NO178499B - Fremgangsmåte for fremstilling og/eller rensing av clavulansyre - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling og/eller rensing av clavulansyre Download PDFInfo
- Publication number
- NO178499B NO178499B NO951725A NO951725A NO178499B NO 178499 B NO178499 B NO 178499B NO 951725 A NO951725 A NO 951725A NO 951725 A NO951725 A NO 951725A NO 178499 B NO178499 B NO 178499B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- salt
- amine
- organic solvent
- aqueous solution
- Prior art date
Links
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims description 115
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 113
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 title claims description 112
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 61
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 80
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 7
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 238000004094 preconcentration Methods 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 claims 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 claims 1
- SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;potassium Chemical compound [K].CCCCCC(=O)OCC SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 claims 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N n,n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)NCCNC(C)C MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M Chlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJKRXEBLWJVYJD-UHFFFAOYSA-N N,N'-diethylethylenediamine Chemical compound CCNCCNCC CJKRXEBLWJVYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical class CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000187433 Streptomyces clavuligerus Species 0.000 description 1
- 241000424942 Streptomyces clavuligerus ATCC 27064 Species 0.000 description 1
- 241000187180 Streptomyces sp. Species 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- JMRXTGCDVQLAFM-JSYANWSFSA-M lithium;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Li+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 JMRXTGCDVQLAFM-JSYANWSFSA-M 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N n',n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical group CC(C)N(C(C)C)CCN CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60C—VEHICLE TYRES; TYRE INFLATION; TYRE CHANGING; CONNECTING VALVES TO INFLATABLE ELASTIC BODIES IN GENERAL; DEVICES OR ARRANGEMENTS RELATED TO TYRES
- B60C27/00—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels
- B60C27/006—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels provided with protective parts, e.g. rubber elements to protect the rim portion
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60C—VEHICLE TYRES; TYRE INFLATION; TYRE CHANGING; CONNECTING VALVES TO INFLATABLE ELASTIC BODIES IN GENERAL; DEVICES OR ARRANGEMENTS RELATED TO TYRES
- B60C27/00—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels
- B60C27/06—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels extending over the complete circumference of the tread, e.g. made of chains or cables
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
FREMGANGSMÅTE FOR FREMSTILLING AV CLAVULANSYRE
Denne oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av clavulansyre (I):
og farmasøytisk akseptable salter og estere derav.
Clavulansyre fremstilles vanligvis ved fermentering av en mikroorganisme som danner clavulansyre, så som forskjellige mikroorganismer tilhørende forskjellige streptomyces-arter, så som S. clavuligerus NRRL 3585, S. jumoninensis NRRL 5741, S. katsurahamanus IFO 13716 og Streptomyces sp. P 6621 FERM
P2804, f.eks. som beskrevet i JP Kokai 80-162993. Den resulterende vandige buljong kan underkastes konvensjonelle rense-og konsentreringsprosesser, som for eksempel involverer filtrering og kromatografisk rensing, som f.eks. beskrevet i GB 1508977 og JP Kokai 80-62993, før ekstraksjon av den
vandige oppløsning med et organisk oppløsningsmiddel, for å gi en oppløsning av rå clavulansyre i det organiske oppløsnings-midlet.
Av GB 1508977 fremgår det blant annet at salter av clavulansyre kan oppnås ved å absorbere clavulanat-anionet i den filtrerte buljong på anionbytter-harpiks, hvorfra det elueres med en elektrolytt, den resulterende oppløsning avsaltes, den avsaltede oppløsningen påsettes på en ytterligere anionbytter-harpiks som kromatografisk elueres med en elektrolytt, hvoretter den resulterende oppløsning avsaltes og oppløsningsmidlet fjernes. Denne fremgangsmåte kan benyttes for å gi akseptable utbytter av rent materiale, men anvend-elsen av harpiks-kolonner medfører betydelige investeringer og kan gi begrensninger ved produksjon i stor skala. Det ville derfor være ønskelig å ha tilgang til en alternativ fremgangsmåte som involverte få harpiks-benyttende trinn.
GB 1543563 omtaler en fremgangsmåte for fremstilling av clavulansyre-salter via utfelling av litium-clavulanat. GB 1578739 beskriver forskjellige aminsalter av clavulansyre som farmasøytiske forbindelser. EP 0026044 omtaler bruken av det tertiære butylaminsalt av clavulansyre som et egnet mellomprodukt ved fremstillingen av clavulansyre. Saltet er omtalt i BE 862211, men kun som en egnet farmasøytisk formulerings-ingrediens. PT.94.908 beskriver bruken av tri(lavere alkyl)-aminsalter og dimetylanilinsalter av clavulansyre i en rense-prosess for clavulansyre, hvor trietylaminsaltet av clavulansyre dannes og deretter omdannes til en silyl-diester av clavulansyre. EP 0887178A omtaler en fremgangsmåte for rensingen av clavulansyre, hvori organiske aminer kan benyttes for å danne et intermediært aminsalt med clavulansyre i en uren oppløsning.
Ved foreliggende oppfinnelse benyttes saltet av clavulansyre med et amin med formel (II)
som mellomprodukt ved en fremgangsmåte for fremstilling av clavulansyre, eller farmasøytisk akseptable salter og estere derav, hvor R<1>, R<2> og R3 er valgt i henhold til følgende muligheter:
R<1> utgjør en gruppe med generell formel:
hvor R<4> og R<5> uavhengig er hydrogen, Cj-C^-alkyl eller aminosubstituert (^-Cg-alkyl, og R<2> og R<3> uavhengig er valgt fra
hydrogen, C^-Cg-alkyl eller amino- eller hydroksy-substituert Ci-Ce-alkyl, og m er null eller et heltall fra 1 til 5.
