FI103973B - Menetelmä epäpuhtaan klavulaanihapon puhdistamiseksi - Google Patents
Menetelmä epäpuhtaan klavulaanihapon puhdistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI103973B FI103973B FI951414A FI951414A FI103973B FI 103973 B FI103973 B FI 103973B FI 951414 A FI951414 A FI 951414A FI 951414 A FI951414 A FI 951414A FI 103973 B FI103973 B FI 103973B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- salt
- solution
- acetone
- amine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60C—VEHICLE TYRES; TYRE INFLATION; TYRE CHANGING; CONNECTING VALVES TO INFLATABLE ELASTIC BODIES IN GENERAL; DEVICES OR ARRANGEMENTS RELATED TO TYRES
- B60C27/00—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels
- B60C27/006—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels provided with protective parts, e.g. rubber elements to protect the rim portion
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60C—VEHICLE TYRES; TYRE INFLATION; TYRE CHANGING; CONNECTING VALVES TO INFLATABLE ELASTIC BODIES IN GENERAL; DEVICES OR ARRANGEMENTS RELATED TO TYRES
- B60C27/00—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels
- B60C27/06—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels extending over the complete circumference of the tread, e.g. made of chains or cables
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
103973
Menetelmä epäpuhtaan klavulaanihapon puhdistamiseksi Tämä hakemus on jakamalla erotettu kantahakemuksesta 944031.
Tämä keksintö kohdistuu uuteen menetelmään klavulaanihapon (I):
H
>=CH2OH
)-N^/ V Λ
5 C02H
ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden puhdistamiseksi.
Klavulaanihappoa valmistetaan normaalisti fermentoimalla klavulaanihappoa tuottava mikro-organismi, kuten erilaiset mikro-organismit, jotka kuuluvat erilaisiin Streptomyces-kantoihin, kuten S. clavuligerus NRRL 3585, S. jumoninensis NRRL 10 5741, S. katsurahamanus IFO 13716 ja Streptomyces sp. P 6621 FERM P2804,
esim. kuten JP Kokai 80-162993 :ssa kuvataan. Saatu vesiliemi voidaan alistaa konventionaalisiin puhdistus- ja konsentrointimenetelmiin, joihin kuuluu esimerkiksi suodattaminen ja kromatografinen puhdistaminen, kuten GB-1 508 977:ssä ja JP
• · » ·
Kokai 80-626993:ssa selostetaan, ennen vesiliuoksen uuttamista orgaanisella liuot- ,;. 15 timella raa'an klavulaanihapon liuoksen tuottamiseksi orgaanisessa liuottimessa.
• · « · GB-1 508 977:ssä selostetaan muun muassa, että klavulaanihapon suolat voidaan ·.· j saada absorboimalla suodatetussa liemessä oleva klavulanaattianioni anioninvaihto- :T: hartsiin, eluoimalla siitä elektrolyytillä, suolan poistamisella saadusta liuoksesta, le-vittämällä liuos, josta on poistettu suola toiseen anioninvaihtohartsiin, eluoimalla .y. 20 siitä kromatografisesti elektrolyytillä, poistamalla suola saadusta liuoksesta ja pois- tamalla sen jälkeen liuotin. Tätä menetelmää voidaan käyttää puhtaan materiaalin • · * ' ’ hyväksyttävien saantojen saamiseen mutta hartsipylväiden käyttöön liittyy merkit- täviä investointeja ja ne voivat johtaa rajoituksiin suuren skaalaan tuotantotoimin- t: · v':"·' noissa. Siten olisi toivottavaa olla saatavissa vaihtoehtoinen menetelmä, johon liit- : 25 tyy vähän vaiheita, joissa käytetään hartsia.
« «
< I
*: GB-1 543 563:ssa selostetaan menetelmä klavulaanihapposuolojen valmistamiseksi saostamalla litiumklavulanaatti. GB-1 578 739:-ssä selostetaan erilaisia klavulaanihapon amiinisuoloja farmaseuttisina yhdisteinä. EP-0 026 044:ssä selostetaan 2 103973 klavulaanihapon tertiaarisen butyyliamiinisuolan käyttöä käyttökelpoisena välituotteena klavulaanihapon valmistuksessa. Suola on selostettu BE-862211:ssä mutta vain sopivana aineosana farmaseuttisiin formulointeihin. PT-94908:ssa selostetaan klavulaanihapon tri-(alempi alkyyli)amiinisuolojen ja dimetyylianiliinisuolojen 5 käyttö klavulaanihapon puhdistusmenetelmässä, jossa klavulaanihapon trietyyli-amiinisuola muodostetaan ja muutetaan sitten klavulaanihapon s ilyy lidi e s teriksi.
EP-0 887 178 A:ssa selostetaan menetelmä klavulaanihapon puhdistamiseksi, jossa voidaan käyttää orgaanisia amiineja välituoteamiinisuolan muodostamiseksi klavulaanihapon kanssa epäpuhtaassa liuoksessa.
10 Esillä olevassa keksinnössä epäpuhdas klavulaanihappo tai sen alkalimetallisuola saatetaan kosketukseen tertiäärisen oktyyliamiinin kanssa.
Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.
Esillä olevan keksinnön menetelmä epäpuhtaan klavulaanihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin puhdistamiseksi käsittää: 15 i) epäpuhtaan klavulaanihapon tai sen labiilin johdannaisen saattamisen kosketukseen liuoksena orgaanisessa liuottimessa tertiäärisen oktyyliamiinin tai sen labiilin johdannaisen kanssa, .:. ii) tertiäärisen oktyyliamiinin kanssa muodostetun klavulaanihapon suolan eristä- misenja
I I
20 iii) täten muodostuneen suolan muuttamisen klavulaanihapoksi tai sen farmaseut- ': ‘: tisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai esteriksi.
• · • · · t · · *.*·:·*. Klavulaanihapon suolaa tertiäärisen oktyyliamiinin kanssa voidaan käyttää epäpuh- • · · taan klavulaanihapon puhdistamiseen sen valmistuksen aikana. Siksi suola voidaan muodostaa klavulaanihapon tai sen labiilin johdannaisen liuoksessa, joka sisältää • · · *·[·’ 25 epäpuhtauksia, eristämällä suola erillisenä vaiheena, esim. kiinteänä sakkana, liuok- : sesta, joka sisältää jäännösepäpuhtauksia, muodostamalla sitten uudestaan klavu- :*·.· laanihappo tai muodostamalla sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai esteri.
