SK279472B6

SK279472B6 - Fenoxy- a fenoxyalkylpiperidíny, farmaceutický pro

Info

Publication number: SK279472B6
Application number: SK1498-93A
Authority: SK
Inventors: Dominic D. Guy
Original assignee: Sanofi
Priority date: 1992-12-30
Filing date: 1993-12-29
Publication date: 1998-11-04
Also published as: AU4497293A; KR940014384A; TW256835B; FI935517A0; IL107961A0; CZ283070B6; EP0605031A1; CZ283993A3; MX9306110A; FI935517A; HUT65837A; ATE155465T1; EP0605031B1; HU9303783D0; CA2106728A1; US5364865A; MY109337A; NO934536L; JPH06211839A; DE69312243D1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka substituovaných fenoxypiperidinylových a fenoxyalkylpiperidinylových zlúčenín, farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú a použitia týchto zlúčenín na potlačovanie alebo prevenciu infekcií vyvolaných pikomavírusmi.

Doterajší stav techniky

Európska patentová prihláška č. 320 032 opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca

v ktorom

R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryltioskupinu, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfinylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylovú skupinu,

R² a R³ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo

R² a R³ môžu tvoriť spolu dvojväzbovú skupinu vzorca

-CH=CH-CH=CH-,

Alk znamená alkánový reťazec s dĺžkou 0 až 6 atóma uhlíka,

G predstavuje dvojväzbovú skupinu vzorca ^-(ch₂)„ —N CHkde n označuje 2 alebo 3 atómy uhlíka, m označuje 2 alebo 3 atómy uhlíka,

X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca NR³alebo priamu väzbu, kde R⁸ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

R⁴, R⁵, R⁶ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu.

Uvádza sa, že tieto zlúčeniny majú protivírusový účinok.

Európska patentová prihláška č. 435 381 opisuje pyridazínamíny všeobecného vzorca

v ktorom

R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfmylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylovú skupinu

R² a R³ znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

Alk znamená alkándiylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

R⁴ a R⁵ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo atóm halogénu a

Het predstavuj e skupinu vzorca (a) až (h)

19), t

kde

R⁶ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyalkylovú skupinu a 1 až 4 atómami uhlíka tak v alkylovej, ako aj alkoxylovej časti, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, trifluórmetylovú skupinu alebo aminoskupinu, každý substituent

R⁷ predstavuje nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka tak alkylovej ako aj alkoxylovej časti, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo trifluórmetylovú skupinu, a každá arylová skupina predstavuje nezávisle od seba fenyl alebo fenylovú skupinu substituovanú 1 alebo 2 substituentmi zvolenými nezávisle od seba z atómu halogénu, alkylovej skupiny z 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovej skupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxyskupiny.

Je uvedené, že zlúčeniny majú protivírusový účinok.

Podstata vynálezu

Teraz bolo nájdené, že substituované fenoxypiperidinylové a fenoxyalkylpiperidinylové deriváty sú účinné ako protivírusové prípravky.

Preto sa tento vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)

v ktorom

R¹ predstavuje skupinu vzorca

R² a R³ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, C_t-C₄·

- alkylovú skupinu alebo atóm halogénu,

R⁴ znamená skupinu vzorca

R⁵ znamená atóm vodíka, C_rC₄- alkylovú skupinu alebo atóm halogénu,

R⁶ znamená atóm vodíka, C_rC₄- alkylovú skupinu alebo atóm halogénu,

R⁷ znamená atóm vodíka alebo Cj-C..- alkylovú skupinu, R⁸ znamená atóm vodíka, C_rC₄- alkylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,

R⁹ znamená Ci-C₄- alkylovú skupinu,

R¹⁰ znamená Cj-C₄- alkylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a

Y znamená väzbu alebo C_rC₄- alkylénovú skupinu, alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami.

Do rozsahu tohto vynálezu spadajú farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I)·

Z hľadiska metódy použitia sa vynález týka spôsobu potláčania alebo prevencie vírusovej infekcie u cicavcov ako hostiteľa, ktorá zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pacientovi, ktorý potrebuje takéto ošetrenie.

Ďalej je obsiahnutý detailný opis vynálezu vrátane výhodných prevedení.

Vo všeobecnom vzorci (I) C_rC₄- alkylová skupina má priamy alebo rozvetvený reťazec ako metyl, etyl, izopropyl, butyl, sek.butyl a pod. C]-C₄- alkylénová skupina sa vzťahuje k priamej alebo rozvetvenej dvojväzbovej uhľovodíkovej skupine, ako je metylén, etylén, 1,3-propylén, 1,3-butylén a pod. Atóm halogénu sa vzťahuje k obvyklým halogénom, ako je atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Výraz inertné rozpúšťadlo alebo rozpúšťadlo nereagujúce s reakčnými zložkami sa vzťahuje na rozpúšťadlo, ktoré sa nezúčastní reakcie.

V niektorých prípadoch sa tu ďalej používajú na označenie zlúčenín určité skratky, ktoré sú vymedzené takto: trifenylfosfín (TPP), dietylazodikarboxylát (DEAD), diizopropyletylamín (DIPEA), N-metylpyrolidín (NMP), tetrahydrofurán (THF), lítiumdiizopropylamíd (LDA), dimetylformamid (DMF) a ďalej výraz éter sa vzťahuje na dietyléter.

V zlúčeninách všeobecného vzorca (I) výhodne Y znamená väzbu metylén alebo etylén a R⁷, R⁸ a R⁹ predstavujú C_rC₄- alkylovú skupinu. Zvlášť výhodné sú také zlúčeniny, kde R¹ predstavuje skupinu vzorca

zvlášť pokiaľ Y znamená väzbu, metylén alebo etylén a zvlášť pokiaľ

a) R⁴ znamená 2-R⁷-5-tetrazolyl a R², R³, R⁵ a R^ó znamenajú atóm vodíka alebo C|-C₄- alkylovú skupinu, výhodne atóm vodíka alebo metyl, alebo

b) R⁴ predstavuje skupinu vzorca COOR⁹.

