CZ267594A3

CZ267594A3 - Process for preparing clavulanic acid, use and salts thereof

Info

Publication number: CZ267594A3
Application number: CZ942675A
Authority: CZ
Inventors: Michael Allen Cook; Robert Bennett Wilkins
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1992-06-11
Filing date: 1993-06-07
Publication date: 1997-08-13
Also published as: DE69306574T2; CA2160768A1; FI952820A0; MY131501A; FI961739A0; CN1041934C; EP0644887B1; JPH08157480A; ATE146180T1; SK278561B6; SE9404290D0; FI980630A; SK153294A3; UY24154A1; AU1473795A; FI96952B; GB2287026A; NO950758D0; LU88567A1; FI103973B

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby kyseliny klavulanové, jejího použití a jejích solí, zejména farmaceuticky využitelných solí.

Dosavadní stav techniky

Kyselina klavulanová se obvykle připravuje fermentací mikroorganismu, který tuto kyselinu produkuje. Jde například o různé mikroorganismy z čeledi Streptomyces, například kmeny S. clavuligerus NRRL 2585, S. jumoninesis NRRL 5741, S. katsurahamanus IFO 13716 a streptomyces sp.

P 6621 FERM P2804, tak jak byly popsány například ve zveřejněné japonské patentové přihlášce č. Kokai 80-162993. Výsledné živné prostředí, obvykle vodné prostředí se běžným způsobem čistí a koncentruje, užívá se například filtrace a pak chromatografického čištění, například podle GB 1 508 977 a JP Kokai 80-62993, pak se vodný roztok extrahuje organickým rozpouštědlem, čímž se získá roztok surové kyseliny klavulanové v organickém rozpouštědle.

V GB 1 508 977 mimo jiné popisuje, že soli kyseliny klavulanové je možno připravit tak, že se klavulanátový anion ve zfiltrovaném živném prostředí absorbuje na aniontoměničovou pryskyřici, pak se eluce provádí elektrolytem, výsledný roztok se zbaví solí a nanese na další aniontoměničovou pryskyřici, z níž se eluce opět provádí elektrolytem, výsledný roztok se zbaví solí a rozpouštědlo se odstraní. Tímto způsobem je možno získat přijatelné výtěžky čisté látky, avšak použití pryskyřic znamená značné náklady a mimoto může představovat omezení při provádění postupu ve velkém měřítku. Bylo by tedy žádoucí navrhnout jiný postup bez použití velkého množství pryskyřic.

V britském patentovém spisu č. 1 543 563 je popsán způsob výroby kyseliny klavulanové a jejích solí přes vysrážení klavulanátu lithného. V GB patentovém spisu č.

578 739 se popisují různé soli kyseliny klavulanové s aminy jako látky, vhodné pro farmaceutické použití. EP č.

044 popisuje použití soli kyseliny klavulanové s terc.butylaminem pro přípravu kyseliny klavulanové a sůl je uváděna jako cenný meziprodukt. Uvedená sůl byla popsána v BE 862 211 jako vhodná složka farmaceutických prostředků. PT.94.908 popisuje použití solí kyseliny klavulanové s nižšími trialkylaminy a s dimethylaminem při čištění kyseliny klavulanové, postupuje se tak, že se připraví sůl kyseliny klavulanové s triethylaminem a tato sůl se pak převádí na silyldiester kyseliny klavulanové. EP 887 178A popisuje způsob čištění kyseliny klavulanové, při němž je možno použít organické aminy pro tvorbu solí s aminy, tyto soli jsou meziprodukty v průběhu čištění kyseliny klavulanové z nečistého prostředku.

Kyselinu klavulanovou je možno vyjádřit strukturním vzorcem I

H

C0₂H

Podstata vynálezu

Vynález se týká použití soli k; s amine“ obecného vzorce II

'.v klavular.ové

R znamená skupinu obecného vzorce c;

R'

5 kde R a R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, alkyl, substituovaný aminoskupinou nebo alkyl, substituovaný substituovanou aminoskupinou a

3

R a R se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl, alkyl, substituovaný aminoskupinou nebo hydroxyskupinou nebo alkyl, substituovaný substituovanou aminoskupinou a m znamená 0 nebo celé číslo 1 až 5, jako meziproduktu při výrobě kyseliny klavulanové nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí a esteru.