RA og R<5> begge kan hensiktsmessig være hydrogen, eller den ene være hydrogen og den andre Cx-C6-alkyl. R<2> og R<3> kan være hydrogen eller Cj-C6-alkyl.
Eksempler på slike aminer inkluderer etylendiamin, N,N-dietyletylendiamin, N,N'-diisopropyletylendiamin og trietylentetramin.
Clavulansyren kan danne et salt med ett eller flere av nitrogenatomene, for eksempel som i N,N'-diisopropyletylen-diamin-diclavulanat.
Av aminene nevnt ovenfor, er et foretrukket amin N',N'-diisopropyletylendiamin.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling og/eller rensing av clavulansyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav, som omfatter: i) uren clavulansyre, eller et labilt derivat derav oppløst i et organisk oppløsningsmiddel, bringes i kontakt med et amin med formel (II) eller et labilt
derivat derav,
ii) saltet av clavulansyre dannet med aminet med formel
(II), isoleres og
iii) det således dannede salt omdannes til clavulansyre,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav.
I prosessen i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan saltet av clavulansyre med aminet (II) benyttes til å rense uren clavulansyre under fremstillingen av denne. Saltet kan således dannes i en forurensningsholdig oppløsning av clavulansyre eller et labilt derivat derav, hvoretter saltet isoleres som en separat fase, f.eks. som et fast bunnfall, fra oppløsningen som inneholder gjenværende forurensninger, hvorpå clavulansyre gjendannes eller det dannes et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav.
Egnede labile derivater av clavulansyre innbefatter salter, f.eks. et alkalimetallsalt, så som litium- eller natriumclavulanat, eller estere, så som silylestere. Egnede labile derivater av aminet (II) inkluderer slike salter som fosfat, borat, klorid, klorat, perklorat, bromid, toluen-sulfonat eller alkanoater, så som acetatet eller etylheksa-noatet. Hensiktsmessig bringes aminet (II) selv i kontakt med den urene clavulansyre oppløst i et organisk oppløsningsmid-del.
Ovennevnte fremgangsmåte utføres i et organisk opp-løsningsmiddel, som selv om det fortrinnsvis er tilnærmet tørt, for eksempel inneholder mindre enn 6 g/L, f.eks. 0,25-0,6 g/L vann, kan inneholde noe vann som oppløsningsmiddel for clavulansyren og aminet (II). En passende tørrhetsgrad kan oppnås gjennom konvensjonelle awanningsprosessér, så som sentrifugering. Vann som forekommer i oppløsningsmidlet kan oppløses eller utskilles i form av små dråper av en separat fase.
Oppløsningen av clavulansyre i et organisk oppløsnings-middel kan oppnås ved ekstraksjon av en surgjort vandig opp-løsning av clavulansyre, så som den ovenfor nevnte fermen-teringsvæske. Hvis den opprinnelige clavulansyre-kilde er en buljong som resulterer fra fermentering av en clavulansyre-dannende mikroorganisme, som f.eks. den som er nevnt ovenfor, kan det for å oppnå et ekstrakt av passende konsentrasjon av clavulansyre for denne fremgangsmåte, være ønskelig å ikke ekstrahere selve buljongen, men å fjerne noe av det suspen-derte faststoffet i buljongen, f.eks. ved filtrering før ekstraksjon. Det kan dessuten også være ønskelig å prekon-sentrere den vandige oppløsningen av clavulansyre oppnådd ved fermentering, slik at for eksempel en vandig oppløsning er flere ganger mer konsentrert med hensyn til clavulansyre enn utgangsbuljongen, for eksempel prekonsentrert til en konsentrasjon på ca. 10-100 mg/mL, f.eks. 10-40 mg/mL, så som 10-25 g/L clavulansyre.
Egnede prekonsentreringsmetoder innbefatter absorpsjon av clavulansyren på en anionbytter-harpiks, hvoretter clavulansyren elueres fra dette med en vandig oppløsning av en elektrolytt, så som natriumklorid, eventuelt fulgt av avsaltning. Det foretrekkes også å surgjøre den vandige opp-løsningen, f.eks. buljongen eller den prekonsentrerte vandige oppløsningen, før ekstraksjonen, f.eks. til pH 1 til 3, f.eks. til ca. pH 1,5 til 2,5. Det foretrekkes også å tørke eller avvanne det organiske ekstrakt før saltdannelsen med aminet (II), f.eks. til mindre vann enn 6 g/L. Fortrinnsvis foretas ekstraksjonen ved en temperatur fra 5 til 15°C.
Egnede organiske oppløsningsmidler hvori uren clavulansyre kan bringes i kontakt med aminet (II), inkluderer hydro-karboner, så som toluen og heksan, etere som tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, halogenerte oppløsningsmidler, så som diklormetan og kloroform, ketoner som aceton og metylisobutylketon, og estere, så som etylacetat. Oppløsningsmidler som inneholder en karbonylgruppe, f.eks. de med formel (III):
hvor R<8> er en Ci-galkylgruppe eller en Ci^alkoksygruppe og R<9> er en Ci-galkylgruppe, er eksempler på en underklasse av passende oppløsningsmidler, for eksempel organiske ketoner eller organiske alkanoatestere. Foreliggende oppfinnelse omfatter også bruken av blandinger av slike oppløsningsmidler.
Bedre egnede organiske oppløsningsmidler er slike som kan benyttes direkte for å ekstrahere den surgjorte vandige opp-løsningen, for eksempel organiske alkylalkanoatestere, ketoner og enkelte alifatiske alkoholer, eller blandinger derav, så som etylacetat, metylacetat, propylacetat, n-butylacetat, metyletylketon, metylisobutylketon, tetrahydrofuran, butanol og blandinger av slike oppløsningsmidler. Blant disse synes de best egnede å være metylisobutylketon, metyletylketon og etylacetat. Passende oppløsningsmiddelblandinger inkluderer metyletylketon/metylisobutylketon og tetrahydrofuran/metylisobutylketon. Et foretrukket oppløsningsmiddel er etylacetat.
