 kde R10 znamená alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka.15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m, že zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) je 2-etylhexanoát draselný alebo sodný.16. Medziprodukt získaný spôsobom výroby podľa nárokov 1 až 10, ktorým je soľ kyseliny klavulanovej s fenyletylamínom, cyklopentylamínom cyklohexylamínom, 1-adamantanamínom, N-etylpiperidínom alebo N,N-dimetylcyklohexylamínom.17. Medziprodukt podľa nároku 16, vo forme solvátu s acetónom.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB929212379A GB9212379D0 (en) | 1992-06-11 | 1992-06-11 | Novel process |
GB929222841A GB9222841D0 (en) | 1992-10-31 | 1992-10-31 | Novel process |
GB929226061A GB9226061D0 (en) | 1992-12-14 | 1992-12-14 | Novel process |
GB929226282A GB9226282D0 (en) | 1992-12-17 | 1992-12-17 | Novel process |
PCT/GB1993/001206 WO1993025557A1 (en) | 1992-06-11 | 1993-06-07 | Process for the preparation of clavulanic acid |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK99494A3 SK99494A3 (en) | 1995-04-12 |
SK278561B6 true SK278561B6 (en) | 1997-10-08 |
Family
ID=27450891
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK994-94A SK278561B6 (en) | 1992-06-11 | 1993-06-07 | Process for the production and/or purification of clavulanic acid and intermediate product |
SK1533-94A SK278367B6 (en) | 1992-06-11 | 1993-06-07 | Process for preparation and/or purification of clavulanic acid and intermediate products |
SK1532-94A SK278520B6 (en) | 1992-06-11 | 1993-06-07 | A process for the preparation and/or purification of clavulane acid and its salt |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1533-94A SK278367B6 (en) | 1992-06-11 | 1993-06-07 | Process for preparation and/or purification of clavulanic acid and intermediate products |
SK1532-94A SK278520B6 (en) | 1992-06-11 | 1993-06-07 | A process for the preparation and/or purification of clavulane acid and its salt |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
EP (7) | EP0747383A3 (sk) |
JP (3) | JPH07507324A (sk) |
KR (1) | KR0162264B1 (sk) |
CN (3) | CN1037967C (sk) |
AP (3) | AP471A (sk) |
AT (3) | ATE134192T1 (sk) |
AU (3) | AU4342793A (sk) |
BG (3) | BG61306B1 (sk) |
CA (2) | CA2160768A1 (sk) |
CS (1) | CS202194A3 (sk) |
CY (1) | CY1895A (sk) |
CZ (5) | CZ19396A3 (sk) |
DE (6) | DE4345286A1 (sk) |
DK (5) | DK0644887T3 (sk) |
ES (3) | ES2106615T3 (sk) |
FI (7) | FI944031A (sk) |
GB (2) | GB2287026B (sk) |
GR (4) | GR950300070T1 (sk) |
HK (4) | HK6996A (sk) |
HU (3) | HU9501214D0 (sk) |
IL (1) | IL105966A (sk) |
LU (1) | LU88567A1 (sk) |
MA (1) | MA22907A1 (sk) |
MX (1) | MX9303441A (sk) |
MY (1) | MY131501A (sk) |
NL (1) | NL9320037A (sk) |
NO (3) | NO943093L (sk) |
PT (2) | PT101711A (sk) |
RO (3) | RO111192B1 (sk) |
RU (1) | RU2081121C1 (sk) |
SE (5) | SE9404290L (sk) |
SI (1) | SI9300296B (sk) |
SK (3) | SK278561B6 (sk) |
UY (1) | UY24154A1 (sk) |
WO (1) | WO1993025557A1 (sk) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT400033B (de) | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
SI9300296B (sl) * | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
US5821364A (en) * | 1993-03-26 | 1998-10-13 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
US5741903A (en) * | 1993-03-26 | 1998-04-21 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts for purification of clavulanic acid |
EP0719778A1 (en) * | 1993-03-26 | 1996-07-03 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
US5760218A (en) * | 1993-03-26 | 1998-06-02 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
ATE198892T1 (de) | 1993-11-17 | 2001-02-15 | Biochemie Gmbh | Trennung von cephalosporinisomeren |
SI9400107A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
TR199700828T1 (xx) * | 1995-02-25 | 1998-04-21 | Spurcourt Limited | .Klavulanik asit tuzlar�. |
SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
GB9515809D0 (en) * | 1995-08-02 | 1995-10-04 | Smithkline Beecham Plc | Process |