Tam, kde jsou uváděny alkylové nebe sub alkylové skupiny, obsahují tyto skupiny v alkyl 1 až 5 atomů uhlíku, není-li uvedeno jinak, vhc stituenty na aminoskucinách jsou alkylové skupi suodíku nebo může jeden z nich znamenat alkyl.

znamenat atomy vozem vodíku a druhý

Příkladem takovyen aminu mohou byt ethylenóiamin, N,N-diethylethylendiamin, 'Ν,Ν'-diisopropylethylendiamin a triethyleňtetramín.

Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby a/nebo čištění kyseliny klavulanové nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů, tento postup spočívá v tom, že se

i) nedostatečně čistá kyselina klavulanová nebo její labilní derivát uvede v roztoku v organickém rozpouštědle do styku s aminem obecného vzorce II nebo jeho labilním derivátem, ii) sůl kyseliny klavulanové s aminem obecného vzorce II, která se tímto způsobem vytvoří se izoluje a iii) vzniklá sůl se převede na kyselinu klavulanovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester.

Při provádění způsobu podle vynálezu může být sůl kyseliny klavulanové s aminem vzorce II užita k čištění kyseliny klavulanové v průběhu její výroby. Z tohoto důvodu může být tato sůl vytvořena v roztoku kyseliny klavulanové nebo jejího labilního derivátu s obsahem nečistot, sůl může být z roztoku izolována jako oddělená fáze, napři5 klad jako pevná sraženina, takže zbývající nečistoty zůstávají v roztoku, pak se sůl převádí zpěz na kyselinu klavulanovou nebo je možno vytvořit farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester této kyseliny.

Vhodné labilní deriváty kyseliny klavulanové zahrnují soli, například soli s alkalickými kovy, jako klavulanát liťnný nebo sodný a také estery, například siiylestery. Vhod nýrni labilními deriváty aminu vzorce II jsou soli, jako fcsfalát, boritan, chlorid, chlorečnan. tcluensulfonát nebo alkanoáty, jako ac; noát. Ve výhodném provedení se uvádí čc klavulanovou. která má být čištěna. a.m:

styku s kyselinou kový v roztoku v crsanickí

Uvedený postup se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, které je s výhodou v podstatě bezvodé, naříklad obsahuje méně než až 0,5 g vody na litr, může však obsahovat určité množství vody jako rozpouštědlo pro kyselinu flavulanovcu a pro amin vzorce II. Vedu je možno odstranit běžným způsobem, například ostředěním. Voda může být v rozpouštědle rozpuštěná nebo může být přítomna ve formě kapiček jako oddělená fáze.

Roztok kyseliny klavulanové v organickém rozpouštědle je možno získat tak, že se extrahuje okyselený vodný roztok kyseliny klavulanové, například svrchu uvedené fermentační prostředí. V případě, že počátečním zdrojem kyseliny flavulanové je živné prostředí, získané fermentací produkčního mikroorganismu pro kyselinu klavulanovou, tak jak byly tyto mikroorganismy svrchu uvedeny, je možno postupovat tak, že se neextrahuje celé živné prostředí, nýbrž se před extrakcí alespoň z části odstraní z tohoto prostředí pevný podíl, například filtrací. Mimoto může být žádoucí takto získaný vodný roztok kyseliny klavulanové předem koncentrovat, tak, aby byl několikrát koncentrovanější než výchozí živné prostředí a obsahoval 10 až 100, například 10 až 40 nebo 10 až 25 g kyseliny klavulanové v 1 litru koncentrovaného roztoku.

je nap G GV O ti vodnm

Vhodným postupem pro tuto předběžnou končen říklad absorpce kyseliny klavulanové na ar.ion pryskyřici s následnou elucí kyseliny klavula. roztokem elektrolytu, například chloride- sod rac i orněni ods' okyselit, okyselit je mcžno přímo živné prostředí nebo koncentrovaný vodnv roztek cřed extrakcí rezecušeědiem, klad na pH 1 až 3, vhodné rozmezí je p ke výhodné extrakt organickým rozpoušo zbav i o vody před klad na méně než vádí oři teolotě

Vhodnými organickými rozpoušo kyselinu klavulanovou za účelem jejín styku s aminem obecného vzorce II, js ková rozpouštědla, jako toluen a hexa tetrahydrofuran, dioxan nebo diethyle pouštědla, jako dichlormethan nebo ch aceton a methylisobutylketon a také e Rozpouštědla, obsahující karbonylovou sloučeniny obecného vzorce III dly, v nichž je možno čišoění uvádět do u například uhlovcdí, dále ethery, jako her, halogenovaná roz croform, ketony, jako tery, jako ethylacetá skupinu, například

R 9

R - C - R (III) kde g

R znamená alkyl nebo alkoxy skup inu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku a

R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, mohou být příkladem podskupiny vhodných rozpouštědel, jde například o organické ketony nebo alkanoáty. Použít je mož no také směs těchto rozpouštědel.

