BG61306B1 - Method for the preparation and/or purification of clavulanic acid and its pharmaceutically acceptable salt - Google Patents
Method for the preparation and/or purification of clavulanic acid and its pharmaceutically acceptable salt Download PDFInfo
- Publication number
- BG61306B1 BG61306B1 BG99639/95A BG9963995A BG61306B1 BG 61306 B1 BG61306 B1 BG 61306B1 BG 99639/95 A BG99639/95 A BG 99639/95A BG 9963995 A BG9963995 A BG 9963995A BG 61306 B1 BG61306 B1 BG 61306B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- salt
- organic solvent
- solution
- tertiary octylamine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60C—VEHICLE TYRES; TYRE INFLATION; TYRE CHANGING; CONNECTING VALVES TO INFLATABLE ELASTIC BODIES IN GENERAL; DEVICES OR ARRANGEMENTS RELATED TO TYRES
- B60C27/00—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels
- B60C27/006—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels provided with protective parts, e.g. rubber elements to protect the rim portion
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60C—VEHICLE TYRES; TYRE INFLATION; TYRE CHANGING; CONNECTING VALVES TO INFLATABLE ELASTIC BODIES IN GENERAL; DEVICES OR ARRANGEMENTS RELATED TO TYRES
- B60C27/00—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels
- B60C27/06—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels extending over the complete circumference of the tread, e.g. made of chains or cables
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина с формула I н
Lo ч /СН.ОН о \со,н или нейна фармацевтично приемлива сол, който намира приложение в химическата промишленост.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Клавулановата киселина при нормални условия се получава при ферментиране на микроорганизъм, който отделя клавуланова киселина, като например различни микроорганизми, принадлежащи към различните деформации на Streptomyces, като например S. clivuligerus NRRL 3585, S. jumoninensis NRRL 5741, S. katsurahamanus IFO 13716 u Streptomyces sp. P 6621 FERM P2804, например както е описано в JP Kokai 80-162993. Полученият воден бульон може да се подложи на традиционните методи за пречистване и концентриране, например чрез използването на филтруване и хроматографско пречистване, както е описано в GB 1508977 u JP Kokai 80-62993, преди да се екстрахира от водния разтвор с органичен разтворител, за да се получи разтвор от необработена клавуланова киселина в органичния разтворител.
В патент GB 1508977 се описва inter alia, че солите на клавулановата киселина могат да се получат чрез абсорбиране на клавуланова анион във филтрирания бульон върху анионна обменна смола, откъдето се утаява с електролит, който обезсолява получения разтвор и след това отстранява разтворителя. Този метод може да се използва, за да се получат приемливи крайни продукти от пречистен материал, но използването на колони, съдържащи смоли, е свързано със значителни капиталов ложения и може да доведе до ограничения при широкомащабните производствени операции. Следователно е желателно да се намери алтернативен метод, при който само в някои етапи се използва смола.
В GB 1543563 е описан метод за получаване на соли на клавуланова киселина чрез утаяване на литиев клавуланат. В GB 1578739 са описани различни аминови соли на клавуланова киселина като фармацевтични съединения. В ЕР 0026044 е описано използването на третична бутиламинова сол на клавулановата киселина като полезно междинно съединение при получаването на клавуланова киселина. Тази сол е описана в BE 862211, но само като подходяща съставка за фармацевтични състави. В РТ 94,908 е описано използването на три-(по-нисък алкил) аминови соли и диметиланилиновите соли на клавуланова киселина в процеса на пречистване на клавуланова киселина, при която се образува триетиламиновата сол на клавулановата киселина и след това се конвертира в силилов диестер на клавулановата киселина. В ЕР 0887178А е описан метод за пречистване на клавуланова киселина, при който органичните амини могат да се използват за образуването на междинна аминова сол с клавуланова киселина в непречистен разтвор.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Методът за получаване и/или пречистване на клавулановата киселина или нейна фармацевтично приемлива сол се състои в следното:
i) включване на непречистена клавуланова киселина или нейно неустойчиво производно в разтвор на органичен разтворител с терциерен октиламин;
й) изолиране на образуваната терциерна октиламинова сол на клавулановата киселина;
iii) превръщане на така образуваната сол в клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
Неустойчивото производно на клавулановата киселина е сол на алкален метал, например натриева или литиева сол. По същество се използва сух разтворител, който съдържа помалко от 6 g/I вода. За предпочитане е органичният разтворител да съдържа 0,25 - 0,60 g/ вода. Органичният разтворител се изсушава чрез обезводняването му чрез центрофугиране.
Непречистената клавуланова киселина се получава при ферментацията на клавуланова киселина, произвеждаща съответен микроорганизъм. При метода се използва бульон от непречистена клавуланова киселина, от който предварително са отделени суспендираните твърди частици. Твърдите частици се отделят чрез филтруване.