Egnede oppløsningsmidler for aminet (II), inkluderer de som er omtalt ovenfor og som clavulansyren kan være oppløst i, eller ekstrahert over i, for eksempel aceton, etylacetat, metylisobutylketon og metyletylketon.
Det synes å være særlig fordelaktig å inkludere ketoner, så som aceton, i løsningsmiddelsystemet da disse synes å motvirke dannelse av en olje av saltet av clavulansyre med aminet (II).
Oppløsninger av clavulansyre og amin (II) kan for eksempel blandes langsomt under omrøring, hvorpå blandingen omrøres en viss tid etter at tilsetningen er fullført. Reaksjonen mellom clavulansyre eller dens labile derivat, foretas hensiktsmessig ved lavere temperatur enn omgivelsene, for eksempel ved 0 til 15°C, f.eks. 0 til 10°C, f.eks. 0 til 5°C. En egnet konsentrasjon av clavulansyren, eller dens labile derivat, i oppløsningen, er minst 1,0 g/L, for eksempel i området 1,0 til 4,0 g/L clavulansyre. Det kan være fordelaktig å konsentrere ekstraktet ytterligere til en konsentrasjon høyere enn den nevnte, f.eks. høyere enn 20 g/L.
Det ønskede salt av clavulansyre med aminet (II) kan deretter isoleres. På denne måte separeres saltet av clavulansyre med aminet (II) fra de fleste eller alle forurensninger. Isoleringen kan foretas på konvensjonell måte, for eksempel ved sentrifugering eller filtrering.
Ved en alternativ isoleringsmetode kan saltet av clavulansyre med aminet (II), dersom oppløsningsmidlet er helt eller delvis ikke-blandbart med vann, isoleres fra det organiske oppløsningsmiddel ved å bringe oppløsningsmidlet i kontakt med vann, slik at saltet, som kan være i oppløsning eller suspensjon, ekstraheres fra det organiske oppløsnings-middel og det dannes en vandig oppløsning av saltet. Siden salter av clavulansyre med aminet (II) er relativt oppløselige i vann, kan en slik vandig oppløsning være meget konsentrert, f.eks. ca. 20-3 0 vekt%.
Det vesentlige av organiske forurensninger i oppløsningen av clavulansyre i den organiske oppløsning forblir på denne måte i det organiske oppløsningsmiddel, mens clavulansyren oppnås i form av dens salt med aminet (II), i relativt ren tilstand i den vandige oppløsning. Den vandige oppløsning av den således dannede clavulansyre kan underkastes konvensjonell videre behandling, f.eks. rensning eller omdannelse til clavulansyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester, slik som beskrevet nedenfor.
Etter en annen alternativ eller ytterligere fremgangsmåte, kan clavulansyren og aminet blandes i oppløsning i et første organisk oppløsningsmiddel, hvoretter saltet kan bringes til separasjon fra oppløsningen ved tilsetning av et andre organisk oppløsningsmiddel. Det første organiske opp-løsningsmidlet kan være en organisk ester, så som etylacetat, og det andre oppløsningsmidlet for eksempel være et halogenert oppløsningsmiddel, så som kloroform, en eter, så som dietyleter, et hydrokarbon som toluen, en alkohol som etanol eller et oppløsningsmiddel med den ovenfor angitte formel (III), så som aceton eller metylisobutylketon.
Noen av de ovennevnte salter av clavulansyre antas å være nye forbindelser og utgjør som sådanne et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen, som for eksempel saltet av clavulansyre med N,N'-diisopropyletylendiamin.
I henhold til en utførelsesform av oppfinnelsen, kan saltet av clavulansyre med aminet (II) benyttes som et acetonsolvat. Acetonsolvater har i enkelte tilfeller fordelaktige stabilitets- og renhetskarakteristika sammenlignet med salter av clavulansyre med aminene som sådanne. Slike solvater er særlig anvendelige i sammenheng med foreliggende oppfinnelse, siden de ofte kan isoleres som en meget ren og stabil krystal-linsk forbindelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således også saltet av clavulansyre med aminet (II) i form av et acetonsolvat. Under isolering og/eller tørking kan noe av acetonet gå tapt siden solvatiseringsstyrken muligens ikke er høy, men mengden av aceton i produktet er ikke avgjørende.
Acetonsolvatet kan dannes ved å bringe clavulansyre i kontakt med aminet (II) i nærvær av aceton. I alminnelighet kan en oppløsning som inneholder clavulansyre, blandes med minst samme volum aceton sammen med aminet (II), ved utfelling av saltet.
Aminet (II) kan oppløses i aceton og blandes med en oppløsning av clavuiansyre i et organisk oppløsningsmiddel.
Gunstige organiske oppløsningsmidler inkluderer etylacetat, tetrahydrofuran, metyletylketon, metylisobutylketon og
blandinger av slike oppløsningsmidler, hvorav etylacetat er å foretrekke. Alternativt kan en vandig oppløsning av saltet av clavulansyre med aminet (II), oppnådd ved vannekstraksjon som skissert ovenfor, blandes med aceton for å danne solvatet. En konsentrert vandig oppløsning av saltet kan blandes med aceton-overskudd for å danne solvatet.
Omkrystallisasjon av saltet av clavulansyre eller aceton-solvåtet, kan være fordelaktig for ytterligere å redusere forurensningsnivået. Et egnet oppløsningsmiddel for omkrystallisasjon er vandig aceton. Denne omkrystallisering foretas på konvensjonell måte, for eksempel ved at saltet eller solvatet oppløses i vann, behandles med små mengder aceton og filtreres og deretter behandles med større volumer aceton, eventuelt under omrøring og/eller avkjøling for å gi det omkrystal-liserte produkt.
