SK15082002A3 - Derivát pyridín-1-oxidu a spôsob jeho transformácie na farmaceuticky účinné zlúčeniny - Google Patents
Derivát pyridín-1-oxidu a spôsob jeho transformácie na farmaceuticky účinné zlúčeniny Download PDFInfo
- Publication number
- SK15082002A3 SK15082002A3 SK1508-2002A SK15082002A SK15082002A3 SK 15082002 A3 SK15082002 A3 SK 15082002A3 SK 15082002 A SK15082002 A SK 15082002A SK 15082002 A3 SK15082002 A3 SK 15082002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pyridine
- hydroxy
- oxide
- piperidinyl
- propoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 42
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 30
- QPANXJTVLHTKCV-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidamide Chemical compound C=1C=C[N+]([O-])=CC=1C(N)=NOCC(O)CN1CCCCC1 QPANXJTVLHTKCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 15
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 21
- SGEIEGAXKLMUIZ-PEZBUJJGSA-N (3z)-n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CO\N=C(/Cl)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 SGEIEGAXKLMUIZ-PEZBUJJGSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- LQFHKUOSOCXNJN-WUJWULDRSA-N 1-[[(1R)-1-oxido-2H-pyridin-1-ium-1-yl]oxy]-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound OC(CO[N@@+]1(CC=CC=C1)[O-])CN1CCCCC1 LQFHKUOSOCXNJN-WUJWULDRSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- WOOVSQCALYYUDO-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyridin-1-ium-3-carbonitrile Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(C#N)=C1 WOOVSQCALYYUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- QRGUYOXSVWPAGG-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 QRGUYOXSVWPAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NMOVJBAGBXIKCG-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 NMOVJBAGBXIKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- -1 2-hydroxy-4-azoniaspiro [3,5] nonane halide Chemical class 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUHOOISVAOJLPM-UHFFFAOYSA-M 4-azoniaspiro[3.5]nonan-2-ol;chloride Chemical group [Cl-].C1C(O)C[N+]21CCCCC2 WUHOOISVAOJLPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- LQFHKUOSOCXNJN-AWKYBWMHSA-N 1-[[(1S)-1-oxido-2H-pyridin-1-ium-1-yl]oxy]-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound OC(CO[N@+]1(CC=CC=C1)[O-])CN1CCCCC1 LQFHKUOSOCXNJN-AWKYBWMHSA-N 0.000 description 1
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- QHUZJFLMDIJMAJ-UHFFFAOYSA-N [Na].Cl.Cl Chemical compound [Na].Cl.Cl QHUZJFLMDIJMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- OTXBWGUYZNKPMG-UHFFFAOYSA-N isofulminic acid Chemical compound O[N+]#[C-] OTXBWGUYZNKPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical class ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátu pyridín- 1-oxid-karboxamidínu, ktorý sa môže používať ako medziprodukt pri výrobe aktívnej zložky farmaceutických výrobkov na liečenie diabetických komplikácií. Konkrétne sa vynález vzťahuje na zlúčeninu N-[2-hydroxy-3(piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboxamidín a jej opticky aktívne enantioméry, (R)-(-)-N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboxamidín a (S)-(+) -N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboxamidín. Vynález opisuje aj prípravu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylchloridu, ktorý sa môže používať ako aktívna zložka liečiv, na prípravu opticky aktívnych enantiomérov tejto zlúčeniny a ich použitia ako medziproduktov.
Doterajší stav techniky
N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-3-karboximidoylchlorid spolu s viacerými príbuznými zlúčeninami je známy z WO 97/16439 ako účinná látka vhodná na zvyšovanie ochrany expresie buniek. V tejto publikácii je táto zlúčenina definovaná ako nová-orginálna zlúčenina, N-oxidové deriváty sa vyžadujú tiež, ale nie je žiadna špecifická zmienka o N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3karboximidoylchloride, a nieje opísaný ani spôsob jeho prípravy.
Je opísaný N-[2-hydroxy-3-( 1 -p i per id i ny l)-propoxy]-pyrid in-1 -oxid-3-karboximidoylchlorid ako nová - orginálna zlúčenina vo WO 00/50403. Opísaný je tiež spôsob jeho prípravy. Zlúčenina sa vyrába oxidáciou N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxyj-pyridín3-karboximidoylchloridu. Počas oxidácie s perkyselinami sa najprv tvorí bis-N-oxid derivát oxidovaný na N-atómy tak piperidínového reťazca, ako aj pyridínového reťazca alebo piperidín N-oxid derivát, a preto oxidácia s perkyselinami musí byť uskutičňovaná v prítomnosti silnej kyseliny, aby sa zabezpečila dominantnosť tvorenia pyridín-N-oxidového derivátu počas oxidačného procesu. Výťažok tohto procesu nie je ale uspokojivý. Opticky aktívne enantioméry N-[2-hydroxy-3-( 1 -p i per id i ny 1 )-propoxy ]-pyri d ín-1 -oxid-3-karboximidoylchloridu sú tiež opísané vo WO 00/50403. Sú pripravované podobným spôsobom ako racemická zlúčenina použitím opticky aktívnych východiskových látok.
Keď berieme do úvahy skutočnosť, že N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]pyridín-l-oxid-3-karboximidoylchlorid a jeho opticky aktívne enantioméry nie sú užitočné len pri liečení diabetických komplikácií, hlavne retinopatie, neuropatie a nefropatie, ale súčasne znižujú chronickú inzulínovú rezistenciu, sú tieto zlúčeniny cennými aktívnymi zložkami farmaceutických výrobkov. Ale aby mohli byť tieto zlúčeniny užitočné vo farmaceutickom priemysle, je potrebný jednoduchší spôsob ich výroby.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že N-[2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyl)-propoxy]-pyridín-1 -oxid-3-karboxamidín vzorca (1), ktorý je novou zlúčeninou, je užitočný ako medziprodukt na umožnenie jednoduchej výroby N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylchloridu s vysokou čistotou a vysokým výťažkom.