Obzvlášť výhodné zlúčeniny sú také zlúčeniny, kde R¹znamená 5-metyl-2-pyridinyl, R² a R³ znamenajú atóm vodíka, a kde buď

a) R⁴ znamená 2-metyl-5-tetrazolyl a Y predstavuje väzbu,

b) R⁴ znamená 2-metyl-5-tetrazolyl a Y predstavuje etylén alebo

c) R⁴ znamená skupinu vzorca COOEt a Y predstavuje etylén, alebo kde R¹ znamená 2-metyl-4-pyridinyl, R² znamená 5-metyl, R³ znamená 3-metyl, R⁴ znamená 2-metyl-5-tetrazolyl, a Y znamená etylén.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa vyrábajú reakciou 1-R'-ú-hydroxypiperidínu alebo l-R’-4-hydroxyalkylpiperidínu všeobecného vzorca (II)

v ktorom

Y znamená väzbu alebo C_rC₄- alkylénovú skupinu, s fenolom všeobecného vzorca (III)

v prítomnosti trifenylfosfínu a dietylazodikarboxylátu v inertnom rozpúšťadle, ako metylénchloride, pri teplote 0 °C po teplotu varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom.

Podľa iného výhodného spôsobu sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená substituovaný alebo nesubstituovaný pyridinyl, pyrimidinyl alebo pyrazinyl, vyrábajú reakciou fenoxypiperidínu alebo fenoxyalkylpiperidínu všeobecného vzorca (IV)

s príslušným halogénpyridinom, halogénpyrimidínom alebo halogénpyrazinom, všeobecného vzorca

R'-X, v ktorom

X predstavuje atóm halogénu, prípadne v prítomnosti bázy, výhodne organickej bázy, napríklad diizopropyletylamínu. Reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je N-metylpyrolidín, pri teplote od približne 25 °C po teplotu varu rozpúšťadla. Pokiaľ je to žiaduce, reakcia sa môže uskutočňovať v prostredí, ktoré má funkciu tak bázy', ako aj rozpúšťadla, ako napríklad v diizopropyletylamíne.

Medziprodukty všeobecného vzorca (IV) sa vyrábajú reakciou fenolu všeobecného vzorca (III) s l-benzyl-4-hydroxypiperidínom alebo l-benzyl-4-hydroxyalkypiperidínom všeobecného vzorca (V)

v prítomnosti trifenylfosfínu alebo dietylazodikarboxylátu, ako je napísané. Benzylová skupina sa potom odstráni obvyklými spôsobmi, ako je reakcia s vodíkom za použitia katalytického množstva paládia na uhlí.

Medziprodukty všeobecného vzorca (II), v ktorom R¹znamená substituovaný alebo nesubstituovaný pyridinyl, pyrimidinyl alebo pyrazinyl, sa vyrábajú reakciou vhodného 4-hydroxypyperidínu alebo 4-hydroxyalkylpyperidínu s príslušným halogénpyridínom, halogénpyrimidínom alebo halogénpyrazínom všeobecného vzorca

R’-X, v ktorom

X predstavuje atóm halogénu, ako je opísané pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I) z medziproduktov všeobecného vzorca (IV). Halogénpyridíny, halogénpyrimidíny alebo halogénpyrazíny všeobecného vzorca

R¹-X sú zlúčeniny známe v odbore a všeobecne sú komerčne dostupné.

Medziprodukty všeobecného vzorca (II), kde R¹ predstavuje izoxazolový zvyšok alebo substituovaný izoxazolový zvyšok, sa vyrábajú reakciou 5-amino-3-R⁷-izoxazolov všeobecného vzorca (VI)

a alylakrylátov v rozpúšťadle nereagujúcom s reakčnými zložkami, napr. v N-metylpyrolidíne a bázy, napríklad uhličitanu draselnom, pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu rozpúšťadla, pričom sa vyrobí zlúčenina (VII)

CH₃ (VII).

Redukcia zlúčeniny vzorca (VII), napríklad hydridom kovu ako lítiumalumíniumhydridom, v inertnom rozpúš ťadle ako v benzéne, pri teplote od -50 °C do teploty varu rozpúšťadla poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)

ktorá sa nechá reagovať s komplexnou zlúčeninou tetrakis-(trifenylfosfinyl)paládiom, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IX)

Ketón všeobecného vzorca (IX) sa redukuje za použitia obvyklých spôsobov, napríklad komplexným hydridom kovu a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom R¹ znamená 3-R⁷-izoxazol-5-yl a Y predstavuje väzbu alebo ketón všeobecného vzorca (IX) sa spracuje s vhodným Wittigovým činidlom, napríklad nižším alkylidénfosforanom, alebo fosfón-nižším alkanoátom a výsledná zlúčenina sa redukuje katalytický a/alebo hydridom kovu, napríklad NaAlH₂(OCH₂CH₂OCH3)₂, ktorý je komerčne dostupný pod označením Vitride™ a podobne. Tým sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom R¹ znamená 3-R⁷-izoxazol-5-yl a Y predstavuje nižší alkylén.

5-Amino-3-R⁷-izoxazoly, kde R⁷ znamená atóm vodíka alebo C_rC₄- alkylovú skupinu, sú známe zlúčeniny alebo sa môžu vyrobiť známymi spôsobmi (Stevens a kol., Tet. Let. 25 (41), 4587-4590 /1984/, Himbert a kol., Liebigs Ann. Chem., 403 /1990/). Intermediáme fenoly vzorca (III), v ktorom R⁴ znamená skupinu vzorca COOR⁹, sú všeobecne známe zlúčeniny. Intermediáme zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom R⁴ znamená oxazolín-2-yl vzorca

podrobne opísal Diana v US patente č. 4 939 267.

Intermediáme fenoly všeobecného vzorca (III), v ktorom R⁴ znamená tetrazolyl, sa vyrábajú reakciou 4-Z-O-R²-R³-benzonitrilu, kde Z znamená chrániacu skupinu ľahko odštiepiteľnú z aromatického éteru ako je metyl, benzyl a podobne s natriumazidom alebo podobnou zlúčeninou v rozpúšťadle nereagujúcom s reakčnými zložkami, pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu rozpúšťadla, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (X)

v ktorom

R⁷ znamená atóm vodíka.

Pokiaľ je treba, 5-(4-Z-O-R²-R³-fenyl)tetrazol všeobecného vzorca (X) sa alkyluje reakciou s bázou a C_rC₄- alkylhalogenidom všeobecného vzorca

R⁷-X v rozpúšťadle nereagujúcom s reakčnými zložkami pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu rozpúšťadla, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (X), kde R⁷ znamená C1-C4- alkylovú skupinu.