I henhold til et annet aspekt, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av clavulansyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav, som omfatter omdannelse av saltet av clavulansyre med et amin med formel (II) til clavulansyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt éller en ester derav.
De farmasøytisk akseptable salter og estere av clavulansyre fremstillet etter fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, inkluderer de som er beskrevet i GB 1508977 og 1508978 som herved inkorporeres med hele sitt innhold i foreliggende beskrivelse.
Særlig egnede farmasøytisk akseptable salter inkluderer farmasøytisk akseptable alkali- og jordalkalimetallsalter, for eksempel natrium-, kalium-, kalsium- og magnesiumsaltene. Av disse saltene er natrium- og kaliumsaltene de best egnede, hvorav kalium er å foretrekke.
Egnede estere inkluderer de som kan spaltes til clavulansyre, eller et salt derav, ved kjemiske metoder, så som hydrogenolyse, eller ved biologiske metoder.
Saltet av clavulansyre med amin (II), eventuelt i form av dets acetonsolvat, kan omdannes til clavulansyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav, for eksempel ved ione-utskifting når det er tale om den frie syre eller salter, eller ved forestring.
Ione-utskifting kan foretas ved å benytte ionebytter-harpikser, for eksempel ved å sende en oppløsning av saltet i natrium-, kalium- eller kalsiumform gjennom et lag av kationbytter-harpiks. Egnede kationbytter-harpikser inkluderer Amberlite IR 120 og likeverdige harpikser.
Alternativt kan ione-utskifting skje ved omsetning av det protonerte aminkation med en salt-forløper, som kan være en base, for eksempel et karbonat, bikarbonat eller hydroksyd av et farmasøytisk akseptabelt alkali- eller jordalkalimetall, eller et salt av en organisk karboksylsyre, med et farma-søytisk akseptabelt kation, så som et alkali- eller jordalkalimetall, for eksempel et salt av en alkansyre med formel (IV):
hvor R<10> er en alkylgruppe som for eksempel inneholder 1 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis frå 1 til 8 karbonatomer. Eksempler på egnede salter inkluderer acetat-, propionat- eller etyl-heksanoatsaltet, hvorav kalium-2-etylheksanoat og natrium-2-etylheksanoat er å foretrekke. Saltet av clavulansyre med amin (II) omsettes i alminnelighet i oppløsning med et salt av et alkalimetall med syre (IV) i oppløsning eller suspensjon i et egnet oppløsningsmiddel, som for eksempel kan være et organisk oppløsningsmiddel, vann eller en blanding av vann og et organisk oppløsningsmiddel, så som isopropanol. Oppløsninger av saltet av clavulansyre med aminet (II), og av salt-forløperen, kan blandes, hvoretter det farmasøytisk akseptable salt får anledning til å krystallisere. Hensiktsmessig foretas reaksjonen ved lavere temperatur, f.eks. 0 til 15°C, f.eks. 0
til 10°C, eller 0 til 0,5°C. Dersom saltet av clavulansyre med aminet (II) dannes i vandig oppløsning, kan det utfelles ved å blande den vandige oppløsningen med et overskudd av aceton.
Egnede forestringsmetoder inkluderer:
a) omsetning av saltet av clavulansyre med aminet (II) med en forbindelse med formel Q-R<11>, hvor Q er en lett avspaltbar
gruppe og R<11> er en organisk gruppe;
b) omsetning av saltet av clavulansyre med aminet (II) med en alkohol eller tiol i nærvær av et kondensasjons-befordrende
middel, så som karbodiimid; og
c) omsetning av saltet av clavulansyre med aminet (II) med en diazoforbindelse.
De foran omtalte fremgangsmåter skal dekke de aspekter hvor saltet av clavulansyre med aminet (II) først omdannes til clavulansyre, eller et annet salt derav, og deretter omdannes til den ønskede ester. Nærmere detaljer angående forestringsmetoder er omtalt i GB 1508977 og 1508978. Gjennom foreliggende oppfinnelse er det mulig lettere å oppnå salter og estere av clavulansyre i ren form, enn ved å benytte fremgangsmåten i henhold til GB 1508977 og 1543563.
Oppfinnelsen beskrives i det følgende ved hjelp av eksempler.
Eksempel 1
I det følgende ble aminet blandet med clavulansyre oppløst i THF, hvorved hurtig krystallisasjon under dannelse av et faststoff, ble iakttatt.
Eksempel 2
En uren oppløsning av clavulansyre i etylacetat (1 L, 10,14 jzg/mL) oppnådd ved ekstraksjon av en S. clavuligerus-fermenteringsbuljong med etylacetat ble anvendt etter en viss forutgående rensing ved ionebytting.
Til separate 1 L-porsjoner av denne oppløsningen ble det under omrøring tilsatt et overskudd av ufortynnet etylendiamin, N,N'-dietyletylendiamin og N,N'-diisopropyletylen-diamin, hvor mengden av hvert amin forelå i et overskudd av den nødvendige mengde for å danne et diammoniumsalt med clavulansyren. Etter fortsatt omrøring dannet det seg et bunnfall av saltet. En ytterligere fraksjon krystaller ble oppnådd ved tilsetning av overskudd av aceton. Det utfelte diammoniumsalt ble frafiltrert og vasket med aceton.
Krystallmassen av hver av disse således dannede diammoniumsaltene ble omdannet til kalium-clavulanat ved oppløsning av saltet i et minimum vann, etterfulgt av tilsetning av en oppløsning av et overskudd av kalium-2-etyl-heksanoat i isopropylalkohol. Etter fortsatt omrøring, dannet det seg et bunnfall av kalium-clavulanat som ble frafiltrert, vakset med isopropylalkohol og tørket.