• » « ψ ', ' Sopivat klavulaanihapon labiilit johdannaiset käsittävät suolat, esim. alkalimetalli- : ’ ·. i suolan, kuten litium- tai natriumklavulanaatin, tai esterit, kuten silyyliesterit. Sopi- :' 30 vat amiinin labiilit johdannaiset käsittävät suolat, kuten fosfaatin, boraatin, kloridin,
• I
kloraatin, perkloraatin, bromidin, tolueenisulfonaatin tai alkanoaatit, kuten asetaatti- 3 103973 tai etyyliheksonoaatin. Sopivasti amiini itsessään saatetaan kosketuksiin epäpuhtaan klavulaanihapon itsensä kanssa liuoksena orgaanisessa liuottimessa.
Edellä oleva menetelmä suoritetaan sopivasti orgaanisessa liuottimessa, joka vaikkakin se on edullisesti kuivaa, esimerkiksi sisältää alle 6 g/1, esim. 0,25-0,6 g/1 5 vettä, se voi sisältää hieman vettä liuottimena klavulaanihapolle ja tertiääriselle oktyyliamiinille. Sopiva kuivuusaste saavutetaan konventionaalisella vedenpoisto-menetelmällä, kuten sentrifugoimalla. Liuottimessa oleva vesi voidaan liuottaa tai se voi olla tippojen muodossa erillisenä faasina.
Klavulaanihapon liuos orgaanisessa liuottimessa saadaan uuttamalla happamaksi 10 tehty klavulaanihapon vesiliuos, kuten edellä mainittu fermentointineste. Klavulaanihapon alkulähde on liemi, joka saadaan klavulaanihappoa tuottavan mikro-organismin, kuten aiemmin mainittujen, fermentoinnista, sitten klavulaanihapon sopivan konsentraation liuotinuutteen saamiseksi käytettäväksi tässä menetelmässä voi olla toivottavaa, ettei lientä itseään uuteta, vaan poistetaan vähintään joitakin liemeen 15 suspendoituneista kiintoaineista, esim. suodattamalla ennen uuttamista. Lisäksi voi olla myös toivottavaa esikonsentroida fermentoinnissa saatu klavulaanihapon vesi-liuos siten, että esimerkiksi klavulaanihapon vesiliuos on useita kertoja useammin konsentroitu klavulaanihapolta kuin aloitusliemi, esimerkiksi esikonsentroitu konsentraatioon noin 10-100 mg/ml, esim. 10-40 mg/ml, kuten 10-25 g/1 klavulaani-; \' 20 happoa.
« · . Sopivat esikonsentrointimenetelmät käsittävät klavulaanihapon absorboinnin anio- ninvaihtohartsiin, mitä seuraa klavulaanihapon eluointi siitä elektrolyytin, kuten natriumkloridin, vesiliuoksella ja optionaalisesti suolanpoisto. On myös edullista « * · : tehdä vesiliuos happamaksi, esimerkiksi liemi tai esikonsentroitu vesiliuos ennen v : 25 liuotinuuttoa, esim. pH:hon 1-3, esim. noin pH:hon 1,5-2,5. On myös edullista kuivata orgaaninen liuotin tai poistaa siitä vesi ennen suolan muodostamista amiinin : V: (II) kanssa, esim. alle 6 gl:aan vettä. Uuttaminen suodatetaan edullisesti lämpötilas- :T: sa 5-15 °C.
Sopivat orgaaniset liuottimet, joissa klavulaanihappo voidaan saattaa kosketuksiin '' 30 amiinin (II) kanssa, käsittävät hiilivetyliuottimet, kuten tolueenin ja heksaanin, , ·, : eetterit, kuten tetrahydrofuraanin, dioksaanin, dietyylieetterin, halogenoidut liuotti- , -, J met, kuten dikloorimetaanin ja kloroformin, ketonit, kuten asetonin ja metyyli- isobutyyliketonin, ja esterit, kuten etyyliasetaatin. Liuottimet, jotka käsittävät karbonyyliryhmät, esimerkiksi ne, joilla on kaava (III): 4 103973
O
R8-C-R9 (III) 5 jossa R8 on Ci.6-alkyyliryhmä tai Ci.6-alkoksiryhmä ja R9 on Ci_6-alkyyliryhmä, ovat esimerkkejä sopivien liuottimien, esimerkiksi ketonien tai orgaanisten alkanoaatties-terien alaluokasta. Esillä oleva keksintö käsittää myös tällaisten liuottimien seokset.
Sopivimmin orgaaninen liuotin on sellainen, jota voidaan käyttää suoraan happamaksi tehtyjen, vesipitoisten, esimerkiksi orgaanisten alkyylialkanoaattiesterien, 10 ketonien ja tiettyjen alifaattisten alkoholien tai niiden seoksien, kuten etyyli-asetaat- tien, metyyliasetaattien, propyyliasetaattien, n-butyyli-asetaattien, metyylietyylike-tonin, metyyli-isobutyyliketonin, tetrahydrofuraanin, butanolin ja tällaisten uuttamiseen. Sopivat amiinin (II) liuottimet käsittävät ne edellä mainitut, joihin klavu-laanihappo voidaan liuottaa tai uuttaa, esimerkiksi asetonin, etyyliasetaatin, metyyli-15 isobutyyliketonin ja metyylietyyliketonin.
Näyttää olevan erityisen toivottavaa sisällyttää liuotinjärjestelmään ketoneja, kuten asetoni, koska ne näyttävät estävän klavulaanihapon suolan muodostumisen amiinin (II) kanssa muodostumisen öljynä.
Yleensä klavulaanihapon suolan valmistamiseen käytetään yksi ekvivalentti tertiää-•: ’ 20 ristä oktyyliamiinia tai lievä ylimäärä sitä moolia klavulaanihappoa kohti. Klavu- laanihapon ja amiinin liuokset voidaan esimerkiksi sekoittaa hitaasti sekoittamalla ja seosta sekoitetaan jonkin aikaa lisäämisen loppumisen jälkeen. Klavuliinihapon tai sen labiilin johdannaisen välinen reaktio suoritetaan sopivasti lämpötilassa, joka on . '.m alle ympäristön lämpötilan, esimerkiksi 0-15 °C, esim. 0-10 °C, esim. -5 °C.
25 Sopiva klavulaanihapon tai sen labiilin johdannaisen konsentraatio liuoksessa on vähintään 1,0 g/1, esimerkiksi alueella 1,0-4,0 g/1 klavulaanihappoa. Voi olla edullista konsentroida liuotinuute edelleen konsentraatioon sen ylimääränä, esim. yli :X: 20 g/1.
• · · • · · • · ·
Esimerkiksi toisessa menetelmässä tertiäärinen oktyyliamiini voidaan sisällyttää * « · *· *j 30 sekoittamalla klavuliinihapon liuoksen virtaan liuottimessa siten, että suola muodos- ' ' tuu virtaan joko suolan liuoksena tai partikkeleina tai suspendoituna liuonneen suo- :' ·. i lan tippoina suspensiossa. Tällä tavalla sisällytetty amiini voi olla sisällytetty sekoit- « * ; tamattomana tai se voidaan sisällyttää liuoksena liuottimessa, esimerkiksi samassa orgaanisessa liuottimessa kuin johon klavulaanihappo on liuotettu.