Chrániaca skupina Z sa odstráni odštiepením za kyslých podmienok, napríklad reakciou s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou alebo bromidom boritým, za vzniku 2-R⁷-5-(4-hydroxy-R²-R³-fenyl)-2H-tetrazolu všeobecného vzorca (X), v ktorom Z znamená atóm vodíka a R⁷ predstavuje C_rC₄- alkylovú skupinu.

Intermediáme fenoly všeobecného vzorca (III), v ktorom R⁴ znamená oxadiazolyl vzorca

sa vyrábajú z vhodného 4-Z-0-R²-R³-benzonitrylu reakciou s hydrochloridom hydroxiamínu v rozpúšťadle nereagujúcom s reakčnými zložkami, výhodne v alkanole, napríklad metanolc, etanole, n-butanole a podobne, v prítomnosti bázy ako uhličitanu draselného alebo pri výhodnom spôsobe v prítomnosti alkalickej soli karboxylovej kyseliny, ako je trifluóroctan sodný alebo octan sodný, pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu rozpúšťadla. Látka takto získaná sa potom nechá reagovať s anhydridom kyseliny všeobecného vzorca (R’°CO)₂O, napríklad anhydridom kyseliny triflóroctovej alebo anhydridom kyseliny octovej pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu reakčnej zmesi v bázickom rozpúšťadle, ako je pyridín.

Chrániaca skupina Z sa potom odstráni odštiepením za kyslých podmienok, ako je opísané.

Medziprodukty všeobecného vzorca (V), v ktorom Y predstavuje väzbu, sú komerčne dostupné látky a môžu sa benzylovať obvyklými spôsobmi známymi v odbore.

Medziprodukty všeobecného vzorca (V), v ktorom Y predstavuje alkylénovú skupinu, sú známe zlúčeniny, alebo sa môžu vyrobiť redukciou vhodných esterov všeobecného

Y znamená C_rC₄- alkylénovú skupinu, ktorá má o jeden atóm uhlíka menej než Y.

Redukciou esterov spôsobmi dobre známymi v odbore, ako komplexným hydridom kovu, sa dostanú primáme alkoholy ako produkty. Alkylačné činidlo, ako je alkyllítium alebo Grignardovo činidlo, sa môžu nechať reagovať s esterom, aby sa dosiahol hydroxyalkylén, pokiaľ je to žiaduce.

Samozrejme treba vziať do úvahy, že sa môže zmeniť postup, v ktorom sa uvedené reakcie uskutočňujú. Napríklad nitril všeobecného vzorca (XII) sa získa reakciou piperidínu všeobecného vzorca (II) so 4-hydroxy-R²-R³-benzonitrilom (vzorca (III), kde R⁴ znamená kyanoskupinu) za podmienok opísaných na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), reakciou piperidínu všeobecného vzorca (II) s fenolom všeobecného vzorca (III).

Nitril všeobecného vzorca (XII)

sa naopak prevedie na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁴ znamená tetrazolyl alebo oxadiazolyl, reakciou s natriumazidom alebo hydroxylamínom, ako je opísané pri výrobe fenolov všeobecného vzorca (III), v ktorom R⁴znamená tetrazolyl alebo oxadiazolyl.

Podľa iného postupu sa medziprodukt všeobecného vzorca (XII) môže vyrobiť zlúčením 4-hydroxy-R²-R³-benzonitrilu a piperidínu všeobecného vzorca (V), ako je opísané na výrobu medziproduktov všeobecného vzorca (IV), za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII)

ktorá sa po odstránení benzylovej skupiny nechá reagovať s príslušným halogénpyrimidínom alebo halogénpyrazínom všeobecného vzorca

R‘=X, ako je opísané na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), aby sa získala zlúčenina všeobecného vzorca (XII).

Je treba vziať do úvahy, že ani načasovanie spracovania heterocyklického substituentu R⁴ ani poradie, v akom dochádza k vytvoreniu medziproduktov nie je rozhodujúce pre úspech pri syntéze zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú dostatočne bázické, aby tvorili stabilné adičné soli s kyselinami a sú vhodné tak vo forme voľnej bázy, ako vo forme adičných solí s kyselinami. Obe tieto formy spadajú do obsahu vynálezu. Adičné soli s kyselinami sú v niektorých prípadoch obvyklejšou formou pre použitie. V praxi sa soli používajú v základnom množstve, v akom sa používajú bázické formy. Kyseliny, ktoré sa môžu používať na výrobu kyslých adičných solí zahrnujú výhodne kyseliny, ktoré tvoria, pokiaľ sa zlúčia s voľnou bázou, soli prijateľné z lekárskeho hľadiska, to znamená soli, ktorých anióny sú relatívne neškodné pre organizmus živočícha v dávkach solí používaných v medicíne, takže priaznivé vlastnosti prisudzované voľnej báze nie sú narušené vedľajšími účinkami pripisovanými aniónom.

Príklady vhodných adičných solí s kyselinami zahrnujú, bez toho aby boli na ne obmedzené, hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogénsulfát, maleát, citrát, tartrát, metánsulfonát, p-toluénsulfonát, dodecylsulfát, cyklohexánsulfonát a podobné soli. Ale iné vhodné soli prijateľné z lekár skeho hľadiska, spadajúceho do rozsahu tohto vynálezu sú také soli, ktoré sú odvodené od iných minerálnych alebo organických kyselín. Adičné soli s kyselinami odvodené od bázických zlúčenín sa vyrábajú buď rozpúšťaním voľnej bázy vo vodnom alkoholickom roztoku obsahujúcom príslušnú kyselinu a izoláciou soli odparením roztoku, alebo reakciou voľnej bázy a kyseliny v organickom rozpúšťadle, v ktorom prípade sa soľ oddeľuje priamo a zráža sa s druhým organickým rozpúšťadlom, alebo sa môže získať zahustením roztoku. I keď soli bázických kyselín prijateľné z lekárskeho hľadiska sú výhodné, do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky adičné soli s kyselinami. Všetky adičné soli s kyselinami sú vhodné ako zdroje voľnej bázy rovnako, pokiaľ jednotlivá soľ samá osebe je vhodná iba ako intermediámy produkt, ako napríklad pokiaľ sa soľ nechá vytvoriť iba na účely čistenia alebo identifikácie, alebo pokiaľ je vhodná ako medziprodukt na výrobu soli prijateľnej z lekárskeho hľadiska ionomeničovými spôsobmi.