Na základe tohoto zistenia sa súčasný vynález vzťahuje na N-[2-hydroxy-3-(lpiperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboxamidín a jeho kyslé adičné soli. Vynález sa vzťahuje aj na opticky aktívne enantioméry už spomínanej zlúčeniny, (R)-(-)-N-[2hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboxamidín a (S)-(+)-N-[ 2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboxamidín a na kyslé adičné soli týchto kyselín.
Teda “opticky aktívny enantiomér” sa vzťahuje na zlúčeninu, ktorej optická čistota je minimálne 80 %, výhodnejšie 90 % a optimálne najmenej 96 %, to znamená, že zlúčenina obsahuje najmenej tento podiel hmoty špecifikovaného opticky aktívneho enantioméru. “Kyslé adičné soli kyseliny” sú soli vyrobené zo zlúčenín s minerálnymi alebo organickými soľami známym spôsobom.
Ako je uvedené vyššie, zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť ako medziprodukty pri výrobe N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3karboximidoylchloridu. Vynález teda opisuje použitie N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)I propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboxamidínu a jeho opticky aktívnych enantiomérov pri príprave N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylchloridu a jeho opticky aktívnych enantiomérov.
Zlúčenina vynálezu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3karboxamidín sa optimálne pripravuje nasledujúcim spôsobom.
Ako východisková zlúčenina sa používa 3-kyano-pyridín a 3-kyano-pyridín-l-oxid vzorca (II), ktorý je známy z literatúry [J. Chem. Soc. 3680 (1959)], sa môže vyrobiť oxidáciou. Perkyselina sa používa ako oxidant, uprednostňuje sa kyselina m-chlórperbenzoová. Takto získaný produkt sa môže čistiť kryštalizáciou, ale pri ďalšom kroku syntézy možno tiež použiť surový produkt.
Reakciou 3-kyano-pyridín-l-oxidu vzorca (II) s hydroxylamínom sa vyrobí 3pyridín-amidoxim-l-oxid vzorca (111). Reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom vodnom roztoku pri izbovej teplote reagovaním 3-kyano-pyridín-l-oxidu s hydroxylamínom, pridanom v nadbytočnom množstve, ktorý sa uvoľňuje vo vode “in situ”zo svojej soli hydrochloridu s dihydrochloridom sodným. Produkt sa vyzráža, a možno ho teda ľahko oddeliť a vyčistiť kryštalizáciou.
N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboxamidín vzorca (I) sa pripravuje z 3-pyridín-amidoxim-l-oxidu vzorca (111) reakciou zlúčeniny s reaktívnym
3-(l-piperidín)-2-hydroxy-propán derivátom. Ako činidlo sa môže použiťl-halo- alebo 1,2epoxyderivát, ale uprednostňuje sa cyklický derivát, ako činidlo by sa mal používať halid 2-hydroxy-4-azoniaspiro[3,5]nonánu. Optimálnym činidlom je 2-hydroxy-4azoniaspiro[3,5]nonánchlorid vzorca (IV). Reakcia je uskutočňovaná v alkalickom prostredí použitím vhodného alkoholu, ako rozpúšťadlo sa uprednostňuje alkohol s 1 až 3 atómami uhlíka, ešte vhodnejším je etanol. Činidlá sa môžu pridávať v akomkoľvek poradí. Reaktívny 3-(l-piperidino)-2-hydroxy-propánový derivát sa aplikuje v mierne nadbytočnom množstve. Reakcia sa uskutočňuje pri zvýšenej teplote, najlepšie pri bode varu rozpúšťadla.
Takto získaná zlúčenina vzorca (I) sa buď oddelí ako báza a používa sa ako medziprodukt pri príprave biologicky účinného N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]pyridín-l-oxid-3-karboximidoylchloridu, alebo sa zlúčenina transformuje na kyslú adičnú soľ s minerálnou alebo organickou kyselinou. Môže sa teda pripraviť mono- alebo dihydrochlorid, maleát alebo akákoľvek iná kyslá adičná soľ kyseliny, ktorá je vhodná na použitie zlúčeniny ako medziproduktu pri príprave horeuvedeného koncového produktu. Nie je ale potrebné oddeľovať N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3karboxamidín, aby sa použil ako medziprodukt. Ďalší krok v syntéze N-[2-hydroxy-3-(lpiperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-karboximidoylchloridu môže byť uskutočňovaný aj bez oddelenia zlúčeniny vzorca (I).
Pri príprave opticky aktívneho produktu sa vyžaduje, aby zlúčenina vzorca (I) pred transformáciou bola rozpustená pri reakcii s opticky aktívnou kyselinou vhodnou na vytvorenie diastereomérnej párovej soli dobre známymi spôsobmi rozpúšťania. Keď sa získa soľ požadovanej optickej čistoty, môže sa z nej oddeliť opticky aktívna báza. Potom, ak je to potrebné, môže sa vyrobiť kyslá adičná soľ kyseliny z bázy s minerálnou alebo organickou kyselinou. Buď báza alebo soľ sa potom môžu použiť pri ďalšom kroku v procese vynálezu.
Podľa vynálezu sa N-[2-hydroxy-3-(l- piperidinyl)-propoxy]-piridín-l-oxid-3karboxamidín vzorca (I) transformuje na N-[2-hydroxy-3-(piperidinyI)-propoxy]-piridín-1 oxid-3-karboximidylchlorid diazotáciou v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej. Diazotácia sa uskutočňuje bežným spôsobom pri teplotách medzi -5 °C a 0 °C za pomalého pridávania alkalického nitritu, najlepšie nitritu sodného. V prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej sa teda diazónová soľ rozkladá pri teplote diazotácie na N-[2-hydroxy-3(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylchlorid vzorca (V). Potom sa chladením reakčná zmes alkalizuje a produkt sa oddelí vo forme bázy bežným spôsobom. Ak je potrebné, získaná báza sa môže ďalej alebo transformovať na kyslú adičnú soľ s minerálnou alebo organickou kyselinou. Najčastejšie sa zo zlúčeniny vzorca (V) vytvára maleát alebo citrát, ale môže sa tiež transformovať na hydrochlorid, dihydrochlorid, alebo akúkoľvek farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ.