5 103973
Sitten haluttu klavulaanihapon suola tertiäärisen oktyyliamiinin kanssa voidaan eristää. Tällä tavalla klavulaanihapon suola tertiäärisen oktyyliamiinin kanssa erotetaan melkein kaikista tai kaikista epäpuhtauksista. Eristäminen voidaan suorittaa konventionaalisella tavalla, esimerkiksi sentrifugoimalla tai suodattamalla.
5 Vaihtoehtoisessa erotusmenetelmässä klavulaanihapon suola tertiäärisen oktyyliamiinin kanssa voidaan eristää orgaanisesta liuottimesta, jos liuotin on kokonaan tai osittain veteen liukenematonta, saattamalla liuotin kosketukseen veden kanssa suolan uuttamiseksi, joka voi olla liuoksena tai suspensiossa, orgaanisesta liuottimesta ja suolan vesiliuoksen muodostamiseksi. Koska klavulaanihapon suolat tertiäärisen 10 oktyyliamiinin kanssa ovat melko veteen liukenevia, tällainen vesiliuos voi olla hyvin konsentroitunutta, esim. noin 20-30 prosenttia paino:paino.
Tällä tavoin klavulaanihapon orgaanisessa liuottimessa oleva orgaanisten epäpuhtauksien massa jää orgaaniseen liuottimeen, kun taas klavulaanihappo, joka on suolansa muodossa tertiäärisen oktyyliamiinin kanssa, saadaan suhteellisen puhtaassa 15 tilassa vesiliuoksena. Siten muodostuneen klavulaanihapon vesiliuos voidaan alistaa konventionaaliseen lisäkäsittelyyn, kuten puhdistus, tai klavulaanihapoksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai esteriksi muuttamiseen jäljempänä ku-vatusti.
Toisessa vaihtoehtoisessa tai lisämenetelmässä klavulaanihappo ja amiini voidaan ” ”: 20 sekoittaa liuoksena ensimmäiseen orgaaniseen liuottimeen, sitten aiheutetaan suolan eroaminen liuoksesta lisäämällä toista orgaanista liuotinta. Ensimmäinen orgaaninen ' ‘:. liuotin voi olla sopivasti orgaaninen esteri, kuten etyyliasetaatti, ja toinen liuotin voi olla esimerkiksi halogenoitu liuotin, kuten klororoformi, eetteri, kuten dietyylieette- :·ϊ : ri, hiilivety, kuten tolueeni, alkoholi, kuten etanoli, tai edellä olevan kaavan (ΠΙ) • · # ; 25 mukainen liuotin, kuten asetoni tai metyyli-isobutyyliketoni.
Tämän keksinnön eräässä suoritusmuodossa klavulaanihapon suolaa tertiäärisen • · · oktyyliamiinin kanssa voidaan käyttää asetoni soi vaattina. Asetonisolvaateilla on * · · joissakin tapauksissa edulliset stabiilius-ja puhtauspiirteet verrattuna klavulaaniha- • » \*·: pon suoloihin amiinien itsensä kanssa. Tällaiset soi vaarit ovat erityisen käyttökel- ' ·:·*: 30 poisia esillä olevassa keksinnössä, koska ne voidaan eristää usein erittäin puhtaana : ja vakaana kiteisenä yhdisteenä.
« · Näin ollen esillä oleva keksintö saa aikaan myös klavulaanihapon suolan tertiäärisen oktyyliamiinin kanssa asetonisolvaatin muodossa. Eristämisen ja/tai kuivaamisen ai 6 103973 kana hieman asetonia voi kadota, koska liuottamisen voimakkuus ei voi olla suuri, mutta asetonin määrä tuotteessa ei ole kriittinen.
Asetonisolvaatti voidaan muodostaa saattamalla klavulaanihappo kosketukseen amiinin (Π) kanssa asetonin läsnäollessa. Yleensä klavulaanihappoa sisältävään 5 liuokseen voidaan sekoittaa vähintään sama tilavuus asetonia yhdessä amiinin (II) kanssa, jos suola saostetaan.
Tertiäärinen oktyyliamiini voidaan liuottaa asetoniin ja siihen voidaan sekoittaa kla-vulaanihapon liuosta orgaanisessa liuottimessa. Edulliset orgaaniset liuottimet käsittävät etyyliasetaatin, tetrahydrofuraanin, metyylietyyliketonin, metyyli-isobutyyli-10 ketonin ja tällaisten liuottimien seokset, joista etyyliasetaatti on edullinen. Vaihtoehtoisesti klavulaanihapon suolan vesiliuokseen amiinin kanssa, joka on saatu edellä kuvatusti vesiuuttona, voidaan sekoittaa asetonia solvaatin muodostamiseksi. Konsentroituun suolan vesiliuokseen voidaan sekoittaa sopivasti ylimäärä asetonia solvaatin muodostamiseksi.
15 Klavulaanihapon suolan tai asetonisolvaatin uudelleenkiteyttäminen voi olla edullista epäpuhtaustason vähentämiseksi edelleen. Uudelleenkiteyttämiseen sopiva liuotin on asetonin vesiliuos. Tällainen uudelleenkiteyttäminen suoritetaan konventionaalisella tavalla, esimerkiksi suola tai solvaatti liuotetaan veteen, se käsitellään . . pienellä määrällä asetonia, suodatetaan ja käsitellään sitten suuremmilla tilavuuksil- 20 la asetonia sekoittaen ja/tai jäähdyttäen optionaalisesti uudelleenkiteytyneen tuotteen saamiseksi.
': : Eräässä kohteessa esillä oleva keksintö saa aikaan menetelmän klavulaanihapon tai : sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin puhdistamiseksi, joka mene- telmä käsittää klavulaanihapon suolan tertiäärisen oktyyliamiinin kanssa muutta-25 misen klavulaanihapoksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai este-riksi.
• t
• · V
v : Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut klavulaanihapon farmaseutti- ;\j sesti hyväksyttävät suolat ja esterit käsittävät ne, jotka on kuvattu ....: GB-1 508 977:ssä ja 1 508 978:ssa ja jotka sisällytetään tähän viitteeksi.
30 Erityisen sopivat farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat käsittävät farmaseuttisesti hyväksyttävät alkali- ja maa-alkalimetallisuolat, esimerkiksi, natrium-, kalium-, • · kalsium- ja magnesiumsuolat. Näistä suoloista natrium- ja kaliumsuolat ovat sopivimpia ja kalium on edullinen.