Водният разтвор на получената клавуланова киселина при ферментацията е предварително концентриран преди провеждане на екстракцията. Водният разтвор на клавулановата киселина предварително се концентрира до 10-100 mg/ml, за предпочитане до 10-40 mg/ ml, по-специално до 10-25 mg/ml. Процесът на предварителното концентриране чрез абсорбиране на клавулановата киселина от йоно-обменна смола се осъществява чрез елуиране на клавулановата киселина с воден разтвор на електролит. Използваният електролит е натриев хлорид. Полученият концентрат е обезсолен. Бульонът или водният разтвор на клавулановата киселина се подкислява предварително преди да се проведе селективната екстракция. Бульонът или водният разтвор на клавулановата киселина се подкислява до pH от 1 до 3, по-специално до pH от 1,5 до 2,5.
Екстракцията на непречистената клавуланова киселина или нейното неустойчиво производно в органичен разтворител се извършва при температура от 5 до 15°С. Органичният разтворител, използван за екстрахиране на непречистената клавуланова киселина или нейното неустойчиво производно, е избран от групата, включваща въглеводородни разтворители, етерни разтворители, халогенирани разтворители и кетонни разтворители. По-специално разтворителите са избрани от групата, включваща толуен, хексан, тетрахидрофуран, диоксан, диетилов етер, дихлорметан, хлороформ, ацетон, метил изобутил кетон и етилов ацетат.
Терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се образува чрез третиране на клавулановата киселина или нейното неустойчиво производно в органичен разтворител с еквивалентно молно количество или слаб излишък от терциерен октиламин. Терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се образува при температура от 0 до 15°С. Терциерният октиламин се въвежда чрез смесването му в потока от клавуланова киселина с органичния разтворител.
Избирането на терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се осъществява чрез екстракция на органичния разтворител, съдържащ терциерната октиламинова сол, с вода, за да се екстрахира солта, след което се извършва превръщане на терциерната октиламинова сол в клавуланова киселина или нейната фармацевтично приемлива сол или естер. След това терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се рекристализира. Терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина рекристализира, като се използва воден разтвор на ацетон. Терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се превръща в нейната фармацевтично приемлива сол чрез йонно заместване. Йонното заместване се осъществява чрез пропускане на разтвор от терциерна октиламинова сол през слой от катионобменна смола до образуване на натриева, калиева или калциева форма. Йонното заместване се осъществява чрез протониране на терциерния октиламинов катион със сол на предшестващо съединение, например като такава сол се използва калиев етил хексаноат.
Разтворителят, който се използва при метода, може да бъде органичен разтворител, вода или смес от вода и органичен разтворител. Реакцията се осъществява при температура под тази на околната среда, по-специално от 0 до 10°С, за предпочитане от 0 до 0,5°С.
Изобретението се илюстрира със следните примери.
Пример 1. Сол на клавуланова киселина с амин се образува в разтвор на първи органичен разтворител и след това се отделя от разтвора под формата на твърда утайка чрез смесване с втори органичен разтворител.
1а. t-октиламин-приготвя се основен разтвор от клавуланова киселина в етилов ацетат, съдържащ приблизително 28 g/Ι от клавуланова киселина в непречистена форма, чрез екстракция на непречистен ферментационен бульон от S. clavuligerus с етилов ацетат. Към 46 ml от това вещество се прибавя t-октиламин (0,84 g). След 10 min в сместа се образува облак и солта кристализира под формата на фини кристалчета. Към допълнителна аликвотна част от разтвора се прибавя ацетон, в резултат на което отново се образуват игловидни кристалчета, които обаче са по-малки и се образуват по-бавно отколкото, ако се използва хлороформ. Към остатъка от разтвора се прибавя около 20 ml хлороформ, след това се прибавя известно количество толуен, което е в количество, приблизително равно на обема на първоначалния разтвор, в резултат на което се образува утайка под формата на значително количество игловидни кристалчета.
16. Дициклохексиламин- Към 46 ml изходен разтвор, получен по описания начин в 1а, се прибавя дициклохексиламин (1,18 g). В резултат на това се получава бистър разтвор. Към една аликвотна част се прибавя ацетон и се образува фина аморфна утайка.
1в. Амоняк - Към 500 ml изходен разтвор, получен по описания в 1а начин, се прибавя амоняк (21,1 ml от 2,5М амониев 2-етилксаноат в етилов ацетат, т.е. приблизително един еквивалент). Прибавя се 50 ml индустриален метилиран спирт (IMS), в резултат на което се образува готова утайка от фини иглички. Наблюдава се, че при използване на непречистен разтвор от клавуланова киселина, както личи от цвета на разтвора, значително количество цветни остатъци остават в разтвора. Добив 75 %.