Štruktúry zlúčenín podľa tohto vynálezu boli stanovené na základe spôsobu syntézy, elementárnou analýzou, infračerveným spektrom a v určitých prípadoch ultrafialovým spektrom, nukleárnou magnetickou rezonanciou a/alebo hmotnostným spektrom. Priebeh reakcií je sledovaný chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) alebo plynovou chromatografiou s kvapalnou stacionárnou fázou (GLC).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález bude teraz ilustrovaný na nasledujúcich príkladoch, ktoré žiadnym spôsobom tento vynález neobmedzujú.

Spôsob výroby medziproduktov

Príprava 1

Spôsob výroby 2-metyl-5-(4-hydroxyfenyl)-2H-tetrazolu (vzorec (III): R²=R³=H, R⁴=2-CH₃-2H-tetrazol-5-yl)

a) Zmes obsahujúca 325 g 4-kyanfenolu, 346 ml benzylchloridu a 758 g uhličitanu draselného v 1,2 1 N-metylpyrolidínu sa zahrieva na teplotu 95 °C za stáleho miešania počas 90 minút. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a vyleje na 5 1 studenej vody. Výsledná biela tuhá látka sa zachytí, premyje vodou a hexánmi a vysuší za teploty 70 °C za zníženého tlaku. Získa sa 570,0 g 4-benzyloxybenzonirilu.

b) Zmes 285 g nitrilu, 262,5 g hydrochloridu trietylamínu a 124 g natriumazidu v 1,5 1 dimetylformamidu sa mieša pod dusíkovou atmosférou za varu a pod spätným chladičom počas 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, vyleje na 4 1 studenej a okyslí 3-normálnou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná tuhá látka sa zachytí, premyje vodou a vysuší pri teplote 60 °C pri zníženom tlaku počas 48 hodín. Získa sa 337 g 5-(4-benzyloxyfenyl)tetrazolu.

c) K miešanému roztoku obsahujúcemu 337 g tetrazolu a 362 ml diizopropyletylamínu v 1 1 N-metylpyrolidínu ochladeného na teplotu í 8 °C sa pod dusíkovou atmosférou prikvapká v priebehu 90 minút 200 g metyljodidu v 170 ml N-metylpyrolidínu. Všetko sa mieša ďalšiu hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes sa zriedi s 340 ml vody a ochladí sa na teplotu 18 °C. Výsledná tuhá látka sa zachytí, premyje vodou, rekryštaluje z etanolu a suší pri teplote 50 °C pri zníženom tlaku. Získa sa 232,3 g 2-metyl-5-(4-benzyloxyfenyl)-2H-tetrazolu (vzorec (X): R²=R³=H, R⁷=CH₃, Z=Bz).

d) Zmes obsahujúca 214,2 g metyltetrazolu, 140 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 1,08 1 ľadovej kyseliny octovej sa varí pod spätným chladičom počas 19 hodín. Potom sa väčšina kyseliny octovej odparí pri teplote 60 °C pri zníženom tlaku a výsledná suspenzia sa zriedi 1,5 1 studenej vody. Výsledná tuhá látka sa zachytí, premyje vodou a vysuší. Rekryštalizácia z etanolu poskytne po vysušení pri teplote 60 °C v priebehu 20 hodín 104,3 g 2-metyl-5-(4-hydroxyfenyl)-2H-tetrazolu.

Príprava 2

Spôsob výroby 2-metyl-5-(4-hydroxy-3,5-dimetylfenyl)-2H-tetrazolu (vzorec (III): R²=3-CH3, R³=5-CH3, R⁴=2-CH₃-2H-tetrazol-5-yl)

Požadovaná zlúčenina sa vyrobí spôsobom opísaným v časti príprava 1 a pritom sa vychádza z 2,6-dimetyl-4-kyanfenolu.

Príprava 3

Spôsob výroby 3-(3,5-difluór-4-hydroxyfenyl)-5-trifluórmetyl-1,2,4-oxadiazolu (vzorec (III): R²=3-F, R³=5-F, R⁴=5-CF₃-l,2,4-oxa-diazol-3-yl)

0,1 mol 3,5-difluór-4-metoxybenzonitrilu, 0,3 ml hydrochloridu hydroxylamínu a 0,3 mol uhličitanu draselného sa pridá k 400 ml etanolu a varí sa pod spätným chladičom cez noc. Vzniknutá látka sa odfiltruje a rekryštalizuje z metanolu za vzniku 3,04 g 3,5-difluór-4-metoxybenzamidoximu. Táto zlúčenina sa rozpustí v 5 ml pyridínu a k roztoku sa prikvapká pri teplote miestnosti 5,6 ml anhydridu kyseliny triflóroctovej. Po ochladení látka stuhne a prepláchne sa vodou. Získa s 4,1 g požadovanej zlúčeniny.

Príprava 4

Spôsob výroby 3-(4-hydroxyfenyl)-5-trifluórmetyl-l,2,4-oxadiazolu (vzorec (III): R²=R³=H, R⁴=5-CF₃-l,2,4-oxadiazol-3-yl)

13,32 g (0,1 mol) 4-metoxybenzonitrilu, 20,85 g (0,3 mol) hydrochloridu hydroxylamínu a 41,40 g (0,3 mol) uhličitanu draselného sa pridá ku 400 ml absolútneho etanolu a varí sa pod spätným chladičom 21 hodín. Vzniknutá látka sa odfiltruje a rekryštalizuje z metanolu za vzniku 3,12 g (0,02 mol) 4-metoxybenzamidoximu.

Táto zlúčenina sa rozpustí v 5 ml pyridínu a k roztoku sa prikvapká pri teplote miestnosti 5,7 ml (0,04 mol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Po ochladení látka stuhne a prepláchne sa vodou. Získa sa 4,3 g požadovanej zlúčeniny.