7 103973
Sopivat esterit klavulaanihapon tai sen suolan aikaansaamiseksi käsittävät ne, jotka ovat kemiallisilla menetelmillä, kuten vetyhajotuksella tai tai biologisilla menetelmillä, pilkkoutuvia.
Klavulaanihapon suola amiinin (II) kanssa, joka on optionaalisesti asetonisolvaattin-5 sa kanssa, voidaan muuttaa klavulaanihapoksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai esteriksi esimerkiksi ionikorvauksella vapaiden happojen tai suolojen tapauksessa tai esteröimällä.
Ionikorvaus voidaan suorittaa käyttämällä ioninvaihtohartseja, esimerkiksi viemällä suolaliuos natrium-, kalium- tai kalsiummuodossa olevan kationinvaihtohartsipatjan 10 läpi. Sopivat kationinvaihtohartsit käsittävät Amberlite IR120:n ja ekvivalentti-hartsit.
Vaihtoehtoisesti ionikorvaus voidaan suorittaa reagoittamalla protonoitu amiinika-tioni suolaprekursoriyhdisteen kanssa, joka voi olla emäs, esimerkiksi farmaseuttisesti hyväksyttävän alkali- tai maa-alkalimetallin karbonaatti, bikarbonaatti tai hyd-15 roksidi, tai orgaanisen karboksyylihapon suola farmaseuttisesti hyväksyttävän kationin kanssa, kuten alkali- tai maa-alkalimetalli, esimerkiksi alkaanihapon suola, jolla on kaava (IV):
R,0-CO2H
jossa R10 on alkyyliryhmä, joka sisältää esimerkiksi 1-20 hiiliatomia, edullisesti ;· 20 noin 1-8 hiiliatomia. Esimerkit sopivista suoloista käsittävät asetaatti-, propionaatti- tai etyyliheksanoaattisuolat kalium-2-etyyliheksanoaatin ja natrium-2-etyyliheksa- : noaatin ollessa edullinen. Tyypillisesti klavulaanihapon suola amiinin (Π) kanssa "j.’ liuoksena voidaan reagoittaa alkalimetallin suolan kanssa, jossa on happoa (IV), • * » ’ liuoksena tai suspensiona sopivassa liuottimessa, joka voi olla esimerkiksi orgaani- 25 nen liuotin, vesi tai veden ja orgaanisen liuottimen, kuten isopropanoli, seos. ’·’·* Klavulaanihapon suolan, jossa on amiinia (II), ja suolaprekursoriyhdisteen sopivat v : liuokset voidaan sekoittaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan annetaan kitey- tyä. Sopiva reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on alle ympäristön lämpöti- m lan, esim. 0-15 °C, esim. 0-10 °C, sopivasti 0-0,5 °C. Jos klavulaanihapon suola 30 amiinin (II) kanssa muodostetaan sopivasti vesiliuoksena, se voidaan saostaa sekoit-'. ” tamalla vesiliuokseen ylimäärä asetonia.
I « « f » I « « • ( 8 103973
Sopivat esteröintimenetelmät käsittävät: a) klavulaanihapon suolan, jossa on amiinia (II), reagoittamisen kaavan Q-R11 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Q on helposti syrjäytyvissä oleva ryhmä ja R11 on orgaaninen ryhmä.
5 b) klavulaanihapon suolan, jossa on amiinia (II), reagoittamisen alkoholin tai tiolin kanssa kondensaatiota edistävän aineen, kuten karbodi-imidin, läsnäollessa, ja c) klavulaanihapon suolan, jossa on amiinia (II) reagoittamisen diatsoyhdisteen kanssa.
Edellä olevat menetelmät kattavat ne kohteet, joissa klavulaanihapon suola tertiääri-10 sen oktyyliamiinin kanssa muutetaan klavulaanihapoksi tai sen toiseksi suolaksi ja sen jälkeen se muutetaan halutuksi esteriksi. Esteröintimenetelmien lisäyksityiskoh-tia on selostettu GB-1 508 977:ssä ja 1 508 978:ssa. Esillä olevan keksinnön käyttö mahdollistaa klavulaanihapon suolojen ja estereiden saamisen helpommin puhtaassa muodossa kuin GB-1 508 977:n ja 1 543 563 :n menetelmien toiminnossa.
15 Keksintöä selostetaan nyt esimerkin avulla.
Esimerkki 1
Jokainen seuraava menetelmä oli sama, amiini sekoitettiin klavulaanihappoon liuoksena THF:ssä ja havaittiin nopea kiteytyminen kiintoaineen muodostumiseksi.
Amiini Kommentit Suolan stabiilius • · «
:li.: 20 t-oktyyliamiini kiteinen vakaa >70 h, 20 °C
• · · • · · 50 % huoneenlämpötila • « • *
Esimerkki 2 • i »
I I I
: Seuraavassa muodostettiin klavulaanihapon suola amiinin kanssa liuoksena ensim- * · mäisessä liuottimessa ja sitten se saatettiin eroamaan liuoksesta kiinteänä sakkana «I * . 25 sekoittamalla toista orgaanista liuotinta.
• < · I < : 2a. t-oktyyliamiini « ·
Klavulaanihapon varastoliuos etyyliasetaatissa, joka sisältää noin 8 g/1 klavulaani-happoa epäpuhtaassa muodossa, valmistettiin uuttamalla epäpuhdas S. clavuligerus 9 103973 -fermentointiliemi etyyliasetaatilla. 46 mLaan tätä lisättiin t-oktyyliamiinia (0,84 g). Kymmenen minuutin kuluttua seos tuli sameaksi ja suolan hienoja kiteitä kiteytyi pois. Liuoksen alikvoottiin lisättiin kloroformia, mikä sai aikaan suurempien neulasten muodostumisen. Toiseen alikvoottiin lisättiin asetonia, mikä sai aikaan edelleen 5 neulaskiteiden muodostumisen, mutta pienempien ja vähemmän nopeasti kuin kloroformilla. Loppuliuokseen lisättiin noin 20 ml kloroformia, sitten asetonia tilavuus, joka on suunnilleen yhtäläinen liuoksen alkumassan kanssa, joka saatiin aikaan neulaskiteiden oleellisen määrän saostuksessa.
2b. t-oktyyliamiini 10 500 ml:aan varastoliuosta, joka valmistettiin kuten edellä 2a:ssa, lisättiin t-oktyyli amiinia (6,7 g). Liuos tuli hieman utuiseksi. Asetonia (20 ml) lisättiin, mikä kirkasti liuoksen. Liuoksen alikvoottiin lisättiin dietyylieetteriä, mikä sai aikaan välittömän kiteytymisen. Dietyylieetteriä (55 ml) lisättiin liuoksen päämassaan, mikä sai aikaan kiteytymisen. Kiteet suodatettiin ja pestiin asetonilla. Saanto (12,9 g) on klavulaani-15 hapon 77 % talteenotto liuoksesta.