Claims (40)
1. Fremgangsmåte for fremstilling og/eller rensing av clavulansyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav,
karakterisert vedi) kontakt av uren clavulansyre eller et labilt derivat derav i løsning i et organisk løsningsmiddel med et amin
med formel (H)
hvor R<1> er en gruppe med den generelle formel
hvor RA og R<5> uavhengig er hydrogen, Ci-Cfi-alkyl, aminosubstituert C1-C6-alkyl, og
R2 og R<3> uavhengig er valgt fra hydrogen, C^-Cg-alkyl, amino- eller hydfoksysubstituert C-L-Cg-alkyl, og m er null eller et heltall 1 til 5; ii) isolering av det dannede aminsalt av clavulansyren; iii) overføring av det således dannede salt i clavulansyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det organiske løs-ningsmiddel er hovedsakelig tørt.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at det organiske løsnings-middel inneholder mindre enn 6 g pr. 1 vann.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at det organiske løsnings-middel inneholder mellom 0,25 og 0,6 g pr. 1 vann.
5. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 2-4, karakterisert ved at det organiske løsnings-middel tørkes ved awanning av løsningsmiddelet ved sentri-fuger ing.
6. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1-5, karakterisert ved at den urene clavulansyre stammer fra fermenteringen av en clavulansyreproduserende mikroorganisme.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6,
karakterisert ved at minst noen av de opp-slemmede faststoffer i den urene clavulansyresuppen fjernes.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,
karakterisert ved at faststoffene fjernes ved filtrering.
9. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 7 eller 8, karakterisert ved at den vandige løsning av clavulansyre oppnådd ved fermenteringen forkonsentreres før ekstraksjon.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9,
karakterisert ved at den vandige løsning av clavulansyre forkonsentreres til en konsentrasjon på 10-100 mg/ml.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 9,
karakterisert ved at den vandige løsning av clavulansyre forkonsentreres til en konsentrasjon på 10-40 mg/ml.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 9,
karakterisert ved at den vandige løsning av clavulansyre forkonsentreres til en konsentrasjon på 10-25 mg/ml.
13. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 9-12, karakterisert ved at forkonsentrerings-prosessen foregår ved absorbsjon av clavulansyren på en ione-bytterharpiks, etterfulgt av eluering av clavulansyren fra denne med en vandig løsning av en elektrolytt.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at elektrolytten er natriumklorid.
15. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 13 eller 14, karakterisert ved at det resulterende kon-sentrat avsaltes.
16. Fremgangmåte ifølge hvert av kravene 6-15, karakterisert ved at suppen eller den vandige løsning av clavulansyre surgjøres før løsningsmiddel-ekstraksjon.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at suppen eller den vandige løsning av clavulansyre surgjøres til en pH på 1-3.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at suppen eller den vandige løsning av clavulansyre surgjøres til en pH på 1,5-2,5.
19. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1-18, karakterisert ved at ekstraksjon av uren clavulansyre eller et labilt derivat derav i et organisk løsningsmiddel utføres ved en temperatur ved fra 5-15°C.
20. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1-19, karakterisert ved at det organiske løs-ningsmiddel som brukes til å ekstrahere den urene clavulansyre eller det labile derivat derav velges fra gruppen bestående av hydrokarbonløsningsmidler, eterløsningsmidler, halogenerte løsningsmidler og ketonløsningsmidler.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 20, karakterisert ved at løsningsmidlene velges fra gruppen bestående av toluen, heksan, tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, diklormetan, kloroform, aceton, metylisobutylketon og etylacetat.
22. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1-21, karakterisert ved at aminsaltet av clavulansyren dannes ved å behandle clavulansyren eller det labile derivat derav i et organisk løsningsmiddel med en ekvivalent pr. mol eller et svakt overskudd av aminet med formel II som definert i krav 1.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 22, karakterisert ved at aminsaltet av clavulansyre dannes ved 0 til 15°C.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 22 eller 23, karakterisert ved at aminet innføres ved blanding av det i en strøm av clavulansyren i det organiske løsningsmiddel.
25. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1-24, karakterisert ved at isoleringen av aminsaltet av clavulansyre utføres ved å ekstrahere det organiske løsningsmiddel som inneholder aminsaltet med vann for å ekstrahere saltet, og deretter overføre aminsaltet i clavulansyren eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
26. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1-25, karakterisert ved at aminsaltet av clavulansyre omkrystalliseres.
27. Fremgangsmåte ifølge krav 26, karakterisert ved at aminsaltet av clavulansyre omkrystalliseres ved bruk av vandig aceton.
28. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1-27, karakterisert ved at aminsaltet av clavulansyre overføres i et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved ioneutskifting.
29. Fremgangsmåte ifølge krav 28, karakterisert ved at ioneutskiftingen utfø-res ved å føre en løsning av aminsaltet gjennom en skikt av en kationbytterharpiks i natrium-, kalium- eller kalsiumform.
30. Fremgangsmåte ifølge krav 28, karakterisert ved at ioneutskiftingen utfø-res ved protonering av aminkationet med en saltforløper-forbindelse.
31. Fremgangsmåte ifølge krav 30, karakterisert ved at saltforløperforbind-elsen er kaliumetylheksanoat.
32. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 28-31, karakterisert ved at løsningsmiddelet er et organisk løsningsmiddel, vann eller en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel.
33. Fremgangsmåte ifølge krav 28-31, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur under romtemperatur.
34. Fremgangsmåte ifølge krav 33,
karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur fra 0 til 10°C.