S výhodou se jako organické rozpouštědlo užije takové rozpouštědlo, které je možno přímo použít k extrakci okyselené vodné směsi, jde například o organické alkylalkanoáty, ketony a některé alifatické alkoholy nebo o směsi těchto rozpouštědel, jako jsou ethylacetát, methylacetáo propylacetát, n-butylacetát, methyiethylketon, methylisobutylketon, tetrahydrofuran, butanol a směsi těchto rozpouště del. Z uvedených : átek jsou velmi vhodné methylisobutylketon methylethylketon a ethylacetát. Vhodné směsi zahrnují například směs methyiethylketonu a methylisobutylketonu nebo směs tetrahydrofuranu a methylisobutylketonu. Výhodným rozpouštědlem je ethylacetát.

Vhodným rozpouštědlem pro amin vzorce II může být některé z rozpouštědel, uvedených pro kyselinu klavulanovou nebo pro její extrakci, například aceton, ethylacetát, methylisobutylketon a methylethylketon.

Zvláště výhodné je použití ketonu, například acetonu v systému rozpouštědel vzhledem k tomu, že použití ketonu patrně brání tvorbě soli kyseliny klavulanové s aminem vzorce II ve formě oleje.

Pro přípravu soli kyseliny klavulanové se obvykle užívá ekvivalentní množství aminu vzorce II nebo malý přebytek, vztaženo na 1 mol kyseliny klavulanové. Roztoky kyseliny klavulanové a aminu vzorce II je například možno pomalu mísit za stálého míchání, výsledná směs se ještě určitou dobu míchá po zkončeném přidávání. Reakce mezi kyselinou klavulanovou nebo jejím labilním derivátem a aminem se provádí při teplotě nižší než je teplota místnosti, například 0 až 15, 0 až 10 nebo 0 až 5 °C. Vhodná koncentrace kyseliny klavulanové nebo jejího labilního derivátu v roztoku je alespoň 1,0 g na litr, například 1,0 až 4,0 g na litr. Může být výhodné dále zahustit extrakt v rozpouštědle na vyšší než uvedené koncentrace, například na koncentrace 20 g/litr.

Je také možno postupovat tak, že se amin vzorce'I přivádí do proudu roztoku kyseliny klavulancvé v rozpouštědle tak, že ke tvorbě soli dochází v tomto proudu, přičemž sůl zůstává v roztoku nebo se tvoří částice kapiček, které zůstávají v rózzoku nebo v suspenzi. Amin je možno přivádět jako takový nebo v roztoku, například ve stejném organickém rozpouštědle, v němž je rozpuštěna kyselina klavulanová.

Požadovanou sůl kyseliny klavulanové s aminem obecného vzorce II je pak možno izolovat. Tímto způsobem je možno oddělit uvedenou sůl od většiny nečistot nebo ode všech nečistot. Izolaci je možno uskutečnit běžným způsobem, například odstředěním nebo filtrací.

Je také možno postupovat tak, že se sůl kyseliny klavulanové a aminu vzorce II izoluje z organického rozpouštědla, které je zcela nebo z části nemísitelné s vodou tak, že se toto rozpouštědlo uvede do styku s vodou, takže se sůl, která je v roztoku nebo v suspenzi z organického rozpouštědla extrahuje a vznikne roztok soli ve vodě. Vzhledem k tomu, že soli uvedeného typu jsou ve vodě dobře rozpustné, může být získaný vodný roztok velmi koncentrovaný, například 20 až 30 % hmotnostních.

Tímto způsobem zůstane převážná většina organických nečistot v roztoku v organickém rozpouštědle, kdežto kyselina klavulanová přechází ve formě své soli s aminem vzorce II v poměrně čistém stavu do vodného roztoku. Takto získaný vodný roztok kyseliny klavulanové je možno dále zpra9 covávat běžným způsobem, například různými čisticími postupy, nebo je možno kyselinu klavulanovou převést na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester, jak bude dále podrobněji popsáno.