Esimerkki 3
Klavulaanihapon liuos etyyliasetaatissa (noin 20 pg/ml) laimennettiin yhtäläisellä tilavuudella asetonia, t-oktyyliamiinin asetoniliuos (1,25 moolin ekvivalentit) lisät-tiin sitten tipoittain yli puolessa tunnissa 10 °C:ssa. 1 tunnin lisäsekoittamisen : 1: 20 jälkeen saostuneet kiteet kerättiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin tyhjössä.
Sakka muodostui melko helposti ja se oli väriltään valkoista. Saanto (korjattu puhtaudeltaan) = 76 %.
# · · • · # • · · t :T: Esimerkki 4
Klavulaanihapon epäpuhtaaseen liuokseen, joka on raakauute S. clavuligerus-’·.*.· 25 fermentointiliemestä vähäisen esipuhdistuksen ioninvaihdolla jälkeen (500 ml, v : 21 pg/ml etyyliasetaatissa), sekoitettiin asetonia (150 ml) ja sitä käsiteltiin asteittain N,N-dimetyylisykloheksyyliamiinin (6,7 ml) liuoksella asetonissa (25 ml).
• · ....: Alikvootti poistettiin ja sitä käsiteltiin dietyylieetterillä ja ilmeni välitön kiteytymi- • nen. Päämassan ymppääminen johti nopeaan valkeiden hiutaleiden kiteytymiseen, 30 joka tehtiin täydellisemmäksi lisäämällä eetteriä (110 ml). Amiinisuola suodatettiin
• I
\'*i pois ja pestiin asetonilla (3 x 100 ml) ja ilmakuivattiin. Saanto = 13,4 g, 82 % tal teenotto, 64,9 % pfa (teoreettinen 61,0 %).
10 103973
Esimerkki S
Esimerkissä 4 käytettyyn klavulaanihapon epäpuhtaaseen liuokseen (500 ml, 21 pg/ml), joka sisälsi lisäksi asetonia (20 ml), lisättiin t-oktyyliamiinia (7,6 g, 1,0 e.g.), mikä tuotti lievän utuisuuden. Dietyylieetterin (55 ml) lisääminen aiheutti 5 amiinisuolan erottumisen hienoina valkoisina kiteinä, jotka suodatettiin pois ja pestiin asetonilla. Saanto = 12,9 g, 77,2 % talteenotto, 62,9 % pfa (teoreettinen 62,8 %).
Esimerkki 6
Klavulaanihapon epäpuhdas liuos, joka saatiin S. clavuligerus-fermentointiliemestä 10 esipuhdistamalla ioninvaihtokromatografialla tai yleensä edellä kuvatusti, ja joka sisältää noin 17,1 g/1, tehtiin happamaksi pH:hon 2,0 25-%:isella til./til. rikkihapolla, ja sitä uutettiin sitten jatkuvasti etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattiuute jäähdytettiin 2 °C:een, siitä poistettiin vesi sentrifugoimalla ja sitten se kuivattiin MgSC^.llä, sitten se vietiin CPG-hiilipylvään läpi. Tässä vaiheessa etyyliasetaattiuute sisälsi 6,02 15 g/1 klavulaanihappoa ja sitten se konsentroitiin haihduttamalla konsentraatioon 25,7 g/1 klavulaanihappoa ja se käytettiin tässä konsentraatiossa. Konsentraatin kosteus-taso oli noin 0,26 % til./til.
7,8 ml:aan t-oktyyliamiinia sekoitettiin 25 ml tuoretta etyyliasetaattia. Tämä seos lisättiin hitaasti 2 litraan klavulanaattirikasta etyyliasetaattiuutetta, joka laimen- 20 nettiin takaisin 23,0 g/l:n tiitteriin tuoreella etyyliasetaatilla nopeasti sekoittaen.
;:· Lietettä sekoitettiin edelleen tunti 5 °C:ssa. t-oktyyliamiiniklavulanaatti eristettiin •: · ·: sitten suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla. Lopullinen kuivaaminen suoritettiin : yön ajan tyhjöuunissa 20 °C:ssa typpivuodolla. Tuotepaino 6,13 g.
• ♦ · · ♦ *·
Esimerkki 7 25 5 g esimerkissä 6 tuotettua amiinisuolaa liuotettiin 97 mhaan isopropanolia. Tuote ei • · . liuennut helposti ja havaittiin tarpeelliseksi käyttää vähäistä lämmitystä 24 °C:een # kokonaisliukenemisen aikaansaamiseksi. 14 ml 1,5 N kalium-2-etyyliheksanoaattia *· ” isopropanolissa lisättiin 10 minuutin aikana. Sitten lietettä sekoitettiin 1,5 h 5 °C:ssa. Tuote kaliumklavulanaatti suodatettiin sitten pois, pestiin pienillä määrillä ;\j 30 isopropanolia, sitten asetonia ja kuivattiin tyhjössä yön ajan typpivuodolla : 20 °C:ssa. Tuotepaino = 3,16 g.
• « 11 103973
Esimerkki 8
Suodatettu (RFV) S. clavuligerus-fermentointiliemi, joka sisältää 2 g/1 klavulaani-happoa, tehtiin happamaksi pH:hon 1,6 25-%:isella til./til. rikkihapolla, ja sitä uutettiin jatkuvasti etyyliasetaattiin. Liuotinuute jäähdytettiin 3 °C:een, siitä pois-5 tettiin vesi sentrifugoimalla ja sitten se kuivattiin MgS04:llä, sitten se vietiin CPG-hiilipylvään läpi. Hiilellä käsitelty uute konsentroitiin haihduttamalla konsentraa-tioon noin 20 g/1 kosteustason ollessa noin 0,06 % til./til.
13,5 ml:aan t-oktyyliamiinia sekoitettiin 43 ml tuoretta etyyliasetaattia. Tämä seos lisättiin hitaasti 400 ml:aan klavulanaattirikasta etyyliasetaattiuutetta 20 g/l:n klavu-10 laanihappoa tiitterissä nopeasti sekoittaen. Lietettä sekoitettiin edelleen tunti 5 °C:ssa. t-oktyyliamiiniklavulanaatti eristettiin sitten suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla. Lopullinen kuivaaminen suoritettiin yön ajan tyhjöuunissa 20 °C:ssa typpivuodolla. Tuotepaino 12,44 g.
Esimerkki 9 15 11 g esimerkissä 8 tuotettua amiinisuolaa liuotettiin 213 ml:aan isopropanolia.