1г. Ν,Ν-Диметилциклохексиламин - Към 500 ml изходен разтвор, получен по описания начин в 1а, се прибавя Ν,Ν-диметилциклохексиламин (6,7 ml). Още в началото на добавянето се образува маслоподобно вещество. Постепенно се прибавя ацетон (150 ml), в резултат на което се образува облак в разтвора, от който се взима една аликвотна част и към нея се прибавя диетилов етер, в резултат на което се извършва кристализиране. Към основния обем от разтвора се прибавя диетилов етер (100 ml), в резултат на което следва процес на непосредствено кристализиране. Кристалите (13,4 g) се филтруват и промиват с ацетон.
д. t-октиламин - Към 500 ml от изходния разтвор, получен по описания в 1а начин, се прибавя t-октиламин (6,7 g). Разтворът леко помътнява. Прибавя се ацетон (20 ml), който избистря разтвора. Към една аликвотна част от разтвора се прибавя диетилов етер, в резултат на което протича процес на непосредствено кристализиране. Към основния обем от разтвора се прибавя диетилов етер (55 ml), в резултат на което протича процес на кристализация. Кристалното вещество се филтрува и се промива с ацетон. Полученият продукт (12,9 g) представлява 77 % извличане на клавулановата киселина от разтвора.
1е. Бензатин -Бензатинов диацетат (9,16 g) се разбърква с воден разтвор на натриев хидроокис (5N, 10,15 ml). Водният разтвор се екстрахира с етилов ацетат (55 ml) и екстрактът се прибавя към изходния разтвор от клавуланова киселина, получен по описания начин в la (1,0 1). Първоначално се образува маслоподобно вещество. Прибавя се ацетон (600 ml) и се образуват кристалчета (прибавят се около 10 ml диетилов етер, който представлява утайка от опит, проведен в епруветка). Прибавя се метилизобутилов кетон (200 ml) и след това се долива ацетон до получаване на количество 2 I от сместа. Образуваните кристалчета се филтруват и се промиват с ацетон. Полученият продукт 11,5 g представлява 59,1 % извличане на клавулановата киселина.
Пример 2. Разтвор от клавуланова киселина в етилов ацетат (около 20 pg/ml) се разтваря в равно количество ацетон. След това се прибавя разтвор от t-октиламин (еквивалентен на 1,25 mol) под формата на капки в продължение на 0,5 h при температура 10°С. След допълнително разбъркване в продължение на 1 h утаените кристалчета се събират, промиват се с ацетон и се изсушават под вакуум.
Образува се доста лесно утайка с бял цвят. Добив (при коригирана чистота) = 76 %.
Пример 3. Към непречистен разтвор на клавуланова киселина, (500 ml, 21 pg/ml), съдържащ допълнително ацетон (20 ml), се прибавя t-октиламин (7,6 g), от което се получава леко помътняване. Прибавянето на диетилов етер (55 ml) води до отделяне на аминовата сол под формата на фини бели иглички, които се филтруват и промиват с ацетон. Добив - 12,9g, 77,2 % възстановяване, теоретично = 60,6 %.
Пример 4. Непречистен воден разтвор на клавуланова киселина, получен от ферментационен бульон на S. clavuligerus при предварително пречистване, включващо йонообменна хроматография или описания в общи линии по-горе начин, съдържащ около 17,1 g/Ι се подкислява до pH 2,0 с 25 % обемни сярна киселина и след това се подлага на продължителна екстракция с етилов ацетат. Екстрактът от етилов ацетат се охлажда до температура 2°С, от него се отстранява водата чрез центрофугиране, изсушава се с магнезиев сулфат и след това преминава през въглен, намиращ се в колона CPG. На този етап екстрактът от етилов ацетат съдържа 6,02 g/Ι клавуланова киселина и след това чрез изпаряване се концентрира до 25,7 g/Ι клавуланова киселина, като се използва при тази концентрация. Нивото на влажност на концентрата е около 0,26 % обемни.
7,8 ml от t-октиламин се смесва с 25 ml пресен етилов ацетат. Тази смес се прибавя бавно към 2 1 екстракт от етилов ацетат, богат на клавуланат, и отново се разрежда до получаване на титър от 23,0 g/Ι с пресен етилов ацетат, като се разбърква енергично. Кашата се разбърква в продължение на още 1 h при температура 5°С. t-октиламиновият клавуланат се изолира последователно чрез филтруване и се промива с етилов ацетат. Крайното изсушаване се извършва в продължение на една нощ във вакуумна пещ при температура 20°С чрез продухване с азот. Маса на продукта = 6,13 g.