Požadované opticky aktívne enantioméry N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]pyridín-l-oxid-3-karboximidoylchloridu vzorca (V) pripravené diazotáciou sú vyrobené rozpúšťaním racemickej zlúčeniny. Rozpúšťanie opäť je uskutočňované pri tvorení diastereomérnej párovej soli, najčastejšie s kyselinou dibenzoyltartárovou, použitím jej vhodnej aktívnej formy na vytváranie solí.
Ak hore opísaná diazotácia N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-loxid-3-karboximamidínu vzorca (I) je uskutočňovaná na opticky aktívnom enantioméri, vytvára sa enantiomér opačnej rotácie N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-loxid-3-karboximidoyIchloridu vzorca (V), ktorý má uspokojivú čistotu. Podľa inej verzie procesu vynálezu sa opticky aktívny N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-loxid-3-karboximidoylchlorid vzorca (V) pripravuje spôsobom opísanej diazotácie na vhodnom opticky aktívnom enantioméri N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridínl-oxid-3-karboxamidín vzorca (I), Takto získaná báza sa môže ďalej vyčistiť, ak je to potrebné, alebo sa môže vyrobiť kyslá adičná soľ s minerálnou alebo organickou kyselinou.
Výhodou vynálezu je, že použitím zlúčeniny vzorca (I) vynálezu ako medziproduktu sa umožňuje výroba vysoko čistého N-[2-hydroxy-3-( I -piperidinyl)propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylchloridu, ktorý má cenné biologické účinky. Na rozdiel od spôsobu opísanom vo WO 00/50403, ktorý je citovaný v úvode, pri ktorom sa táto zlúčenina vyrába oxidáciou N-[2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyl)-propoxy]-pyridín-3-karboximidoylchloridu, v súčasnom procese sa nemusí brať do úvahy výskyt produktov súbežných reakcií. Týmto procesom vynálezu sa získa bázová forma N-[2-hydroxy-3-(lpiperidinyl)-propoxy]-pyridín-I-oxid-3-karboximidoylchIoridu vysokej čistoty. Doteraz to bolo možné len zdĺhavým čistením alebo uvoľnením bázovej formy zo soli maleátu.
Ďalšou výhodou vynálezu je, že N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridínl-oxid-3-karboxamidín sa môže vyrobiť spojením vyššie opísaných krokov a detailne ilustrovaných v nasledujúcich príkladoch, bez oddeľovania a/alebo čistenia každého medziproduktu, a pritom sa získa uspokojivá čistota. Takýmto spôsobom sa výroba medziproduktu N-[2-hydroxy-3-(piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboxamidínu stáva možnou v podmienkach farmaceutickej výroby, čo umožňuje priemyselnú výrobu biologicky účinného N-[2-hydroxy-3-( 1 -p i per id i ny I )-propoxy ]-py r i d í n -1 -oxid-3-karboximidoylchloridu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je vysvetlený nasledujúcimi príkladmi.
Príklad 1
Príprava 3-kyano-pyridín-l-oxidu (zlúčenina vzorca II) g (0,378 mol) 76 % m-chlórperbenzoovej kyseliny sa rozpustí v 730 ml dichlórmetánu pri 20 až 25 °C a pridá sa 220 ml roztoku 38,3 g (0,378 mol) 3kyanopyridínu v dichlórmetáne pri 20 až 28 °C. Reakčná zmes sa mieša pri 20 až 24 °C 24 hodín. Na konci reakcie sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok odparovania sa digeruje v 430 ml metylterobutyléteru, vyzrážaná látka sa filtruje, premýva a suší. Získa sa 59 g surového produktu. Dvojnásobnou rekryštalizáciou surového produktu z horúceho etanolu sa získa 36,6 g (80 %) čistého 3-kyano-pyridín-l-oxidu, ktorý sa topí pri 174 až 176,5 °C (literatúra: 174 až 175 °C, J. Chem. Soc. 3680, 1959).
Príklad 2
Príprava 3-pyridín-amidoxim-l-oxidu (zlúčenina vzorca 111)
25,41 g (0,366 mol) hydiOxylamínhydrochloridu a 36,6 g (0,305 mol) 3kyanopyridín-1 -oxidu sa rozpustí v 540 ml vody, potom sa pridáva v malých množstvách 30,72 g (0,366 mol) hydrouhličitanu sodného. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 20 až 25 °C. Roztok sa filtruje, vyzrážaná pevná látka sa premýva vodou, suší sa a znovu kryštalizuje z 9:1 zmesi metanolu a vody. Precipitát oddeľujúci sa pri chladení sa filtruje, premýva a suší. Získa sa 37,3 g ( 80 %) hlavnej zlúčeniny, ktorá sa topí pri 212 až 215 °C, pričom sa rozkladá.
IR: v (KBr.cm'1): 3407, 3337, 2840.1660.1470.1429,1397,1227, 947, 925, 808,792.
Príklad 3
a) Príprava N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid 3-karboxamidínu (zlúčenina vzorca I)
13,5 g (0,34 mol) hydroxidu sodného sa rozpustí v 35 ml vody, roztok sa ochladí na 10 °C. Pridá sa 60,75 g (0,34 mol) 2-hydroxy-4-azoniaspiro[3.5]nonánchloridu a reakčná zmes sa mieša 40 minút pri teplote 5 až 10 °C. Pridá sa 540 ml etanolu a 40,5 g (0,26 mol) 3-pyridín-amidoxim-l-oxidu. Reakčná zmes sa zahrieva 2 hodiny pod kondenzátorom spätného toku. Roztok sa chladí, oddelený chlorid sodný sa filtruje, premýva so 100 ml etanolu a potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšky odparovania sa digeratujú dietyléterom. Látka vyzrážaná v chladiči sa filtruje, premýva éterom, suší sa a za horúca kryštalizuje z izopropanolu. Získa sa 47,4 g (62 %) hlavnej zlúčeniny, ktorá sa topí pri 130 až 132,5 °C. IR:v (KBr, cm'1) 3397,3189,2928. 1647, 1610, 1570, 1505, 1425, 1247, 1226, 1033,942, 901,782, 662, 531.