35. Fremgangsmåte ifølge krav 34,
karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur på 0-0,5 ° C.
36. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at aminet med formel (II) er trietylentetramin.
37. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1-36, karakterisert ved at i aminet med formel (II) er en av R* og R<5> hydrogen, og den andre er C^-Cgalkyl, og R2 og R3 er hydrogen eller Ci-Cgalkyl.;
38. Salt av clavulansyre med et amin med formel (II), karakterisert ved at det er som definert i krav 1.;
39. Salt av clavulansyre med et amin med formel (II), karakterisert ved at en av R* og R<5> er hydrogen, og den andre er Ci-C^alkyl, og R<2> og R<3> er hydrogen eller C^-Cgalkyl.
40. Salt av clavulansyre som definert i krav 38 eller 39, karakterisert ved at aminet er trietyl-tetramii
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB929212379A GB9212379D0 (en) | 1992-06-11 | 1992-06-11 | Novel process |
GB929222841A GB9222841D0 (en) | 1992-10-31 | 1992-10-31 | Novel process |
GB929226061A GB9226061D0 (en) | 1992-12-14 | 1992-12-14 | Novel process |
GB929226282A GB9226282D0 (en) | 1992-12-17 | 1992-12-17 | Novel process |
PCT/GB1993/001206 WO1993025557A1 (en) | 1992-06-11 | 1993-06-07 | Process for the preparation of clavulanic acid |
NO943093A NO943093L (no) | 1992-06-11 | 1994-08-22 | Fremgangsmåte for fremstilling av clavulansyre |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO951725L NO951725L (no) | 1994-12-09 |
NO951725D0 NO951725D0 (no) | 1995-05-03 |
NO178499B true NO178499B (no) | 1996-01-02 |
NO178499C NO178499C (no) | 1997-04-01 |
Family
ID=27450891
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO943093A NO943093L (no) | 1992-06-11 | 1994-08-22 | Fremgangsmåte for fremstilling av clavulansyre |
NO950758A NO950758D0 (no) | 1992-06-11 | 1995-02-27 | Fremgangsmåte for fremstilling og/eller rensing av clavulansyre |
NO951725A NO178499C (no) | 1992-06-11 | 1995-05-03 | Fremgangsmåte for fremstilling og/eller rensing av clavulansyre og diaminosalter av clavulansyre |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO943093A NO943093L (no) | 1992-06-11 | 1994-08-22 | Fremgangsmåte for fremstilling av clavulansyre |
NO950758A NO950758D0 (no) | 1992-06-11 | 1995-02-27 | Fremgangsmåte for fremstilling og/eller rensing av clavulansyre |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
EP (7) | EP0747383A3 (no) |
JP (3) | JPH07507324A (no) |
KR (1) | KR0162264B1 (no) |
CN (3) | CN1037967C (no) |
AP (3) | AP471A (no) |
AT (3) | ATE134192T1 (no) |
AU (3) | AU4342793A (no) |
BG (3) | BG61306B1 (no) |
CA (2) | CA2160768A1 (no) |
CS (1) | CS202194A3 (no) |
CY (1) | CY1895A (no) |
CZ (5) | CZ19396A3 (no) |
DE (6) | DE4345286A1 (no) |
DK (5) | DK0644887T3 (no) |
ES (3) | ES2106615T3 (no) |
FI (7) | FI944031A (no) |
GB (2) | GB2287026B (no) |
GR (4) | GR950300070T1 (no) |
HK (4) | HK6996A (no) |
HU (3) | HU9501214D0 (no) |
IL (1) | IL105966A (no) |
LU (1) | LU88567A1 (no) |
MA (1) | MA22907A1 (no) |
MX (1) | MX9303441A (no) |
MY (1) | MY131501A (no) |
NL (1) | NL9320037A (no) |
NO (3) | NO943093L (no) |
PT (2) | PT101711A (no) |
RO (3) | RO111192B1 (no) |
RU (1) | RU2081121C1 (no) |
SE (5) | SE9404290L (no) |
SI (1) | SI9300296B (no) |
SK (3) | SK278561B6 (no) |
UY (1) | UY24154A1 (no) |
WO (1) | WO1993025557A1 (no) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT400033B (de) | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
SI9300296B (sl) * | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
US5821364A (en) * | 1993-03-26 | 1998-10-13 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
US5741903A (en) * | 1993-03-26 | 1998-04-21 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts for purification of clavulanic acid |
EP0719778A1 (en) * | 1993-03-26 | 1996-07-03 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
US5760218A (en) * | 1993-03-26 | 1998-06-02 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
ATE198892T1 (de) | 1993-11-17 | 2001-02-15 | Biochemie Gmbh | Trennung von cephalosporinisomeren |
SI9400107A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
GB9426261D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
TR199700828T1 (xx) * | 1995-02-25 | 1998-04-21 | Spurcourt Limited | .Klavulanik asit tuzlar�. |
SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
GB9515809D0 (en) * | 1995-08-02 | 1995-10-04 | Smithkline Beecham Plc | Process |
SI9500265A1 (en) | 1995-08-28 | 1997-02-28 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration |
AT403375B (de) * | 1995-11-15 | 1998-01-26 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
US6414142B1 (en) | 1996-06-13 | 2002-07-02 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing potassium clavulanate |
AU5551698A (en) * | 1996-11-11 | 1998-06-03 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
AT404728B (de) * | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
DZ2456A1 (fr) * | 1997-04-04 | 2003-01-18 | Smithkline Beecham Plc | Procédé de préparation de sels de l'acide clavulanique. |
AU5411099A (en) * | 1998-07-16 | 2000-02-07 | Dsm N.V. | Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
US6440708B1 (en) * | 1998-09-29 | 2002-08-27 | Dsm N.V. | Fermentation of clavulanic acid at a controlled level of ammonia |
DE19917428A1 (de) * | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Clariant Gmbh | Flammwidrige phosphormodifizierte Epoxidharze |
GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