Пример 5. Филтриран (RVF) S. clavuligerus от ферментационния бульон, съдържащ 2 g/Ι клавуланова киселина, се подкислява до pH 1,6 с 25 % обемни сярна киселина и се подлага на непрекъснато екстрахиране с етилов ацетат. Екстрактът от разтворител се охлажда до 3°С и след това от него се отстранява водата чрез центрофугиране, изсушава се с магнезиев сулфат и преминава през въглен, намиращ се в колона CPG. Обработеният с въглерод екстракт се концентрира чрез изпаряване до концентрация на клавуланова киселина около 20 g/Ι, със съдържание на влага около 0,06 % обемни.
13,5 ml от t-октиламин се смесва с 43 ml пресен етилов ацетат. Тази смес се прибавя бавно към 400 ml екстракт от етилов ацетат, богат на клавуланат, до получаването на титър от 20 g/Ι клавуланова киселина при енергично разбъркване. Кашата се разбърква допълнително още 1 h при температура 5°С. tоктиламинов клавуланат се изолира съответно чрез филтруване и се промива с етилов ацетат. Окончателното изсушаване се извършва в продължение на една нощ във вакуумна пещ, при температура 20°С, чрез продухване с азот. Маса на продукта = 12,44 g.
Claims (38)
- Патентни претенции1. Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че се състои от:i) включване на непречистена клавула нова киселина или нейно неустойчиво производно в разтвор на органичен разтворител с терциерен октиламин;й) изолиране на образуваната терциерна октиламинова сол на клавулановата киселина;iii) превръщане на така образуваната сол в клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
- 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че неустойчивото производно на клавулановата киселина е сол на алкален метал.
- 3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че солта на алкалния метал е натриева или литиева сол.
- 4. Метод съгласно всяка една от претенции 1-3, характеризиращ се с това, че органичният разтворител е по същество сух.
- 5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че органичният разтворител съдържа по-малко от 6 g/Ι вода.
- 6. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че органичният разтворител съдържа между 0,25 и 0,6 g/Ι вода.
- 7. Метод съгласно всяка една от претенции 4-6, характеризиращ се с това, че органичният разтворител е изсушен чрез обезводняването му чрез центрофугиране.
- 8. Метод съгласно всяка една от претенции 1-7, характеризиращ се с това, че непречистената клавуланова киселина е резултат от ферментацията на клавуланова киселина, произвеждаща микроорганизъм.
- 9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че се отделят поне суспендираните твърди частици от бульона от непречистена клавуланова киселина.
- 10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че твърдите частици се отделят чрез филтруване.
- 11. Метод съгласно всяка една от претенции 8-10, характеризиращ се с това, че водният разтвор на получената клавуланова киселина при ферментацията е предварително концентриран преди екстракцията.
- 12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че водният разтвор на клавулановата киселина е предварително концентриран до 10-100 mg/ml.
- 13. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че водният разтвор на клавулановата киселина е предварително концентриран до 10-40 mg/ml.
- 14. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че водният разтвор на клавулановата киселина е предварително концентриран до 10-25 mg/ml.
- 15. Метод съгласно всяка една от претенции 11 - 14, характеризиращ се с това, че процесът на предварителното концентриране чрез абсорбиране на клавулановата киселина от йоно-обменна смола се осъществява чрез елуиране на клавулановата киселина с воден разтвор на електролит.
- 16. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че електролитът е натриев хлорид.
- 17. Метод съгласно претенции 15 или 16, характеризиращ се с това, че полученият концентрат е обезсолен.
- 18. Метод съгласно всяка една от претенции 8-17, характеризиращ се с това, че бульонът или водният разтвор на клавулановата киселина се подкислява предварително преди селективната екстракция.
- 19. Метод съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че бульонът или водният разтвор на клавулановата киселина се подкислява до pH от 1 до 3.
- 20. Метод съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че бульонът или водният разтвор на клавулановата киселина се подкислява до pH от 1,5 до 2,5.
- 21. Метод съгласно всяка една от претенции 1 - 20, характеризиращ се с това, че екстракцията на непречистената клавуланова киселина или нейното неустойчиво производно в органичен разтворител се извършва при температура от 5 до 15°С.
- 22. Метод съгласно всяка една от претенции 1-21, характеризиращ се с това, че органичният разтворител, използван за екстрахиране на непречистената клавуланова киселина или нейното неустойчиво производно, е избран от групата, включваща въглеводородни, етерни, халогенирани и кетонни разтворители.
- 23. Метод съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че разтворителите са избрани от групата, включваща толуен, хексан, тетрахидрофуран, диоксан, диетилов етер, дихлорметан, хлороформ, ацетон, метил изобутил кетон и етилов ацетат.