SI9500265A1 (en) | 1995-08-28 | 1997-02-28 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration |
AT403375B (de) * | 1995-11-15 | 1998-01-26 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
US6414142B1 (en) | 1996-06-13 | 2002-07-02 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing potassium clavulanate |
AU5551698A (en) * | 1996-11-11 | 1998-06-03 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
AT404728B (de) * | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
DZ2456A1 (fr) * | 1997-04-04 | 2003-01-18 | Smithkline Beecham Plc | Procédé de préparation de sels de l'acide clavulanique. |
AU5411099A (en) * | 1998-07-16 | 2000-02-07 | Dsm N.V. | Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
US6440708B1 (en) * | 1998-09-29 | 2002-08-27 | Dsm N.V. | Fermentation of clavulanic acid at a controlled level of ammonia |
DE19917428A1 (de) * | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Clariant Gmbh | Flammwidrige phosphormodifizierte Epoxidharze |
GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
ATE273982T1 (de) | 2000-05-13 | 2004-09-15 | Smithkline Beecham Plc | Verfahren zur reinigung eines salzes der clavulansäure |
ITMI20011764A1 (it) * | 2001-08-10 | 2003-02-10 | Dinamite Dipharma Spa | Metodo per l'ottenimento del pemirolast ad elevata purezza |
GB201010439D0 (en) * | 2010-06-21 | 2010-08-04 | Arch Timber Protection Ltd | A method |
CN103304583B (zh) * | 2013-07-09 | 2016-01-20 | 山东新时代药业有限公司 | 一种从克拉维酸胺盐结晶母液中回收克拉维酸的方法 |
CN105384758B (zh) * | 2015-12-01 | 2018-05-01 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸胺盐的制备方法 |
WO2018193543A1 (ja) | 2017-04-19 | 2018-10-25 | 日本軽金属株式会社 | Al-Si-Fe系アルミニウム合金鋳造材及びその製造方法 |
CN109305978A (zh) * | 2017-07-26 | 2019-02-05 | 山东睿鹰先锋制药有限公司 | 一种制备克拉维酸盐的新方法 |
CN116283498A (zh) * | 2023-03-07 | 2023-06-23 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 从克拉维酸钾生产废液中回收有机溶剂的方法 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1508977A (en) | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
GB1507978A (en) | 1974-03-28 | 1978-04-19 | Dunlop Ltd | Pneumatic tyre and wheel rim assemblies |
GB1543563A (en) | 1975-02-07 | 1979-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Beta-lactam antibiotic in purified form |
GB1508978A (en) | 1975-04-11 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Esters of clavulanic acid |
GB1578739A (en) | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
DE2861607D1 (en) * | 1977-11-26 | 1982-03-11 | Beecham Group Plc | Derivatives of clavulanic acid and pharmaceutical compositions containing them |
BE862211A (fr) * | 1977-12-22 | 1978-06-22 | Beecham Group Ltd | Agents antibacteriens |
JPS5562993A (en) | 1978-11-07 | 1980-05-12 | Idemitsu Petrochem Co Ltd | Operation of olefin manufacturing equipment |
JPS55162993A (en) | 1979-06-07 | 1980-12-18 | Sanraku Inc | Preparation of culavulanic acid |
DE3063683D1 (en) | 1979-08-24 | 1983-07-14 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
MX7417E (es) * | 1984-10-27 | 1988-10-14 | Antibioticos Sa | Metodo para la preparacion de acido clavulanico y sus derivados |
ES2010143A6 (es) * | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
FR2644543A1 (sk) | 1989-03-17 | 1990-09-21 | Renault | |
PT94908B (pt) | 1990-08-03 | 1998-05-29 | Portela & Ca Lda | Processo para a preparacao de derivados carboxilicos beta-lactamicos altamente purificados estaveis e hipoalergenicos |
AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
AT399155B (de) | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
SI9300296B (sl) | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
GB9305565D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
EP0719778A1 (en) * | 1993-03-26 | 1996-07-03 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
EP0887178A1 (de) | 1997-06-27 | 1998-12-30 | Pamag Ag | Verfahren zum Bündeln von Seitenfaltbeuteln und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens |
-
1993
- 1993-06-03 SI SI9300296A patent/SI9300296B/sl unknown