Tuote ei liuennut helposti edes vähäisen lämmittämisen 24 °C:een jälkeen. Vettä (3,75 ml) lisättiin liukenemisen mahdollistamiseksi. Kun saatiin liuos, lisäisopropa-nolia lisättiin vesipitoisuuden vähentämiseksi ennen kiteyttämistä. 30 ml 1,5 N 2-etyyliheksanoaattia lisättiin 15 minuutin aikana. Sitten lietettä sekoitettiin 1,5 h -:- 20 5 °C:ssa. Kaliumklavulanaattituote suodatettiin sitten pois, pestiin pienillä määrillä isopropanolia, sitten asetonia ja kuivattiin tyhjössä yön ajan typpivuodolla 20 °C:ssa. Tuotepaino = 7,29 g.
« · • « · * · 1 « · « « • · « 9 91 9 9 9 9 * · • · · • · « • 9 99 9 9 9 9 , · · f • • · # · f • · · • · » · I < • a < Il
Claims (3)
1. Menetelmä epäpuhtaan klavulaanihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin puhdistamiseksi, joka menetelmä käsittää: i) a) epäpuhtaan klavulaanihapon vesiliuoksen saamisen kasvatusliemessä, joka 5 on peräisin klavulaanihappoa tuottavan mikro-organismin fermentoinnista, b) epäpuhtaan klavulaanihapon tai sen alkalimetallisuolan saattamisen kosketukseen orgaanisessa liuottimessa tai liuottimissa tertiäärisen oktyyliamii-nin kanssa; ii) muodostuneen klavulaanihapon tertiäärisen oktyyliamiinisuolan eristämisen; 10 iii) täten muodostuneen suolan muuttamisen klavulaanihapoksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai esteriksi, tunnettu siitä, että kohdan i-a) klavulaanihapon vesiliuos tehdään happamaksi ennen kohdan i-b) liuotinuuttoa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että klavulaaniha-15 pon vesiliuos tehdään happamaksi pH-arvoon 1-3.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että klavulaaniha- •: pon vesiliuos tehdään happamaksi pH-arvoon 1,5-2,5. 1111 * « I I ( • « • · · • · * % · · · • · * • « f I I « • · • · * I I « t · • · · * · « » · · · • · « I · · # · I •
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI980630A FI980630A0 (fi) | 1992-06-11 | 1998-03-20 | Menetelmä klavulaanihapon valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929212379A GB9212379D0 (en) | 1992-06-11 | 1992-06-11 | Novel process |
| GB9212379 | 1992-06-11 | ||
| GB9222841 | 1992-10-31 | ||
| GB929222841A GB9222841D0 (en) | 1992-10-31 | 1992-10-31 | Novel process |
| GB929226061A GB9226061D0 (en) | 1992-12-14 | 1992-12-14 | Novel process |
| GB9226061 | 1992-12-14 | ||
| GB929226282A GB9226282D0 (en) | 1992-12-17 | 1992-12-17 | Novel process |
| GB9226282 | 1992-12-17 | ||
| GB9301206 | 1993-01-22 | ||
| PCT/GB1993/001206 WO1993025557A1 (en) | 1992-06-11 | 1993-06-07 | Process for the preparation of clavulanic acid |
| FI944031 | 1994-09-02 | ||
| FI944031A FI944031A (fi) | 1992-06-11 | 1994-09-02 | Menetelmä klavulaanihapon valmistamiseksi |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI951414A0 FI951414A0 (fi) | 1995-03-24 |
| FI951414A FI951414A (fi) | 1995-03-24 |
| FI103973B true FI103973B (fi) | 1999-10-29 |
| FI103973B1 FI103973B1 (fi) | 1999-10-29 |
Family
ID=27450891
Family Applications (7)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI944031A FI944031A (fi) | 1992-06-11 | 1994-09-02 | Menetelmä klavulaanihapon valmistamiseksi |
| FI951414A FI103973B1 (fi) | 1992-06-11 | 1995-03-24 | Menetelmä epäpuhtaan klavulaanihapon puhdistamiseksi |
| FI952820A FI96952C (fi) | 1992-06-11 | 1995-06-08 | Menetelmä klavulaanihapon puhdistamiseksi tiettyjen polyamiinien avulla |
| FI961739A FI104488B (fi) | 1992-06-11 | 1996-04-22 | Monoklavulanaattisuola polyamiinien kanssa |
| FI980630A FI980630A0 (fi) | 1992-06-11 | 1998-03-20 | Menetelmä klavulaanihapon valmistamiseksi |
| FI980631A FI980631A (fi) | 1992-06-11 | 1998-03-20 | Menetelmä klavulaanihapon valmistamiseksi |
| FI982790A FI982790A0 (fi) | 1992-06-11 | 1998-12-23 | Menetelmä klavulaanihapon valmistamiseksi |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI944031A FI944031A (fi) | 1992-06-11 | 1994-09-02 | Menetelmä klavulaanihapon valmistamiseksi |
Family Applications After (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI952820A FI96952C (fi) | 1992-06-11 | 1995-06-08 | Menetelmä klavulaanihapon puhdistamiseksi tiettyjen polyamiinien avulla |
| FI961739A FI104488B (fi) | 1992-06-11 | 1996-04-22 | Monoklavulanaattisuola polyamiinien kanssa |
| FI980630A FI980630A0 (fi) | 1992-06-11 | 1998-03-20 | Menetelmä klavulaanihapon valmistamiseksi |
| FI980631A FI980631A (fi) | 1992-06-11 | 1998-03-20 | Menetelmä klavulaanihapon valmistamiseksi |
| FI982790A FI982790A0 (fi) | 1992-06-11 | 1998-12-23 | Menetelmä klavulaanihapon valmistamiseksi |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (7) | EP0747383A3 (fi) |
| JP (3) | JPH07507324A (fi) |
| KR (1) | KR0162264B1 (fi) |
| CN (3) | CN1037967C (fi) |
| AP (3) | AP471A (fi) |
| AT (3) | ATE134192T1 (fi) |
| AU (3) | AU4342793A (fi) |
| BG (3) | BG61306B1 (fi) |
| CA (2) | CA2160768A1 (fi) |
| CS (1) | CS202194A3 (fi) |
| CY (1) | CY1895A (fi) |
| CZ (5) | CZ19396A3 (fi) |
| DE (6) | DE4345286A1 (fi) |
| DK (5) | DK0644887T3 (fi) |
| ES (3) | ES2106615T3 (fi) |
| FI (7) | FI944031A (fi) |
| GB (2) | GB2287026B (fi) |
| GR (4) | GR950300070T1 (fi) |
| HK (4) | HK6996A (fi) |
| HU (3) | HU9501214D0 (fi) |
| IL (1) | IL105966A (fi) |
| LU (1) | LU88567A1 (fi) |
| MA (1) | MA22907A1 (fi) |
| MX (1) | MX9303441A (fi) |
| MY (1) | MY131501A (fi) |
| NL (1) | NL9320037A (fi) |
| NO (3) | NO943093L (fi) |
| PT (2) | PT101711A (fi) |
| RO (3) | RO111192B1 (fi) |
| RU (1) | RU2081121C1 (fi) |
| SE (5) | SE9404290L (fi) |
| SI (1) | SI9300296B (fi) |
| SK (3) | SK278561B6 (fi) |
| UY (1) | UY24154A1 (fi) |
| WO (1) | WO1993025557A1 (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT400033B (de) | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) * | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
| US5821364A (en) * | 1993-03-26 | 1998-10-13 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
| US5741903A (en) * | 1993-03-26 | 1998-04-21 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts for purification of clavulanic acid |
| EP0719778A1 (en) * | 1993-03-26 | 1996-07-03 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
| US5760218A (en) * | 1993-03-26 | 1998-06-02 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