Príprava 5

Spôsob výroby 4-(2-hydroxyetyl)piperidínu

a) Etyl-(4-piperidinylacetát) sa rozpusti v 50 ml metylénchloridu pri ochladení zmesi v ľadovom kúpeli, pridá sa 3,1 ml (22 mmol) trietylamínu a potom benzylchlorid a zmes sa varí 2 hodiny pod spätným chladičom. Po ochladení sa organická vrstva extrahuje vodou, roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom horečnatým. Po kryštalizácii sa získa 2,05 g etyl-N-benzyl-4-piperidinylacetátu (vzorca (XI): Y =CH₂, alkyl=C₂H₅).

b) 2 g (7,5 mmol) tohto medziproduktu sa vyberie tetrahydrofuránom a potom sa pridá 0,4 g (10 mmol) lítiumalumíniumhydridu v 5 ml metylénchloridu. Zmes sa mieša 2 hodiny a potom sa schladí prikvapkaním vody. Organická vrstva sa vysuší uhličitanom draselným, filtruje sa a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa žltý olej, ktorý státím kryštalizuje. Získa sa N-benzyl-4-(2-hydroxyetyl)piperidín (vzorca (V): Y=C₂H₄).

c) 4 mmol tohto medziproduktu, 15 mmol (3 ml) 5-molámeho roztoku mravčanu amónneho a katalytické

SK 279472 Β6 množstvo paládia na uhlí sa suspenduje v 25 ml metanolu a varí sa 2 hodiny pod spätným chladičom. Produkty sa potom zalkalizujú a extrahujú metylénchloridom. Organická vrstva sa dvakrát premyje roztokom chloridu sodného a potom vodou, odparí pri zníženom tlaku a kryštalizuje státím na požadovanú zlúčeninu.

Príprava 6

Spôsob výroby 4-(2-hydroxymetyl)piperidinu

a) Obchodne dostupný etyl-4-izonipekotát sa rozpustí v 50 ml metylénchloride pri ochladení zmesi na ľadovom kúpeli a potom sa pridá 3,1 ml (22 mmol) trietylamínu. Potom sa pridá benzylchlorid a zmes sa varí počas dvoch hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa organická vrstva extrahuje vodou, roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom horečnatým. Po kryštalizácii sa získa 2,05 g etyl-(N-benzyl-4-izopekotátu) (vzorec (XI): Y’= =väzba, alkyl=C₂H₅).

g (12 mmol) tohto medziproduktu a 0,47 g (12 mmol) lítiumalumíniumhydridu sa nechá reagovať a spracuje sa podobným spôsobom ako pri výrobe 4-piperidínetanolu. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, filtruje sa a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa žltý olej, ktorý státím kryštalizuje. Získa sa tak N-benzyl-4-(2-hydroxymetyl)piperidín (vzorec (V): Y=CH₂).

b) 4 mmol tohto medziproduktu, 15 mmol (3 ml) 5-molámeho roztoku mravčanu amónneho a katalytické množstvo paládia na uhlí sa rozpustí v 25 ml metanolu a varí počas 2 hodín pod spätným chladičom. Produkty sa potom zalkalizujú a extrahujú metylénchloridom. Organická vrstva sa dvakrát premyje roztokom chloridu sodného a potom vodou, odparí sa pri zníženom tlaku a kryštalizuje státím na požadovanú zlúčeninu.

Príprava 7

Spôsob výroby 3-metyl-5-/4-(2-hydroxyetyl)-l-piperidinyl/-izoxazolu (vzorec (II): R^l=3-CH₃-5-izoxazolyl, Y=C₂H₄)

a) Zmes 9,81 g (100 mmol) 5-amino-3-metylizoxazolu, 200 ml N-metylpyrolidínu, 69 g uhličitanu draselného a 4,2 g jodidu draselného v 64 ml (500 mmol) alylakrylátu sa varí pod spätným chladičom počas 16 hodín. Po ochladení sa produkty rozdelia medzi éter a vodu. Vodná vrstva sa dvakrát premyje vždy 250 ml éteru a organické vrstvy sa spoja. Organické vrstvy sa potom premyjú 1-normálnou kyselinou chlorovodíkovou, potom roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom horečnatým. Po odparení pri zníženom tlaku sa získa 16,9 g bis-esteru vzorca (VII)

CHj

b) 16,1 g tohto medziproduktu sa vyberie suchým benzénom a prikvapká k natriumhydridu, potom sa vari pod spätným chladičom počas 30 minút a ochladí sa. K reakčnej zmesi sa pridá 100 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a potom 14,2 ml vody. Zmes sa trikrát extrahuje éterom a organické fázy sa spoja, vysušia síranom horečnatým a potom sa odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 8,59 g cyklickej zlúčeniny vzorca (VIII)

c) 7,93 g (3,0 mmol) uvedeného medziproduktu sa nechá zreagovať s tetrahydrofuránom, pridá sa 2,62 ml (30 mmol) morfolínu a 8,5 m g (76 mmol) tetrakis(trifenylfosfmyl)paládia a všetko sa mieša počas 5 minút. Ku zmesi sa pridá 80 ml éteru, potom sa zmes vysuší. Tak sa získa 3,71 g (výťažok 68 % teórie) piperidinonu

d) 3,75 g (20,8 mmol) tohto medziproduktu sa nechá zreagovať s 20 ml tetrahydrofuránu a počas 20 minút sa prikvapká 4,86 ml (30 mmol) trimetylfosfonoacetátu v 90 ml tetrahydrofuránu. Ku reakčnej zmesi sa pridá 20 ml 1,8-molámeho roztoku lítiumdiizopropylamid/tetrahydrofuránu v cyklohcxáne, pričom sa zmes udržuje pri teplote -78 °C. Produkty sa nechajú zohriať na teplotu miestnosti a rozdelia sa medzi 50 ml éteru a 200 ml vody. Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší síranom horečnatým a odparí sa pri zníženom tlaku. Získa sa 4,62 g esteru vzorca

e) 7,2 g (40 mmol) bromidu meďného v 75 ml tetrahydrofuráne sa ochladí na teplotu 0 “C a prikvapká sa 11,2 ml 70 % NaAlH₂(OCH₂CH₂OCH₃)₂ v toluéne. K reakčnej zmesi sa pridá 8,0 ml N-butanolu a roztok 0,18 g opísaného medziproduktu v tetrahydrofuráne za miešania v priebehu 30 minút. Reakčná zmes sa rýchlo ochladí pridaním 25 ml vody a produkty sa vylejú na 100 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Vodná vrstva sa trikrát premyje éterom. Organické vrstvy sa spoja a premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, potom sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina vzorca

f) Roztok 0,33 g uvedeného medziproduktu sa uvedie do styku so 4 ml tetrahydrofuránu a ochladí sa na teplotu 0 °C. Potom sa prikvapká 3,2 ml 1-molámeho diizobutylalumíniumhydridu v hexáne v priebehu 15 minút. Reakcia sa rýchlo preruší pridaním Rochelleovej soli a 5 ml vody. Organická vrstva sa trikrát premyje vodou a potom roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí sa pri zníženom tlaku. V kvantitatívnom výťažku sa získa požadovaná zlúčenina.

