JPH0673049A - 抗ウイルス剤としてのテトラゾリル−（フェノキシ及びフェノキシアルキル）−ピペリジニルピリダジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ピコルナウイルス感染を撲滅及び予防する際
に有効な化合物を提供する。 【構成】 式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｙは単結合又はＣ₁ −Ｃ₆ のアルキレンであ
り、Ｒ₁ は水素又はＣ₁ −Ｃ₃ の低級アルキルであり、
Ｒ₂ 及びＲ₃ はそれぞれ独立に水素、Ｃ₁ −Ｃ₃ の低級
アルキル又はハロゲンであり、Ｒ₄ は水素又はＣ₁ −Ｃ
₃ の低級アルキルである）の化合物又はその医薬的に許
容できる酸付加塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、テトラゾリル−（フェ
ノキシ及びフェノキシアルキル）−１−ピペリジニルピ
リダジン類並びに抗ウイルス剤としてのその組成物及び
その使用方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】１９８６年１１月１７日公開のヨーロッ
パ特許出願第３２００３２号には、式：

【０００３】

【化２】

【０００４】（式中、Ｒ₁ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、ハ
ロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、ア
ミノ、モノ若しくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノ、シア
ノ、Ｃ _1-6 アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール
Ｃ_1-6 アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、アリール
チオ、Ｃ_1-6 アルキルスルフィニル、Ｃ_1-6 アルキルス
ルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニ
ル、Ｃ_1-6 アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカル
ボニル又はアリールであり、Ｒ₂ 及びＲ₃ はそれぞれ独
立に水素若しくはＣ_1-6 アルキルであるか又はＲ₂及び
Ｒ₃ は一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二
価の基を形成してもよく、Ａｌｋは炭素長０〜６のアル
カン鎖であり、Ｇは式：

【０００５】

【化３】

【０００６】（式中、ｎは２〜３であり、ｍは２〜３で
ある）の二価の基であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ₈ （但
し、Ｒ₈ は水素又はＣ_1-6 アルキルである）又は直接結
合であり、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 及びＲ₆ は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ
₁ −Ｃ₆ アルキル、アミノ、シアノ又はニトロである）
を有する化合物が開示されている。この化合物は抗ウイ
ルス活性を有すると記載されている。１９９１年７月３
日公開のヨーロッパ特許出願第４３５３８１号には、
式：

【０００７】

【化４】

【０００８】〔式中、Ｒ₁ は、水素、Ｃ_1-4 アルキル、
ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ
_1-4 アルコキシ、Ｃ_1-4 アルキルチオ、Ｃ_1-4 アルキル
スルフィニル、Ｃ_1-4 アルキルスルホニル、Ｃ_1-4 アル
キルオキシカルボニル、Ｃ_1-4 アルキルカルボニル又は
アリールであり、Ｒ₂ 及びＲ₃ は水素又はＣ_1-4 アルキ
ルであり、ＡｌｋはＣ_1-4 アルカンジイルであり、Ｒ₄
及びＲ₅ は水素、Ｃ_1-4 アルキル又はハロであり、そし
て、Ｈｅｔは、

【０００９】

【化５】

【００１０】（式中、Ｒ₆ は水素、Ｃ_1-6 アルキル、ヒ
ドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_3-6 シクロアルキル、アリ
ール、アリールＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオキシ
Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6 シクロアルキルＣ_1-4 アルキ
ル、トリフルオロメチル又はアミノであり、各Ｒ₇ は独
立に、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_3-6 シクロアルキル、
アリール、アリールＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4 アルキルオ
キシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_3-6 シクロアルキルＣ_1-4 アル
キル又はトリフルオロメチルであり、そして、各アリー
ルは独立に、フェニル又はそれぞれ独立にハロ、Ｃ_1-4
アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4 アルキルオキシ
若しくはヒドロキシから選択された１個又は２個の置換
基で置換されたフェニルである）である〕のピリダジン
アミン類が開示されている。この化合物は抗ウイルス活
性を有すると記載されている。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物はピコ
ルナウイルス感染を撲滅及び予防する際に有効である。