Je také možno postupovat tak, že se kyselina kiavulanová a amin mísí v roztoku v prvním organickém rozocuš tědle, načež se vytvořená sůl vysráží z roztoku přidáním druhého organického rozpouštědla. Prvním rozpouštědlem je s výhodou organický ester, jako ethylacetát a druhým rozpouštědlem může být halogenované rozpouštědlo, jako chloroform, ether, jako diethylether, uhlovodík, jako toluen, alkohol, například ethanol nebo rozpouštědlo obecného vzor ce III, jako aceton nebo methylisobutylketon.

Některé ze svrchu uvedených solí kyseliny klavulanové jsou nové látky a tvoří rovněž součást podstaty vynálezu. Jde například o soli kyseliny klavulanové s fenylethylaminem, terč.amylaminem, l-hydroxy-2-methy1-2-propy1aminem, cyklopentylaminem, cyklohexylaminem, 1-adamantanaminem, N-ethylpiperidinem, N,N-dimethylcyklohexylaminem a N,N'-diisopropylethylendiaminem.

V jednom z možných provedení vynálezu je možno použít sůl kyseliny klavulanové s aminem vzorce II ve formě solvátu v acetonu. Uvedené solváty mají v některých případech výhodnější stálost a čistotu ve srovnání s čistou solí kyseliny klavulanové a aminu. Solváty tohoto typu jsou zvláště vhodné také vzhledem k tomu, že je často možné je izolovat jako velmi čisté a stálé krystalické látky.

Solváty solí kyseliny klavulanové a aminu vzorce II s acetonem tvoří rovněž součást podstaty vynálezu. V průběhu izolace a/nebo sušení může být určité množství acetonu ztraceno vzhledem k nedostatečné síle solvatace, množství acetonu v produktu však není kritické.

Solváty uvedeného typu je možno vytvořit tak, že se kyselina klavulanová uvede do styku s aminem vzorce II v přítomnosti acetonu. Obvykle se postupuje tak, že se roztok s obsahem kyseliny klavulanové mísí s alespoň stejným objemem acetonu a aminem vzorce II při srážení soli.

Amin vzorce II je možno rozpustit v acetonu a získaný roztok mísit s roztokem kyseliny klavulanové v organické rozpouštědle. Vhodné organické rozpouštědlo zahrnuje ethylacetát, tetrahydrofuran, methyletnylketon, methylisobutylketon a směsi těchto rozpouštědel, výhodným rozpouštědlem je ethylacetát. Je také možno postupovat tak, že se vodný roztok soli kyseliny klavulanové s aminem vzorce II, získaný extrakcí vodou svrchu uvedeným způsobem mísí s acetonem za vzniku solvátu. S výhodou se mísí koncentrovaný vodný roztok soli s přebytkem acetonu za vzniku solvátu.

Překrystalování soli kyseliny klavulanové nebo solvátu s acetonem může být výhodné pro další snížení množství nečistot. Vhodným rozpouštědlem pro toto překrystalování je směs vody a acetonu. Překrystalování je možno uskutečnit obvyklým způsobem, například tak, že se sůl nebo solvát rozpustí ve vodě, přidá se malé množství acetonu, směs se zfiltruje a pak se přidá větší množství acetonu, popřípadě za míchání a/nebo chlazení, čímž se získá překrystalovaný výsledný produkt.

Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby kyseliny klavulanové nebo jejího farmaceuticky přijatelného esteru nebo její farmaceuticky přijatelné soli, který spočí vá v tom, že se sůl kyseliny klavulanové s aminem vzorce II převede na kyselinu klavulanovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester.

Farmaceuticky přijatelné soli a estery kyseliny klavulanové, které je možno připravit způsobem podle vynálezu zahrnují sloučeniny, popsané v G3 1 508 977 a 1 508 978.

Zvláště vhodnými solemi, přijatelnými z farmaceutického hlediska jsou soli s alkalickými kovy a s kovy alkalickch zemin, například soli sodné, 'draselné, vápenaté a horečnaté. Z těchto solí jsou zvláště výhodné soli sodné a draselné a zejména soli draselné.

Vhodné estery zahrnují sloučeniny, které po rozštěpení dávají vznik kyselině klavulanové nebo její soli, jde zejména o štěpení chemickými postupy, jako je hydrogenolýza nebo biologickými metodami.