b) Príprava N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-karboxamidín monohydrochloridu
Získaná báza vzorca (I) sa rozpustí v etanole a pridá sa 1 ekvivalent etanolického roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Roztok sa odparí a jeho zvyšky digeratujú s izopropanolom. Oddelená soľ sa filtruje, premýva a suší. Takto sa získa N-[2-hydroxy-3(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboxamidín monohydrochlorid. Bod topenia: 142 až 144,5 °C. ,
H-NMR: (rozpúšťadlo: DMSO, referent: DMSO, MHz: 75,4) δ [ppmj: 9,65 (bs,lH, NH+), 8,42 (s,lH, 2-pyridín, 8,22 (d, 1 H, 6-pyridín), 7,58 (d, 1H, 4-pyridín, 7,42 (t, 1H, 5-pyridín), 6,50 (s, 2H, NH2), 5,72 (d,l H, OH). 4.24 (bm.lH, OCH), 3.86 (m, 2H, NOCH2), 3,42 (m, 2H, x NCHoq), 3,18 (m, H, NCH2). 2.92 (m, 2H, 2x NCHsx), 1,36-1,8 (m, 6H, 3-, 4- a 5piperidín).
I3C-NMR: (rozpúšťadlo: DMSO, referent: DMSO, MHz: 75,4) δ [ppm]:
148,2 (CNO), 139,2 (2-pyridín), 135,9 (6-pyridín), 131,8 (3-pyridín), 126,3 (5-pyridín), 122,9 (4-pyridín), 74,9 (CHOH), 63,6 (NOCH2), 58,9 (NCH2), 53,6 a 51,9 (2C 2x piperidin NCH2), 22,1 (2C, 3- a 5-piperid ín), 21,2 (4-pi per id í n).
Cľ obsah podľa Mohra - (vypočítané/namerané): 10,7/10,45
Príklad 4
a) Príprava N-[2-hydroxy-3-( I -piperidinyl)-propoxy]-pyridín-1 -oxid-3-karboximidoylchloridu (zlúčenina vzorca V).
Roztok 6,lg (0,88 mol) nitritu sodného v 40ml vody sa pridáva po kvapkách pri teplote -5 až 0 °C do roztoku 20 g (0,068 mol) N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]pyridín-l-oxid-3-karboxamidínu v 110 ml IM kyseliny chlorovodíkovej ochladenej na -5 °C. Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplotách medzi -5 až 0 °C a potom sa zmes intenzívnym chladením ( t< 7 °C) alkalizuje roztokom 7M NaOH na pH= 10,5 až 11,5. Roztok sa vylúhuje trikrát 180 ml dichlórmetánu, organické fázy sa spoja, sušia sa na bezvodom MgSO4, filtrujú, premývajú a odparujú. Takto získaný hustý olej sa digeratuje v 130 ml metyl /erc-butyléteru. Suspenzia sa v chladničke chladí 12 hodín, nasledujúci deň sa vyzrážaná látka filtruje, premýva a suší. Získa sa 18 g (85 %) hlavnej zlúčeniny, ktorá sa topí pri 90 až 91,5 °C.
IR: υ (KBr, cm·'): 3224, 2935, 2800, 2780, 1570, 1555, 1428, 1301, 1290, 1200, 1100, 1054, 1044, 1023, 1015, 995, 845, 827, 785, 710, 665.
b) Príprava N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylchloridu maleátu g bázy pripravenej ako je vyššie opísané sa rozpustí v 50 ml acetónu a k tomu sa pridá ekvivalentné množstvo (1,85 g) kyseliny maleínovej. Oddelená vyzrážaná látka sa filtruje, premýva acetónom a suší sa. Produkt rekryštalizuje z etanolu. Získa sa 6,0 g (87 %) N-[2-hydroxy-3-( 1 -píperidínyl)-propoxY]-pyridín-1 -oxid-3-karboximidoylchloridmaleát (1:1), ktorý sa topí pri 150,5 až 154,5 °C.
'Η-NMR: (rozpúšťadlo: DMSO. referent: DMSO, MHz:300)ô[ppm]: 8,55 (s ,1H, 2pyridín), 8,55 (d, 1 H, 6-pyridín), 7.688 (d, 1 H, 4-pyridín), 7,55 (m, 1 H, 5-pyridín), 6,00 (s,
2Η, CH=CH), 4,23-4,48 (m, 3H, CH-OH a NOCH2), 2,95-3,50 (m, 6H, 3NCH2), 1,20-1,90 (m, 6H piperidín:3 CH2) ,3C-NMR: (rozpúšťadlo: DMSO, referent: DMSO, MHz: 75,4)5[ppm]: 167,6 (2C, 2 COOH), 141,0 (2-pyridín), 136,8 (6-pyridín), 136,4 (2C, CH-CH), 133,4 (CCl), 131,9 (3pyridín), 127,2 (4-pyridín), 123,6 (5-pyridín), 77,9 (NOCH2), 63,6 (NH2N), 58,3 CNOH), 52,0-55,0 (2C, piperidin: 2NCH2), 22,6 a 21,7 (3C, piperidin: 3 CH2).
c) Príprava (R,S)-N-2-hydroxy-3-( 1 -p i per id i ny I )-propoxy 1-pyr id ín-1 -oxid-3-karboximidoylchlorid monohydrochloridu
0,64g (2,0 mmol) (R,S)-N-[2-hydroxy-3-(piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3karboximidoylchloridovej bázy sa rozpustí v 20ml etylacetátu a 0,64 ml éterového roztoku
3,2 M kyseliny chlorovodíkovej sa pridáva počas miešania. Vytvorí sa lepkavá zrazenina. Po odparení rozpúšťadla sa pridá 15 ml acetónu a cez noc sa chladí. Zrazenina kryštalizuje pridaním niekoľkých kvapiek etanolu, potom sa táto biela hygroskopická látka rýchlo filtruje a suší sa v sušičke nad oxidom fosforečným.