| ATE198892T1 (de) | 1993-11-17 | 2001-02-15 | Biochemie Gmbh | Trennung von cephalosporinisomeren |
| SI9400107A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| TR199700828T1 (xx) * | 1995-02-25 | 1998-04-21 | Spurcourt Limited | .Klavulanik asit tuzlar�. |
| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| GB9515809D0 (en) * | 1995-08-02 | 1995-10-04 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| SI9500265A1 (en) | 1995-08-28 | 1997-02-28 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration |
| AT403375B (de) * | 1995-11-15 | 1998-01-26 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
| US6414142B1 (en) | 1996-06-13 | 2002-07-02 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing potassium clavulanate |
| AU5551698A (en) * | 1996-11-11 | 1998-06-03 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
| AT404728B (de) * | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
| DZ2456A1 (fr) * | 1997-04-04 | 2003-01-18 | Smithkline Beecham Plc | Procédé de préparation de sels de l'acide clavulanique. |
| AU5411099A (en) * | 1998-07-16 | 2000-02-07 | Dsm N.V. | Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
| US6440708B1 (en) * | 1998-09-29 | 2002-08-27 | Dsm N.V. | Fermentation of clavulanic acid at a controlled level of ammonia |
| DE19917428A1 (de) * | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Clariant Gmbh | Flammwidrige phosphormodifizierte Epoxidharze |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| ATE273982T1 (de) | 2000-05-13 | 2004-09-15 | Smithkline Beecham Plc | Verfahren zur reinigung eines salzes der clavulansäure |
| ITMI20011764A1 (it) * | 2001-08-10 | 2003-02-10 | Dinamite Dipharma Spa | Metodo per l'ottenimento del pemirolast ad elevata purezza |
| GB201010439D0 (en) * | 2010-06-21 | 2010-08-04 | Arch Timber Protection Ltd | A method |
| CN103304583B (zh) * | 2013-07-09 | 2016-01-20 | 山东新时代药业有限公司 | 一种从克拉维酸胺盐结晶母液中回收克拉维酸的方法 |
| CN105384758B (zh) * | 2015-12-01 | 2018-05-01 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸胺盐的制备方法 |
| WO2018193543A1 (ja) | 2017-04-19 | 2018-10-25 | 日本軽金属株式会社 | Ａｌ－Ｓｉ－Ｆｅ系アルミニウム合金鋳造材及びその製造方法 |
| CN109305978A (zh) * | 2017-07-26 | 2019-02-05 | 山东睿鹰先锋制药有限公司 | 一种制备克拉维酸盐的新方法 |
| CN116283498A (zh) * | 2023-03-07 | 2023-06-23 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 从克拉维酸钾生产废液中回收有机溶剂的方法 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1508977A (en) | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| GB1507978A (en) | 1974-03-28 | 1978-04-19 | Dunlop Ltd | Pneumatic tyre and wheel rim assemblies |
| GB1543563A (en) | 1975-02-07 | 1979-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Beta-lactam antibiotic in purified form |
| GB1508978A (en) | 1975-04-11 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Esters of clavulanic acid |
| GB1578739A (en) | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| DE2861607D1 (en) * | 1977-11-26 | 1982-03-11 | Beecham Group Plc | Derivatives of clavulanic acid and pharmaceutical compositions containing them |
| BE862211A (fr) * | 1977-12-22 | 1978-06-22 | Beecham Group Ltd | Agents antibacteriens |
| JPS5562993A (en) | 1978-11-07 | 1980-05-12 | Idemitsu Petrochem Co Ltd | Operation of olefin manufacturing equipment |
| JPS55162993A (en) | 1979-06-07 | 1980-12-18 | Sanraku Inc | Preparation of culavulanic acid |
| DE3063683D1 (en) | 1979-08-24 | 1983-07-14 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| MX7417E (es) * | 1984-10-27 | 1988-10-14 | Antibioticos Sa | Metodo para la preparacion de acido clavulanico y sus derivados |
| ES2010143A6 (es) * | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
| FR2644543A1 (fi) | 1989-03-17 | 1990-09-21 | Renault | |
| PT94908B (pt) | 1990-08-03 | 1998-05-29 | Portela & Ca Lda | Processo para a preparacao de derivados carboxilicos beta-lactamicos altamente purificados estaveis e hipoalergenicos |
| AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| AT399155B (de) | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
| GB9305565D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
| EP0719778A1 (en) * | 1993-03-26 | 1996-07-03 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
| EP0887178A1 (de) | 1997-06-27 | 1998-12-30 | Pamag Ag | Verfahren zum Bündeln von Seitenfaltbeuteln und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens |
-
1993
- 1993-06-03 SI SI9300296A patent/SI9300296B/sl unknown
- 1993-06-07 CZ CZ96193A patent/CZ19396A3/cs unknown
- 1993-06-07 ES ES95201084T patent/ES2106615T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 NL NL9320037A patent/NL9320037A/nl not_active Application Discontinuation
- 1993-06-07 ES ES95201085T patent/ES2080710T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 AT AT95201085T patent/ATE134192T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 DK DK93913311.2T patent/DK0644887T3/da active
- 1993-06-07 DE DE4345286A patent/DE4345286A1/de not_active Ceased
- 1993-06-07 CZ CZ95544A patent/CZ54495A3/cs unknown
- 1993-06-07 HU HU9501214A patent/HU9501214D0/hu not_active Application Discontinuation
- 1993-06-07 AT AT93913311T patent/ATE146180T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 EP EP96202593A patent/EP0747383A3/en not_active Withdrawn
- 1993-06-07 AT AT95201084T patent/ATE157981T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 CZ CZ951254A patent/CZ281102B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 PT PT101711A patent/PT101711A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-06-07 HU HU9402405A patent/HUT69374A/hu unknown
- 1993-06-07 GB GB9508497A patent/GB2287026B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 CZ CZ942675A patent/CZ267594A3/cs unknown
- 1993-06-07 SK SK994-94A patent/SK278561B6/sk unknown
- 1993-06-07 WO PCT/GB1993/001206 patent/WO1993025557A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-06-07 DE DE4392664T patent/DE4392664T1/de not_active Withdrawn
- 1993-06-07 EP EP97201652A patent/EP0801069A1/en not_active Withdrawn
- 1993-06-07 DE DE69301571T patent/DE69301571T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 RO RO95-00659A patent/RO111192B1/ro unknown