Sůl kyseliny klavulanové s aminem vzorce II je popřípadě ve formě solvátů s acetonem možno převést na kyselinu klavulanovou nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo estery například výměnou iontů v případě volné kyseliny nebo soli nebo esterifikací.

Výměnu iontů je možno uskutečnit použitím iontoměničových pryskyřic, například tak, že se roztok soli nechá projít vrstvou kationtoměničové pryskyřice v sodné, drasel né nebo vápenaté formě. Vhodnou kationtoměničovou pryskyři cí je například Amberlit IR 120 a podobné materiály.

Výměnu iontů je možno uskutečnit také reakcí s pro tónovaným kationtem aminu a prekursorem soli, může jít o bázi, například uhličitan, hydrogenuhličitan nebo hydroxid farmaceuticky přijatelného alkalického kovu nebo kovu alka lických zemin nebo o sůl organické karboxylové kyseliny s farmaceuticky přijatelným kationtem, například alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin, jde například o sůl alkanové kyseliny obecného vzorce IV

R¹⁰ - CO₂H (IV) kde znamená alkylovou skupinu, obsahující například 1 až 20 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 8 uhlíkových atomů. Příkladem vhodných-solí mohou být acetáty, propionáty nebo ethylhexanoáty, výhodný je 2-ethylhexanoát draselný a

2-ethylhexanoát sodný. Typicky se postupuje tak, že se sůl kyseliny klavulanové s aminem vzorce II v roztoku uvede do reakce se solí alkalického kovu s kyselinou obecného vzorce IV v roztoku nebo v suspenzi ve vhodném rozpouštědle, například v organickém rozpouštědle, ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, například isopropanolu.

Ve výhodném provedení se postupuje tak, že se mísí sůl kyseliny klavulanové s aminem vzorce II a sůl prekursorové sloučeniny, načež se nechá krystalizovat vzniklá farmaceuticky přijatelná sůl. Reakci je možno provádět s výhodou při teplotě nižší než teplota místnosti, například 0 až 15 nebo 0 až 10 °C, s výhodou 0 až 0,5 °C. S výhodou se sůl kyseliny klavulanové s aminem vytvoří ve vodném roztoku nebo může být vysrážena smísením vodného roztoku s přebytkem acetonu.

Esterifikaci je možno uskutečnit některým z následujících postupů:

a) sůl kyseliny klavulanové s aminem vzorce II se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce Q-R^\ kde Q znamená snadno odštěpítelnou skupinu a znamená organickou skupinu,

13'

b) sůl kyseliny klavulanové s aminem vzorce II se uvede do reakce s alkoholem nebo thiolem v přítomnosti kondenzačního činidla, například karbodiimidu, nebo

c) sůl kyseliny klavulanové s aminem vzorce II se uve de do reakce s diazosloučeninou.

Uvedené postupy zahrnují i ty postupy, při nichž se sůl kyseliny klavulanové s aminem vzorce II nejprve pře vede na kyselinu klavulanovou nebo na jinou sůl této kyseliny, která se pak převádí na požadovaný ester. Další podrobnosti esterifikace jsou uvedeny v GB 1 508 977 a 1 508 978, způsob podle vynálezu však dovoluje získat soli a estery kyseliny klavulanové snadnějším způsobem a v čist ší formě.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

V následující tabulce bylo použito téhož postupu, při němž byl amin míšen s kyselinou klavulanovou v tetrahydrof uranovém roztoku, pevná sůl byla získána rychlou krystalizací.

amin forma soli stálost seli t niethyleňtetramín bleděžlutá pevná lá a obtížné stanoveni

Příklad 2

Při dále uvedeném postupu byla vytvořena sůl klavulanové kyseliny s aminem v roztoku v prvním organickém rozpouštědle a pak byla z roztoku vysrážena ve formě pevné sraženiny přidáním druhého organického rozpouštědla.

Amoniak

K 500 ml zásobního roztoku z příkladu 2a byl přidán amoniak (21,1 ml, 2,5 M roztoku 2-ethylhexanoátu amonného v ethyiacetátu, to znamená přibližně 1 ekvivalent). Pak bylo přidáno ještě 50 ml technického methylovaného ethanolu (IMS) , čímž došlo teměr okamžitě k vysrážení jemných jehlí — čex. V případe, že byl použit nečistý roztok kyseliny klavulanové, což bylo zřejmé ze zbarvení roztoku, zůstala v roztoku podstatná část barevných nečistot. Výtěžek byl 75 %.