【００１２】

【課題を解決するための手段】フェノキシ基がテトラゾ
リル又は置換テトラゾリル基で置換されたフェノキシ−
又はフェノキシアルキル−ピペリジニルピリダジン類が
有効な抗ウイルス剤であることが見出された。従って、
本発明は、式Ｉ：

【００１３】

【化６】

【００１４】（式中、Ｙは単結合又はＣ₁ −Ｃ₆ のアル
キレンであり、Ｒ₁ は水素又はＣ₁ −Ｃ₃ の低級アルキ
ルであり、Ｒ₂ は水素、Ｃ₁ −Ｃ₃ の低級アルキル又は
ハロゲンであり、Ｒ₃ は水素、Ｃ₁ −Ｃ₃ の低級アルキ
ル又はハロゲンであり、Ｒ₄ は水素又はＣ₁ −Ｃ₃ の低
級アルキルである）の化合物又はその医薬的に許容でき
る酸付加塩に関する。式Ｉの範囲内の好ましい種類の化
合物は、式ＩＩ：

【００１５】

【化７】

【００１６】（式中、Ｒ₁ は水素又はＣ₁ −Ｃ₃ の低級
アルキルであり、Ｒ₂ 及びＲ₃ はそれぞれ独立に水素、
Ｃ₁ −Ｃ₃ の低級アルキル又はフッ素であり、ｍは０〜
２である）の化合物又はその医薬的に許容できる酸付加
塩である。本発明はまた、適当な担体又は賦形剤と共に
抗ウイルス的に有効量の式Ｉの化合物からなるウイルス
を撲滅するための組成物及び哺乳綱宿主でのウイルス感
染に対する全身治療を含むそれによるウイルスの撲滅方
法に関する。

【００１７】

【作用】本明細書中で使用するとき用語ハロゲンはフッ
素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。用語Ｃ₁ −Ｃ₆
アルキレンは、炭素数１〜６の二価の直鎖又は分枝炭化
水素基を意味し、それでこれにはメチレン、１，２−エ
チレン、１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、１，
６−ヘキシレン、１−メチル−１，４−ブチレン等々が
含まれる。ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレート
を意味する。ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミン
を意味する。ＴＨＦ、ＮＭＰ及びＤＭＦは、それぞれテ
トラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジン及びＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドを意味する。式Ｉの化合物は、下
記に概説する二つの一般的な方法により製造される。下
記の式において、他の方法で特に定義しない限り、
Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 及びＹは、式Ｉに於いて上記し
た意味を有する。 方法Ａ 式Ｉの化合物は、フェノールＩＩＩ：

【００１８】

【化８】

【００１９】を適当なピペリジンＩＶ：

【００２０】

【化９】

【００２１】と、トリフェニルホスフィン及びジエチル
アゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）の存在下で非相互
作用性溶媒中で約−５０℃〜４８℃の範囲内の、好まし
くは約０℃の温度で反応させることによって製造する。
テトラゾリルフェノールＩＩＩは、適当なＲ₂ −Ｒ₃ −
４−シアノフェノール又は例えばベンジルエーテル若し
くはメチルエーテルのような、このようなフェノールの
保護されたエーテルをアジ化ナトリウムと、非相互作用
性溶媒、好ましくはＤＭＦ中で不活性雰囲気下に１００
〜１５０℃の温度で約１５〜２５時間反応させることに
より製造する。２種の互変異性形（Ｖａ，Ｖｂ，Ｂｚ＝
ベンジル）：

【００２２】

【化１０】

【００２３】で存在し得る得られたテトラゾールを、次
いでアルキル化剤例えば、ハロゲン化アルキルＲ₄ Ｘと
好ましくは不活性雰囲気下で反応させる。アルキル化は
何れかの利用できる窒素原子のところで起こり、所望の
異性体は従来の方法、例えば、分別結晶化又はクロマト
グラフィーによって分離できる。このエーテルを酢酸中
でＨＣｌのような強酸と反応させることによって保護さ
れたフェノールを脱保護すると、式ＩＩＩの化合物が得
られる。中間体ＩＶは、４−ヒドロキシピペリジン又は
４−（ヒドロキシアルキル）ピペリジンと置換又は非置
換のハロピリダジンＶＩ（但し、Ｘはハロ、好ましくは
クロロ又はブロモである）：