- 1993-06-07 EP EP95117448A patent/EP0699682A1/en not_active Withdrawn
- 1993-06-07 CA CA002160768A patent/CA2160768A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-07 SK SK1533-94A patent/SK278367B6/sk unknown
- 1993-06-07 EP EP95201084A patent/EP0672669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 AU AU43427/93A patent/AU4342793A/en not_active Abandoned
- 1993-06-07 CA CA002117538A patent/CA2117538A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-07 RU RU9595112522A patent/RU2081121C1/ru active
- 1993-06-07 ES ES93913311T patent/ES2095059T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 DE DE69306574T patent/DE69306574T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 EP EP93913311A patent/EP0644887B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 DK DK95201084.1T patent/DK0672669T3/da active
- 1993-06-07 EP EP95201085A patent/EP0672670B1/en not_active Revoked
- 1993-06-07 JP JP6501253A patent/JPH07507324A/ja active Pending
- 1993-06-07 CZ CZ942676A patent/CZ267694A3/cs unknown
- 1993-06-07 GB GB9508496A patent/GB2287025B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 PT PT101710A patent/PT101710A/pt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 SK SK1532-94A patent/SK278520B6/sk unknown
- 1993-06-07 CS CZ942021A patent/CS202194A3/cs unknown
- 1993-06-07 DK DK95201085.8T patent/DK0672670T3/da active
- 1993-06-07 DE DE69313869T patent/DE69313869T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 EP EP97201887A patent/EP0806426A1/en not_active Withdrawn
- 1993-06-07 RO RO95-00880A patent/RO111193B1/ro unknown
- 1993-06-07 HU HU9500610A patent/HU212583B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 RO RO94-01806A patent/RO111191B1/ro unknown
- 1993-06-07 DE DE4345311A patent/DE4345311C1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 KR KR1019940703225A patent/KR0162264B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 MY MYPI93001142A patent/MY131501A/en unknown
- 1993-06-09 IL IL105966A patent/IL105966A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-06-09 MX MX9303441A patent/MX9303441A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-06-09 MA MA23206A patent/MA22907A1/fr unknown
- 1993-06-10 CN CN93106612A patent/CN1037967C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-10 AP APAP/P/1993/000537A patent/AP471A/en active
- 1993-06-10 AP APAP/P/1995/000738A patent/AP474A/en active
- 1993-06-10 AP APAP/P/1995/000737A patent/AP473A/en active
-
1994
- 1994-08-22 NO NO943093A patent/NO943093L/no unknown
- 1994-09-02 FI FI944031A patent/FI944031A/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-10-20 BG BG99639/95A patent/BG61306B1/bg unknown
- 1994-10-20 BG BG99131A patent/BG60999B1/bg unknown
- 1994-12-07 LU LU88567A patent/LU88567A1/fr unknown
- 1994-12-08 DK DK140694A patent/DK140694A/da not_active Application Discontinuation
- 1994-12-09 SE SE9404290A patent/SE9404290L/xx not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-02-27 NO NO950758A patent/NO950758D0/no unknown
- 1995-02-27 SE SE9500718A patent/SE9500718L/xx not_active Application Discontinuation
- 1995-03-09 AU AU14737/95A patent/AU680099B2/en not_active Ceased
- 1995-03-24 FI FI951414A patent/FI103973B1/fi active
- 1995-03-31 JP JP7075492A patent/JPH08134072A/ja active Pending
- 1995-04-26 SE SE9501544A patent/SE503077C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 CN CN95104832A patent/CN1041934C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-03 NO NO951725A patent/NO178499C/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-15 CN CN95104675A patent/CN1036592C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-16 BG BG99640A patent/BG61190B1/bg unknown
- 1995-05-19 JP JP7121206A patent/JPH08157480A/ja active Pending
- 1995-06-08 FI FI952820A patent/FI96952C/fi active
- 1995-06-15 DK DK068595A patent/DK170569B1/da not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-11 HK HK6996A patent/HK6996A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-30 UY UY24154A patent/UY24154A1/es unknown
- 1996-01-31 GR GR950300070T patent/GR950300070T1/el unknown
- 1996-02-15 GR GR960400402T patent/GR3019006T3/el unknown
- 1996-02-29 SE SE9600797A patent/SE504220C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1996-04-22 FI FI961739A patent/FI104488B/fi active
- 1996-09-27 CY CY189596A patent/CY1895A/xx unknown
- 1996-12-12 GR GR960403146T patent/GR3022006T3/el unknown
-
1997
- 1997-02-14 AU AU14716/97A patent/AU681569B3/en not_active Revoked
- 1997-09-09 GR GR970402308T patent/GR3024666T3/el unknown
- 1997-11-19 SE SE9704244A patent/SE9704244D0/xx unknown
-
1998
- 1998-03-10 HK HK98101974A patent/HK1003245A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-10 HK HK98101976A patent/HK1003222A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 FI FI980630A patent/FI980630A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1998-03-20 FI FI980631A patent/FI980631A/fi not_active Application Discontinuation
- 1998-06-24 HK HK98106523A patent/HK1007311A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 FI FI982790A patent/FI982790A0/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI103973B (fi) | Menetelmä epäpuhtaan klavulaanihapon puhdistamiseksi | |
| KR860000343B1 (ko) | 클라불란산 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법 | |
| US4454069A (en) | Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt | |
| EP0005614B1 (en) | Lithium pseudomonate, process for its isolation and its hydrolysis | |
| WO1994021647A1 (en) | Diclavulanate salt with a diamine and process of preparation | |
| AU776184B2 (en) | Process for the purification of a salt of clavulanic acid | |
| EP0941229B1 (en) | Purification of fermented clavulanic acid | |
| JP2002506653A (ja) | フェキソフェナジンの新規の製造方法 | |
| RU2088586C1 (ru) | Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров | |
| KR0165179B1 (ko) | 클라불란산의 제조 방법 | |
| US2538081A (en) | Penicillin-diisopropylether complex and preparation thereof | |
| US4137405A (en) | Isolation of antibiotic Cephamycin C | |
| PL172021B1 (pl) | Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego PL | |
| NL9500640A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van clavulanzuur. |