Príprava 8

Spôsob výroby l-(5-metyl-2-pyridinyl)-4-(2-hydroxyetyl)piperidínu (vzorec (II): R‘=5-CH₃-2-pyridinyl, Y=C₂H₄) mmol 5-metyl-2-brompyridínu a 15 mmol 4-(2-hydroxyetyl)piperidínu sa nechá zreagovať so 100 ml zmesi N-metylpyrolidínu a diizopropyletylamínu v pomere 1:1a varí sa pod spätným chladičom v priebehu 90 minút, potom sa ochladí a nechá sa stáť cez noc.

Zlúčeniny sa potom extrahujú 2-normálnym roztokom hydroxidu sodného, trikrát sa premyjú vodou, vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Tak sa získa požadovaná zlúčenina.

Príprava 9

Podobným spôsobom ako je opísaný v príprave 8 s tým rozdielom, že sa 5-metyl-2-brompyridín nahradí vhodným halogénpyridínom, halogénpyrimidínom alebo halogénpyrazínom a 4-(2-hydroxyetyl)piperidín nahradí príslušným piperidinolom alebo piperidinalkoholom, sa vyrobia medziprodukty všeobecného vzorca (II) uvedeného v tabuľke

1. V tejto tabuľke pyr znamená pyridinyl, pym predstavuje pyrimidinyl a pyz označuje pyrazinyl. NMP/DIPEA sa priraďuje ku zmesi diizopropyletylamínu a N-metylpyrolidínu v pomere 1:1. Pokiaľ je uvedený n-butanol ako rozpúšťadlo, k reakčnej zmesi sa pridáva uhličitan draselný. Medziprodukty všeobecného vzorca (II) sa používajú bez ďalšieho čistenia na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Tabuľka 1

Spôsob výroby medziproduktov všeobecného vzorca (II)

Čas varu ReaKdné Výťažok

-- n -r a

3/»

31/31

M/ai pod spätným rozpuš- (*) chladiče» ťadlo

2« h n-Htixal(L h líru(3

i.s h Hw/airua > n HMr/Biruki* < * HHi/otmu >1 HW/Dtr»s?

Spôsob výroby konečných zlúčenín

Príklad 1

Spôsob výroby zlúčeniny vzorca (I), kde R^l=5-CH₃-2-pyridinyl,

R²=3-CH3, R³=5-CH3, R⁴=2-CH₃-2H-tetrazol-5-yl, Y= =C₂H₄

9,8 mmol 2-metyl-5-(4-hydroxy-3,5-dimetylfenyl)-2H-tetrazolu (vzorec III), 8,9 mmol l-(5-metyl-2-pyridyl)-4-(2-hydroxyetyl)piperidínu (vzorec II) a 2,57 g trifenylfosfínu sa nechá zreagovať so 150 ml metylénchloridu a ochladí sa na ľadovom kúpeli. K tejto zmesi sa v priebehu 30 minút prikvapká roztok 1,79 g dietylazodikarboxylátu v 2,5 ml metylénchloridu a po pridaní sa zmes varí pod spätným chladičom v priebehu 1 hodiny a potom sa ochladí. Reakcia sa preruší prídavkom 50 ml vody a vodná vrstva sa trikrát premyje metylénchloridom. Organické vrstvy sa spoja a premyjú 10 % roztokom hydroxidu sodného, roztokom chloridu sodného a vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Surová látka rekryštalizuje z etanolu. Vo výťažku 66 % teórie sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá má teplotu topenia 174 až 176 °C.

Príklady 2 až 12

Podľa spôsobu opísaného v príklade 1 s tým rozdielom, že sa 2-metyl-5-(4-hydroxy-3,5-dimetylfenyl)-2H-tetrazol a 1 -(5-metyl-2-pyridinyl)-4-(2-hydroxyetyl)piperidín nahradí príslušným fenolom všeobecného vzorca (III) a príslušným piperidínom všeobecného vzorca (II) a vyrobia sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedené v tabuľke 2.

Skratky používané v tejto tabuľke majú tieto významy: Tet predstavuje 2H-tetrazolyl, Pyr označuje pyridinyl, Pyz znamená pyrazinyl a Isox znamená izoxazolyl.

Tabuľka 2

Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) 'O'·“ _r vyuiox __* «η». nS? otwmi'j «ipúié. tepania ’ »t*3-2*2r» «·»»Γ ‘ í-CXj-1-lyr

II l-Wj-S-fyi

Príklad 13

Spôsob výroby zlúčeniny vzorca (I), kde R’=5-CH₃-2-pyrimidinyl,

R²=R³=H, R⁴=2-CH₃-2H-tetrazol-5-yl, Y=C₂H₄

a) 16,5 g (0,1 mol) etyl-(4-pyridinylacetátu), 8,4 ml (0,1 mol) 12-normálnej kyseliny chlorovodíkovej a 2,5 g oxidu platiničitého sa rozpustí v absolútnom etanole a hydrogenuje za tlaku vodíka 280 kPa v Pánovom hydrogenačnom prístroji za trepania. Po 1 hodine sa obsah nádoby prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 27,79 g etyl-(4-piperidinylacetátu).

b) Získaná vzorka sa rozpustí v 100 ml metylénchloridu s 13,8 ml (0,12 mol) benzylchloridu pod dusíkovou atmosférou. K reakčnej zmesi sa prikvapká 16,7 ml (0,12 mol) trietylamínu pri chladení zmesi ľadom. Na konci pridávania sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc, organická vrstva sa extrahuje vodou, potom bázou a nakoniec roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa odparí pri zníženom tlaku na olej. Kryštály vzniknuté z oleja poskytnú 14,61 g etyl-(N-benzyl-4-piperidinylacctátu) (vzorec (XI): alkyl=C₂H₅, Y’=CH₂). Výťažok zodpovedá 56 % teórie.