ATE273982T1 (de) | 2000-05-13 | 2004-09-15 | Smithkline Beecham Plc | Verfahren zur reinigung eines salzes der clavulansäure |
ITMI20011764A1 (it) * | 2001-08-10 | 2003-02-10 | Dinamite Dipharma Spa | Metodo per l'ottenimento del pemirolast ad elevata purezza |
GB201010439D0 (en) * | 2010-06-21 | 2010-08-04 | Arch Timber Protection Ltd | A method |
CN103304583B (zh) * | 2013-07-09 | 2016-01-20 | 山东新时代药业有限公司 | 一种从克拉维酸胺盐结晶母液中回收克拉维酸的方法 |
CN105384758B (zh) * | 2015-12-01 | 2018-05-01 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸胺盐的制备方法 |
WO2018193543A1 (ja) | 2017-04-19 | 2018-10-25 | 日本軽金属株式会社 | Al-Si-Fe系アルミニウム合金鋳造材及びその製造方法 |
CN109305978A (zh) * | 2017-07-26 | 2019-02-05 | 山东睿鹰先锋制药有限公司 | 一种制备克拉维酸盐的新方法 |
CN116283498A (zh) * | 2023-03-07 | 2023-06-23 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 从克拉维酸钾生产废液中回收有机溶剂的方法 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1508977A (en) | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
GB1507978A (en) | 1974-03-28 | 1978-04-19 | Dunlop Ltd | Pneumatic tyre and wheel rim assemblies |
GB1543563A (en) | 1975-02-07 | 1979-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Beta-lactam antibiotic in purified form |
GB1508978A (en) | 1975-04-11 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Esters of clavulanic acid |
GB1578739A (en) | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
DE2861607D1 (en) * | 1977-11-26 | 1982-03-11 | Beecham Group Plc | Derivatives of clavulanic acid and pharmaceutical compositions containing them |
BE862211A (fr) * | 1977-12-22 | 1978-06-22 | Beecham Group Ltd | Agents antibacteriens |
JPS5562993A (en) | 1978-11-07 | 1980-05-12 | Idemitsu Petrochem Co Ltd | Operation of olefin manufacturing equipment |
JPS55162993A (en) | 1979-06-07 | 1980-12-18 | Sanraku Inc | Preparation of culavulanic acid |
DE3063683D1 (en) | 1979-08-24 | 1983-07-14 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
MX7417E (es) * | 1984-10-27 | 1988-10-14 | Antibioticos Sa | Metodo para la preparacion de acido clavulanico y sus derivados |
ES2010143A6 (es) * | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
FR2644543A1 (no) | 1989-03-17 | 1990-09-21 | Renault | |
PT94908B (pt) | 1990-08-03 | 1998-05-29 | Portela & Ca Lda | Processo para a preparacao de derivados carboxilicos beta-lactamicos altamente purificados estaveis e hipoalergenicos |
AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
AT399155B (de) | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
SI9300296B (sl) | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
GB9305565D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
EP0719778A1 (en) * | 1993-03-26 | 1996-07-03 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
EP0887178A1 (de) | 1997-06-27 | 1998-12-30 | Pamag Ag | Verfahren zum Bündeln von Seitenfaltbeuteln und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens |
-
1993
- 1993-06-03 SI SI9300296A patent/SI9300296B/sl unknown
- 1993-06-07 CZ CZ96193A patent/CZ19396A3/cs unknown
- 1993-06-07 ES ES95201084T patent/ES2106615T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 NL NL9320037A patent/NL9320037A/nl not_active Application Discontinuation
- 1993-06-07 ES ES95201085T patent/ES2080710T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 AT AT95201085T patent/ATE134192T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 DK DK93913311.2T patent/DK0644887T3/da active
- 1993-06-07 DE DE4345286A patent/DE4345286A1/de not_active Ceased
- 1993-06-07 CZ CZ95544A patent/CZ54495A3/cs unknown
- 1993-06-07 HU HU9501214A patent/HU9501214D0/hu not_active Application Discontinuation
- 1993-06-07 AT AT93913311T patent/ATE146180T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 EP EP96202593A patent/EP0747383A3/en not_active Withdrawn
- 1993-06-07 AT AT95201084T patent/ATE157981T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 CZ CZ951254A patent/CZ281102B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 PT PT101711A patent/PT101711A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-06-07 HU HU9402405A patent/HUT69374A/hu unknown
- 1993-06-07 GB GB9508497A patent/GB2287026B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 CZ CZ942675A patent/CZ267594A3/cs unknown
- 1993-06-07 SK SK994-94A patent/SK278561B6/sk unknown
- 1993-06-07 WO PCT/GB1993/001206 patent/WO1993025557A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-06-07 DE DE4392664T patent/DE4392664T1/de not_active Withdrawn
- 1993-06-07 EP EP97201652A patent/EP0801069A1/en not_active Withdrawn
- 1993-06-07 DE DE69301571T patent/DE69301571T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 RO RO95-00659A patent/RO111192B1/ro unknown
- 1993-06-07 EP EP95117448A patent/EP0699682A1/en not_active Withdrawn
- 1993-06-07 CA CA002160768A patent/CA2160768A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-07 SK SK1533-94A patent/SK278367B6/sk unknown
- 1993-06-07 EP EP95201084A patent/EP0672669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 AU AU43427/93A patent/AU4342793A/en not_active Abandoned
- 1993-06-07 CA CA002117538A patent/CA2117538A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-07 RU RU9595112522A patent/RU2081121C1/ru active
- 1993-06-07 ES ES93913311T patent/ES2095059T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 DE DE69306574T patent/DE69306574T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 EP EP93913311A patent/EP0644887B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 DK DK95201084.1T patent/DK0672669T3/da active