Výťažok: 0,4g (56,3 %)
Bod topenia: 1115 až 122 °C
Cl % (iónové) : 11,2 % (teoretické: 10,1 %)
ÍR (KBr,cm’1): 3240, 3060, 2950, 2860, 2760, 1575, 1550, 1465, 1450, 1431, 1310,
1293, 1240, 1195, 1155, 1120, 1090, 1075, 1045, 1005, 945, 925, 830, 792, 715, 671, 550.
Príklad 5
a) Príprava (R)-(+)-N-[2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyl)-propoxy]-pyridín-1 -oxid-3-karboI ' ' ' ximidoylchloridu rozpustením racemickej zlúčeniny g (0,172 mol) racemátu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-loxid-3-karboximidoylchloridu sa rozpustí v 720 ml suchého etanolu. Po úplnom rozpustení sa pridá 64,7 g (0,172 mol) monohydrátu (-)-dibenzotartárovej kyseliny. Kryštalizácia sa uskutočňuje pri izbovej teplote, potom sa oddelená zrazenina filtruje, premýva a suší.. Získaný zvyšok sa dvakrát kryštalizuje zo suchého etanolu. Získa sa 38 g (65 %) (R)-(+)-N10 [2-hydroxy-3-( 1 -piperid i ny I )-propoxy]-pyrid í n-1 -oxid-3-karboximidoyIchloridovej soli kyseliny dibenzotartárovej.
Takto získaných 38 g (0,056 mol) soli kyseliny tartárovej sa pridá do 230 ml roztoku IM K2CO3 a zmes sa lúhuje s 3 x 225 ml dichlórmetánu, organické fázy sa spoja, sušia na bezvodovom MgSC>4, pôsobí sa dreveným uhlím, filtruje sa a odparuje. Zlúčenina sa získava v čistej forme z hrubej bázy kryštalizáciou s hexánom. Výťažok: 14,0 g (80 %). Bod topenia: 91 až 93 °C.
IR:u (KBr,cm’1): 3181, 2938, 2800, 1575, 1555, 1473, 1431, 1350, 1300, 1286, 1251, 1232, 1186, 1162, 1555, 1095, 1055, 1044, 1020, 1011, 963, 928, 908, 899, 850, 831, 803, 700, 670.
’H-NMR: (rozpúšťadlo:CDCI3; referent:CDCI3; MHz:300) δ [ppm]:
8,62 (s, 1 H, 2-pyridín), 8,20 (d, 1 H, 6-pyridín); 7,64 (m,lH, 4-pyridín); 7,26 (m,lH, 5-pyridín); 4,24 (d, 2H, NOCH2); 4,02 (m,lH„OCH); 2,58 (m„2H.HCH2); 2,32 (m, 4H, 2 x piperidin NCH2); 1,5-1,6 (m, 4H, 3- a 5- piperidin); 1,42 (m, 2H, 4-piperidín).
13C-NMR: (rozpúšťadlo: CDC13; referent: CDC13; MHz: 75,4) ô[ppm]:
140,0 (2-pyridín); 137,5 (6-pyridín; 132,7 (CNO); 132,4 (3-pyridín); 125,5 (5pyridín); 123,8 (4-pyridín); 78,8 (OCH); 64,9 (NOCH2); 60,6 (NCH2); 54,6 (2C, 2x piperidin NCH2); 26,0 (2C, 3- a 5-piperidín); 24,1 (4-piperidín).
b) Príprava (R)-(+)-N-[2-hydroxy-3-( 1 -p i per id i ny I )-propoxy]-pyr i d í n-1 -oxid-3karboximidoylchloridmaleátu
18,0 surovej (zvyšky vyparovania z procesu) a/alebo izolovanej bázy sa rozpustia v 62 ml acetónu a potom sa pridá roztok 6,6g kyseliny maleínovej a 46 ml acetónu. Zrazenina oddeľujúca sa pri chladení sa filtruje, premýva s 10 ml acetónu a suší. Zrazenina (približne 23 g) sa kryštalizuje zo 120 ml horúceho etanolu. Zrazenina oddelená pri chladení sa filtruje, premýva a suší.
Výťažok: 20 g (80 %)
Bod topenia: 132,0 až 133.5 °C
II
Podiel enantioméru: 98/2 (HPLC meranie na stĺpci Chiral AGP 100 x 4mm)
IR:v (KBr.cm'1): 3270 (b); 2935; 2850, 1581; 1484; 1436; 1349; 1293 (s); 1205 (s); 1067; 1047; 999(s); 865 (s); 830, 800, 682, 558.
'H-NMR a 13C-NMR spektrá boli rovnaké ako pri racemickej zlúčenine (Príklad
4/b).
c) Príprava (R)-(+)-N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3karboximidoylchlorid citrátu
2,43 g (7,75 mmol) (+)-(R)-N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-loxid-3-karboximidoylchloridu sa rozpustí v 15ml acetónu počas pomalého zahrievania, potom sa pridá 5 ml roztoku 1,63 g (7,75 mmol) kyseliny citrónovej v acetóne. Oddeľujúca sa lepkavá biela látka sa pridaním 5ml metanolu mení na prášok. Roztok sa chladí do nasledujúceho dňa. Zrazenina sa filtruje, premýva acetónom a suší. Získa sa 3,99g (98 %) produktu.
13C- NMR: (rozpúšťadlo: DMSO/CDCb; referent: CDC13; MHz: 75.4)5 [ppm]:
175,2 (COOH); 169,9 (2C, 2 COOH); 138,6 (2-pyridín), 134,7 (4-pyridín); 131,0 (CCl); 129,9 (3-pyridín); 125,0 (6-pyridín); 122,5 (5-pyridín); 76,0 (COH); 69,7 (CHOH); 62,0 (NOCH2); 57,0 (H2N); 51,5 (2C, 2x piperidín NCH2); 42,3 (2C, 2 x CH2); 21,0 (2C, 3a 5-piperidín CH2); 20,0 (4-piperidin).
d) Príprava (R)-(+)-N-[2-hydroxy-3-(piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoyl chloridmonohydrochloridu
0,88 (2,8 mmol) bázy (R)-(+)-N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-loxid-3-karboximidoyichloridu (pripravenej z jej maleátu použitím dichlórmetánu/10 % vodného roztoku uhličitanu sodného) sa rozpustí v 25 ml etylacetátu a počas miešania sa pridá roztok 0,87 ml éteru a 3,2 M kyseliny chlorovodíkovej.