c) 14,40 g (0,055 mol) tejto zlúčeniny sa nechá zreagovať so 100 ml suchého tetrahydrofuránu pod dusíkovou atmosférou. Ku reakčnej zmesi sa pomaly pridá 2,3 g (0,06 mol) lítiumalumíniumhydridu a zmes sa mieša za teploty miestnosti v priebehu 18 hodín. Reakcia sa preruší prídavkom zmesi vody a éteru. Získaná zmes sa zalkalizuje hydroxidom sodným a organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a potom sa odparí pri zníženom tlaku. V kvantitatívnom výťažku sa získa N-benzyl-4-(2-hydroxyetyljpiperidin (vzorec (V): Y=C₂H₄).

d) 5,98 g (0,025 mol) tohto alkoholu sa nechá zreagovať so 125 ml metylénchloridu pri teplote 0 °C. Potom sa pridá vždy 0,025 mol každej z týchto zlúčenín: trifenylfosfín, 2-metyl-5-(4-hydroxyfenyl)-2H-tetrazol a prikvapká sa dietylazodikarboxylát (v ďalších 25 ml metylénchloridu) pod dusíkovou atmosférou. Po pridaní týchto zlúčenín sa zmes odparí pri zníženom tlaku a odparok rekryštalizuje z etanolu, čím sa získa medziprodukt vzorca _xCHj

N----N

e) 3,91 g (9,64 mmol) tohto medziproduktu, 7 ml (35 mmol) 5-molámeho mravčanu amónneho a katalytické množstvo paládia na uhlí sa rozpustí v 50 ml metanolu a varí sa pod spätným chladičom počas 90 minút. Zmes sa odparí a rekryštalizuje z metanolu. Tak sa získa 1,63 g debenzylovanej zlúčeniny (vzorec (IV): R²=R³=H, R⁴=2-CH₃-2H-tetrazol-5-yl, Y=C₂H₄).

f) 5,5 mmol tejto zlúčeniny a 6,7 mmol 2-chlór-5-metylpyrimidínu sa nechá zreagovať s 5 ml zmesi N-metylpyrolidínu a diizopropyletylaminu v pomere 1:1a varí sa pod spätným chladičom v priebehu 6 hodín, potom sa ochladí a nechá stáť cez noc.

Reakčná zmes sa päťkrát extrahuje vždy 25 ml etylacetátu. Organické frakcie sa spoja a extrahujú 2-normálnym roztokom hydroxidu sodného, potom trikrát vodou, vysušia sa síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), vo výťažku 46 % teórie.

Príklad 14

Spôsob výroby zlúčeniny vzorca (I), kde R¹⁼4-Cl-5-CH3-2-pyrimidinyl, R²=R³=H, R⁴=2-CH3-2H-tetrazol-5-yl, Y= =C₂H₄

Táto zlúčenina sa vyrobí ako v príklade 13 za použitia 700 mmol 2,4-dichlór-5-metylpyrimidínu a 700 mmol medziproduktu z príkladu 13 e) (vzorec (IV): R²=R³=H, R⁴=2-CH₃-2H-tetrazol-5-yl, Y=C₂H₄) v zmesi N-metylpyrolidínu a diizopropyletylaminu v pomere 1:1a všetko sa varí pod spätným chladičom v priebehu 16 hodín. Spracovaním sa získa zlúčenina vo výťažku 76 % teórie.

Príklad 15

Spôsob výroby zlúčeniny vzorca (I), kde R¹⁼5-CH3-2-pyridinyl, R²=R³=H, R⁴=2-CH3-2H-tetrazol-5-yl, Y= =C₂H₄

1,57 g (5,1 mmol) medziproduktu opísaného v príklade 13 e) (vzorec (IV): R²=R³=H, R⁴=2-CH₃-2H-tetrazol-5-yl, Y=C₂H₄) a 4,3 g (25 mmol) 5-metyl-2-brompyridínu sa vnesie do 6 ml zmesi N-metylpyrolidínu a diizopropyletylamínu v pomere 1:1a všetko sa varí pod spätným chladičom v priebehu 2 hodín. Po ochladení sa k reakčnej zmesi pridá 50 ml vody. Vyprodukovaná zmes sa trikrát extrahuje etylacetátom. Organické frakcie sa spoja, trikrát sa premyjú vodou, potom roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 4,9 g požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Výťažok zodpovedá 57 % teórie.

Príklad 16

Spôsob výroby zlúčeniny vzorca (I), kde R¹⁼5-CH3-2-pyridinyl, R²=R³=H, R⁴=5-CH3-l,2,4-oxadiazol-3-yl, Y= =C₂H₄

Zmes obsahujúca ekvimoláme množstvo 4-(2-hydroxyetyljpiperidínu a 2-bróm-5-metylpyridínu v zmesi N-metylpyrolidínu a diizopropyletylaminu v pomere 1 : 1 sa varí pod spätným chladičom pri teplote 140 “C v priebehu 4 hodín. Po ochladení sa ku zmesi pridá 100 ml vody a obsiahnuté látky sa extrahujú metylénchloridom, potom sa dvakrát premyjú vodou a raz roztokom chloridu sodného a odparia sa pri zníženom tlaku. Výsledný olej sa eluuje cez krátky stĺpec vloženého silikagélu zmesou 80 % etylacetátu a 20 % hexánov a rozpúšťadla sa odparia pri zníženom tla ku. Tak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (II) (R=5-CHj-2-pyridinyl, Y=C₂H₄).

Táto zlúčenina sa v minimálnom množstve tetrahydrofuránu nechá zreagovať s ekvimolámym množstvom trifenylfosfínu a 4-kyanfenolu. K miešanému roztoku sa prikvapká pri chladení ekvimoláme množstvo dietylazodikarboxylátu rozpusteného v tetrahydrofuráne. Na konci pridávania sa teplota roztoku nechá zvýšiť na teplotu miestnosti a všetko sa mieša počas noci. Reakčná zmes sa zriedi metylénchloridom a postupne sa premyje vodou, 10 % roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Výsledná látka môže rekryštalizovať z metanolu. Získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (XII) (R'=5-CH₃-2-pyndinyl, R²=R³=H, Y=C₂H₄).

Uvedený medziprodukt sa spojí s ekvimolámymi množstvami hydrochloridu hydroxylamínu a trihydrátu octanu sodného, 25 ml etanolu a 5 ml vody a všetko sa varí pod spätným chladičom počas 2 až 8 hodín. Po odparení pri zníženom tlaku sa k odparku pridá 25 ml anhydridu kyseliny octovej a všetko sa varí pod spätným chladičom počas 3 hodín. Reakcia sa ukončí vyliatím produktu do 400 ml 10 % roztoku hydroxidu sodného v ľade. Potom sa uskutoční extrakcia odparku metylénchloridom, rozpúšťadlo sa odparí a výsledná látka rekryštalizuje z metanolu na požadovanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I).