- 1993-06-07 CZ CZ96193A patent/CZ19396A3/cs unknown
- 1993-06-07 ES ES95201084T patent/ES2106615T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 NL NL9320037A patent/NL9320037A/nl not_active Application Discontinuation
- 1993-06-07 ES ES95201085T patent/ES2080710T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 AT AT95201085T patent/ATE134192T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 DK DK93913311.2T patent/DK0644887T3/da active
- 1993-06-07 DE DE4345286A patent/DE4345286A1/de not_active Ceased
- 1993-06-07 CZ CZ95544A patent/CZ54495A3/cs unknown
- 1993-06-07 HU HU9501214A patent/HU9501214D0/hu not_active Application Discontinuation
- 1993-06-07 AT AT93913311T patent/ATE146180T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 EP EP96202593A patent/EP0747383A3/en not_active Withdrawn
- 1993-06-07 AT AT95201084T patent/ATE157981T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 CZ CZ951254A patent/CZ281102B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 PT PT101711A patent/PT101711A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-06-07 HU HU9402405A patent/HUT69374A/hu unknown
- 1993-06-07 GB GB9508497A patent/GB2287026B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 CZ CZ942675A patent/CZ267594A3/cs unknown
- 1993-06-07 SK SK994-94A patent/SK278561B6/sk unknown
- 1993-06-07 WO PCT/GB1993/001206 patent/WO1993025557A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-06-07 DE DE4392664T patent/DE4392664T1/de not_active Withdrawn
- 1993-06-07 EP EP97201652A patent/EP0801069A1/en not_active Withdrawn
- 1993-06-07 DE DE69301571T patent/DE69301571T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 RO RO95-00659A patent/RO111192B1/ro unknown
- 1993-06-07 EP EP95117448A patent/EP0699682A1/en not_active Withdrawn
- 1993-06-07 CA CA002160768A patent/CA2160768A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-07 SK SK1533-94A patent/SK278367B6/sk unknown
- 1993-06-07 EP EP95201084A patent/EP0672669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 AU AU43427/93A patent/AU4342793A/en not_active Abandoned
- 1993-06-07 CA CA002117538A patent/CA2117538A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-07 RU RU9595112522A patent/RU2081121C1/ru active
- 1993-06-07 ES ES93913311T patent/ES2095059T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 DE DE69306574T patent/DE69306574T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 EP EP93913311A patent/EP0644887B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 DK DK95201084.1T patent/DK0672669T3/da active
- 1993-06-07 EP EP95201085A patent/EP0672670B1/en not_active Revoked
- 1993-06-07 JP JP6501253A patent/JPH07507324A/ja active Pending
- 1993-06-07 CZ CZ942676A patent/CZ267694A3/cs unknown
- 1993-06-07 GB GB9508496A patent/GB2287025B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 PT PT101710A patent/PT101710A/pt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 SK SK1532-94A patent/SK278520B6/sk unknown
- 1993-06-07 CS CZ942021A patent/CS202194A3/cs unknown
- 1993-06-07 DK DK95201085.8T patent/DK0672670T3/da active
- 1993-06-07 DE DE69313869T patent/DE69313869T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 EP EP97201887A patent/EP0806426A1/en not_active Withdrawn
- 1993-06-07 RO RO95-00880A patent/RO111193B1/ro unknown
- 1993-06-07 HU HU9500610A patent/HU212583B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 RO RO94-01806A patent/RO111191B1/ro unknown
- 1993-06-07 DE DE4345311A patent/DE4345311C1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 KR KR1019940703225A patent/KR0162264B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 MY MYPI93001142A patent/MY131501A/en unknown
- 1993-06-09 IL IL105966A patent/IL105966A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-06-09 MX MX9303441A patent/MX9303441A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-06-09 MA MA23206A patent/MA22907A1/fr unknown