- 24. Метод съгласно всяка една от претенции 1 - 23, характеризиращ се с това, че терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се образува чрез третиране на клавулановата киселина или нейното неустойчиво производно в органичен разтворител с еквивалентно молно количество или слаб излишък от терциерен октиламин.
- 25. Метод съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се образува при температура от 0 до 15°С.
- 26. Метод съгласно претенция 24 или 25, характеризиращ се с това, че терциерният октиламин се въвежда чрез смесването му в потока от клавуланова киселина с органичния разтворител.
- 27. Метод съгласно всяка една от претенции 1 - 26, характеризиращ се с това, че изолирането на терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се осъществява чрез екстракция на органичния разтворител, съдържащ терциерната октиламинова сол, с вода, за да се екстрахира солта, след което се превръща терциерната октиламинова сол в клавуланова киселина или нейната фармацевтично приемлива сол или естер.
- 28. Метод съгласно всяка една от претенции 1 - 27, характеризиращ се с това, че терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се рекристализира.
- 29. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина рекристализира, като се използва воден разтвор на ацетон.
- 30. Метод съгласно всяка една от претенции 1 - 29, характеризиращ се с това, че терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се превръща в нейната фармацевтично приемлива сол чрез йонно заместване.
- 31. Метод съгласно претенция 30, характеризиращ се с това, че йонното заместване се осъществява чрез пропускане на разтвор от терциерна октиламинова сол през слой от катион-обменна смола до образуване на натриева, калиева или калциева форма.
- 32. Метод съгласно претенция 30, характеризиращ се с това, че йонното заместване се осъществява чрез протониране на терциерния октиламинов катион със сол на предшестващо съединение.
- 33. Метод съгласно претенция 32, характеризиращ се с това, че солта на предшес6 тващото съединение е калиев етил хексаноат.
- 34. Метод съгласно всяка една от претенции 30 - 33, характеризиращ се с това, че разтворителят е органичен разтворител, вода или смес от вода и органичен разтворител. 5
- 35. Метод съгласно всяка една от претенции 30 - 33, характеризиращ се с това, че реакцията се осъществява при температура под тази на околната среда.
- 36. Метод съгласно претенция 35, ха рактеризиращ се с това, че реакцията се осъществява при температура от 0 до 10°С.
- 37. Метод съгласно претенция 36, характеризиращ се с това, че реакцията се осъществява при температура от 0 до 0,5°С.
- 38. Клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол, характеризираща се с това, че е получена и/или пречистена съгласно претендирания метод във всяка една от претенциите.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB929212379A GB9212379D0 (en) | 1992-06-11 | 1992-06-11 | Novel process |
GB929222841A GB9222841D0 (en) | 1992-10-31 | 1992-10-31 | Novel process |
GB929226061A GB9226061D0 (en) | 1992-12-14 | 1992-12-14 | Novel process |
GB929226282A GB9226282D0 (en) | 1992-12-17 | 1992-12-17 | Novel process |
PCT/GB1993/001206 WO1993025557A1 (en) | 1992-06-11 | 1993-06-07 | Process for the preparation of clavulanic acid |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG99639A BG99639A (bg) | 1996-02-28 |
BG61306B1 true BG61306B1 (en) | 1997-05-30 |
Family
ID=27450891
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG99639/95A BG61306B1 (en) | 1992-06-11 | 1994-10-20 | Method for the preparation and/or purification of clavulanic acid and its pharmaceutically acceptable salt |
BG99131A BG60999B1 (en) | 1992-06-11 | 1994-10-20 | Method for the preparation of clavulanic acid |
BG99640A BG61190B1 (bg) | 1992-06-11 | 1995-05-16 | Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG99131A BG60999B1 (en) | 1992-06-11 | 1994-10-20 | Method for the preparation of clavulanic acid |
BG99640A BG61190B1 (bg) | 1992-06-11 | 1995-05-16 | Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
EP (7) | EP0747383A3 (bg) |
JP (3) | JPH07507324A (bg) |
KR (1) | KR0162264B1 (bg) |
CN (3) | CN1037967C (bg) |
AP (3) | AP471A (bg) |
AT (3) | ATE134192T1 (bg) |
AU (3) | AU4342793A (bg) |
BG (3) | BG61306B1 (bg) |
CA (2) | CA2160768A1 (bg) |
CS (1) | CS202194A3 (bg) |
CY (1) | CY1895A (bg) |
CZ (5) | CZ19396A3 (bg) |
DE (6) | DE4345286A1 (bg) |
DK (5) | DK0644887T3 (bg) |
ES (3) | ES2106615T3 (bg) |
FI (7) | FI944031A (bg) |
GB (2) | GB2287026B (bg) |