Uvažuje sa s tým, že zlúčeniny z príprav 3 a 4 sa nechajú reagovať s niektorým z medziproduktov všeobecného vzorca (II) spôsobom z príkladov 1 až 12 za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Biologické vlastnosti

Biologické ohodnotenie zlúčenín všeobecného vzorca (I) ukazuje, že tieto zlúčeniny majú protivírusový účinok. Tieto zlúčeniny sú vhodné na potláčanie replikácie vírusov in vitro a sú predovšetkým účinné proti pikomavírusom vrátane enterovírusom, echovírusom a coxsackie vírusom a obzvlášť proti kmeňom patriacim ku rhinovírusom. Testovanie zlúčenín podľa tohto vynálezu in vitro proti pikomavírusom ukazuje, že replikácia vírusu sa potláča pri minimálnych inhibičných koncentráciách (MIC), ktoré sú v rozsahu od približne 0,01 do zhruba 5μ/g na mililiter.

Hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie sa stanovujú štandardnou skúškou zníženia počtu doštičiek (plaque), ktoré sa robí takto:

Bunky HeLa (Ohio) v monovrstvách sa infikujú pri koncentrácii vírusov zodpovedajúcej približne 80 doštičiek na monovrstvu pri kontrolnom stanovení vírusu (liečivá látka nie je prítomná). Zlúčenina určená na testovanie sa riedi v rade a vnáša sa do povlakovej vrstvy prostredia obsahujúceho agar a rovnako tak aj v niektorých prípadoch počas adsorpčného obdobia. Minimálna inhibičná koncentrácia sa stanoví ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá znižuje počet doštičiek o 50 % vzhľadom na kontrolné stanovenie s neošetreným vírusom.

Pri štandardných testovacích postupoch sa zlúčeniny testujú proti súboru 15 sérotypov rhinovírusov človeka (HRV) atoHRV-2, -ΙΑ, IB, -6, -14, -21,-22, -15, -25, -30, -50, -67, -89, -86 a -41. Hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie sa stanovujú pre každý sérotyp rhinovírusu a účinnosť každej zlúčeniny sa stanoví vzhľadom na hodnoty MIC₅₀ a MIC₈₀, ktoré predstavujú koncentráciu zlúčeniny vyžadovanú na inhibíciu 50 % a 80 % testovaných sérotypov.

Tabuľka 3 uvádza výsledky testov reprezentatívnych zlúčenín obsiahnutých v príkladoch podľa tohto vynálezu.

Počet sérotypov (N) je uvedený v stĺpci nasledujúcom po hodnotách MIC_g0.

Príklad	^MICS0	»ic₈₀	N
1	49. 93	99	2
2	1,85	2.6	2
3	82,524	99	6
4	83.117	99	6
5	50 .75	99	2
6	50.1	99	2
7	1.14	2.9	3
8	46.2029	99	7
9	0.52	0,63	2
10	42)503	99	14
11	23.262	50,87	13
12	77,585	99	13
13	66.144	99	12
14	41,553	99	12
15	0,205	0,26	2

Priemyselná využiteľnosť

Protivírusové účinné prostriedky sa spracovávajú na použitie tak, že sa pripravujú zriedené roztoky alebo suspenzie vo farmaceutický prijateľnom vodnom, organickom alebo vodno-organickom prostredí na lokálne alebo parenterálne podanie intravenóznou alebo intramuslukámou injekciou, alebo pre intranazálne, alebo oftalmickc použitie, alebo sa pripravujú vo forme tabliet, kapsúl alebo vodných suspenzií s obvyklými pomocnými látkami pre perorálne podanie.

Claims

1. Fenoxy- a fenoxyalkylpiperidíny všeobecného vzorca (I) v ktorom

R¹ je zvolený zo skupín vzorca

R⁷ znamená atóm vodíka alebo Q-C4- alkylovú skupinu, R⁸ znamená atóm vodíka, Cj-C₄- alkylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,

R⁹ znamená C|-C₄- alkylovú skupinu,

R¹⁰ znamená C1-C4- alkylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a

Y znamená väzbu alebo C|-C₄- alkylénovú skupinu, alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.

2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Y znamená väzbu metylén alebo etylén.

3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde R¹ predstavuje skupinu vzorca

4. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 3, kde R⁴ znamená 2-R⁷-5-tetrazolyl a R², R³, R⁵, R⁶ znamenajú atóm vodíka alebo C_rC₄- alkylovú skupinu.

5. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 4, kde R², R³, R⁵, R⁶ a R⁷ znamenajú atóm vodíka alebo metyl.

6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 5, kde R¹ znamená 5-metyl-2-pyridinyl, R² a R³ znamenajú atóm vodíka, R⁴ znamená 2-metyl-5-tetrazolyl a Y predstavuje väzbu, alebo kde R¹ znamená 2-metyl-4-pyridinyl, R²znamená 5-metyl, R³ znamená 3-metyl, R⁴ znamená 2-metyl-5-tetrazolyl a Y znamená etylén, alebo kde R¹znamená 5-metyl-2-pyridinyl, R² a R³ znamenajú atóm vodíka, R⁴ znamená 2-metyl-5-tetrazolyl a Y predstavuje etylén.

7. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 3, kde R⁴ predstavuje skupinu vzorca COOR⁹.

8. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 7, kde R¹ znamená 5-metyl-2-pyridinyl, R² a R³ znamenajú atóm vodíka, R⁹ predstavuje etyl a Y znamená etylén.

9. Farmaceutický prostriedok na potláčanie alebo prevenciu infekcií vyvolaných pikomavírusmi, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 8 v kombinácii s farmaceutický prijateľnou nosnou látkou.

10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 8 na výrobu liečiv na potláčanie alebo prevenciu infekcií vyvolaných pikomavírusmi u cicavcov ako hostiteľov.

R² a R³ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, C1-C4- alkylovú skupinu alebo atóm halogénu,

R⁴ znamená skupinu vzorca

Koniec dokumentu

R⁵ znamená atóm vodíka, C_rC₄- alkylovú skupinu alebo atóm halogénu,

R⁶ znamená atóm vodíka, C,-C₄- alkylovú skupinu alebo atóm halogénu,