Po odparení rozpúšťadla sa pridá 15 ml acetónu do zvyškového lepkavého oleja a kryštalizuje sa pridaním niekoľkých kvapiek etanolu. Biela zlúčenina sa filtruje a premýva acetónom a dietyléterom.
Výťažok: 0,8 g (81,6%)
Bod topenia: 127 až 131 °C
Cl % (iónový): 12,1 % (teoretický: 10,1 %)
IR(KBrcm'1) 3510, 3365, 3120, 3075, 2950, 2930, 2890, 2855, 2725, 2655, 2568,
2527.1620.1600.1652.1453.1460.1428.1407.1350.1335.1294.1238.1197.1170.1125.1072.1 019,1002, 942, 910, 877, 859, 825, 802, 708, 671, 629, 608, 556, 501.
e) Príprava (R)-(+)-N-[2-hydroxy-3-( 1 -p i per id i ny l)-propoxy]-pyr id í n-1 -oxid-3-karboximidoylchlorid dihydrochloridu
0,65 g (2,0 mmol) bázy (R)-(+)-N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]pyridín-loxid-3-karboximidoylchloridu (pripravenej z jej maleátu použitím dichlórmetánu/10 % vodného roztoku uhličitanu sodného) sa rozpustí v 25 ml etylacetátu a počas miešania sa pridáva 1,4 ml roztoku éteru s 3,2 M kyseliny chlorovodíkovej.
Po odparení rozpúšťadla sa pridá 15 ml acetónu do zvyškového lepkavého oleja a kryštalizuje sa pridaním niekoľkých kvapiek etanolu. Biela zlúčenina sa filtruje a premýva v studenom acetóne a dietyléteri.
Výťažok: 0,4g (55,0 %)
Bod topenia: 160 až 164 °C
Cl % (iónový): 18,5 % (teoretický: 18,3 %)
IR(KBr,cm·'): 3510, 3365, 3120, 3075, 2950, 2930, 2890, 2855, 2725, 2568,
2527.1620.1600.1562.1483.1460.1428.1407.1350.1335.1294.1238.1197.1170.1125.1072.1 019,1002, 942, 910, 877, 859, 825, 802, 708, 671, 629, 608, 556, 501.
Príklad 6
a) Príprava (S)-(+)-N-[2- hydro.\y-3-( 1- piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboxamidínu roztokom racemickej zlúčeniny
1.3
1,74 g (5,9 mmol) racemického N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]pyridín-loxid-3-karboximidínu sa rozpustí v 15 ml etanolu a potom sa do roztoku pridá 2,1 g (5,9 mmol) kyseliny (+)-dibenzoyl-D-taľtráiovej. Kryštalizácia sa uskutočňuje pri izbovej teplote, oddelená soľ sa filtruje, premýva etanolom a suší. 2,1 g produktu potom kryštalizuje dvakrát v etanole a výťažok predstavuje 0,33 g (17 %) (S)-(+)-N-[2-hydroxy3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboxamidíndibenzoyl-D-soli kyseliny tartrátovej (bod topenia: 156 až 158 °C).
(S)-(+)-N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboxamidín sa uvoľní zo získanej soli rozdelením medzi roztok 2M K2CO3 a chloroform, odparením chloroformového roztoku a oddelením s éterom.
Výťažok: 0,11 g (13 %)
Bod topenia: 123 až 126°C lR:o (KBr.cm'1): 3398, 3188, 2936, 2800, 1647, 1600, 1560, 1500, 1426, 1245, 1226, 1033,942,907.800,667.
Rotácia: [a]o= + 4,5 0 (c=l, metanol).
Na určenie optickej čistoty produktu sa malá vzorka transformuje na odpovedajúcu zlúčeninu chlóru, (S)-(-)-N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-karboximidoylchlorid v diazotačnom procese, ktorý je opísaný v príklade 4/a, a optická čistota sa určí pomocou HPCL na stupnici Cliiral AGP. Optická čistota získaného produktu, určená touto metódou je 96 %.
b) Príprava (R)-(-)-N-[2-hydroxy-3-( 1 -p i per id i ny l)-propoxy]-pyr id í n-1 -oxid-3-karboxamidínu roztokom racemickej zlúčeniny
Podľa spôsobu, ktorý je opísaný v a), ale tentokrát použitím (-)-dibenzoyl-Lkyseliny tartárovej v roztoku, je získaný výťažok dibenzoyltartarátovej soli 20 %, jej bod topenia je 156,5 až 158 °C. Po uvoľnení bázy sa získa (R)-(-)-N-[2-hydroxy-3-(lpiperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-kaľboxamidín s optickou čistotou 96 %.
Rotácia: [a]D= - 4,5° (c=l, metanol). Bod topenia a IR spektrum sú rovnaké ako pri inom enantioméri.
c) Príprava (S)-(+)-’N-2-hydroxy-3-( l-piperidinyl)-propoxyl-pyridín-l-oxid-3-karboxa midín monohydrochlorid
Báza (S)-(+)-N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboxamidínu pripravená podľa príkladu 6/a sa rozpustí v izopropanole. Pridá sa odpovedajúce množstvo roztoku kyseliny clilóvodíkovej a izopropanolu. Kryštalizovaná soľ monochlorovodíka sa filtruje a suší.
IR-.υ (KBr,cm’1): 3400, 3317, 3191, 2948, 2862, 2710, 2690, 2655, 1651, 1562, 1429,1407,1308,1232,1112,1052,1010, 962, 944, 880, 797, 670.
d) Príprava (S)-(+)-N-[2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyl)-propoxy]-pyridín-1 -oxid-3-karboxamidín maleátu
Maleátová soľ (S)-(+)- N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)- propoxy]-pyridín-l-oxid-3karboxamidínovej bázy pripravená podľa príkladu 6/a sa pripravuje pridaním odpovedajúcej kyseliny maleinovej do roztoku izopropanolu.
Bod topenia: 148 až 150,5 °C.