【００２４】

【化１１】

【００２５】とから、これらを塩基、好ましくは有機塩
基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥ
Ａ）の存在下で非相互作用性溶媒（例えば、ＴＨＦ、Ｎ
ＭＰ、ＤＭＦ）中で、約２５〜１１０℃の温度で好まし
くは不活性雰囲気下で従来の手段により測定したとき生
成物が生じるまで反応させることにより製造される。出
発物質であるＲ₂ −Ｒ₃ −４−シアノフェノール、４−
ヒドロキシピペリジン、４−（ヒドロキシアルキル）ピ
ペリジン及び３−ハロ−６−Ｒ₁ −ピリダジン（ＶＩ）
は公知の種類の化合物であり、市販されているか又は当
該技術分野で公知の方法により製造できる。 方法Ｂ また、式Ｉの化合物は、ハロピリダジンＶＩをピペリジ
ンＶＩＩ：

【００２６】

【化１２】

【００２７】と、中間体ＩＶの製造について上記したよ
うにして、塩基、好ましくは有機塩基、例えば、ＤＩＰ
ＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）及び非相互作用性
溶媒の存在下で反応させることにより製造できる。中間
体ＶＩＩは、式Ｉの化合物の製造について上記したよう
にして、フェノールＩＩＩを４−ヒドロキシピペリジン
又は４−（ヒドロキシアルキル）ピペリジンとＤＥＡＤ
及びトリフェニルホスフィンの存在下で反応させること
により製造される。

【００２８】本発明の化合物は遊離塩基の形でも酸付加
塩の形でも共に有用であり、両方の形が本発明の範囲内
である。酸付加塩はある場合には一層便利な使用形態で
あり、実際に塩の使用は塩基形の使用の本来の量を形成
する。酸付加塩を製造するために使用できる酸には好ま
しくは、遊離塩基と一緒になったとき医薬的に許容でき
る塩、即ち、アニオンが塩の医薬的投与量で動物生体に
対して比較的無害であり、そうして遊離塩基に固有の有
利な性質がアニオンに帰すべき副作用により悪くならな
いような塩を形成するものが含まれる。本発明を実施す
る際に、塩酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、
硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩又はマレイン酸塩を形
成することが好ましい。

【００２９】しかしながら、本発明の範囲内のその他の
適当な医薬的に許容できる塩は、その他の鉱酸及び有機
酸から誘導されるものである。この塩基性化合物の酸付
加塩は、適当な酸を含むアルコール水溶液に遊離塩基を
溶解し、次いで溶液を蒸発させることによって塩を単離
することによるか、又は遊離塩基を酸と有機溶媒中で反
応させることにより（この場合は、塩は直接分離し、第
二の有機溶媒で沈澱するか又は溶液を濃縮することによ
り得ることができる）製造される。この塩基性化合物の
医薬的に許容できる塩が好ましいが、全ての酸付加塩が
本発明の範囲内である。特定の塩自体が、例えば塩を精
製又は同定の目的のみのために形成するとき又は塩をイ
オン交換法により医薬的に許容できる塩を製造する際の
中間体として使用するときのように中間生成物としての
み望むときでさえも、全ての酸付加塩は遊離塩基形の原
料として有用である。

【００３０】本発明の化合物の構造は、合成の形式によ
り、元素分析により、そして赤外、紫外、核磁気共鳴及
び質量分光学により確定した。反応の経路並びに生成物
の同定及び均一性は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）又は気−液クロマトグラフィー（ＧＬＣ）により評
価した。下記の例は本発明を更に示すものであるが、本
発明をそれに限定するものではない。全ての反応は窒素
下に行い、全ての試薬及び溶媒は他に特定しない限り無
水であった。全ての化合物は、市販されているか、当該
技術分野で公知であるか又はその製造方法が当該技術分
野で公知である出発物質から製造した。