- 1993-06-07 EP EP95201085A patent/EP0672670B1/en not_active Revoked
- 1993-06-07 JP JP6501253A patent/JPH07507324A/ja active Pending
- 1993-06-07 CZ CZ942676A patent/CZ267694A3/cs unknown
- 1993-06-07 GB GB9508496A patent/GB2287025B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 PT PT101710A patent/PT101710A/pt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 SK SK1532-94A patent/SK278520B6/sk unknown
- 1993-06-07 CS CZ942021A patent/CS202194A3/cs unknown
- 1993-06-07 DK DK95201085.8T patent/DK0672670T3/da active
- 1993-06-07 DE DE69313869T patent/DE69313869T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-07 EP EP97201887A patent/EP0806426A1/en not_active Withdrawn
- 1993-06-07 RO RO95-00880A patent/RO111193B1/ro unknown
- 1993-06-07 HU HU9500610A patent/HU212583B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-06-07 RO RO94-01806A patent/RO111191B1/ro unknown
- 1993-06-07 DE DE4345311A patent/DE4345311C1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-07 KR KR1019940703225A patent/KR0162264B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 MY MYPI93001142A patent/MY131501A/en unknown
- 1993-06-09 IL IL105966A patent/IL105966A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-06-09 MX MX9303441A patent/MX9303441A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-06-09 MA MA23206A patent/MA22907A1/fr unknown
- 1993-06-10 CN CN93106612A patent/CN1037967C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-10 AP APAP/P/1993/000537A patent/AP471A/en active
- 1993-06-10 AP APAP/P/1995/000738A patent/AP474A/en active
- 1993-06-10 AP APAP/P/1995/000737A patent/AP473A/en active
-
1994
- 1994-08-22 NO NO943093A patent/NO943093L/no unknown
- 1994-09-02 FI FI944031A patent/FI944031A/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-10-20 BG BG99639/95A patent/BG61306B1/bg unknown
- 1994-10-20 BG BG99131A patent/BG60999B1/bg unknown
- 1994-12-07 LU LU88567A patent/LU88567A1/fr unknown
- 1994-12-08 DK DK140694A patent/DK140694A/da not_active Application Discontinuation
- 1994-12-09 SE SE9404290A patent/SE9404290L/xx not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-02-27 NO NO950758A patent/NO950758D0/no unknown
- 1995-02-27 SE SE9500718A patent/SE9500718L/xx not_active Application Discontinuation
- 1995-03-09 AU AU14737/95A patent/AU680099B2/en not_active Ceased
- 1995-03-24 FI FI951414A patent/FI103973B1/fi active
- 1995-03-31 JP JP7075492A patent/JPH08134072A/ja active Pending
- 1995-04-26 SE SE9501544A patent/SE503077C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 CN CN95104832A patent/CN1041934C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-03 NO NO951725A patent/NO178499C/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-15 CN CN95104675A patent/CN1036592C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-16 BG BG99640A patent/BG61190B1/bg unknown
- 1995-05-19 JP JP7121206A patent/JPH08157480A/ja active Pending
- 1995-06-08 FI FI952820A patent/FI96952C/fi active
- 1995-06-15 DK DK068595A patent/DK170569B1/da not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-11 HK HK6996A patent/HK6996A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-30 UY UY24154A patent/UY24154A1/es unknown
- 1996-01-31 GR GR950300070T patent/GR950300070T1/el unknown
- 1996-02-15 GR GR960400402T patent/GR3019006T3/el unknown
- 1996-02-29 SE SE9600797A patent/SE504220C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1996-04-22 FI FI961739A patent/FI104488B/fi active
- 1996-09-27 CY CY189596A patent/CY1895A/xx unknown
- 1996-12-12 GR GR960403146T patent/GR3022006T3/el unknown
-
1997
- 1997-02-14 AU AU14716/97A patent/AU681569B3/en not_active Revoked
- 1997-09-09 GR GR970402308T patent/GR3024666T3/el unknown
- 1997-11-19 SE SE9704244A patent/SE9704244D0/xx unknown
-
1998
- 1998-03-10 HK HK98101974A patent/HK1003245A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-10 HK HK98101976A patent/HK1003222A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 FI FI980630A patent/FI980630A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1998-03-20 FI FI980631A patent/FI980631A/fi not_active Application Discontinuation
- 1998-06-24 HK HK98106523A patent/HK1007311A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-23 FI FI982790A patent/FI982790A0/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO178499B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling og/eller rensing av clavulansyre | |
DK156069B (da) | Anvendelse af tert.butylaminsaltet af clavulansyre som mellemprodukt ved fremstillingen af clavulansyre og farmaceutisk tolerable salte og estere deraf | |
CA1103264A (en) | Purification of pseudomonic acid | |
CN1045604C (zh) | 棒酸盐的制备方法 | |
WO1994021647A1 (en) | Diclavulanate salt with a diamine and process of preparation | |
CZ221193A3 (en) | Purification process of crude clavulanic acid | |
NO313200B1 (no) | Diclavulanatsalt med en diaminoeter, fremgangsmåte for fremstilling av et clavulansyresalt, og farmasöytisk preparatinneholdende et slikt salt | |
RU2088586C1 (ru) | Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров | |
RU2105768C1 (ru) | Способ получения и/или очистки клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с аминокислотой | |
KR0165179B1 (ko) | 클라불란산의 제조 방법 | |
NL9500641A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van clavulanzuur. | |
DK157555B (da) | Clavulansyresalt i form af et acetonesolvat og fremgangsmaade til fremstilling deraf. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN DECEMBER 2003 |