IR:u (KBr,cm'1): '3465, 3381, 3360, 3092, 3058, 2945, 2855, 1651, 1619, 1582,1561,1499,1474,1459,1451,1432,1318,1352,1250,1230,1204,1086,1035,1015, 931,
867, 805, 797, 782, 696, 675, 564.
Príklad 7
Príprava (S)-(-)-N-[2-hydroxy-3-( I -piperidinyl)-propoxy]-pyridín-t-oxid-3-karboximidoyl chloridu diazotáciou
Diazotáciou, podľa spôsobu opísaného v príklade 4, po ktorej nasleduje rozklad diazónovej soli, 5,0 g (S)-(+)-N-[2-hydroxy-3-( l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-o.\id-315 karboxamidínu, pripraveného podľa príkladu 6/a rozpustením N-[2-hydroxy-3-(lpiperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboxamidínu, sa transformuje na (S)-(-)-N-[2hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-pyridín-1-oxid-3-karboximidoylchloridu. Získa sa 4,4 g (82 %) produktu. Vlastnosti získaného produktu sú rovnaké ako vlastnosti dané pre iný enantionér v príklade 5.
Báza reaguje s kyselinou maleínovou podľa spôsobu v príklade 5, a získa sa teda odpovedajúca maleátová soľ, ktorej vlastnosti sú rovnaké ako vlastnosti dané v príklade 5.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboxamidín a jeho kyslé adičné soli.
- 2. (R)-(-)-N-[2-hydroxy-3-(piperidinyl)-propoxy]-pyridín-1 -oxid-3-karboxamidín a jeho kyslé adičné soli.
- 3. (S)-(+)-N-[2-hydroxy-3-( 1 -Diperidinyl)-propoxy]-pyridín-1 -oxid-3-karboximidín a jeho kyslé adičné soli.
- 4. Použitie N-[2-hydroxy-3-( l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboxamidínu a jeho opticky aktívnych enantiomérov na prípravu N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylchloridu a jeho opticky aktívnych enantiomérov.
- 5. Spôsob prípravy N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3karboximidoylchloridu a jeho kyslých adičných solí, vyznačujúci sa tým, že saa) N-2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxyl-pyridín-l-oxid-karboxamidín diazotuje s alkalickým nitritom v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej, alebob) N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboxamidín diazotuje reakciou s alkalickým nitritom v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej a získaná báza sa transformuje na kyslú adičnú soľ.
- 6. Spôsob prípravy (R)-(+)-N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid3-karboximidoylchloridu a (S)-(-)-N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]pyridín-l-oxid-3-karboximidoylchloridu a ich kyslých adičných solí, vyznačujúci sa tým, že sa a) (R)-(-)-N-[2-hydroxy-3-( 1 -p i perid i ny l)-propoxy ]-pyr id í n-1 -oxid-3-karboxamidín alebo (S)-(+)-N-[2-hydroxy-3-( I -piperidinyl)-propoxy]-pyridín-1 -oxid-3karboxamidín reaguje s alkalickým nitritom v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej alebob) N-[2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyl)-propoxy]-pyridín-1 -oxid-3-karboxamidín sa rozpustí a získaný opticky aktívny (R)-(-)enantiomér alebo (S)-(+) enantiomér sa diazotuje v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej reakciou s alkalickým nitritom aleboc) N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboxamidín diazotuje v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej reakciou s alkalickým nitritom a požadovaný (R)-(+) alebo (S)-(-)enantiomér sa oddelí rozpustením zo získaného racemického N-[2-hydroxy-3-( l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoylchloridu, aleboc) (R)-(+)-N-[2-hydroxy-3-( 1 -p i peri d i ny I )-propoxy ]-py r id ín-1 -oxid-3-karboximidoylchlorid pripravený akýmkoľvek spôsobom podľa a) - c) sa transformuje na kyslú adičnú soľ.
- 7. N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoyl chlorid a jeho kyslé adičné soli pripravené spôsobom podľa nároku 5.
- 8. (R)-(+)-N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximidoyl chlorid a jeho kyslé adičné soli pripravené spôsobom podľa nároku 6.
- 9. (S)-(-)-N-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)-propoxy]-pyridín-l-oxid-3-karboximi doyl chlorid a jeho kyslé adičné soli, pripravené spôsobom podľa nároku 6.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0001583A HUP0001583A2 (hu) | 2000-04-18 | 2000-04-18 | Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké |
| PCT/HU2001/000046 WO2001079174A1 (en) | 2000-04-18 | 2001-04-17 | A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK15082002A3 true SK15082002A3 (sk) | 2003-05-02 |
| SK287606B6 SK287606B6 (sk) | 2011-03-04 |
Family
ID=90001563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1508-2002A SK287606B6 (sk) | 2000-04-18 | 2001-04-17 | Derivát pyridín-1-oxidu, jeho použitie a spôsob jeho transformácie na farmaceuticky účinné zlúčeniny |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7126002B2 (sk) |
| EP (1) | EP1274685B1 (sk) |
| JP (1) | JP5066638B2 (sk) |
| KR (1) | KR100742482B1 (sk) |
| CN (1) | CN1216868C (sk) |
| AT (1) | ATE332894T1 (sk) |
| AU (2) | AU2001254997B2 (sk) |
| BG (1) | BG65889B1 (sk) |
| BR (1) | BRPI0110184B8 (sk) |
| CA (1) | CA2406266C (sk) |
| CY (1) | CY1107473T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ301576B6 (sk) |
| DE (1) | DE60121431T2 (sk) |
| DK (1) | DK1274685T3 (sk) |
| EE (1) | EE05085B1 (sk) |
| ES (1) | ES2267758T3 (sk) |
| HK (1) | HK1055741A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20020825A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0001583A2 (sk) |
| IL (2) | IL152337A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02010320A (sk) |
| NO (1) | NO323535B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ522017A (sk) |
| PL (1) | PL359826A1 (sk) |
| PT (1) | PT1274685E (sk) |
| RS (1) | RS51003B (sk) |
| RU (1) | RU2281282C2 (sk) |
| SI (1) | SI1274685T1 (sk) |
| SK (1) | SK287606B6 (sk) |
| UA (1) | UA75353C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001079174A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200208460B (sk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
| HU0103939D0 (en) * | 2001-09-27 | 2001-11-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Pharmaceutical composition containing methformin and n-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride |
| US7384936B2 (en) | 2002-01-11 | 2008-06-10 | Cytrx Corporation | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
| HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| TW200831479A (en) * | 2006-09-26 | 2008-08-01 | Cytrx Corp | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases |
| ES2963910T3 (es) | 2008-06-26 | 2024-04-03 | Zevra Denmark As | Uso de Hsp70 como regulador de la actividad enzimática |
| EP2646044B1 (en) | 2010-11-30 | 2019-08-28 | Orphazyme A/S | Methods for increasing intracellular activity of hsp70 |
| HUP1100534A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Balazs Dr Hazay | Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy |
| HUP1100535A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Bracelia Invest Ltd | Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment |
| AU2015317447B2 (en) | 2014-09-15 | 2021-02-25 | Zevra Denmark A/S | Arimoclomol formulation |
| US10898476B2 (en) | 2016-04-13 | 2021-01-26 | Orphazyme A/S | Heat shock proteins and cholesterol homeostasis |
| HUE052158T2 (hu) | 2016-04-29 | 2021-04-28 | Orphazyme As | Arimoklomol a glükocerebroszidázzal társult rendellenességek kezeléséhez |
| HUP1800298A1 (hu) | 2018-08-30 | 2020-05-28 | N Gene Res Laboratories Inc | Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére |
| US20230226036A1 (en) | 2020-06-24 | 2023-07-20 | Orphazyme A/S | Arimoclomol for treating gaucher disease |
| JP2024500632A (ja) | 2020-11-19 | 2024-01-10 | ゼブラ デンマーク エー／エス | アリモクロモルクエン酸塩及びその中間体の調製プロセス |
| US20240115558A1 (en) | 2020-12-24 | 2024-04-11 | Zevra Denmark A/S | Arimoclomol for the treatment of niemann pick disease, type c, in patients with er type missense mutations |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HU9502843D0 (en) | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
| HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
-
2000
- 2000-04-18 HU HU0001583A patent/HUP0001583A2/hu unknown
-
2001
- 2001-04-17 BR BRPI0110184A patent/BRPI0110184B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 CZ CZ20023445A patent/CZ301576B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 UA UA2002108255A patent/UA75353C2/uk unknown
- 2001-04-17 SK SK1508-2002A patent/SK287606B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 KR KR1020027014047A patent/KR100742482B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 RU RU2002130710/04A patent/RU2281282C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 NZ NZ522017A patent/NZ522017A/en unknown
- 2001-04-17 JP JP2001576775A patent/JP5066638B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 EP EP01928133A patent/EP1274685B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 US US10/257,755 patent/US7126002B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 AU AU2001254997A patent/AU2001254997B2/en not_active Expired
- 2001-04-17 CA CA2406266A patent/CA2406266C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 IL IL15233701A patent/IL152337A0/xx active IP Right Grant
- 2001-04-17 ES ES01928133T patent/ES2267758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 CN CN018108318A patent/CN1216868C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 AT AT01928133T patent/ATE332894T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 WO PCT/HU2001/000046 patent/WO2001079174A1/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 DK DK01928133T patent/DK1274685T3/da active
- 2001-04-17 DE DE60121431T patent/DE60121431T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 PT PT01928133T patent/PT1274685E/pt unknown
- 2001-04-17 RS YUP-783/02A patent/RS51003B/sr unknown
- 2001-04-17 MX MXPA02010320A patent/MXPA02010320A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 SI SI200130607T patent/SI1274685T1/sl unknown
- 2001-04-17 EE EEP200200591A patent/EE05085B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 PL PL35982601A patent/PL359826A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 AU AU5499701A patent/AU5499701A/xx active Pending
-
2002
- 2002-10-16 HR HRP20020825 patent/HRP20020825A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-10-16 BG BG107199A patent/BG65889B1/bg unknown
- 2002-10-17 IL IL152337A patent/IL152337A/en unknown
- 2002-10-18 NO NO20025015A patent/NO323535B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-18 ZA ZA200208460A patent/ZA200208460B/en unknown
-
2003
- 2003-11-10 HK HK03108135A patent/HK1055741A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-21 CY CY20061101020T patent/CY1107473T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK15082002A3 (sk) | Derivát pyridín-1-oxidu a spôsob jeho transformácie na farmaceuticky účinné zlúčeniny | |
| HU187868B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
| US20100234599A1 (en) | Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds | |
| JPH05148228A (ja) | 新規１，４−二置換ピペリジン、その製法と治療用途 | |
| WO2013112323A1 (en) | Phenyl methanesulfonamide derivatives useful as mgat - 2 inhibitors | |
| JP4664673B2 (ja) | Ｎｏｓ阻害活性を有するアミノベンゾチアゾール化合物 | |
| SK279472B6 (sk) | Fenoxy- a fenoxyalkylpiperidíny, farmaceutický pro | |
| DE3522579C2 (de) | Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben | |
| AU2001254997A1 (en) | A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds | |
| US4529730A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2384018C (en) | Muscarinic antagonists | |
| JPH0673049A (ja) | 抗ウイルス剤としてのテトラゾリル−（フェノキシ及びフェノキシアルキル）−ピペリジニルピリダジン類 | |
| CZ236294A3 (en) | Bridge bis-aryl carbinol derivatives, preparations based thereon and their use | |
| US5077295A (en) | Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides | |
| US4610819A (en) | Process for the preparation of aromatic-1,4-oxazepinones and thiones | |
| US4783535A (en) | Chemical intermediates in the preparation of aromatic-1,4-oxazepinones and thiones | |
| DD256325A5 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter benzamidderivate | |
| KR100453379B1 (ko) | 피페리딘 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: CYTRX CORPORATION, LOS ANGELES, CALIFORNIA, US Free format text: FORMER OWNER: BIOREX KUTATO ES FEJLESZTOE RT., VESZPREM, HU Effective date: 20090720 |
|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20110124 |