【００３１】

【実施例】例１ ａ）３−ブロモ−６−エチルピリダジン１．６７ｇ
（０．０１１モル）をイソニペコチン酸エチル１．５mL
（１０ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン３．
５mL（２０ミリモル）及びＮ−メチルピロリジン（ＮＭ
Ｐ）５mLに添加した。この混合物を１４０℃に４時間加
熱した。冷却して水１００mLを混合物に添加し、内容物
を塩化メチレンで抽出し、次いで水で２回及び食塩水で
１回洗浄し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた油を
酢酸エチル８０％及びヘキサン２０％で短いシリカゲル
充填物を通して溶離し、真空中で乾燥した。この中間体
をＴＨＦ２５mL中に入れ、攪拌しながら窒素下に１時間
３倍過剰の水素化アルミニウムリチウムに曝した。反応
物を氷上で冷却し、水を滴加して急冷した。スラリーを
乾燥し、木炭で処理し、濾過して６−エチル−３−（４
−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル）ピリダジン
（式ＩＶ：Ｒ₁ ＝Ｃ₂ Ｈ₅ ；Ｙ＝ＣＨ₂ ）を得た。

【００３２】ｂ）ＮＭＰ１．２Ｌ中の４−シアノフェノ
ール３２５ｇ、塩化ベンジル３４６mL及び炭酸カリウム
７５８ｇを含む混合物を、９５℃で攪拌しながら１．５
時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷水５Ｌ中
に注いだ。得られた白色固体を捕集し、水及びヘキサン
で洗浄し、７０℃で真空下に乾燥して、４−ベンジルオ
キシベンゾニトリル５７０．０ｇを得た。窒素下のＤＭ
Ｆ１．５Ｌ中のこのニトリル２８５ｇ、トリエチルアミ
ン塩酸塩２６２．５ｇ及びアジ化ナトリウム１２４ｇ
を、還流させながら１８時間攪拌した。反応混合物を室
温に冷却し、冷水４Ｌ中に注ぎ、３Ｎ ＨＣｌで酸性化
した。得られた白色固体を捕集し、水で洗浄し、６０℃
で真空中で４８時間乾燥して、５−（４−ベンジルオキ
シフェニル）テトラゾール３３７ｇを得た。

【００３３】窒素下で１８℃に冷却した、ＮＭＰ１Ｌ中
にこのテトラゾール３３７ｇ及びＤＩＰＥＡ３６２mLを
含む攪拌した溶液に、ＮＭＰ１７０mL中のヨウ化メチル
２００ｇを１．５時間かけて滴加した。室温で更に１時
間攪拌した後、反応混合物を水３４０mLで希釈し、１８
℃に冷却した。得られた固体を捕集し、水で洗浄し、エ
タノールから再結晶し、真空中で５０℃で乾燥して、２
−メチル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−２Ｈ
−テトラゾール２３２．３ｇを得た。

【００３４】このメチルテトラゾール２１４．２ｇ、濃
塩酸１４０mL及び氷酢酸１．０８Ｌを含む混合物を還流
下に１９時間加熱した。酢酸の大部分を減圧下に６０℃
で蒸発させることによって除去し、得られたスラリーを
冷水１．５Ｌで希釈した。得られた固体を捕集し、水で
洗浄し、そして乾燥した。エタノールからの再結晶で６
０℃で２０時間乾燥した後、２−メチル−５−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（式ＩＩＩ：
Ｒ₂ ＝Ｒ₃ ＝Ｈ、Ｒ₄ ＝ＣＨ₃ ）１０４．３ｇを得た。