- 1993-06-10 CN CN93106612A patent/CN1037967C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-10 AP APAP/P/1993/000537A patent/AP471A/en active
- 1993-06-10 AP APAP/P/1995/000738A patent/AP474A/en active
- 1993-06-10 AP APAP/P/1995/000737A patent/AP473A/en active
-
1994
- 1994-08-22 NO NO943093A patent/NO943093L/no unknown
- 1994-09-02 FI FI944031A patent/FI944031A/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-10-20 BG BG99639/95A patent/BG61306B1/bg unknown
- 1994-10-20 BG BG99131A patent/BG60999B1/bg unknown
- 1994-12-07 LU LU88567A patent/LU88567A1/fr unknown
- 1994-12-08 DK DK140694A patent/DK140694A/da not_active Application Discontinuation
- 1994-12-09 SE SE9404290A patent/SE9404290L/xx not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-02-27 NO NO950758A patent/NO950758D0/no unknown
- 1995-02-27 SE SE9500718A patent/SE9500718L/xx not_active Application Discontinuation
- 1995-03-09 AU AU14737/95A patent/AU680099B2/en not_active Ceased
- 1995-03-24 FI FI951414A patent/FI103973B1/fi active
- 1995-03-31 JP JP7075492A patent/JPH08134072A/ja active Pending
- 1995-04-26 SE SE9501544A patent/SE503077C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 CN CN95104832A patent/CN1041934C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-03 NO NO951725A patent/NO178499C/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-15 CN CN95104675A patent/CN1036592C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-16 BG BG99640A patent/BG61190B1/bg unknown
- 1995-05-19 JP JP7121206A patent/JPH08157480A/ja active Pending
- 1995-06-08 FI FI952820A patent/FI96952C/fi active
- 1995-06-15 DK DK068595A patent/DK170569B1/da not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-11 HK HK6996A patent/HK6996A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-30 UY UY24154A patent/UY24154A1/es unknown
- 1996-01-31 GR GR950300070T patent/GR950300070T1/el unknown
- 1996-02-15 GR GR960400402T patent/GR3019006T3/el unknown
- 1996-02-29 SE SE9600797A patent/SE504220C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1996-04-22 FI FI961739A patent/FI104488B/fi active
- 1996-09-27 CY CY189596A patent/CY1895A/xx unknown
- 1996-12-12 GR GR960403146T patent/GR3022006T3/el unknown
-
1997
- 1997-02-14 AU AU14716/97A patent/AU681569B3/en not_active Revoked
- 1997-09-09 GR GR970402308T patent/GR3024666T3/el unknown
- 1997-11-19 SE SE9704244A patent/SE9704244D0/xx unknown
-
1998
- 1998-03-10 HK HK98101974A patent/HK1003245A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-10 HK HK98101976A patent/HK1003222A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 FI FI980630A patent/FI980630A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1998-03-20 FI FI980631A patent/FI980631A/fi not_active Application Discontinuation
- 1998-06-24 HK HK98106523A patent/HK1007311A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 FI FI982790A patent/FI982790A0/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK278561B6 (en) | Process for the production and/or purification of clavulanic acid and intermediate product | |
CA2457642C (en) | Crystalline forms of ertapenem sodium | |
MX2011009532A (es) | Metodo mejorado para preparar meropenem usando polvo de zinc. | |
EP0594099B1 (en) | Process for the purification of crude clavulanic acid | |
US5726170A (en) | Clavulanic acid salts | |
SK64098A3 (en) | Production of a salt of clavulanic acid | |
CA2273021A1 (en) | Purification of fermented clavulanic acid | |
RU2105768C1 (ru) | Способ получения и/или очистки клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с аминокислотой | |
KR0165179B1 (ko) | 클라불란산의 제조 방법 | |
SI9500072A (sl) | Postopek za pripravo in/ali čiščenje klavulanske kisline ali njenih farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov | |
GB2298201A (en) | Clavulanic acid benzhydrylamine salts | |
NZ280385A (en) | Clavulanic acid; preparation and purification comprising formation of an amine salt of impure clavulanic acid, isolating the salt and converting it into clavulanic acid |