GR (4) | GR950300070T1 (bg) |
HK (4) | HK6996A (bg) |
HU (3) | HU9501214D0 (bg) |
IL (1) | IL105966A (bg) |
LU (1) | LU88567A1 (bg) |
MA (1) | MA22907A1 (bg) |
MX (1) | MX9303441A (bg) |
MY (1) | MY131501A (bg) |
NL (1) | NL9320037A (bg) |
NO (3) | NO943093L (bg) |
PT (2) | PT101711A (bg) |
RO (3) | RO111192B1 (bg) |
RU (1) | RU2081121C1 (bg) |
SE (5) | SE9404290L (bg) |
SI (1) | SI9300296B (bg) |
SK (3) | SK278561B6 (bg) |
UY (1) | UY24154A1 (bg) |
WO (1) | WO1993025557A1 (bg) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT400033B (de) | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
SI9300296B (sl) * | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
US5821364A (en) * | 1993-03-26 | 1998-10-13 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
US5741903A (en) * | 1993-03-26 | 1998-04-21 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts for purification of clavulanic acid |
EP0719778A1 (en) * | 1993-03-26 | 1996-07-03 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
US5760218A (en) * | 1993-03-26 | 1998-06-02 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
ATE198892T1 (de) | 1993-11-17 | 2001-02-15 | Biochemie Gmbh | Trennung von cephalosporinisomeren |
SI9400107A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
TR199700828T1 (xx) * | 1995-02-25 | 1998-04-21 | Spurcourt Limited | .Klavulanik asit tuzlar�. |
SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
GB9515809D0 (en) * | 1995-08-02 | 1995-10-04 | Smithkline Beecham Plc | Process |
SI9500265A1 (en) | 1995-08-28 | 1997-02-28 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration |
AT403375B (de) * | 1995-11-15 | 1998-01-26 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
US6414142B1 (en) | 1996-06-13 | 2002-07-02 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing potassium clavulanate |
AU5551698A (en) * | 1996-11-11 | 1998-06-03 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
AT404728B (de) * | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
DZ2456A1 (fr) * | 1997-04-04 | 2003-01-18 | Smithkline Beecham Plc | Procédé de préparation de sels de l'acide clavulanique. |
AU5411099A (en) * | 1998-07-16 | 2000-02-07 | Dsm N.V. | Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
US6440708B1 (en) * | 1998-09-29 | 2002-08-27 | Dsm N.V. | Fermentation of clavulanic acid at a controlled level of ammonia |
DE19917428A1 (de) * | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Clariant Gmbh | Flammwidrige phosphormodifizierte Epoxidharze |
GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
ATE273982T1 (de) | 2000-05-13 | 2004-09-15 | Smithkline Beecham Plc | Verfahren zur reinigung eines salzes der clavulansäure |
ITMI20011764A1 (it) * | 2001-08-10 | 2003-02-10 | Dinamite Dipharma Spa | Metodo per l'ottenimento del pemirolast ad elevata purezza |
GB201010439D0 (en) * | 2010-06-21 | 2010-08-04 | Arch Timber Protection Ltd | A method |
CN103304583B (zh) * | 2013-07-09 | 2016-01-20 | 山东新时代药业有限公司 | 一种从克拉维酸胺盐结晶母液中回收克拉维酸的方法 |
CN105384758B (zh) * | 2015-12-01 | 2018-05-01 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸胺盐的制备方法 |
WO2018193543A1 (ja) | 2017-04-19 | 2018-10-25 | 日本軽金属株式会社 | Al-Si-Fe系アルミニウム合金鋳造材及びその製造方法 |
CN109305978A (zh) * | 2017-07-26 | 2019-02-05 | 山东睿鹰先锋制药有限公司 | 一种制备克拉维酸盐的新方法 |
CN116283498A (zh) * | 2023-03-07 | 2023-06-23 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 从克拉维酸钾生产废液中回收有机溶剂的方法 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1508977A (en) | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
GB1507978A (en) | 1974-03-28 | 1978-04-19 | Dunlop Ltd | Pneumatic tyre and wheel rim assemblies |
GB1543563A (en) | 1975-02-07 | 1979-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Beta-lactam antibiotic in purified form |
GB1508978A (en) | 1975-04-11 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Esters of clavulanic acid |
GB1578739A (en) | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
DE2861607D1 (en) * | 1977-11-26 | 1982-03-11 | Beecham Group Plc | Derivatives of clavulanic acid and pharmaceutical compositions containing them |
BE862211A (fr) * | 1977-12-22 | 1978-06-22 | Beecham Group Ltd | Agents antibacteriens |
JPS5562993A (en) | 1978-11-07 | 1980-05-12 | Idemitsu Petrochem Co Ltd | Operation of olefin manufacturing equipment |
JPS55162993A (en) | 1979-06-07 | 1980-12-18 | Sanraku Inc | Preparation of culavulanic acid |
DE3063683D1 (en) | 1979-08-24 | 1983-07-14 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