【００３５】ｃ）トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）
１．５７ｇ（６．０ミリモル）、６−エチル−３−（４
−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル）−ピリダジン
（式ＩＶ：Ｒ₁ ＝Ｃ₂ Ｈ₅ 、Ｙ＝ＣＨ₂ ）６．６ｇ
（３．０７ミリモル）及び２−メチル−５−（４−ヒド
ロキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（式ＩＩＩ：Ｒ
₂ ＝Ｒ₃ ＝水素、Ｒ₄ ＝ＣＨ₃ ）０．５３ｇ（３．０１
ミリモル）を、乾燥塩化メチレン２０mL中に室温で溶解
し、次いで窒素雰囲気下で氷上で冷却した。ジエチルア
ザジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）０．９mL（６ミリモ
ル）を塩化メチレン５mL中に溶解し、上記の攪拌した溶
液に１０分間かけて滴加した。反応後、水５０mLを添加
し、水層を塩化メチレンで２回抽出した。有機層を１０
％ＮａＯＨ、次いで１Ｎ ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。この溶液を真空で濃縮し、残渣
をメタンスルホン酸１００mLで酸性にした。この黄色の
溶液をジエチルエーテルで３回洗浄した。この水溶液を
木炭で処理し、濾過した。濾液を３５％ＮａＯＨで塩基
性にした。得られた沈澱を捕集し、水で洗浄し、塩化メ
チレン次いでメタノールから再結晶して、式Ｉの化合物
（Ｒ₁ ＝Ｃ₂ Ｈ₅ 、Ｒ₂ ＝Ｒ₃ ＝水素、Ｒ₄ ＝ＣＨ₃ 、
Ｙ＝ＣＨ₂ ）を４２％の収率で得た。融点１５９〜１６
０℃。

【００３６】例２ ６−メチル−３−クロロピリダジン５５ミリモルを、Ｎ
ＭＰ５mL及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥ
Ａ）２０mL中のイソニペコチン酸エチル７５ミリモルに
添加した。生成物を上記例１ａに記載したようにして単
離して、収率４４％の３−（４−カルボエトキシ−１−
ピペリジニル）−６−メチルピリダジンを得た。ロシェ
ル塩クエンチを含むＴＨＦ１００mL中のＤＩＢＡＬ５
６．６ミリモルを使用してこの化合物１８．８ミリモル
を還元して、３−（４−ヒドロキシメチル−１−ピペリ
ジニル）−６−メチルピリダジン（式ＩＶ：Ｒ₁ ＝ＣＨ
₃ 、Ｙ＝ＣＨ₂ ）を得、これを最終工程で精製しないで
使用した。例１ｂに記載した生成物５ミリモルと例１ｃ
の方法による３−（４−ヒドロキシメチル−１−ピペリ
ジニル）−６−メチルピリダジン４．５ミリモルとの反
応で、−７０℃で酢酸エチルから再結晶した後、式Ｉの
化合物（Ｒ₁ ＝Ｒ₄ ＝ＣＨ₃ 、Ｙ＝ＣＨ₂ 、Ｒ₂＝Ｒ₃
＝水素）を１２％の収率で得た。融点１８０〜１８５
℃。

【００３７】例３ ６−ｎ−プロピル−３−クロロピリダジン９．６ミリモ
ル及び４−ヒドロキシピペリジン１９．２ミリモルをＮ
ＭＰ２mLに溶解し、ＤＩＰＥＡ２mLを滴加した。添加
後、混合物を１８時間還流させた。生成物を珪藻土を通
して５％メタノール／塩化メチレンで洗浄した。溶媒の
蒸発により、６８％収率で６−ｎ−プロピル−３−（４
−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）ピリダジン（式Ｉ
Ｖ：Ｙ＝結合、Ｒ₁ ＝ｎ−プロピル）を得た。後者４．
５ミリモル及び例１ｂに記載したテトラゾール５ミリモ
ルを等モル量のＤＥＡＤ及びＴＰＰと共に４０分間還流
させて、式Ｉの化合物（Ｒ₁ ＝ｎ−プロピル、Ｙ＝結
合、Ｒ₂ ＝Ｒ₃ ＝水素、Ｒ₄ ＝ＣＨ₃ ）を（酢酸エチル
から再結晶させた後）７１．９％の収率で得た。融点１
３８〜１４０℃。