Příklad 3a litr nečistého roztoku kyseliny klavulanové, oc-

Příklad 3 b

Byl opakován způsob podle příkladu ^3a při použití roztoku kyseliny klavulanové v ethylacetátu s nedostatečnou čistotou a s obsahem přibližně 1 % vody. K podílům tohoto roztoku s objemem 1 litru byl za míchání přidán přebytek ethylendiaminu, N,κΓ-diethylethylendiaminu nebo N,N^z-diisopropylethylendiaminu, přičemž množství každého aminu bylo v přebytku ve srovnání s množstvím, jehož bylo zapotřebí k vytvoření diaminové soli s kyselinou klavulanovou. Po určité době míchání se vysrážela sůl. Další podíl krystalků byl získán přidáním přebytku acetonu. Vysrážené soli byly odfiltrovány a promyty acetonem.

Krystalky každé z uvedených solí byly převedeny na klavulanát draselný rozpuštěním soli v co nejmenším množství vody s následným přidáním roztoku přebytku 2-ethylhexanoátu draselného v isopropylalkoholu. Po určité době míchání se vytvořila sraženina klavulanátu draselného, která byla odfiltrována, promyta isopropylalkoholem a usušena.

Claims

1. Použizí soli kyseliny kle obecného vzorce ΙΪ kde

JA.LO INiSVdA OH 3Λ (7 S λίΛΙ Qbd a vy c

7 6 .IX I 0 oisoa

R znamená skuoinu obecného vzorce

I 8 6 5 s * f o

R'

N« .ch₂ch₂nk —ch₂ch₂

4 5 kde R a R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl, alkyl, substituovaný aminoskupinou nebo alkyl, substituovaný substituovanou aminoskupinou a

2 3

R a R se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl, alkyl, substituovaný aminoskupinou nebo hydroxyskupinou nebo alkyl, substituovaný substituovanou aminoskupinou a m znamená 0 nebo celé číslo 1 až 5, jako meziproduktu prz r/rub. r-y i ích farmaceuticky přijatelnyc.n soli

2. Použití podle nároku 1, v y z c í se tím, že se užije amin vzorce vidla 5 ze skupiny ethylendiamin, N,N-die min, a tniethylentetnamin.

Γ- S. Č U j ΣΣ podle p:

zhylethylen:

3·. Způsob výroby a/nebo čištění kyseliny klavulanové nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceu ticky přijatelného esteru, vyznačující se t í m , že se

i) nedostatečně čistá kyselina klavulancvá nebo její labilní derivát uvede v roztoku v organickém rozpouštědle do styku s aminem obecného vzorce II nebo jeho labilním derivátem, sůl kyší klávulanové s v:

iii) tímto způsobem vytvoří se izoluje a se převede na kyselinu klavulanovou rmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester.

II, která se vzniklá sůl nebo její fa

4.. Sul kyseliny klavulanové s aminem vzorce II podle nároku 1 ve formě solvátu s acetonem.

.

5. Způsob výroby kyseliny klavulanové nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelného esteru, vyznačující se tím, že se sůl kyseliny klavulanové s aminem vzorce II převede na kyselinu klavulanovou nebo na farmaceuticky přijatelné soli nebo estery.

6. Způsob podle nároku ⁵, vyznačuj Ιοί se tím, že se sůl kyseliny klavulanové s aminem vzorce II převádí na farmaceuticky přijatelnou sůl s alkalickm kovem nebo kovem alkalických zemin.

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se sůl kyseliny klavulanové s aminem vzorce II převádí na klavulanát draselný.

8.. Způsob podle nároku © nebo ⁷ , vyznačující se tím, že se farmaceuticky přijatelná sůl vytvoří reakcí protonovaného kationtů aminu s prekursorovou sloučeninou pro sůl.

9. Způsob podle nároku 8., vyznačuj íc í se t í m , že prekursorovou sloučeninou je sůl organické karboxylové kyseliny s farmaceuticky přijatelným kationtem. například kationtem'alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například soli alkanové kyseliny obecného vzorce IV

R¹⁰ - CO₂H (IV) kde R¹⁰ znamená alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku.

10. Způsob podle nároku 9., vyznačuj íc í se t í m , že se sloučenina obecného vzorce IV volí z 2-ethylhexanoátu draselného nebo sodného.