MX7417E (es) * | 1984-10-27 | 1988-10-14 | Antibioticos Sa | Metodo para la preparacion de acido clavulanico y sus derivados |
ES2010143A6 (es) * | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
FR2644543A1 (bg) | 1989-03-17 | 1990-09-21 | Renault | |
PT94908B (pt) | 1990-08-03 | 1998-05-29 | Portela & Ca Lda | Processo para a preparacao de derivados carboxilicos beta-lactamicos altamente purificados estaveis e hipoalergenicos |
AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
AT399155B (de) | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
SI9300296B (sl) | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
GB9305565D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
EP0719778A1 (en) * | 1993-03-26 | 1996-07-03 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
EP0887178A1 (de) | 1997-06-27 | 1998-12-30 | Pamag Ag | Verfahren zum Bündeln von Seitenfaltbeuteln und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens |
-
1993
- 1993-06-03 SI SI9300296A patent/SI9300296B/sl unknown
- 1993-06-07 CZ CZ96193A patent/CZ19396A3/cs unknown
- 1993-06-07 ES ES95201084T patent/ES2106615T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 NL NL9320037A patent/NL9320037A/nl not_active Application Discontinuation
- 1993-06-07 ES ES95201085T patent/ES2080710T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 AT AT95201085T patent/ATE134192T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 DK DK93913311.2T patent/DK0644887T3/da active
- 1993-06-07 DE DE4345286A patent/DE4345286A1/de not_active Ceased
- 1993-06-07 CZ CZ95544A patent/CZ54495A3/cs unknown
- 1993-06-07 HU HU9501214A patent/HU9501214D0/hu not_active Application Discontinuation
- 1993-06-07 AT AT93913311T patent/ATE146180T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 EP EP96202593A patent/EP0747383A3/en not_active Withdrawn
- 1993-06-07 AT AT95201084T patent/ATE157981T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 CZ CZ951254A patent/CZ281102B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 PT PT101711A patent/PT101711A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-06-07 HU HU9402405A patent/HUT69374A/hu unknown
- 1993-06-07 GB GB9508497A patent/GB2287026B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 CZ CZ942675A patent/CZ267594A3/cs unknown
- 1993-06-07 SK SK994-94A patent/SK278561B6/sk unknown
- 1993-06-07 WO PCT/GB1993/001206 patent/WO1993025557A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-06-07 DE DE4392664T patent/DE4392664T1/de not_active Withdrawn
- 1993-06-07 EP EP97201652A patent/EP0801069A1/en not_active Withdrawn
- 1993-06-07 DE DE69301571T patent/DE69301571T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 RO RO95-00659A patent/RO111192B1/ro unknown
- 1993-06-07 EP EP95117448A patent/EP0699682A1/en not_active Withdrawn
- 1993-06-07 CA CA002160768A patent/CA2160768A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-07 SK SK1533-94A patent/SK278367B6/sk unknown
- 1993-06-07 EP EP95201084A patent/EP0672669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 AU AU43427/93A patent/AU4342793A/en not_active Abandoned
- 1993-06-07 CA CA002117538A patent/CA2117538A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-07 RU RU9595112522A patent/RU2081121C1/ru active
- 1993-06-07 ES ES93913311T patent/ES2095059T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 DE DE69306574T patent/DE69306574T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 EP EP93913311A patent/EP0644887B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 DK DK95201084.1T patent/DK0672669T3/da active
- 1993-06-07 EP EP95201085A patent/EP0672670B1/en not_active Revoked
- 1993-06-07 JP JP6501253A patent/JPH07507324A/ja active Pending
- 1993-06-07 CZ CZ942676A patent/CZ267694A3/cs unknown
- 1993-06-07 GB GB9508496A patent/GB2287025B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 PT PT101710A patent/PT101710A/pt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 SK SK1532-94A patent/SK278520B6/sk unknown
- 1993-06-07 CS CZ942021A patent/CS202194A3/cs unknown
- 1993-06-07 DK DK95201085.8T patent/DK0672670T3/da active
- 1993-06-07 DE DE69313869T patent/DE69313869T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 EP EP97201887A patent/EP0806426A1/en not_active Withdrawn
- 1993-06-07 RO RO95-00880A patent/RO111193B1/ro unknown
- 1993-06-07 HU HU9500610A patent/HU212583B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 RO RO94-01806A patent/RO111191B1/ro unknown