【００３８】例４ ２−メチル−５−（（３，５−ジメチル−４−ヒドロキ
シフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（式ＩＩＩ：Ｒ₂ ＝
Ｒ₃ ＝Ｒ₄ ＝ＣＨ₃ ）を、２，６−ジメチル−４−シア
ノフェノールで出発し、例１ｂの方法により製造した。
６−メチル−３−（４−ヒドロキシメチル−１−ピペリ
ジニル）ピリダジン（式ＩＶ：Ｒ₁ ＝メチル、Ｙ＝ＣＨ
₂ ）４．５ミリモル、ＤＥＡＤ１．１４ｇ、ＴＰＰ６．
８ミリモル及び２−メチル−５−（３，５−ジメチル−
４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（式Ｉ
ＩＩ：Ｒ₂ ＝Ｒ₃ ＝Ｒ₄ ＝ＣＨ₃ ）５ミリモルを例１ｃ
に記載したようにして反応させた。酢酸エチルからの再
結晶で式Ｉの化合物（Ｒ₁＝Ｒ₂ ＝Ｒ₃ ＝Ｒ₄ ＝メチ
ル、Ｙ＝ＣＨ₂ ）を７１．９％の収率で得た。融点１８
３〜１８４℃。

【００３９】例５ 例３の方法と同様の方法に従って、６−メチル−３−ブ
ロモピリダジン８１ミリモルをＤＩＰＥＡ１６mL及び４
−ヒドロキシピペリジン１６３ミリモルと一緒にし、１
２０℃で１６時間加熱して、６−メチル−３−（４−ヒ
ドロキシ−１−ピペリジニル）ピリダジン（式ＩＶ：Ｙ
＝結合、Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ ）を２４％の収率で得た。後者
６．８ミリモル及び２−メチル−５−（４−ヒドロキシ
−３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール
（式ＩＩＩ：Ｒ₂ ＝Ｒ₃ ＝Ｒ₄ ＝ＣＨ ₃ ）７．４ミリモ
ルを本質的に上記例１ｃに記載したようにして等モル量
のＤＥＡＤ及びＴＰＰと反応させた。メタノールからの
再結晶で、式Ｉの化合物（Ｒ₁＝Ｒ₂ ＝Ｒ₃ ＝Ｒ₄ ＝Ｃ
Ｈ₃ 、Ｙ＝結合）を７４％の収率で得た。融点１８８〜
１８９℃。

【００４０】例６ 前記の６−メチル−３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリ
ジニル）ピリダジン（式ＩＶ：Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ 、Ｙ＝結
合）２．１ミリモルを、例１ｃの方法により、ＴＰＰ及
びＤＥＡＤを使用して前記の２−メチル−５−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（式ＩＩＩ：
Ｒ₂ ＝Ｒ₃ ＝水素、Ｒ₄ ＝ＣＨ₃ ）９．８ミリモルと反
応させた。エタノールからの再結晶で、式Ｉの化合物
（Ｒ₁ ＝Ｒ₄＝ＣＨ₃ 、Ｒ₂ ＝Ｒ₃ ＝水素、Ｙ＝結合）
を６７．６％の収率で得た。融点１５７〜１５８℃。

【００４１】例７ ａ）エチル ４−ピリジルアセテート１６．５ｇ（０．
１モル）、１２Ｎ 塩酸８．４mL（０．１モル）及び酸
化白金２．５ｇを無水エタノール中に溶解し、パルシェ
ーカー(Parr shaker) で４０psi 水素で水素化した。１
時間後、容器の内容物を濾過し、真空中で濃縮してエチ
ル ４−ピペリジニルアセテート２７．７９ｇを得た。

【００４２】ｂ）この試料を、窒素下で塩化ベンジル１
３．８mL（０．１２モル）を含む塩化メチレン１００mL
中に溶解した。この混合物を氷の上で冷却しながら、ト
リエチルアミン１６．７mL（０．１２モル）を滴加し
た。添加が終わったとき、混合物を室温にし、一夜攪拌
し、有機層を水、次いで塩基、次いで飽和食塩水で抽出
した。有機層を真空下に濃縮して油状物にした。この油
状物から形成された結晶は、エチル Ｎ−ベンジル−４
−ピペリジニルアセテート１４．６１ｇ（収率５６％）
であった。

【００４３】ｃ）この化合物１４．４０ｇ（０．０５５
モル）を窒素下で乾燥ＴＨＦ１００mLに入れた。水素化
アルミニウムリチウム２．３ｇ（０．０６モル）をゆっ
くり添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物
を水／ジエチルエーテル混合物で冷却した。混合物を水
酸化ナトリウムで塩基性にし、有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、次いで真空中で乾燥して油状物にし、Ｎ
−ベンジル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン
を定量的収率で得た。

【００４４】ｄ）このアルコール５．９８ｇ（０．０２
５モル）を０℃の塩化メチレン１２５mLに入れた。（追
加の塩化メチレン２５mL中の）下記のもの、即ちトリフ
ェニルホスフィン、２−メチル−５−（４−ヒドロキシ
フェニル）−２Ｈ−テトラゾール及び滴下したジエチル
アゾジカルボキシレートのそれぞれ０．０２５モルを窒
素下で添加した。この添加の後、混合物を真空下で濃縮
し、エタノールから再結晶して中間体：

【００４５】

【化１３】

【００４６】を得た。 ｅ）この中間体３．９１ｇ（９．６４ミリモル）、５Ｍ
ギ酸アンモニウム７mL（３５ミリモル）及び触媒量のパ
ラジウム炭素をメタノール５０mL中に溶解し、１．５時
間還流させた。混合物を濃縮しメタノールから再結晶し
て、脱ベンジル化した生成物（式ＶＩＩ：Ｒ₂ ＝Ｒ₃ ＝
水素、Ｒ₁ ＝ＣＨ₃ 、Ｙ＝ＣＨ₂ ＣＨ₂）１．６３ｇを
得た。

【００４７】ｆ）この生成物１．３４ｇ（４．６６ミリ
モル）を、窒素下で攪拌することができる最小量のＮＭ
Ｐと共に６−メチル−３−クロロピリダジン０．７７ｇ
（６ミリモル）と一緒にした。この混合物を１２０℃に
加熱し少量のジイソプロピルエチルアミンを添加した。
８時間還流させた後、この混合物を塩化メチレン中に溶
解し、２Ｎ水酸化ナトリウム、次いで水、次いで飽和食
塩水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空下で濃縮した。固体をメタノールから再結晶し
て、式Ｉの化合物（Ｒ₁ ＝Ｒ₄ ＝ＣＨ₃ 、Ｒ₂ ＝Ｒ₃ ＝
水素、Ｙ＝ＣＨ₂ＣＨ₂ ）０．９２ｇ（収率５２％）を
得た。融点１３２〜１３３℃。

【００４８】例８ 例７ｄの方法と同様の方法により、Ｎ−ベンジル−４−
（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン３．９５ｇ及び前
記の２−メチル−５−（３，５−ジメチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール３．４５ｇを、Ｔ
ＰＰ及びＤＥＡＤの存在下で縮合させた。得られた生成
物を例７ｅに記載した条件下で脱ベンジル化し、脱ベン
ジル化した物質を例７ｆに記載したようにして６−メチ
ル−３−クロロピリダジンと反応させて、式Ｉの化合物
（Ｒ₁ ＝Ｒ₂ ＝Ｒ₃ ＝Ｒ₄ ＝ＣＨ ₃ 、Ｙ＝ＣＨ₂ Ｃ
Ｈ₂ ）を得た。融点１７６〜１７７℃。

【００４９】式Ｉの化合物の生物学的評価は、これらが
抗ウイルス活性を有していることを示している。これら
の化合物は試験管内(in vitro)でウイルス再現を阻止す
る上で有用であり、エンテロウイルス、エコーウイルス
及びコクサッキーウイルスを含むピコルナウイルス並び
に特にライノウイルスの多数の株に対して主として活性
である。ピコルナウイルスに対する本発明の化合物の試
験管内試験では、約０．０１〜約５μｇ／mLの範囲内の
最小阻止濃度（ＭＩＣ）でウイルス再現が阻止されたこ
とが示された。