- 1993-06-07 DE DE4345311A patent/DE4345311C1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 KR KR1019940703225A patent/KR0162264B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 MY MYPI93001142A patent/MY131501A/en unknown
- 1993-06-09 IL IL105966A patent/IL105966A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-06-09 MX MX9303441A patent/MX9303441A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-06-09 MA MA23206A patent/MA22907A1/fr unknown
- 1993-06-10 CN CN93106612A patent/CN1037967C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-10 AP APAP/P/1993/000537A patent/AP471A/en active
- 1993-06-10 AP APAP/P/1995/000738A patent/AP474A/en active
- 1993-06-10 AP APAP/P/1995/000737A patent/AP473A/en active
-
1994
- 1994-08-22 NO NO943093A patent/NO943093L/no unknown
- 1994-09-02 FI FI944031A patent/FI944031A/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-10-20 BG BG99639/95A patent/BG61306B1/bg unknown
- 1994-10-20 BG BG99131A patent/BG60999B1/bg unknown
- 1994-12-07 LU LU88567A patent/LU88567A1/fr unknown
- 1994-12-08 DK DK140694A patent/DK140694A/da not_active Application Discontinuation
- 1994-12-09 SE SE9404290A patent/SE9404290L/xx not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-02-27 NO NO950758A patent/NO950758D0/no unknown
- 1995-02-27 SE SE9500718A patent/SE9500718L/xx not_active Application Discontinuation
- 1995-03-09 AU AU14737/95A patent/AU680099B2/en not_active Ceased
- 1995-03-24 FI FI951414A patent/FI103973B1/fi active
- 1995-03-31 JP JP7075492A patent/JPH08134072A/ja active Pending
- 1995-04-26 SE SE9501544A patent/SE503077C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 CN CN95104832A patent/CN1041934C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-03 NO NO951725A patent/NO178499C/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-15 CN CN95104675A patent/CN1036592C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-16 BG BG99640A patent/BG61190B1/bg unknown
- 1995-05-19 JP JP7121206A patent/JPH08157480A/ja active Pending
- 1995-06-08 FI FI952820A patent/FI96952C/fi active
- 1995-06-15 DK DK068595A patent/DK170569B1/da not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-11 HK HK6996A patent/HK6996A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-30 UY UY24154A patent/UY24154A1/es unknown
- 1996-01-31 GR GR950300070T patent/GR950300070T1/el unknown
- 1996-02-15 GR GR960400402T patent/GR3019006T3/el unknown
- 1996-02-29 SE SE9600797A patent/SE504220C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1996-04-22 FI FI961739A patent/FI104488B/fi active
- 1996-09-27 CY CY189596A patent/CY1895A/xx unknown
- 1996-12-12 GR GR960403146T patent/GR3022006T3/el unknown
-
1997
- 1997-02-14 AU AU14716/97A patent/AU681569B3/en not_active Revoked
- 1997-09-09 GR GR970402308T patent/GR3024666T3/el unknown
- 1997-11-19 SE SE9704244A patent/SE9704244D0/xx unknown
-
1998
- 1998-03-10 HK HK98101974A patent/HK1003245A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-10 HK HK98101976A patent/HK1003222A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 FI FI980630A patent/FI980630A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1998-03-20 FI FI980631A patent/FI980631A/fi not_active Application Discontinuation
- 1998-06-24 HK HK98106523A patent/HK1007311A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 FI FI982790A patent/FI982790A0/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG61306B1 (en) | Method for the preparation and/or purification of clavulanic acid and its pharmaceutically acceptable salt | |
KR860000343B1 (ko) | 클라불란산 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법 | |
US4222942A (en) | Isolation of organic acids | |
WO1994021647A1 (en) | Diclavulanate salt with a diamine and process of preparation | |
DE69633330T2 (de) | Verfahren zur herstellung von pharmazeutisch verträglichen salzen der clavulansäure | |
DE69615204T2 (de) | Verfahren zur herstellung von kaliumclavulanat | |
EP0941229B1 (en) | Purification of fermented clavulanic acid | |
DE4395515C2 (de) | Verfahren zur Isolierung und Reinigung von Mevinolin | |
RU2088586C1 (ru) | Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров | |
KR0165179B1 (ko) | 클라불란산의 제조 방법 | |
AT1446U1 (de) | Verfahren zur herstellung und/oder reinigung von clavulansäure | |
AT1447U1 (de) | Neue salze von clavulansäure | |
US20010029038A1 (en) | Purification of fermented clavulanic acid | |
AT475U1 (de) | Verfahren zur herstellung von clavulansaeure | |
NL9500640A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van clavulanzuur. |