【００５０】ＭＩＣ値は、下記のような標準血小板減少
分析により測定した。単層中のＨｅＬａ（オハイオ）細
胞を、ウイルス対照（薬剤存在せず）中で単層当たり約
８０個の血小板を与えるウイルスの濃度で感染させた。
試験すべき化合物を逐次希釈し、寒天培地オーバーレイ
中に含ませ、ある場合には同様に吸収期間の間に含ませ
た。ＭＩＣは、未処理のウイルス対照に対して５０％血
小板の数を減少させた化合物の濃度として測定した。

【００５１】標準の試験方法に於いて、化合物を１５個
のヒトライノウイルス（ＨＲＶ）血細型、即ち、ＨＲＶ
−２、−１Ａ、−１Ｂ、−６、−１４、−２１、−２
２、−１５、−２５、−３０、−５０、−６７、−８
９、−８６及び−４１のパネルに対して試験した。それ
ぞれのライノウイルス血細型についてのＭＩＣ値を測定
し、各化合物の効能をＭＩＣ₅₀及びＭＩＣ₈₀値（これ
は、それぞれ試験した血細型の、５０％及び８０％を阻
止するために必要な化合物の濃度である）の項目で測定
した。下記の表は本発明の化合物についての試験結果を
示す。血細型の数（Ｎ）をＭＩＣ₈₀数字の後に示す。

【００５２】

【表１】

【００５３】この抵ウイルス組成物は、静脈若しくは筋
肉注射による、又は鼻腔内若しくは眼適用のための局所
投与又は非経口投与用の医薬的に許容できる水性、有機
又は水性有機媒体中の希釈溶液又は懸濁液を製造するこ
とにより使用のために処方され、又は経口投与のために
従来の賦形剤と共に錠剤、カプセル又は水性懸濁液状に
調製される。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｙは単結合又はＣ₁ −Ｃ₆ のアルキレンであ
   り、Ｒ₁ は水素又はＣ₁ −Ｃ₃ の低級アルキルであり、
   Ｒ₂ 及びＲ₃ はそれぞれ独立に水素、Ｃ₁ −Ｃ₃ の低級
   アルキル又はハロゲンであり、Ｒ₄ は水素又はＣ₁ −Ｃ
   ₃ の低級アルキルである）の化合物又はその医薬的に許
   容できる酸付加塩。
2. 【請求項２】 Ｒ₂ 及びＲ₃ が共に水素又はメチルであ
   る請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｙが単結合、メチレン又はエチレンであ
   り、そしてＲ₄ がメチルである請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₁ がメチルである請求項３記載の化合
   物。
5. 【請求項５】 Ｒ₂ 及びＲ₃ が共に水素である請求項３
   記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₁ がエチルである請求項５記載の化合
   物。
7. 【請求項７】 Ｙがメチレンであり、そしてＲ₁ がｎ−
   プロピルである請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】 医薬担体及びその活性成分として有効量
   の請求項１記載の化合物からなる、ピコルナウイルス感
   染の撲滅又は予防用医薬組成物。
9. 【請求項９】 医薬担体及びその活性成分として有効量
   の請求項３記載の化合物からなる、ピコルナウイルス感
   染の撲滅又は予防用医薬組成物。
10. 【請求項１０】 医薬担体及びその活性成分として有効
    量の請求項４記載の化合物からなる、ピコルナウイルス
    感染の撲滅又は予防用医薬組成物。
11. 【請求項１１】 医薬担体及びその活性成分として有効
    量の請求項５記載の化合物からなる、ピコルナウイルス
    感染の撲滅又は予防用医薬組成物。
12. 【請求項１２】 医薬担体及びその活性成分として有効
    量の請求項６記載の化合物からなる、ピコルナウイルス
    感染の撲滅又は予防用医薬組成物。
13. 【請求項１３】 医薬担体及びその活性成分として有効
    量の請求項７記載の化合物からなる、ピコルナウイルス
    感染の撲滅又は予防用医薬組成物。